RU2506265C1

RU2506265C1 - Fluorine-containing tevinol and orvinol derivatives and methods of their obtaining (versions)

Info

Publication number: RU2506265C1
Application number: RU2012135815/04A
Authority: RU
Inventors: Сергей Константинович Моисеев; Валерий Николаевич Калинин; Ирина Владимировна Сандуленко
Priority date: 2012-08-21
Filing date: 2012-08-21
Publication date: 2014-02-10

Abstract

FIELD: chemistry.

SUBSTANCE: invention relates to tevinol and orvinol derivatives of general formula I

where R=OH; R¹=H, CF₃, C₁-C₄ alkyl, aryl, or (R+R¹) stands for O=; R²=H, CH₃; R³=H, CH₃; R⁴=CH₃, cyclopropylmethyl, allyl; Z~Z=CH₂CH₂, CH=CH. Invention also relates to method of obtaining formula I derivatives. Method lies in trifluoromethylation of respective aldehyde with formation of 21,21,21-trifluorotevinol, further oxidation of formed fluorine-containing alcohol with formation of respective ketone, which under influence of reagent, selected from the group, including R¹Li, R¹MgX, CF₃Si(CH₃)₃, results in obtaining formula I tevinol derivatives. Orvinol derivatives are obtained by demethylation of tevinols.

EFFECT: formula I derivatives as ligands of opioid receptors with wide possibilities of varying their hydrophilic-hydrophobic balance.

9 cl, 16 ex

Description

Изобретение относится к новым соединениям, содержащим циклическую систему 4аН-8,9с-иминоэтанфенантро[4,5-b,c,d] фурана, конденсированную с карбоциклическим кольцом, более точно, с мостиковой группой в положениях 6 и 14, состоящей только из двух атомов углерода, а именно к фторсодержащим производным тевинона, тервинола и орвинола и их фармацевтически приемлемым солям, конкретно к производным, содержащим атомы фтора в положении С(21), общей формулыThe invention relates to new compounds containing a cyclic system 4aH-8,9c-iminoethanfenantro [4,5-b, c, d] furan condensed with a carbocyclic ring, more precisely, with a bridging group in positions 6 and 14, consisting of only two carbon atoms, namely, fluorine-containing derivatives of tevinone, tervinol and orvinol and their pharmaceutically acceptable salts, specifically derivatives containing fluorine atoms in position C (21), of the general formula

,

,

где R=ОН; R¹=Н, CF₃, C₁-C₄-алкил или арил; R²=Н, СН₃; R³=H, СН₃; R⁴=СН₃, циклопропилметил, аллил; Z~Z=CH₂CH₂, CH=CH,where R = OH; R ¹ = H, CF ₃ , C ₁ -C ₄ alkyl or aryl; R ² = H, CH ₃ ; R ³ = H, CH ₃ ; R ⁴ = CH ₃ , cyclopropylmethyl, allyl; Z ~ Z = CH ₂ CH ₂ , CH = CH,

и к способам их получения.and to methods for their preparation.

Заявляемые соединения, их свойства и способы получения в литературе не описаны. Ранее не были известны фторсодержащие соединения, описываемые общей формулой I.The inventive compounds, their properties and methods of preparation are not described in the literature. Fluorine compounds described by the general formula I were not previously known.

Заявляемые соединения представляют собой фторсодержащие производные этеноизоморфинана и наиболее эффективно могут быть использованы (в виде фармацевтически приемлемых солей) в качестве лекарственных средств, механизм действия которых основан на агонистическом и/или антагонистическом взаимодействии с опиоидными рецепторами. Опиоидная система человека и животных модулирует ряд физиологических и поведенческих процессов, таких как восприятие боли, ответ на стрессовые состояния, иммунный ответ, нейроэндокринную функцию [Aldrich, J.V.; Vigil-Cruz, S.С. Narcotic Analgesics. In Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery; Abraham, D.J, Ed.; John Wiley & Sons: New York, 2003; Vol.6, Chapter 7, pp 329-481]. По этой причине соединения, проявляющие способность связываться с опиоидными рецепторами (лиганды опиоидных рецепторов), используются в качестве действующего начала лекарственных средств, применяемых, в частности, для лечения боли, наркомании, алкоголизма, некоторых видов шока, диареи.The inventive compounds are fluorine-containing derivatives of ethenoisomorphinan and can most effectively be used (in the form of pharmaceutically acceptable salts) as drugs whose mechanism of action is based on agonistic and / or antagonistic interaction with opioid receptors. The opioid system of humans and animals modulates a number of physiological and behavioral processes, such as pain perception, stress response, immune response, neuroendocrine function [Aldrich, J.V .; Vigil-Cruz, S.C. Narcotic Analgesics. In Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery; Abraham, D.J., Ed .; John Wiley & Sons: New York, 2003; Vol.6, Chapter 7, pp 329-481]. For this reason, compounds exhibiting the ability to bind to opioid receptors (opioid receptor ligands) are used as the active principle of drugs used, in particular, for the treatment of pain, drug addiction, alcoholism, some types of shock, diarrhea.

Наиболее близкими по структуре к заявляемым соединениям являются их известные аналоги, не содержащие фтора, формулыClosest to the claimed compounds in structure are their known fluorine-free analogs of the formula

,

,

где R=ОН; R¹=Н, алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, арильная или другая органическая группа; R²=Н, CH₃; R³=Н, СН₃; R⁴=Н, алкильная, аллильная, пропаргильная, циклоалкилметильная, либо другая органическая группа.where R = OH; R ¹ = H, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl or other organic group; R ² = H, CH ₃ ; R ³ = H, CH ₃ ; R ⁴ = H, alkyl, allyl, propargyl, cycloalkylmethyl, or another organic group.

Известен «тевинон» (17-метил-3,6-диметокси-7α-ацетил-4,5α-эпокси-6α,14α-этеноизоморфинан) формулыKnown "tevinone" (17-methyl-3,6-dimethoxy-7α-acetyl-4,5α-epoxy-6α, 14α-ethenoisomorphin) of the formula

,

,

который широко используется как предшественник разнообразных не содержащих фтора производных этеноизоморфинанов формулы (II). Тевинон IIa представляет собой ранее описанный аддукт тебаина и винилметилкетона [В.Е. Allen, Е.Т. Jarvi, D.J. Kalota, J.R. Meyer, K.G. Tomazi, A. Mannmo, B. Orr. //WO 2010/039220 A1 (2010)], [В. Zhong, Z. Gong, Y. Wang, Y. Liu. // Заявка на патент США US 2005/70564 A1 (2005)]. Тривиальное название «тевинон» является основой краткой номенклатуры данного класса соединений [K.W. Bentley, D.G. Hardy, В. Meek. Novel Analgesics and Molecular Rearrangements in the Morphine-Thebaine Group. II. Alcohols Derived from 6,14-endo-Etheno- and 6,14-endo-Ethanotetrahydrothebaine. // J. Amer. Chem. Soc., 89 (13), 3273-3280 (1967)], согласно которой его аналог, содержащий три атома фтора в положении 21 формулы (Ia), следует называть 21,21,21-трифтортевинон.which is widely used as a precursor to a variety of fluorine-free derivatives of ethenoisomorphinans of formula (II). Tevinon IIa is the previously described adduct of thebaine and vinyl methyl ketone [B.E. Allen, E.T. Jarvi, D.J. Kalota, J.R. Meyer, K.G. Tomazi, A. Mannmo, B. Orr. // WO 2010/039220 A1 (2010)], [B. Zhong, Z. Gong, Y. Wang, Y. Liu. // Application for US patent US 2005/70564 A1 (2005)]. The trivial name "tevinon" is the basis of a brief nomenclature of this class of compounds [K.W. Bentley, D.G. Hardy, W. Meek. Novel Analgesics and Molecular Rearrangements in the Morphine-Thebaine Group. II. Alcohols Derived from 6.14-endo-Etheno- and 6.14-endo-Ethanotetrahydrothebaine. // J. Amer. Chem. Soc., 89 (13), 3273-3280 (1967)], according to which its analogue, containing three fluorine atoms at position 21 of formula (Ia), should be called 21,21,21-trifluorotevinone.

Известно, что тевинон (IIa) является ключевым исходным соединением для получения веществ формулы (II), относящихся к классу тевинолов формулыIt is known that tevinone (IIa) is a key starting compound for the preparation of compounds of formula (II) belonging to the class of tevinols of the formula

,

,

где R¹=СН₃; R²=Н, алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, арильная или другая органическая группа; R³=СН₃; R⁴=СН₃; Z~Z=CH=CH, СН₂СН₂, и орвинолов (получаемых из тевинолов) формулыwhere R ¹ = CH ₃ ; R ² = H, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl or other organic group; R ³ = CH ₃ ; R ⁴ = CH ₃ ; Z ~ Z = CH = CH, CH ₂ CH ₂ , and orvinols (derived from tevinols) of the formula

,

,

где R²=Н, алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, арильная или другая органическая группа; R⁴=Н, алкильная, аллильная, пропаргильная, циклоалкилметильная, либо другая органическая группа; Z~Z=СН=СН, СН₂СН₂ [A.F. Casy, R.Т. Parfitt. Opioid Analgesics: Chemistry and Receptors. Plenum Press: New York, London, 1986], [K.W. Bentley. Brit. Pat. 1136214 (1968). Chem. Abstr., 70: 78218s (1969)], [Н.S. Park, Н.Y. Lee, Y.Н. Kim, J.K. Park, E.E. Zvartau, Н. Lee. A highly selective κ-opioid receptor agonist with low addictive potential and dependence liability. // Bioorg. Med. Chem. Lett., 16, (13), 3609-3613 (2006)].where R ² = H, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl or other organic group; R ⁴ = H, alkyl, allyl, propargyl, cycloalkylmethyl, or another organic group; Z ~ Z = CH = CH, CH ₂ CH ₂ [AF Casy, R.T. Parfitt. Opioid Analgesics: Chemistry and Receptors. Plenum Press: New York, London, 1986], [KW Bentley. Brit. Pat. 1136214 (1968). Chem. Abstr., 70: 78218s (1969)], [H.S. Park, N.Y. Lee, Y.N. Kim, JK Park, EE Zvartau, N. Lee. A highly selective κ-opioid receptor agonist with low addictive potential and dependence liability. // Bioorg. Med. Chem. Lett., 16, (13), 3609-3613 (2006)].

Известно, что тевинолы являются предшественниками орвинолов, которые представляют собой деметилированные производные тевинолов и содержат гидроксильную группу в положении 3 гетероциклической системы.Tevinols are known to be precursors of orvinols, which are demethylated derivatives of tevinols and contain a hydroxyl group at position 3 of the heterocyclic system.

Орвинолы представляют собой один из важнейших типов высокоэффективных лигандов опиоидных рецепторов [А.F. Casy, R.T. Parfitt. Opioid Analgesics: Chemistry and Receptors. Plenum Press: New York, London, 1986], [G.R. Lenz. S.M. Evans, D.E. Walters, A.J. Hopfinger, in: Opiates, Academic Press, Orlando - London. 1986] и являются субстанциями лекарственных средств, широко применяемых в медицине (бупренорфин, дигидроэторфин) и ветеринарии (эторфин, дипренорфин) в качестве обезболивающих средств для лечения острых и хронических болей средней и высокой интенсивности и для лечения наркомании, а также для обездвиживания крупных животных, выведения их из этого состояния и лечения острых передозировок наркотических анальгетиков.Orvinols are one of the most important types of highly effective opioid receptor ligands [A.F. Casy, R.T. Parfitt. Opioid Analgesics: Chemistry and Receptors. Plenum Press: New York, London, 1986], [G.R. Lenz. S.M. Evans, D.E. Walters, A.J. Hopfinger, in: Opiates, Academic Press, Orlando - London. 1986] and are substances of drugs that are widely used in medicine (buprenorphine, dihydroethorphin) and veterinary medicine (etorphine, diprenorphine) as painkillers for the treatment of acute and chronic pains of medium and high intensity and for the treatment of drug addiction, as well as for immobilization of large animals, removing them from this condition and treating acute overdoses of narcotic analgesics.

Известный тевинон На является общим ключевым предшественником соединений формулы II (где R=ОН). Высокая степень взаимного структурного сходства соединений формул I и II (где R=ОН), наличие в них одной и той же циклической системы 4аН-8,9с-иминоэтанфенантро[4,5-b,c,d] фурана с мостиковой группой в положениях 6 и 14, состоящей только из двух атомов углерода, делает способность связываться с опиоидными рецепторами, известную для соединений II, общим свойством данного класса соединений,Known tevinon Na is a common key precursor of compounds of formula II (where R = OH). A high degree of mutual structural similarity of the compounds of formulas I and II (where R = OH), the presence in them of the same cyclic system 4aH-8,9c-iminoethanfenantro [4,5-b, c, d] furan with a bridging group in positions 6 and 14, consisting of only two carbon atoms, makes the ability to bind to opioid receptors, known for compounds II, a common property of this class of compounds,

Размеры атома фтора не очень сильно отличаются от размеров атома водорода. В частности, ван-дер-ваальсовы радиусы групп СН₃ и CF₃ равны 1.29 А и 1.35 А, соответственно, что позволяет в значительной степени сохранять геометрические параметры молекулы при частичной замене в ней атомов водорода на фтор. При этом известно, что введение в молекулы фармакологически активных соединений атомов фтора влияет на их фармакологическую активность, в частности, за счет повышения липофильности, улучшения их транспорта in vivo и большей устойчивости связей C-F к метаболизму [S.V. Druzhinin, E.S. Balenkova, V.G. Nenajdenko. Recent advances in the chemistry of α,β-unsaturated trifluoromethylketones. // Tetrahedron, 63 (33), 7753-7808 (2007)].The sizes of the fluorine atom are not very different from the sizes of the hydrogen atom. In particular, the van der Waals radii of the CH ₃ and CF ₃ groups are 1.29 A and 1.35 A, respectively, which makes it possible to preserve the geometric parameters of the molecule to a large extent when hydrogen atoms are partially replaced by fluorine. Moreover, it is known that the introduction of pharmacologically active compounds of fluorine atoms into the molecules affects their pharmacological activity, in particular, by increasing lipophilicity, improving their transport in vivo and greater resistance of CF bonds to metabolism [SV Druzhinin, ES Balenkova, VG Nenajdenko. Recent advances in the chemistry of α, β-unsaturated trifluoromethylketones. // Tetrahedron, 63 (33), 7753-7808 (2007)].

Опиоидные рецепторы широко распространены как в центральной, так и в периферической нервной системе.Opioid receptors are widespread in both the central and peripheral nervous systems.

Замена в соединениях общей формулы II (где R=ОН) некоторых атомов водорода на атомы фтора, привела бы к опиоидным лигандам общей формулы I (где R=ОН) с пониженной гидрофильностью и, как следствие, с повышенной способностью к преодолению гемато-энцефалического барьера и облегчению доступа к опиоидным рецепторам центральной нервной системы.Replacing certain hydrogen atoms in the compounds of the general formula II (where R = OH) with fluorine atoms would lead to opioid ligands of the general formula I (where R = OH) with a reduced hydrophilicity and, as a result, with an increased ability to overcome the blood-brain barrier and facilitating access to opioid receptors of the central nervous system.

Стимулирование опиоидных рецепторов центральной нервной системы приводит к аналгезии, которая, однако, часто сопровождается рядом негативных побочных эффектов (угнетение дыхания, седация, толерантность, физическая зависимость, влияние на желудочно-кишечный тракт). Между тем, клинически значимая аналгезия, а также ряд других полезных терапевтических эффектов могут быть достигнуты и путем активации опиоидных рецепторов периферической нервной системы [E.K. Ryu, Zh. Wu, K. Chen, L.H. Lazarus, E.D. Marczak, Y. Sasaki, A. Ambo, S. Salvadori, C. Ren, H. Zhao, G. Balboni, X. Chen. Synthesis of a Potent and Selective ¹⁸F-Labeled δ-Opioid Receptor Antagonist Derived from the Dmt-Tic Pharmacophore for Positron Emission Tomography Imaging. // J. Med. Chem., 51 (6), 1817-1823 (2008)], [С. Stein, M. Schäfer, H. Machelska, Attaching pain at its source: new perspectives on opioids. Nat. Med., 9, (8), 1003-1008 (2003)], [S. Furst, P. Riba, T. Friedmann, J. Timar, M. Al-Khrasani, I. Obara, W. Makuch, M. Spetea, J. Schutz, R. Przewlocki, B. Przewlocka, H. Schmidhammer. Peripheral versus central antinociceptive actions of 6-amino acid-substituted derivatives of 14-O-methyloxymorphone in acute and inflammatory pain in the rat. J. Pharmacol. Exp. Ther., 312, (2), 609-618 (2005)]. Поэтому для использования в медицинских целях необходимы не только опиоидные лиганды рецепторов центральной нервной системы, обладающие пониженным уровнем нежелательных побочных эффектов, но и опиоидные лиганды, ориентированные на селективное взаимодействие с рецепторами периферической нервной системы, для того, чтобы минимизировать активацию центральных опиоидных рецепторов, связанные с ней нежелательные побочные эффекты и тем самым повысить безопасность опиоидных лекарственных средств. [I. Obara, W. Makuch, M. Spetea, J. Schutz, H. Schmidhammer, R. Przewlocki, B. Przewlocka. Local peripheral antinociceptive effects of 14-O-methyloxymorphone derivatives in inflammatory and neuropathic pain in the rat. // Eur. J. Pharm., 558 (1), 60-67 (2007)], [D.L. DeHaven-Hudkins, R.E. Dolle, Peripherally restricted opioid agonists as novel analgesic agents, Curr. Pharm. Des., 10, (7), 743-757 (2004)], [С. Stein, M. Schafer, H. Machelska, Attaching pain at its source: new perspectives on opioids. Nat. Med., 9, (8), 1003-1008 (2003)].Stimulation of opioid receptors of the central nervous system leads to analgesia, which, however, is often accompanied by a number of negative side effects (respiratory depression, sedation, tolerance, physical dependence, effect on the gastrointestinal tract). Meanwhile, clinically significant analgesia, as well as a number of other useful therapeutic effects, can also be achieved by activating peripheral nervous system opioid receptors [EK Ryu, Zh. Wu, K. Chen, LH Lazarus, ED Marczak, Y. Sasaki, A. Ambo, S. Salvadori, C. Ren, H. Zhao, G. Balboni, X. Chen. Synthesis of a Potent and Selective ¹⁸ F-Labeled δ-Opioid Receptor Antagonist Derived from the Dmt-Tic Pharmacophore for Positron Emission Tomography Imaging. // J. Med. Chem., 51 (6), 1817-1823 (2008)], [S. Stein, M. Schäfer, H. Machelska, Attaching pain at its source: new perspectives on opioids. Nat. Med., 9, (8), 1003-1008 (2003)], [S. Furst, P. Riba, T. Friedmann, J. Timar, M. Al-Khrasani, I. Obara, W. Makuch, M. Spetea, J. Schutz, R. Przewlocki, B. Przewlocka, H. Schmidhammer. Peripheral versus central antinociceptive actions of 6-amino acid-substituted derivatives of 14-O-methyloxymorphone in acute and inflammatory pain in the rat. J. Pharmacol. Exp. Ther., 312, (2), 609-618 (2005)]. Therefore, for medical use, not only the opioid ligands of the central nervous system receptors with a reduced level of undesirable side effects are required, but also the opioid ligands oriented towards selective interaction with peripheral nervous system receptors in order to minimize the activation of central opioid receptors associated with unwanted side effects and thereby increase the safety of opioid drugs. [I. Obara, W. Makuch, M. Spetea, J. Schutz, H. Schmidhammer, R. Przewlocki, B. Przewlocka. Local peripheral antinociceptive effects of 14-O-methyloxymorphone derivatives in inflammatory and neuropathic pain in the rat. // Eur. J. Pharm., 558 (1), 60-67 (2007)], [DL DeHaven-Hudkins, RE Dolle, Peripherally restricted opioid agonists as novel analgesic agents, Curr. Pharm. Des., 10, (7), 743-757 (2004)], [S. Stein, M. Schafer, H. Machelska, Attaching pain at its source: new perspectives on opioids. Nat. Med., 9, (8), 1003-1008 (2003)].

Одним из способов уменьшения доступа опиоидных лигандов в центральную нервную систему является их химическая модификация с целью повышения гидрофильности, препятствующая преодолению гемато-энцефалического барьера [J. Schutz, W. Brandt, M. Spetea, K. Wurst, G. Wunder, H. Schmidhammer. Synthesis of 6-amino acid substituted derivatives of the highly potent analgesic 14-O-methyloxymorphone. Helv. Chim. Acta, 86, (6), 2142-2148 (2003)], [M. Spetea, T. Friedmann, P. Riba, J. Schutz, G. Wunder, T. Langer, H. Schmidhammer, S. Furst. In vitro opioid activity profiles of 6-amino acid substituted derivatives of 14-O-methyloxymorphone. Eur. J. Pharmacol., 483, (2-3), 301-308 (2004)]. [M. Al-Khrasani, M. Spetea, T. Friedmann, P. Riba, K. Kiraly, H. Schmidhammer, S. Furst. DAMGO and 6β-glycine substituted 14-O-methyloxymorphone but not morphine show peripheral, preemptive antinociception after systemic administration in a mouse visceral pain model and high intrinsic efficacy in the isolated rat vas deferens. // Brain Res. Bull., 74, 369-375 (2007)].One way to reduce the access of opioid ligands to the central nervous system is to chemically modify them to increase hydrophilicity, which prevents the blood-brain barrier from being overcome [J. Schutz, W. Brandt, M. Spetea, K. Wurst, G. Wunder, H. Schmidhammer. Synthesis of 6-amino acid substituted derivatives of the highly potent analgesic 14-O-methyloxymorphone. Helv. Chim. Acta, 86, (6), 2142-2148 (2003)], [M. Spetea, T. Friedmann, P. Riba, J. Schutz, G. Wunder, T. Langer, H. Schmidhammer, S. Furst. In vitro opioid activity profiles of 6-amino acid substituted derivatives of 14-O-methyloxymorphone. Eur. J. Pharmacol., 483, (2-3), 301-308 (2004)]. [M. Al-Khrasani, M. Spetea, T. Friedmann, P. Riba, K. Kiraly, H. Schmidhammer, S. Furst. DAMGO and 6β-glycine substituted 14-O-methyloxymorphone but not morphine show peripheral, preemptive antinociception after systemic administration in a mouse visceral pain model and high intrinsic efficacy in the isolated rat vas deferens. // Brain Res. Bull., 74, 369-375 (2007)].

Переход от соединений общей формулы I (где R=ОН; R³=СН₃) к 6-O-деметилированным производным общей формулы I (где R=ОН; R³=H) повышает гидрофильность молекул, при сохранении в значительной степени их геометрических параметров, что должно способствовать взаимодействию фторсодержащих лигандов формулы I (где R=ОН; R³=H) с опиоидными рецепторами периферической нервной системы.The transition from compounds of the general formula I (where R = OH; R ³ = CH ₃ ) to the 6-O-demethylated derivatives of the general formula I (where R = OH; R ³ = H) increases the hydrophilicity of the molecules, while maintaining their geometric parameters, which should facilitate the interaction of fluorine-containing ligands of the formula I (where R = OH; R ³ = H) with opioid receptors of the peripheral nervous system.

Известен способ получения не содержащих фтора аналогов заявляемых соединений общей формулы II (где R=ОН; R¹=Н, замещенная или незамещенная алкильная, алкенильная или алкинильная группа, содержащая до 8 атомов углерода, либо циклоалкильная группа с числом атомов углерода от 4 до 8; R²=Н, СН₃, C_nH_2n+1CO (n=1-3), С₆Н₅СО, никотиноил; R³=СН³; R⁴=Н, алкильная, алкенильная или алкинильная группа, содержащая до 8 атомов углерода, либо циклоалкилзамещенная метильная группа, общее число атомов углерода в которой составляет от 4 до 8; Z~Z=СН₂СН₂) [K.W. Bentley. Патент Великобритании GB 1136214, C07D 99/04 (1968). Chem. Abstr., 70: 78218s (1969)], из тевинона IIa, который подвергают действию реактива Гриньяра R¹gX с последующим гидролизом образующегося магниевого алкоголята.A known method for producing fluorine-free analogues of the claimed compounds of General formula II (where R = OH; R ¹ = H, substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl or alkynyl group containing up to 8 carbon atoms, or cycloalkyl group with the number of carbon atoms from 4 to 8 ; R ² = H, CH ₃ , C _n H _{2n + 1} CO (n = 1-3), C ₆ H ₅ CO, nicotinoyl; R ³ = CH ³ ; R ⁴ = H, alkyl, alkenyl or alkynyl group, containing up to 8 carbon atoms, or a cycloalkyl-substituted methyl group, the total number of carbon atoms in which is from 4 to 8; Z ~ Z = CH ₂ CH ₂ ) [KW Bentley. GB Patent GB 1136214, C07D 99/04 (1968). Chem. Abstr., 70: 78218s (1969)], from Tevinone IIa, which is exposed to the Grignard reagent R ¹ gX, followed by hydrolysis of the resulting magnesium alcoholate.

Однако получить аналогичным способом фторсодержащие тевинолы I (где R=ОН; R¹=Н, алкильная, арильная или другая органическая группа; R²=Me; R³=Me; R⁴=Me; Z~Z=CH=CH, СН₂СН₂) не представляется возможным из-за чрезвычайной нестабильности металлоорганических соединений CF₃MgX (где Х=галоген) [R.N. Haszeldine. Neuere Chemie des Fluors. Organometall- und Organometalloid-Verbindungen des Fluors. Angew. Chem., 66, (22), 693-701 (1954)], [R.N. Hasseldine. Perfluoroalkyl Grignard and Grignard-type Reagents. Part IV. Trifluoromethylmagnesium Iodide. J. Chem. Soc., 1273-1279 (1954)], [E.Т. McBee, R.D. Battershell, Н.P. Braendlin. A New Synthesis of Perfluoroalkylmagnesium Halides. J. Org. Chem., 28, (4), 1131-1133 (1963)], [K.J. Klabunde, Н.F. Efner, L. Satek and W. Donley. Preparation of an extremely active magnesium slurry for Grignard reagent preparations by metal atom-solvent condensation. J. Organometal. Chem., 71, 309-313 (1974)] и CF₃Li [R.N. Haszeldine. Neuere Chemie des Fluors. Organometall- und Organometalloid-Verbindungen des Fluors. Angew. Chem., 66, (22), 693-701 (1954)], [O.R. Pierce, E.T. McBee, G.F. Judd. Preparation and reactions of perfluoroalkyllithiums. J. Amer. Chem. Soc., 76, (2), 474-478 (1954)].However, in a similar way to obtain fluorine-containing tevinols I (where R = OH; R ¹ = H, an alkyl, aryl or other organic group; R ² = Me; R ³ = Me; R ⁴ = Me; Z ~ Z = CH = CH, CH ₂ CH ₂ ) is not possible due to the extreme instability of the organometallic compounds CF ₃ MgX (where X = halogen) [RN Haszeldine. Neuere Chemie des Fluors. Organometall- und Organometalloid-Verbindungen des Fluors. Angew. Chem., 66, (22), 693-701 (1954)], [RN Hasseldine. Perfluoroalkyl Grignard and Grignard-type Reagents. Part IV. Trifluoromethylmagnesium Iodide. J. Chem. Soc., 1273-1279 (1954)], [E.T. McBee, RD Battershell, N.P. Braendlin. A New Synthesis of Perfluoroalkylmagnesium Halides. J. Org. Chem., 28, (4), 1131-1133 (1963)], [KJ Klabunde, N.F. Efner, L. Satek and W. Donley. Preparation of an extremely active magnesium slurry for Grignard reagent preparations by metal atom-solvent condensation. J. Organometal. Chem., 71, 309-313 (1974)] and CF ₃ Li [RN Haszeldine. Neuere Chemie des Fluors. Organometall- und Organometalloid-Verbindungen des Fluors. Angew. Chem., 66, (22), 693-701 (1954)], [OR Pierce, ET McBee, GF Judd. Preparation and reactions of perfluoroalkyllithiums. J. Amer. Chem. Soc., 76, (2), 474-478 (1954)].

Задачей настоящего изобретения является получение ранее неизвестных фторсодержащих производных тевинола и орвинола, которые составили бы новый тип лигандов опиоидных рецепторов с широкими возможностями варьирования их гидрофильно-гидрофобного баланса а также разработка способов получения таких соединений, исходя из небольшого числа предшественников.The present invention is to obtain previously unknown fluorine derivatives of tevinol and orvinol, which would constitute a new type of ligands of opioid receptors with wide possibilities for varying their hydrophilic-hydrophobic balance, as well as the development of methods for producing such compounds based on a small number of precursors.

Поставленная задача решается новыми соединениями - фторсодержащими производными тевинола и орвинола формулы I, в которых R представляет собой группу ОН; R¹ выбран из группы Н, CF₃, C₁-C₄ алкил, арил, или (R+R¹) обозначает O=; R² и R³ представляют собой атомы водорода или метальные группы, Z~Z выбран из группы: СН=СН или СН₂СН₂, а R⁴ выбран из группы: СН₃, циклопропилметил, аллил, а также их фармацевтически приемлемыми солями, и способами получения соединений формулы (I).The problem is solved by new compounds - fluorine-containing derivatives of tevinol and orvinol of formula I, in which R represents an OH group; R ^{1 is} selected from the group H, CF ₃ , C ₁ -C ₄ alkyl, aryl, or (R + R ¹ ) is O =; R ² and R ³ are hydrogen atoms or methyl groups, Z ~ Z is selected from the group: CH = CH or CH ₂ CH ₂ , and R ^{4 is} selected from the group: CH ₃ , cyclopropylmethyl, allyl, and their pharmaceutically acceptable salts, and methods for producing compounds of formula (I).

Способ получения соединений формулы (I), где R=ОН; R¹=Н, CF₃, C₁-C₄ алкил, арил, или (R+R¹)=О; R²=СН₃; R³=СН₃; R⁴=СН₃, Z~Z=СН=СН, представленный на схеме 1 включает следующие стадии:A method of obtaining compounds of formula (I), where R = OH; R ¹ = H, CF ₃ , C ₁ -C ₄ alkyl, aryl, or (R + R ¹ ) = O; R ² = CH ₃ ; R ³ = CH ₃ ; R ⁴ = CH ₃ , Z ~ Z = CH = CH, presented in scheme 1 includes the following stages:

(а) трифторметилирование альдегида формулы (III)(a) trifluoromethylation of an aldehyde of the formula (III)

с образованием 21,21,21-трифтортевинола (7α-(1-гидрокси-2,2,2-трифторэтил)-17-метил-3,6-диметокси-4,5α-эпокси-6α,14α-этеноизоморфинана) Ib;with the formation of 21,21,21-trifluorotevinol (7α- (1-hydroxy-2,2,2-trifluoroethyl) -17-methyl-3,6-dimethoxy-4,5α-epoxy-6α, 14α-ethenoisomorphinan) Ib;

(б) окисление образовавшегося трифтортевинола Iб продуктом взаимодействия оксалилхлорида и ДМСО, с последующей обработкой основанием и образованием соответствующего кетона Ia;(b) oxidation of the trifluorotevinol Ib formed by the product of the interaction of oxalyl chloride and DMSO, followed by treatment with a base and the formation of the corresponding ketone Ia;

(в) взаимодействие полученного кетона или (i) с соответствующим литийорганическим соединением формулы R¹Li, или (ii) с реактивом Гриньяра формулы R¹MgX, или с (iii) CF₃Si(СН₃)₃, и последующее выделение фторсодержащих продуктов известными приемами, представлен на следующей ниже схеме 1.(c) reacting the obtained ketone or (i) with the corresponding organolithium compound of the formula R ¹ Li, or (ii) with the Grignard reagent of the formula R ¹ MgX, or (iii) CF ₃ Si (CH ₃ ) ₃ , and the subsequent isolation of fluorine-containing products known techniques presented in the following diagram 1.

Схема 1Scheme 1

Второй способ получения соединений формулы I, где R=ОН; R¹=Н, CF₃, C₁-C₄ алкил, арил, или (R+R¹)=О; R²=R³=СН₃; R⁴=СН₃, циклопропилметил, аллил; Z~Z=CH₂CH₂, СН=СН, представленный на схеме 2, заключается во взаимодействии трифторметилирующего агента такого, как CF₃Si(СН₃)₃, с производными тевинона формулы (II), в которых R+R¹=О, R²R²⁼СН₃; R³=СН₃; R⁴=СН₃, циклопропилметил, аллил; Z-Z=СН₂СН₂, СН=СН, последующей обработке реакционной смеси кислотой и выделении соответствующих тевинолов:The second method of obtaining compounds of formula I, where R = OH; R ¹ = H, CF ₃ , C ₁ -C ₄ alkyl, aryl, or (R + R ¹ ) = O; R ² = R ³ = CH ₃ ; R ⁴ = CH ₃ , cyclopropylmethyl, allyl; Z ~ Z = CH ₂ CH ₂ , CH = CH, shown in Scheme 2, consists in the interaction of a trifluoromethylating agent such as CF ₃ Si (CH ₃ ) ₃ with tevinone derivatives of formula (II) in which R + R ¹ = O, R ² R ^{2 =} CH ₃ ; R ³ = CH ₃ ; R ⁴ = CH ₃ , cyclopropylmethyl, allyl; ZZ = CH ₂ CH ₂ , CH = CH, subsequent processing of the reaction mixture with acid and isolation of the corresponding tevinols:

Схема 2Scheme 2

Еще один вариант способа получения соединений формулы I представлен на схеме 3, способ предназначен для получения фторсодержащих производных орвинола формулы I, где R=ОН; R¹=СН₃, CF₃, C₁-С₄ алкил, арил, R²=Н; R³=Н, СН₃; R⁴=СН₃, циклопропилметил, аллил; Z~Z=СН₂СН₂, СН=СН, и состоит в деметилировании тевинолов, полученных двумя указанными выше способами (схемы 1 и 2), где R=ОН; R¹=Н, CF₃, С₁-C₄ алкил, арил, R²=СН₃; R³=СН₃; R⁴=СН₃, циклопропилметил, аллил; Z~Z=СН₂СН₂, СН=СН, и выделении целевых продуктов известными приемами.Another variant of the method for producing compounds of formula I is presented in Scheme 3, the method is intended to produce fluorine-containing derivatives of orvinol of formula I, where R = OH; R ¹ = CH ₃ , CF ₃ , C ₁ -C ₄ alkyl, aryl, R ² = H; R ³ = H, CH ₃ ; R ⁴ = CH ₃ , cyclopropylmethyl, allyl; Z ~ Z = CH ₂ CH ₂ , CH = CH, and consists in demethylation of the tevinols obtained by the two above methods (Schemes 1 and 2), where R = OH; R ¹ = H, CF ₃ , C ₁ -C ₄ alkyl, aryl, R ² = CH ₃ ; R ³ = CH ₃ ; R ⁴ = CH ₃ , cyclopropylmethyl, allyl; Z ~ Z = CH ₂ CH ₂ , CH = CH, and the selection of the target products by known methods.

Деметилирование указанных тевинолов формулы I осуществляют действием BBr₃ или HBr (Схема 3).The demethylation of these tevinols of formula I is carried out by the action of BBr ₃ or HBr (Scheme 3).

Схема 3Scheme 3

Первой стадией (а) способа по схеме 1 является взаимодействие альдегида формулы (III) с реактивом Руперта-Пракаша [CF₃Si(CH₃)₃] в присутствии источника F^-, такого, как тетрабутиламмонийфторид, в растворителе, таком, как тетрагидрофуран, затем реакционную смесь обрабатывают кислотой и выделяют вторичный фторсодержащий спирт 1b (21,21,21-трифтортевинол) (пример 1).The first step (a) of the process according to Scheme 1 is the reaction of an aldehyde of formula (III) with a Rupert-Prakash reagent [CF ₃ Si (CH ₃ ) ₃ ] in the presence of an F ^- source such as tetrabutylammonium fluoride in a solvent such as tetrahydrofuran, then the reaction mixture is treated with acid and secrete secondary fluorine-containing alcohol 1b (21,21,21-trifluorotevinol) (example 1).

В качестве исходных веществ для получения вторичного фторсодержащего спирта 1b используют коммерчески доступный Me₃SiCF₃ [I.Ruppert, К.Schlich, W.Volbach. Tetrahedron Lett, 25, (21), 2195-2198 (1984)], [G.K.S.Prakash, R.Krishnamurti, G.A.Olah. J.Amer. Chem. Soc, 111, (7), 393-395 (1989)]). и альдегид (III), который является доступным соединением: его легко и с высоким выходом получают в одну стадию из природного сырья (тебаина) [J.J.Kopcho, J.C.Schaeffer. Selective O-Demethylation of 7-α-(Aminomethyl)-6,14-endo-ethenotetrahydrothebaine. // J: Org. Chem., 51(9), 1620-1622 (1986)].As starting materials for the production of secondary fluorine-containing alcohol 1b, commercially available Me ₃ SiCF _{3 is used} [I. Ruppert, K. Schlich, W. Volbach. Tetrahedron Lett, 25, (21), 2195-2198 (1984)], [GKSPrakash, R. Krishnamurti, GAOlah. J. Amer. Chem. Soc. 111, (7), 393-395 (1989)]). and aldehyde (III), which is an affordable compound: it is easily and in high yield obtained in a single step from natural raw materials (thebaine) [JJ Kopcho, JC Schaeffer. Selective O-Demethylation of 7-α- (Aminomethyl) -6,14-endo-ethenotetrahydrothebaine. // J: Org. Chem., 51 (9), 1620-1622 (1986)].

На следующей стадии (б) указанного способа (схема 1) вторичный фторсодержащий спирт 1b, полученный на стадии (а), окисляют продуктом взаимодействия оксалилхлорида и диметилсульфоксида при температуре от -70°C до -78°C, затем обрабатывают реакционную смесь основанием, таким, как триэтиламин. В результате получают соответствующий фторсодержащий кетон (17-метил-3,6-диметокси-7α-(трифторацетил)-4,5α-эпокси-6α,14α-этеноизоморфинан (21,21,21-трифтортевинон) формулы I, где R+R¹=О, R²=R³=R⁴=СН₃; Z~Z=СН=СН, обозначаемый далее Ia (примеры 2-1, 2-2).In the next step (b) of the indicated method (Scheme 1), the secondary fluorine-containing alcohol 1b obtained in step (a) is oxidized with the reaction product of oxalyl chloride and dimethyl sulfoxide at a temperature of from -70 ° C to -78 ° C, then the reaction mixture is treated with a base such like triethylamine. The result is the corresponding fluorine-containing ketone (17-methyl-3,6-dimethoxy-7α- (trifluoroacetyl) -4,5α-epoxy-6α, 14α-ethenoisomorphinan (21,21,21-trifluorotevinone) of the formula I, where R + R ¹ = O, R ² = R ³ = R ⁴ = CH ₃ ; Z ~ Z = CH = CH, denoted below by Ia (examples 2-1, 2-2).

Следует отметить, что не содержащий фтор аналогичный вторичный спирт IIb можно окислить действием перманганата калия и получить соответствующий кетон -тевинон, однако ожидаемая аналогичная реакция с фторсодержащим спиртом 1b при действии перманганата калия не происходит.It should be noted that a fluorine-free similar secondary alcohol IIb can be oxidized by the action of potassium permanganate and the corresponding ketone-tevinone ketone is obtained, however, the expected similar reaction with fluorine-containing alcohol 1b does not occur under the action of potassium permanganate.

На стадии (в) способа, представленного на схеме 1, происходит взаимодействие полученного на стадии (б) фторсодержащего кетона Ia с реагентом, выбранным из группы, включающей R¹Li (i, пример 10), R¹MgX (ii, пример 11), CF₃Si(CH₃)₃ (iii, пример 5), что позволяет варьировать заместители R¹ в положении 20 гетероциклической системы; это делает возможным расширение круга получаемых таким способом тевинолов и далее продуктов их деметилирования.In stage (c) of the method shown in Scheme 1, the fluorine-containing ketone Ia obtained in stage (b) reacts with a reagent selected from the group consisting of R ¹ Li (i, example 10), R ¹ MgX (ii, example 11) , CF ₃ Si (CH ₃ ) ₃ (iii, example 5), which allows you to vary the substituents R ¹ at position 20 of the heterocyclic system; this makes it possible to expand the range of tevinols obtained in this way and further products of their demethylation.

Второй вариант способа получения новых соединений формулы I, представленный на схеме 2, позволяет получать тевинолы непосредственно из тевинона IIa (пример 3), который проще всего получать не через альдегид (III), а минуя его, в одну стадию из того же природного сырья - тебаина [К.W.Bentley. Патент Великобритании GB 902659А) (1962)], или из продукта гидрирования тевинона - дигидротевинона (пример 4), или из N-норпроизводных тевинона (пример 12) и дигидротевинона (примеры 13 и 14).The second version of the method for producing new compounds of formula I, presented in Scheme 2, allows you to get tevinols directly from tevinone IIa (example 3), which is easiest to get not through aldehyde (III), but bypassing it, in one stage from the same natural raw materials - thebaine [C.W. Bentley. British patent GB 902659A) (1962)], or from the product of the hydrogenation of tevinone - dihydrotevinone (example 4), or from N-nor derivatives of tevinone (example 12) and dihydrotevinone (examples 13 and 14).

Получение фторпроизводных орвинола формулы I, из тевинолов, полученных по схемам 1 и 2, способом, представленным на схеме 3, путем деметилирования тевинолов под действием HBr (пример 7) или BBr₃ (примеры 6, 8, 9 и 15) делает возможным осуществить деметилирование тевинолов в 6 положении и получить производные орвинолов, содержащие не только трифторметильную группу, но и дополнительную гидроксильную группу в положении 6, что может определить появление неожиданных свойств у таких лигандов.The preparation of the fluoro derivatives of orvinol of formula I from the tevinols obtained according to Schemes 1 and 2 by the method shown in Scheme 3 by demethylation of tevinols under the action of HBr (Example 7) or BBr ₃ (Examples 6, 8, 9 and 15) makes it possible to carry out demethylation tevinols in 6 position and get derivatives of orvinols containing not only trifluoromethyl group, but also an additional hydroxyl group in position 6, which can determine the appearance of unexpected properties in such ligands.

Изобретение иллюстрируется конкретными примерами его осуществления, приведенными ниже.The invention is illustrated by specific examples of its implementation, below.

Пример 1. Получение 21,21,21-трифтортевинола [7α-(1-гидрокси-2,2,2-трифторэтил)-17-метил-3,6-диметокси-4,5α-эпокси-6α,14α-этеноизоморфинана] (1b).Example 1. Obtaining 21,21,21-trifluorotevinol [7α- (1-hydroxy-2,2,2-trifluoroethyl) -17-methyl-3,6-dimethoxy-4,5α-epoxy-6α, 14α-ethenoisomorphinan] (1b).

К раствору 0.45 г (1.22 ммоль) альдегида формулы (III) в 10 мл безводного ТГФ добавляют 0.36 мл (2.45 ммоль) (СН₃)₃SiCF₃. Реакционную смесь охлаждают до 0-10°C и при перемешивании прибавляют раствор 0.01 г тригидрата (h-Bu)4NF в 2 мл ТГФ. Охлаждающую баню удаляют, реакционной смеси позволяют нагреться до комнатной температуры, затем смесь выдерживают еще 1 час, прибавляют 5 мл 20% водного раствора HCl и интенсивно перемешивают в течение 20 минут. К смеси добавляют 15 мл хлороформа и доводят pH водного слоя до 10, прибавляя 25% водный раствор аммиака. Органический слой отделяют, водный слой экстрагируют хлороформом (3×10 мл). Органический слой и экстракты объединяют, сушат над безводным Na2S04 и растворитель отгоняют в вакууме. Получают 0.36 г (67%) соединения формулы 1b в виде смеси (20R)-и (20S)-изомеров в соотношении 17:1, представляющей собой прозрачное масло желтоватого цвета. Индивидуальные (20R)- и (20S)-изомеры из полученной смеси выделяют хроматографически на колонке с силикагелем [элюент -25%-ный водный раствор аммиака: CH₃OH:CHCl=1:15:1600 (по объему)]. Оба изомера представляют собой масла желтого цвета.To a solution of 0.45 g (1.22 mmol) of the aldehyde of formula (III) in 10 ml of anhydrous THF was added 0.36 ml (2.45 mmol) of (CH ₃ ) ₃ SiCF ₃ . The reaction mixture was cooled to 0-10 ° C and a solution of 0.01 g of (h-Bu) 4NF trihydrate in 2 ml of THF was added with stirring. The cooling bath was removed, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature, then the mixture was kept for another 1 hour, 5 ml of a 20% aqueous HCl solution were added and the mixture was stirred vigorously for 20 minutes. 15 ml of chloroform was added to the mixture and the pH of the aqueous layer was adjusted to 10 by adding 25% aqueous ammonia. The organic layer was separated, the aqueous layer was extracted with chloroform (3 × 10 ml). The organic layer and extracts are combined, dried over anhydrous Na2S04 and the solvent is distilled off in vacuo. Obtain 0.36 g (67%) of the compound of formula 1b in the form of a mixture of (20R) and (20S) isomers in a ratio of 17: 1, which is a clear yellowish oil. Individual (20R) - and (20S) -isomers from the resulting mixture are isolated by chromatography on a silica gel column [eluent -25% aqueous ammonia: CH ₃ OH: CHCl = 1: 15: 1600 (v / v)]. Both isomers are yellow oils.

(20R)-изомер: Масс-спектр (электроспрей) (m/z): 438 [М+1]⁺. Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃, δ, м.д., относительно (CH₃)₄Si): 1.51 (дд, ²J=13.2 Гц, ³J=6.7 Гц, 1H, Н-8α), 1.86 (дд, 1H, Н-15_эк), 2.00-2.05 (м, 1Н, Н-15_ак), 2.21 (м, 1Н, Н-7β), 2.39 (с, 3H, NCH₃), 2.35-2.44 (м, 2Н, Н-10α+Н-16_ак), 2.56 (дд, 1Н, Н-16_эк), 2.85 (дд, ²J=13.2 Гц, ³J=9.6 Гц, 1Н, H-8β), 3.21-3.24 (м, 2Н, Н-9, H-10β), 3.59 (с, 3H, 6-OCH₃), 3.81 (с, 3H, 3-ОСН₃), 4.45 (кв, 1H, H-20), 4.57 (д, 1H, H-5), 5.50 (д, J_18,19)=8.7 Гц, 1Н, H-19), 5.83 (уш. д, 1Н, Н-18), 6.62+6.53 (AB система, J_AB=8.3 Гц, 2Н, Н-1+Н-2). Спектр ¹⁹F-ЯМР (CDCl₃, δ, м.д., относительно CFCl₃): - 76.44 (д, J=8.0 Гц, 3F, CF₃).(20R) -isomer: Mass spectrum (electrospray) (m / z): 438 [M + 1] ⁺ . ¹ H NMR spectrum (CDCl ₃ , δ, ppm, relative to (CH ₃ ) ₄ Si): 1.51 (dd, ² J = 13.2 Hz, ³ J = 6.7 Hz, 1H, H-8α), 1.86 (dd , 1H, H-15 _eq ), 2.00-2.05 (m, 1H, H-15 _ak ), 2.21 (m, 1H, H-7β), 2.39 (s, 3H, NCH ₃ ), 2.35-2.44 (m, 2H, H-10α + H-16 _ac ), 2.56 (dd, 1H, H-16 _eq ), 2.85 (dd, ² J = 13.2 Hz, ³ J = 9.6 Hz, 1H, H-8β), 3.21-3.24 (m, 2H, H-9, H-10β), 3.59 (s, 3H, 6-OCH ₃ ), 3.81 (s, 3H, 3-OCH ₃ ), 4.45 (q, 1H, H-20), 4.57 (d, 1H, H-5), 5.50 (d, J _18.19 ) = 8.7 Hz, 1H, H-19), 5.83 (broad d, 1H, H-18), 6.62 + 6.53 (AB system, J _AB = 8.3 Hz, 2H, H-1 + H-2). ¹⁹ F-NMR spectrum (CDCl ₃ , δ, ppm, relative to CFCl ₃ ): - 76.44 (d, J = 8.0 Hz, 3F, CF ₃ ).

(20S)-изомер: Масс-спектр (электроспрей) (m/z): 438 [М+1]⁺.(20S) -isomer: Mass spectrum (electrospray) (m / z): 438 [M + 1] ⁺ .

Спектр ¹H ЯМР (CDC1₃, δ, м.д., относительно (CH₃)₄Si): 1.00-1.07 (м, 1H, Н-8а), 1.83 (дд, 1H, Н-15_эк), 1.95-2.06 (м, 1H, Н-15_ак), 2.11-2.19 (м, 1H, Н-7β), 2.35 (с, 3H, NCH₃), 2.35-2.43 (м, 2Н, Н-10α+Н-16_ак), 2.51 (дд, 1H, Н-16_эк), 2.89 (дд, ²J=13.5 Гц, ³J=9.1 Гц, 1H, Н-8β), 3.14 (д, 1Н, Н-9), 3.21 (д, 1H, ²J=18.5 Гц, H-10β), 3.76 (с, 3H, 6-ОСН₃), 3.81 (с, 3H, 3-ОСН₃), 3.74-3.83 (м, 1Н, Н-20), 4.57 (д, 1H, Н-5), 5.59 (д, J_18,19=8.9 Гц, 1H, Н-19), 5.95 (уш. д, 1H, Н-18), 5.93 (уш. с, 1H, OH), 6.62+6.53 (АВ система, J_AB=8.1 Гц, 2Н, Н-1+Н-2). ¹ H NMR spectrum (CDC1 ₃ , δ, ppm, relative to (CH ₃ ) ₄ Si): 1.00-1.07 (m, 1H, H-8a), 1.83 (dd, 1H, H-15 _eq ), 1.95 -2.06 (m, 1H, H-15 _ak ), 2.11-2.19 (m, 1H, H-7β), 2.35 (s, 3H, NCH ₃ ), 2.35-2.43 (m, 2H, H-10α + H- 16 _ac ), 2.51 (dd, 1H, H-16 _eq ), 2.89 (dd, ² J = 13.5 Hz, ³ J = 9.1 Hz, 1H, H-8β), 3.14 (d, 1H, H-9), 3.21 (d, 1H, ² J = 18.5 Hz, H-10β), 3.76 (s, 3H, 6-OCH ₃ ), 3.81 (s, 3H, 3-OCH ₃ ), 3.74-3.83 (m, 1H, N -20), 4.57 (d, 1H, H-5), 5.59 (d, J _18.19 = 8.9 Hz, 1H, H-19), 5.95 (br.s.d, 1H, H-18), 5.93 (br s, 1H, OH), 6.62 + 6.53 (AB system, J _AB = 8.1 Hz, 2H, H-1 + H-2).

Спектр ¹⁹F-ЯМР (CDCl₃, δ, м.д., относительно CFCl₃): - 76.71 (д, J=8.0 Гц, 3F, CF₃).Spectrum ¹⁹ F-NMR (CDCl ₃ , δ, ppm, relative to CFCl ₃ ): - 76.71 (d, J = 8.0 Hz, 3F, CF ₃ ).

Пример 2-1. Получение 21,21,21-трифтортевинона [3,6-диметокси-17-метил-7α-(трифторацетил)-4,5α-эпокси-6α,14α-этеноизоморфинана] (Ia).Example 2-1. Preparation of 21,21,21-trifluorotevinone [3,6-dimethoxy-17-methyl-7α- (trifluoroacetyl) -4,5α-epoxy-6α, 14α-ethenoisomorphinan] (Ia).

К перемешиваемому раствору 0.42 мл (0.005 моль) оксалилхлорида в CH₂Cl₂ (6 мл) при температуре от -70°C до -78°C добавляют по каплям в течение 20 минут раствор 0.76 мл (0.01 моль) диметилсульфоксида в CH₂Cl₂ (1 мл). Смесь перемешивают 30 минут при той же температуре, добавляют к ней по каплям в течение 20 минут раствор 1.8 г (0.004 моль) смеси (20R)- и (20S)-изомеров спирта 1b, полученного в Примере 1, в CH2CI2 (3 мл), перемешивают 30 минут при той же температуре, добавляют 2.86 мл (0.02 моль) Et₃N, и нагревают до температуры 20-25°C. К реакционной смеси добавляют воду (10 мл) и перемешивают в течение 10 минут.Органический слой отделяют, водный слой экстрагируют хлороформом (2×20 мл). Органический слой и экстракты объединяют и сушат над безводным Na₂SO₄. Растворитель отгоняют и остаток перекристаллизовывают из смеси бензол: гексан (1:3). Получают 1.48 г (85%) соединения (Ia). Температура плавления: 118-120°C.To a stirred solution of 0.42 ml (0.005 mol) of oxalyl chloride in CH ₂ Cl ₂ (6 ml) at a temperature of from -70 ° C to -78 ° C, a solution of 0.76 ml (0.01 mol) of dimethyl sulfoxide in CH ₂ Cl is added dropwise over 20 minutes ₂ (1 ml). The mixture was stirred for 30 minutes at the same temperature, a solution of 1.8 g (0.004 mol) of a mixture of the (20R) - and (20S) isomers of the alcohol 1b obtained in Example 1 in CH2CI2 (3 ml) was added dropwise over 20 minutes. , stirred for 30 minutes at the same temperature, add 2.86 ml (0.02 mol) Et ₃ N, and heated to a temperature of 20-25 ° C. Water (10 ml) was added to the reaction mixture and stirred for 10 minutes. The organic layer was separated, the aqueous layer was extracted with chloroform (2 × 20 ml). The organic layer and extracts are combined and dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . The solvent was distilled off and the residue was recrystallized from benzene: hexane (1: 3). Obtain 1.48 g (85%) of compound (Ia). Melting point: 118-120 ° C.

Масс-спектр (электроспрей) (m/z): 436 [М+1]⁺.Mass spectrum (electrospray) (m / z): 436 [M + 1] ⁺ .

Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃, δ, м.д., относительно (CH₃)₄Si): 1.38 (дд, ²J=12.7 Гц, ³J=6.7 Гц, 1H, Н-8а), 1.87-1.92 (м, 1Н, Н-15_эк), 1.99-2.04 (м, 1Н, Н-15_ак), 2.38 (с, 3Н, NCH₃), 2.42-2.48 (м, 2Н, H-10ct+Н-16_ак), 2.55 (дд, 1H, ²J=12.1 Гц, ³J=5.2 Гц, Н-16_эк), 3.08 (дд, ²J=12.6 Гц, ³J -9.5 Гц, 1H, Н-8у9), 3.22 (д, ³J=6.4 Гц, 1H, Н-9), 3.27 (д, ²J=18.5 Гц, 1Н, H-10β), 3.38 (дд, J_7β,8α=6.7 Гц, J_7β8β=9.5 Гц, 1Н, Н-7β), 3.63 (с, 3Н, 6-ОСН₃), 3.84 (с, 3Н, 3-ОСН₃), 4.60 (д, ⁴J=1.2 Гц, 1H, Н-5), 5.62 (д, J₁₈,₁₉=8.9 Гц, 1H, Н-19), 6.01 (уш. д, 1Н, Н-18), 6.66+6.57 (АВ-система, J_AB=8.1 Гц, 2Н, Н-1+Н-2). ¹ H NMR spectrum (CDCl ₃ , δ, ppm, relative to (CH ₃ ) ₄ Si): 1.38 (dd, ² J = 12.7 Hz, ³ J = 6.7 Hz, 1H, H-8a), 1.87-1.92 (m, 1H, H-15 _eq ), 1.99-2.04 (m, 1H, H-15 _ak ), 2.38 (s, 3H, NCH ₃ ), 2.42-2.48 (m, 2H, H-10ct + H-16 _ak ), 2.55 (dd, 1H, ² J = 12.1 Hz, ³ J = 5.2 Hz, H-16 _eq ), 3.08 (dd, ² J = 12.6 Hz, ³ J-9.5 Hz, 1H, H-8u9), 3.22 (d, ³ J = 6.4 Hz, 1H, H-9), 3.27 (d, ² J = 18.5 Hz, 1H, H-10β), 3.38 (dd, J _{7β, 8α} = 6.7 Hz, J _7β8β = 9.5 Hz, 1H, H-7β), 3.63 (s, 3H, 6-OCH ₃ ), 3.84 (s, 3H, 3-OCH ₃ ), 4.60 (d, ⁴ J = 1.2 Hz, 1H, H-5), 5.62 (d, J ₁₈ , ₁₉ = 8.9 Hz, 1H, H-19), 6.01 (broad d, 1H, H-18), 6.66 + 6.57 (AV system, J _AB = 8.1 Hz, 2H, H- 1 + H-2).

Спектр ¹⁹F-ЯМР (CDC1₃, 8, м.д., относительно CFCl₃): -78.83 (с, 3F, CF₃).Spectrum ¹⁹ F-NMR (CDC1 ₃ , 8, ppm, relative to CFCl ₃ ): -78.83 (s, 3F, CF ₃ ).

Спектр ¹³С ЯМР (CDCl₃, S, м.д., относительно (CH₃)₄Si): 22.60 (С-10), 31.64 (С-8), 33.35 (С-15), 43.48 (NCH₃), 44.79 (С-7), 45.41 (С-16), 47.48 (С-13), 54.45 (6-ОСН₃), 56.72 (3-OCH₃), 59.90 (С-9), 82.22 (С-6), 95.85 (С-5), 113.83 (С-2), 115.24 (кв, CF₃), 119.63 (С-1), 125.22 (С-18), 128.11 (С-11), 133.72 (С-12), 136.34 (С-19), 141.92 (С-3), 147.87 (С-4), 192.47 (кв, СО). ¹³ C NMR Spectrum (CDCl ₃ , S, ppm, relative to (CH ₃ ) ₄ Si): 22.60 (C-10), 31.64 (C-8), 33.35 (C-15), 43.48 (NCH ₃ ) 44.79 (C-7), 45.41 (C-16), 47.48 (C-13), 54.45 (6-OCH ₃ ), 56.72 (3-OCH ₃ ), 59.90 (C-9), 82.22 (C-6 ), 95.85 (С-5), 113.83 (С-2), 115.24 (q, CF ₃ ), 119.63 (С-1), 125.22 (С-18), 128.11 (С-11), 133.72 (С-12) ), 136.34 (С-19), 141.92 (С-3), 147.87 (С-4), 192.47 (q, СО).

ИК-спектр: ν_C=o 1760 см^-1 (в таблетке с КВг).IR spectrum: ν _C = o 1760 cm ^-1 (in a tablet with KBr).

Пример 2-2. Получение 21,21,21-трифтортевинона [3,6-диметокси-17-метил-7α-(трифторацетил)-4,5α-эпокси-6,14α-этеноизоморфинана] (Ia) из (20R)-изомера спирта (Ib)Example 2-2 Preparation of 21,21,21-trifluorotevinone [3,6-dimethoxy-17-methyl-7α- (trifluoroacetyl) -4,5α-epoxy-6,14α-ethenoisomorphinan] (Ia) from the (20R) -isomer of alcohol (Ib)

По методике, описанной в примере 2-1, из 0.23 мл (0.003 моль) оксалилхлорида, 0.42 мл (0.006 моль) диметилсульфоксида, 1.00 г (0.002 моль) (20R)-изомера спирта (Ib) и 1.59 мл (0.012 моль) Et₃N получают 0.82 г (82%) соединения (Ia), свойства которого идентичны свойствам продукта, получение которого описано в примере 2-1.According to the procedure described in example 2-1, from 0.23 ml (0.003 mol) of oxalyl chloride, 0.42 ml (0.006 mol) of dimethyl sulfoxide, 1.00 g (0.002 mol) of (20R) -isomer of alcohol (Ib) and 1.59 ml (0.012 mol) of Et ₃ N get 0.82 g (82%) of compound (Ia), the properties of which are identical to those of the product, the preparation of which is described in example 2-1.

Пример 3. Получение (20R)-17-метил-3,6-диметокси-4,5α-эпокси-6α,14α-этено-7α-(1-гидрокси-1-метил-2,2,2-трифторэтил)изоморфинана и (20S)-17-метил-3,6-диметокси-4,5α-эпокси-6α,14α-этено-7α-(1-гидрокси-1-метил-2,2,2-трифторэтил)изоморфинана (I, R¹=ОН; R¹=CH₃; R²=СН₃; R³=СН₃; R⁴=СН₃; Z~Z=СН=CH.Example 3. Obtaining (20R) -17-methyl-3,6-dimethoxy-4,5α-epoxy-6α, 14α-etheno-7α- (1-hydroxy-1-methyl-2,2,2-trifluoroethyl) isomorphinan and (20S) -17-methyl-3,6-dimethoxy-4,5α-epoxy-6α, 14α-etheno-7α- (1-hydroxy-1-methyl-2,2,2-trifluoroethyl) isomorphinan (I, R ¹ = OH; R ¹ = CH ₃ ; R ² = CH ₃ ; R ³ = CH ₃ ; R ⁴ = CH ₃ ; Z ~ Z = CH = CH.

.

.

К раствору 5.00 г (13.12 ммоль) тевинона На (R+R¹=О; R²=СН₃; R³=СН₃; R⁴=СН₃; Z~Z=СН=СН) в 60 мл безводного ТГФ добавляют 4.00 мл (26.24 ммоль) (CH₃)₃SiCF₃. Реакционную смесь охлаждают до 5-6°C и при перемешивании добавляют раствор 0.08 г тригидрата (h-Bu)₄NF в 2 мл ТГФ. Охлаждающую баню убирают, реакционной смеси позволяют нагреться до комнатной температуры, после чего выдерживают смесь еще 1 час, добавляют к ней 40 мл 20%-ного раствора HCl и интенсивно перемешивают в течение 20 минут. К смеси добавляют 50 мл хлороформа и доводят pH водного слоя до 10 25%-ным раствором аммиака или 2N раствором NaOH. Органический слой отделяют, водный слой экстрагируют хлороформом (3×40 мл). Органический слой и экстракты объединяют, высушивают над безводным Na2S04, растворитель отгоняют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 3.70 г (63%) (20R)-17-метил-3,6-диметокси-4,5α-эпокси-6α,14α-этено-7α-(1-гидрокси-1-метил-2,2,2-трифторэтил)-изоморфинана (I, R=ОН; R¹=СН₃; R²=СН₃; R³=СН₃; R⁴=СН₃; Z~Z=СН=СН).To a solution of 5.00 g (13.12 mmol) of tevinone Na (R + R ¹ = O; R ² = CH ₃ ; R ³ = CH ₃ ; R ⁴ = CH ₃ ; Z ~ Z = CH = CH) in 60 ml of anhydrous THF 4.00 ml (26.24 mmol) (CH ₃ ) ₃ SiCF ₃ . The reaction mixture was cooled to 5-6 ° C and a solution of 0.08 g of (h-Bu) ₄ NF trihydrate in 2 ml of THF was added with stirring. The cooling bath is removed, the reaction mixture is allowed to warm to room temperature, after which the mixture is kept for another 1 hour, 40 ml of a 20% HCl solution are added to it and the mixture is stirred vigorously for 20 minutes. 50 ml of chloroform was added to the mixture and the pH of the aqueous layer was adjusted to 10 with 25% ammonia solution or 2N NaOH solution. The organic layer was separated, the aqueous layer was extracted with chloroform (3 × 40 ml). The organic layer and the extracts are combined, dried over anhydrous Na2S04, the solvent is distilled off in vacuo and the residue is recrystallized from methanol. Obtain 3.70 g (63%) (20R) -17-methyl-3,6-dimethoxy-4,5α-epoxy-6α, 14α-etheno-7α- (1-hydroxy-1-methyl-2,2,2- trifluoroethyl) -isomorphinan (I, R = OH; R ¹ = CH ₃ ; R ² = CH ₃ ; R ³ = CH ₃ ; R ⁴ = CH ₃ ; Z ~ Z = CH = CH).

Температура плавления: 162-163°C.Melting point: 162-163 ° C.

Масс-спектр (электроспрей) (m/z): 452 [М+1]⁺ Mass spectrum (electrospray) (m / z): 452 [M + 1] ⁺

Спектр ¹H ЯМР (CDC1₃, 8, м.д., относительно (CH₃)₄Si): 1.24-1.32 (м, 1H, Н-8α), 1.33 (с, 3Н, СН₃), 1.82-1.88 (м, 1H, Н-15_эк), 1.88-1.99 (м, 1H, Н-15_ак), 2.10 (м, 1H, H-7β), 2.36 (с, 3Н, NCH₃), 2.34-2.42 (м, 2Н, Н-10а+Н-16_ак), 2.51 (дд, 1H, Н-16_эк), 2.86 (дд, ²J=12.5 Гц, ³J=9.8 Гц, 1Н, Н-8β), 3.14 (д, ³J=6.4 Гц, 1H, Н-9), 3.20 (д, ²J=18.7 Гц, 1Н, Н-10β), 3.77 (с, 3Н, 6-ОСН₃), 3.81 (с, 3Н, 3-ОСНз), 4.47 (д, 1Н, Н-5), 5.49 (д, J_18,19=9.0 Гц, 1H, Н-19), 5.94 (с, 1H, ОН), 6.04 (уш. д., 1H, Н-18), 6.62+6.52 (АВ-система, J_AB=8.1 Гц, 2Н, Н-1+Н-2). ¹ H NMR spectrum (CDC1 ₃ , 8, ppm, relative to (CH ₃ ) ₄ Si): 1.24-1.32 (m, 1H, H-8α), 1.33 (s, 3H, CH ₃ ), 1.82-1.88 (m, 1H, H-15 _eq ), 1.88-1.99 (m, 1H, H-15 _ak ), 2.10 (m, 1H, H-7β), 2.36 (s, 3H, NCH ₃ ), 2.34-2.42 ( m, 2H, H-10a + H-16 _ak ), 2.51 (dd, 1H, H-16 _eq ), 2.86 (dd, ² J = 12.5 Hz, ³ J = 9.8 Hz, 1H, H-8β), 3.14 (d, ³ J = 6.4 Hz, 1H, H-9), 3.20 (d, ² J = 18.7 Hz, 1H, H-10β), 3.77 (s, 3H, 6-OCH ₃ ), 3.81 (s, 3H , 3-OCHs), 4.47 (d, 1H, H-5), 5.49 (d, J _18.19 = 9.0 Hz, 1H, H-19), 5.94 (s, 1H, OH), 6.04 (br. D ., 1H, H-18), 6.62 + 6.52 (AV system, J _AB = 8.1 Hz, 2H, H-1 + H-2).

Спектр ¹⁹F-ЯМР (CDCIl₃, δ, м.д., относительно CFC1₃): -74.49 (с, 3F, CF₃).Spectrum ¹⁹ F-NMR (CDCIl ₃ , δ, ppm, relative to CFC1 ₃ ): -74.49 (s, 3F, CF ₃ ).

Растворитель из маточного раствора отгоняют в вакууме, остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол/аммиак=1600:15:1). После перекристаллизации из метанола выделенного хроматографически вещества получают 0.074 г (1.2%) (20S)-17-метил-3,6-диметокси-4,5α-эпокси-6α,14α-этено-7α-(1-гидрокси-1-метил-2,2,2-трифторэтил)изоморфинана (I, R=ОН; R¹=СН₃; R²=СН₃; R³=СН₃; R⁴ The solvent from the mother liquor was distilled off in vacuo, the residue was chromatographed on a silica gel column (eluent: chloroform / methanol / ammonia = 1600: 15: 1). Recrystallization from methanol of the chromatographed substance gave 0.074 g (1.2%) of (20S) -17-methyl-3,6-dimethoxy-4,5α-epoxy-6α, 14α-etheno-7α- (1-hydroxy-1-methyl -2,2,2-trifluoroethyl) isomorphinan (I, R = OH; R ¹ = CH ₃ ; R ² = CH ₃ ; R ³ = CH ₃ ; R ⁴

Температура плавления: 196-198°C.Melting point: 196-198 ° C.

Масс-спектр (электроспрей) (m/z): 452 [М+1]⁺.Mass spectrum (electrospray) (m / z): 452 [M + 1] ⁺ .

Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃, δ, м.д., относительно (CH₃)₄Si): 1.03-1.09 (м, 1H, Н-8α), 1.18 (с, 3Н, СН₃), 1.81-1.86 (м, 1H, Н-15_эк), 1.96 (м, 1Н, Н-15_ак), 2.27 (дд, 1H, Н-7 В), 2.35 (с, 3Н, NCH₃), 2.33-2.41 (м, 2Н, Н-10а+Н-16_ак), 2.50 (дд, 1H, Н-16_эк), 2.90 (дд, ²J=13.2 Гц, ³J=9.0 Гц, 1Н, Н-8β, 3.13 (д, ³J=6.5 Гц, 1Н, Н-9), 3.21 (д, ²J=18.6 Гц, 1H, Н-10β), 3.80 (с, 3Н, 6-OCH₃), 3.81 (с, 3Н, 3-OCH₃), 4.54 (д, ⁴J=1.2 Гц, 1H, Н-5), 5.52 (д, J_18;19=8.9 Гц, 1H, Н-19), 5.63 (с, 1Н, ОН), 5.95 (уш. д., 1Н, Н-18), 6.62+6.52 (АВ-система, J_AB=8.2 Гц, 2Н, Н-1+Н-2). ¹ H NMR spectrum (CDCl ₃ , δ, ppm, relative to (CH ₃ ) ₄ Si): 1.03-1.09 (m, 1H, H-8α), 1.18 (s, 3H, CH ₃ ), 1.81-1.86 (m, 1H, H-15 _eq ), 1.96 (m, 1H, H-15 _ak ), 2.27 (dd, 1H, H-7 V), 2.35 (s, 3H, NCH ₃ ), 2.33-2.41 (m , 2H, H-10a + H-16 _aa), 2.50 (dd, 1H, H-16 _eq), 2.90 (dd, ² J = 13.2 Hz, ³ J = 9.0 Hz, 1H, H-8β, 3.13 (d , ³ J = 6.5 Hz, 1H, H-9), 3.21 (d, ² J = 18.6 Hz, 1H, H-10β), 3.80 (s, 3H, 6-OCH ₃ ), 3.81 (s, 3H, 3 -OCH ₃ ), 4.54 (d, ⁴ J = 1.2 Hz, 1H, H-5), 5.52 (d, J _{18; 19} = 8.9 Hz, 1H, H-19), 5.63 (s, 1H, OH), 5.95 (broad d., 1H, H-18), 6.62 + 6.52 (AV system, J _AB = 8.2 Hz, 2H, H-1 + H-2).

Спектр ¹⁹F-ЯМР (CDCl₃, δ, м.д., относительно CFCl₃): -79.54 (с, 3F, CF₃).Spectrum ¹⁹ F-NMR (CDCl ₃ , δ, ppm, relative to CFCl ₃ ): -79.54 (s, 3F, CF ₃ ).

Пример 4. Получение (20R)-17-метил-3,6-диметокси-4,5а-эпокси-6α,14α-этано-7α-(1-гидрокси-1-метил-2,2,2-трифторэтил)изоморфинана (I, R=ОН; R¹=СН₃; R²=СН₃; R3=CH₃; R⁴=СН=CH₃; Z~Z=СН₂СН₂ Example 4. Obtaining (20R) -17-methyl-3,6-dimethoxy-4,5a-epoxy-6α, 14α-ethano-7α- (1-hydroxy-1-methyl-2,2,2-trifluoroethyl) isomorphinan (I, R = OH; R ¹ = CH ₃ ; R ² = CH ₃ ; R3 = CH ₃ ; R ⁴ = CH = CH ₃ ; Z ~ Z = CH ₂ CH ₂

По методике, описанной в примере 1, из 4.00 г (10.44 ммоль) II (где R+R¹=О; R=СН₃; R³=СН₃; R⁴=СН₃; Z~Z=СН₂СН₂) и 3.00 мл (19.68 ммоль) (CH₃)₃SiCF₃ получают 2.72 г (60%) соединения I (R=ОН; R¹=СН₃; R²=СН₃; R³=СН₃; R⁴=СН₃; Z~Z=СН₂СН₂) в результате перекристаллизации из метанола.According to the method described in example 1, from 4.00 g (10.44 mmol) II (where R + R ¹ = O; R = CH ₃ ; R ³ = CH ₃ ; R ⁴ = CH ₃ ; Z ~ Z = CH ₂ CH ₂ ) and 3.00 ml (19.68 mmol) (CH ₃ ) ₃ SiCF ₃ give 2.72 g (60%) of compound I (R = OH; R ¹ = CH ₃ ; R ² = CH ₃ ; R ³ = CH ₃ ; R ⁴ = CH ₃ ; Z ~ Z = CH ₂ CH ₂ ) as a result of recrystallization from methanol.

Температура плавления: 151-152°CMelting point: 151-152 ° C

Масс-спектр (электроспрей) (m/z): 454 [М+1]⁺ Mass spectrum (electrospray) (m / z): 454 [M + 1] ⁺

Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃, δ, м.д., относительно (CH₃)₄Si): 0.67-0.78 (м, 1H, Н-19л), 1.03-1.13 (м, 1Н, Н-19п), 1.41 (с, 3Н, СН₃), 1.52 (дд, 1H, H-8α), 1.61-2.01 (м, 4Н, 2Н-18+2Н-15), 2.07 (дд, 1H, Н-7β), 2.17-2.33 (м, 2Н, Н-16_ак+Н-10α), 2.30 (с, 3Н, NCH₃), 2.43 (дд, 1Н, ³J=5.4 Гц, ²J=11.7 Гц, Н-16_эк), 2.65 (д, 1H, ³J=6.4 Гц, Н-9), 2.75-2.85 (м, 1Н, H-8β, 3.10 (д, ²J=18.2 Гц, 1H, Н-10β), 3.51 (с, 3Н, 6-ОСН₃), 3.87 (с, 3Н, 3-ОСН₃), 4.31 (д, 1H, ⁴J=1.9 Гц, Н-5), 5.88 (с, 1H, ОН), 6.71+6.57 (АВ система, J_AB=8.1 Гц, 2Н, Н-1+Н-2). ¹ H NMR spectrum (CDCl ₃ , δ, ppm, relative to (CH ₃ ) ₄ Si): 0.67-0.78 (m, 1H, H-19l), 1.03-1.13 (m, 1H, H-19p), 1.41 (s, 3H, CH ₃ ), 1.52 (dd, 1H, H-8α), 1.61-2.01 (m, 4H, 2H-18 + 2H-15), 2.07 (dd, 1H, H-7β), 2.17 -2.33 (m, 2H, H-16 _ak + H-10α), 2.30 (s, 3H, NCH ₃ ), 2.43 (dd, 1H, ³ J = 5.4 Hz, ² J = 11.7 Hz, H-16 _eq ) , 2.65 (d, 1H, ³ J = 6.4 Hz, H-9), 2.75-2.85 (m, 1H, H-8β, 3.10 (d, ² J = 18.2 Hz, 1H, H-10β), 3.51 (s , 3H, 6-OCH ₃ ), 3.87 (s, 3H, 3-OCH ₃ ), 4.31 (d, 1H, ⁴ J = 1.9 Hz, H-5), 5.88 (s, 1H, OH), 6.71 + 6.57 (AB system, J _AB = 8.1 Hz, 2H, H-1 + H-2).

Спектр ¹⁹F-ЯМР (CDCl₃, δ, м.д., относительно CFCl₃): - 73.89 (с, 3F, CF₃)Spectrum ¹⁹ F-NMR (CDCl ₃ , δ, ppm, relative to CFCl ₃ ): - 73.89 (s, 3F, CF ₃ )

Пример 5. Получение 17-метил-3,6-диметокси-4,5α-эпокси-6α,14α-этено-7α-[1-гидрокси-1-(трифторметил)-2,2,2-трифторэтил]изоморфинана (I, где R=ОН; R¹=CF₃; R²=CH₃; R³=CH₃; R⁴=СН₃; Z~Z=СН=СН).Example 5. Obtaining 17-methyl-3,6-dimethoxy-4,5α-epoxy-6α, 14α-etheno-7α- [1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) -2,2,2-trifluoroethyl] isomorphinan (I where R = OH; R ¹ = CF ₃ ; R ² = CH ₃ ; R ³ = CH ₃ ; R ⁴ = CH ₃ ; Z ~ Z = CH = CH).

По методике, описанной в примере 1 из 1.50 г (3.44 ммоль) Ia (где R+R¹=О; R=СН₃; R³=СН₃; R⁴=СН₃; Z~Z=СН=СН) и 1.53 мл (10.30 ммоль) (CH₃)₃SiCF₃ получают 1.00 г (57%) соединения I (где R=ОН; R¹=CF₃; R²=СН₃; R³=СН₃; R⁴=СН₃; Z~Z=СН=СН; Y=F) в результате перекристаллизации из этанола.According to the method described in example 1 of 1.50 g (3.44 mmol) Ia (where R + R ¹ = O; R = CH ₃ ; R ³ = CH ₃ ; R ⁴ = CH ₃ ; Z ~ Z = CH = CH) and 1.53 ml (10.30 mmol) (CH ₃ ) ₃ SiCF ₃ give 1.00 g (57%) of compound I (where R = OH; R ¹ = CF ₃ ; R ² = CH ₃ ; R ³ = CH ₃ ; R ⁴ = CH ₃ ; Z ~ Z = CH = CH; Y = F) as a result of recrystallization from ethanol.

Температура плавления: 122-124°CMelting point: 122-124 ° C

Масс-спектр (электроспрей) (m/z): 506 [М+1]⁺.Mass spectrum (electrospray) (m / z): 506 [M + 1] ⁺ .

Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃, δ, м.д., относительно (CH₃)₄Si): 1.47-1.53 (м, 1H, Н-8α), 1.83-1.97 (м, 2Н, Н-15_эк+Н-15_ак), 2.35 (с, 3Н, NCH₃), 2.34-2.45 (м, 3Н, Н-10α+H-16_ак+Н-7β), 2.51 (дд, 1H, ²J=11.7 Гц, Н-16_эк), 2.92 (дд, ²J=13.1 Гц, ³J=9.8 Гц, 1H, H-8β, 3.16 (д, ³J=6.5 Гц, 1Н, Н-9), 3.22 (д, ²J=18.6 Гц, 1H, Н-10β), 3.80 (с, 3Н, 6-ОСН₃), 3.81 (с, 3Н, 3-OCH₃), 4.49 (д, J=1.3 Гц, 1H, Н-5), 5.54 (д, J_18,19=9.1 Гц, 1Н, Н-19), 6.03 (уш. д, 1H, Н-18), 6.53+6.63 (АВ система, J_AB=8.1 Гц, 2Н, Н-1+Н-2), 6.82 (с, 1H, OH) ¹ H NMR spectrum (CDCl ₃ , δ, ppm, relative to (CH ₃ ) ₄ Si): 1.47-1.53 (m, 1H, H-8α), 1.83-1.97 (m, 2H, H-15 _eq + H-15 _ak ), 2.35 (s, 3H, NCH ₃ ), 2.34-2.45 (m, 3H, H-10α + H-16 _ak + H-7β), 2.51 (dd, 1H, ² J = 11.7 Hz, H-16 _eq ), 2.92 (dd, ² J = 13.1 Hz, ³ J = 9.8 Hz, 1H, H-8β, 3.16 (d, ³ J = 6.5 Hz, 1H, H-9), 3.22 (d, ² J = 18.6 Hz, 1H, H-10β), 3.80 (s, 3H, 6-OCH ₃ ), 3.81 (s, 3H, 3-OCH ₃ ), 4.49 (d, J = 1.3 Hz, 1H, H-5 ), 5.54 (d, J _18.19 = 9.1 Hz, 1H, H-19), 6.03 (br. D, 1H, H-18), 6.53 + 6.63 (AV system, J _AB = 8.1 Hz, 2H, H -1 + H-2), 6.82 (s, 1H, OH)

Спектр ¹⁹F-ЯМР (CDCl₃, δ, м.д., относительно CFCl₃): -70.34 (кв, J=9.9 Гц, 3F, CF₃), -74.11 (кв, J=9.9 Гц, 3F, CF₃) ¹⁹ F-NMR spectrum (CDCl ₃ , δ, ppm, relative to CFCl ₃ ): -70.34 (q, J = 9.9 Hz, 3F, CF ₃ ), -74.11 (q, J = 9.9 Hz, 3F, CF ₃ )

Пример 6. Получение (20R)-3,6-дигидрокси-17-метил-4,5α-эпокси-6α,14α-этено-7α-(1-гидрокси-1-метил-2,2,2-трифторэтил)изоморфинана (I, R=ОН; R¹=СН₃; R=Н; R II: R⁴=СН₃: Z~Z=СН=СН)Example 6. Preparation of (20R) -3,6-dihydroxy-17-methyl-4,5α-epoxy-6α, 14α-etheno-7α- (1-hydroxy-1-methyl-2,2,2-trifluoroethyl) isomorphinan (I, R = OH; R ¹ = CH ₃ ; R = H; R II: R ⁴ = CH ₃ : Z ~ Z = CH = CH)

К раствору 1.00 г (2.22 ммоль) I (R=ОН; R¹=СН₃; R²=СН₃; R³=СН₃; R⁴=СН₃; Z-Z=СН=СН) в дихлорметане (20 мл) при температуре от -70°C до -78°C в течение 10 минут добавляют 22.2 мл 1 М раствора BBr₃ (22.2 ммоль) в дихлорметане. Реакционную смесь оставляют при постоянном перемешивании нагреваться до комнатной температуры, после чего добавляют метанол, доводят pH смеси до нейтральной реакции 25%-ным раствором аммиака и экстрагируют продукты хлороформом (3×50 мл). Органические экстракты объединяют, высушивают над безводным Na₂SO₄, растворитель отгоняют и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (элюент: NH₄OH:СН₃ОН: CHCl₃=1:15:1600. Масс-спектр и ЯМР-спектры зарегистрированы для продукта I (R=ОН; R¹=СН₃, R²=Н, R³=Н, R⁴=СН₃, Z~Z=СН=СН) в виде основания, полученного непосредственно в результате хроматографии в виде масла желтого цвета. Масс-спектр (электроспрей) (m/z): 424 [М+1]⁺.To a solution of 1.00 g (2.22 mmol) I (R = OH; R ¹ = CH ₃ ; R ² = CH ₃ ; R ³ = CH ₃ ; R ⁴ = CH ₃ ; ZZ = CH = CH) in dichloromethane (20 ml) at a temperature of from -70 ° C to -78 ° C, 22.2 ml of a 1 M solution of BBr ₃ (22.2 mmol) in dichloromethane are added over 10 minutes. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature with constant stirring, after which methanol was added, the mixture was adjusted to a neutral pH with 25% ammonia solution and the products were extracted with chloroform (3 × 50 ml). The organic extracts are combined, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , the solvent is distilled off, and the residue is chromatographed on a silica gel column (eluent: NH ₄ OH: CH ₃ OH: CHCl ₃ = 1: 15: 1600. Mass spectrum and NMR spectra were recorded for product I (R = OH; R ¹ = CH ₃ , R ² = H, R ³ = H, R ⁴ = CH ₃ , Z ~ Z = CH = CH) in the form of a base obtained directly from chromatography as a yellow oil colors Mass spectrum (electrospray) (m / z): 424 [M + 1] ⁺ .

Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃, δ, м.д., относительно (CH₃)₄Si): 1.31-1.35 (м, 1Н, Н-8о), 1.37 (с, 3Н, СН₃), 1.88 (дд, 1H, Н-15_эк), 1.92-2.00 (м, 1Н, Н-15_ак), 2.13 (м, 1H, Н-70), 2.36 (с, 3Н, NCH₃), 2.34-2.42 (м, 2Н, Н-10α+Н-16_ак), 2.53 (дд, 1Н, ²J=11.7 Гц, ³J=4.8 Гц, Н-16_эк), 2.86 (дд, ²J=12.8 Гц, ³J=9.8 Гц, 1H, Н-8β), 3.16 (д, ³J=7.4 Гц, 1H, Н-9), 3.20 (д, ²J=19.3 Гц, 1H, Н-10β), 4.33 (с, 1H, Н-5), 4.59 (с, 1H, OH), 5.38 (д, J_18,19=8.7 Гц, 1H, Н-19), 5.51 (с, 1H, ОН), 5.63 (уш. д, 1H, Н-18), 6.59+6.49 (АВ-система, J_AB=8.1 Гц, 2Н, Н-1+Н-2). ¹ H NMR spectrum (CDCl ₃ , δ, ppm, relative to (CH ₃ ) ₄ Si): 1.31-1.35 (m, 1H, H-8o), 1.37 (s, 3H, CH ₃ ), 1.88 (dd , 1H, H-15 _eq ), 1.92-2.00 (m, 1H, H-15 _ak ), 2.13 (m, 1H, H-70), 2.36 (s, 3H, NCH ₃ ), 2.34-2.42 (m, 2H, H-10α + H-16 _ac ), 2.53 (dd, 1H, ² J = 11.7 Hz, ³ J = 4.8 Hz, H-16 _eq ), 2.86 (dd, ² J = 12.8 Hz, ³ J = 9.8 Hz, 1H, H-8β), 3.16 (d, ³ J = 7.4 Hz, 1H, H-9), 3.20 (d, ² J = 19.3 Hz, 1H, H-10β), 4.33 (s, 1H, H -5), 4.59 (s, 1H, OH), 5.38 (d, J _18.19 = 8.7 Hz, 1H, H-19), 5.51 (s, 1H, OH), 5.63 (br. D, 1H, H -18), 6.59 + 6.49 (AV system, J _AB = 8.1 Hz, 2Н, Н-1 + Н-2).

Спектр ¹⁹Р-ЯМР (CDCl₃, δ, м.д., относительно CFCl₃): -74.36 (с, 3F, CF₃). ¹⁹ P-NMR spectrum (CDCl ₃ , δ, ppm, relative to CFCl ₃ ): -74.36 (s, 3F, CF ₃ ).

В результате подкисления и осаждения из смеси этанол/эфир вещества I (R=ОН; R¹=СН₃, R²=Н, R³=Н, R⁴ - СН₃, Z~Z=СН=СН) получают 0.43 г (46%) продукта I (R=ОН; R¹=СН₃, R²=Н, R³=Н, R⁴=СН₃, Z-Z=СН=СН) в виде гидрохлорида с т.пл. 260°C (разл.).As a result of acidification and precipitation from the ethanol / ether mixture of substance I (R = OH; R ¹ = CH ₃ , R ² = H, R ³ = H, R ⁴ - CH ₃ , Z ~ Z = CH = CH), 0.43 g is obtained (46%) of product I (R = OH; R ¹ = CH ₃ , R ² = H, R ³ = H, R ⁴ = CH ₃ , ZZ = CH = CH) in the form of a hydrochloride with so pl. 260 ° C (decomp.).

Пример 7. Получение (20R)-3,6-дигидрокси-17-метил-4,5α-эпокси-6а,14α-этано-7α-(1-гидрокси-1-метил-2,2,2-трифторэтил)изоморфинана (I, R=ОН; R=СН₃; R=Н; R=Н; R⁴=СН₃; Z-Z=СН₂СН₂) и (20R)-6-гидрокси-17-метил-3-метокси-4,5α-эпокси-6α,14α-этано-7α-(1-гидрокси-1-метил-2,2,2-трифторэтил)изоморфинана (I, R=ОН; R¹=CH₃; R²=H, R³=H, R⁴=CH₃, Z~Z=CH₂CH₂)Example 7. Preparation of (20R) -3,6-dihydroxy-17-methyl-4,5α-epoxy-6a, 14α-ethano-7α- (1-hydroxy-1-methyl-2,2,2-trifluoroethyl) isomorphinan (I, R = OH; R = CH ₃ ; R = H; R = H; R ⁴ = CH ₃ ; ZZ = CH ₂ CH ₂ ) and (20R) -6-hydroxy-17-methyl-3-methoxy- 4,5α-epoxy-6α, 14α-ethano-7α- (1-hydroxy-1-methyl-2,2,2-trifluoroethyl) isomorphinan (I, R = OH; R ¹ = CH ₃ ; R ² = H, R ³ = H, R ⁴ = CH ₃ , Z ~ Z = CH ₂ CH ₂ )

1.00 г (2.21 моль) I (R=ОН; R¹=СН₃; R²=СН₃; R³=СН₃; R⁴=СН₃; Z-Z=СН₂СН₂) растворяют в 20 мл 48%-ного водного раствора HBr при нагревании и кипятят полученную реакционную смесь 15 минут. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют водой (10 мл), доводят значение pН до 9-10 с помощью 25%-ного водного раствора аммиака и экстрагируют хлороформом (3×50 мл). Органический слой высушивают над безводным Na₂S04 и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (элюент: NH₄OH: CH₃OH:CHCl₃=1:15:1600) и получают два основных продукта: a) I (R=ОН; R¹=СН₃; R²=СН₃; R³=Н; R⁴=СН₃; Z~Z=СН₂СН₂) Спектр ¹Н ЯМР (CDCl₃, δ, м.д., относительно (CH₃)₄Si): 0.60-0.67 (м, 1Н, Н-19 л), 1.01 - 1.09 (м, 1H, Н-19п), 1.27-1.35 (м, 1H, Н-18л), 1.44 (с, ЗН, СН₃), 1.56 (м, 1Н, Н-8а), 1.66-1.72 (м, 1Н, Н-15_эк), 1.91-2.03 (м, 2Н, Н-15_ак+Н-18п), 2.11 (м, 1Н, И-7/J), 2.22 (дд, 1Н, Н-10а), 2.30 (с, 3Н, NCH₃), 2.29 - 2,35 (м, 1H, Н-16_ак), 2.46 (д, 1Н, Н-16_эк), 2.68 (д, 1H, Н-9), 2.81 (м, 1H, H-8β, 3.12 (д, ²J=18.3 Гц, 1H, Н-10β), 3.86 (с, 3Н, 3-OCH₃), 4.19 (с, 1H, Н-5), 5.53 (с, 1H, ОН), 6.72+6.60 (АВ система, J_AB=8.0 Гц, 2Н, Н-1+Н-2).1.00 g (2.21 mol) I (R = OH; R ¹ = CH ₃ ; R ² = CH ₃ ; R ³ = CH ₃ ; R ⁴ = CH ₃ ; ZZ = CH ₂ CH ₂ ) is dissolved in 20 ml of 48% - aqueous solution of HBr under heating and the resulting reaction mixture is boiled for 15 minutes. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with water (10 ml), adjusted to pH 9-10 with 25% aqueous ammonia and extracted with chloroform (3 × 50 ml). The organic layer was dried over anhydrous Na ₂ S04 and the solvent was distilled off in vacuo. The residue is chromatographed on a silica gel column (eluent: NH ₄ OH: CH ₃ OH: CHCl ₃ = 1: 15: 1600) and two main products are obtained: a) I (R = OH; R ¹ = CH ₃ ; R ² = CH ₃ ; R ³ = H; R ⁴ = CH ₃ ; Z ~ Z = CH ₂ CH ₂ ) ¹ H NMR spectrum (CDCl ₃ , δ, ppm, relative to (CH ₃ ) ₄ Si): 0.60-0.67 ( m, 1H, H-19 l), 1.01 - 1.09 (m, 1H, H-19p), 1.27-1.35 (m, 1H, H-18l), 1.44 (s, ZN, CH ₃ ), 1.56 (m, 1H, H-8a), 1.66-1.72 (m, 1H, H-15 _eq ), 1.91-2.03 (m, 2H, H-15 _ak + H-18p), 2.11 (m, 1H, I-7 / J ), 2.22 (dd, 1H, H-10a), 2.30 (s, 3H, NCH ₃ ), 2.29 - 2.35 (m, 1H, H-16 _ak ), 2.46 (d, 1H, H-16 _eq ) , 2.68 (d, 1H, H-9), 2.81 (m, 1H, H-8β, 3.12 (d, ² J = 18.3 Hz, 1H, H-10β), 3.86 (s, 3H, 3-OCH ₃ ) 4.19 (s, 1H, H-5), 5.53 (s, 1H, OH), 6.72 + 6.60 (AB system, J _AB = 8.0 Hz, 2H, H-1 + H-2).

Спектр ¹⁹F-ЯМР (CDCl₃, δ, м.д., относительно CFCl₃): -73.72 (с, 3F, CF₃). После подкисления полученного вещества концентрированной соляной кислотой и осаждения из смеси этанол/эфир получают 0.12 г (13%) гидрохлорида соединения I (R=ОН; R¹=СН₃; R²=СН₃; R³=Н; R⁴=СН₃; Z~Z=СН₂СН₂) в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 240°C (разложение).Spectrum ¹⁹ F-NMR (CDCl ₃ , δ, ppm, relative to CFCl ₃ ): -73.72 (s, 3F, CF ₃ ). After acidification of the resulting substance with concentrated hydrochloric acid and precipitation from an ethanol / ether mixture, 0.12 g (13%) of the hydrochloride of compound I is obtained (R = OH; R ¹ = CH ₃ ; R ² = CH ₃ ; R ³ = H; R ⁴ = CH ₃ ; Z ~ Z = CH ₂ CH ₂ ) in the form of colorless crystals with so pl. 240 ° C (decomposition).

Масс-спектр (электроспрей) (m/z): 440[М+1]⁺.Mass spectrum (electrospray) (m / z): 440 [M + 1] ⁺ .

б) I (R=ОН; R¹=СН₃; R²=Н; R³-Н; R⁴=СН₃; Z-Z=СН₂СН₂)b) I (R = OH; R ¹ = CH ₃ ; R ² = H; R ³ -H; R ⁴ = CH ₃ ; ZZ = CH ₂ CH ₂ )

Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃, 3, м.д., относительно (CH₃)₄Si): 0.59-0.66 (м, 1Н, Н-19 л), 1.01-1.09 (м, 1Н, Н-19п), 1.24-1.34 (м, 1Н, Н-18 л), 1.44 (с, 3Н, СН₃), 1.57-1.73 (м, 2Н, Н-8а+Н-15_эк), 1.91-2.03 (м, 2Н, Н-15_ак+Н-18п), 2.11 (дд, 1Н, Н-7Д), 2.21 (дд, 1Н, ³J=5.8 Гц, ²J=18.5 Гц, Н-10β), 2.30 (с, 3Н, NCH₃), 2.31-2,35 (м, 1Н, Н-16_ак), 2.46 (дд, 1H, ³J=5.2 Гц, ²J=12.3 Гц, Н-16_эк), 2.56 (уш.с, 1Н, ОН), 2.67 (д, 1Н, ³J=5.8 Гц, Н-9), 2.78-2.85 (м, 1H, И-Щ, 3.10 (д, ²J=18.5 Гц, 1H, Н-10β), 4.21 (с, 1H, Н-5), 5.44 (с, 1H, ОН), 6.69+6.55 (АВ система, J_AB=8.1 Гц, 2Н, Н-1+Н-2); ¹ H NMR spectrum (CDCl ₃ , 3, ppm, relative to (CH ₃ ) ₄ Si): 0.59-0.66 (m, 1H, H-19 L), 1.01-1.09 (m, 1H, H-19p) , 1.24-1.34 (m, 1H, H-18 L), 1.44 (s, 3H, CH ₃ ), 1.57-1.73 (m, 2H, H-8a + H-15 _eq ), 1.91-2.03 (m, 2H , H-15 _ak + H-18p), 2.11 (dd, 1H, H-7D), 2.21 (dd, 1H, ³ J = 5.8 Hz, ² J = 18.5 Hz, H-10β), 2.30 (s, 3H , NCH ₃ ), 2.31-2.35 (m, 1H, H-16 _ak ), 2.46 (dd, 1H, ³ J = 5.2 Hz, ² J = 12.3 Hz, H-16 _eq ), 2.56 (br.s , 1H, OH), 2.67 (d, 1H, ³ J = 5.8 Hz, H-9), 2.78-2.85 (m, 1H, IS-3.10 (d, ² J = 18.5 Hz, 1H, H-10β ), 4.21 (s, 1H, H-5), 5.44 (s, 1H, OH), 6.69 + 6.55 (AV system, J _AB = 8.1 Hz, 2H, H-1 + H-2);

Спектр ¹⁹F-ЯМР (CDCl₃, δ, м.д., относительно CFCl₃): -75.78 (с, 3F, CF₃).Spectrum ¹⁹ F-NMR (CDCl ₃ , δ, ppm, relative to CFCl ₃ ): -75.78 (s, 3F, CF ₃ ).

После подкисления полученного вещества концентрированной соляной кислотой и осаждения из смеси этанол/эфир получают 0.26 г (28%) гидрохлорида продукта I (R=ОН; R¹=СН₃; R²=Н; R³=Н; R⁴=СН₃; Z~Z=СН₂СН₂) в виде белого рыхлого порошка с т.пл. 239°C (разложение). Масс-спектр (электроспрей) (m/z): 426 [М+1]⁺.After acidification of the resulting substance with concentrated hydrochloric acid and precipitation from an ethanol / ether mixture, 0.26 g (28%) of the hydrochloride of product I (R = OH; R ¹ = CH ₃ ; R ² = H; R ³ = H; R ⁴ = CH ₃ ; Z ~ Z = CH ₂ CH ₂ ) in the form of a white loose powder with so pl. 239 ° C (decomposition). Mass spectrum (electrospray) (m / z): 426 [M + 1] ⁺ .

Пример 8. Получение ^26Ш-3.6-дигидрокси-17-(циклопропилметил)-4,5α-эпокси-6α,14α-этено-7α-(1-гидрокси-1-метил-2,2,2-трифторэтил)изоморфинана (I, R=ОН; R¹=CH₃: R²=Н; R³ - Н; R⁴=циклопропилметил: Z~Z=СН=СН)Example 8. Obtaining ^ 26Sh-3.6-dihydroxy-17- (cyclopropylmethyl) -4,5α-epoxy-6α, 14α-etheno-7α- (1-hydroxy-1-methyl-2,2,2-trifluoroethyl) isomorphinan ( I, R = OH; R ¹ = CH ₃ : R ² = H; R ³ - H; R ⁴ = cyclopropylmethyl: Z ~ Z = CH = CH)

По методике, описанной в примере 6, из 0.83 г (1.70 ммоль) I (R=ОН; R¹=СН₃; R²=СН₃; R³=СН₃; R⁴=циклопропилметил; Z-Z=СН=СН) получают 0.30 г (38%) I (R=ОН; R¹=СН₃; R²=Н; R³=Н; R⁴=циклопропилметил; Z-Z=СН=СН) в результате осаждения соединения в виде соли гидрохлорида из смеси этанол/эфир. Температура плавления: 255°C (гидрохлорид плавится с разложением). Масс-спектр и ЯМР-спектры зарегистрированы с использованием I (R=ОН; R¹=СН₃; R²=Н; R³=Н; R⁴=циклопропилметил; Z~Z=СН=СН) в виде основания, полученного непосредственно в результате хроматографии в виде масла желтого цвета.According to the method described in example 6, from 0.83 g (1.70 mmol) I (R = OH; R ¹ = CH ₃ ; R ² = CH ₃ ; R ³ = CH ₃ ; R ⁴ = cyclopropylmethyl; ZZ = CH = CH) 0.30 g (38%) of I (R = OH; R ¹ = CH ₃ ; R ² = H; R ³ = H; R ⁴ = cyclopropylmethyl; ZZ = CH = CH) is obtained by precipitation of the compound as the hydrochloride salt from the mixture ethanol / ether. Melting point: 255 ° C (hydrochloride melts with decomposition). The mass spectrum and NMR spectra were recorded using I (R = OH; R ¹ = CH ₃ ; R ² = H; R ³ = H; R ⁴ = cyclopropylmethyl; Z ~ Z = CH = CH) as the base obtained directly by chromatography as a yellow oil.

Масс-спектр (электроспрей) (m/z): 464 [М+1]⁺.Mass spectrum (electrospray) (m / z): 464 [M + 1] ⁺ .

Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃, δ, м.д., относительно (CH₃)₄Si): 0.11-0.13 и 0.50-0.55 (м+м, 2Н+2Н, 2CH₂ (из цикло-C₃H₅), 0.82-0.87 (м, 1Н, СН (из цикло-C₃H₅), 1.27-1.33 (м, 1H, Н-8α), 1.38 (с, 3Н, СН₃), 1.74-1.77 (м, 1H, Н-15_эк), 1.88-1.95 (м, 1Н, Н-15_ак), 2.13 (м, 1H, H-7β), 2.27-2.44 (м, 4Н, Н-10α+Н-16_ак+2Н (цикло-C₃H₃-CH₂)), 2.69 (дд, 1Н, ²J=11.7 Гц, ³J=4.7 Гц, Н-16_эк), 2.91 (дд, ²J=12.9 Гц, ³J=10.0 Гц, 1Н, Н-8β, 3.06 (д, ²J=18.4 Гц, 1Н, H-10β), 3.51 (д, ³J=6.4 Гц, 1Н, Н-9), 4.31 (д, 1H, Н-5), 5.37 (д, J_18,19=8.8 Гц, 1Н, Н-19), 5.62 (уш. д, 1Н, Н-18), 5.73 (с, 1Н, ОН), 6.60+6.46 (АВ-система, J_AB=8.0 Гц, 2Н, Н-1+Н-2). Спектр ¹ H NMR spectrum (CDCl ₃ , δ, ppm, relative to (CH ₃ ) ₄ Si): 0.11-0.13 and 0.50-0.55 (m + m, 2H + 2H, 2CH ₂ (from cyclo-C ₃ H ₅ ), 0.82-0.87 (m, 1H, CH (from cyclo-C ₃ H ₅ ), 1.27-1.33 (m, 1H, H-8α), 1.38 (s, 3H, CH ₃ ), 1.74-1.77 (m, 1H, H-15 _eq ), 1.88-1.95 (m, 1H, H-15 _ak ), 2.13 (m, 1H, H-7β), 2.27-2.44 (m, 4H, H-10α + H-16 _ak + 2H (cyclo-C ₃ H ₃ -CH ₂ )), 2.69 (dd, 1H, ² J = 11.7 Hz, ³ J = 4.7 Hz, H-16 _eq ), 2.91 (dd, ² J = 12.9 Hz, ³ J = 10.0 Hz, 1H, H-8β, 3.06 (d, ² J = 18.4 Hz, 1H, H-10β), 3.51 (d, ³ J = 6.4 Hz, 1H, H-9), 4.31 (d, 1H, H-5), 5.37 (d, J _18.19 = 8.8 Hz, 1H, H-19), 5.62 (br. D, 1H, H-18), 5.73 (s, 1H, OH), 6.60 + 6.46 ( AV system, J _AB = 8.0 Hz, 2H, H-1 + H-2). Spectrum

¹⁹F-ЯМР (CDCl₃, δ, м.д., относительно CFCl₃): -74.26 (с, 3F, CF₃). ¹⁹ F-NMR (CDCl ₃ , δ, ppm, relative to CFCl ₃ ): -74.26 (s, 3F, CF ₃ ).

Пример 9. Получение 3,6-дигидрокси-17-метил-4,5α-эпокси-6α, 14α-этено-7α-[1-гидрокси-1-(трифторметил)-2,2,2-трифторэтил1изоморфинана (I, R=ОН; R¹=CF₃; R²=Н: R³=Н; R⁴=CH₃; Z~Z=СН=CH).Example 9. Obtaining 3,6-dihydroxy-17-methyl-4,5α-epoxy-6α, 14α-etheno-7α- [1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) -2,2,2-trifluoroethyl1isomorphinan (I, R = OH; R ¹ = CF ₃ ; R ² = H: R ³ = H; R ⁴ = CH ₃ ; Z ~ Z = CH = CH).

По методике, описанной в примере 6, из 0.54 г (1.07 ммоль) I (R=ОН; R¹=CF₃, R²=СН₃, R³=СН₃, R⁴=СН₃, Z-Z=СН=СН) получают 0.39 г (76%) I (R=ОН; R¹⁼CF3; R²=Н; R³=Н; R⁴=СН₃; Z-Z=СН=СН) в результате осаждения соединения в виде соли гидрохлорида из смеси этанол/эфир.According to the method described in example 6, from 0.54 g (1.07 mmol) I (R = OH; R ¹ = CF ₃ , R ² = CH ₃ , R ³ = CH ₃ , R ⁴ = CH ₃ , ZZ = CH = CH ) get 0.39 g (76%) of I (R = OH; R ^{1 =} CF3; R ² = H; R ³ = H; R ⁴ = CH ₃ ; ZZ = CH = CH) as a result of precipitation of the compound in the form of a hydrochloride salt from ethanol / ether mixtures.

Температура плавления: 280°C (гидрохлорид плавится с разложением) Масс-спектр и ЯМР-спектры зарегистрированы с использованием I (R=ОН; R¹=CF₃; R²=Н; R³=Н; R⁴=СН₃; Z~Z=СН=СН) в виде основания, полученного непосредственно в результате хроматографии в виде масла желтого цвета.Melting point: 280 ° C (hydrochloride melts with decomposition) The mass spectrum and NMR spectra were recorded using I (R = OH; R ¹ = CF ₃ ; R ² = H; R ³ = H; R ⁴ = CH ₃ ; Z ~ Z = CH = CH) in the form of a base obtained directly from chromatography as a yellow oil.

Масс-спектр (электроспрей) (m/z): 478 [М+1]⁺.Mass spectrum (electrospray) (m / z): 478 [M + 1] ⁺ .

Спектр ¹Н ЯМР (CDCl₃, δ, м.д., относительно (CH₃)₄Si): 1.53 (дд, ²J=13.0 Гц, ³J=7.9 Гц, 1Н, Н-8α), 1.80 (дд, 1Н, Н-15_эк), 1.89-1.96 (м, 1H, Н-15_ак), 2.35 (с, 3Н, NCH₃), 2.34-2.40 (м, 2Н, Н-Юсс+Н-16_ак), 2.44 (м, 1H, Н-7Д, 2.51 (дд, 1H, Н-16_эк), 2.91 (дд, 1Н, H-8β), 3.17-3.21 (м, 2Н, Н-9+Н-10β), 4.34 (с, 1H, Н-5), 5.40 (д, J₁₈,i₉=8.8 Гц, 1H, Н-19), 5.61 (уш. д, 1Н, Н-18), 6.50+6.60 (АВ система, J_AB=8.1 Гц, 2Н, Н-1+Н-2). ¹ H NMR spectrum (CDCl ₃ , δ, ppm, relative to (CH ₃ ) ₄ Si): 1.53 (dd, ² J = 13.0 Hz, ³ J = 7.9 Hz, 1H, H-8α), 1.80 (dd , 1H, H-15 _eq ), 1.89-1.96 (m, 1H, H-15 _ak ), 2.35 (s, 3H, NCH ₃ ), 2.34-2.40 (m, 2H, H-Uss + H-16 _ak ) , 2.44 (m, 1H, H-7D, 2.51 (dd, 1H, H-16 _eq ), 2.91 (dd, 1H, H-8β), 3.17-3.21 (m, 2H, H-9 + H-10β) 4.34 (s, 1H, H-5), 5.40 (d, J ₁₈ , i ₉ = 8.8 Hz, 1H, H-19), 5.61 (br.d, 1H, H-18), 6.50 + 6.60 (AB system, J _AB = 8.1 Hz, 2H, H-1 + H-2).

Спектр ¹⁹Р-ЯМР (CDCl₃, м.д., относительно CFC1₃): -70.09 (кв, J=9.9 Гц, 3F, CF₃), -74.30 (кв, J=9.9 Гц, 3F, CF₃). ¹⁹ P-NMR spectrum (CDCl ₃ , ppm, relative to CFC1 ₃ ): -70.09 (q, J = 9.9 Hz, 3F, CF ₃ ), -74.30 (q, J = 9.9 Hz, 3F, CF ₃ ) .

Пример 10. Получение (20S)-17-метил-3,6-диметокси-4,5α-эпокси-6α,14α-этено-7α-[1-гидрокси-1-(трифторметил)бутил1изоморфинана (I, R=ОН; R=; R=CN; R³=СН₂; R⁴=СН₃: Z~Z=СН=CH.Example 10. Obtaining (20S) -17-methyl-3,6-dimethoxy-4,5α-epoxy-6α, 14α-etheno-7α- [1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) butyl1isomorphinan (I, R = OH; R =; R = CN; R ³ = CH ₂ ; R ⁴ = CH ₃ : Z ~ Z = CH = CH.

К охлажденному от -70°C до -78°C раствору 1.00 г (2.3 ммоль) la (R+R¹=О; R²=CH₃; R³=CH₃; R⁴=CH₃; Z~Z=CH=CH) в ТГФ (15 мл) прибавляют по каплям 9 мл 0,34 М раствора н-PrLi в гексане. Охлаждающую баню убирают, позволяют реакционной смеси нагреться до комнатной температуры и выливают ее в насыщенный водный раствор NH4CI (25 мл). Полученную смесь экстрагируют хлороформом (3×20 мл). Органические экстракты объединяют, высушивают над безводным Na2S04 и растворитель отгоняют.После перекристаллизации остатка из метанола получают 0.60 г (54%) продукта I (R=ОН; R¹=СН₂СН₂СН₃; R²=СН₃; R³=СН₃; R⁴=СН₃; Z~Z=СН=СН).To a solution cooled from -70 ° C to -78 ° C 1.00 g (2.3 mmol) la (R + R ¹ = О; R ² = CH ₃ ; R ³ = CH ₃ ; R ⁴ = CH ₃ ; Z ~ Z = CH = CH) in THF (15 ml) was added dropwise 9 ml of a 0.34 M solution of n-PrLi in hexane. The cooling bath was removed, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and poured into a saturated aqueous solution of NH4CI (25 ml). The resulting mixture was extracted with chloroform (3 × 20 ml). The organic extracts are combined, dried over anhydrous Na2S04 and the solvent is distilled off. After recrystallization of the residue from methanol, 0.60 g (54%) of product I (R = OH; R ¹ = CH ₂ CH ₂ CH ₃ ; R ² = CH ₃ ; R ³ = CH ₃ ; R ⁴ = CH ₃ ; Z ~ Z = CH = CH).

Температура плавления: 193-196°С. Масс-спектр (электроспрей) (m/z): 480 [М+1]⁺.Melting point: 193-196 ° C. Mass spectrum (electrospray) (m / z): 480 [M + 1] ⁺ .

Спектр ¹Н ЯМР (CDCД₃, δ, м.д., относительно (CH₃)₄Si): 0.86 (т, ЗН, СН₃СН₂СН₂), 1.08-1.14 (м, 1Н, Н-8а), 1.27-1.34 и 1.52-1.66 (м+м, 2Н+2Н, CH₃CH₂CH₂), 1-83 (м, 1Н, Н-15_эк), 1.95 (м, 1Н, Н-15_ак), 1.28 (м, 1Н, K-7β), 2.35 (с, 3Н, NCH₃), 2.32-2.40 (м, 2Н, Н-10α+Н-16_ак), 2.50 (дд, 1H, ²J=11.6 Гц, ³J=5.2 Гц, Н-16_эк), 2.89 (дд, ²J=13.1 Гц, ³J=9.3 Гц, 1H, Н-8β, 3.12 (д, ³J=6.4 Гц, 1Н, Н-9), 3.21 (д, ²J=18.5 Гц, 1Н, Н-10β), 3.79 (с, 3Н, 6-OCH₃), 3.81 (с, 3Н, 3-ОСН₃), 4.54 (д, ⁴J=1.0 Гц, 1H, Н-5), 5.30 (с, 1H, ОН), 5.49 (д, J,₈,i₉₌8.9 Гц, 1Н, Н-19), 5.94 (уш. д, 1H, Н-18), 6.62+6.52 (АВ-система, J_AB=8.1 Гц, 2Н, Н-1+Н-2). ¹ H NMR spectrum (CDSD ₃ , δ, ppm, relative to (CH ₃ ) ₄ Si): 0.86 (t, 3H, CH ₃ CH ₂ CH ₂ ), 1.08-1.14 (m, 1H, H-8a) , 1.27-1.34 and 1.52-1.66 (m + m, 2H + 2H, CH ₃ CH ₂ CH ₂ ), 1-83 (m, 1H, H-15 _eq ), 1.95 (m, 1H, H-15 _ak ) , 1.28 (m, 1H, K-7β), 2.35 (s, 3H, NCH ₃ ), 2.32-2.40 (m, 2H, H-10α + H-16 _ak ), 2.50 (dd, 1H, ² J = 11.6 Hz, ³ J = 5.2 Hz, H-16 _eq ), 2.89 (dd, ² J = 13.1 Hz, ³ J = 9.3 Hz, 1H, H-8β, 3.12 (d, ³ J = 6.4 Hz, 1H, H- 9), 3.21 (d, ² J = 18.5 Hz, 1H, H-10β), 3.79 (s, 3H, 6-OCH ₃ ), 3.81 (s, 3H, 3-OCH ₃ ), 4.54 (d, ⁴ J = 1.0 Hz, 1H, H-5), 5.30 (s, 1H, OH), 5.49 (d, J, ₈ , i _{9 =} 8.9 Hz, 1H, H-19), 5.94 (br.d, 1H, H -18), 6.62 + 6.52 (AV system, J _AB = 8.1 Hz, 2Н, Н-1 + Н-2).

Спектр ¹⁹F-ЯМР (CDCl₃, δ, м.д., относительно CFCl₃): -74.09 (с, 3F, CF₃).Spectrum ¹⁹ F-NMR (CDCl ₃ , δ, ppm, relative to CFCl ₃ ): -74.09 (s, 3F, CF ₃ ).

Пример 11. Получение 17-метил-3,6-диметокси-4,5α-эпокси-6α,14α-этено-7α-(1-гидрокси-1-фенил-2,2,2-трифторэтил)изоморфинана (I, R=ОН; R¹=C₆H₅; R²=СН₃; R³⁼СН₃; R⁴=СН₃; Z~Z=СН=CH.Example 11. Obtaining 17-methyl-3,6-dimethoxy-4,5α-epoxy-6α, 14α-etheno-7α- (1-hydroxy-1-phenyl-2,2,2-trifluoroethyl) isomorphinan (I, R = OH; R ¹ = C ₆ H ₅ ; R ² = CH ₃ ; R ^{3 =} CH ₃ ; R ⁴ = CH ₃ ; Z ~ Z = CH = CH.

К раствору 0.20 г (0.46 ммоль) Ia (R+R¹=О; R²=СН₃; R³=СН₃; R⁴=СН₃; Z-Z=СН=СН) в ТГФ (15 мл) прибавляют по каплям 1.63 мл 0,56 М раствора (0,92 ммоль) PhMgBr в ТГФ. Смесь перемешивают 16 ч, выливают ее в насыщенный водный раствор NH₄Cl (25 мл), добавляют воду (25 мл) и полученную смесь экстрагируют эфиром (3×20 мл). Органические экстракты объединяют, высушивают над безводным Na₂SO₄ и растворитель отгоняют. Продукт отделяют хроматографией на колонке с силикагелем [элюент - петролейный эфир/этилацетат (1:1)]. После перекристаллизации остатка из метанола получают 0.09 г (37%) продукта I (R=ОН; R¹=С₆Н₅; R²=СН₃; R³=СН₃; R⁴⁼СН₃; Z~Z=СН=СН).To a solution of 0.20 g (0.46 mmol) Ia (R + R ¹ = O; R ² = CH ₃ ; R ³ = CH ₃ ; R ⁴ = CH ₃ ; ZZ = CH = CH) in THF (15 ml) was added dropwise 1.63 ml of a 0.56 M solution (0.92 mmol) of PhMgBr in THF. The mixture was stirred for 16 hours, poured into a saturated aqueous solution of NH ₄ Cl (25 ml), water (25 ml) was added and the resulting mixture was extracted with ether (3 × 20 ml). The organic extracts are combined, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and the solvent is distilled off. The product was separated by silica gel column chromatography [eluent, petroleum ether / ethyl acetate (1: 1)]. After recrystallization of the residue from methanol, 0.09 g (37%) of product I is obtained (R = OH; R ¹ = C ₆ H ₅ ; R ² = CH ₃ ; R ³ = CH ₃ ; R ^{4 =} CH ₃ ; Z ~ Z = CH = CH).

Температура плавления: 213-219°C (разложение).Melting point: 213-219 ° C (decomposition).

Масс-спектр (электроспрей) (m/z): 514 [М+1]⁺.Mass spectrum (electrospray) (m / z): 514 [M + 1] ⁺ .

Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃, δ, м.д., относительно (CH₃)₄Si): 1.36 (дд, ²J=13.0 Гц, ³J=7.8 Гц, 1Н, Н-8а), 1.65-1.71 (м, 1H, Н-15_эк), 1.73-1.76 (м, 1H, Н-15_ак), 2.13-2.39 (м, 6Н), 2.23 (с, 3Н, NCH₃), 3.08 (д, ³J=6.4 Гц, 1H, Н-9), 3.16 (д, ²J=18.6 Гц, 1H, Н-10β), 3.82 (с, 3Н, ОСН₃), 3.83 (с, 3H, ОСН₃), 4.48 (д, 1H, Н-5), 5.55 (д, J_18jl9=9.1 Гц, 1Н, Н-19), 6.13 (уш. д., 1H, Н-18), 6.52+6.63 (АВ-система, J_AB=8.2 Гц, 2Н, Н-1+Н-2), 6.66 (с, 1Н, ОН), 7.30-7.40 (м, 3Н, 1Hn-+2Нм-, С₆Н₅), 7.61 (д, ³J=7.7, 2Н, 2Н o-, С₆Н₅). ¹ H NMR spectrum (CDCl ₃ , δ, ppm, relative to (CH ₃ ) ₄ Si): 1.36 (dd, ² J = 13.0 Hz, ³ J = 7.8 Hz, 1H, H-8a), 1.65-1.71 (m, 1H, H-15 _eq ), 1.73-1.76 (m, 1H, H-15 _ak ), 2.13-2.39 (m, 6H), 2.23 (s, 3H, NCH ₃ ), 3.08 (d, ³ J = 6.4 Hz, 1H, H-9), 3.16 (d, ² J = 18.6 Hz, 1H, H-10β), 3.82 (s, 3H, OCH ₃ ), 3.83 (s, 3H, OCH ₃ ), 4.48 ( d, 1H, H-5), 5.55 (d, J _18jl9 = 9.1 Hz, 1H, H-19), 6.13 (br. d, 1H, H-18), 6.52 + 6.63 (AV system, J _AB = 8.2 Hz, 2H, H-1 + H-2), 6.66 (s, 1H, OH), 7.30-7.40 (m, 3H, 1Hn- + 2Nm-, C ₆ H ₅ ), 7.61 (d, ³ J = 7.7, 2H, 2H o-, C ₆ H ₅ ).

Спектр ¹⁹F-ЯМР (CDCl₃, δ, м.д., относительно CFCl₃): - 68.46 (с, 3F, CF₃).Spectrum ¹⁹ F-NMR (CDCl ₃ , δ, ppm, relative to CFCl ₃ ): - 68.46 (s, 3F, CF ₃ ).

Пример 12. Получение (20R)-3,6-диметокси-17-(пропен-2-ил-1)-4,5α-эпокси-6α,14α-этено-7α-(1-гидрокси-1-метил-2,2,2-трифторэтил)изоморфинана (I, R=ОН; R¹=СН₃; R²=CH₃; R³=СН₃; R⁴=СН₂-СН=СН₂; Z~Z=СН=CH.Example 12. Obtaining (20R) -3,6-dimethoxy-17- (propen-2-yl-1) -4,5α-epoxy-6α, 14α-etheno-7α- (1-hydroxy-1-methyl-2 , 2,2-trifluoroethyl) isomorphinan (I, R = OH; R ¹ = CH ₃ ; R ² = CH ₃ ; R ³ = CH ₃ ; R ⁴ = CH ₂ -CH = CH ₂ ; Z ~ Z = CH = CH.

По методике, описанной в примере 1, из 1.6 г (3.93 ммоль) II (R+R=О; R=СН₃; R=СН₃; R⁴=СН₂-СН=СН₂; Z~Z=СН=СН) и 2.4 мл (16.23 моль) (CH₃)₃SiCF₃ после разделения продуктов реакции хроматографией на колонке с силикагелем (элюент -25%-ный водный раствор NH₃: СН₃ОН: СНС1₃: гексан=1:15:800:800) получают 0.50 г (26.7%) I (R=ОН; R¹=СН₃; R²=СН₃; R³=СН₃; R⁴=СН₂-СН=СН₂; Z~Z=СН=СН) в виде желтого масла.According to the method described in example 1, from 1.6 g (3.93 mmol) II (R + R = O; R = CH ₃ ; R = CH ₃ ; R ⁴ = CH ₂ -CH = CH ₂ ; Z ~ Z = CH = CH) and 2.4 ml (16.23 mol) (CH ₃ ) ₃ SiCF ₃ after separation of the reaction products by column chromatography on silica gel (eluent -25% aqueous solution of NH ₃ : CH ₃ OH: CHCl ₃ : hexane = 1: 15: 800: 800) get 0.50 g (26.7%) I (R = OH; R ¹ = CH ₃ ; R ² = CH ₃ ; R ³ = CH ₃ ; R ⁴ = CH ₂ -CH = CH ₂ ; Z ~ Z = CH = CH) as a yellow oil.

Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃, δ, м.д., относительно (CH₃)₄Si): 1.23-1.29 (м, 1H, Н-8а), 1.33 (с, 3H, СН₃), 1.83-1.87 (м, 1H, Н-15_эк), 1.88-1.95 (м, 1H, Н-15_ак), 2.11 (м, 1Н, Н-7β), 2.35-2.43 (м, 2Н, Н-16_ак+Н-10α), 2.60 (дд, ²J=12.4 Гц, ³J=4.4 Гц, 1H, Н-16_ак), 2.90 (дд, 1H, ²J=12.6 Гц, ³J=9.9 Гц, Н-8β), 3.11-3.15 (м, 3H, Н-10β+CH_2(allyl)), 3.27 (д, ³J=6.4 Гц, 1H, Н-9), 3.77 (с, 3Н, 6-OCH₃), 3.81 (с, 3H, 3-ОСН₃), 4.47 (уш.с, 1Н, Н-5), 5.14 (д, J=10.1 Гц, 1H, H_allyl, (-СН₂-СН=CH_2(cis)), 5.21 (дд, J=17.1 Гц, 1Н, H_allyl(-CH₂-CH=CH_2(trans)), 5.47 (д, J_18,19=9.1 Гц, 1H, Н-19), 5.77-5.87 (м, 1Н, H_allyl(-СН₂-СН=СН₂), 5.94 (с, 1H, ОН), 6.03 (уш. д, 1H, Н-18), 6.62+6.51 (АВ-система, J_AB=8.2 Гц, 2Н, Н-1+Н-2) ¹ H NMR spectrum (CDCl ₃ , δ, ppm, relative to (CH ₃ ) ₄ Si): 1.23-1.29 (m, 1H, H-8a), 1.33 (s, 3H, CH ₃ ), 1.83-1.87 (m, 1H, H-15 _eq ), 1.88-1.95 (m, 1H, H-15 _ak ), 2.11 (m, 1H, H-7β), 2.35-2.43 (m, 2H, H-16 _ak + H -10α), 2.60 (dd, ² J = 12.4 Hz, ³ J = 4.4 Hz, 1H, H-16 _ak ), 2.90 (dd, 1H, ² J = 12.6 Hz, ³ J = 9.9 Hz, H-8β) , 3.11-3.15 (m, 3H, H-10β + CH _{2 (allyl)} ), 3.27 (d, ³ J = 6.4 Hz, 1H, H-9), 3.77 (s, 3H, 6-OCH ₃ ), 3.81 (s, 3H, 3-OCH ₃ ), 4.47 (br.s, 1H, H-5), 5.14 (d, J = 10.1 Hz, 1H, H _allyl , (-CH ₂ -CH = CH _{2 (cis)} ), 5.21 (dd, J = 17.1 Hz, 1H, H _allyl (-CH ₂ -CH = CH _{2 (trans)} ), 5.47 (d, J _18.19 = 9.1 Hz, 1H, H-19), 5.77- 5.87 (m, 1H, H _allyl (-CH ₂ -CH = CH ₂ ), 5.94 (s, 1H, OH), 6.03 (brd, 1H, H-18), 6.62 + 6.51 (AB system, J _AB = 8.2 Hz, 2H, H-1 + H-2)

Спектр ¹⁹F-ЯМР (CDCl₃, δ, м.д., относительно CFC1₃): -74.49 (с, 3F, CF₃).Spectrum ¹⁹ F-NMR (CDCl ₃ , δ, ppm, relative to CFC1 ₃ ): -74.49 (s, 3F, CF ₃ ).

Пример 13. Получение (20R)-3,6-диметокси-17-(пропен-2-ил-1)-4,5α-эпокси-6α,14α-этано-7α-(1-гидрокси-1-метил-2,2,2-трифторэтил)изоморфинана (I, R=ОН; R¹=СН₃; R²=CH₃: R³=CH₃; R⁴=СН₂-СН=CH₂; Z~Z=СН₂СН₂).Example 13 Preparation of (20R) -3,6-dimethoxy-17- (propen-2-yl-1) -4,5α-epoxy-6α, 14α-ethano-7α- (1-hydroxy-1-methyl-2 , 2,2-trifluoroethyl) isomorphinan (I, R = OH; R ¹ = CH ₃ ; R ² = CH ₃ : R ³ = CH ₃ ; R ⁴ = CH ₂ -CH = CH ₂ ; Z ~ Z = CH ₂ CH ₂ ).

По методике, описанной в примере 1, из 0.80 г (1.96 ммоль) II (R+R=О; R=СН3; R=СН₃; R⁴=СН₂-СН=СН₂; Z~Z=СН₂СН₂) и 1.30 мл (8.79 ммоль) (CH₃)₃SiCF₃ получают 0.50 г (53%) I (R=ОН; R¹=СН₃; R²=СН₃; R³=СН₃; R⁴=СН₂-СН=СН₂; Z-Z=СН₂СН₂) в виде бесцветных кристаллов после перекристаллизации из метанола.According to the method described in example 1, from 0.80 g (1.96 mmol) II (R + R = O; R = CH3; R = CH ₃ ; R ⁴ = CH ₂ -CH = CH ₂ ; Z ~ Z = CH ₂ CH ₂ ) and 1.30 ml (8.79 mmol) (CH ₃ ) ₃ SiCF ₃ give 0.50 g (53%) I (R = OH; R ¹ = CH ₃ ; R ² = CH ₃ ; R ³ = CH ₃ ; R ⁴ = CH ₂ —CH = CH ₂ ; ZZ = CH ₂ CH ₂ ) as colorless crystals after recrystallization from methanol.

Температура плавления: 119-120°c.Melting point: 119-120 ° c.

Масс-спектр (электроспрей) (m/z): 480 [М+1]⁺.Mass spectrum (electrospray) (m / z): 480 [M + 1] ⁺ .

Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃, 8, м.д., относительно (CH₃)₄Si): 0.67-0.73 (м, 1Н, Н-19 л), 1.04-1.09 (м, 1H, Н-19п), 1.42 (с, 3Н, СН₃), 1.49 (дд, ²J=13.0 Гц, ³J=9.8 Гц, 1Н, Н-8β), 1.68 (дд, ²J=13.0 Гц, ³J=2.52 Гц, 1H, Н-15_эк), 1.70-1.75 (м, 1Н, Н-18 л), 1.80-1.85 (м, 1H, Н-18п), 1.92-1.97 (м, 1Н, Н-15_ак), 2.08 (м, 1Н, Н-7β), 2.22 (дд, ²J=18.3 Гц, ³J=6.4 Гц, 1H, Н-10α), 2.28-2.32 (м, 1Н, Н-16_ак), 2.52 (дд, ²J=12.2 Гц, ³J=7.7 Гц, 1Н, Н-16_ак), 2.78 (д, ³J=6.4 Гц, 1Н, Н-9), 2.82-2.87 (м, 1Н, H-8β), 3.01-3.06 (м, 3Н, Н-10β+2H_allyl(-СН₂-СН=СН₂)), 3.51 (с, 3Н, 6-ОСНз), 3.87 (с, 3Н, 3-ОСН₃), 4.32 (д, ⁴J=2.3 Гц, 1Н, Н-5), 5.11 (дд, ²J=10.0 Гц, ³J=1.3 Гц, 1Н, H_allyl(-СН₂-СН=СН₂(cis)), 5.17 (дд, ²J=17.2 Гц, ³J=1.9 Гц, 1Н, H_allyl(-CH₂-CH=CH₂(_trans)), 5.74-5.81 (м, 1H, H_allyl(-CH₂-CH=CH₂), 5.87 (с, 1H, OH), 6.71+6.56 (АВ-система, J_AB=8.0 Гц, 2Н, Н-1+Н-2). Спектр ¹⁹Р-ЯМР (CDCI3, 8, м.д., относительно CFCl₃): -73.89 (с, 3F, CF₃). ¹ H NMR Spectrum (CDCl ₃ , 8, ppm, relative to (CH ₃ ) ₄ Si): 0.67-0.73 (m, 1H, H-19 L), 1.04-1.09 (m, 1H, H-19p) , 1.42 (s, 3H, CH ₃ ), 1.49 (dd, ² J = 13.0 Hz, ³ J = 9.8 Hz, 1H, H-8β), 1.68 (dd, ² J = 13.0 Hz, ³ J = 2.52 Hz, 1H, H-15 _eq ), 1.70-1.75 (m, 1H, H-18 l), 1.80-1.85 (m, 1H, H-18p), 1.92-1.97 (m, 1H, H-15 _ak ), 2.08 (m, 1H, H-7β), 2.22 (dd, ² J = 18.3 Hz, ³ J = 6.4 Hz, 1H, H-10α), 2.28-2.32 (m, 1H, H-16 _ak ), 2.52 (dd , ² J = 12.2 Hz, ³ J = 7.7 Hz, 1H, H-16 _ak ), 2.78 (d, ³ J = 6.4 Hz, 1H, H-9), 2.82-2.87 (m, 1H, H-8β) 3.01-3.06 (m, 3H, H-10β + 2H _allyl (-CH ₂ -CH = CH ₂ )), 3.51 (s, 3H, 6-OCH3), 3.87 (s, 3H, 3-OCH ₃ ), 4.32 (d, ⁴ J = 2.3 Hz, 1H, H-5), 5.11 (dd, ² J = 10.0 Hz, ³ J = 1.3 Hz, 1H, H _allyl (-CH ₂ -CH = CH ₂ (cis)) , 5.17 (dd, ² J = 17.2 Hz, ³ J = 1.9 Hz, 1H, H _allyl (-CH ₂ -CH = CH ₂ ( _trans) ), 5.74-5.81 (m, 1H, H _allyl (-CH ₂ - CH = CH ₂ ), 5.87 (s, 1H, OH ), 6.71 + 6.56 (AV system, J _AB = 8.0 Hz, 2H, H-1 + H-2). ¹⁹ P-NMR spectrum (CDCI3, 8, ppm, relative to CFCl ₃ ): -73.89 ( s, 3F, CF ₃ ).

Пример 14. Получение (20R)-3,6-диметокси-17-(циклопропилметил)-4,5α-эпокси-6α,14α-этано-7α-(1-гидрокси-1-метил-2,2,2-трифторэтил)изоморфинана (I, R=ОН; R¹=СН₃: R²=CH₃; R³=СН₃; R⁴=циклопропилметил: Z~Z=СН₂СН₂).Example 14. Obtaining (20R) -3,6-dimethoxy-17- (cyclopropylmethyl) -4,5α-epoxy-6α, 14α-ethano-7α- (1-hydroxy-1-methyl-2,2,2-trifluoroethyl ) isomorphinan (I, R = OH; R ¹ = CH ₃ : R ² = CH ₃ ; R ³ = CH ₃ ; R ⁴ = cyclopropylmethyl: Z ~ Z = CH ₂ CH ₂ ).

По методике, описанной в примере 1, из 3.20 г (7.30 ммоль) II (R+R¹=О; R²=СН₃; R³=СН₃; R⁴=цикло-C₃H₅CO; Z~Z=СН₂СН₂) и 3.23 мл (22.0 моль) (CH₃)₃SiCF₃ получают 3.54 г продукта, содержащего в основном I (R=ОН; R¹=СН₃; R²=СН₃; R³=СН³, R⁴=цикло-С₃Н₅СО; Z~Z=СН₂СН₂), который растворяют в ТГФ (25 мл). Полученный раствор при интенсивном перемешивании добавляют по каплям в суспензию 1.10 г (0.03 моль) LiAlH₄ в ТГФ (20 мл) в течение 30 минут, а затем смесь перемешивают еще 10 мин. В нее осторожно по каплям при постоянном перемешивании добавляют насыщенный раствор хлорида аммония (20 мл). Органический слой отделяют, водный экстрагируют эфиром (3×50 мл). Органический раствор и экстракты объединяют и сушат над безводным Na2S04. Растворитель отгоняют досуха, остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (элюент - 25%-ный водный раствор NH₃:СН₃ОН:CHCl₃:гексан=1:15:1600:1600). Получают 3.00 г (83%) продукта I (R=ОН; R¹=СН₃; R²=СН₃; R³=СН₃; R⁴=циклопропилметил; Z~Z=СН₂СН₂) в виде желтоватого масла.According to the method described in example 1, from 3.20 g (7.30 mmol) II (R + R ¹ = O; R ² = CH ₃ ; R ³ = CH ₃ ; R ⁴ = cyclo-C ₃ H ₅ CO; Z ~ Z = CH ₂ CH ₂ ) and 3.23 ml (22.0 mol) (CH ₃ ) ₃ SiCF ₃ give 3.54 g of a product containing mainly I (R = OH; R ¹ = CH ₃ ; R ² = CH ₃ ; R ³ = CH ³ , R ⁴ = cyclo-C ₃ H ₅ CO; Z ~ Z = CH ₂ CH ₂ ), which is dissolved in THF (25 ml). The resulting solution with vigorous stirring was added dropwise to a suspension of 1.10 g (0.03 mol) of LiAlH ₄ in THF (20 ml) over 30 minutes, and then the mixture was stirred for another 10 minutes. A saturated solution of ammonium chloride (20 ml) was carefully added dropwise to it with constant stirring. The organic layer was separated, the aqueous was extracted with ether (3 × 50 ml). The organic solution and extracts are combined and dried over anhydrous Na2S04. The solvent is distilled off to dryness, the residue is chromatographed on a silica gel column (eluent is a 25% aqueous solution of NH ₃ : CH ₃ OH: CHCl ₃ : hexane = 1: 15: 1600: 1600). Obtain 3.00 g (83%) of product I (R = OH; R ¹ = CH ₃ ; R ² = CH ₃ ; R ³ = CH ₃ ; R ⁴ = cyclopropylmethyl; Z ~ Z = CH ₂ CH ₂ ) as a yellowish oil .

Масс-спектр (электроспрей) (m/z): 494 [М+1]⁺.Mass spectrum (electrospray) (m / z): 494 [M + 1] ⁺ .

Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃, δ, м.д., относительно (CH₃)₄Si): 0.07-0.11 и 0.43-0.52 (м+м, 2Н+2Н, 2СН₂(из цикло-C₃H₅)), 0.61-0.68 (м, 1Н, Н-19 л), 0.78-0.87 (м, 1H, СН (из цикло-C₃H₅)), 1.07-1.15 (м, 1H, Н-19п), 1.30-1.35 (м, 1H, Н-18 л), 1.61-1.66 (м, 1Н, Н-8а), 1.70 (с, 3Н, CH₃), 1.71-1.78 (м, 1H, Н-18п), 1.92 (дд, 1H, Н-15_эк), 2.01-2.09 (м, 2Н, Н-16_ак+Н-15_ак), 2.22-2.31 (м, 4Н, 2Н (цикло-C₃H₅-CH₂)+Н-10α+Н-7β), 2.62-2.71 (м, 2Н, Н-16_эк+Н-8β, 3.01 (д, ³J=6.4 Гц, 1Н, Н-9), 2.97 (д, ²J=18.4 Гц, 1H, Н10β), 3.38 (с, 3Н, 6-ОСН₃), 3.86 (с, 3Н, 3-OCH₃), 4.43 (д, ⁴J=1.9 Гц, 1Н, Н-5), 6.67+6.54 (АВ-система, J_AB=8.1 Гц, 2Н, Н-1+Н-2). ¹ H NMR spectrum (CDCl ₃ , δ, ppm, relative to (CH ₃ ) ₄ Si): 0.07-0.11 and 0.43-0.52 (m + m, 2H + 2H, 2CH ₂ (from cyclo-C ₃ H ₅ )), 0.61-0.68 (m, 1H, H-19 L), 0.78-0.87 (m, 1H, CH (from cyclo-C ₃ H ₅ )), 1.07-1.15 (m, 1H, H-19p), 1.30-1.35 (m, 1H, H-18 l), 1.61-1.66 (m, 1H, H-8a), 1.70 (s, 3H, CH ₃ ), 1.71-1.78 (m, 1H, H-18p), 1.92 (dd, 1H, H-15 _eq ), 2.01-2.09 (m, 2H, H-16 _ak + H-15 _ak ), 2.22-2.31 (m, 4H, 2H (cyclo-C ₃ H ₅ -CH ₂ ) + H-10α + H-7β), 2.62-2.71 (m, 2H, H-16 _eq + H-8β, 3.01 (d, ³ J = 6.4 Hz, 1H, H-9), 2.97 (d, ² J = 18.4 Hz, 1H, H10β), 3.38 (s, 3H, 6-OCH ₃ ), 3.86 (s, 3H, 3-OCH ₃ ), 4.43 (d, ⁴ J = 1.9 Hz, 1H, H-5) 6.67 + 6.54 (AV system, J _AB = 8.1 Hz, 2H, H-1 + H-2).

Спектр ¹⁹F-ЯМР (CDCl₃, δ, м.д., относительно CFC1₃): -76.78 (с, 3F, CF₃)Spectrum ¹⁹ F-NMR (CDCl ₃ , δ, ppm, relative to CFC1 ₃ ): -76.78 (s, 3F, CF ₃ )

Пример 15. Получение (20R)-3,6-дигидрокси-17-(пропен-2-ил-1)-4,5α-эпокси-6α,14α-этано-7α-(1-гидрокси-1-метил-2,2,2-трифторэтил)изоморфинана (I, R=ОН; R¹=СН₃; R²=Н; R³=Н; R⁴=СН_?-СН=СН₂; Z~Z=СН-СН₂-CH₂)Example 15. Obtaining (20R) -3,6-dihydroxy-17- (propen-2-yl-1) -4,5α-epoxy-6α, 14α-ethano-7α- (1-hydroxy-1-methyl-2 , 2,2-trifluoroethyl) isomorphinan (I, R = OH; R ¹ = CH ₃ ; R ² = H; R ³ = H; R ⁴ = CH _? -CH = CH ₂ ; Z ~ Z = CH-CH ₂ -CH ₂ )

По методике, описанной в примере 6, из 0.40 г (0.84 ммоль) I (R=ОН; R¹=СНз; R²=СН₃; R³=СН₃; R⁴=СН₂-СН=СН₂; Z-Z=СН₂-СН₂) получают 0.33 г (88%) I (R=ОН; R¹=СН₃; R²=Н; R³=Н; R⁴=СН₂-СН=СН₂; Z~Z=СН₂-СН₂) в результате осаждения соединения в виде соли гидрохлорида из смеси этанол/эфир.According to the method described in example 6, from 0.40 g (0.84 mmol) I (R = OH; R ¹ = CH3; R ² = CH ₃ ; R ³ = CH ₃ ; R ⁴ = CH ₂ -CH = CH ₂ ; ZZ = CH ₂ -CH ₂ ) get 0.33 g (88%) I (R = OH; R ¹ = CH ₃ ; R ² = H; R ³ = H; R ⁴ = CH ₂ -CH = CH ₂ ; Z ~ Z = CH ₂ —CH ₂ ) by precipitation of the compound as a hydrochloride salt from an ethanol / ether mixture.

Температура плавления: 246°C (гидрохлорид плавится с разложением).Melting point: 246 ° C (hydrochloride melts with decomposition).

Масс-спектр и ЯМР-спектры зарегистрированы с использованием I (R=ОН; R¹=СН₃; R²=Н; R³=Н; R⁴=СН₂-СН=СН₂; Z~Z=СН₂-СН₂) в виде основания, полученного непосредственно в результате хроматографии в виде масла желтого цвета.The mass spectrum and NMR spectra were recorded using I (R = OH; R ¹ = CH ₃ ; R ² = H; R ³ = H; R ⁴ = CH ₂ -CH = CH ₂ ; Z ~ Z = CH ₂ - CH ₂ ) in the form of a base obtained directly by chromatography as a yellow oil.

Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃, δ, м.д., относительно (CH₃)₄Si): 0.56-0.62 (м, 1Н, Н-19л), 0.98-1.06 (м, 1H, Н-19п), 1.27-1.35 (м, 1H, 2Н-18), 1.45 (с, 3Н, СН₃), 1.47-1.54 (м, 1Н, Н-8а), 1.86-1.96 (м, 2Н, Н-15_эк+Н-15_ак), 2.07-2.12 (м, 1Н, Н-7β), 2.20 (дд, ²J=18.6 Гц, ³J=6.4 Гц, 1Н, Н-10а), 2.21-2.29 (м, 1H, Н-16_ак), 2.50 (дд, ² J=11.5 Гц, ³J=4.6 Гц, 1Н, Н-1 бак), 2.78 (д, J=6.5 Гц, 1Н, Н-9), 2.78-2.85 (м, 1H, H-8β), 2.98-3.05 (м, 3Н, H-10β+2H_allyl(-СН₂-СН=СН₂)), 4.16 (д, ⁴J=2.3 Гц, 1H, Н-5), 5.11 (уш.д, ²J=10.0 Гц, 1H, H_a11yl(-СН₂-СН=CH_2(cis)), 5.17 (уш.д, ²J=17.2 Гц, 1Н, H_allyl(-СН₂-СН=СН₂(_trans)), 5.69-5.81 (м, 1H, H_allyl(-CH₂-CH=CH₂), 5.69 (с, 1Н, ОН), 6.71+6.53 (АВ-система, J_AB=8.1 Гц, 2Н, Н-1+Н-2). ¹ H NMR spectrum (CDCl ₃ , δ, ppm, relative to (CH ₃ ) ₄ Si): 0.56-0.62 (m, 1H, H-19l), 0.98-1.06 (m, 1H, H-19p), 1.27-1.35 (m, 1H, 2H-18), 1.45 (s, 3H, CH ₃ ), 1.47-1.54 (m, 1H, H-8a), 1.86-1.96 (m, 2H, H-15 _eq + H -15 _ac ), 2.07-2.12 (m, 1H, H-7β), 2.20 (dd, ² J = 18.6 Hz, ³ J = 6.4 Hz, 1H, H-10a), 2.21-2.29 (m, 1H, H -16 _ac ), 2.50 (dd, ² J = 11.5 Hz, ³ J = 4.6 Hz, 1H, H-1 tank), 2.78 (d, J = 6.5 Hz, 1H, H-9), 2.78-2.85 (m , 1H, H-8β), 2.98-3.05 (m, 3H, H-10β + 2H _allyl (-CH ₂ -CH = CH ₂ )), 4.16 (d, ⁴ J = 2.3 Hz, 1H, H-5) 5.11 (br.s.d, ² J = 10.0 Hz, 1H, H _a11yl (-CH ₂ -CH = CH _{2 (cis)} ), 5.17 (br.s., ² J = 17.2 Hz, 1H, H _allyl (-CH _2- CH = CH ₂ ( _trans) ), 5.69-5.81 (m, 1H, H _allyl (-CH ₂ -CH = CH ₂ ), 5.69 (s, 1H, OH), 6.71 + 6.53 (AB system, J _AB = 8.1 Hz, 2H, H-1 + H-2).

Спектр ¹⁹Р-ЯМР (CDCl₃, δ, м.д., относительно CFCl₃): -73.63 (с, 3F, CF₃). ¹⁹ P-NMR spectrum (CDCl ₃ , δ, ppm, relative to CFCl ₃ ): -73.63 (s, 3F, CF ₃ ).

Техническим результатом изобретения является получение первых фторсодержащих производных этеноморфинанов, которые относятся к классу лигандов опиодных рецепторов или являются предшественниками таких соединений, структура которых позволяет осуществлять дальнейшие химические модификации для получения продуктов с заданными свойствами, содержащих трифторметильную группу. Предложенные способы получения орвинолов и их предшественников обеспечивают введение трифторметильной группы в доступные исходные соединения, а наличие других реакционных центров делает возможным направленное введение конкретных заместителей для получения фторпроизводных тевинола и орвинола, проявляющих свойства лигандов опиоидных рецепторов.The technical result of the invention is to obtain the first fluorine-containing derivatives of ethenomorphinans, which belong to the class of ligands of opioid receptors or are precursors of such compounds, the structure of which allows further chemical modifications to produce products with desired properties containing a trifluoromethyl group. The proposed methods for the preparation of orvinols and their precursors provide the introduction of a trifluoromethyl group into available starting compounds, and the presence of other reaction centers makes it possible to target specific substituents to obtain fluorine derivatives of tevinol and orvinol, exhibiting the properties of opioid receptor ligands.

Преимуществом заявляемых соединений формулы I по сравнению с не содержащими фтора аналогами является более широкая возможность варьирования гидрофильно-гидрофобного баланса молекулы опиоидного лиганда в соответствии с потребностью достижения желаемой биомишени (опиодного рецептора, локализованного в центральной либо в периферической нервной системе) без существенного изменения геометрических параметров молекулы.An advantage of the claimed compounds of formula I compared to fluorine-free analogues is the wider possibility of varying the hydrophilic-hydrophobic balance of the opioid ligand molecule in accordance with the need to achieve the desired biotarget (opioid receptor located in the central or peripheral nervous system) without significant changes in the geometric parameters of the molecule .

Все заявляемые фторсодержащие соединения могут быть получены, исходя из нескольких доступных предшественников: тевинона (I, R+R¹=О; R²=СН₃; R³=СН₃; R⁴=СН₃; Z~Z=СН=СН; Y=Н), синтезируемого из природного алкалоида тебаина в одну стадию [К.W.Bentley. Brit. Pat. GB 902659(A) (1962)] или более длинным путем [Н. Саксена. Авт.свид. СССР 1362734 (1987)]; либо исходя из 18,19-дигидротевинона (I, R+R¹=О; R²=СН₃; R³=СН₃; R⁴=СН₃; Z~Z=СН₂СН₂; Y=Н), получаемого гидрированием тевинона [K.W.Bentley. Brit. Pat. 1136214 (1968). Chem. Abstr., 70: 78218s (1969)]; либо исходя из 21,21,21-трифтортевинона (I, R+R¹=О; R²=CH₃; R³=СН₃; R⁴=СНз; Z~Z=CH=CH; Y=F), который также получают из природного сырья (тебаина).All of the claimed fluorine-containing compounds can be obtained on the basis of several available precursors: tevinone (I, R + R ¹ = O; R ² = CH ₃ ; R ³ = CH ₃ ; R ⁴ = CH ₃ ; Z ~ Z = CH = CH ; Y = H), synthesized from the natural alkaloid of thebaine in one stage [K.W. Bentley. Brit. Pat. GB 902659 (A) (1962)] or the longer route [N. Saxe. Autosvid. USSR 1362734 (1987)]; either starting from 18.19-dihydrotevinone (I, R + R ¹ = O; R ² = CH ₃ ; R ³ = CH ₃ ; R ⁴ = CH ₃ ; Z ~ Z = CH ₂ CH ₂ ; Y = H), obtained by hydrogenation of tevinone [KWBentley. Brit. Pat. 1136214 (1968). Chem. Abstr., 70: 78218s (1969)]; or starting from 21,21,21-trifluorotevinone (I, R + R ¹ = O; R ² = CH ₃ ; R ³ = CH ₃ ; R ⁴ = CH ₃ ; Z ~ Z = CH = CH; Y = F), which is also obtained from natural raw materials (thebaine).

Claims

1. Fluorine derivatives of tevinol and orvinol of the general formula

,
where R = OH; R ¹ = H, CF ₃ , C ₁ -C ₄ alkyl, aryl, or (R + R ¹ ) is O =; R ² = H, CH ₃ ; R ³ = H, CH ₃ ; R ⁴ = CH ₃ , cyclopropylmethyl, allyl; Z ~ Z = CH ₂ CH ₂ , CH = CH and their pharmaceutically acceptable salts.

2. The compounds according to claim 1, where R = OH; R ¹ = H, CF ₃ , C ₁ -C ₄ alkyl, aryl; R ² = H; R ³ = H, CH ₃ ; R ⁴ = CH ₃ , cyclopropylmethyl, allyl; Z ~ Z = CH ₂ CH ₂ , CH = CH, as fluorine-containing opioid receptor ligands.

3. The method of producing compounds according to claim 1, where R = OH; R ¹ = H, CF ₃ , C ₁ -C ₄ alkyl, aryl, or (R + R ¹ ) = O; R ² = CH ₃ ; R ³ = CH ₃ ; R ⁴ = CH ₃ , cyclopropylmethyl, allyl; Z ~ Z = CH = CH, including
(a) trifluoromethylation of an aldehyde of the formula

with the formation of 21,21,21-trifluorotevinol;
(b) the oxidation of the obtained 21,21,21-trifluorotevinol formula

where R = OH, R ¹ = H, R ² = R ³ = R ⁴ = CH ₃ , the product of the interaction of oxalyl chloride and dimethyl sulfoxide at a temperature of from -70 ° C to -78 ° C, followed by treatment of the reaction mixture with a base such as triethylamine and the formation of the corresponding ketone (21,21,21-tevinone) of formula I, where R + R ¹ = O, R ² = R ³ = R ⁴ = CH ₃ ; Z ~ Z = CH = CH;
(c) the preparation of tevinol derivatives according to claim 1 by reacting the ketone obtained in step (b) or (i) with the corresponding organolithium compound of the formula R ¹ Li, or (ii) with the Grignard reagent of the formula R ¹ MgX, or with (iii) CF ₃ Si (CH ₃ ) ₃ , and subsequent isolation of the corresponding target products by known methods.

4. The method of producing compounds according to claim 1, where R = OH; R ¹ = H, CF ₃ , C ₁ -C ₄ alkyl, aryl, or (R + R ¹ ) = O; R ² = R ³ = CH ₃ ; R ⁴ = CH ₃ , cyclopropylmethyl, allyl; Z ~ Z = CH ₂ CH ₂ , CH = CH, consisting in the interaction of a trifluoromethylating agent with derivatives of tevinone of the formula (II)

where R + R ¹ = O, R ² = CH ₃ ; R ³ = CH ₃ ; R ⁴ = CH ₃ , cyclopropylmethyl, allyl; Z ~ Z = CH ₂ CH ₂ , CH = CH, subsequent processing of the reaction mixture with acid and isolation of the corresponding tevinols of formula I by known methods.

5. The method according to claim 3, in which CF ₃ Si (CH ₃ ) _{3 is} used as the trifluoromethylating agent.

6. The method according to claim 4, in which CF ₃ Si (CH ₃ ) _{3 is} used as the trifluoromethylating agent.

7. The method of producing compounds according to claims 1 and 2, where R = OH; R ¹ = CF ₃ , C ₁ -C ₄ alkyl, aryl, R ² = H; R ³ = H, CH ₃ ; R ⁴ = CH ₃ , cyclopropylmethyl, allyl; Z ~ Z = CH ₂ CH ₂ , CH = CH, which consists in demethylation of the compounds according to claim 1, where R = OH; R ¹ = H, CF ₃ , C ₁ -C ₄ alkyl, aryl, R ² = CH ₃ ; R ³ = CH ₃ ; R ⁴ = CH ₃ , cyclopropylmethyl, allyl; Z ~ Z = CH ₂ CH ₂ , CH = CH obtained by the methods according to claims 3 and 4, and the allocation of target products by known methods.

8. The method according to claim 7, where the demethylation is carried out by the action of an aqueous solution of HBr.

9. The method according to claim 7, where the demethylation is carried out by the action of BBr ₃ .