RU2499792C2 - Improved method of producing dipeptidyl peptidase-iv inhibitor and intermediate compound - Google Patents

Improved method of producing dipeptidyl peptidase-iv inhibitor and intermediate compound Download PDF

Info

Publication number
RU2499792C2
RU2499792C2 RU2011141208/04A RU2011141208A RU2499792C2 RU 2499792 C2 RU2499792 C2 RU 2499792C2 RU 2011141208/04 A RU2011141208/04 A RU 2011141208/04A RU 2011141208 A RU2011141208 A RU 2011141208A RU 2499792 C2 RU2499792 C2 RU 2499792C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
chemical formula
compound represented
compound
preparing
improved method
Prior art date
Application number
RU2011141208/04A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2011141208A (en
Inventor
Ву Йоунг КВАК
Хеунг Джае КИМ
Джонг Пил МИН
Тае Хьюн ЙУН
Мухи ЙУ
Геун Гхо ЛИМ
Сун Ки ЧАНГ
Original Assignee
Донг-А Фармасьютикал. Ко., Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42828845&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2499792(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Донг-А Фармасьютикал. Ко., Лтд filed Critical Донг-А Фармасьютикал. Ко., Лтд
Publication of RU2011141208A publication Critical patent/RU2011141208A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2499792C2 publication Critical patent/RU2499792C2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/02—Formation of carboxyl groups in compounds containing amino groups, e.g. by oxidation of amino alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C241/00—Preparation of compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/02—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C247/08—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being unsaturated
    • C07C247/10—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/44—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/09—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis
    • C07C29/10—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of ethers, including cyclic ethers, e.g. oxiranes
    • C07C29/103—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of ethers, including cyclic ethers, e.g. oxiranes of cyclic ethers
    • C07C29/106—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of ethers, including cyclic ethers, e.g. oxiranes of cyclic ethers of oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D203/10—Radicals substituted by singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/16—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with acylated ring nitrogen atoms
    • C07D203/18—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with acylated ring nitrogen atoms by carboxylic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

FIELD: chemistry.
SUBSTANCE: invention relates to an improved method of producing protected (R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoic acid of formula 2, as shown on dwg 1, and a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor intermediate compound. The method involves: (step a) obtaining a compound of formula 6 by opening the epoxide ring in compound 5, using Grignard reagent; (step b) obtaining a compound of formula 7 by reacting the compound of formula 6 with sodium azide; (step c) obtaining a compound of formula 8 by reacting the compound of formula 7 with triphenyl phosphine and adding an amine protective group (PG); (step d) obtaining a compound of formula 9 by opening the aziridine ring in compound 8 using a cyanogens-based reagent; and (step e) obtaining a compound of formula 2 by hydrolysis of the compound of formula 9 using a base; [Reaction scheme 1]
Figure 00000015
, where X denotes a halogen and PG denotes a protective group. Novel intermediate compounds are described.
EFFECT: improved method.
12 cl, 3 dwg, 4 ex

Description

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУCROSS RELATIONS TO RELATED APPLICATION

Эта заявка на патент испрашивает приоритет заявки на патент Кореи №10-2009-0027106, поданной 30 марта 2009 года, содержание которой включено сюда посредством ссылки.This patent application claims the priority of Korean Patent Application No. 10-2009-0027106, filed March 30, 2009, the contents of which are incorporated herein by reference.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE INVENTION

1. Область изобретения1. Field of invention

Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу производства ингибитора дипептидилпептидазы-IV и промежуточного соединения.The present invention relates to an improved method for the production of a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor and an intermediate.

2. Описание предшествующего уровня техники2. Description of the Related Art

ДПП-IV (дипептидилпептидаза-IV) является ферментом, выполняющим функцию расщепления N-концевого дипептида пептида, имеющего концевую последовательность H-Xaa-Pro-Y (или H-Xaa-Ala-Y, где Xaa представляет собой любую липофильную аминокислоту, Pro представляет собой пролин, и Ala представляет собой аланин) (Heins J et al. Biophys Acta 1988; 161), и также называемым ДП-IV, ДП-4 или ДАП-IV. После открытия факта, что ДПП-IV разрушает глюкагоноподобный пептид-1 (в дальнейшем именуемый ГПП-1), который, как известно, оказывает мощное воздействие на функцию инсулина по контролю содержания глюкозы в крови после приема пищи (Mentlein R et al. Eur J Biochem 1993: 829-35), появилась возможность получения очень мощного терапевтического агента для лечения диабета II типа, и, следовательно, исследование по разработке ингибитора ДПП-IV ускорилось.DPP-IV (dipeptidyl peptidase-IV) is an enzyme that performs the function of cleaving the N-terminal dipeptide of a peptide having the terminal sequence H-Xaa-Pro-Y (or H-Xaa-Ala-Y, where Xaa is any lipophilic amino acid, Pro is Proline, and Ala is alanine) (Heins J et al. Biophys Acta 1988; 161), and also called DP-IV, DP-4 or DAP-IV. After the discovery of the fact that DPP-IV destroys glucagon-like peptide-1 (hereinafter referred to as GLP-1), which is known to have a powerful effect on the function of insulin in controlling blood glucose after eating (Mentlein R et al. Eur J Biochem 1993: 829-35), it became possible to obtain a very powerful therapeutic agent for the treatment of type II diabetes, and therefore, research on the development of a DPP-IV inhibitor was accelerated.

Компания Merck разработала триазолопиперазиновое соединение со структурой бета-аминокислоты, ситаглиптин, при изыскании ингибитора ДПП-IV. Соединение является первым ингибитором ДПП-IV для лечения диабета II типа и в настоящее время имеется в продаже под товарным знаком Januvia™ по всему миру после получения одобрения лекарственного средства от FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов) США в 2006 году. По этому вопросу в публикации патента Кореи №2008-0094604 раскрыто, что когда триазолопиперазиновая часть ситаглиптина замещена пиперазиноном, содержащим гетероатом, он обладает превосходной ингибиторной активностью в отношении ДПП-IV и также значительно улучшенной биодоступностью по сравнению с традиционным ингибитором ДПП-IV; и предложено гетероциклическое соединение, содержащее новую бета-аминогруппу, представленное следующей химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль, способ получения этого соединения и фармацевтическая композиция, которая содержит это соединение в качестве эффективного компонента, для предупреждения и лечения диабета или ожирения.Merck developed a triazolopiperazine compound with a beta amino acid structure, sitagliptin, in the search for a DPP-IV inhibitor. The compound is the first DPP-IV inhibitor for the treatment of type II diabetes and is currently commercially available under the trademark Januvia ™ worldwide after obtaining approval from the FDA (United States Food and Drug Administration) in 2006. . On this issue, Korean Patent Publication No. 2008-0094604 discloses that when the triazolopiperazine portion of sitagliptin is substituted with piperazinone containing a heteroatom, it has excellent inhibitory activity against DPP-IV and also significantly improved bioavailability compared to a traditional DPP-IV inhibitor; and proposed a heterocyclic compound containing a new beta amino group represented by the following chemical formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a method for producing this compound and a pharmaceutical composition that contains this compound as an effective component for the prevention and treatment of diabetes or obesity.

[Химическая формула 1][Chemical formula 1]

Figure 00000001
.
Figure 00000001
.

Как показано на следующей схеме реакции A, в публикации патента Кореи №2008-0094604 раскрыт способ получения гетероциклического соединения, представленного химической формулой 1, с бета-аминогруппой, включающий: (I) получение соединения, представленного химической формулой 4, связанного пептидной связью, путем взаимодействия соединения с бета-аминогруппой, представленного химической формулой 2, и замещенного гетероциклического соединения, представленного химической формулой 3, с использованием 1-гидроксибензотриазола (HOBT), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC) и третичного амина; и (II) взаимодействие соединения, представленного химической формулой 4, в кислой среде:As shown in the following Reaction Scheme A, Korean Patent Publication No. 2008-0094604 discloses a method for producing a heterocyclic compound represented by chemical formula 1 with a beta amino group, comprising: (I) preparing a compound represented by chemical formula 4 linked by a peptide bond by reacting a compound with a beta amino group represented by chemical formula 2 and a substituted heterocyclic compound represented by chemical formula 3 using 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), 1-ethyl-3- (3-dimethylamide nopropil) carbodiimide hydrochloride (EDC) and tertiary amine; and (II) the interaction of the compounds represented by chemical formula 4 in an acidic environment:

[Схема реакции A][Reaction Scheme A]

Figure 00000002
Figure 00000002

(В вышеприведенной схеме реакции A, PG представляет собой защитную группу).(In the above reaction scheme, A, PG is a protecting group).

В то же время соединение с бета-аминогруппой, представленное химической формулой 2 в вышеприведенной схеме реакции A, может быть использовано для получения различных ингибиторов ДПП-IV, как раскрыто в бюллетенях с опубликованными международными заявками на патент WO 03/000181, WO 03/004498, WO 03/082817, WO 04/007468, WO 04/032836, WO 05/011581, WO 06/097175, WO 07/077508, WO 07/063928, WO 08/028662, WO 08/087560 и им подобным, помимо получения ингибитора ДПП-IV, представленного вышеприведенной химической формулой 1, и может быть получено различными способами.At the same time, a compound with a beta amino group represented by chemical formula 2 in the above Reaction Scheme A can be used to prepare various DPP-IV inhibitors, as disclosed in international patent application bulletins WO 03/000181, WO 03/004498 , WO 03/082817, WO 04/007468, WO 04/032836, WO 05/011581, WO 06/097175, WO 07/077508, WO 07/063928, WO 08/028662, WO 08/087560 and the like, in addition to for producing a DPP-IV inhibitor represented by the above chemical formula 1, and can be obtained in various ways.

Например, соединение, представленное вышеприведенной химической формулой 2, может быть получено с использованием способа, раскрытого в J. Med. Chem. 2005: 141 и Synthesis 1997: 873, как показано на следующей схеме реакции:For example, the compound represented by the above chemical formula 2 can be prepared using the method disclosed in J. Med. Chem. 2005: 141 and Synthesis 1997: 873, as shown in the following reaction scheme:

Figure 00000003
Figure 00000003

В частности, сложноэфирное соединение получают путем защитной реакции амина после взаимодействия (2S)-(+)-2,5-дигидро-3,6-диметокси-2-изопропилпиразина с 2,4,5-трифторбензилбромидом и обработки кислотой. Сложноэфирное соединение может быть снова гидролизовано с получением 3-(2,4,5-трифторфенил)-2-аминопропионовой кислоты; затем диазокетон может быть получен с использованием изобутилхлорформиата, третичного амина, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, и диазометана; и соединение, представленное химической формулой 2, может быть получено путем взаимодействия диазокетона с бензоатом серебра. Однако упомянутое выше взаимодействие имеет недостатки, поскольку его следует проводить при низкой температуре (-78°C) или следует использовать дорогостоящую альфа-аминокислоту и крайне опасный диазометан.In particular, the ester compound is prepared by a protective amine reaction after the reaction of (2S) - (+) - 2,5-dihydro-3,6-dimethoxy-2-isopropylpyrazine with 2,4,5-trifluorobenzyl bromide and treatment with an acid. The ester compound can be hydrolyzed again to give 3- (2,4,5-trifluorophenyl) -2-aminopropionic acid; then the diazoketone can be prepared using isobutyl chloroformate, a tertiary amine such as triethylamine or diisopropylethylamine, and diazomethane; and the compound represented by chemical formula 2 can be obtained by reacting a diazoketone with silver benzoate. However, the above-mentioned interaction has drawbacks because it should be carried out at a low temperature (-78 ° C) or the expensive alpha amino acid and extremely dangerous diazomethane should be used.

Другой способ получения соединения, представленного вышеприведенной химической формулой 2, также известен из Tetrahedron: Asymmetry 2006; 205 или подобным образом Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007; 2622, как показано на следующей схеме реакции:Another method for preparing the compound represented by the above chemical formula 2 is also known from Tetrahedron: Asymmetry 2006; 205 or similarly Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007; 2622, as shown in the following reaction scheme:

Figure 00000004
Figure 00000004

В частности, 2,4,5-трифторфенилуксусную кислоту активируют с использованием 1,1'-карбонилдиимидазола и затем подвергают взаимодействию с монометилмалонатом калия с получением бета-кетоэфирного соединения. Бета-кетоэфирное соединение подвергают взаимодействию с ацетатом аммония и водным раствором аммиака с получением сложного енаминового эфира, и сложноэфирное соединение затем подвергают взаимодействию с димером хлоро(1,5-циклооктадиен)родия(I) и хиральным ферроценовым лигандом (I) путем реакции гидрогенирования при высоком давлении с получением соединения, которое представляет собой бета-аминоэфир, имеющий только хиральный первичный амин. И затем соединение может быть гидролизовано с получением соединения, представленного химической формулой 2. Однако, способ, описанный выше, имеет недостаток в том, что реакцию гидрогенирования при высоком давлении следует проводить с использованием дорогостоящего металлического катализатора.In particular, 2,4,5-trifluorophenylacetic acid is activated using 1,1'-carbonyldiimidazole and then reacted with potassium monomethyl malonate to produce a beta-keto ester compound. The beta-keto ester compound is reacted with ammonium acetate and aqueous ammonia to give an enamine ester, and the ester compound is then reacted with rhodium (1) chloro (1,5-cyclooctadiene) dimer and a chiral ferrocene ligand (I) by hydrogenation reaction high pressure to obtain a compound that is a beta-aminoether having only a chiral primary amine. And then the compound can be hydrolyzed to give the compound represented by chemical formula 2. However, the process described above has the disadvantage that the high pressure hydrogenation reaction should be carried out using an expensive metal catalyst.

Кроме того, способ получения соединения, представленного химической формулой 2, также раскрыт в публикации международной заявки на патент № WO 04/87650.In addition, a method for producing a compound represented by chemical formula 2 is also disclosed in the publication of international patent application WO 04/87650.

Figure 00000005
Figure 00000005

В частности, 2,4,5-трифторфенилуксусную кислоту подвергают взаимодействию с 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионом и оксалилхлоридом, которые являются агентом кислотного активирования, и затем полученный продукт нагревают с обратным холодильником в метаноле с получением соответствующего соединения. Соответствующее соединение подвергают взаимодействию с (s)-BINAP-RuCl2, который является восстановителем, обладающим энантиоселективностью, путем гидрогенирования с получением соединения с (S)-координацией, и затем полученное соединение снова гидролизуют и затем подвергают реакции сочетания с O-бензилгидроксиламином с получением промежуточного соединения. Промежуточное соединение, полученное, как упомянуто выше, может быть подвергнуто реакции конденсации с замыканием кольца в присутствии трифенилфосфина и диизопропилазодикарбоксилата (DIAD) и обработано водным раствором гидроксида лития с получением соединения, представленного химической формулой 2, с (R)-координацией, в котором аминогруппа также защищена O-бензилом. Однако, способ, описанный выше, имеет недостаток в том, что процесс в целом является длительным и трудоемким, так что выход реакции низкий, и взаимодействие следует проводить в течение длительного времени.In particular, 2,4,5-trifluorophenylacetic acid is reacted with 2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione and oxalyl chloride, which are an acid activating agent, and then the resulting product is heated under reflux in methanol to obtain the corresponding compound. The corresponding compound is reacted with (s) -BINAP-RuCl 2 , which is an enantioselectivity reducing agent, by hydrogenation to give a compound with (S) coordination, and then the resulting compound is hydrolyzed again and then coupled with O-benzylhydroxylamine to give intermediate compound. The intermediate obtained as mentioned above can be subjected to a ring closure condensation reaction in the presence of triphenylphosphine and diisopropyl azodicarboxylate (DIAD) and treated with an aqueous lithium hydroxide solution to give a compound represented by chemical formula 2 with (R) coordination in which the amino group also protected by O-benzyl. However, the method described above has the disadvantage that the process as a whole is long and laborious, so that the reaction yield is low and the reaction should be carried out for a long time.

Как упомянуто выше, традиционный известный способ получения соединения, представленного химической формулой 2, имеет некоторые недостатки, такие как использование дорогостоящего реагента, длительное время синтеза и низкий выход и, поэтому, неприемлем для массового промышленного производства.As mentioned above, the traditional known method for producing the compound represented by chemical formula 2 has some disadvantages, such as the use of an expensive reagent, a long synthesis time and low yield and, therefore, is unacceptable for mass industrial production.

Далее, соединение, представленное химической формулой 3, может быть получено с использованием следующей схемы реакции, как раскрыто в публикации патента Кореи №2008-0094604:Further, the compound represented by chemical formula 3 can be obtained using the following reaction scheme, as disclosed in Korean Patent Publication No. 2008-0094604:

Figure 00000006
Figure 00000006

В частности, соединение D-серинметиловый эфир, который является исходным веществом, подвергают замещению тритилхлоридом; затем гидроксильную группу снова замещают мезильной группой, и затем нагревают с обратным холодильником до превращения в азиридиновое соединение.In particular, the compound D-serine methyl ether, which is the starting material, is substituted with trityl chloride; then the hydroxyl group is again replaced with a mesyl group, and then heated under reflux until it is converted to the aziridine compound.

Тритильную группу удаляют из азиридинового соединения с использованием трифторуксусной кислоты (ТФУК); затем азиридиновое соединение защищают бензилоксикарбонилом (Cbz) и затем подвергают взаимодействию с трет-бутанолом; и снимают Cbz-защиту с получением метил-2-амино-3-замещенного карбоната. Промежуточное соединение может быть получено с использованием соединения, полученного путем защиты вторичного амина соединения, полученного путем взаимодействия N-бутилоксикарбонил-2-аминоацетальдегида с восстановителем (цианборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, боргидрид натрия и тому подобное), и вторичный амин этого соединения защищают бензилоксикарбонилом (Cbz), и с этого соединения снимают бутилоксикарбонильную (Boc) защиту. Соединение, полученное как упомянуто выше, подвергают циклизации в присутствии триметилалюминия (или диизопропилэтиламина/этанола, гидрокарбоната натрия/метанола и тому подобного) для того, чтобы снять Cbz-защиту, с тем, чтобы можно было получить соединение, представленное химической формулой 3.The trityl group is removed from the aziridine compound using trifluoroacetic acid (TFA); then the aziridine compound is protected with benzyloxycarbonyl (Cbz) and then reacted with tert-butanol; and the Cbz protection is removed to give methyl 2-amino-3-substituted carbonate. An intermediate compound can be prepared using a compound obtained by protecting a secondary amine of a compound obtained by reacting N-butyloxycarbonyl-2-aminoacetaldehyde with a reducing agent (sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride and the like), and the secondary amine of this compound is protected by benzyloxycarbonyl ( Cbz), and butyloxycarbonyl (Boc) protection is removed from this compound. The compound obtained as mentioned above is cyclized in the presence of trimethylaluminium (or diisopropylethylamine / ethanol, sodium bicarbonate / methanol and the like) in order to remove the Cbz protection so that the compound represented by chemical formula 3 can be obtained.

Однако, способ, описанный выше, имеет недостаток, поскольку в нем используют дорогостоящий реагент, время синтеза длительное, а выход низкий, поэтому данный способ не подходит для массового промышленного производства.However, the method described above has a drawback, since it uses an expensive reagent, the synthesis time is long and the yield is low, therefore, this method is not suitable for mass industrial production.

Кроме того, поскольку 1-гидроксибензотриазол (НОВТ) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC), используемые для получения обычного соединения, представленного химической формулой 1, являются дорогостоящими реагентами, стоимость реакции будет высокой, поэтому она не подходит для массового промышленного производства.In addition, since 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC) used to prepare the usual compound represented by chemical formula 1 are expensive reagents, the reaction cost will be high, so it is not Suitable for mass industrial production.

По этой причине авторы настоящего изобретения разработали настоящее изобретение, подтвердив, что соединение, представленное химической формулой 1, может быть получено экономично с высоким выходом путем использования нового способа производства используемых соединений, представленных химической формулой 2 и химической формулой 3, при изучения способа производства, подходящего для массового промышленного производства, в котором используют более дешевые реагенты; который является экономичным; и который повышает выход.For this reason, the authors of the present invention have developed the present invention, confirming that the compound represented by chemical formula 1 can be obtained economically in high yield by using a new method for the production of the compounds used represented by chemical formula 2 and chemical formula 3, while studying the production method suitable for mass industrial production, which use cheaper reagents; which is economical; and which increases the yield.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION

Одна задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить способ производства соединения, полезного в качестве промежуточного соединения при производстве ингибитора дипептидилпептидазы-IV.One object of the present invention is to provide a method for producing a compound useful as an intermediate in the manufacture of a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor.

Другая задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить усовершенствованный способ производства ингибитора дипептидилпептидазы-IV.Another objective of the present invention is to provide an improved method for the production of a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor.

Для решения этих задач согласно настоящему изобретению предложен новый способ производства промежуточного соединения ингибитора дипептидилпептидазы-IV.To solve these problems, the present invention provides a new method for the production of an intermediate compound of a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor.

Согласно настоящему изобретению также предложен усовершенствованный способ производства ингибитора дипептидилпептидазы-IV.The present invention also provides an improved method for the production of a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor.

Настоящее изобретение может быть полезно при массовом производстве благодаря снижению стоимости производства путем использования более дешевых реагентов в реакции и повышению выхода.The present invention may be useful in mass production by reducing production costs by using cheaper reactants in the reaction and increasing yield.

ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВОПЛОЩЕНИЙDESCRIPTION OF PREFERRED EMBODIMENTS

В дальнейшем настоящее изобретение будет описано подробно.Hereinafter, the present invention will be described in detail.

Согласно настоящему изобретению, как показано на следующей схеме реакции 1, предложен новый способ получения промежуточного соединения ингибитора дипептидилпептидазы-IV, представленного химической формулой 2, включающий:According to the present invention, as shown in the following reaction scheme 1, a new method is proposed for preparing an intermediate compound of a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor represented by chemical formula 2, including:

(стадия a) получение соединения, представленного химической формулой 6, путем раскрытия эпоксидного кольца с использованием реактива Гриньяра в соединении, представленном химической формулой 5; (стадия b) получение соединения, представленного химической формулой 7, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 6, с азидом натрия; (стадия c) получение соединения, представленного химической формулой 8, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 7, с трифенилфосфином; (стадия d) получение соединения, представленного химической формулой 9, путем раскрытия азиридинового кольца в соединении, представленном химической формулой 8, с использованием реактива на основе циана; и (стадия e) получение соединения, представленного химической формулой 2, гидролизом соединения, представленного химической формулой 9, с использованием основания.(step a) preparing a compound represented by chemical formula 6 by opening an epoxy ring using Grignard reagent in a compound represented by chemical formula 5; (step b) preparing a compound represented by chemical formula 7 by reacting a compound represented by chemical formula 6 with sodium azide; (step c) preparing a compound represented by chemical formula 8 by reacting a compound represented by chemical formula 7 with triphenylphosphine; (step d) preparing a compound represented by chemical formula 9 by opening the aziridine ring in a compound represented by chemical formula 8 using a cyan reagent; and (step e) preparing a compound represented by chemical formula 2 by hydrolysis of a compound represented by chemical formula 9 using a base.

[Схема реакции 1][Reaction Scheme 1]

Figure 00000007
Figure 00000007

(В вышеприведенной схеме реакции 1, X представляет собой галоген, и PG представляет собой защитную группу).(In the above reaction scheme 1, X represents a halogen, and PG represents a protective group).

В частности, соединение химической формулы 6, которое подвергают раскрытию эпоксидного кольца, получают посредством взаимодействия соединения, представленного химической формулой 5, на стадии (a) с бромидом 2,4,5-трифторфенилмагния в присутствии катализатора иодида меди(I). Затем азидосоединение, представленное химической формулой 7, получают взаимодействием соединения, представленного химической формулой 6, на стадии (b) с азидом натрия в присутствии катализатора иодида меди(I). Затем трифенилфосфин используют в соединении, представленном химической формулой 7, на стадии (c) с получением соединения с азиридиновым кольцом и затем вводят защитную группу амина с получением соединения, представленного химической формулой 8. В этом случае бутоксикарбонил (Boc), бензилоксикарбонил (Cbz), 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc), ацетил, бензоил или тозил могут быть использованы в качестве защитной группы амина. Затем соединение, представленное химической формулой 9, получают взаимодействием соединения, представленного химической формулой 8, с реагентом на основе циана, таким как цианид натрия, цианид калия и так далее, в присутствии 18-краун-6 и хлорида аммония на стадии (d). Наконец, соединение, представленное химической формулой 2, получают гидролизом соединения, представленного химической формулой 9, с основанием, при этом в качестве предпочтительного основания могут быть использованы гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и тому подобное.In particular, a compound of chemical formula 6, which is subjected to the opening of an epoxy ring, is obtained by reacting a compound represented by chemical formula 5 in step (a) with 2,4,5-trifluorophenyl magnesium bromide in the presence of a copper (I) iodide catalyst. Then, the azide compound represented by chemical formula 7 is prepared by reacting the compound represented by chemical formula 6 in step (b) with sodium azide in the presence of a copper iodide catalyst (I). Then, triphenylphosphine is used in the compound represented by chemical formula 7 in step (c) to obtain a compound with an aziridine ring and then an amine protecting group is introduced to obtain a compound represented by chemical formula 8. In this case, butoxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (Cbz), 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), acetyl, benzoyl or tosyl may be used as the amine protecting group. Then, the compound represented by chemical formula 9 is prepared by reacting the compound represented by chemical formula 8 with a cyan-based reagent such as sodium cyanide, potassium cyanide and so on, in the presence of 18-crown-6 and ammonium chloride in step (d). Finally, the compound represented by chemical formula 2 is obtained by hydrolysis of the compound represented by chemical formula 9 with a base, with sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like being used as the preferred base.

Согласно настоящему изобретению также предложено соединение, представленное следующей химической формулой 8 или 9, которое получено в качестве промежуточного соединения при получении соединения, представленного химической формулой 2.The present invention also provides a compound represented by the following chemical formula 8 or 9, which is prepared as an intermediate in the preparation of a compound represented by chemical formula 2.

[Химическая формула 8][Chemical formula 8]

Figure 00000008
Figure 00000008

[Химическая формула 9][Chemical formula 9]

Figure 00000009
Figure 00000009

(В вышеприведенных химических формулах 8 и 9, PG представляет собой защитную группу).(In the above chemical formulas 8 and 9, PG represents a protective group).

Кроме того, как показано в следующей схеме реакции 2, согласно настоящему изобретению предложен новый способ получения промежуточного соединения ингибитора дипептидилпептидазы-IV, представленного химической формулой 3, включающий:In addition, as shown in the following Reaction Scheme 2, the present invention provides a new process for the preparation of an intermediate compound of a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor represented by chemical formula 3, including:

(стадия a') получение соединения, представленного химической формулой 11, путем введения трет-бутокси группы в гидроксильную группу соединения, представленного химической формулой 10; и (стадия b') получение соединения, представленного химической формулой 3, индуцированием циклизации путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 11, с этилендиамином.(step a ') preparing a compound represented by chemical formula 11 by introducing a tert-butoxy group into the hydroxyl group of a compound represented by chemical formula 10; and (step b ') preparing a compound represented by chemical formula 3 by inducing cyclization by reacting a compound represented by chemical formula 11 with ethylene diamine.

[Схема реакции 2][Reaction Scheme 2]

Figure 00000010
Figure 00000010

В частности, соединение, представленное химической формулой 11, в котором гидроксильная группа замещена трет-бутиловой группой, получают взаимодействием соединения, представленного химической формулой 10, с газообразным изобутиленом в присутствии кислотного катализатора на стадии (а'). В этом случае соединение, представленное химической формулой 10, имеется в продаже или может быть получено способами, известными в данной области техники, и может быть получено с использованием нитрита натрия и бромида калия из L-серина с заменой аминогруппы на бром, например, способом, описанным в Tetrahedron Letter: Asymmetry 1994:2517, и затем взаимодействия полученного продукта с метанолом в присутствии кислотного катализатора, такого как тионилхлорид. Затем соединение, представленное химической формулой 3, получают индуцированием циклизации путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 11, с этилендиамином в присутствии основания на стадии (b'), и в этом случае в качестве предпочтительного основания могут быть использованы гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, пиридин, триэтиламин и так далее.In particular, the compound represented by chemical formula 11, in which the hydroxyl group is substituted by a tert-butyl group, is prepared by reacting the compound represented by chemical formula 10 with gaseous isobutylene in the presence of an acid catalyst in step (a ′). In this case, the compound represented by chemical formula 10 is commercially available or can be obtained by methods known in the art and can be obtained using sodium nitrite and potassium bromide from L-serine by replacing the amino group with bromine, for example, by the method described in Tetrahedron Letter: Asymmetry 1994: 2517, and then reacting the resulting product with methanol in the presence of an acid catalyst such as thionyl chloride. Then, the compound represented by chemical formula 3 is obtained by inducing cyclization by reacting the compound represented by chemical formula 11 with ethylene diamine in the presence of a base in step (b '), in which case sodium bicarbonate, sodium carbonate, carbonate can be used as the preferred base. potassium, pyridine, triethylamine and so on.

Кроме того, как показано на следующей схеме реакции 3, согласно настоящему изобретению предложен усовершенствованный способ получения ингибитора дипептидилпептидазы-IV, представленного химической формулой 1, включающий: (стадия 1) получение соединения, представленного химической формулой 4, путем связывания пептидной связью соединения, представленного химической формулой 2, и соединения, представленного химической формулой 3, путем их взаимодействия с использованием трифенилфосфина и бис(2,2'-бензотиазолил)дисульфида и основания в присутствии растворителя реакции; иIn addition, as shown in the following Reaction Scheme 3, the present invention provides an improved method for preparing a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor represented by chemical formula 1, comprising: (step 1) preparing a compound represented by chemical formula 4 by peptide coupling a compound represented by chemical formula 2, and the compound represented by chemical formula 3, by their interaction using triphenylphosphine and bis (2,2'-benzothiazolyl) disulfide and a base in the presence of a reaction solvent; and

(стадия 2) получение соединения, представленного химической формулой 1, удалением защитной группы амина с соединения, представленного химической формулой 4, полученного на вышеприведенной стадии (1).(step 2) preparing a compound represented by chemical formula 1 by removing the amine protecting group from a compound represented by chemical formula 4 obtained in the above step (1).

[Схема реакции 3][Reaction Scheme 3]

Figure 00000011
Figure 00000011

(В вышеприведенной схеме реакции 3, PG представляет собой защитную группу).(In the above reaction scheme 3, PG represents a protective group).

Во-первых, стадия (1) представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 4, путем связывания пептидной связью соединения, представленного химической формулой 2 и соединения, представленного химической формулой 3, путем их взаимодействия с использованием трифенилфосфина, бис(2,2'-бензотиазолил)дисульфида и основания в присутствии реакционного растворителя.Firstly, step (1) is a step for preparing a compound represented by chemical formula 4 by peptide linking a compound represented by chemical formula 2 and a compound represented by chemical formula 3 by reacting them using triphenylphosphine bis (2,2 ' -benzothiazolyl) disulfide and a base in the presence of a reaction solvent.

В настоящем изобретении толуол, тетрагидрофуран, метиленхлорид, ацетонитрил, N,N-диметилформамид и так далее могут быть использованы в качестве реакционного растворителя.In the present invention, toluene, tetrahydrofuran, methylene chloride, acetonitrile, N, N-dimethylformamide and so on can be used as a reaction solvent.

В настоящем изобретении более чем одно соединение, выбранное из третичного амина, такого как N-метилморфолин, изопропилэтиламин, триэтиламин, пиридин и так далее, могут быть использованы в качестве основания.In the present invention, more than one compound selected from a tertiary amine, such as N-methylmorpholine, isopropylethylamine, triethylamine, pyridine and so on, can be used as a base.

В настоящем изобретении соединение, представленное химической формулой 2 или 3, имеется в продаже или может быть получено с использованием известного способа или способа, описанного на схеме реакции 1 или 2.In the present invention, the compound represented by chemical formula 2 or 3 is commercially available or can be obtained using a known method or method described in reaction scheme 1 or 2.

В настоящем изобретении предпочтительно, чтобы взаимодействие на вышеприведенной стадии (1) проводили при температуре от -20°C до 80°C, а в случае выхода за пределы вышеуказанного диапазона может возникнуть проблема, заключающаяся в том, что взаимодействие будет протекать с затруднениями, так что выход снизится.In the present invention, it is preferable that the interaction in the above step (1) is carried out at a temperature of from -20 ° C to 80 ° C, and in the case of going beyond the above range, there may be a problem in that the interaction will proceed with difficulty, so that the output will decrease.

Затем, стадия (2) представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 1, удалением защитной группы амина с соединения, представленного химической формулой 4, полученного на вышеприведенной стадии (1).Then, step (2) is the step of preparing the compound represented by chemical formula 1 by removing the amine protecting group from the compound represented by chemical formula 4 obtained in the above step (1).

Удаление защитной группы на стадии (2) может быть проведено в кислой среде или посредством реакции гидрогенирования. В частности, когда защитная группа амина представляет собой бутоксикарбонил (Boc), она может быть удалена в кислой среде, такой как трифторуксусная кислота/дихлорметан, этилацетат/хлороводород, диэтиловый эфир/хлороводород, хлороводород/дихлорметан или метанол/хлороводород, а когда защитная группа амина представляет собой бензилоксикарбонил (Cbz), она может быть удалена посредством реакции гидрогенирования в присутствии палладия на угле.The removal of the protective group in step (2) can be carried out in an acidic medium or by means of a hydrogenation reaction. In particular, when the amine protective group is butoxycarbonyl (Boc), it can be removed in an acidic medium such as trifluoroacetic acid / dichloromethane, ethyl acetate / hydrogen chloride, diethyl ether / hydrogen chloride, hydrogen chloride / dichloromethane or methanol / hydrogen chloride, and when the protective group amine is benzyloxycarbonyl (Cbz), it can be removed by a hydrogenation reaction in the presence of palladium on charcoal.

Ингибитор дипептидилпептидазы-IV по настоящему изобретению, представленный химической формулой 1, может быть использован в форме фармацевтически приемлемой соли, и в качестве соли полезна соль присоединения кислоты, образованная с помощью фармацевтически приемлемой свободной кислоты. Неорганические и органические кислоты могут быть использованы в качестве свободной кислоты, в качестве неорганической кислоты может быть использована соляная кислота, бромноватая кислота, серная кислота, фосфорная кислота и так далее, и в качестве органической кислоты может быть использована лимонная кислота, уксусная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота, гликолевая кислота, янтарная кислота, винная кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, галактуроновая кислота, эмбоновая кислота, глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота. Предпочтительно соляная кислота может быть использована в качестве неорганической кислоты, и винная кислота может быть использована в качестве органической кислоты.The dipeptidyl peptidase-IV inhibitor of the present invention represented by chemical formula 1 can be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and an acid addition salt formed with a pharmaceutically acceptable free acid is useful as a salt. Inorganic and organic acids can be used as free acid, hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid and so on can be used as inorganic acid, and citric acid, acetic acid, lactic acid can be used as organic acid , maleic acid, fumaric acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, acetic acid, glycolic acid, succinic acid, tartaric acid, 4-toluenesulfonic acid, galacta carboxylic acid, embonic acid, glutamic acid or aspartic acid. Preferably, hydrochloric acid can be used as an inorganic acid, and tartaric acid can be used as an organic acid.

Соль присоединения кислоты согласно настоящему изобретению может быть получена обычным способом, например, путем растворения соединения, представленного химической формулой 1, в смешивающемся с водой органическом растворителе, например, ацетоне, метаноле, этаноле или ацетонитриле, и добавления избытка органической кислоты или путем добавления водного раствора неорганической кислоты и затем осаждения или кристаллизации. Затем получение можно осуществлять путем выпаривания растворителя или избытка кислоты из этой смеси и затем ее сушки с получением соли присоединения или фильтрата осажденной соли, полученного при фильтрации под вакуумом.The acid addition salt of the present invention can be prepared in the usual way, for example, by dissolving the compound represented by chemical formula 1 in a water-miscible organic solvent, for example acetone, methanol, ethanol or acetonitrile, and adding an excess of organic acid or by adding an aqueous solution inorganic acid and then precipitation or crystallization. Preparation can then be carried out by evaporating the solvent or excess acid from this mixture and then drying it to obtain an addition salt or a precipitated salt filtrate obtained by filtration under vacuum.

После получения соединений, представленных химическими формулами 1-3, полученных согласно настоящему изобретению, или их промежуточных соединений, их структуры могут быть установлены посредством инфракрасной спектрометрии, спектра ядерного магнитного резонанса, масс-спектрометрии, жидкостной хроматографии, рентгеноструктурной кристаллографии, поляриметрии и сравнения подсчитанных значений и фактически найденных значений в элементном анализе представленных соединений.After obtaining the compounds represented by chemical formulas 1-3 obtained according to the present invention or their intermediates, their structures can be established by infrared spectrometry, nuclear magnetic resonance spectrum, mass spectrometry, liquid chromatography, X-ray crystallography, polarimetry and comparison of calculated values and actually found values in the elemental analysis of the compounds presented.

Таким образом, способ получения согласно настоящему изобретению может снижать стоимость при получении соединения химической формулы 1 путем использования дешевого бис(2,2'-бензотиазолил)дисульфида и может быть полезен при массовом производстве благодаря повышению выхода.Thus, the production method according to the present invention can reduce the cost of obtaining the compounds of chemical formula 1 by using cheap bis (2,2'-benzothiazolyl) disulfide and can be useful in mass production due to increased yield.

В дальнейшем настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на примеры. Однако следующие примеры даны только для иллюстрации, и настоящее изобретение не ограничено ими.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples. However, the following examples are given for illustration only, and the present invention is not limited to them.

Пример 1. Получение (R)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(2,4,5-трифторфенил)бутановой кислоты (химическая формула 2)Example 1. Obtaining (R) -3- (tert-butoxycarbonylamino) -4- (2,4,5-trifluorophenyl) butanoic acid (chemical formula 2)

Стадия a: получение (S)-1-хлор-3-(2,4,5-трифторфенил)пропан-2-ола (химическая Формула 6)Stage a: obtaining (S) -1-chloro-3- (2,4,5-trifluorophenyl) propan-2-ol (chemical Formula 6)

84,4 г 1-бром-2,4,5-трифторбензола и 42,1 мл тетрагидрофурана добавляли в колбу на 250 мл, и полученный раствор охлаждали до температуры -15-20°C. В атмосфере азота в реакционный раствор по каплям добавляли 20 мл хлорида изопропилмагния [2,0 М тетрагидрофурановый раствор] и перемешивали при температуре от 0 до 5°C в течение 2 часов с получением реактива Гриньяра. 31,6 мл (S)-эпихлоргидрина и 42,1 мл тетрагидрофурана добавляли в другую колбу на 250 мл; полученный реакционный раствор охлаждали до температуры от -15 до -20°C; и затем добавляли 7,6 г иодида меди. По каплям добавляли 42,1 мл реактива Гриньяра, полученного в атмосфере азота, и перемешивали в течение 3 часов, поддерживая температуру реакции при этом от -15 до -20°C. 297 мл 2 н водного раствора соляной кислоты, охлажденного при температуре от 0 до 5°C, по каплям добавляли в реакционный раствор и затем экстрагировали с использованием 297 мл изопропилового эфира. Органический слой отделяли, сушили сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 89,8 г указанного в заголовке соединения.84.4 g of 1-bromo-2,4,5-trifluorobenzene and 42.1 ml of tetrahydrofuran were added to a 250 ml flask, and the resulting solution was cooled to a temperature of -15-20 ° C. In a nitrogen atmosphere, 20 ml of isopropyl magnesium chloride [2.0 M tetrahydrofuran solution] was added dropwise to the reaction solution and stirred at a temperature of 0 to 5 ° C for 2 hours to obtain a Grignard reagent. 31.6 ml of (S) -epichlorohydrin and 42.1 ml of tetrahydrofuran were added to another 250 ml flask; the resulting reaction solution was cooled to a temperature of from -15 to -20 ° C; and then 7.6 g of copper iodide was added. 42.1 ml of Grignard reagent obtained in a nitrogen atmosphere was added dropwise and stirred for 3 hours while maintaining the reaction temperature from -15 to -20 ° C. 297 ml of a 2 N aqueous hydrochloric acid solution cooled at a temperature of 0 to 5 ° C. was added dropwise to the reaction solution and then extracted with 297 ml of isopropyl ether. The organic layer was separated, dried with magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure to obtain 89.8 g of the title compound.

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.14 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.72-3.43 (m, 2H), 2.95-2.74 (m, 2H), 2.66 (m, 1H). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 7.14 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.72-3.43 (m, 2H), 2.95-2.74 (m, 2H), 2.66 (m, 1H).

Стадия b: получение (S)-1-азидо-3-(2,4,5-трифторфенил)пропан-2-ола (химическая Формула 7)Stage b: obtaining (S) -1-azido-3- (2,4,5-trifluorophenyl) propan-2-ol (chemical Formula 7)

89,9 г (S)-1-хлор-3-(2,4,5-трифторфенил)пропан-2-ола, полученного на вышеприведенной стадии а, добавляли в колбу на 2 л; растворяли в 898 мл диметилформальдегида; добавляли 6,0 г иодида натрия и 52,0 г азида натрия; температуру полученного реакционного раствора повышали до 70°C; и затем перемешивали в течение 16 часов. После завершения взаимодействия раствор охлаждали до комнатной температуры; добавляли 898 мл изопропилового эфира и 898 мл воды; и затем перемешивали в течение 10 минут. Органический слой отделяли; промывали 1 н водным раствором соляной кислоты и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия по порядку; сушили сульфатом натрия; и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 75,4 г указанного в заголовке соединения.89.9 g of (S) -1-chloro-3- (2,4,5-trifluorophenyl) propan-2-ol obtained in the above step a was added to a 2 L flask; dissolved in 898 ml of dimethyl formaldehyde; 6.0 g of sodium iodide and 52.0 g of sodium azide were added; the temperature of the resulting reaction solution was raised to 70 ° C; and then stirred for 16 hours. After completion of the reaction, the solution was cooled to room temperature; 898 ml of isopropyl ether and 898 ml of water were added; and then mixed for 10 minutes. The organic layer was separated; washed with 1 n aqueous hydrochloric acid and saturated aqueous sodium bicarbonate in order; dried with sodium sulfate; and then concentrated under reduced pressure to obtain 75.4 g of the title compound.

1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.13 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.42-3.23 (m, 2H), 2.86-2.72 (m, 2H), 2.70 (m, 1H). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 7.13 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.42-3.23 (m, 2H), 2.86-2.72 (m, 2H), 2.70 (m, 1H).

Стадия c: получение (R)-N-(защитная группа амина)-2-(2,4,5-трифторбензил)азиридина (химическая Формула 8)Stage c: obtaining (R) -N- (amine protecting group) -2- (2,4,5-trifluorobenzyl) aziridine (chemical Formula 8)

Стадия с-1: получение (R)-трет-бутил-2-(2,4,5-трифторбензил)азиридин-1-карбоксилата (химическая Формула 8)Stage c-1: obtaining (R) -tert-butyl-2- (2,4,5-trifluorobenzyl) aziridine-1-carboxylate (chemical Formula 8)

18,9 г (S)-1-азидо-3-(2,4,5-трифторфенил)пропан-2-ола, полученного на вышеприведенной стадии b, растворяли в 188 мл ацетонитрила в колбе на 1 л и затем добавляли 21,4 г трифенилфосфина. После перемешивания полученного реакционного раствора в течение 1,5 часа при комнатной температуре, температуру реакционного раствора повышали до 70°C, и затем реакционный раствор перемешивали в течение 12 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры; 1,0 г 4-диметиламинопиридина и 17,8 г ди-трет-бутилдикарбоната добавляли в охлажденный реакционный раствор; и затем полученный реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов. После завершения взаимодействия добавляли 0,91 г пероксида водорода; и полученный реакционный раствор перемешивали и затем концентрировали при пониженном давлении. 180 мл н-гексана добавляли к концентрированному остатку; и полученный концентрированный остаток перемешивали в течение 1 часа. Полученное твердое вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 20,0 г указанного в заголовке соединения.18.9 g of (S) -1-azido-3- (2,4,5-trifluorophenyl) propan-2-ol obtained in the above step b was dissolved in 188 ml of acetonitrile in a 1 L flask, and then 21 were added. 4 g of triphenylphosphine. After stirring the resulting reaction solution for 1.5 hours at room temperature, the temperature of the reaction solution was raised to 70 ° C., and then the reaction solution was stirred for 12 hours. The reaction solution was cooled to room temperature; 1.0 g of 4-dimethylaminopyridine and 17.8 g of di-tert-butyl dicarbonate were added to the cooled reaction solution; and then the resulting reaction solution was stirred for 2 hours. After completion of the reaction, 0.91 g of hydrogen peroxide was added; and the resulting reaction solution was stirred and then concentrated under reduced pressure. 180 ml of n-hexane was added to the concentrated residue; and the resulting concentrated residue was stirred for 1 hour. The resulting solid was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 20.0 g of the title compound.

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.38 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.65 (dd, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.37 (d, 1H), 2.01 (d, 1H), 1.42 (s, 9H). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 7.38 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.65 (dd, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.37 (d, 1H), 2.01 (d, 1H), 1.42 (s, 9H).

Стадия c-2: получение (R)-бензил-2-(2,4,5-трифторбензил)азиридин-1-карбоксилата (химическая Формула 8)Stage c-2: obtaining (R) -benzyl-2- (2,4,5-trifluorobenzyl) aziridine-1-carboxylate (chemical Formula 8)

12,83 г (S)-1-азидо-3-(2,4,5-трифторфенил)пропан-2-ола, полученного на вышеприведенной стадии b, растворяли в 130 мл ацетонитрила в колбе на 500 мл и затем добавляли 14,56 г трифенилфосфина. После перемешивания полученного реакционного раствора в течение 1,5 часа при комнатной температуре, температуру реакционного раствора повышали до 70°C, и затем реакционный раствор перемешивали в течение 21 часа. Реакционный раствор охлаждали до температуры от 0 до 5°C; 6,74 г триэтиламина и 9,47 г бензилоксихлорформиата добавляли в охлажденный реакционный раствор; и затем полученный реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа. После завершения взаимодействия добавляли 0,63 г пероксида водорода; и полученный реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа и затем концентрировали при пониженном давлении. 130 мл изопропилового эфира добавляли к концентрированному остатку; и полученный концентрированный остаток перемешивали в течение 1 часа. Полученное твердое вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 15,78 г указанного в заголовке соединения.12.83 g of (S) -1-azido-3- (2,4,5-trifluorophenyl) propan-2-ol obtained in the above step b was dissolved in 130 ml of acetonitrile in a 500 ml flask, and then 14, was added, 56 g of triphenylphosphine. After stirring the resulting reaction solution for 1.5 hours at room temperature, the temperature of the reaction solution was raised to 70 ° C, and then the reaction solution was stirred for 21 hours. The reaction solution was cooled to a temperature of 0 to 5 ° C; 6.74 g of triethylamine and 9.47 g of benzyloxychloroformate were added to the cooled reaction solution; and then the resulting reaction solution was stirred for 1 hour. After completion of the reaction, 0.63 g of hydrogen peroxide was added; and the resulting reaction solution was stirred for 1 hour and then concentrated under reduced pressure. 130 ml of isopropyl ether was added to the concentrated residue; and the resulting concentrated residue was stirred for 1 hour. The resulting solid was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography to obtain 15.78 g of the title compound.

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.41-7.15 (m, 6H), 6.90 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.40 (d, 1H), 2.08 (d, 1H). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 7.41-7.15 (m, 6H), 6.90 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.40 ( d, 1H); 2.08 (d, 1H).

Стадия c-3: получение 1-((R)-2-(2,4,5-трисрторбензил)азиридин-1-ил)этанона (химическая Формула 8)Stage c-3: obtaining 1 - ((R) -2- (2,4,5-trisrtorobenzyl) aziridin-1-yl) ethanone (chemical Formula 8)

7,97 г (S)-1-азидо-3-(2,4,5-трифторфенил)пропан-2-ола, полученного на вышеприведенной стадии b, растворяли в 80 мл ацетонитрила в колбе на 500 мл и затем добавляли 9,05 г трифенилфосфина. После перемешивания полученного реакционного раствора в течение 1,5 часа при комнатной температуре температуру реакционного раствора повышали до 70°C, и затем реакционный раствор перемешивали в течение 20 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры; добавляли 5,35 г N,N-диизопропилэтиламина, 0,43 г 4-диметиламинопиридина и 3,0 г ацетилхлорида в охлажденный реакционный раствор; и затем полученный реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов. После завершения взаимодействия добавляли 0,4 г пероксида водорода; и полученный реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа и затем концентрировали при пониженном давлении. 40 мл н-гексана добавляли к концентрированному остатку; и полученный концентрированный остаток перемешивали в течение 1 часа. Полученное твердое вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 4,74 г указанного в заголовке соединения.7.97 g of (S) -1-azido-3- (2,4,5-trifluorophenyl) propan-2-ol obtained in the above step b was dissolved in 80 ml of acetonitrile in a 500 ml flask, and then 9, was added. 05 g of triphenylphosphine. After stirring the resulting reaction solution for 1.5 hours at room temperature, the temperature of the reaction solution was raised to 70 ° C., and then the reaction solution was stirred for 20 hours. The reaction solution was cooled to room temperature; 5.35 g of N, N-diisopropylethylamine, 0.43 g of 4-dimethylaminopyridine and 3.0 g of acetyl chloride were added to the cooled reaction solution; and then the resulting reaction solution was stirred for 2 hours. After completion of the reaction, 0.4 g of hydrogen peroxide was added; and the resulting reaction solution was stirred for 1 hour and then concentrated under reduced pressure. 40 ml of n-hexane was added to the concentrated residue; and the resulting concentrated residue was stirred for 1 hour. The resulting solid was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography to give 4.74 g of the title compound.

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.16 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 2.92 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.39 (d, 1H), 2.05 (d, 1H), 2.04 (s, 3H). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 7.16 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 2.92 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.39 (d, 1H), 2.05 (d, 1H), 2.04 (s, 3H).

Стадия c-4: получение (R)-2-(2,4,5-трифторбензил)азиридин-1-ил)фенилметанона (химическая формула 8)Stage c-4: obtaining (R) -2- (2,4,5-trifluorobenzyl) aziridin-1-yl) phenylmethanone (chemical formula 8)

7,97 г (S)-1-азидо-3-(2,4,5-трифторфенил)пропан-2-ола, полученного на вышеприведенной стадии b, растворяли в 80 мл ацетонитрила в колбе на 500 мл и затем добавляли 9,05 г трифенилфосфина. После перемешивания полученного реакционного раствора в течение 1,5 часа при комнатной температуре температуру реакционного раствора повышали до 70°C, и затем реакционный раствор перемешивали в течение 21 часа. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры; 5,35 г N,N-диизопропилэтиламина, 0,43 г 4-диметиламинопиридина и 5,34 г бензоилхлорида добавляли в охлажденный реакционный раствор; и затем полученный реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов. После завершения взаимодействия добавляли 0,4 г пероксида водорода; и полученный реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа и затем концентрировали при пониженном давлении. 40 мл н-гексана добавляли к концентрированному остатку; и полученный концентрированный остаток перемешивали в течение 1 часа. Полученное твердое вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением 7,03 г указанного в заголовке соединения.7.97 g of (S) -1-azido-3- (2,4,5-trifluorophenyl) propan-2-ol obtained in the above step b was dissolved in 80 ml of acetonitrile in a 500 ml flask, and then 9, was added. 05 g of triphenylphosphine. After stirring the resulting reaction solution for 1.5 hours at room temperature, the temperature of the reaction solution was raised to 70 ° C., and then the reaction solution was stirred for 21 hours. The reaction solution was cooled to room temperature; 5.35 g of N, N-diisopropylethylamine, 0.43 g of 4-dimethylaminopyridine and 5.34 g of benzoyl chloride were added to the cooled reaction solution; and then the resulting reaction solution was stirred for 2 hours. After completion of the reaction, 0.4 g of hydrogen peroxide was added; and the resulting reaction solution was stirred for 1 hour and then concentrated under reduced pressure. 40 ml of n-hexane was added to the concentrated residue; and the resulting concentrated residue was stirred for 1 hour. The resulting solid was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography to give 7.03 g of the title compound.

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.0 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 3.05 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.53 (d, 1H), 2.28 (d, 1H). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 8.0 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 3.05 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.53 (d, 1H), 2.28 (d, 1H).

Стадия c-5: получение (R)-(9H-флуорен-9-ил)метил-2-(2,4,5-трифторбензил)азиридин-1-карбоксилата (химическая формула 8)Step c-5: Preparation of (R) - (9H-fluoren-9-yl) methyl 2- (2,4,5-trifluorobenzyl) aziridine-1-carboxylate (chemical formula 8)

7,97 г (S)-1-азидо-3-(2,4,5-трифторфенил)пропан-2-ола, полученного на вышеприведенной стадии b, растворяли в 80 мл ацетонитрила в колбе на 500 мл и затем добавляли 9,05 г трифенилфосфина. После перемешивания полученного реакционного раствора в течение 1,5 часа при комнатной температуре температуру реакционного раствора повышали до 70°C, и затем реакционный раствор перемешивали в течение 20 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры; 5,35 г N,N-диизопропилэтиламина, 0,43 г 4-диметиламинопиридина и 12,81 г 9-флуоренилметоксикарбонилхлорида добавляли в охлажденный реакционный раствор; и затем полученный реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов. После завершения взаимодействия добавляли 0,4 г пероксида водорода; и полученный реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа и затем концентрировали при пониженном давлении. 40 мл н-гексана добавляли к концентрированному остатку; и полученный концентрированный остаток перемешивали в течение 1 часа. Полученное твердое вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 10,03 г указанного в заголовке соединения.7.97 g of (S) -1-azido-3- (2,4,5-trifluorophenyl) propan-2-ol obtained in the above step b was dissolved in 80 ml of acetonitrile in a 500 ml flask, and then 9, was added. 05 g of triphenylphosphine. After stirring the resulting reaction solution for 1.5 hours at room temperature, the temperature of the reaction solution was raised to 70 ° C., and then the reaction solution was stirred for 20 hours. The reaction solution was cooled to room temperature; 5.35 g of N, N-diisopropylethylamine, 0.43 g of 4-dimethylaminopyridine and 12.81 g of 9-fluorenylmethoxycarbonyl chloride were added to the cooled reaction solution; and then the resulting reaction solution was stirred for 2 hours. After completion of the reaction, 0.4 g of hydrogen peroxide was added; and the resulting reaction solution was stirred for 1 hour and then concentrated under reduced pressure. 40 ml of n-hexane was added to the concentrated residue; and the resulting concentrated residue was stirred for 1 hour. The resulting solid was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography to give 10.03 g of the title compound.

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.67 (d, 2H), 7.54 (dd, 2H), 7.43 (t, 2H), 7.32 (t, 2H), 7.21 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 4.46 (d, 2H), 4.20 (t, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.30 (d, 1H), 2.06 (d, 1H). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 7.67 (d, 2H), 7.54 (dd, 2H), 7.43 (t, 2H), 7.32 (t, 2H), 7.21 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 4.46 (d, 2H), 4.20 (t, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.30 (d, 1H), 2.06 (d, 1H )

Стадия c-6: получение (R)-2-(2,4,5-трифторбензил)-1-тозилазиридина (химическая формула 8)Stage c-6: obtaining (R) -2- (2,4,5-trifluorobenzyl) -1-tosylaziridine (chemical formula 8)

7,97 г (S)-1-азидо-3-(2,4,5-трифторфенил)пропан-2-ола, полученного на вышеприведенной стадии b, растворяли в 80 мл ацетонитрила в колбе на 500 мл и затем добавляли 9,05 г трифенилфосфина. После перемешивания полученного реакционного раствора в течение 1,5 часов при комнатной температуре, температуру реакционного раствора повышали до 70°C, и затем реакционный раствор перемешивали в течение 20 часов. Реакционный раствор охлаждали до температуры от 0 до 5°C; 5,35 г N,N-диизопропилэтиламина и 7,24 г тозилхлорида добавляли в охлажденный реакционный раствор; полученный реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов; и затем концентрировали при пониженном давлении. 40 мл изопропилового эфира добавляли к концентрированному остатку, и затем полученный концентрированный остаток перемешивали в течение 1 часа. Полученное твердое вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 7,07 г указанного в заголовке соединения.7.97 g of (S) -1-azido-3- (2,4,5-trifluorophenyl) propan-2-ol obtained in the above step b was dissolved in 80 ml of acetonitrile in a 500 ml flask, and then 9, was added. 05 g of triphenylphosphine. After stirring the resulting reaction solution for 1.5 hours at room temperature, the temperature of the reaction solution was raised to 70 ° C, and then the reaction solution was stirred for 20 hours. The reaction solution was cooled to a temperature of 0 to 5 ° C; 5.35 g of N, N-diisopropylethylamine and 7.24 g of tosyl chloride were added to the cooled reaction solution; the resulting reaction solution was stirred for 2 hours; and then concentrated under reduced pressure. 40 ml of isopropyl ether was added to the concentrated residue, and then the resulting concentrated residue was stirred for 1 hour. The resulting solid was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography to give 7.07 g of the title compound.

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.71-7.58 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.43 (m, 4H), 2.11 (d, 1H), 1.42 (s, 3H). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 7.71-7.58 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.43 (m, 4H), 2.11 (d, 1H), 1.42 (s, 3H).

Стадия d: получение (R)-N-(защитная группа амина)амино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутаннитрила (химическая формула 9)Stage d: obtaining (R) -N- (amine protecting group) amino-4- (2,4,5-trifluorophenyl) butannitrile (chemical formula 9)

Стадия d-1: получение (R)-трет-бутил-1-циано-3-(2,4,5-трифторфенил)пропан-2-илкарбамата (химическая формула 9)Stage d-1: obtaining (R) -tert-butyl-1-cyano-3- (2,4,5-trifluorophenyl) propan-2-ylcarbamate (chemical formula 9)

6,7 г (R)-трет-бутил-2-(2,4,5-трифторбензил)азиридин-1-карбоксилата растворяли в 67 мл диметилсульфоксида в колбе на 250 мл; затем по порядку добавляли 3,0 г цианида калия, 1,4 г хлорида аммония и 6,8 г 18-краун-6; и затем полученный реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов при 80°C. После завершения взаимодействия добавляли в реакционный раствор 100 мл толуола и 100 мл воды, и затем полученный реакционный раствор перемешивали в течение 10 минут. Органический слой отделяли; промывали 1 н водным раствором соляной кислоты и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия по порядку; сушили сульфатом натрия; и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 75,4 г указанного в заголовке соединения. Водный слой отделяли; сушили сульфатом натрия; и затем концентрировали при пониженном давлении. 100 мл н-гексана добавляли к концентрированному остатку, и затем полученный концентрированный остаток перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Полученное твердое вещество фильтровали при пониженном давлении и сушили под вакуумом с получением 4,0 г указанного в заголовке соединения.6.7 g of (R) -tert-butyl-2- (2,4,5-trifluorobenzyl) aziridine-1-carboxylate was dissolved in 67 ml of dimethyl sulfoxide in a 250 ml flask; then, in order, 3.0 g of potassium cyanide, 1.4 g of ammonium chloride and 6.8 g of 18-crown-6 were added; and then the resulting reaction solution was stirred for 2 hours at 80 ° C. After completion of the reaction, 100 ml of toluene and 100 ml of water were added to the reaction solution, and then the resulting reaction solution was stirred for 10 minutes. The organic layer was separated; washed with 1 n aqueous hydrochloric acid and saturated aqueous sodium bicarbonate in order; dried with sodium sulfate; and then concentrated under reduced pressure to obtain 75.4 g of the title compound. The aqueous layer was separated; dried with sodium sulfate; and then concentrated under reduced pressure. 100 ml of n-hexane was added to the concentrated residue, and then the obtained concentrated residue was stirred for 1 hour at room temperature. The resulting solid was filtered under reduced pressure and dried in vacuo to give 4.0 g of the title compound.

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.08 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.80-2.50 (m, 2H), 1.39 (s, 9H). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 7.08 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.80-2.50 ( m, 2H), 1.39 (s, 9H).

Стадия d-2: получение (R)-бензил-1-циано-3-(2,4,5-трифторфенил)пропан-2-илкарбамата (химическая формула 9)Stage d-2: obtaining (R) -benzyl-1-cyano-3- (2,4,5-trifluorophenyl) propan-2-ylcarbamate (chemical formula 9)

15,78 г (R)-бензил-2-(2,4,5-трифторбензмл)азиридин-1-карбоксилата растворяли в 63,2 мл диметилсульфоксида и 15,8 мл воды в колбе на 250 мл; затем добавляли 7,89 г силикагеля. 6,40 г цианида калия медленно добавляли в реакционный раствор, и полученный реакционный раствор перемешивали в течение 24 часов при 50°C. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и затем по порядку добавляли в охлажденный реакционный раствор 160 мл дихлорметана и 800 мл воды. Органический слой отделяли; дважды промывали 80 мл воды; сушили сульфатом натрия; и затем концентрировали при пониженном давлении. 80 мл диизопропилэтилового эфира добавляли к концентрированному остатку, и затем полученный концентрированный остаток перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Полученное твердое вещество фильтровали при пониженном давли и сушили под вакуумом с получением 14,66 г указанного в заголовке соединения.15.78 g of (R) -benzyl-2- (2,4,5-trifluorobenzeml) aziridine-1-carboxylate was dissolved in 63.2 ml of dimethyl sulfoxide and 15.8 ml of water in a 250 ml flask; then 7.89 g of silica gel was added. 6.40 g of potassium cyanide was slowly added to the reaction solution, and the resulting reaction solution was stirred for 24 hours at 50 ° C. The reaction solution was cooled to room temperature and then, in order, 160 ml of dichloromethane and 800 ml of water were added to the cooled reaction solution. The organic layer was separated; washed twice with 80 ml of water; dried with sodium sulfate; and then concentrated under reduced pressure. 80 ml of diisopropylethyl ether was added to the concentrated residue, and then the resulting concentrated residue was stirred for 1 hour at room temperature. The resulting solid was filtered under reduced pressure and dried in vacuo to give 14.66 g of the title compound.

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.40-7.10 (m, 5H), 7.91 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.95 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.72 (dd, 1H), 2.53 (dd, 1H). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 7.40-7.10 (m, 5H), 7.91 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.95 (m, 1H), 4.08 ( m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.72 (dd, 1H), 2.53 (dd, 1H).

Стадия e: получение (R)-3-(защитная группа амина)-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутановой кислоты (химическая формула 2)Stage e: obtaining (R) -3- (amine protecting group) -amino-4- (2,4,5-trifluorophenyl) butanoic acid (chemical formula 2)

Стадия e-1: получение (R)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(2,4,5-трифторфенил)бутановой кислоты (химическая формула 2)Stage e-1: obtaining (R) -3- (tert-butoxycarbonylamino) -4- (2,4,5-trifluorophenyl) butanoic acid (chemical formula 2)

2,0 г (R)-трет-бутил-1-циано-3-(2,4,5-трифторфенил)пропан-2-илкарбамата, полученного на вышеприведенной стадии d-1, растворяли в 20 мл смешанного раствора этанол: вода, 1:1, в колбе на 250 мл; затем добавляли 3,4 г 85% гидроксида калия; и затем полученный реакционный раствор перемешивали в течение 12 часов при 80°C. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры; 8,0 г дигидрата щавелевой кислоты медленно добавляли в охлажденный реакционный раствор. После завершения взаимодействия добавляли 40 мл этилацетата и 20 мл воды, и затем полученный реакционный раствор перемешивали в течение 20 минут. Органический слой отделяли; сушили сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрированный остаток выделяли посредством колоночной хроматографии (хлороформ: метанол, 10:1) и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 1,10 г указанного в заголовке соединения.2.0 g of (R) -tert-butyl-1-cyano-3- (2,4,5-trifluorophenyl) propan-2-ylcarbamate obtained in the above step d-1 was dissolved in 20 ml of a mixed solution of ethanol: water , 1: 1, in a 250 ml flask; then 3.4 g of 85% potassium hydroxide was added; and then the resulting reaction solution was stirred for 12 hours at 80 ° C. The reaction solution was cooled to room temperature; 8.0 g of oxalic acid dihydrate was slowly added to the cooled reaction solution. After completion of the reaction, 40 ml of ethyl acetate and 20 ml of water were added, and then the resulting reaction solution was stirred for 20 minutes. The organic layer was separated; dried with magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The concentrated residue was isolated by column chromatography (chloroform: methanol, 10: 1) and then concentrated under reduced pressure to obtain 1.10 g of the title compound.

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.04 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.08 (уширенный, 1H), 5.04 (уширенный, 1H), 4.13 (уширенный, 1H), 2.88 (уширенный, 2H), 2.62 (m, 2H), 1.36 (s, 18H). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 7.04 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.08 (broad, 1H), 5.04 (broad, 1H), 4.13 (broad, 1H), 2.88 (broad, 2H), 2.62 (m, 2H), 1.36 (s, 18H).

Масс-спектр (M+Na); 356.Mass spectrum (M + Na); 356.

Стадия e-2: получение (R)-3-(бензилоксикарбониламино)-4-(2,4,5-трифторфенил)бутановой кислоты (химическая формула 2)Stage e-2: obtaining (R) -3- (benzyloxycarbonylamino) -4- (2,4,5-trifluorophenyl) butanoic acid (chemical formula 2)

40 г (R)-бензил-1-циано-3-(2,4,5-трифторфенил)пропан-2-илкарбамата, полученного на вышеприведенной стадии d-2, добавляли в колбу на 1 л; температуру полученного реакционного раствора повышали до 110°C; и затем реакционный раствор перемешивали в течение 4 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры; и затем 500 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия медленно по каплям добавляли в охлажденный реакционный раствор. После завершения добавления по каплям, реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и по порядку добавляли в реакционный раствор 400 мл метанола, 10,7 г гидрокарбоната натрия и 63,5 г N-(бензилоксикарбонилокси)сукцинимида. Реакционный раствор перемешивали в течение 12 часов и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрированный остаток разбавляли 200 мл этилацетата и затем медленно добавляли 200 мл 5% водного раствора гидрокарбоната натрия и затем перемешивали в течение 10 минут. После отделения слоя лимонную кислоту добавляли в водный слой для доведения значения pH до 4-5. Добавляли 200 мл этилацетата и перемешивали в течение 10 минут для отделения органического слоя; сушили сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрированный остаток выделяли колоночной хроматографией (хлороформ: метанол, 10:1) и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 30,4 г указанного в заголовке соединения.40 g of (R) -benzyl-1-cyano-3- (2,4,5-trifluorophenyl) propan-2-ylcarbamate obtained in the above step d-2 was added to a 1 L flask; the temperature of the resulting reaction solution was raised to 110 ° C; and then the reaction solution was stirred for 4 hours. The reaction solution was cooled to room temperature; and then 500 ml of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was slowly added dropwise to the cooled reaction solution. After completion of the dropwise addition, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and 400 ml of methanol, 10.7 g of sodium bicarbonate and 63.5 g of N- (benzyloxycarbonyloxy) succinimide were added in order to the reaction solution. The reaction solution was stirred for 12 hours and then concentrated under reduced pressure. The concentrated residue was diluted with 200 ml of ethyl acetate and then 200 ml of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution was slowly added and then stirred for 10 minutes. After separating the layer, citric acid was added to the aqueous layer to adjust the pH to 4-5. 200 ml of ethyl acetate was added and stirred for 10 minutes to separate the organic layer; dried with sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The concentrated residue was isolated by column chromatography (chloroform: methanol, 10: 1) and then concentrated under reduced pressure to obtain 30.4 g of the title compound.

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7.45-7.18 (m, 5H), 7.05 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 5.37 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.52-4.16 (m, 1H), 3.01-2.85 (m, 2H), 2.78-2.42 (m, 2H). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 7.45-7.18 (m, 5H), 7.05 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 5.37 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.52- 4.16 (m, 1H), 3.01-2.85 (m, 2H), 2.78-2.42 (m, 2H).

Масс-спектр (М+1): 368.Mass spectrum (M + 1): 368.

Пример 2. Получение (R)-3-(трет-бутоксиметил)пиперазин-2-она (химическая формула 3)Example 2. Obtaining (R) -3- (tert-butoxymethyl) piperazin-2-one (chemical formula 3)

Стадия a': получение (S)-метил-2-бром-3-трет-бутоксипропаноата (химическая формула 11)Stage a ': obtaining (S) -methyl-2-bromo-3-tert-butoxypropanoate (chemical formula 11)

Добавляли 686,0 л метиленхлорида; 85,0 кг (S)-метил-2-бром-3-гидроксипропаноата добавляли в реактор; и затем перемешивали в течение 30 минут. Медленно добавляли 1,3 кг серной кислоты, и затем газообразный изобутилен барботировали в течение 43 часов, при этом температуру реакции поддерживали в диапазоне от 20 до 35°C. После завершения взаимодействия медленно добавляли водный раствор, полученный растворением 20 кг гидрокарбоната натрия в 400 л воды, и затем перемешивали в течение 30 минут. Органический слой отделяли; добавляли 50 кг сульфата натрия; перемешивали в течение еще 30 минут; и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 98,7 кг указанного в заголовке соединения.686.0 L of methylene chloride was added; 85.0 kg of (S) -methyl-2-bromo-3-hydroxypropanoate was added to the reactor; and then mixed for 30 minutes. 1.3 kg of sulfuric acid was added slowly, and then gaseous isobutylene was bubbled for 43 hours, while the reaction temperature was maintained in the range from 20 to 35 ° C. After completion of the reaction, an aqueous solution obtained by dissolving 20 kg of sodium bicarbonate in 400 L of water was slowly added, and then stirred for 30 minutes. The organic layer was separated; 50 kg of sodium sulfate was added; mixed for another 30 minutes; and then filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 98.7 kg of the title compound.

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 4.21 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.64 (m, 1H), 1.17 (H, 9H). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 4.21 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.64 (m, 1H), 1.17 (H, 9H).

Стадия b': получение (R)-3-(трет-бутоксиметил)пиперазин-2-она (химическая формула 3)Stage b ': obtaining (R) -3- (tert-butoxymethyl) piperazin-2-one (chemical formula 3)

Добавляли 691,0 л 1,4-диоксана; 98,7 кг (S)-метил-2-бром-3-трет-бутоксипропаноата, полученного на вышеприведенной стадии а', добавляли в реактор и растворяли; и затем по порядку добавляли 121,4 кг гидрокарбоната натрия и 55,1 л этилендиамина. Пока внутреннюю температуру поддерживали в диапазоне от 45 до 50°C, полученный реакционный раствор перемешивали в течение 24 часов. После завершения взаимодействия реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, и затем полученное твердое вещество отфильтровывали. После промывания с использованием 100 л 1,4-диоксана добавляли 20,0 кг уксусной кислоты в фильтрат и затем перемешивали в течение 1 часа. Реакционный раствор фильтровали (промытый с использованием 100 л метанола) и затем концентрировали при пониженном давлении. 80 л изопропилового эфира и 80 л воды добавляли к концентрированному остатку, и затем водный слой отделяли дважды. Добавляли 126 л смешанного раствора метиленхлорид/изопропанол (метиленхлорид: изопропанол, 5:1), перемешивали, и затем органический слой отделяли (осуществляли пять раз). Добавляли 50 кг сульфата натрия в органический слой, перемешивали в течение 30 минут и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 45,2 кг указанного в заголовке соединения.691.0 L of 1,4-dioxane was added; 98.7 kg of (S) -methyl-2-bromo-3-tert-butoxypropanoate obtained in the above step a ′ was added to the reactor and dissolved; and then 121.4 kg of sodium bicarbonate and 55.1 l of ethylenediamine were added in order. While the internal temperature was maintained in the range from 45 to 50 ° C, the resulting reaction solution was stirred for 24 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, and then the resulting solid was filtered. After washing with 100 L of 1,4-dioxane, 20.0 kg of acetic acid was added to the filtrate and then stirred for 1 hour. The reaction solution was filtered (washed with 100 L of methanol) and then concentrated under reduced pressure. 80 L of isopropyl ether and 80 L of water were added to the concentrated residue, and then the aqueous layer was separated twice. 126 L of a mixed methylene chloride / isopropanol solution (methylene chloride: isopropanol, 5: 1) was added, stirred, and then the organic layer was separated (carried out five times). 50 kg of sodium sulfate was added to the organic layer, stirred for 30 minutes and then filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 45.2 kg of the title compound.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6.41 (уширенный s, 1H), 3.76 (m, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.45 (уширенный s, 1H), 1.17 (s, 9H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 6.41 (broad s, 1H), 3.76 (m, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.28 (m , 1H), 3.16 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.45 (broadened s, 1H), 1.17 (s, 9H).

Пример 3. Получение гидрохлорида (R)-4-[(R)-3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутаноил]-3-(трет-бутоксиметил)пиперазин-2-она (химическая формула 1)Example 3. Obtaining hydrochloride of (R) -4 - [(R) -3-amino-4- (2,4,5-trifluorophenyl) butanoyl] -3- (tert-butoxymethyl) piperazin-2-one (chemical formula 1 )

Стадия 1: Получение трет-бутил-(R)-4-[(R)-2-(трет-бутоксиметил)-3-оксопиперазин-1-ил]-4-оксо-1-(2,4,5-трифторфенил)бутан-2-илкарбамата (химическая формула 4)Stage 1: Obtaining tert-butyl- (R) -4 - [(R) -2- (tert-butoxymethyl) -3-oxopiperazin-1-yl] -4-oxo-1- (2,4,5-trifluorophenyl ) butan-2-ylcarbamate (chemical formula 4)

10,0 г (R)-3-трет-бутоксикарбониламино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутановой кислоты (химическая формула 2), полученной в вышеприведенном примере 1, растворяли в 450 мл толуола в колбе на 2 л; добавляли 13,0 г бис(2,2'-бензотиазолил)дисульфида и 10,2 г трифенилфосфина; и затем полученный реакционный раствор охлаждали до 0°C. При перемешивании реакционного раствора добавляли раствор, полученный растворением 0,8 мл триэтиламина в 20 мл толуола, и затем перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор охлаждали до 0°C и затем медленно добавляли раствор, полученный растворением 5,6 г (R)-3-(трет-бутоксиметил)пиперазин-2-она (химическая формула 3), полученного в вышеприведенном примере 2, в 40 мл толуола, и 2,4 мл пиридина. Через 30 минут температуру реакционного раствора повышали до комнатной температуры, и затем раствор перемешивали в течение еще 1 часа. Значение pH реакционного раствора доводили до 2,5 с использованием насыщенного водного раствора лимонной кислоты и затем разбавляли 400 мл этилацетата. Реакционный раствор дважды промывали рассолом, и органический слой осушали сульфатом магния. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 838 мг указанного в заголовке соединения.10.0 g of (R) -3-tert-butoxycarbonylamino-4- (2,4,5-trifluorophenyl) butanoic acid (chemical formula 2) obtained in Example 1 above was dissolved in 450 ml of toluene in a 2 L flask; 13.0 g of bis (2,2'-benzothiazolyl) disulfide and 10.2 g of triphenylphosphine were added; and then the resulting reaction solution was cooled to 0 ° C. While stirring the reaction solution, a solution obtained by dissolving 0.8 ml of triethylamine in 20 ml of toluene was added, and then stirred for 5 hours at room temperature. The reaction solution was cooled to 0 ° C, and then a solution obtained by dissolving 5.6 g of (R) -3- (tert-butoxymethyl) piperazin-2-one (chemical formula 3) obtained in the above Example 2 in 40 ml was slowly added. toluene, and 2.4 ml of pyridine. After 30 minutes, the temperature of the reaction solution was raised to room temperature, and then the solution was stirred for another 1 hour. The pH of the reaction solution was adjusted to 2.5 using a saturated aqueous solution of citric acid and then diluted with 400 ml of ethyl acetate. The reaction solution was washed twice with brine, and the organic layer was dried with magnesium sulfate. The residue was purified by column chromatography to give 838 mg of the title compound.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.03 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 5.97 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 1H), 4.02-3.91 (m, 1H), 3.74 (m, 2H) 3.37 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.59 (m, 2H), 1.34 (d, 9H), 1.13 (s, 9H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.03 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 5.97 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 1H), 4.02- 3.91 (m, 1H), 3.74 (m, 2H) 3.37 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.59 (m, 2H), 1.34 ( d, 9H), 1.13 (s, 9H).

Стадия 2: получение гидрохлорида (R)-4-[(R)-3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутаноил]-3-(трет-бутоксиметил)пиперазин-2-она (химическая формула 1)Step 2: Preparation of (R) -4 - [(R) -3-amino-4- (2,4,5-trifluorophenyl) butanoyl] -3- (tert-butoxymethyl) piperazin-2-one hydrochloride (chemical formula 1 )

97 мг трет-бутил-(R)-4-[(R)-2-(трет-бутоксиметил)-3-оксопиперазин-1-ил]-4-оксо-1-(2,4,5-трифторфенил)бутан-2-илкарбамата, полученного на вышеприведенной стадии 1, растворяли в 3 мл метанола; добавляли 2 мл смеси 2 н соляная кислота/диэтиловый эфир и затем перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и сушили при пониженном давлении с получением 64 мг указанного в заголовке соединения в виде пенообразного твердого вещества.97 mg tert-butyl- (R) -4 - [(R) -2- (tert-butoxymethyl) -3-oxopiperazin-1-yl] -4-oxo-1- (2,4,5-trifluorophenyl) butane The -2-yl carbamate obtained in the above Step 1 was dissolved in 3 ml of methanol; 2 ml of a mixture of 2 N hydrochloric acid / diethyl ether was added and then stirred for 3 hours at room temperature. The reaction mixture was concentrated and dried under reduced pressure to obtain 64 mg of the title compound as a foamy solid.

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.37 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.59-4.40 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.89-2.66 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 1.11 (s, 6H). 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 7.37 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.59-4.40 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.90 -3.83 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.89-2.66 (m, 2H), 1.18 (s, 3H ), 1.11 (s, 6H).

Масс-спектр (М+1): 402.Mass spectrum (M + 1): 402.

Пример 4. Получение тартрата (R)-4-[(R)-3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутаноил]-3-(трет-бутоксиметил)пиперазин-2-она (химическая формула 1)Example 4. Obtaining tartrate (R) -4 - [(R) -3-amino-4- (2,4,5-trifluorophenyl) butanoyl] -3- (tert-butoxymethyl) piperazin-2-one (chemical formula 1 )

Стадия 1: получение (R)-4-[(R)-3-амино-4-(2,4,5-триФторфенил) бутаноил]-3-(трет-бутоксиметил)пиперазин-2-она (химическая Формула 1)Stage 1: obtaining (R) -4 - [(R) -3-amino-4- (2,4,5-triFluorophenyl) butanoyl] -3- (tert-butoxymethyl) piperazin-2-one (chemical Formula 1)

10 мл 5% водного раствора гидрокарбоната натрия добавляли в 60 мг гидрохлорида соединения, представленного химической формулой 1, полученного в вышеприведенном примере 3; полученный реакционный раствор дважды экстрагировали с использованием 10 мл смешанного раствора дихлорметан/2-пропанол [4/1 (об./об.)]; и затем органический слой сушили при пониженном давлении с получением 55 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.10 ml of a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to 60 mg of the hydrochloride salt of the compound represented by chemical formula 1 obtained in Example 3 above; the resulting reaction solution was extracted twice using 10 ml of a mixed solution of dichloromethane / 2-propanol [4/1 (v / v)]; and then the organic layer was dried under reduced pressure to obtain 55 mg of the title compound as a solid.

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.27 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 4.56-4.39 (m, 1H), 3.96-3.81 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.43-3.32 (m, 1H), 2.83-2.65 (m, 3H), 2.58-2.40 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.11 (s, 6H). 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 7.27 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 4.56-4.39 (m, 1H), 3.96-3.81 (m, 3H), 3.70 (m, 1H) , 3.46 (m, 1H), 3.43-3.32 (m, 1H), 2.83-2.65 (m, 3H), 2.58-2.40 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.11 (s, 6H).

Масс-спектр (М+1): 402.Mass spectrum (M + 1): 402.

Стадия 2: получение тартрата (R)-4-[(R)-3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутаноил]-3-(трет-бутоксиметил)пиперазин-2-она (химическая формула 1)Step 2: Preparation of (R) -4 - [(R) -3-amino-4- (2,4,5-trifluorophenyl) butanoyl] -3- (tert-butoxymethyl) piperazin-2-one tartrate (chemical formula 1 )

55 мг соединения, полученного на вышеприведенной стадии 1, растворяли в 0,56 мл ацетона; медленно добавляли раствор, полученный растворением 26 мг L-винной кислоты в 0,35 мл смеси этанол/вода [9/1 (об./об.)]; и затем перемешивали в течение 30 минут. Снова добавляли 0,56 мл 2-пропанола и перемешивали в течение 10 минут с получением 77 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.55 mg of the compound obtained in the above Step 1 was dissolved in 0.56 ml of acetone; a solution was slowly added, obtained by dissolving 26 mg of L-tartaric acid in 0.35 ml of an ethanol / water mixture [9/1 (v / v)]; and then mixed for 30 minutes. Again, 0.56 ml of 2-propanol was added and stirred for 10 minutes to obtain 77 mg of the title compound as a solid.

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.38 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.59-4.40 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.89-2.66 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 1.11 (s, 6H). 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 7.38 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.59-4.40 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.89-2.66 (m, 2H ), 1.15 (s, 3H), 1.11 (s, 6H).

Масс-спектр (M+1): 402.Mass spectrum (M + 1): 402.

Claims (12)

1. Способ получения промежуточного соединения ингибитора дипептидилпептидазы-IV, представляющего собой защищенную (R)-3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутановую кислоту, как показано на следующей схеме реакции 1, включающий:
(стадия a) получение соединения, представленного химической формулой 6, путем раскрытия эпоксидного кольца в соединении, представленном химической формулой 5, с использованием реактива Гриньяра;
(стадия b) получение соединения, представленного химической формулой 7, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 6, с азидом натрия;
(стадия c) получение соединения, представленного химической формулой 8, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 7, с трифенилфосфином и введение защитной группы (PG) амина;
(стадия d) получение соединения, представленного химической формулой 9, путем раскрытия азиридинового кольца в соединении, представленном химической формулой 8, с использованием реактива на основе циана; и
(стадия e) получение соединения, представленного химической формулой 2, гидролизом соединения, представленного химической формулой 9, с использованием основания;
[Схема реакции 1]
Figure 00000012

(на вышеприведенной схеме реакции 1, X представляет собой галоген, и PG представляет собой защитную группу).1. A method of obtaining an intermediate compound of a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor, which is a protected (R) -3-amino-4- (2,4,5-trifluorophenyl) butanoic acid, as shown in the following reaction scheme 1, including:
(step a) preparing a compound represented by chemical formula 6 by opening an epoxy ring in a compound represented by chemical formula 5 using Grignard reagent;
(step b) preparing a compound represented by chemical formula 7 by reacting a compound represented by chemical formula 6 with sodium azide;
(step c) preparing a compound represented by chemical formula 8 by reacting a compound represented by chemical formula 7 with triphenylphosphine and introducing an amine protecting group (PG);
(step d) preparing a compound represented by chemical formula 9 by opening the aziridine ring in a compound represented by chemical formula 8 using a cyan reagent; and
(step e) preparing a compound represented by chemical formula 2 by hydrolysis of a compound represented by chemical formula 9 using a base;
[Reaction Scheme 1]
Figure 00000012

(in the above reaction scheme 1, X represents a halogen, and PG represents a protective group). 2. Способ по п.1, где защитная группа амина выбрана из ряда, состоящего из бутоксикарбонила (Boc), бензилоксикарбонила (Cbz), 9-флуоренилметоксикарбонила (Fmoc), ацетила, бензоила и тозила.2. The method according to claim 1, where the protective group of the amine is selected from the series consisting of butoxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (Cbz), 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), acetyl, benzoyl and tosyl. 3. Производное соединение, представляющее собой (R)-2-(2,4,5-трифторбензил)азиридин:
[Химическая формула 8]
Figure 00000008

(в вышеприведенной химической формуле 8, PG представляет собой защитную группу, выбранную из ряда, состоящего из бутоксикарбонила (Boc), бензилоксикарбонила (Cbz), 9-флуоренилметоксикарбонила (Fmoc), ацетила, бензоила и тозила).3. The derivative compound representing (R) -2- (2,4,5-trifluorobenzyl) aziridine:
[Chemical formula 8]
Figure 00000008

(in the above chemical formula 8, PG is a protecting group selected from the series consisting of butoxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (Cbz), 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), acetyl, benzoyl and tosyl). 4. Производное соединение, представляющее собой (R)-1-циано-3-(2,4,5-трифторфенил)пропан-2-ил-амин:
[Химическая формула 9]
Figure 00000009

(в вышеприведенной химической формуле 9, PG представляет собой защитную группу, выбранную из ряда, состоящего из бутоксикарбонила (Boc), бензилоксикарбонила (Cbz), 9-флуоренилметоксикарбонила (Fmoc), ацетила, бензоила и тозила).4. A derivative compound representing (R) -1-cyano-3- (2,4,5-trifluorophenyl) propan-2-yl-amine:
[Chemical formula 9]
Figure 00000009

(in the above chemical formula 9, PG is a protecting group selected from the series consisting of butoxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (Cbz), 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), acetyl, benzoyl and tosyl). 5. Способ получения промежуточного соединения ингибитора дипептидилпептидазы-IV, представляющего собой защищенный (R)-3-(трет-бутоксиметил)пиперазин-2-он, как показано на следующей схеме реакции 2, включающий:
(стадия a') получение соединения, представленного химической формулой 11, путем введения трет-бутокси группы в гидроксильную группу соединения, представленного химической формулой 10; и
(стадия b') получение соединения, представленного химической формулой 3, индуцированием циклизации путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 11, с этилендиамином;
[Схема реакции 2]
Figure 00000013
5. A method of obtaining an intermediate compound of a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor, which is a protected (R) -3- (tert-butoxymethyl) piperazin-2-one, as shown in the following reaction scheme 2, including:
(step a ') preparing a compound represented by chemical formula 11 by introducing a tert-butoxy group into the hydroxyl group of a compound represented by chemical formula 10; and
(step b ') preparing a compound represented by chemical formula 3 by inducing cyclization by reacting a compound represented by chemical formula 11 with ethylene diamine;
[Reaction Scheme 2]
Figure 00000013
 6. Усовершенствованный способ получения ингибитора дипептидилпептидазы-IV, представляющего собой (R)-4-[(R)-3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутаноил]-3-(трет-бутоксиметил)пиперазин-2-он, как показано на следующей схеме реакции 3, включающий:
(стадия 1) получение соединения, представленного химической формулой 4, путем связывания пептидной связью соединения, представленного химической формулой 2, и соединения, представленного химической формулой 3, путем осуществления их взаимодействия с использованием трифенилфосфина, бис(2,2'-бензотиазолил)дисульфида и основания в присутствии реакционного растворителя; и
(стадия 2) получение соединения, представленного химической формулой 1, удалением защитной группы амина с соединения, представленного химической формулой 4, полученного на вышеприведенной стадии (1);
[Схема реакции 3]
Figure 00000014

(на вышеприведенной схеме реакции 3, PG представляет собой защитную группу).6. An improved method for producing a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor, which is (R) -4 - [(R) -3-amino-4- (2,4,5-trifluorophenyl) butanoyl] -3- (tert-butoxymethyl) piperazine- 2-one, as shown in the following reaction scheme 3, including:
(step 1) obtaining a compound represented by chemical formula 4 by peptide linking a compound represented by chemical formula 2 and a compound represented by chemical formula 3 by reacting them using triphenylphosphine, bis (2,2′-benzothiazolyl) disulfide and bases in the presence of a reaction solvent; and
(step 2) preparing a compound represented by chemical formula 1 by removing the amine protecting group from a compound represented by chemical formula 4 obtained in the above step (1);
[Reaction Scheme 3]
Figure 00000014

(in the above reaction scheme 3, PG represents a protective group). 7. Усовершенствованный способ по п.6, где реакционный растворитель выбран из группы, состоящей из толуола, тетрагидрофурана, метиленхлорида, ацетонитрила и N,N-диметилформамида.7. The improved method according to claim 6, where the reaction solvent is selected from the group consisting of toluene, tetrahydrofuran, methylene chloride, acetonitrile and N, N-dimethylformamide. 8. Усовершенствованный способ по п.6, где основание представляет собой более чем одно соединение, выбранное из группы, состоящей из N-метилморфолина, изопропилэтиламина, триэтиламина и пиридина.8. The improved method according to claim 6, where the base is more than one compound selected from the group consisting of N-methylmorpholine, isopropylethylamine, triethylamine and pyridine. 9. Усовершенствованный способ по п.6, где взаимодействие на вышеприведенной стадии (1) проводят при температуре от -20°C до 80°C.9. The improved method according to claim 6, where the interaction in the above stage (1) is carried out at a temperature of from -20 ° C to 80 ° C. 10. Усовершенствованный способ по п.6, где защитная группа амина выбрана из группы, состоящей из бутоксикарбонила (Boc), бензилоксикарбонила (Cbz), 9-флуоренилметоксикарбонила (Fmoc), ацетила, бензоила и тозила.10. The improved method of claim 6, wherein the amine protecting group is selected from the group consisting of butoxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (Cbz), 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), acetyl, benzoyl, and tosyl. 11. Усовершенствованный способ по п.6, где на стадии (2) защитную группу амина, представляющую собой бутоксикарбонил (Boc), удаляют путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 4, со смесью трифторуксусная кислота/дихлорметан, этилацетат/хлороводород, диэтиловый эфир/хлороводород, хлороводород/дихлорметан или метанол/хлороводород.11. The improved method according to claim 6, where in step (2) the amine protecting group, which is butoxycarbonyl (Boc), is removed by reacting the compound represented by chemical formula 4 with a mixture of trifluoroacetic acid / dichloromethane, ethyl acetate / hydrogen chloride, diethyl ether / hydrogen chloride, hydrogen chloride / dichloromethane or methanol / hydrogen chloride. 12. Усовершенствованный способ по п.6, где на стадии (2) защитную группу амина, представляющую собой бензилоксикарбонил (Cbz), удаляют путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 4, с водородом в присутствии палладия на угле. 12. The improved method according to claim 6, wherein in step (2), the amine protecting group, which is benzyloxycarbonyl (Cbz), is removed by reacting the compound represented by chemical formula 4 with hydrogen in the presence of palladium on carbon.
RU2011141208/04A 2009-03-30 2010-03-30 Improved method of producing dipeptidyl peptidase-iv inhibitor and intermediate compound RU2499792C2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20090027105 2009-03-30
KR10-2009-0027105 2009-03-30
PCT/KR2010/001947 WO2010114291A2 (en) 2009-03-30 2010-03-30 Improved method for preparing dipeptidyl peptidase-iv inhibitor and intermediate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011141208A RU2011141208A (en) 2013-05-10
RU2499792C2 true RU2499792C2 (en) 2013-11-27

Family

ID=42828845

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011141208/04A RU2499792C2 (en) 2009-03-30 2010-03-30 Improved method of producing dipeptidyl peptidase-iv inhibitor and intermediate compound

Country Status (17)

Country Link
US (2) US20120016125A1 (en)
EP (2) EP2669265A3 (en)
JP (1) JP5475863B2 (en)
KR (1) KR101152899B1 (en)
CN (2) CN102378751B (en)
AU (1) AU2010232085B2 (en)
BR (1) BRPI1014087B1 (en)
CA (2) CA2800245C (en)
ES (1) ES2523995T3 (en)
HK (1) HK1168085A1 (en)
IL (2) IL215290A (en)
MX (2) MX2011010204A (en)
NZ (2) NZ608028A (en)
PL (1) PL2415753T3 (en)
RU (1) RU2499792C2 (en)
SG (1) SG174974A1 (en)
WO (1) WO2010114291A2 (en)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101290029B1 (en) 2011-01-20 2013-07-30 에스티팜 주식회사 Preparation method of intermediate of sitagliptin
CN103910655A (en) * 2014-04-11 2014-07-09 太原理工大学 Ring opening method of aziridine compounds
KR101709127B1 (en) 2015-06-16 2017-02-22 경동제약 주식회사 Novel intermediates for preparing DPP-IV inhibitors, preparing method thereof and preparing method of DPP-IV inhibitors using the same
CN105017081B (en) * 2015-07-08 2017-03-08 和鼎（南京）医药技术有限公司 A kind of preparation method of sitagliptin intermediate
KR101935636B1 (en) * 2016-11-04 2019-01-07 에스티팜 주식회사 A method for preparation of (S)-N1-(2-aminoethyl)-3-(4-alkoxyphenyl)propane-1,2-diamine trihydrocholoride
CN113816887A (en) * 2021-08-31 2021-12-21 华中科技大学 Aziridine compound and preparation method thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA007434B1 (en) * 2002-02-28 2006-10-27 Прозидион Лимитед Glutaminyl based dpiv inhibitors

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11310568A (en) * 1998-04-30 1999-11-09 Nissan Chem Ind Ltd Pentanoic amides
ES2257555T3 (en) 2001-06-20 2006-08-01 MERCK & CO., INC. DIPEPTIDILPEPTIDASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF DIABETES.
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
ATE373660T1 (en) 2002-03-25 2007-10-15 Merck & Co Inc HETEROCYCLIC BETA-AMINO COMPOUNDS AS INHIBITORS OF DIPEPTIDYLPEPTIDASE FOR TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES
CA2490818A1 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Merck & Co., Inc. Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
ES2291680T3 (en) 2002-10-07 2008-03-01 MERCK & CO., INC. BETA-AMINO HETEROCICLIC INHIBITING ANTIDIABETICS OF DIPEPTIDIL PEPTIDASA.
US20060178370A1 (en) * 2003-03-18 2006-08-10 Mark Bock Ketopiperazine derivatives as bradykinin antagonists
WO2004087650A2 (en) 2003-03-27 2004-10-14 Merck & Co. Inc. Process and intermediates for the preparation of beta-amino acid amide dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
CA2533893A1 (en) 2003-07-31 2005-02-10 Merck & Co., Inc. Hexahydrodiazepinones as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP2005206492A (en) * 2004-01-21 2005-08-04 Sankyo Co Ltd Sulfonamide compound
WO2006098342A1 (en) * 2005-03-16 2006-09-21 Astellas Pharma Inc. Piperazinyl compounds
EP1702916A1 (en) 2005-03-18 2006-09-20 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) GmbH DPP-IV inhibitors
WO2007063928A1 (en) 2005-11-30 2007-06-07 Toray Industries, Inc. Novel noncyclic amine carboxamide derivative and salt thereof
US20090156465A1 (en) 2005-12-30 2009-06-18 Sattigeri Jitendra A Derivatives of beta-amino acid as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
WO2008028662A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) Ag N-[1-(3-amino-4-phenyl-butyryl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-ylmethyl}-propionamide and related compounds as dpp-iv inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus
KR100848491B1 (en) 2007-01-16 2008-07-28 영진약품공업주식회사 2-thiazolidine derivatives having beta;-amino group, pharmaceutical acceptable salts and preparation process thereof
DE102007014286A1 (en) * 2007-03-19 2008-09-25 Universität Tübingen Fluorine-substituted amphetamines and amphetamine derivatives and their use
CN100516014C (en) * 2007-04-04 2009-07-22 浙江永太科技股份有限公司 Method for preparing 2,4,5 trifluorobenzene acetic acid
JP5148686B2 (en) 2007-04-19 2013-02-20 ドン・ア・ファーム・カンパニー・リミテッド DPP-IV inhibitor containing β-amino group, method for producing the same, and pharmaceutical composition for preventing and treating diabetes or obesity containing the same as an active ingredient
WO2008141021A1 (en) * 2007-05-08 2008-11-20 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated derivatives of tetrahydrotriazolopyrazine compounds and their use as dpp-iv inhibitors
KR20090027105A (en) 2007-09-11 2009-03-16 주식회사 하이닉스반도체 Method for forming dual gate dielectrics
NZ595543A (en) * 2009-03-30 2013-05-31 Dong A Pharm Co Ltd Improved method for manufacturing dipeptidyl peptidase-iv inhibitor and intermediate

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA007434B1 (en) * 2002-02-28 2006-10-27 Прозидион Лимитед Glutaminyl based dpiv inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, (2007), 17(1), 49-52. Bulletin of the Korean Chemical Society (2008), 29(11), 2129-2134. *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20100109494A (en) 2010-10-08
NZ608028A (en) 2014-09-26
IL234436A (en) 2015-10-29
ES2523995T3 (en) 2014-12-03
US9249109B2 (en) 2016-02-02
EP2415753A2 (en) 2012-02-08
IL215290A (en) 2015-10-29
EP2669265A2 (en) 2013-12-04
US20120016125A1 (en) 2012-01-19
BRPI1014087A2 (en) 2016-04-19
EP2415753B1 (en) 2014-08-27
CA2800245A1 (en) 2010-10-07
BRPI1014087B1 (en) 2020-03-24
IL215290A0 (en) 2011-11-30
RU2011141208A (en) 2013-05-10
JP2012522044A (en) 2012-09-20
SG174974A1 (en) 2011-11-28
CN102378751A (en) 2012-03-14
AU2010232085B2 (en) 2013-02-21
CN103922971A (en) 2014-07-16
AU2010232085A1 (en) 2011-11-03
JP5475863B2 (en) 2014-04-16
EP2669265A3 (en) 2014-03-26
WO2010114291A2 (en) 2010-10-07
KR101152899B1 (en) 2012-06-05
MX2011010204A (en) 2011-10-17
CA2756893A1 (en) 2010-10-07
WO2010114291A3 (en) 2011-01-20
PL2415753T3 (en) 2015-03-31
EP2415753A4 (en) 2013-02-13
CA2756893C (en) 2014-02-11
MX344498B (en) 2016-12-19
CN103922971B (en) 2016-05-11
CN102378751B (en) 2014-08-20
HK1168085A1 (en) 2012-12-21
CA2800245C (en) 2015-03-24
NZ595542A (en) 2013-05-31
US20150025241A1 (en) 2015-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9249109B2 (en) Method for preparing dipeptidyl peptidase-IV inhibitor and intermediate
RU2498976C9 (en) Improved method of producing dipeptidyl peptidase-iv inhibitor and intermediate compound
KR101709127B1 (en) Novel intermediates for preparing DPP-IV inhibitors, preparing method thereof and preparing method of DPP-IV inhibitors using the same
AU2013200419B2 (en) Improved method for preparing dipeptidyl peptidase-IV inhibitor and intermediate
KR20110099995A (en) Method for preparing valaciclovir and acid addition salts thereof
WO2019066578A1 (en) Process for preparing intermediate compound for pharmaceutical synthesis
KR20190037172A (en) Production method of intermediate compound for synthesizing medicament
JP2003064064A (en) Method for producing amidothiazole derivative ester compound

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20140908

PD4A Correction of name of patent owner
QB4A Licence on use of patent

Free format text: LICENCE

Effective date: 20160314