RU2497546C1 - Magnetic resonant and x-ray contrast agent, and method for preparing it - Google Patents
Magnetic resonant and x-ray contrast agent, and method for preparing it Download PDFInfo
- Publication number
- RU2497546C1 RU2497546C1 RU2012116041/15A RU2012116041A RU2497546C1 RU 2497546 C1 RU2497546 C1 RU 2497546C1 RU 2012116041/15 A RU2012116041/15 A RU 2012116041/15A RU 2012116041 A RU2012116041 A RU 2012116041A RU 2497546 C1 RU2497546 C1 RU 2497546C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- concentration
- contrast agent
- iron oxide
- sodium citrate
- water
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, а именно к средству для магнитно-резонансной и рентгеновской диагностики, и может быть использовано в клинических исследованиях, проводимых с помощью стандартных методов магнитно-резонансной томографии (МРТ) и рентгеновской компьютерной томографии (РКТ).The invention relates to medicine, namely to a tool for magnetic resonance and x-ray diagnostics, and can be used in clinical trials using standard methods of magnetic resonance imaging (MRI) and x-ray computed tomography (CT).
Магнито-резонансное контрастное средство увеличивает чувствительность, специфичность и диагностическую надежность магнитно-резонансной томографии, способствует не только идентификации патологического процесса, но и более точному определению характеристик очага заболевания и степени его распространения. Основными направлениями применения МРТ с контрастными средствами являются выявление первичных и вторичных онкологических опухолей, диагностика рассеянного склероза, заболеваний сердечно-сосудистой системы (инсульты, инфаркты, стенозы артерий).Magnetic resonance contrast medium increases the sensitivity, specificity and diagnostic reliability of magnetic resonance imaging, contributes not only to the identification of the pathological process, but also to a more accurate determination of the characteristics of the focus of the disease and the degree of its spread. The main applications of MRI with contrast agents are the detection of primary and secondary oncological tumors, the diagnosis of multiple sclerosis, diseases of the cardiovascular system (strokes, heart attacks, stenosis of arteries).
В современных магнитно-резонансных томографах основными характеристиками, позволяющими провести визуализацию объекта, являются времена релаксации Т1 и Т2. Т1 характеризует процесс продольной или спин-решеточной релаксации, а Т2 - время поперечной или спин-спиновой релаксации. С продолжительностью Т1 связана величина сигнала магнитного резонанса: чем короче Т1, тем сильнее сигнал и тем светлее выглядит данный участок при визуализации. Интенсивность Т2-взвешенного сигнала по-иному связана с длительностью Т2: чем короче Т2, тем слабее сигнал и, следовательно, ниже яркость изображения. Итоговая картина МРТ, полученная на основе регистрации Т2, относится к изображению на основе Т1, как негатив к позитиву.In modern magnetic resonance imaging scanners, the main characteristics that make it possible to visualize an object are the relaxation times T1 and T2. T1 characterizes the process of longitudinal or spin-lattice relaxation, and T2 - the time of transverse or spin-spin relaxation. The magnitude of the magnetic resonance signal is associated with the duration of T1: the shorter the T1, the stronger the signal and the brighter this area looks when visualized. The intensity of the T2-weighted signal is differently related to the duration of T2: the shorter the T2, the weaker the signal and, therefore, the lower the image brightness. The final MRI picture obtained on the basis of T2 registration refers to the image on the basis of T1, as a negative to positive.
Основной задачей, решаемой с помощью введения контрастного средства, является увеличение разницы в значениях времени релаксации патологических тканей по сравнению с их нормальными аналогами. Наиболее оптимально для таких целей подходят контрастные средства на основе суперпарамагнитных наночастиц, с размером частиц близким к размеру магнитного домена. В этом случае при попадании частиц во внешнее магнитное поле домены выстраиваются в нем, не мешая друг другу, в результате поглощение и последующее испускание энергии электромагнитного поля происходят без лишних потерь.The main task solved by introducing a contrast agent is to increase the difference in the values of the relaxation time of pathological tissues in comparison with their normal counterparts. Most suitable for such purposes are contrast media based on superparamagnetic nanoparticles, with a particle size close to the size of the magnetic domain. In this case, when particles enter the external magnetic field, the domains line up in it without interfering with each other, as a result, the absorption and subsequent emission of electromagnetic field energy occurs without unnecessary losses.
В свою очередь, оптимизация рентгеноконтрастных свойств происходит за счет дополнительного малоуглового рассеяния, связанного с соизмеримостью размера наночастиц и длины волны рентгеновского излучения, приводящего к увеличению эффективной длины пути кванта излучения в области исследуемого объекта и, соответственно, к дополнительному поглощению. Данная особенность взаимодействия рентгеновского излучения и малых наночастиц приводит к повышению эффективности диагностики и снижению концентрации вводимого препарата.In turn, the optimization of the X-ray contrast properties occurs due to the additional small-angle scattering associated with the commensurability of the size of the nanoparticles and the wavelength of X-ray radiation, which leads to an increase in the effective path of the radiation quantum in the region of the object under study and, accordingly, to additional absorption. This feature of the interaction of X-ray radiation and small nanoparticles leads to an increase in diagnostic efficiency and a decrease in the concentration of the administered drug.
Кроме того, полезность контрастного средства в большой степени определяется его токсичностью и другими побочными действиями, которые оно может оказать на субъекта, которому оно введено. При разработке средства учитывается возможность уменьшения воздействия на различные биологические механизмы клеток или всего организма, что может привести к снижению токсичности и уменьшению побочных клинических эффектов.In addition, the usefulness of a contrast agent is largely determined by its toxicity and other side effects that it can have on the subject to whom it is administered. When developing the tool, the possibility of reducing the effect on various biological mechanisms of cells or the whole organism is taken into account, which can lead to a decrease in toxicity and a decrease in side clinical effects.
Среди существующих контрастных средств при рентгенодиагностике известно средство для контрастирования, содержащее в качестве рентгеноконтрастного компонента фосфат лантанида (US 4310507, 1982). Известное средство используется в форме водной суспензии с частицами фосфата лантанида, имеющими размер 0,1-10 мкм. В качестве связующего полимера может быть использован декстран. Способ получения средства состоит в получении раствора смеси оксидов лантана и тербия в хлористо-водородной кислоте, интенсивном перемешивании при температуре 90°C, отстаивании и отжиге полученного осадка. Для получения фосфата отожженный осадок добавляют к фосфорной кислоте и нейтрализуют раствор до pH 7. Известное средство требует высоких доз введения для достижения нужного уровня контрастности.Among the existing contrast agents for X-ray diagnostics, a contrast agent is known which contains lanthanide phosphate as the radiopaque component (US 4310507, 1982). The known agent is used in the form of an aqueous suspension with lanthanide phosphate particles having a size of 0.1-10 microns. As a binder polymer, dextran can be used. The method of obtaining funds consists in obtaining a solution of a mixture of oxides of lanthanum and terbium in hydrochloric acid, vigorous stirring at a temperature of 90 ° C, sedimentation and annealing of the obtained precipitate. To obtain phosphate, the annealed precipitate is added to phosphoric acid and the solution is neutralized to pH 7. A known agent requires high doses of administration to achieve the desired level of contrast.
Также известно контрастное средство, содержащее физиологически приемлемое парамагнитное или сверхпарамагнитное вещество наряду с фармацевтическим носителем или наполнителем (WO 8800060, 1988), в качестве основы которого используется сложный оксид железа, размер частиц которого стабилизирован поверхностно-активным веществом в физиологически приемлемом водном носителе. Сверхпарамагнитные частицы получают из FeCl2, FeCl3 и декстрана, при этом средний размер частиц составляет 140 нм. Дисперсия для инъекций содержит сверхпарамагнитные частицы, покрытые декстраном, 20 мг, физиологический раствор до 10 мл. Сверхпарамагнитные частицы диспергируют в солевом растворе, суспензию обрабатывают ультразвуком перед применением, чтобы обеспечить полное диспергирование частиц. Основным недостатком данного средства является большой размер частиц, так как оптимальные магнитные свойства существуют при размере наночастиц, соизмеримом с размером магнитного домена, размер которого составляет для данного материала 5-12 нм. Кроме того, частицы такого размера не позволяют контрастировать малые сосуды (до 10 нм), в том числе в области сердца. Известны существенные ограничения по физиологическому применению декстрана.A contrast agent is also known containing a physiologically acceptable paramagnetic or superparamagnetic substance along with a pharmaceutical carrier or excipient (WO 8800060, 1988), which is based on a complex iron oxide whose particle size is stabilized by a surfactant in a physiologically acceptable aqueous carrier. Superparamagnetic particles are obtained from FeCl2, FeCl3 and dextran, with an average particle size of 140 nm. The dispersion for injection contains superparamagnetic particles coated with dextran, 20 mg, physiological saline up to 10 ml. Superparamagnetic particles are dispersed in saline, the suspension is sonicated before use to ensure complete dispersion of the particles. The main disadvantage of this tool is the large particle size, since optimal magnetic properties exist when the size of the nanoparticles is commensurate with the size of the magnetic domain, the size of which is 5-12 nm for this material. In addition, particles of this size do not allow the contrast of small vessels (up to 10 nm), including in the region of the heart. Significant limitations on the physiological use of dextran are known.
В качестве прототипа выбрано магнитно-резонансное и рентгеновское контрастное средство и способ его получения (RU 2419454), основанное на сложном оксиде железа, размер частиц которого стабилизирован поверхностно-активным веществом в физиологически приемлемом водном носителе, при этом в качестве поверхностно-активного вещества для стабилизации размера частиц сложного оксида железа в диапазоне 5-10 нм содержится лимонная кислота, а в качестве поверхностно-активного вещества для стабилизации структуры контрастного средства добавлен цитрат натрия, при этом концентрация сложного оксида железа, стабилизированного лимонной кислотой, составляет 600 мг/мл, концентрация цитрата натрия - 190 мг/мл и воды для инъекций - 460 мг/мл.As a prototype, a magnetic resonance and X-ray contrast agent and a method for its preparation (RU 2419454) based on a complex iron oxide, the particle size of which is stabilized by a surfactant in a physiologically acceptable aqueous carrier, while being used as a surfactant for stabilization, were selected the particle size of complex iron oxide in the range of 5-10 nm contains citric acid, and citrate n is added as a surfactant to stabilize the structure of the contrast medium atria, while the concentration of complex iron oxide stabilized with citric acid is 600 mg / ml, the concentration of sodium citrate is 190 mg / ml and water for injection is 460 mg / ml.
Получение магнитно-резонансного и рентгеновского контрастного средства осуществляется путем смешивания исходных реактивов и добавления физиологически приемлемого водного носителя, при этом в качестве исходных реактивов используют соли трех- и двухвалентного железа, растворенные в воде, и интенсивно перемешивают их на скорости 800 об/мин, затем при интенсивном перемешивании добавляют гидрат аммония и получают высокодисперсный порошок магнетита, перемешивают с ним поверхностно-активное вещество для стабилизации размера частиц в виде лимонной кислоты в количестве, достаточном для формирования размера частиц сложного оксида железа в диапазоне 5-10 нм, и проводят промывание водой полученных частиц порошка, после чего в качестве поверхностно-активного вещества для стабилизации структуры контрастного средства добавляют разбавленный в воде цитрат натрия при интенсивном перемешивании и последующем охлаждении и фильтровании нерастворенного цитрата натрия (RU 2419454).Obtaining a magnetic resonance and X-ray contrast agent is carried out by mixing the starting reagents and adding a physiologically acceptable aqueous carrier, while the starting reagents use salts of ferric and ferrous iron dissolved in water and mix them intensively at a speed of 800 rpm, then with vigorous stirring, ammonium hydrate is added and a finely divided magnetite powder is obtained, a surfactant is mixed with it to stabilize the particle size in the form enough acid to form particles of complex iron oxide in the range of 5-10 nm, and the obtained powder particles are washed with water, after which sodium citrate diluted in water is added as a surfactant to stabilize the structure of the contrast agent with vigorous stirring and subsequent cooling and filtering of undissolved sodium citrate (RU 2419454).
Технический результат, достигаемый при осуществлении заявленного изобретения, заключается в повышении эффективности проводимых диагностических исследований, что обеспечивается за счет усиления визуализации по времени релаксации Т2, что существенно повышает объем и достоверность диагностической информации. Кроме того, использование заявленного средства позволяет существенно уменьшить концентрацию контрастного средства, вводимого в организм человека, что повышает безопасность исследований и снижает их себестоимость.The technical result achieved by the implementation of the claimed invention is to increase the effectiveness of the diagnostic tests, which is achieved by enhancing the visualization of relaxation time T2, which significantly increases the volume and reliability of diagnostic information. In addition, the use of the claimed funds allows you to significantly reduce the concentration of contrast medium introduced into the human body, which increases the safety of research and reduces their cost.
Поставленная задача решается тем, что заявленное средство, в отличие от прототипа, содержит цитрат натрия в концентрации 140 мг/мл и дополнительно содержит полиэтиленгликоль (ПЭГ) в концентрации 160 г/л.The problem is solved in that the claimed tool, in contrast to the prototype, contains sodium citrate at a concentration of 140 mg / ml and additionally contains polyethylene glycol (PEG) at a concentration of 160 g / l.
Неожиданно было обнаружено, что введение в контрастную композицию ПЭГ позволяет существенно снизить концентрацию стабилизатора - цитрата натрия - с 190 мг/мл на 140 мг/мл, по сравнению с прототипом, при достижении необходимой стабильности структуры композиции. Снижение концентрации цитрата натрия в композиции приводит к увлечению релаксирующей способности контрастной композиции вследствие более оптимальных свойств основной среды. Таким образом, с использованием ПЭГ, который позволяет существенно снизить концентрацию цитрата натрия в контрастном средстве, нам удалось усилить визуализацию по времени релаксации Т2, что приводит к повышению эффективности диагностических исследований.It was unexpectedly found that the introduction of PEG into the contrast composition can significantly reduce the concentration of the stabilizer - sodium citrate - from 190 mg / ml to 140 mg / ml, compared with the prototype, while achieving the necessary stability of the composition structure. The decrease in the concentration of sodium citrate in the composition leads to the entrainment of the relaxing ability of the contrast composition due to the more optimal properties of the basic medium. Thus, using PEG, which can significantly reduce the concentration of sodium citrate in the contrast medium, we were able to enhance the visualization of the relaxation time T2, which leads to an increase in the efficiency of diagnostic studies.
Процесс синтеза высокодисперсной магнитной жидкости включает в себя следующие этапы.The process of synthesis of finely divided magnetic fluid includes the following steps.
1. Смешивание исходных реактивов.1. Mixing the starting reagents.
2. Добавление гидрата аммония и образование сложного оксида.2. Addition of ammonium hydrate and formation of a complex oxide.
3. Стабилизация размера частиц магнетита с помощью добавления ПАВ.3. Stabilization of the particle size of magnetite by adding surfactants.
4. Удаление из магнитной жидкости лишних продуктов реакции.4. Removal of excess reaction products from magnetic fluid.
5. Стабилизация структуры магнитной жидкости с помощью добавления органического ПАВ.5. Stabilization of the structure of magnetic fluid by adding organic surfactants.
В качестве исходных реактивов использовались соли трех- и двухвалентного железа. FeSO4·4H2O в количестве 3 г растворяли в 12,5 мл воды и 6 г FeCl3·6H2O в 12,5 мл воды, каждую по отдельности в течение 15 мин интенсивно перемешивая. Затем оба раствора перемешиваются в течение 1 часа с рекомендуемой скоростью 800 об/мин.As starting reagents, salts of ferric and ferrous iron were used. FeSO4 · 4H2O in an amount of 3 g was dissolved in 12.5 ml of water and 6 g of FeCl3 · 6H2O in 12.5 ml of water, each separately intensively mixing for 15 minutes. Then both solutions are mixed for 1 hour at a recommended speed of 800 rpm.
Аммиак добавляли со средней интенсивностью в количестве 25 мл, в течение 15 мин интенсивно перемешивая. При этом pH раствора должно было составить 7. После чего добавляется ПАВ, и раствор интенсивно перемешивается в течение 1 часа.Ammonia was added with an average intensity of 25 ml, stirring vigorously for 15 minutes. In this case, the pH of the solution should have been 7. After which a surfactant is added, and the solution is intensively mixed for 1 hour.
Стабилизация размера частиц магнетита достигается добавлением специального ПАВ при интенсивном перемешивании раствора. Установлено, что высокая концентрация ПАВ приводит к снижению магнитных свойств, так как мешает магнитному взаимодействию системы частиц, а снижение концентрации приводит к слипанию частиц и потере суперпарамагнитных свойств, поэтому была подобрана такая концентрация лимонной кислоты, которая наиболее полно отвечала поставленной задаче, а именно - 2,4 мг/мл.Stabilization of the particle size of magnetite is achieved by adding a special surfactant with vigorous stirring of the solution. It was found that a high concentration of surfactants leads to a decrease in magnetic properties, since it interferes with the magnetic interaction of the particle system, and a decrease in concentration leads to particle coalescence and loss of superparamagnetic properties, therefore, a concentration of citric acid was selected that most fully corresponded to the task, namely 2.4 mg / ml.
Наиболее сложный и в то же время важный этап синтеза магнитной жидкости касается удаления из магнитной жидкости лишних продуктов реакции. Побочные продукты реакции (образовавшиеся кислоты и остатки солей) и неиспользованный аммиак могут впоследствии серьезно повлиять на магнитные свойства и ограничить применение магнитной жидкости. В предлагаемом способе, спустя 1 час после добавления ПАВ и перемешивания, добавляли 50 мл воды, перемешивали в течение 15 минут и давали осесть осадку, а лишнюю воду сливали. Операцию повторяли три раза.The most complex and at the same time important stage in the synthesis of magnetic fluid is the removal of excess reaction products from the magnetic fluid. By-products of the reaction (formed acids and salt residues) and unused ammonia can subsequently seriously affect magnetic properties and limit the use of magnetic fluid. In the proposed method, 1 hour after adding the surfactant and stirring, 50 ml of water was added, stirred for 15 minutes and allowed to precipitate, and the excess water was drained. The operation was repeated three times.
С целью снижения интенсивности процессов поглощения наночастиц сложного оксида железа ретикулоэндотелиальной системой наращивается дополнительная оболочка для наночастиц из ПЭГ, при этом концентрация его составляет 160 мг/мл.In order to reduce the intensity of the processes of absorption of nanoparticles of complex iron oxide by the reticuloendothelial system, an additional shell for PEG nanoparticles is growing, while its concentration is 160 mg / ml.
Стабилизация структуры магнитной жидкости в предлагаемом решении осуществляется с помощью цитрата натрия в количестве 140 мг/мл. Этот способ предпочтителен с точки зрения дальнейшего использования в медицине.The stabilization of the structure of the magnetic fluid in the proposed solution is carried out using sodium citrate in an amount of 140 mg / ml. This method is preferred from the point of view of further use in medicine.
После добавления цитрата натрия раствор интенсивно перемешивается в течение трех часов и оставляется на двое-трое суток, по истечении которых на дне оседает крупная фракция, которая отделяется от основной жидкости.After adding sodium citrate, the solution is intensively mixed for three hours and left for two to three days, after which a large fraction settles at the bottom, which is separated from the main liquid.
Основным преимуществом предлагаемого контрастного средства является использование суперпарамагнитных наночастиц сложного оксида железа с геометрическим размером 5-10 нм, что позволяет существенно повысить контрастные свойства и безопасность применения препарата путем снижения концентрации вводимого вещества (фиг.1). Использование наночастиц столь малого размера открывает новые возможности для проведения диагностических исследований. Так, например, диагностика заболеваний сердечно-сосудистой системы возможна только в том случае, когда контрастное средство свободно циркулирует по кровеносным сосудам малого диаметра (5-20 нм). Исследования показали, что наночастицы определенного диаметра (около 25 нм) захватываются клетками ретикулоэндотелиальной системы и позволяют контрастировать патологические образования в печени, а частицы очень маленьких размеров (около 5 нм) имеют иную релаксирующую (контрастирующую) способность и позволяют визуализировать сосуды, а затем мочевыделительную систему. С помощью магнитного поля можно будет направленно аккумулировать наночастицы оксида железа и затем их использовать для магнитной гипертермической абляции опухолевой ткани.The main advantage of the proposed contrast agent is the use of superparamagnetic nanoparticles of complex iron oxide with a geometric size of 5-10 nm, which can significantly increase the contrast properties and safety of the drug by reducing the concentration of the injected substance (figure 1). The use of nanoparticles of such a small size opens up new possibilities for diagnostic research. For example, the diagnosis of diseases of the cardiovascular system is possible only when the contrast medium freely circulates through the blood vessels of small diameter (5-20 nm). Studies have shown that nanoparticles of a certain diameter (about 25 nm) are captured by the cells of the reticuloendothelial system and allow pathological formations in the liver to be contrasted, and particles of very small sizes (about 5 nm) have a different relaxing (contrasting) ability and allow you to visualize blood vessels and then the urinary system . Using a magnetic field, it will be possible to directionally accumulate iron oxide nanoparticles and then use them for magnetic hyperthermic ablation of tumor tissue.
Проведенные исследования перекисного окисления липидов гомогената печени крыс в присутствии наночастиц сложного оксида железа показали, что наночастицы сложного оксида железа существенно не влияют на перекисное окисление липидов гомогената печени крыс, что указывает на их фармакологическую инертность. Полученные результаты свидетельствуют о биологической совместимости используемых наночастиц и тканей организма. Следовательно, предлагаемое контрастное средство, полученное на основе наночастиц сложного оксида железа, является биологически безопасным.Studies of lipid peroxidation of rat liver homogenate in the presence of complex iron oxide nanoparticles showed that complex iron oxide nanoparticles did not significantly affect the lipid peroxidation of rat liver homogenate, which indicates their pharmacological inertness. The results obtained indicate the biological compatibility of the used nanoparticles and body tissues. Therefore, the proposed contrast agent obtained on the basis of nanoparticles of complex iron oxide is biologically safe.
Предложенное контрастное средство позволяет увеличить объем диагностической информации за счет усиленной визуализации по Т2. Использование суперпарамагнитных наночастиц оксида железа обеспечивает повышенную биологическую безопасность за счет использования биологически совместимых реагентов и приводит к снижению объема вводимого в организм человека препарата. Использование ПЭГ позволяет существенно снизить концентрацию стабилизатора цитрата натрия.The proposed contrast medium allows to increase the amount of diagnostic information due to enhanced visualization of T2. The use of superparamagnetic iron oxide nanoparticles provides increased biological safety through the use of biocompatible reagents and leads to a decrease in the volume of the drug introduced into the human body. The use of PEG can significantly reduce the concentration of sodium citrate stabilizer.
Кроме того, стабилизированные наночастицы можно использовать для контрастирования полостей и патологических очагов внутренних органов с помощью РКТ, обеспечивая накопление наночастиц в нужных участках с помощью внешних магнитных устройств.In addition, stabilized nanoparticles can be used to contrast cavities and pathological foci of internal organs with the help of CT, providing the accumulation of nanoparticles in the desired areas using external magnetic devices.
ПРИМЕРЫEXAMPLES
1. В качестве примера можно привести сравнительный анализ (фиг.1) диагностики очага онкологического заболевания с введением контрастного средства без ПЭГ и с ведением контрастного средства с ПЭГ на лабораторных животных (крысах), со средней массой 120 г, при дозе введения препарата 0,1 мл внутривенно. Исследование показало наличие интенсивного процесса накопления контраста в очаге онкологического заболевания при введении контрастного средства с ПЭГ.1. As an example, we can give a comparative analysis (Fig. 1) of the diagnosis of a cancer focus with the introduction of a contrast agent without PEG and the administration of a contrast agent with PEG in laboratory animals (rats), with an average weight of 120 g, with a dose of 0 1 ml intravenously. The study showed the presence of an intensive process of accumulation of contrast in the focus of cancer with the introduction of a contrast agent with PEG.
2. Также, в ходе лабораторных исследований, проведен сравнительный анализ способности уменьшать времена релаксации Т1 и Т2, для предлагаемой контрастной композиции и ее прототипа. Исследования показали, что в случае разбавления водой средства в соотношение 1:1000 - до концентрации железа 0,6 мг/мл времена релаксации составили: Т1=(29±3) мсек и Т2=(5,3±0,4) мсек для предлагаемого состава и Т1=(34±3) мсек и Т2=(6,2±0,4) мсек для прототипа. Начальное значение времен релаксации для воды в рамках эксперимента Т1=(850±43) мсек и Т2=(71±5) мсек. Результаты свидетельствуют об увеличение контрастирующей способности композиции, по сравнению с прототипом, за счет снижения концентрации цитрата натрия и добавления ПЭГ.2. Also, during laboratory studies, a comparative analysis of the ability to reduce the relaxation times T1 and T2, for the proposed contrast composition and its prototype. Studies have shown that in the case of dilution with water in a ratio of 1: 1000 - to an iron concentration of 0.6 mg / ml, relaxation times were: T1 = (29 ± 3) ms and T2 = (5.3 ± 0.4) ms for the proposed composition and T1 = (34 ± 3) ms and T2 = (6.2 ± 0.4) ms for the prototype. The initial value of relaxation times for water in the framework of the experiment is T1 = (850 ± 43) ms and T2 = (71 ± 5) ms. The results indicate an increase in the contrasting ability of the composition, compared with the prototype, by reducing the concentration of sodium citrate and the addition of PEG.
3. Кроме того, проводили исследование времени полувыведения заявляемой композиции относительно времени полувыведения аналоговой композиции. Предлагаемая композиция и ее прототип были введены внутривенно, в объеме 0,3 мл лабораторным линейным мышам, без явных патологий. С помощью исследовательского томографа был исследован процесс выведения контраста из организма животного, по средствам анализа изменения контрастности мочевого пузыря во времени. Исследования показали увеличение времени полувыведения (полужизни) препарата в 3 раза для предлагаемой контрастной композиции с применением ПЭГа по сравнению с аналогом.3. In addition, the half-life of the claimed composition was studied relative to the half-life of the analog composition. The proposed composition and its prototype were introduced intravenously, in a volume of 0.3 ml to laboratory linear mice, without obvious pathologies. With the help of a research tomograph, the process of removing contrast from the animal’s body was studied by means of analyzing the change in the contrast of the bladder over time. Studies have shown an increase in the half-life (half-life) of the drug by 3 times for the proposed contrast composition using PEG as compared to the analogue.
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012116041/15A RU2497546C1 (en) | 2012-04-23 | 2012-04-23 | Magnetic resonant and x-ray contrast agent, and method for preparing it |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012116041/15A RU2497546C1 (en) | 2012-04-23 | 2012-04-23 | Magnetic resonant and x-ray contrast agent, and method for preparing it |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2497546C1 true RU2497546C1 (en) | 2013-11-10 |
Family
ID=49682963
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012116041/15A RU2497546C1 (en) | 2012-04-23 | 2012-04-23 | Magnetic resonant and x-ray contrast agent, and method for preparing it |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2497546C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2687748C1 (en) * | 2018-10-25 | 2019-05-16 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии Дальневосточного отделения Российской академии наук (ИХ ДВО РАН) | Method of producing nanodispersed magnetoactive radio-opaque agent |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1988000060A1 (en) * | 1986-07-03 | 1988-01-14 | Advanced Magnetics, Inc. | Biodegradable superparamagnetic materials used in clinical applications |
| RU2009127835A (en) * | 2006-12-18 | 2011-01-27 | Колороббия Италия С.П.А. (It) | MAGNETIC NANOPARTICLES FOR APPLICATION AT HYPERTHERMIA, THEIR PREPARATION AND APPLICATION IN CONSTRUCTIONS FOR PHARMACOLOGICAL USE |
| RU2419454C1 (en) * | 2009-10-23 | 2011-05-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский государственный медицинский университет Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО РГМУ Росздрава) | Magnetic resonant and radiopaque contrast agent based on complex ferric oxide and method for producing thereof |
| RU2420319C2 (en) * | 2005-06-29 | 2011-06-10 | Конинклейке Филипс Электроникс Н.В. | Compositions containing magnetic particles of ferric oxide, and application of said compositions in imaging methods |
-
2012
- 2012-04-23 RU RU2012116041/15A patent/RU2497546C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1988000060A1 (en) * | 1986-07-03 | 1988-01-14 | Advanced Magnetics, Inc. | Biodegradable superparamagnetic materials used in clinical applications |
| RU2420319C2 (en) * | 2005-06-29 | 2011-06-10 | Конинклейке Филипс Электроникс Н.В. | Compositions containing magnetic particles of ferric oxide, and application of said compositions in imaging methods |
| RU2009127835A (en) * | 2006-12-18 | 2011-01-27 | Колороббия Италия С.П.А. (It) | MAGNETIC NANOPARTICLES FOR APPLICATION AT HYPERTHERMIA, THEIR PREPARATION AND APPLICATION IN CONSTRUCTIONS FOR PHARMACOLOGICAL USE |
| RU2419454C1 (en) * | 2009-10-23 | 2011-05-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский государственный медицинский университет Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО РГМУ Росздрава) | Magnetic resonant and radiopaque contrast agent based on complex ferric oxide and method for producing thereof |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2687748C1 (en) * | 2018-10-25 | 2019-05-16 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии Дальневосточного отделения Российской академии наук (ИХ ДВО РАН) | Method of producing nanodispersed magnetoactive radio-opaque agent |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Lu et al. | Iron oxide nanoclusters for T 1 magnetic resonance imaging of non-human primates | |
| Iqbal et al. | Silica-coated super-paramagnetic iron oxide nanoparticles (SPIONPs): a new type contrast agent of T 1 magnetic resonance imaging (MRI) | |
| Yu et al. | Magnetic particle imaging: a novel in vivo imaging platform for cancer detection | |
| Liu et al. | Iron oxide nanoparticle-containing microbubble composites as contrast agents for MR and ultrasound dual-modality imaging | |
| Lammers et al. | Theranostic USPIO‐loaded microbubbles for mediating and monitoring blood‐brain barrier permeation | |
| Crayton et al. | pH-titratable superparamagnetic iron oxide for improved nanoparticle accumulation in acidic tumor microenvironments | |
| Yang et al. | Albumin-constrained large-scale synthesis of renal clearable ferrous sulfide quantum dots for T1-Weighted MR imaging and phototheranostics of tumors | |
| US8092783B2 (en) | Gadolinium containing prussian blue nanoparticles as nontoxic MRI contrast agents having high relaxivity | |
| Panich et al. | PVP‐coated Gd‐grafted nanodiamonds as a novel and potentially safer contrast agent for in vivo MRI | |
| Xue et al. | Upconversion optical/magnetic resonance imaging-guided small tumor detection and in vivo tri-modal bioimaging based on high-performance luminescent nanorods | |
| US8580230B2 (en) | Materials and methods for MRI contrast agents and drug delivery | |
| Chen et al. | Cy5. 5 conjugated MnO nanoparticles for magnetic resonance/near-infrared fluorescence dual-modal imaging of brain gliomas | |
| Liu et al. | Stable gadolinium based nanoscale lyophilized injection for enhanced MR angiography with efficient renal clearance | |
| CN106913885B (en) | Magnetic nano particle and preparation method and application thereof | |
| US20060222587A1 (en) | Hybrid inorganic nanoparticles, methods of using and methods of making | |
| CN104436220A (en) | Preparation method of magnetic chitosan nanoparticles and application of magnetic chitosan microspheres | |
| Meng et al. | Matrix metalloproteinase-initiated aggregation of melanin nanoparticles as highly efficient contrast agent for enhanced tumor accumulation and dual-modal imaging | |
| RU2419454C1 (en) | Magnetic resonant and radiopaque contrast agent based on complex ferric oxide and method for producing thereof | |
| Sun et al. | A dual-modality MR/PA imaging contrast agent based on ultrasmall biopolymer nanoparticles for orthotopic hepatocellular carcinoma imaging | |
| CN112402631B (en) | Composite Fe 3 O 4 PLA microbubble of-GO-ASA and preparation method thereof | |
| CN101549161B (en) | Liver, spleen specific positive magnetic nuclear resonance contrast agent and method of preparing the same | |
| RU2497546C1 (en) | Magnetic resonant and x-ray contrast agent, and method for preparing it | |
| RU2465010C1 (en) | Contrast agent for magnetic resonance tomography | |
| Chen et al. | Lu3+-based nanoprobe for virtual non-contrast CT imaging of hepatocellular carcinoma | |
| Khan et al. | Comparison of Lanthanide Macrocyclic Complexes as 23Na NMR Sensors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160424 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20171117 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20190410 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190424 |