RU2493839C1 - Method of treating chronic fatigue syndrome - Google Patents
Method of treating chronic fatigue syndrome Download PDFInfo
- Publication number
- RU2493839C1 RU2493839C1 RU2012106927/15A RU2012106927A RU2493839C1 RU 2493839 C1 RU2493839 C1 RU 2493839C1 RU 2012106927/15 A RU2012106927/15 A RU 2012106927/15A RU 2012106927 A RU2012106927 A RU 2012106927A RU 2493839 C1 RU2493839 C1 RU 2493839C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- day
- regulatory
- dose
- drug
- cells
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, и может быть использовано при лечении синдрома хронической усталости.The invention relates to medicine, namely to therapy, and can be used in the treatment of chronic fatigue syndrome.
Функциональные соматические расстройства, к которым относится синдром хронической усталости (СХУ), обычно возникающие на фоне запороговых стрессовых нагрузок, являются платой человечества за технический прогресс. Эти расстройства проявляются в виде целого созвездия симптомов, включая чувство постоянной усталости, головные боли, нарушение сна, дисфории, когнитивные расстройства, фибромиалгия, боли в суставах, кожные высыпания, температурные свечи, а также синдром раздраженной кишки [1-3]. Нет никаких сомнений в том, что указанные выше нарушения являются следствием неспособности адаптационных систем противостоять вызовам окружающей среды.Functional somatic disorders, which include chronic fatigue syndrome (CFS), which usually occur against the background of threshold stress loads, are humanity's payment for technological progress. These disorders manifest as a whole constellation of symptoms, including a feeling of constant fatigue, headaches, sleep disturbances, dysphoria, cognitive disorders, fibromyalgia, joint pain, skin rashes, temperature candles, and irritable bowel syndrome [1-3]. There is no doubt that the above violations are the result of the inability of adaptation systems to withstand environmental challenges.
Прямых аналогов и прототипов предлагаемого метода лечения синдрома хронической усталости не существует. Известен способ лечения синдрома хронической усталости (патент РФ №2332198), основанный на комплексном воздействии на организм с использованием приемов краниосакральной терапии в сочетании с приемами психотерапии на фоне суженного сознания, которое создают путем гипноза. Известно также стресс-протективное лекарственное средство, повышающее устойчивость организма к действию повреждающих факторов «Элима» (патент РФ №2339394), представляющее собой композицию экстрактов из ряда лекарственных растений. Препарат рекомендуется принимать при повышенных физических и умственных нагрузках, при синдроме хронической усталости, для предупреждения последствий стресса.There are no direct analogues and prototypes of the proposed method for the treatment of chronic fatigue syndrome. There is a method of treating chronic fatigue syndrome (RF patent No. 2332198), based on a complex effect on the body using craniosacral therapy in combination with psychotherapy on the background of narrowed consciousness, which is created by hypnosis. Also known is a stress-protective drug that increases the body's resistance to the action of damaging factors "Elima" (RF patent No. 2339394), which is a composition of extracts from a number of medicinal plants. The drug is recommended for use with increased physical and mental stress, with chronic fatigue syndrome, to prevent the effects of stress.
Целью настоящего изобретения является создание способа лечения синдрома хронической усталости с использованием комплексной терапии.The aim of the present invention is to provide a method for the treatment of chronic fatigue syndrome using complex therapy.
Хорошо известно, что эволюция жизни на Земле сопровождается постоянным совершенствованием адаптационных систем, при этом древние механизмы адаптации не исчезают, а оказываются включенными в качестве составной части в сложный комплекс адаптационных механизмов, который у млекопитающих представлен в виде триады, образованной центральной нервной, иммунной и эндокринной системами. Эти системы надежно защищают организм от воздействий стресса, химических и инфекционных агентов до тех пор, пока их деятельность достаточно хорошо сбалансирована, однако, в результате повторных эпизодов стресса и гиперактивации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси равновесие нарушается. Высвобождение большого количества гормонов стресса на фоне антигенной нагрузки приводит к накоплению регуляторных Т-клеток (Treg). В условиях перманентного стресса и/или длительных антигенных нагрузок наступает постепенное истощение ГГН оси, и кортизол, уровень которого в крови уже не достигает прежних пиковых значений, больше не может играть роль главного фактора, контролирующего воспаление [4, 5]. В такой ситуации единственным инструментом, с помощью которого организм способен эффективно ограничить реакцию воспаления, становятся Treg. Такой способ регуляции воспалительных реакций, будучи более медленным и грубым, не способен осуществлять «тонкую настройку» иммунной системы. В результате каждый новый «вызов» в виде воздействия на организм неблагоприятных средовых факторов приводит к дальнейшему накоплению Treg. Избыточное накопление Treg сопровождается аберрантным течением реакции воспаления. В результате конкуренции за ростовые факторы часть накопившихся Treg не в состоянии вступать в пролиферацию. Эти клетки сохраняют свою функциональную активность и тормозят дифференцировку ранних предшественников дендритных клеток (ДК). Такие незрелые ДК, практически не способные к фагоцитозу, в большом количестве продуцируют оксид азота, TGF-β и ИЛ-10 [6, 7]. Последний ингибирует функцию Th1 клеток, включая аутоиммунные лимфоциты головного мозга, где эти клетки играют важную роль, поддерживая метаболизм нейронов [8]. Нарушение функции ТЫ клеток и засорение ткани головного мозга продуктами жизнедеятельности клеток ведет к возникновению очагов нейродегенерации [9], которые, как полагают, являются анатомическим субстратом для таких психоневрологических симптомов как затруднение речи, бессонница, нарушение памяти, дисфории, психодепрессия, тревожность, проблемы с восприятием новой информации [10].It is well known that the evolution of life on Earth is accompanied by continuous improvement of adaptation systems, while the ancient mechanisms of adaptation do not disappear, but turn out to be included as part of a complex set of adaptation mechanisms, which in mammals is represented as a triad formed by the central nervous, immune and endocrine systems. These systems reliably protect the body from the effects of stress, chemical and infectious agents until their activity is well balanced, however, as a result of repeated episodes of stress and hyperactivation of the hypothalamic-pituitary-adrenal (GGN) axis, the balance is disturbed. The release of a large number of stress hormones against the background of antigenic load leads to the accumulation of regulatory T cells (Treg). Under conditions of permanent stress and / or prolonged antigenic loads, a gradual depletion of the GHN axis occurs, and cortisol, whose level in the blood no longer reaches its previous peak values, can no longer play the role of the main factor controlling inflammation [4, 5]. In such a situation, Treg becomes the only tool with which the body is able to effectively limit the inflammation response. This method of regulating inflammatory reactions, being slower and rougher, is not able to "fine-tune" the immune system. As a result, each new “challenge” in the form of exposure to the body of adverse environmental factors leads to further accumulation of Treg. Excessive accumulation of Treg is accompanied by an aberrant course of the inflammatory reaction. As a result of competition for growth factors, part of the accumulated Treg is not able to enter proliferation. These cells retain their functional activity and inhibit the differentiation of early dendritic cell precursors (DCs). Such immature DCs, practically incapable of phagocytosis, in large quantities produce nitric oxide, TGF-β, and IL-10 [6, 7]. The latter inhibits the function of Th1 cells, including autoimmune brain lymphocytes, where these cells play an important role in supporting the metabolism of neurons [8]. Dysfunction of YO cells and clogging of brain tissue with cell waste products leads to foci of neurodegeneration [9], which are believed to be an anatomical substrate for such neuropsychiatric symptoms as difficulty speaking, insomnia, memory impairment, dysphoria, psycho-depression, anxiety, problems with perception of new information [10].
Были предложены различные методы избирательной элиминации Treg, среди которых наиболее обещающим является использование алкилирующих соединений. Алкилирующие препараты (АЛП), относящиеся к семейству азотистых ипритов, обычно применяются в качестве цитостатических агентов и иммунодепрессантов. Эти эффекты главным образом связаны с способностью АЛП осуществлять сшивки внутри и между нитями ДНК [11] и, в более высоких концентрациях, индуцировать их разрывы [12]. Хотя ДНК отнюдь не является единственной мишенью для алкилирования, повреждение других клеточных компонентов, таких как РНК и белки, не оказывает никакого влияния на реализацию цитостатического эффекта, если препарат используется в дозе, достаточной для повреждения ДНК. Однако при постепенном снижении дозы препарата количество внутриклеточных мишеней так же уменьшается. Исследования, проведенные in vitro, на модели митогениндуцированной пролиферации лимфоцитов показали, что по мере снижения концентрации АЛП сценарий может существенно меняться. Так, если концентрация препарата достаточно высока (100 мкг/мл или выше), клетка погибает в течении нескольких часов в результате энергетической катастрофы, связанной с необратимыми повреждениями ДНК [13]. Если концентрация АЛП варьирует в пределах 30-100 мкг/мл, многие сайты ДНК также подвергаются алкилированию, однако, поврежденные сегменты восстанавливаются в результате процессов репарации. Тем не менее, клетка в конечном итоге все равно погибает вследствие индукции программы апоптоза. При воздействии АЛП в умеренных дозах (1-10 мкг/мл) клетка остается живой, однако, в результате нарушения продукции ИЛ-2 становится резистентной к митогенным стимулам [14, 15]. Ультранизкие концентрации АЛП (0,3 мкг/мл или ниже) селективно ингибируют Treg за счет нарушения проведения сигнала рецептором для ИЛ-2 (IL-2R) [16]. Среди множества субпопуляций Т-лимфоцитов только Treg постоянно экспрессируют высокоаффинный IL-2R, так как ИЛ-2 является для них не только фактором роста, но и фактором выживания. IL-2R - не единственный рецептор, функция которого может быть заблокирована с помощью АЛП. Аналогичный эффект АЛП показан еще, по крайней мере, для двух поверхностных клеточных рецепторов - TNFR II (рецептор для фактора некроза опухолей II типа) и Fas-рецептора [17, 18]. Таким образом, алкилирующие соединения при использовании в ультранизких концентрациях следует рассматривать не как цитостатические агенты, обладающие к тому же генотоксическими свойствами, а как модификаторы клеточного роста, чье воздействие на клетку носит транзиторный характер.Various Treg selective elimination methods have been proposed, among which the most promising is the use of alkylating compounds. Alkylating agents (ALPs) belonging to the family of nitrogen mustards are commonly used as cytostatic agents and immunosuppressants. These effects are mainly related to the ability of ALPs to crosslink inside and between DNA strands [11] and, at higher concentrations, to induce their breaks [12]. Although DNA is by no means the only target for alkylation, damage to other cellular components, such as RNA and proteins, has no effect on the realization of the cytostatic effect if the drug is used in a dose sufficient to damage the DNA. However, with a gradual decrease in the dose of the drug, the number of intracellular targets also decreases. In vitro studies using a model of mitogen-induced proliferation of lymphocytes have shown that the scenario can change significantly as the concentration of ALP decreases. So, if the concentration of the drug is high enough (100 μg / ml or higher), the cell dies within a few hours as a result of an energy disaster associated with irreversible DNA damage [13]. If the concentration of ALP varies between 30-100 μg / ml, many DNA sites also undergo alkylation, however, damaged segments are restored as a result of repair processes. However, the cell eventually dies anyway due to the induction of the apoptosis program. Under the influence of ALP in moderate doses (1-10 μg / ml), the cell remains alive, however, as a result of disruption of IL-2 production, it becomes resistant to mitogenic stimuli [14, 15]. Ultra-low concentrations of ALP (0.3 μg / ml or lower) selectively inhibit Treg due to impaired signaling by the receptor for IL-2 (IL-2R) [16]. Among the many subpopulations of T-lymphocytes, only Treg constantly express high-affinity IL-2R, since IL-2 is not only a growth factor for them, but also a survival factor. IL-2R is not the only receptor whose function can be blocked by ALP. A similar effect of ALP is also shown for at least two surface cell receptors - TNFR II (receptor for tumor necrosis factor II type) and Fas receptor [17, 18]. Thus, when used in ultralow concentrations, alkylating compounds should be considered not as cytostatic agents, which also have genotoxic properties, but as cell growth modifiers, whose effect on the cell is transient.
АЛП в нецитотоксических дозах уже с успехом применялись для лечения тяжелого стероидрезистентного язвенного колита [19] и тяжелых случаев стероидзависимой бронхиальной астмы [20]. При этом были использованы два различных протокола введения АЛП. В первом случае была использована пульс-терапия циклофосфамидом (Цф), тогда как во втором - применялся короткий курс ингаляций мелфаланом в ультранизких дозах. Цф применяли в виде однократного внутривенного вливания в дозе 10 мг/кг. Интервал между вливаниями составлял 1 месяц. Курс лечения состоял из 5 таких вливаний [19]. Следует отметить, что Цф, в отличие от других АЛП, подвергается в организме метаболической активации, которая осуществляется, главным образом, в печени в результате микросомального окисления исходного соединения. Другой АЛП мелфалан, не нуждающийся в метаболической активации, был использован для лечения больных бронхиальной астмой по следующей схеме: ежедневные ингаляции препарата в дозе 0,1 мг в течение 5 дней [20]. Кроме того, авторы располагают собственным ограниченным, но достаточно успешным, опытом лечения мелфаланом больных, страдающих синдромом хронической усталости (данные не опубликованы). Назначение мелфалана этим пациентом было основано на мнении, согласно которому развитие синдрома хронической усталости прямо связано с избыточным накоплением Treg [21, 22]. Препарат назначался per os в дозе 10 мг в виде однократного приема. Каждому пациенту было назначено 5 таких приемов с интервалом в 1 месяц. Улучшение состояния после такого курса лечения наблюдалось, по крайней мере, в течение 18 мес.Улучшение касалось, главным образом, таких симптомов заболевания как чувство постоянной усталости, головные боли, нарушение сна, дисфория, психодепрессия, ослабление памяти, проблемы с восприятием новой информации.Non-cytotoxic doses of ALP have already been successfully used to treat severe steroid-resistant ulcerative colitis [19] and severe cases of steroid-dependent bronchial asthma [20]. In this case, two different protocols for the administration of ALP were used. In the first case, pulse therapy with cyclophosphamide (Cf) was used, while in the second, a short course of inhalation with melphalan in ultra-low doses was used. CF was used as a single intravenous infusion at a dose of 10 mg / kg. The interval between infusions was 1 month. The course of treatment consisted of 5 such injections [19]. It should be noted that CF, unlike other ALPs, undergoes metabolic activation in the body, which occurs mainly in the liver as a result of microsomal oxidation of the starting compound. Another ALP melphalan, not requiring metabolic activation, was used to treat patients with bronchial asthma according to the following scheme: daily inhalation of the drug at a dose of 0.1 mg for 5 days [20]. In addition, the authors have their own limited, but quite successful, experience with melphalan treatment of patients suffering from chronic fatigue syndrome (data not published). The prescription of melphalan by this patient was based on the opinion that the development of chronic fatigue syndrome is directly related to the excessive accumulation of Treg [21, 22]. The drug was administered per os at a dose of 10 mg as a single dose. Each patient was assigned 5 such appointments with an interval of 1 month. Improvement after such a course of treatment was observed for at least 18 months.The improvement was mainly related to symptoms of the disease such as a feeling of constant fatigue, headaches, sleep disturbance, dysphoria, psycho-depression, weakening of memory, problems with the perception of new information.
Проблеме уменьшения численности Treg с целью восстановления противоопухолевого иммунитета посвящено огромное количество как экспериментальных, так и клинических исследований. Как правило, процедура элиминации Treg предшествует противоопухолевой вакцинации [23-29]. Помимо Цф были предложены и другие методы элиминации Treg: (1) введение анти-CD25 моноклональных антител [24-27] и использование конъюгата ИЛ-2 с дифтерийным токсином (DAB389IL-2) [27, 28]. Однако в большинстве последних работ отдается предпочтение использованию Цф. Это объясняется, в частности, тем, что Цф, помимо элиминации избытка Treg, восстанавливает гомеостаз ДК. Способность перепрограммировать миелопоэз является важной отличительной особенность Цф и, вероятно, других представителей этого семейства лекарственных препаратов. Вмешательство Цф в процессы дифференцировки ДК приводит к появлению зрелых ДК, инфильтрирующих опухоль, которые секретируют большие количества ИЛ-12 и практически не секретируют ИЛ-10. Иными словами, имеет место переход от противовоспалительного к провоспалительному фенотипу [29, 30].A huge number of both experimental and clinical studies have been devoted to the problem of reducing Treg numbers in order to restore antitumor immunity. Typically, Treg elimination is preceded by antitumor vaccination [23-29]. In addition to Cf, other Treg elimination methods were proposed: (1) administration of anti-CD25 monoclonal antibodies [24-27] and the use of IL-2 conjugate with diphtheria toxin (DAB 389 IL-2) [27, 28]. However, in most recent works, the use of digital filters is preferred. This is explained, in particular, by the fact that Cf, in addition to eliminating excess Treg, restores DC homeostasis. The ability to reprogram myelopoiesis is an important distinguishing feature of CF and probably other representatives of this family of drugs. Intervention of Cf in DC differentiation processes leads to the appearance of mature DCs that infiltrate the tumor, which secrete large amounts of IL-12 and practically do not secrete IL-10. In other words, there is a transition from an anti-inflammatory to a pro-inflammatory phenotype [29, 30].
Таким образом, АЛП обладают целым рядом характеристик, благодаря которым они могут быть использованы в терапии заболеваний, связанных с избыточным накоплением Treg. Прежде всего, АЛП обладают уникальной способностью селективно элиминировать Treg. Этот эффект достигается при применении низких доз препарата, которые не наносят ущерба другим клеточным популяциям. Наилучший результат достигается при использовании препарата в форме пульс-терапии: ряд однократных введений с месячным интервалом между ними. Важно отметить, что период полувыведения для большинства АЛП составляет от 3 до 12 часов, тогда как такие препараты как анти-CD25 моноклональных антитела могут персистировать в организме неопределенно долгое время (по крайней мере, несколько недель или более). В этой связи концепция пульс-терапии АЛП может быть сформулирована в виде идиомы: «ударь и убеги» [31].Thus, ALPs have a number of characteristics due to which they can be used in the treatment of diseases associated with excessive Treg accumulation. First of all, ALPs have the unique ability to selectively eliminate Treg. This effect is achieved by using low doses of the drug, which do not harm other cell populations. The best result is achieved when using the drug in the form of pulse therapy: a series of single injections with a monthly interval between them. It is important to note that the half-life for most ALPs is 3 to 12 hours, while drugs such as anti-CD25 monoclonal antibodies can persist indefinitely in the body (at least several weeks or more). In this regard, the concept of ALP pulse therapy can be formulated in the form of an idiom: “hit and run away” [31].
С целью поддержания функции ГГН оси может быть использована заместительная терапия преднизолоном, которая проводится в форме альтернирующего курса в течение длительного периода времени (0,1-0,3 мг/кг массы тела на протяжении нескольких месяцев) [32]. С той же целью могут быть использованы малые дозы 14- или 15-членных макролидов, обладающие иммуномодулирующей и противовоспалительной активностью (торможение активности нейтрофилов, снижение продукции провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α) [33, 34].In order to maintain the function of the GGN axis, prednisolone replacement therapy can be used, which is carried out in the form of an alternating course for a long period of time (0.1-0.3 mg / kg body weight for several months) [32]. For the same purpose, small doses of 14- or 15-membered macrolides with immunomodulating and anti-inflammatory activity (inhibition of neutrophil activity, decreased production of pro-inflammatory cytokines: IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α) can be used [33 , 34].
В экспериментах на крысах было показано, что длительное применение ингибиторов АПФ еналаприла или лозортана оказывает выраженный протективный эффект на развитие возрастных дегенеративных процессов в сердечнососудистой системе. Применение ингибиторов АПФ значимо уменьшало признаки фиброза и жировой дтстрофии в миокарде [35].In experiments on rats, it was shown that prolonged use of ACE inhibitors enalapril or losortan has a pronounced protective effect on the development of age-related degenerative processes in the cardiovascular system. The use of ACE inhibitors significantly reduced the signs of fibrosis and adipose tissue dystrophy in the myocardium [35].
Технический результат достигается тем, что осуществляется одновременное воздействие на 3 звена патогенетической цепи СХУ: (1) избыточное накопление регуляторных Т-клеток (Treg); (2) истощение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси; (3) висцеральное ожирение. Воздействие на 1-ю мишень (избыточное накопление Treg) осуществляется с помощью пульс-терапии алкилирующими препаратами, которые в дозах ниже цитотоксических, способны избирательно элиминировать Treg. Для этого могут быть использованы два алкилирующих препарата - циклофосфамид (Энд океан®) и мелфалан (Алкеран®). Циклофосфамид вводят однократно внутривенно в дозе 800 мг. Через 30 дней вливание повторяют. Всего проводят от 3 до 5 вливаний; интервал между отдельными вливаниями составляет 30 дней. В случае невозможности обеспечить больному внутривенные вливания циклофосфамида используют мелфалан, который применяют per os. Мелфалан назначают в дозе 10 мг на прием. Через 30 дней прием препарата в той же дозе повторяют. Количество приемов препарата также колеблется от 3 до 5. Воздействие на 2-ю мишень (истощение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси) осуществляют с помощью альтернирующих курсов 14- или 15-членных макролидов или преднизолона. В качестве 14-членного макролидного антибиотика может быть использован кларитромицин (КЛАЦИД®), который назначают в дозе 250 мг на прием. Препарат принимают через день. Длительность лечения не менее 5 месяцев. Преднизолон так же применяют в форме альтернирующего курса в дозе 5 мг на прием. Препарат принимают через день. Длительность лечения не менее 5 месяцев. Воздействие на 3-ю мишень (висцеральное ожирение) осуществляют путем использования ингибиторов АПФ, таких как периндоприл (Престариум®). Если ингибиторы АПФ уже не назначены больному в качестве гипотензивного средства, препарат применяется в минимальной дозе (для Престариума 2,5 мг в день). Длительность лечения не менее 1 года.The technical result is achieved by the fact that there is a simultaneous effect on 3 links of the pathogenetic chain of CFS: (1) excessive accumulation of regulatory T cells (Treg); (2) depletion of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis; (3) visceral obesity. The effect on the 1st target (excessive Treg accumulation) is carried out using pulse therapy with alkylating drugs, which at doses lower than cytotoxic, are able to selectively eliminate Treg. For this, two alkylating preparations can be used - cyclophosphamide (End Ocean®) and melphalan (Alkeran®). Cyclophosphamide is administered once intravenously at a dose of 800 mg. After 30 days, the infusion is repeated. Total spend from 3 to 5 infusions; the interval between individual infusions is 30 days. If it is not possible to provide the patient with intravenous infusions of cyclophosphamide, melphalan is used, which is used per os. Melphalan is prescribed at a dose of 10 mg per dose. After 30 days, the drug is taken in the same dose. The number of doses of the drug also ranges from 3 to 5. The effect on the 2nd target (depletion of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis) is carried out using alternating courses of 14- or 15-membered macrolides or prednisolone. As a 14-membered macrolide antibiotic, clarithromycin (KLACID®) can be used, which is prescribed at a dose of 250 mg per dose. The drug is taken every other day. The duration of treatment is at least 5 months. Prednisolone is also used in the form of an alternating course at a dose of 5 mg per dose. The drug is taken every other day. The duration of treatment is at least 5 months. The impact on the 3rd target (visceral obesity) is carried out by using ACE inhibitors, such as perindopril (Prestarium®). If ACE inhibitors are no longer prescribed to the patient as an antihypertensive, the drug is used in a minimum dose (for Prestarium 2.5 mg per day). The duration of treatment is at least 1 year.
Способ осуществляют следующим образом.The method is as follows.
Характерные жалобы больного (в том числе, чувство постоянной усталости, температурные свечи, фибромиалгии, суставные боли, кожные высыпания, головные боли, нарушение сна, дисфория, синдром раздраженной кишки, общее недомогание, нарушение когнитивных функций) оценивают методом специального анкетирования, результаты которого отражают с помощью цифровой шкалы. В соответствии с превалированием тех или иных симптомов синдрома хронической усталости, которые указывают на то, какое из патогенетических звеньев является ведущим у данного больного, назначают терапию, включающую алкилирующие препараты, макролидные антибиотики и/или преднизолон и ингибиторы АПФ.The patient’s characteristic complaints (including constant fatigue, temperature suppositories, fibromyalgia, joint pain, skin rashes, headaches, sleep disturbance, dysphoria, irritable bowel syndrome, general malaise, impaired cognitive function) are evaluated using a special questionnaire, the results of which reflect using the digital scale. In accordance with the prevalence of certain symptoms of chronic fatigue syndrome, which indicate which of the pathogenetic links is leading in this patient, a therapy is prescribed that includes alkylating drugs, macrolide antibiotics and / or prednisone and ACE inhibitors.
Способ подтверждают примеры его реализации.The method is confirmed by examples of its implementation.
Пример 1.Example 1
Больная М., 52 года, обратилась с характерными жалобами на чувство постоянной усталости, дисфорию, нарушение сна, ухудшение памяти, тревожность, нарушение когнитивных функций. Больная не страдает ожирением, диабетом и другими соматическими расстройствами. Артериальное давление 110/60 мм рт.ст. Больной был поставлен диагноз синдрома хронической усталости с преобладанием психоневрологической симптоматики. Назначена пульс-терапия алкераном в дозе 10 мг на прием, кларитромицином (КЛАЦИДОМ) по 250 мг через день, а также ежедневный прием престариума в дозе 2,5 мг на ночь. Через 2 дня после первого приема алкерана больная отметила улучшение своего состояния, которое, прежде всего, выражалось в улучшении настроения и сна. Больная получила 5 однократных доз алкерана (10 мг) с месячными интервалами между приемами. По окончании курса лечения больная отметила исчезновение симптомов, которые заставили ее обратиться к врачу. В частности, она отметила существенное улучшение когнитивных функций. Так, если перед началом лечения разобраться в новой информации (например, освоить новую компьютерную программу) было для нее практически невозможным делом, после окончания лечения такого рода работа перестала вызывать у нее затруднения. После окончания курса лечения алкераном больной было рекомендовано продолжить прием престариума по прежней схеме. Эффект терапии был стойким и продолжается более 3 лет.Patient M., 52 years old, presented with characteristic complaints of a feeling of constant fatigue, dysphoria, sleep disturbance, memory impairment, anxiety, and cognitive impairment. The patient does not suffer from obesity, diabetes and other somatic disorders. Blood pressure 110/60 mm Hg The patient was diagnosed with chronic fatigue syndrome with a predominance of neuropsychiatric symptoms. Pulse therapy was prescribed with Alkeran in a dose of 10 mg per dose, clarithromycin (KLACID) 250 mg every other day, as well as a daily intake of 2.5 mg of Prestarium at night. 2 days after the first intake of alkeran, the patient noted an improvement in her condition, which, first of all, was expressed in an improvement in mood and sleep. The patient received 5 single doses of alkeran (10 mg) with monthly intervals between doses. At the end of the course of treatment, the patient noted the disappearance of symptoms that forced her to see a doctor. In particular, she noted a significant improvement in cognitive function. So, if before starting treatment it was almost impossible for her to understand new information (for example, to master a new computer program), after the end of treatment this kind of work ceased to be difficult for her. After completing the course of treatment with Alkeran, the patient was recommended to continue taking the prestarium according to the previous scheme. The effect of therapy was persistent and lasts more than 3 years.
Пример 2.Example 2
Больной П., 62 г., обратился с жалобами на чувство постоянной усталости, нарушение когнитивных функций, ухудшение памяти, нарушение сна, нарушение тонкой моторики, боли в суставах. Больной отмечал также наличие симптома раздраженной кишки и частые вирусные инфекции, включая повторные эпизоды herpes zoster. Больной не страдает ожирением. Из сопутствующих заболеваний следует отметить хорошо контролируемый диабет I типа, гипертонию, компенсируемую ежедневным приемом престариума в дозе 10 мг, а также болезнь Вандельстрема. По поводу этого гематологического заболевания за два месяца до обращения к нам больной в условиях стационара получил курс цитостатика кладрибина, что, по-видимому, и послужило причиной развития у него синдрома хронической усталости. Назначена пульс-терапия эндоксаном в дозе 800 мг. Эндоксан вливали внутривенно капельно. Всего больной получил 5 вливаний с месячными интервалами между вливаниями. Кроме того, больному был назначен кларитромицин (КЛАЦИД) по 250 мг через день. После 2-го вливания эндоксана больной отметил заметное улучшение самочувствия. По окончании курса жалоб, указывающих на наличие синдрома хронической усталости, больной не предъявлял. Улучшилась память, восстановились когнитивные функции и тонкая моторика. Рецидивов herpes zoster больше не отмечалось. Частота аденовирусных инфекций существенно снизилась. Эффект терапии был стойким и продолжался более 2 лет.Patient P., aged 62, complained of a feeling of constant fatigue, impaired cognitive function, memory impairment, sleep disturbance, impaired fine motor skills, joint pain. The patient also noted a symptom of irritable bowel and frequent viral infections, including repeated episodes of herpes zoster. The patient is not obese. Of the concomitant diseases, it is worth noting well-controlled type I diabetes, hypertension, compensated by a daily dose of 10 mg of prestarium, as well as Wandelstrom’s disease. Regarding this hematologic disease, two months before contacting us, a patient in a hospital received a course of cladribine cytostatic, which, apparently, was the reason for the development of his chronic fatigue syndrome. Assigned to pulse therapy with endoxan at a dose of 800 mg. Endoxan was infused intravenously. In total, the patient received 5 infusions with monthly intervals between infusions. In addition, the patient was prescribed clarithromycin (CLACID) 250 mg every other day. After the 2nd infusion of endoxan, the patient noted a marked improvement in well-being. At the end of the course of complaints indicating the presence of chronic fatigue syndrome, the patient did not show. Improved memory, restored cognitive functions and fine motor skills. Relapses of herpes zoster were no longer noted. The frequency of adenoviral infections has decreased significantly. The effect of therapy was persistent and lasted more than 2 years.
Пример 3.Example 3
Больная К., 58 лет, обратилась с жалобами на общее недомогание, дисфорию, ухудшение памяти, боли и припухлость суставов, постоянные обострения хронического тонзиллита, частые аденовирусные инфекции. Больная не страдает ожирением, диабетом и другими соматическими расстройствами. Артериальное давление 120/60 мм рт.ст. Больной был поставлен диагноз синдрома хронической усталости с преобладанием признаков иммуносупрессии. Назначена пульс-терапия алкераном в дозе 10 мг на прием, а также ежедневный прием престариума в дозе 2,5 мг на ночь. Кроме того, больной был назначен альтернирующий курс преднизолона по 5 мг на прием через день. Преднизолон по такой схеме было рекомендовано принимать в течение 6 мес.За 2 недели до начала пульс-терапии алкераном больная начала принимать рыбий жир в капсулах по 1000 мг ежедневно. В результате проведенной комплексной терапии у больной постепенно исчезли признаки общего недомогания и дисфории. Исчезла припухлость и боли в суставах, а также симптомы хронического тонзиллита. Больная смогла вернуться к занятиям спортом, которые ей пришлось прервать из-за плохого самочувствия. Больная наблюдалась в течение 1 года от начала лечения. Больной рекомендовано продолжить прием престариума и рыбьего жира.Patient K., 58 years old, complained of general malaise, dysphoria, memory impairment, pain and swelling of the joints, constant exacerbations of chronic tonsillitis, frequent adenovirus infections. The patient does not suffer from obesity, diabetes and other somatic disorders. Blood pressure 120/60 mm Hg The patient was diagnosed with chronic fatigue syndrome with a predominance of signs of immunosuppression. Pulse therapy with Alkeran at a dose of 10 mg per appointment was prescribed, as well as a daily intake of a seniorium at a dose of 2.5 mg at night. In addition, the patient was prescribed an alternating course of prednisone 5 mg per day every other day. According to this scheme, prednisolone was recommended for 6 months. 2 weeks before the start of pulse therapy with Alkeran, the patient began to take fish oil in capsules of 1000 mg daily. As a result of the complex therapy, the patient gradually disappeared signs of general malaise and dysphoria. Swelling and pain in the joints, as well as symptoms of chronic tonsillitis disappeared. The patient was able to return to sports, which she had to interrupt due to poor health. The patient was observed within 1 year from the start of treatment. The patient is recommended to continue taking prestarium and fish oil.
Всего согласно предложенному способу проведено 20 больных. Осложнений, связанных с терапией, не наблюдали. У всех больных получен положительный эффект.In total, according to the proposed method, 20 patients were performed. Complications associated with therapy were not observed. All patients received a positive effect.
ЛитератураLiterature
1. Ford, J.D., Campbell, K.A., Storzbach, D., Binder, L.M., Anger, W.K., Rohlman, D.S., 2001. Posttraumatic stress symptomatology is associated with unexplained illness attributed to Persian Gulf War military service. Psychosom. Med., 63, 842-849.1. Ford, J.D., Campbell, K.A., Storzbach, D., Binder, L.M., Anger, W.K., Rohlman, D.S., 2001. Posttraumatic stress symptomatology is associated with unexplained illness attributed to Persian Gulf War military service. Psychosom. Med., 63, 842-849.
2. Hallman, W.K., Kipen, H.M., Diefenbach, M., Diefenbach, M., Boyd, K., Kang, H., Leventhal, H., Wartenberg, D., 2003. Symptom patterns among Gulf War registry veterans. Am. J. Public Health 93, 624-630.2. Hallman, W.K., Kipen, H.M., Diefenbach, M., Diefenbach, M., Boyd, K., Kang, H., Leventhal, H., Wartenberg, D., 2003. Symptom patterns among Gulf War registry veterans. Am. J. Public Health 93, 624-630.
3. Pukhalsky AL, Shmarina GV, Alioshkin VA, Sabelnikov A. HPA axis exhaustion and regulatory Т cell accumulation in patients with a functional somatic syndrome: recent view on the problem of Gulf War veterans. J Neuroimmunol. 2008; 196: 133-138.;3. Pukhalsky AL, Shmarina GV, Alioshkin VA, Sabelnikov A. HPA axis exhaustion and regulatory T cell accumulation in patients with a functional somatic syndrome: recent view on the problem of Gulf War veterans. J Neuroimmunol. 2008; 196: 133-138 .;
4. Bower, J.E., Ganz, P.A., Aziz, N., 2005. Altered cortisol response to psychologic stress in breast cancer survivors with persistent fatigue. Psychosom. Med. 67, 277-280.4. Bower, J.E., Ganz, P. A., Aziz, N., 2005. Altered cortisol response to psychologic stress in breast cancer survivors with persistent fatigue. Psychosom. Med. 67, 277-280.
5. Gaab, J., Baumann, S., Budnoik, A., Gmunder, H., Hottinger, N., Ehlert, U., 2005. Reduced reactivity and enhanced negative feedback sensitivity of the hypothalamus-pituitary-adrenal axis in chronic whiplash-associated disorder. Pain 119, 219-224.5. Gaab, J., Baumann, S., Budnoik, A., Gmunder, H., Hottinger, N., Ehlert, U., 2005. Reduced reactivity and enhanced negative feedback sensitivity of the hypothalamus-pituitary-adrenal axis in chronic whiplash-associated disorder. Pain 119, 219-224.
6. Gabrilovich D.I., Nagaraj S. Myeloid-derived suppressor cells as regulators of the immune system. Nat. Rev. Immunol. 2009; 9: 162-174.6. Gabrilovich D.I., Nagaraj S. Myeloid-derived suppressor cells as regulators of the immune system. Nat. Rev. Immunol. 2009; 9: 162-174.
7. Makarenkova V.P., Bansal V., Matta B.M. et al. CD11b+/Gr-1+ myeloid suppressor cells cause Т cell dysfunction after traumatic stress. Immunology 2006; 176: 2085-94.7. Makarenkova V.P., Bansal V., Matta B.M. et al. CD11b + / Gr-1 + myeloid suppressor cells cause T cell dysfunction after traumatic stress. Immunology 2006; 176: 2085-94.
8. Kipnis J., Schwartz M. Controlled autoimmunity in CNS maintenance and repair: naturally occurring CD4+CD25+ regulatory T-Cells at the crossroads of health and disease. Neuromolecular. Med. 2005; 7: 197-206.8. Kipnis J., Schwartz M. Controlled autoimmunity in CNS maintenance and repair: naturally occurring CD4 + CD25 + regulatory T-Cells at the crossroads of health and disease. Neuromolecular. Med. 2005; 7: 197-206.
9. Ford J.D., Campbell K.A., Storzbach D. et al. Posttraumatic stress symptomatology is associated with unexplained illness attributed to Persian Gulf War military service. Psychosom. Med. 2001; 63: 842-849.9. Ford J.D., Campbell K.A., Storzbach D. et al. Posttraumatic stress symptomatology is associated with unexplained illness attributed to Persian Gulf War military service. Psychosom. Med. 2001; 63: 842-849.
10. Cohen H., Ziv Y., Cardon M. Maladaptation to mental stress mitigated by the adaptive immune system via depletion of naturally occurring regulatory CD4+CD25+ cells. J. Neurobiol. 2006; 66: 552-563.10. Cohen H., Ziv Y., Cardon M. Maladaptation to mental stress mitigated by the adaptive immune system via depletion of naturally occurring regulatory CD4 + CD25 + cells. J. Neurobiol. 2006; 66: 552-563.
11. Ojwang J.O., Gruenberg A., Loechlef, E.L. Synthesis of duplex oligonucleotide containing of nitrogen mustard inerstrand DNA-DNA cross link. Cancer Res. 1989; 49: 6529-6537.11. Ojwang J.O., Gruenberg A., Loechlef, E.L. Synthesis of duplex oligonucleotide containing of nitrogen mustard inerstrand DNA-DNA cross link. Cancer Res. 1989; 49: 6529-6537.
12. Colvin M. Alkylating agents and platinum antitumor compounds. In Holland JF, Frei E III, Bast RCJ, Kufe DW, Morton DL, Weichselbaum RR (eds). Cancer Medicine. Philadelphia, Lea & Feiberg, 1993; p.p.733-754.12. Colvin M. Alkylating agents and platinum antitumor compounds. In Holland JF, Frei E III, Bast RCJ, Kufe DW, Morton DL, Weichselbaum RR (eds). Cancer Medicine. Philadelphia, Lea & Feiberg, 1993; p.p. 733-754.
13. Mizumoto К., Glascott P.A., Jr., Farber J.L. Role for oxidative stress and poly(ADP-ribosil)ation in the killing of cultured hepatocytes by methyl methane-sulfonate. Biochem. Pharmacol. 1993; 46: 1811-1818.13. Mizumoto K., Glascott P.A., Jr., Farber J.L. Role for oxidative stress and poly (ADP-ribosil) ation in the killing of cultured hepatocytes by methyl methane-sulfonate. Biochem. Pharmacol 1993; 46: 1811-1818.
14. Пухальский А.Л., Топтыгина А.П. Сравнительное изучение механизмов антипролиферативного действия низких концентраций мафосфамида и циклоспорина А. Бюлл. экспер. биол. 1993; 115(5): 514-515.14. Pukhalsky A.L., Toptygina A.P. A comparative study of the mechanisms of the antiproliferative effect of low concentrations of mafosfamide and cyclosporin A. Bull. expert. biol. 1993; 115 (5): 514-515.
15. Pukhalsky A.L., Toptygina A.P., Viktorov V.V. Immunosuppresive action of cyclophosphamide in mice: Contribution of some factors to determination of strain differences. Int. J. Immunopharmacol. 1993; 15: 509-514.15. Pukhalsky A.L., Toptygina A.P., Viktorov V.V. Immunosuppresive action of cyclophosphamide in mice: Contribution of some factors to determination of strain differences. Int. J. Immunopharmacol. 1993; 15: 509-514.
16. Pukhalsky A., Toptygina A., Khaidukov S. Interleukin-2 receptor β chain as a possible target for low doses of mafosfamide. Med. Inflam. 1995; 4:175-180.16. Pukhalsky A., Toptygina A., Khaidukov S. Interleukin-2 receptor β chain as a possible target for low doses of mafosfamide. Med. Inflam. 1995; 4: 175-180.
17. Pukhalsky A., Shmarina G., Alioshkin V., Sabelnikov A. Alkylating drugs applied in non-cytotoxic doses as a novel compounds targeting inflammatory signal pathway. Biochem. Pharmacol. 2006; 72: 1432-1438.17. Pukhalsky A., Shmarina G., Alioshkin V., Sabelnikov A. Alkylating drugs applied in non-cytotoxic doses as a novel compounds targeting inflammatory signal pathway. Biochem. Pharmacol 2006; 72: 1432-1438.
18. Shmarina G., Pukhalsky A., Alioshkin V., Sabelnikov A. Melphalan reduces the severity of experimental colitis in mice by blocking tumor necrosis factor-alpha signaling pathway. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2007; 1096: 97-105.18. Shmarina G., Pukhalsky A., Alioshkin V., Sabelnikov A. Melphalan reduces the severity of experimental colitis in mice by blocking tumor necrosis factor-alpha signaling pathway. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2007; 1096: 97-105.
19. Stallmach A., Witting B.M., Moser C. et al. Safety and efficacy of intravenous pulse cyclophosphamide in acute steroid refractory inflammatory bowel disease. Gut 2003; 52: 377-382.19. Stallmach A., Witting B.M., Moser C. et al. Safety and efficacy of intravenous pulse cyclophosphamide in acute steroid refractory inflammatory bowel disease. Gut 2003; 52: 377-382.
20. Соколов Е.И., Зыков К.А., Пухальский А.Л., и др. Ингаляция ультрамалых доз алкилирующих препаратов в лечении бронхиальной астмы. Пульмонология 2002; 12(3); 82-88.20. Sokolov E.I., Zykov K.A., Pukhalsky A.L., et al. Inhalation of ultra-low doses of alkylating drugs in the treatment of bronchial asthma. Pulmonology 2002; 12 (3); 82-88.
21. Pukhalsky A.L., Shmarina G.V., Alioshkin V.A., Sabelnikov A. HPA axis exhaustion and regulatory Т cell accumulation in patients with a functional somatic syndrome: Recent view on the problem of Gulf War veterans. J. Neuroimmunol. 2008; 196: 133-138.21. Pukhalsky A.L., Shmarina G.V., Alioshkin V.A., Sabelnikov A. HPA axis exhaustion and regulatory T cell accumulation in patients with a functional somatic syndrome: Recent view on the problem of Gulf War veterans. J. Neuroimmunol. 2008; 196: 133-138.
22. Pukhalsky A., Shmarina G, Alioshkin V. New approaches to cognitive disorder treatment in armed conflict participants. In: "Military Psychiatry: New Development", Eds.: Dennis G. Stanton & Lawrence R. Castaneda, Nova Publisdhers, 2010; p.p.163-167.22. Pukhalsky A., Shmarina G, Alioshkin V. New approaches to cognitive disorder treatment in armed conflict participants. In: "Military Psychiatry: New Development", Eds .: Dennis G. Stanton & Lawrence R. Castaneda, Nova Publisdhers, 2010; p.p.163-167.
23. На T-Y. The Role of Regulatory Т Cells in Cancer. Immune Network 2009; 9: 209-235.23. On T-Y. The Role of Regulatory T Cells in Cancer. Immune Network 2009; 9: 209-235.
24. Tanaka H., Tanaka J., Kjaegaard J., Shu S. Depletion of CD4+CD25+ regulatory cells augments the generation of specific immune Т cells in tumor-draining lymph nodes. J. Immunother. 2002; 25: 207-217.24. Tanaka H., Tanaka J., Kjaegaard J., Shu S. Depletion of CD4 + CD25 + regulatory cells augments the generation of specific immune T cells in tumor-draining lymph nodes. J. Immunother. 2002; 25: 207-217.
25. Prasad S.J., Farrand K.J., Matthews S.A. et al. Dendritic cells loaded with stressed tumor cells elicit long-lasting protective tumor immunity in mice depleted of CD4+CD25+ regulatory Т cells. J. Immunol. 2005; 174: 90-98.25. Prasad S.J., Farrand K.J., Matthews S.A. et al. Dendritic cells loaded with stressed tumor cells elicit long-lasting protective tumor immunity in mice depleted of CD4 + CD25 + regulatory T cells. J. Immunol. 2005; 174: 90-98.
26. Imai H., Saio M., Nonaka K. Depletion of CD4+CD25+ regulatory Т cells enhances interleukin-2-induced antitumor immunity in a mouse model of colon adenocarcinoma. Cancer. Sci. 2007; 98: 416-23.26. Imai H., Saio M., Nonaka K. Depletion of CD4 + CD25 + regulatory T cells enhances interleukin-2-induced antitumor immunity in a mouse model of colon adenocarcinoma. Cancer Sci. 2007; 98: 416-23.
27. Matsushita N.. Pilon-Thomas S.A., Martin L.M., Riker A.I. Comparative methodologies of regulatory Т cell depletion in a murine melanoma model. J. Immunol. Methods 2008; 333: 167-179.27. Matsushita N. .. Pilon-Thomas S.A., Martin L.M., Riker A.I. Comparative methodologies of regulatory T cell depletion in a murine melanoma model. J. Immunol. Methods 2008; 333: 167-179.
28. Dannull J., Su Z., Rizzieri D. et al. Enhancement of vaccine-mediated antitumor immunity in cancer patients after depletion of regulatory Т cells. J. Clin. Invest. 2005; 115: 3623-3633.28. Dannull J., Su Z., Rizzieri D. et al. Enhancement of vaccine-mediated antitumor immunity in cancer patients after depletion of regulatory T cells. J. Clin. Invest. 2005; 115: 3623-3633.
29. Radojcic V., Bezak K.B., Skarica M. et al. Cyclophosphamide resets dendritic cell homeostasis and enhances antitumor immunity through effects that extend beyond regulatory Т cell elimination. Cancer Immunol. Immunother. 2010; 59: 137-148.29. Radojcic V., Bezak K.B., Skarica M. et al. Cyclophosphamide resets dendritic cell homeostasis and enhances antitumor immunity through effects that extend beyond regulatory T cell elimination. Cancer Immunol. Immunother. 2010; 59: 137-148.
30. Salem M.L., Al-Khami A.A., El-Naggar S.A. et al. Cyclophosphamide induces dynamic alterations in the host microenvironments resulting in a Flt3 ligand-dependent expansion of dendritic cells. J. Immunol. 2010; 184: 1737-1747.30. Salem M.L., Al-Khami A.A., El-Naggar S.A. et al. Cyclophosphamide induces dynamic alterations in the host microenvironments resulting in a Flt3 ligand-dependent expansion of dendritic cells. J. Immunol. 2010; 184: 1737-1747.
31. Пухальский А.Л., Шмарина Г.В., Алешкин В.А. Регуляторные Т-клетки: современные подходы к оптимизации их численности. Вести. РАМН, 2011; №8, С.24-33.31. Pukhalsky A.L., Shmarina G.V., Aleshkin V.A. Regulatory T cells: modern approaches to optimizing their numbers. News. RAMS, 2011; No. 8, p. 24-33.
32. Pukhalsky A., Shmarina G., Kashirskaya N., Perederko L., Kapranov N. Relationship between anti-inflammatory therapy and hepatobiliary abnormalities in cystic fibrosis patients. Multidisciplinary Respiratory Medicine 2009; 4: 248-253.32. Pukhalsky A., Shmarina G., Kashirskaya N., Perederko L., Kapranov N. Relationship between anti-inflammatory therapy and hepatobiliary abnormalities in cystic fibrosis patients. Multidisciplinary Respiratory Medicine 2009; 4: 248-253.
33. Labro, M.T., 1998. Anti-inflammatory activity of macrolides: a new therapeutic potential? J. Antimicrob. Chemoter. 41 (Suppl. B), 37-46.33. Labro, M.T., 1998. Anti-inflammatory activity of macrolides: a new therapeutic potential? J. Antimicrob. Chemoter. 41 (Suppl. B), 37-46.
34. Pukhalsky, A.L., Shmarina, G.V., Kapranov, N.I., Kokarovtseva, S.I., Pukhalskaya, D., Kashirskaja, N.J., 2004. Anti-inflammatory and immunomodulating effects of clarithromycin in patients with cystic fibrosis lung disease. Mediators Inflam. 13: 111-117.34. Pukhalsky, A.L., Shmarina, G.V., Kapranov, N.I., Kokarovtseva, S.I., Pukhalskaya, D., Kashirskaja, N.J., 2004. Anti-inflammatory and immunomodulating effects of clarithromycin in patients with cystic fibrosis lung disease. Mediators Inflam. 13: 111-117.
35. Basso N, Cini R, Pietrelli A, Ferder L, Terragano NA, Insera F. Protective effect of long-term angiotensin II inhibition. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007; 293: 1351-1358.35. Basso N, Cini R, Pietrelli A, Ferder L, Terragano NA, Insera F. Protective effect of long-term angiotensin II inhibition. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007; 293: 1351-1358.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012106927/15A RU2493839C1 (en) | 2012-02-28 | 2012-02-28 | Method of treating chronic fatigue syndrome |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012106927/15A RU2493839C1 (en) | 2012-02-28 | 2012-02-28 | Method of treating chronic fatigue syndrome |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012106927A RU2012106927A (en) | 2013-09-10 |
| RU2493839C1 true RU2493839C1 (en) | 2013-09-27 |
Family
ID=49164375
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012106927/15A RU2493839C1 (en) | 2012-02-28 | 2012-02-28 | Method of treating chronic fatigue syndrome |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2493839C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016102530A1 (en) * | 2014-12-22 | 2016-06-30 | Bergen Teknologioverføring As | Cyclic phosphoric acid derivative for the treatment of chronic fatigue syndrome |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1220689B1 (en) * | 1999-10-12 | 2009-07-22 | Amarin Neuroscience Limited | Medicament for the treatment of chronic fatigue syndrome associated with fibromyalgia and irritable bowel syndrome. |
-
2012
- 2012-02-28 RU RU2012106927/15A patent/RU2493839C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1220689B1 (en) * | 1999-10-12 | 2009-07-22 | Amarin Neuroscience Limited | Medicament for the treatment of chronic fatigue syndrome associated with fibromyalgia and irritable bowel syndrome. |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| LARUN L. et. al. Exercise therapy for patients with chronic fatigue syndrome // Tidsskr Nor Laegeforen. 2011 Feb 4; 131 (3): 231-6. * |
| СТРЕКНЁВ А. перев. «Синдром хронической усталости: введение» // MS in Focus, 2003, No.1, p.6-8 [найдено в Интернет на сайте http://www.obras.narod.ru/msinfocus/2003_01/p6_8.htm]. * |
| СТРЕКНЁВ А. перев. «Синдром хронической усталости: введение» // MS in Focus, 2003, №1, p.6-8 [найдено в Интернет на сайте http://www.obras.narod.ru/msinfocus/2003_01/p6_8.htm]. LARUN L. et. al. Exercise therapy for patients with chronic fatigue syndrome // Tidsskr Nor Laegeforen. 2011 Feb 4; 131 (3): 231-6. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016102530A1 (en) * | 2014-12-22 | 2016-06-30 | Bergen Teknologioverføring As | Cyclic phosphoric acid derivative for the treatment of chronic fatigue syndrome |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2012106927A (en) | 2013-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wahl et al. | Inhibition of in vitro lymphokine synthesis by glucocorticosteroids | |
| Longhi et al. | Inhibition of interleukin-17 promotes differentiation of CD25–cells into stable T regulatory cells in patients with autoimmune hepatitis | |
| Basterzi et al. | IL‐6 levels decrease with SSRI treatment in patients with major depression | |
| Schandené et al. | Recombinant interferon-alpha selectively inhibits the production of interleukin-5 by human CD4+ T cells. | |
| Agnholt et al. | Infliximab downregulates interferon-γ production in activated gut T-lymphocytes from patients with Crohn's disease | |
| Klemann et al. | Synthetic retinoid AM80 inhibits Th17 cells and ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis | |
| Chang et al. | Cocaine-and amphetamine-regulated transcript modulates peripheral immunity and protects against brain injury in experimental stroke | |
| Ple et al. | Natural killer cells accumulate in lung‐draining lymph nodes and regulate airway eosinophilia in a murine model of asthma | |
| Almawi et al. | Transcriptional and post‐transcriptional mechanisms of glucocorticoid antiproliferative effects | |
| Zhang et al. | IFN-γ induced by IL-12 administration prevents diabetes by inhibiting pathogenic IL-17 production in NOD mice | |
| Niu et al. | Regulatory immune responses induced by IL-1 receptor antagonist in rheumatoid arthritis | |
| Zhang et al. | Factors determining the formation and release of bioactive IL-12: regulatory mechanisms for IL-12p70 synthesis and inhibition | |
| Boyadjieva et al. | β‐Endorphin Modulation of Lymphocyte Proliferation: Effects of Ethanol | |
| Kim et al. | Inhibition of microglial CD40 expression by pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide is mediated by interleukin-10 | |
| Schreiber | Experimental immunomodulatory therapy of inflammatory bowel disease | |
| Humphreys et al. | Interleukin-6 production and deregulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in patients with major depressive disorders | |
| RU2493839C1 (en) | Method of treating chronic fatigue syndrome | |
| Vázquez et al. | Cellular markers of immunosuppression in sepsis | |
| Jin et al. | Bowman–Birk inhibitor concentrate suppresses experimental autoimmune neuritis via shifting macrophages from M1 to M2 subtype | |
| Alipour et al. | Glyburide-treated human monocyte-derived dendritic cells loaded with insulin represent tolerogenic features with anti-inflammatory responses and modulate autologous T cell responses in vitro | |
| Zhang et al. | IL-27 suppresses SKOV3 cells proliferation by enhancing STAT3 and inhibiting the Akt signal pathway | |
| Pukhalsky et al. | HPA axis exhaustion and regulatory T cell accumulation in patients with a functional somatic syndrome: recent view on the problem of Gulf War veterans | |
| Li et al. | Matairesinol ameliorates experimental autoimmune uveitis by suppression of IRBP-specific Th17 cells | |
| Karwot et al. | Increased immunosuppressive function of CD4+ CD25+ Foxp3+ GITR+ T regulatory cells from NFATc2 (−/−) mice controls allergen-induced experimental asthma | |
| Lissoni et al. | Immune and endocrine mechanisms of advanced cancer-related hypercortisolemia |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180301 |