RU2491919C1 - Method for preparing finely divided ibuprofen - Google Patents
Method for preparing finely divided ibuprofen Download PDFInfo
- Publication number
- RU2491919C1 RU2491919C1 RU2012130383/15A RU2012130383A RU2491919C1 RU 2491919 C1 RU2491919 C1 RU 2491919C1 RU 2012130383/15 A RU2012130383/15 A RU 2012130383/15A RU 2012130383 A RU2012130383 A RU 2012130383A RU 2491919 C1 RU2491919 C1 RU 2491919C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ibuprofen
- water
- temperature
- acetone
- dioxane
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, в частности к способам получения высокодисперсных лекарственных форм ибупрофена, имеющего широкое применение в медицине.The invention relates to the field of the pharmaceutical industry, in particular to methods for producing highly dispersed dosage forms of ibuprofen, which is widely used in medicine.
Ибупрофен - нестероидное противовоспалительное средство (НПВС), обладающее анальгезирующим, противовоспалительным и жаропонижающим действием [Регистр лекарственных средств. Ибупрофен. Описание. http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_100.htm]. Для лекарственных препаратов, имеющих в своем составе активный ингредиент II класса BCS [Amidon G.L., Lennemas H., Shah V.Р., Crison J.R. "A theoretical basis for a biopharmaceutics drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability" // Pharm. Res., 1995, 12, p.413-420], высвобождение лекарственного вещества из лекарственной формы является лимитирующей стадией попадания их в системный кровоток [Lindenberg M., Kopp S., Dressman J. "Classification of orally administered drugs on the World Health Organization Model list of Essential Medicines according to the biopharmaceutics classification system" // Eur. J. Pharm. Biopharm., 2004, 58, p.265-278]. Эти вещества являются классическими объектами исследований с целью создания улучшенных лекарственных форм, поскольку именно для них наибольшее значение имеют кристаллическое состояние, размер и морфология частиц исходной субстанции.Ibuprofen is a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID), which has analgesic, anti-inflammatory and antipyretic effects [Register of medicines. Ibuprofen. Description. http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_100.htm]. For drugs containing the active ingredient of class II BCS [Amidon G.L., Lennemas H., Shah V.P., Crison J.R. "A theoretical basis for a biopharmaceutics drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability" // Pharm. Res., 1995, 12, p. 413-420], the release of a drug from a dosage form is a limiting stage of their entry into the systemic circulation [Lindenberg M., Kopp S., Dressman J. "Classification of orally administered drugs on the World Health Organization Model list of Essential Medicines according to the biopharmaceutics classification system "// Eur. J. Pharm. Biopharm., 2004, 58, p. 265-278]. These substances are classical objects of research with the aim of creating improved dosage forms, since it is for them that the crystalline state, size and morphology of the particles of the original substance are of the greatest importance.
Ибупрофен обладает плохой прессуемостью, и при таблетировании необходимо использовать стадию влажного гранулирования и использовать наполнители. Вследствие добавления большого количества фармацевтических вспомогательных веществ для таблетирования концентрация активного вещества в твердых лекарственных препаратах ограничена до значения приблизительно от 30 до 40 мас.%. Это приводит к высокой стоимости продукта на единицу активного вещества и неудобству приема, твердые лекарственные препараты с высоким содержанием вспомогательных веществ вследствие их размеров едва могут проглатываться.Ibuprofen has poor compressibility, and when pelletizing, it is necessary to use the wet granulation stage and to use fillers. Due to the addition of a large number of pharmaceutical excipients for tabletting, the concentration of the active substance in solid dosage formulations is limited to about 30 to 40% by weight. This leads to a high cost of the product per unit of active substance and the inconvenience of taking solid drugs with a high content of excipients due to their size can hardly be swallowed.
Пример подобного препарата представлен в патенте RU 2254854. В нем описывается анальгезирующий, жаропонижающий, противоепалительный препарат и способ получения твердой лекарственной формы в виде таблетки, включающей ядро состоящее из ибупрофена, крахмала картофельного, кальция стеарата, покрытое оболочкой. Массу для ядра увлажняют, гранулируют, сушат, проводят сухую грануляцию, опудривают, прессуют гранулят в таблетки-ядра. Затем наносится маскирующая неприятный вкус оболочка ядра, при этом оболочка содержит: сахар, магния карбонат основной, поливинилпирролидон, аэросил, тальк, титана двуокись, желатин, ванилин, кислотный красный, воск пчелиный.An example of such a drug is presented in patent RU 2254854. It describes an analgesic, antipyretic, anti-inflammatory drug and a method for producing a solid dosage form in the form of a tablet comprising a core consisting of ibuprofen, potato starch, coated calcium stearate. The core mass is moistened, granulated, dried, dry granulation is carried out, dusted, granulate is pressed into tablet cores. Then the kernel shell masking the unpleasant taste is applied, while the shell contains: sugar, basic magnesium carbonate, polyvinylpyrrolidone, aerosil, talc, titanium dioxide, gelatin, vanillin, acid red, beeswax.
Известно, что уменьшение размеров частиц и, таким образом, увеличение площади поверхности, позволяет улучшить динамику растворения плохо растворимых в воде лекарственных препаратов [Dokoumetzidis A., Macheras P. "A century of dissolution research: From Noyes and Whitney to the Biopharmaceutics Classification System" // Int. J. Pharm., 2006, 321(1-2), p.1-11]. Форма кристаллов может оказывать заметное воздействие на физические свойства фармацевтических порошков. Изменение формы частиц приводит к варьированию площади контактов между ними и силы взаимодействия. Например, призмаподобные и пластинчатые кристаллы парацетамола показали улучшенную способность к прессованию, чем другие, как и частицы ибупрофена в виде пластинок прессовались лучше, чем игольчатые. [Crystal habit and tableting behavior. Norbert Rasenack, Bemd W. Muller // International Journal of Pharmaceutics 244 (2002) 45-5 7].It is known that a decrease in particle size and thus an increase in surface area can improve the dissolution dynamics of poorly water-soluble drugs [Dokoumetzidis A., Macheras P. "A century of dissolution research: From Noyes and Whitney to the Biopharmaceutics Classification System" // Int. J. Pharm., 2006, 321 (1-2), p.1-11]. The shape of the crystals can have a significant effect on the physical properties of pharmaceutical powders. Changing the shape of the particles leads to a variation in the area of contacts between them and the strength of the interaction. For example, prism-like and lamellar crystals of paracetamol showed improved compressibility than others, like ibuprofen particles in the form of lamellae pressed better than needle ones. [Crystal habit and tableting behavior. Norbert Rasenack, Bemd W. Muller // International Journal of Pharmaceutics 244 (2002) 45-5 7].
В работе [Norbert Rasenack, Bemd W. Müller, Ibuprofen crystals with optimized properties// International Journal of Pharmaceutics 245 (2002) 9-24] представлен способ получения микрокристаллов ибупрофена методом кристаллизации с заменой растворителя с различными наполнителями. Авторы к раствору ибупрофена в изопропиловом спирте, добавляли водный раствор гидрофильных добавок, затем проводили кристаллизацию. Полученные образцы ибупрофена показали улучшенную текучесть, имели форму, близкую к пластинкам, морфология краев пластинок зависела от выбранной добавки или смеси наполнителей. Порошок ибупрофена, полученный кристаллизацией с декстраном и сахарозой монолауратом, показал лучшую способность к прессованию, поверхность таблетки была ровная и гладкая. Авторы утверждают, что данный порошок может использоваться для производства таблеток прямым прессованием с содержанием ибупрофена до 85%. Их эксперименты по определению динамики растворения показали, что уже на 2 минуте достигается 100% выход в раствор при использовании композиций ибупрофена с сахарозой монолауратом и гидрофильными добавками, в то время как 100% выхода в раствор при использовании контрольного образца наблюдалась на 20 минуте теста. Для всех полученных образцов характерно сравнительно небольшое увеличение удельной площади поверхности-максимальное 0,331 м2/г против 0,112 м2/г - контрольного образца, что еще не может оказать заметного влияния на скорость растворения получаемых образцов (для сравнения: удельная площадь поверхности образцов субстанции ибупрофена, используемой для приготовления гранулята для таблети-рования, предоставленной ОАО «Татхимфармпрепараты» - 0,05±0,01 м2/г.); другими словами, увеличение скорости растворения в данном случае обусловлено вводимыми добавками.[Norbert Rasenack, Bemd W. Müller, Ibuprofen crystals with optimized properties // International Journal of Pharmaceutics 245 (2002) 9-24] presented a method for producing ibuprofen microcrystals by crystallization method with solvent exchange with various excipients. The authors added an aqueous solution of hydrophilic additives to a solution of ibuprofen in isopropyl alcohol, and then crystallized. The obtained ibuprofen samples showed improved fluidity, had a shape close to the plates, the morphology of the edges of the plates depended on the selected additive or mixture of fillers. Ibuprofen powder obtained by crystallization with dextran and sucrose monolaurate showed better compressibility, the tablet surface was flat and smooth. The authors claim that this powder can be used for the production of tablets by direct compression with an ibuprofen content of up to 85%. Their experiments to determine the dynamics of dissolution showed that already at 2 minutes, 100% yield was achieved using ibuprofen compositions with sucrose monolaurate and hydrophilic additives, while 100% yield when using a control sample was observed at 20 minutes of the test. All the samples obtained are characterized by a relatively small increase in the specific surface area — a maximum of 0.331 m 2 / g versus 0.112 m 2 / g — in the control sample, which still cannot have a noticeable effect on the dissolution rate of the obtained samples (for comparison: the specific surface area of the samples of the substance ibuprofen used for the preparation of granulate for tabletting provided by OAO Tatkhimpharmpreparaty - 0.05 ± 0.01 m 2 / g); in other words, the increase in dissolution rate in this case is due to the introduced additives.
В литературе описаны инструментальные методы получения высокодисперсных образцов лекарственных препаратов, основанные на распылительной, либо лиофильной сушке (Hu J., Johnston K.R, Williams R.O. // Drug Dev. Ind. Pharm. 2004, 30(3), 233-245.). При этом, использование больших скоростей охлаждения с образованием аморфных фаз с последующим удалением растворителей сублимацией позволяет избежать укрупнения образующихся кристаллитов вследствие отсутствия контакта с жидкой фазой.The literature describes instrumental methods for producing highly dispersed drug samples based on spray or freeze drying (Hu J., Johnston K.R., Williams R.O. // Drug Dev. Ind. Pharm. 2004, 30 (3), 233-245.). Moreover, the use of high cooling rates with the formation of amorphous phases with subsequent removal of the solvents by sublimation avoids the coarsening of the formed crystallites due to the lack of contact with the liquid phase.
Данный способ по техническим приемам наиболее близок к предлагаемому изобретению.This method according to technical methods is closest to the proposed invention.
Известно, что существенное увеличение растворимости многих гидрофобных лекарственных веществ достигается при использовании в качестве растворителя двухкомпонентной смеси легкокипящая жидкость (1,4-диоксан, этанол, ацетон) - вода. Дополнительным аргументом в пользу использования систем с диоксаном и ацетоном является образование клатратных гидратов [Dyadin Yu.A., Bondaryuk I.V., Zhurko F.V. Clathrate hydrates at high pressures. Inclusion compounds, V. 5, Eds. J.L. Atwood, J.E.D. Davies and D.D. MacNicol, Oxford University Press, Oxford. 1991, 214-275.] (молярное отношение легкокипящая жидкость-вода 1:17) в этих системах при низких температурах, вследствие чего имеется возможность проводить эксперимент таким образом, чтобы в условия пониженного давления в широком интервале концентраций и температур сосуществовали только твердые фазы.It is known that a significant increase in the solubility of many hydrophobic drugs is achieved by using a two-component mixture of boiling liquid (1,4-dioxane, ethanol, acetone) - water as a solvent. An additional argument in favor of using systems with dioxane and acetone is the formation of clathrate hydrates [Dyadin Yu.A., Bondaryuk I.V., Zhurko F.V. Clathrate hydrates at high pressures. Inclusion compounds, V. 5, Eds. J.L. Atwood, J.E.D. Davies and D.D. MacNicol, Oxford University Press, Oxford. 1991, 214-275.] (Molar ratio of low-boiling liquid to water 1:17) in these systems at low temperatures, as a result of which it is possible to carry out the experiment in such a way that only solid phases coexist in a wide range of concentrations and temperatures.
Задачей настоящего изобретения является разработка простого и эффективного способа получения высокодисперсной формы ибупрофена, обладающей лучшей динамикой растворения и пригодной для непосредственного таблетирования без использования наполнителей.The objective of the present invention is to develop a simple and effective method for producing a highly dispersed form of ibuprofen, which has better dissolution dynamics and is suitable for direct tabletting without the use of fillers.
Поставленная задача была решена использованием в качестве растворителей систем 1,4-диоксан-вода и ацетон-вода, быстрым охлаждением растворов распылением раствора в емкость с жидким азотом, с последующим удалением растворителей нагревом (ступенчатым повышением температуры от -196°С до +30°С) получившейся твердой смеси в вакуумированном термостатируемом сосуде при давлении <5·10 мм.рт.ст. В таком случае, при указанных условиях эксперимента, происходит удаление компонентов используемой смеси растворителей сублимацией.The problem was solved by using 1,4-dioxane-water and acetone-water systems as solvents, by quickly cooling the solutions by spraying the solution into a container with liquid nitrogen, followed by removing the solvents by heating (stepwise temperature increase from -196 ° С to + 30 ° C) the resulting solid mixture in an evacuated thermostatic vessel at a pressure of <5 · 10 mm Hg In this case, under the indicated experimental conditions, the components of the used solvent mixture are removed by sublimation.
В работе использовали поликристаллическую субстанцию ибупрофена, ацетон квалификации «хроматографически чистый», очищенный от перекисей 1,4-диоксан и дистиллированную воду.We used the polycrystalline substance ibuprofen, acetone of qualification “chromatographically pure”, purified from 1,4-dioxane peroxides and distilled water.
Были проведены следующие предварительные эксперименты:The following preliminary experiments were carried out:
К началу нашего исследования полностью отсутствовали литературные данные как о составе фаз, образующихся при быстром замораживании растворов ибупрофена в предлагаемых к использованию смесях растворителей, так и о процессах, протекающих при отжиге образующихся в данной системе аморфных фазах. Эти сведения были абсолютно необходимы как для ответа на вопрос, возможно ли использование данных смеси растворителей для поставленной нами задачи, так и подбора температурных режимов сублимационной сушки.At the beginning of our study, literature data were completely absent both on the composition of the phases formed upon rapid freezing of ibuprofen solutions in solvent mixtures proposed for use, and on the processes occurring during annealing of the amorphous phases formed in this system. This information was absolutely necessary both to answer the question of whether it is possible to use these solvent mixtures for our task, and to select the temperature conditions of freeze-drying.
С целью идентификации фаз, образующихся при быстром замораживании растворов и регистрации фазовых превращений, происходящих при отжиге замороженных растворов в системах ибупрофен-ацетон-вода и ибупрофен-1,4-диоксан-вода, были записаны порошковые дифрактограммы (порошковый дифрактометр Bruker D8 Advance, оборудованный низкотемпературной приставкой ТТК 450 Anton Paar, с ячейкой для исследований в условиях вакуума до 10-3 мм рт.ст.) в температурном интервале от -140 до 20°C при атмосферном и при пониженном давлении (Р<5·10-2 мм.рт.ст.).In order to identify the phases formed during the rapid freezing of solutions and to record the phase transformations occurring during the annealing of frozen solutions in ibuprofen-acetone-water and ibuprofen-1,4-dioxane-water systems, powder diffractograms were recorded (a Bruker D8 Advance powder diffractometer equipped with a low-temperature attachment TTK 450 Anton Paar, with a cell for studies under vacuum up to 10 -3 mm Hg) in the temperature range from -140 to 20 ° C at atmospheric and under reduced pressure (P <5 · 10 -2 mm. Hg).
Дифракционный эксперимент, проведенный с образцом замороженного раствора ибупрофен-1,4-диоксан-вода (~10 масс.% ибупрофена в растворе, содержащем 70 масс.% 1,4-диоксана и 30 масс.% воды) (Фиг.1, Дифрактограммы замороженных растворов ибупрофен-1,4-диоксан-вода при различных температурах. Рассчитанные на основании монокристальных данных положения рефлексов клатратного гидрата 1,4-диоксана KC-II, гексагонального льда и высокотемпературной полиморфной модификации 1,4-диоксана приведены внизу рисунка; * - обозначен наиболее сильный рефлекс низкотемпературной полиморфной модификации 1,4-диоксана. x - обозначены рефлексы ибупрофена в области малых углов) показал, что при температурах ниже -70°С, на дифрактограммах присутствуют рефлексы клатратного гидрата 1,4-диоксана KC-II, гексагонального льда и высокотемпературной полиморфной модификации 1,4-диоксана (также присутствует некоторое количество метастабильной в данных условиях низкотемпературной полиморфной модификации 1,4-диоксана). Отсутствие на дифракто-граммах при температурах ниже -70°C рефлексов, относящихся к ибупрофену, говорит о том, что при использовании данного способа охлаждения происходит аморфицазия ибупрофена. При дальнейшем повышении температуры происходит кристаллизация ибупрофена из аморфной фазы. Таким образом, дифракционный эксперимент показал, что при отжиге стеклообразной фазы, образовавшейся при быстром охлаждении раствора ибупрофена в смеси 1,4-диоксан-вода не происходит образования ибупрофен-содержащих промежуточных фаз (например, сольватов или метастабильых полиморфных модификаций ибупрофена). Таким образом, основным требованием к температурному режиму сушки является удаление остаточного количества непрореагировавшей воды (в виде гексагонального льда), с целью недопущения пересечения фигуративной точкой системы линии метастабильной эвтектики (-19°C), что может привести к появлению в системе жидких фаз.A diffraction experiment conducted with a sample of a frozen ibuprofen-1,4-dioxane-water solution (~ 10 wt.% Ibuprofen in a solution containing 70 wt.% 1,4-dioxane and 30 wt.% Water) (Figure 1, Diffraction patterns frozen solutions of ibuprofen-1,4-dioxane-water at different temperatures.The positions of reflexes of clathrate hydrate of 1,4-dioxane KC-II, hexagonal ice and high-temperature polymorphic modification of 1,4-dioxane calculated on the basis of monocrystal data are shown at the bottom of the figure; * - the strongest reflex to low temperature is indicated polymorphic modification of 1,4-dioxane. x - reflections of ibuprofen in the field of small angles are indicated) showed that at temperatures below -70 ° C, the diffraction patterns contain reflections of clathrate hydrate of 1,4-dioxane KC-II, hexagonal ice and high-temperature polymorphic modification of 1,4-dioxane (there is also some metastable under these conditions low-temperature polymorphic modification of 1,4-dioxane). The absence of reflections related to ibuprofen on diffraction grams at temperatures below -70 ° C suggests that amorphicasia of ibuprofen occurs when using this cooling method. With a further increase in temperature, ibuprofen crystallizes from the amorphous phase. Thus, a diffraction experiment showed that upon annealing of the glassy phase formed upon rapid cooling of an ibuprofen solution in a 1,4-dioxane-water mixture, no ibuprofen-containing intermediate phases (for example, solvates or metastable polymorphic modifications of ibuprofen) are formed. Thus, the main requirement for the temperature regime of drying is to remove the residual amount of unreacted water (in the form of hexagonal ice), in order to prevent the figurative point of the system from crossing the metastable eutectic line (-19 ° C), which can lead to the appearance of liquid phases in the system.
Дифракционный эксперимент, проведенный с образцами замороженных растворов ибупрофен-ацетон-вода (1. ~10 масс.% ибупрофена в растворе, содержащем 70 масс.% ацетона и 30 масс.% воды; 2. ~10 масс.% ибупрофена в растворе, содержащем 50 масс.% ацетона и 50 масс.% воды) (Дифрактограммы замороженных растворов ибупрофен-ацетон-вода (~10 масс.% ибупрофена в растворе, содержащем 70 масс.% ацетона и 30 масс.% воды; Фиг.2; ~5 масс.% ибупрофена в растворе, содержащем 50 масс.% ацетона и 50 масс.% воды; Фиг.3;) при различных температурах. Рассчитанные на основании монокристальных данных положения рефлексов клатратного гидрата ацетона KC-II, гексагонального льда приведены внизу рисунка; * - обозначены наиболее сильные рефлексы низкотемпературной полиморфной модификации ацетона. x - рефлексы ибупрофена) показал, что при температурах ниже температуры плавления эвтектики в двойной системе ацетон-вода, наблюдались рефлексы, отвечающие фазам низкотемпературной полиморфной модификации ацетона, гидрата ацетона KC-II и льда Ih, несмотря на то, что исходя из состава используемой нами смеси ацетон-вода, в данных условиях эксперимента должны были наблюдаться рефлексы гидрата ацетона KC-II, и низкотемпературной полиморфной модификации ацетона.Diffraction experiment conducted with samples of frozen ibuprofen-acetone-water solutions (1. ~ 10 wt.% Ibuprofen in a solution containing 70 wt.% Acetone and 30 wt.% Water; 2. ~ 10 wt.% Ibuprofen in a solution containing 50 wt.% Acetone and 50 wt.% Water) (Diffraction patterns of frozen ibuprofen-acetone-water solutions (~ 10 wt.% Ibuprofen in a solution containing 70 wt.% Acetone and 30 wt.% Water; Figure 2; ~ 5 wt.% ibuprofen in a solution containing 50 wt.% acetone and 50 wt.% water; Figure 3;) at different temperatures. Calculated based on single crystal data the positions of the reflexes of the clathrate hydrate of acetone KC-II, hexagonal ice are shown at the bottom of the figure; * - the strongest reflexes of the low-temperature polymorphic modification of acetone are indicated. x - reflexes of ibuprofen) showed that at temperatures below the melting point of the eutectic in the acetone-water binary system, reflexes were observed corresponding to the phases of the low-temperature polymorphic modification of acetone, acetone hydrate KC-II and ice Ih, despite the fact that, based on the composition of the acetone-water mixture we use, under these experimental conditions and acetone were observed hydrate reflexes KC-II, and the low temperature polymorph of acetone.
Таким образом, в используемых нами условиях охлаждения раствора (распыление раствора в емкость с жидким азотом), не происходит полного превращения всего льда Ih в гидрат ацетона KC-II,. Достаточно быстрое снижение интенсивностей наиболее интенсивных рефлексов низкотемпературной полиморфной модификации ацетона свидетельствует об удалении ацетона из исследуемой смеси сублимацией. При дальнейшем повышении температуры происходит кристаллизация ибупрофена из аморфной фазы, без образования ибупрофен-содержащих промежуточных фаз (например, сольватов или метастабильных полиморфных модификаций ибупрофена).Thus, under the conditions of cooling the solution used by us (spraying the solution into a container with liquid nitrogen), all of the Ih ice is not completely converted to KC-II acetone hydrate. A sufficiently rapid decrease in the intensities of the most intense reflexes of the low-temperature polymorphic modification of acetone indicates the removal of acetone from the test mixture by sublimation. With a further increase in temperature, ibuprofen crystallizes from the amorphous phase, without the formation of ibuprofen-containing intermediate phases (for example, solvates or metastable polymorphic modifications of ibuprofen).
Итак, температурные режимы и давление для предлагаемого способа получения высокодисперсного ибупрофена были подобраны на основании полученных нами экспериментальных данных о процессах, происходящих при отжиге замороженных растворов в системах ибупрофнен-1,4-диоксан-вода и ибупрофнен-ацетон-вода в температурном интервале от -196°C до +30°C (и в условиях пониженного давления), а также известных литературных данных по диаграммам плавкости систем 1,4-диоксан-вода и ацетон-вода, и положению кривых сублимаций льда, 1,4-диоксана и ацетона на соответствующих фазовых диаграммах.So, the temperature conditions and pressure for the proposed method for producing finely divided ibuprofen were selected on the basis of our experimental data on the processes that occur during annealing of frozen solutions in the ibuprofnen-1,4-dioxane-water and ibuprofnen-acetone-water systems in the temperature range from - 196 ° C to + 30 ° C (and under reduced pressure), as well as well-known literature data on the melting diagrams of 1,4-dioxane-water and acetone-water systems, and the position of the sublimation curves of ice, 1,4-dioxane and acetone according running phase diagrams.
Таким образом, экспериментально было установлено:Thus, it was experimentally established:
1. В случае использования в качестве растворителей системы 1,4-диоксан-вода, температура основной стадии сушки во всем диапазоне концентраций 1,4-диоксана лимитируется температурой метастабильной эвтектики (-19°C). Вторая стадия сушки проводится при температуре +30°C и имеет целью удаление следовых количеств воды за счет большего давления паров воды при этой температуре, согласно фазовой диаграмме воды.1. In the case of using the 1,4-dioxane-water system as solvents, the temperature of the main drying stage in the entire range of 1,4-dioxane concentrations is limited by the temperature of the metastable eutectic (-19 ° C). The second stage of drying is carried out at a temperature of + 30 ° C and aims to remove traces of water due to the greater pressure of water vapor at this temperature, according to the phase diagram of the water.
2. В случае использования в качестве растворителей системы ацетон-вода лимитирующей стадией сушки становится удаление аморфного ацетона сублимацией при температурах ниже температуры плавления эвтектики в двойной системе ацетон-вода (-100°C), поскольку неполное удаление ацетона сублимацией при этих температурах приводит к образованию жидкой фазы ацетон-вода с содержанием до 5% масс. воды при температуре -80°C, что приводит к повышению растворимости ибупрофена, его последующей кристаллизации при испарении смеси растворителей и, как следствие, появлению мелких хорошо ограненных кристаллов. Следующая стадия сушки, выполняемая при температуре порядка -20°C, имеет целью разложение гидрата ацетона KC-II, и удаление льда Ih сублимацией. Заключительная стадия сушки проводится при температуре +30°C и имеет целью удаление следовых количеств воды за счет большего давления паров воды при этой температуре, согласно фазовой диаграмме воды.2. If the acetone-water system is used as a solvent, the limiting stage of drying is the removal of amorphous acetone by sublimation at temperatures below the melting point of the eutectic in the acetone-water binary system (-100 ° C), since incomplete removal of acetone by sublimation at these temperatures leads to the formation of the liquid phase of acetone-water with a content of up to 5% of the mass. water at a temperature of -80 ° C, which leads to an increase in the solubility of ibuprofen, its subsequent crystallization upon evaporation of a mixture of solvents and, as a result, the appearance of small, well-faceted crystals. The next drying step, carried out at a temperature of the order of -20 ° C, is aimed at decomposing KC-II acetone hydrate, and removing Ih ice by sublimation. The final stage of drying is carried out at a temperature of + 30 ° C and aims to remove traces of water due to the greater pressure of water vapor at this temperature, according to the phase diagram of the water.
3. а) Оптимальный для данного метода диапазон концентраций используемого раствора 1,4-диоксан-вода - не более 30 масс.% воды. При большем содержании воды в используемых растворах резко уменьшается растворимость ибупрофена и увеличивается относительная доля льда, который необходимо удалять сублимацией, что приведет к большому росту энергозатрат на единицу массы продукта.3. a) The optimal concentration range of the used 1,4-dioxane-water solution for this method is not more than 30 wt.% Water. With a higher water content in the solutions used, the solubility of ibuprofen decreases sharply and the relative fraction of ice, which must be removed by sublimation, increases, which will lead to a large increase in energy consumption per unit mass of the product.
б) Оптимальный для данного метода диапазон концентраций используемого раствора ацетон-вода - от 30 до 50 масс.% воды. При большем содержании воды в используемых растворах существенно уменьшается растворимость ибупрофена и увеличивается относительная доля льда, который необходимо удалять сублимацией, а при концентрации воды в исходном растворе <30% сильно увеличивается относительное количество непрореагировавшего ацетона, который необходимо удалять сублимацией при температурах ниже температуры плавления эвтектики в системе ацетон-вода.b) The optimal concentration range of the used acetone-water solution for this method is from 30 to 50 wt.% water. With a higher water content in the solutions used, the solubility of ibuprofen significantly decreases and the relative fraction of ice that must be removed by sublimation increases, and when the water concentration in the initial solution is <30%, the relative amount of unreacted acetone, which must be removed by sublimation at temperatures below the melting point of the eutectic, increases significantly. acetone-water system.
4. Оптимальный для данного метода диапазон концентраций ибупрофена в исходной смеси - 80-95% от известной на основании известных данных равновесной растворимости ибупрофена в данной смеси растворителей при заданной температуре (с образованием гомогенного однородного раствора, не допуская появления расслаивания жидкостей). При концентрациях ибупрофена >95% необходимо либо подогревание раствора до температуры порядка +50°С, либо длительное перемешивание, что приводит к испарению используемых легколетучих растворителей с соответствующим понижением растворимости ибупрофена в получившейся смеси и увеличению времени подготовки раствора, также необходимости подогревать форсунку (в случае, если применяемый для охлаждения раствора способ заключается в распылении раствора в емкость с жидким азотом) для предотвращения кристаллизации ибупрофена из раствора в подводящем капилляре. При концентрациях ибупрофена <80% увеличивается относительная доля растворителей, которые необходимо удалить, что приводит к увеличению времени сушки и энергозатрат на единицу массы продукта.4. The optimal range for the concentration of ibuprofen in the initial mixture for this method is 80-95% of the equilibrium solubility of ibuprofen in this mixture of solvents known on the basis of known data at a given temperature (with the formation of a homogeneous homogeneous solution, preventing the appearance of delamination of liquids). At concentrations of ibuprofen> 95%, it is necessary either to heat the solution to a temperature of the order of + 50 ° C or prolonged stirring, which leads to the evaporation of used volatile solvents with a corresponding decrease in the solubility of ibuprofen in the resulting mixture and an increase in the preparation time of the solution, as well as the need to heat the nozzle if the method used to cool the solution consists in spraying the solution into a container with liquid nitrogen) to prevent ibuprofen from crystallizing from the solution into leading capillary. At ibuprofen concentrations <80%, the relative proportion of solvents that must be removed increases, which leads to an increase in drying time and energy consumption per unit mass of the product.
Примеры реализации способаMethod implementation examples
Пример 1.Example 1
В 15 г раствора 1,4-диоксан - вода с содержанием воды от 20.0 до 20.5 масс % при перемешивании растворяли от 9.9 до 10.2 масс % ибупрофена. Раствор распыляли через пульверизатор (диаметр подводящего капилляра 0,4 мм., избыточное давление распыляющего газа 1.5 атм.) в емкость с жидким азотом. Образующуюся после охлаждения смесь твердых фаз помещали в охлажденный до температуры жидкого азота массивный держатель (масса держателя и подставки > массы смеси примерно в 3 раза), который помещали при температуре жидкого азота в вакуумную камеру, камеру закрывали и затем понижали давление в ней до Р<2 Па. Затем вакуумную камеру помещали в ванну термостата с температурой теплоносителя -20°C. Сушку проводили в токе сухого азота (Т ~ -20°C, Р ~ 102 Па) до падения давления в камере до Р<2 Па (~4 часа) при постоянном откачивании. Затем температуру теплоносителя повышали до -7°C, выдерживали при постоянном откачивании до падения давления в камере до Р<2 Па (~4 часа). После температуру теплоносителя повышали +50°C, с выдерживанием в течение 3 часов при этой температуре. Давление в камере повышали до Р=1 атм. заполнением камеры сухим азотом, камеру открывали, доставали держатель с образцом, образец помещали в предварительно взвешенный бюкс, взвешивали и помещали в эксикатор с сухой атмосферой для дальнейшего хранения.In 15 g of a solution of 1,4-dioxane - water with a water content of from 20.0 to 20.5 mass%, 9.9 to 10.2 mass% of ibuprofen was dissolved with stirring. The solution was sprayed through a spray gun (0.4 mm inlet capillary diameter, 1.5 atm spray gas overpressure) into a container with liquid nitrogen. The mixture of solid phases formed after cooling was placed in a massive holder cooled to a temperature of liquid nitrogen (the mass of the holder and stand> the mass of the mixture was about 3 times), which was placed at a temperature of liquid nitrogen in a vacuum chamber, the chamber was closed and then its pressure was reduced to P < 2 Pa Then the vacuum chamber was placed in the bath of the thermostat with a coolant temperature of -20 ° C. Drying was carried out in a stream of dry nitrogen (T ~ -20 ° C, P ~ 10 2 Pa) until the pressure in the chamber dropped to P <2 Pa (~ 4 hours) with constant pumping. Then, the coolant temperature was increased to -7 ° C, kept at constant pumping until the pressure in the chamber dropped to P <2 Pa (~ 4 hours). After the temperature of the coolant was increased + 50 ° C, with holding for 3 hours at this temperature. The pressure in the chamber was increased to P = 1 atm. filling the chamber with dry nitrogen, the chamber was opened, the holder with the sample was taken out, the sample was placed in a preweighed weigher, weighed and placed in a desiccator with a dry atmosphere for further storage.
Рентгенофазовый анализ показал, что полученные во всех экспериментах образцы представляет собой чистый ибупрофен.X-ray phase analysis showed that the samples obtained in all experiments were pure ibuprofen.
По данным сканирующей электронной микроскопии, они представляют собой совокупность плоских (толщиной менее 300 нм) частиц размерами 1-10 мкм, объединенных в агломераты размерами 30-100 мкм.According to scanning electron microscopy, they are a collection of flat (less than 300 nm thick) particles 1-10 microns in size, combined into agglomerates 30-100 microns in size.
Пример 2.Example 2
Выполнен по примеру 1. отличается от примера 1 тем, что масса раствора составляла от 20.5 до 28.9 г, а содержание ибупрофена от 14.4 до 22.2 масс %.Performed according to example 1. differs from example 1 in that the mass of the solution was from 20.5 to 28.9 g, and the content of ibuprofen from 14.4 to 22.2 wt%.
Рентгенофазовый анализ показал, что полученные во всех экспериментах образцы представляет собой чистый ибупрофен.X-ray phase analysis showed that the samples obtained in all experiments were pure ibuprofen.
По данным сканирующей электронной микроскопии, они представляют собой совокупность плоских (толщиной менее 300 нм) частиц размерами 1-10 мкм, объединенных в агломераты размерами 30-100 мкм.According to scanning electron microscopy, they are a collection of flat (less than 300 nm thick) particles 1-10 microns in size, combined into agglomerates 30-100 microns in size.
Пример 3Example 3
К от 20.7 до 25.1 г раствора ацетон-вода с содержанием воды от 28.4 до 31.2 масс % при перемешивании растворяли от 13.6 до 21.7 масс % ибупрофена. Раствор распыляли через пульверизатор (диаметр подводящего капилляра 0,4 мм., избыточное давление распыляющего газа 1.5 атм.) в емкость с жидким азотом. Образующуюся после охлаждения смесь твердых фаз помещали в охлажденный до температуры жидкого азота массивный держатель (масса держателя и подставки > массы смеси примерно в 3 раза), который помещали при температуре жидкого азота в вакуумную камеру, камеру закрывали и затем понижали давление в ней до Р<2 Па. Затем вакуумную камеру помещали в ванну термостата с температурой теплоносителя -20°C. Сушку проводили в токе сухого азота (Т ~ -20°C, Р ~ 102 Па) до падения давления в камере до Р<2 Па при постоянном откачивании. Затем температуру теплоносителя повышали до -5°C, выдерживали при постоянном откачивании до падения давления в камере до Р<2 Па (~4 часа). После температуру теплоносителя повышали +30°C с выдерживанием в течение 3 часов при этой температуре. Давление в камере повышали до Р=1 атм. заполнением камеры сухим азотом, камеру открывали, доставали держатель с образцом, образец помещали в предварительно взвешенный бюкс, взвешивали и помещали в эксикатор с сухой атмосферой для дальнейшего хранения.To from 20.7 to 25.1 g of an acetone-water solution with a water content of 28.4 to 31.2 mass%, 13.6 to 21.7 mass% of ibuprofen was dissolved with stirring. The solution was sprayed through a spray gun (0.4 mm inlet capillary diameter, 1.5 atm spray gas overpressure) into a container with liquid nitrogen. The mixture of solid phases formed after cooling was placed in a massive holder cooled to a temperature of liquid nitrogen (the mass of the holder and stand> the mass of the mixture was about 3 times), which was placed at a temperature of liquid nitrogen in a vacuum chamber, the chamber was closed and then its pressure was reduced to P < 2 Pa Then the vacuum chamber was placed in the bath of the thermostat with a coolant temperature of -20 ° C. Drying was carried out in a stream of dry nitrogen (T ~ -20 ° C, P ~ 10 2 Pa) until the pressure in the chamber dropped to P <2 Pa with constant pumping. Then, the coolant temperature was increased to -5 ° C, kept at constant pumping until the pressure in the chamber dropped to P <2 Pa (~ 4 hours). After the temperature of the coolant was increased + 30 ° C with maintaining for 3 hours at this temperature. The pressure in the chamber was increased to P = 1 atm. filling the chamber with dry nitrogen, the chamber was opened, the holder with the sample was taken out, the sample was placed in a preweighed weigher, weighed and placed in a desiccator with a dry atmosphere for further storage.
Рентгенофазовый анализ показал, что полученные во всех экспериментах образцы представляет собой чистый ибупрофен.X-ray phase analysis showed that the samples obtained in all experiments were pure ibuprofen.
По данным сканирующей электронной микроскопии, они представляют собой совокупность плоских (толщиной менее 300 нм) частиц размерами 1-10 мкм, объединенных в агломераты размерами 30-100 мкм.According to scanning electron microscopy, they are a collection of flat (less than 300 nm thick) particles 1-10 microns in size, combined into agglomerates 30-100 microns in size.
Характеристики получаемого продукта.Characteristics of the resulting product.
Образцы ибупрофена, полученные по нашему способу, представляют собой чрезвычайно легкие пушистые порошки. Удельная площадь поверхности образцов ибупрофена, вычисленная по сорбции/десорбции N2, оказалась равной: полученный нами - 2,6±0,1 м2/г., исходная субстанция - 0.05±0.01 м2/г,.The ibuprofen samples obtained by our method are extremely light fluffy powders. The specific surface area of ibuprofen samples, calculated by sorption / desorption N 2 , was equal: we obtained - 2.6 ± 0.1 m 2 / g., The initial substance - 0.05 ± 0.01 m 2 / g.
По данным сканирующей электронной микроскопии, они представляют собой совокупность плоских (толщиной менее 300 нм) частиц размерами 1-10 мкм, объединенных в агломераты размерами 30-100 мкм (Фиг.4, Образцы высокодисперсного ибупрофена (а-d), полученные по предложенному способу, в сравнении с поликристаллическим образцом исходной субстанции (е). Масштабный отрезок: а - 100 мкм.; b - 50 мкм; с - 30 мкм.; d - 50 мкм.; е - 500 мкм.). Дифракционный эксперимент, проведенный с использованием синхротронного излучения с регистрацией дифракционной картины на двумерном запоминающем рентгеновском экране, показал отсутствие преимущественной ориентации кристаллитов в плоских частицах ибупрофена, полученных в данной работе (Фиг.5. Дифракционный эксперимент, подтверждающий отсутствие преимущественной ориентации кристаллитов в частицах ибупрофена, полученных в данной работе (а, b - дифракционные картины образцов порошка высокодисперсного ибупрофена и исходной субстанции).According to scanning electron microscopy, they are a collection of flat (less than 300 nm thick) particles 1-10 microns in size, combined into agglomerates 30-100 microns in size (Figure 4, Samples of highly dispersed ibuprofen (a-d) obtained by the proposed method , in comparison with the polycrystalline sample of the starting substance (e). Scale range: a - 100 microns; b - 50 microns; s - 30 microns; d - 50 microns; e - 500 microns.). A diffraction experiment conducted using synchrotron radiation with registration of a diffraction pattern on a two-dimensional X-ray memory screen showed the absence of a preferential orientation of crystallites in the ibuprofen flat particles obtained in this work (Figure 5. A diffraction experiment confirming the absence of a predominant orientation of crystallites in ibuprofen particles obtained in this work (a, b - diffraction patterns of samples of highly dispersed ibuprofen powder and the starting substance).
Проведенные в 2001 году в научном центре Simbec Research (Великобритания) сравнительные исследования «Нурофена» (ибупрофен очень мало растворим в воде) в таблетках и его растворимой формы подтвердили, что уровень абсорбции при использовании шипучих таблеток ибупрофена выше, чем при использовании обычных таблеток [И.И. Баранов, В.Н. Серов. Нурофен в купировании менструальных болей. // Русский медицинский журнал, сентябрь 2005]. Таким образом, у пациентов, предпочитающих лекарства в растворимой форме, теперь появилась новая возможность воспользоваться преимуществами ибупрофена. Однако, несмотря на эти преимущества, широко рекламируемые «шипучие таблетки» имеют ряд ограничений: их применение может вызвать осложнения у лиц с заболеваниями ЖКТ; их нельзя давать маленьким детям (отдельно отметим, что для этой группы пациентов (и их родителей) особенно важна скорость растворения и усвоения, а значит, и быстрое действие болеутоляющего/жаропонижающего средства). Эту нишу на рынке лекарственных форм ибупрофена занимают суспензии (обычно содержащие ~100 мг ибупрофена в 5 мл), наиболее удобные для приема внутрь самыми маленькими пациентами: их легко дозировать, терапевтическая доза лекарственного средства содержится в сравнительно малом объеме «носителя», наличие маскирующих вкус добавок. Однако оказывается (Фиг.6. Сравнение размеров частиц ибупрофена, содержащихся в лекарственной форме в виде суспензии «Нурофен» («БСМ Лтд», Великобритания) (а), исходной субстанции (b) и образцах высокодисперсного ибупрофена, приготовленных по нашему методу (из различных смесей растворителей) (с-d).), что размер частиц ибупрофена, входящих в состав суспензии (напр., производства «БСМ Лтд», Великобритания), ничем не отличается от исходных субстанций, используемых для приготовления лекарственных форм в виде таблеток! Таким образом, положительным моментом использования подобных суспензий на основе немикронизированных субстанций является, в основном, простота их приема маленькими детьми, и некоторое увеличение скорости растворения (и усвоения) препарата, которое может быть обусловлено только отсутствием склеивающих добавок (крахмал и т.д.), используемых при изготовлении гранулята для таблетирования. Однако звестно, что уменьшение размеров частиц и, таким образом, увеличение площади поверхности, позволяет улучшить динамику растворения плохо растворимых в воде лекарственных препаратов [Dokoumetzidis A, Macheras P. A century of dissolution research: From Noyes and Whitney to the Biopharmaceutics Classification System. // Int. J. Pharm., 2006, 321 (1-2), p.1-11]. Поэтому предлагаемый нами метод микронизации ибупрофена представляет собой практически единственное решение данной проблемы.Comparative studies of Nurofen (ibuprofen very slightly soluble in water) in tablets and its soluble form, conducted in 2001 at the Simbec Research Center (Great Britain), confirmed that the level of absorption when using effervescent tablets of ibuprofen is higher than when using conventional tablets [I .AND. Baranov, V.N. Serov. Nurofen in the relief of menstrual pain. // Russian Medical Journal, September 2005]. Thus, patients who prefer soluble formulations now have a new opportunity to take advantage of ibuprofen. However, despite these advantages, the widely advertised "effervescent tablets" have a number of limitations: their use can cause complications in people with gastrointestinal diseases; they should not be given to small children (we note separately that for this group of patients (and their parents), the rate of dissolution and assimilation, and, therefore, the quick action of a painkiller / antipyretic, is especially important). Suspensions (usually containing ~ 100 mg of ibuprofen in 5 ml) occupy this niche in the market of ibuprofen dosage forms, which are most convenient for oral administration by the smallest patients: they are easy to dose, the therapeutic dose of the drug is contained in a relatively small volume of the “carrier”, the presence of taste masking agents additives. However, it turns out (Fig. 6. Comparison of the particle sizes of ibuprofen contained in the dosage form in the form of a suspension of Nurofen (BSM Ltd, Great Britain) (a), the starting substance (b) and highly dispersed ibuprofen prepared according to our method (from different solvent mixtures) (c-d).) that the particle size of ibuprofen included in the suspension (eg, manufactured by BSM Ltd, United Kingdom) is no different from the original substances used for the preparation of dosage forms in the form of tablets! Thus, the positive aspect of using such suspensions based on non-micronized substances is mainly the simplicity of their intake by young children, and a slight increase in the dissolution (and assimilation) rate of the drug, which can be caused only by the absence of adhesive additives (starch, etc.) used in the manufacture of granules for tabletting. However, it is known that a decrease in particle size and thus an increase in surface area can improve the dissolution dynamics of poorly water-soluble drugs [Dokoumetzidis A, Macheras P. A century of dissolution research: From Noyes and Whitney to the Biopharmaceutics Classification System. // Int. J. Pharm., 2006, 321 (1-2), p.1-11]. Therefore, our proposed method of micronization of ibuprofen is almost the only solution to this problem.
В экспериментах по определению динамики растворения (Изучение сравнительной динамики растворения проводили в дистиллированной воде. Условия растворения: аппарат - Varian 705 DS, температура - 37,5°C, скорость вращения лопасти - 100 об/мин, объем среды растворения - 250 мл. Последовательный отбор проб проводили через 5, 10, 15, 20, 30, 45, 75, 120, 180, 240 мин по 5 мл, причем такой же объем раствора добавлялся в среду растворения для сохранения объема. Полученные пробы охлаждали при комнатной температуре в течение 20-30 мин, затем фильтровали через бумажный фильтр «синяя лента». Для получения статистически достоверных результатов исследование проводили 4 раза для каждого образца. Количественный анализ проводили методом УФ-спектрофотометрии. Оптическую плотность проб измеряли на спектрофотометре Varian, оснащенной программой для обработки данных, при длине волны 222 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм. В качестве раствора сравнения использовали среду растворения [Изучение сравнительной кинетики растворения лекарственных средств ибупрофена / И.Е. Шохин, Г.В. Раменская, Г.Ф. Василенко, Е.А. Малашенко // Вестник ВГУ, серия: Химия. Биология. Фармация. 2009. №2. с.198-201]) показано, что образцы, полученные предложенным методом, обладают более высокой скоростью растворения (Фиг.7, Динамика растворения образцов ибупрофена, полученных в данной работе, и исходной субстанции.), чем исходные субстанции, используемые в фармацевтической промышленности для приготовления гранулята для таблетирования, сиропов и суспензий.In experiments to determine the dynamics of dissolution (A study of the comparative dynamics of dissolution was carried out in distilled water. Dissolution conditions: apparatus - Varian 705 DS, temperature - 37.5 ° C, blade rotation speed - 100 rpm, dissolution medium volume - 250 ml. Serial sampling was carried out after 5, 10, 15, 20, 30, 45, 75, 120, 180, 240 min in 5 ml, the same volume of solution was added to the dissolution medium to maintain the volume.The obtained samples were cooled at room temperature for 20 -30 min, then filtered through a blue paper filter enta. ”To obtain statistically reliable results, the study was performed 4 times for each sample. Quantitative analysis was performed by UV spectrophotometry. The optical density of the samples was measured on a Varian spectrophotometer equipped with a data processing program at a wavelength of 222 nm in a cuvette with a layer thickness of 10 mm The dissolution medium was used as a comparison solution [Study of the comparative kinetics of dissolution of ibuprofen drugs / I.E. Shokhin, G.V. Ramenskaya, G.F. Vasilenko, E.A. Malashenko // Bulletin of the Voronezh State University, series: Chemistry. Biology. Pharmacy. 2009. No2. p.198-201]) it was shown that the samples obtained by the proposed method have a higher dissolution rate (Fig. 7, Dissolution dynamics of the ibuprofen samples obtained in this work and the starting substance.) than the starting substances used in the pharmaceutical industry for the preparation of granules for tabletting, syrups and suspensions.
В то же время образцы полученного нами высокодисперсного ибупрофена продемонстрировали существенно лучшую способность к прессованию (Эксперименты по определению способности к прессованию проводились с использованием испытательной машины Zwick/Roell Z010 (максимальное усилие на траверсе 10 kH). Все эксперименты проводились с использованием предварительного уплотняющего усилия 200 Н; скорость перемещения траверса 10 мм./мин. Диаметр пресс-формы 6 мм., масса образца 100±5 мг. Диапазон использовавшихся уплотняющих усилий: 100-300 МПа; в каждой серии проводилось не менее 3 измерений (обычно 5-8).At the same time, the samples of the finely dispersed ibuprofen we obtained showed significantly better compressibility (The experiments on determining the compressibility were performed using a Zwick / Roell Z010 testing machine (
Сразу же после выхода из пресс-формы таблетку обеспыливали, взвешивали на аналитических весах с точностью 0.0001 г.; толщину и диаметр измеряли с помощью микрометра с плоскими губками (Mitutoyo, Japan) с точностью 0,01 мм.Immediately after exiting the mold, the tablet was dedusted, weighed on an analytical balance with an accuracy of 0.0001 g; thickness and diameter were measured using a flat-jaw micrometer (Mitutoyo, Japan) with an accuracy of 0.01 mm.
Силу, необходимую для разрушения таблетки поставленной на ребро, определяли сразу же после снятия размеров таблеток с использованием испытательной машины Zwick/Roell Z010. Прочность таблеток (МПа) рассчитывалось согласноThe force required to break a tablet placed on the rib was determined immediately after taking the tablet size using a Zwick / Roell Z010 testing machine. The strength of the tablets (MPa) was calculated according to
Q=2H/πdh, где H - сила (Н), необходимая для разрушения таблетки, d - диаметр (мм.), h - толщина таблетки (мм.).) по сравнению с поликристаллическими образцами 2-х исходных субстанций ибупрофена, используемыми для приготовления твердых лекарственных форм (Фиг.8, Зависимость прочности таблеток от давления прессования (1, 2 - исходные субстанции, 2, 3 - образцы высокодисперсного ибупрофена, полученные с использованием смесей растворителей ацетон-вода и 1,4-диоксан-вода, соответственно).Q = 2H / πdh, where H is the force (H) required to break the tablet, d is the diameter (mm.), H is the thickness of the tablet (mm.).) In comparison with polycrystalline samples of 2 initial ibuprofen substances used for the preparation of solid dosage forms (Fig. 8, Dependence of tablet strength on pressing pressure (1, 2 - initial substances, 2, 3 - samples of finely dispersed ibuprofen obtained using mixtures of solvents acetone-water and 1,4-dioxane-water, respectively )
Таким образом, предложенный метод впервые позволил решить задачу получения высокодисперсной формы ибупрофена, характеризующийся улучшенной динамикой растворения по сравнению с исходными субстанциями, используемых как для приготовления гранулята для таблетирования, так и суспензий. Кроме того, получаемая по данному способу высокодисперсная форма ибупрофена пригодна для прямого прессования без наполнителей в таблетки, сочетающие устойчивость при хранении и высокую механическую прочность. Предлагаемый способ прост в осуществлении, сравнительно легко может быть преобразован в технологический процесс промышленного масштаба.Thus, the proposed method for the first time made it possible to solve the problem of obtaining a highly dispersed form of ibuprofen, which is characterized by improved dissolution dynamics in comparison with the initial substances used both for the preparation of granules for tabletting and suspensions. In addition, the highly dispersed form of ibuprofen obtained by this method is suitable for direct compression without fillers into tablets, combining storage stability and high mechanical strength. The proposed method is simple to implement, relatively easily can be converted into a technological process on an industrial scale.
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012130383/15A RU2491919C1 (en) | 2012-07-17 | 2012-07-17 | Method for preparing finely divided ibuprofen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012130383/15A RU2491919C1 (en) | 2012-07-17 | 2012-07-17 | Method for preparing finely divided ibuprofen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2491919C1 true RU2491919C1 (en) | 2013-09-10 |
Family
ID=49164778
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012130383/15A RU2491919C1 (en) | 2012-07-17 | 2012-07-17 | Method for preparing finely divided ibuprofen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2491919C1 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2039554C1 (en) * | 1987-09-04 | 1995-07-20 | Лаборатуар Л.Лафон | Process for manufacture of galenic form |
| RU2254854C2 (en) * | 2003-09-08 | 2005-06-27 | Открытое акционерное общество "Акционерное курганское общество медицинских препаратов и изделий "Синтез" | Analgesic, antipyretic, anti-inflammatory preparation and method for its preparing |
| RU2283298C1 (en) * | 2005-08-22 | 2006-09-10 | Тихоокеанский Институт Биоорганической Химии Дальневосточного Отделения Российской Академии Наук | Method for preparing 2,3,5,7,8-pentahydroxy-6-ethyl-1,4-naphthoquinone |
-
2012
- 2012-07-17 RU RU2012130383/15A patent/RU2491919C1/en active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2039554C1 (en) * | 1987-09-04 | 1995-07-20 | Лаборатуар Л.Лафон | Process for manufacture of galenic form |
| RU2254854C2 (en) * | 2003-09-08 | 2005-06-27 | Открытое акционерное общество "Акционерное курганское общество медицинских препаратов и изделий "Синтез" | Analgesic, antipyretic, anti-inflammatory preparation and method for its preparing |
| RU2283298C1 (en) * | 2005-08-22 | 2006-09-10 | Тихоокеанский Институт Биоорганической Химии Дальневосточного Отделения Российской Академии Наук | Method for preparing 2,3,5,7,8-pentahydroxy-6-ethyl-1,4-naphthoquinone |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Самодуров А.В. и др. Гомогенная нуклеация из пересыщенного пара как новый способ генерации наночастиц ибупрофена для медицинских целей. [Найдено 21.03.2013, в Интернете: <http://rusnano-mc.com/sites/default/fi1es/docs/2nd school_program.pdf>]. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101975726B1 (en) | L-ornithine phenyl acetate and methods of making thereof | |
| ES2389889T3 (en) | Rasagiline delayed release formulation | |
| KR910001924B1 (en) | Process for preparing delayed releasing tube tablet | |
| EA023330B1 (en) | Polymorph of linagliptin benzoate | |
| CN102716493B (en) | Copolymer containing amorphous agomelatine, and preparation method, pharmaceutical composition and application thereof | |
| RU2010136935A (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF ENTACAPONE, LEVODOPA AND CARBIDOPA WITH IMPROVED BIOAVAILABILITY | |
| WO2013034040A1 (en) | Celecoxib solid dispersion and preparation method therefor | |
| US7790921B2 (en) | Methods for the preparation, formulation and use of lithium valproate | |
| UA114512C2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising rifaximin and amino acids, preparation method and use thereof | |
| KR20040058103A (en) | Novel Modified Release Formulation | |
| UA124002C2 (en) | Pharmaceutical composition containing 2-{4-[n-(5,6- diphenylpyrazin-2-yl)-n-isopropylamino]butyloxy}-n- (methylsulfonyl)acetamide | |
| JP2010525066A5 (en) | ||
| RU2491919C1 (en) | Method for preparing finely divided ibuprofen | |
| JP2023503933A (en) | Solid Forms of HDAC Inhibitors | |
| KR20040079936A (en) | Stable salts of o-acetylsalicylic acid containing basic amino acids ii | |
| JP5340285B2 (en) | Method for preparing controlled release solid formulation containing oxcarbazepine and formulation obtained by the method | |
| JP5649453B2 (en) | NSAIDs-induced gastrointestinal mucosal disorder alleviating agent and method for producing the same | |
| TW200300669A (en) | Venlafaxine hydrochloride monohydrate and methods for preparation thereof | |
| Al-Taani et al. | Influence of polyvinyl pyrrolidone addition during crystallization on the physicochemical properties of mefenamic acid crystals | |
| WO2009034409A2 (en) | Pharmaceutical compositions of rhein or diacerein | |
| ES2794917T3 (en) | Crystalline form II of anagrelide hydrochloride monohydrate | |
| TWI270380B (en) | Azithromycin multiparticulate dosage forms by liquid-based processes | |
| Kar et al. | Enhancement of Solubility and Dissolution of Ibuprofen by Solid Dispersion Technique and Formulation of Sustained Release Tablets Containing The optimised batch of Solid Dispersion | |
| US9150571B2 (en) | Crystalline forms of fused amino pyridines as HSP90 inhibitors | |
| Van Aswegen | The development of efavirenz and praziquantel amorphous solid dispersions |