RU2488583C2

RU2488583C2 - SUBSTITUTED O-[ω-(AZOL-1-YL)ALKYL]-N-PHENYLCARBAMATES AS AGENTS WITH ANTIAGGREGATORY ACTIVITY, METHOD FOR PRODUCTION THEREOF (VERSIONS) AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON

Info

Publication number: RU2488583C2
Application number: RU2009107864/04A
Authority: RU
Inventors: Сергей Владимирович Попков; Анна Леонидовна Алексеенко; Елена Георгиевна Лобанова; Дмитрий Дмитриевич Зыбин; Валерий Николаевич Журавлев; Леонид Владимирович Коваленко; Елена Олеговна Алексеева
Priority date: 2009-03-05
Filing date: 2009-03-05
Publication date: 2013-07-27
Also published as: RU2009107864A

Abstract

FIELD: chemistry.

SUBSTANCE: described are novel substituted O-[ω-(azol-1-yl)alkyl]-N-phenylcarbamates of general formula I:

,

where Z and Y=CH, N or together form an annulated ring with a C-CH=CH-CH=CH-C chain; or Y=CH, Z denotes a nitrogen atom, m=1-3; R=Hal, alkyl, alkoxycarbonyl, sulphamoyl, nitro etc, n=0-2, and pharmaceutically acceptable salts thereof, which are obtained by acylating the corresponding ω-(azol-1-yl)-1-alkanol with phenyl isocyanates in polar aprotic solvents at temperature of 20-100°C, preferably in the presence of organic bases as catalysts.

EFFECT: antiaggregatory activity of certain O-[ω-(azol-1-yl)alkyl]-N-phenylcarbamates of general formula I, eg O-[2-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]-N-(3-trifluoromethylphenyl)carbamate hydrochloride is higher than that of dazoxybene.

Description

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к замещенным O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматам общей формулы I:The invention relates to the chemistry of heterocyclic compounds, namely to substituted O- [ω- (azol-1-yl) alkyl] -N-phenylcarbamates of the general formula I:

где Z и Y означают атом азота или CH-группу, или одновременно являются цепью C-CH=CH-CH=CH-C составляющую вместе аннелированное кольцо; m означает целое число от 1 до 3; R одинаковые или разные означают атом водорода, галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу, сульфамоилгруппу, n означает целое число атомов от 0 до 2;where Z and Y represent a nitrogen atom or a CH group, or at the same time are a chain C-CH = CH-CH = CH-C together constituting an annulated ring; m is an integer from 1 to 3; R are identical or different, they mean a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group with the number of carbon atoms from 1 to 4, an alkoxy group with the number of carbon atoms from 1 to 4, a perfluoroalkyl group with the number of carbon atoms from 1 to 4, a nitro group, an alkoxycarbonyl group, sulfamoyl group, n means an integer number of atoms from 0 to 2;

к их солям с фармацевтически подходящими кислотами, обладающим антиагрегационной активностью.their salts with pharmaceutically suitable acids having antiaggregatory activity.

Соединения общей формулы I могут найти применение в качестве медицинских, ветеринарных и фитотерапевтических препаратов, в первую очередь лекарственных препаратов с антиагрегационной активностью.Compounds of the general formula I can find application as medical, veterinary and phytotherapeutic drugs, primarily drugs with antiaggregatory activity.

Изобретение относится также к способам получения соединений общей формулы I и использованию этих соединений в качестве антиагрегантов в фармацевтических композициях.The invention also relates to methods for producing compounds of general formula I and the use of these compounds as antiplatelet agents in pharmaceutical compositions.

Известны бис(азол-1-илэтил)карбаматы производные 2-фенил-4-хиназолона обладающие противораковой активностью общей формулы II, где Z означает атом азота или CH-группу [Патент Германии №2050092; МКИ C07D 51/48. Заявл. - 11.10.1971].Bis (azol-1-yl-ethyl) carbamates are known to be derivatives of 2-phenyl-4-quinazolone having anticancer activity of the general formula II, where Z is a nitrogen atom or a CH group [German Patent No. 2050092; MKI C07D 51/48. Claim - 10/11/1971].

Наиболее близкими к заявленным замещенным O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматам по структуре и по способу получения являются O-(азол-1-илметил)-N-арилкарбаматы общей формулы III, где R¹ и R² каждый означают атом водорода или вместе -CH=CH-CH=CH-группу, которая может содержать низшую алкильную, галогеналкильную, алкоксильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, атом галогена, нитро группу; R³ и R⁴каждый независимо один от другого означают атом водорода, низшую алкильную, галогеналкильную, алкоксильную галогеналкоксильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, атом галогена, нитро группу или вместе означают -CH=CH-CH=CH-группу, [патент США №3915984, МКИ C07D 235/06. - Заявл. - 07.12.1973], применяемые как гиполипидемические средства. Соединения общей формулы III получают взаимодействием азолилметанолов с арилизоцианатами или N-арилкарбамоилхлоридами в инертном растворителе.Closest to the claimed substituted O- [ω- (azol-1-yl) alkyl] -N-phenylcarbamates in structure and production method are O- (azol-1-ylmethyl) -N-arylcarbamates of the general formula III, where R ¹ and R ² each represents a hydrogen atom or together a -CH = CH-CH = CH-group, which may contain a lower alkyl, haloalkyl, alkoxyl group with the number of carbon atoms from 1 to 4, a halogen atom, a nitro group; R ³ and R ⁴ each independently of one another means a hydrogen atom, a lower alkyl, haloalkyl, alkoxyl haloalkoxyl group with the number of carbon atoms from 1 to 4, a halogen atom, a nitro group or together mean -CH = CH-CH = CH-group, [US patent No. 3915984, MKI C07D 235/06. - Declared. - 07.12.1973], used as lipid-lowering drugs. Compounds of general formula III are prepared by reacting azolylmethanols with aryl isocyanates or N-arylcarbamoyl chlorides in an inert solvent.

Первое место среди причин летального исхода занимают заболевания сердечнососудистой системы. Назначение антитромбоцитарных препаратов (антиагрегантов) предупреждает развитие тяжелых сосудистых осложнений, снижает риск тяжелых сосудистых исходов: инфаркта миокарда, инсультов. Данная группа препаратов является важной составной частью лечения и профилактики стенокардии, атеросклероза периферических артерий и проявлений атеротромбоза.The first place among the causes of death is occupied by diseases of the cardiovascular system. The appointment of antiplatelet drugs (antiplatelet agents) prevents the development of severe vascular complications, reduces the risk of severe vascular outcomes: myocardial infarction, strokes. This group of drugs is an important part of the treatment and prevention of angina pectoris, peripheral arterial atherosclerosis, and manifestations of atherothrombosis.

Антиагреганты ингибируют агрегацию тромбоцитов, уменьшают их способность к склеиванию и прилипанию (адгезии) к эндотелию кровеносных сосудов. Антиагреганты способны не только предупреждать агрегацию, но и вызывать дезагрегацию уже агрегированных кровяных пластинок. Применяют их для предупреждения образования послеоперационных тромбов, при тромбофлебитах, тромбозах сосудов сетчатки, нарушениях мозгового кровообращения, а также для предупреждения тромбоэмболических осложнений при ишемической болезни сердца, в том числе и при инфаркте миокарда. [Харкевич Д.А. Фармакология. - М.: ГЭОТАР Медицина, 2000. - 664 с.]Antiplatelet agents inhibit platelet aggregation, reduce their ability to glue and adhere (adhesion) to the endothelium of blood vessels. Antiplatelet agents can not only prevent aggregation, but also cause disaggregation of already aggregated blood platelets. They are used to prevent the formation of postoperative blood clots, with thrombophlebitis, retinal vascular thrombosis, cerebrovascular accident, and also to prevent thromboembolic complications in coronary heart disease, including myocardial infarction. [Kharkevich D.A. Pharmacology. - M .: GEOTAR Medicine, 2000. - 664 p.]

Важное место среди антиагрегантов занимают производные азолов, в первую очередь имидазола, являющимися ингибиторами тромбоксансинтетазы. [Демина О.В., Ходонов А.А., Швец В.И., Варфоломеев С.Д. Агрегация тромбоцитов человека: молекулярно-кинетические механизмы и пути регуляции. // Биолог. мембраны. - 2002. - Т.19, №2. - С.115-152.]An important place among antiplatelet agents is occupied by azole derivatives, primarily imidazole, which are thromboxane synthetase inhibitors. [Demina O.V., Khodonov A.A., Shvets V.I., Varfolomeev S.D. Human platelet aggregation: molecular kinetic mechanisms and regulatory pathways. // Biologist. membranes. - 2002. - T. 19, No. 2. - S.115-152.]

После стимуляции клетки, арахидоновая кислота высвобождается из мембранных фосфолипидов и превращается в результате последовательности ферментных реакций (каскад арахидоновой кислоты) во множество различных производных метаболитов по двум основным путям - липоксигеназному и циклооксигеназному. Продуктами циклооксигеназного пути являются широко распространенные простагландины, из устойчивого простациклина PGH₂, образуется как простациклин (PGI₂), образующийся в эндотелии сосудов, так и тромбоксан (TxA₂), который синтезируется в тромбоцитах. При ряде заболеваний наблюдается дисбаланс между этими двумя эйкозаноидами, перепроизводство тромбоксана A₂, выявлено при многих паталогических состояниях. Ингибиторы тромбоксансинтетазы, например, дазоксибен, блокируют биосинтез тромбоксана, при этом наблюдается конверсия тромбоцитарных эндоперекисей (PGH₂) в простациклин PGI₂, что способствует повышению атромбогенных свойств сосудистой стенки, ингибированию адгезии тромбоцитов, их агрегации и коагуляции, а также может сопровождаться понижением давления. [Garsia-Szabo R.R., Peterson M.B., Watkins W.D. et al. Thromboxane generation after thrombin. Protective effect of thromboxane synthetase inhibition on lang fluid balance. // Circ. Res. - 1983. - Vol.53, N2. - P.214-222.]After cell stimulation, arachidonic acid is released from membrane phospholipids and converted as a result of a sequence of enzymatic reactions (arachidonic acid cascade) into many different derivatives of metabolites in two main ways - lipoxygenase and cyclooxygenase. The products of the cyclooxygenase pathway are widespread prostaglandins, from stable prostacyclin PGH ₂ , both prostacyclin (PGI ₂ ), which is formed in the vascular endothelium, and thromboxane (TxA ₂ ), which is synthesized in platelets, are formed. In a number of diseases, an imbalance is observed between these two eicosanoids, the overproduction of thromboxane A ₂ is revealed in many pathological conditions. Thromboxane synthetase inhibitors, for example, dazoxyben, block the thromboxane biosynthesis, and there is a conversion of platelet endoperoxides (PGH ₂ ) to prostacyclin PGI ₂ , which contributes to an increase in the atrombogenic properties of the vascular wall, inhibition of platelet adhesion, and their aggregation can also coagulate. [Garsia-Szabo RR, Peterson MB, Watkins WD et al. Thromboxane generation after thrombin. Protective effect of thromboxane synthetase inhibition on lang fluid balance. // Circ. Res. - 1983 .-- Vol. 53, N2. - P.214-222.]

Многие антиагреганты - ингибиторы тромбоксансинтетазы применяют в качестве вазодилаторов, антигипертензивных препаратов, антиангинальных средств, церебровазодилаторов, коронарных вазодилаторов, средств лечения бронхиальной астмы и ринита.Many antiplatelet agents - thromboxane synthetase inhibitors are used as vasodilators, antihypertensive drugs, antianginal drugs, cerebrovasodilators, coronary vasodilators, and bronchial asthma and rhinitis.

Наиболее близкими к заявленным замещенным O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматам по применению в качестве антиагрегантов, в том числе в составе фармацевтической композиции, являются феноксиалкилимидазолы общей формулы IV, где R означает водород или алкил; с числом метиленовых групп n от 1 до 9; m от 0 до 8; Z означает атом О, S или NH группа [патент США №4632934. - Заявл. - 21.08.1979], которые ингибируют тромбоксансинтетазу и за счет этого находят применение как антигипертензивные противовоспалительные, противотромбоэлические средства. [Cross P.E., Dickinson R.P., Parry M.J., Randall M.J. Selective tromboxane synthetase Inhibitors. I. 1-[(Aryloxy)alkyl]-1H-imidazoles. // J. Med. Chem. - 1985. - Vol.28. - P.1427-32.]Closest to the claimed substituted O- [ω- (azol-1-yl) alkyl] -N-phenylcarbamates for use as antiplatelet agents, including as part of the pharmaceutical composition, are phenoxyalkylimidazoles of the general formula IV, where R is hydrogen or alkyl; with the number of methylene groups n from 1 to 9; m is from 0 to 8; Z means an atom of O, S or NH group [US patent No. 4632934. - Declared. - 08.21.1979], which inhibit thromboxanesynthetase and, due to this, find application as antihypertensive anti-inflammatory, antithrombotic agents. [Cross P.E., Dickinson R.P., Parry M.J., Randall M.J. Selective tromboxane synthetase Inhibitors. I. 1 - [(Aryloxy) alkyl] -1H-imidazoles. // J. Med. Chem. - 1985. - Vol. 28. - P.1427-32.]

Известны способы получения (азол-1-ил)метанолов, взаимодействием имидазола или 1,2,4-триазола с формалином [патент Германии №2618756, МКИ C07D 233/64, заявл. - 28.04.1976, опубл. - 03.11.1977; Alley P.W. The imidazole-formaldehyde reaction. Formation of 1-imidazolemethanol. // J. Org. Chem. - 1975. - Vol.40, №12. - P.375-376.] или параформом [Европейский патент №60222, МКИ C07D 249/08, заявл. 10.03.81, опубл. 15.09.82].Known methods for producing (azol-1-yl) methanol, the interaction of imidazole or 1,2,4-triazole with formalin [German patent No. 2618756, MKI C07D 233/64, stated. - 04/28/1976, publ. - 11/03/1977; Alley P.W. The imidazole-formaldehyde reaction. Formation of 1-imidazolemethanol. // J. Org. Chem. - 1975. - Vol.40, No. 12. - P.375-376.] Or paraform [European Patent No. 60222, MKI C07D 249/08, claimed. 03/10/81, publ. 09/15/82].

Известны способы получения 2-(азол-1-ил)этанолов, взаимодействием имидазола или 1,2,4-триазола с этиленкарбонатом [Banfi A., Sala A., Soresinetti A. Synthesis of New Imidazole Derivatives as Potential Inhibitors of Thromboxane Synthetase. // J. Heterocyclic. Chem. - 1990. - Vol.27, №2. - P.215-219.] или этиленхлоргидрином в присутствии гидроксида натрия в условиях межфазного катализа [Асратян Г.В., Аттарян О.С., Погосян А.С., Элиазян Г.А., Дарбинян Э.Г., Мацоян С.Г. Алкилирование азолов β-функционально замещенными галогеналкилами в условиях межфазного катализа. // Журн. прикл. хим. - 1986. - №6. - С.1296-1300].Known methods for producing 2- (azol-1-yl) ethanols by reacting imidazole or 1,2,4-triazole with ethylene carbonate [Banfi A., Sala A., Soresinetti A. Synthesis of New Imidazole Derivatives as Potential Inhibitors of Thromboxane Synthetase. // J. Heterocyclic. Chem. - 1990. - Vol. 27, No. 2. - P.215-219.] Or ethylene chlorohydrin in the presence of sodium hydroxide under interphase catalysis [Asratyan GV, Attaryan OS, Poghosyan AS, Eliazyan GA, Darbinyan EG, Matsoyan S.G. Alkylation of azoles with β-functionally substituted haloalkyls under interphase catalysis. // Journal. adj. Chem. - 1986. - No. 6. - S.1296-1300].

Техническая задача, данного изобретения состоит в увеличении эффективности антиагрегационных лекарственных средств и расширении ассортимента гематотропных препаратов.The technical problem of this invention is to increase the effectiveness of anti-aggregation drugs and expand the range of hematotropic drugs.

Поставленная задача решается получением соединений общей формулы I, обладающих антиагрегационной активностью, а также в увеличении эффективности антиагрегационных средств за счет применения замещенных O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-фенилкарбаматов I и расширении ассортимента гематотропных препаратов.The problem is solved by obtaining compounds of general formula I with anti-aggregation activity, as well as by increasing the effectiveness of anti-aggregation agents due to the use of substituted O- [ω- (azol-1-yl) alkyl] phenyl carbamates I and expanding the range of hematotropic drugs.

Согласно настоящему изобретению, замещенные O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-фенилкарбаматы общей формулы I, получают взаимодействием ω-(азол-1-ил)-1-алканолов V,According to the present invention, substituted O- [ω- (azol-1-yl) alkyl] phenylcarbamates of the general formula I are prepared by reacting ω- (azol-1-yl) -1-alkanols V,

где Z и Y означают CH-группу, или одновременно являются цепью C-CH=CH-CH=CH-C составляющую вместе аннелированное кольцо, m означает 1, с замещенными фенилизоцианатами VI, где R одинаковые или разные означают алкоксикарбонильную группу, сульфамоилгруппу, n означает целое число групп от 0 до 1, а также взаимодействием ω-(азол-1-ил)-1-алканолов V, где Y означают CH-группу, Z означает атом азота, m означает целое число от 1 до 3, Z и Y означают CH-группу, или одновременно являются цепью C-CH=CH-CH=CH-C составляющую вместе аннелированное кольцо, m означает целое число от 2 до 3, с замещенными фенилизоцианатами VI, где R одинаковые или разные означают атом водорода, галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу, сульфамоилгруппу, n означает целое число групп от 0 до 2, в полярных апротонных растворителях, например, абсолютном ацетонитриле, тетрагидрофуране, диоксане, γ-бутиролактоне и др. при температуре от 20 до 100°C.where Z and Y are a CH group, or simultaneously are a chain C-CH = CH-CH = CH-C together annelated ring, m is 1, with substituted phenylisocyanates VI, where R are identical or different are alkoxycarbonyl group, sulfamoyl group, n means an integer number of groups from 0 to 1, as well as the interaction of ω- (azol-1-yl) -1-alkanols V, where Y means a CH group, Z means a nitrogen atom, m means an integer from 1 to 3, Z and Y means a CH group, or at the same time are a chain C-CH = CH-CH = CH-C constituting an annelated ring together, m means an integer from 2 to 3, s substituted phenylisocyanates VI, where R are identical or different, represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group with the number of carbon atoms from 1 to 4, an alkoxy group with the number of carbon atoms from 1 to 4, a perfluoroalkyl group with the number of carbon atoms from 1 to 4, a nitro group, alkoxycarbonyl group, sulfamoyl group, n means an integer number of groups from 0 to 2, in polar aprotic solvents, for example, absolute acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, γ-butyrolactone, etc. at a temperature of from 20 to 100 ° C.

По второму способу соединения общей формулы I получают взаимодействием ω-(азол-1-ил)-1-алканолов V, где Z и Y означают атом азота или CH-группу, или одновременно являются цепью C-CH=CH-CH=CH-C составляющую вместе аннелированное кольцо; m означает целое число от 1 до 3, с замещенными фенилизоцианатами VI, где R одинаковые или разные означают атом водорода, галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу, сульфамоилгруппу, n означает целое число атомов от 0 до 2; в полярных апротонных растворителях, например, абсолютном ацетонитриле, тетрагидрофуране, диоксане, γ-бутиролактоне и др. при температуре от 20 до 100°C. в присутствии органических оснований в качестве катализаторов, например, триэтиламина, пиридина, 1,8-диазабицикло[5,4.0]ундец-7-ена (ДБУ), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана, гидроксида тетрабутиламмония и др. в количестве от 0,1 до 20% мольн.In a second method, compounds of general formula I are prepared by reacting ω- (azol-1-yl) -1-alkanols V, where Z and Y are a nitrogen atom or a CH group, or are simultaneously a chain C-CH = CH-CH = CH- C constituting an annulated ring together; m means an integer from 1 to 3, with substituted phenylisocyanates VI, where R are the same or different, represent a hydrogen atom, halogen, an alkyl group with the number of carbon atoms from 1 to 4, an alkoxy group with the number of carbon atoms from 1 to 4, a perfluoroalkyl group with the number carbon atoms from 1 to 4, nitro group, alkoxycarbonyl group, sulfamoyl group, n means an integer number of atoms from 0 to 2; in polar aprotic solvents, for example, absolute acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, γ-butyrolactone, etc. at a temperature of from 20 to 100 ° C. in the presence of organic bases as catalysts, for example, triethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, tetrabutylammonium hydroxide, etc. in an amount of from 0.1 to 20% mole.

Использование основного катализатора позволяет сократить время взаимодействия и увеличить выход целевых замещенных O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматов общей формулы I.Using the main catalyst allows to reduce the reaction time and increase the yield of target substituted O- [ω- (azol-1-yl) alkyl] -N-phenylcarbamates of the general formula I.

В приведенной схеме R, n, m, Z и Y имеют те же значения, что и в формуле I; В означает основание, например, триэтиламин, ДБУ и т.п.In the above scheme, R, n, m, Z and Y have the same meanings as in formula I; B means a base, for example triethylamine, DBU and the like.

Техническим результатом изобретения являются новые вещества - замещенные O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматы общей формулы I и способ их получения. В указанном патенте [патент США №3915984, МКИ C07D 235/06. - Заявл. - 07.12.1973.] имидазол-1-илметил- и бензимидазол-1-илметил-N-арилкарбаматы предлагают получать без выделения индивидуальных промежуточных азолилметанолов, что ухудшает качество целевых O-(азол-1-илметил)-N-арилкарбаматов и снижает их выход. Мы предлагаем проводить ацилирование индивидуальных азолилалканолов арилизоцианатами в эквимолярных соотношениях, что позволяет получить более чистые замещенные O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматы общей формулы I.The technical result of the invention is new substances - substituted O- [ω- (azol-1-yl) alkyl] -N-phenylcarbamates of the general formula I and the method for their preparation. In this patent [US patent No. 3915984, MKI C07D 235/06. - Declared. - 07.12.1973.] Imidazol-1-ylmethyl- and benzimidazol-1-ylmethyl-N-arylcarbamates propose to obtain without isolation of individual intermediate azolylmethanols, which impairs the quality of the target O- (azol-1-ylmethyl) -N-arylcarbamates and reduces them exit. We propose acylation of individual azolylalkanols with arylisocyanates in equimolar ratios, which allows to obtain cleaner substituted O- [ω- (azol-1-yl) alkyl] -N-phenylcarbamates of the general formula I.

Лекарственные средства, используемые при лечении заболеваний, могут быть включены в состав различных лекарственных форм: таблеток, порошков, гранул, капсул, эмульсий, мазей, инъекционных форм. При изготовлении фармацевтической композиции, помимо активного вещества в состав включают вспомогательные вещества. В состав лекарственной формы например, в форме таблеток, в качестве вспомогательных веществ могут быть включены глюкоза, лактоза, крахмал, твердые растительные масла, каолин, тальк, стеарат магния и др. При создании инъекционной фармацевтической композиции, лекарственное вещество растворяют или суспендируют в воде, изотоническом растворе, этаноле, пропиленгликоле и т.п. Лекарственный препарат может содержать буферные вещества, красители, подсластители и другие фармацевтически подходящие добавки.Medicines used in the treatment of diseases can be included in various dosage forms: tablets, powders, granules, capsules, emulsions, ointments, injectable forms. In the manufacture of the pharmaceutical composition, in addition to the active substance, excipients are included in the composition. The composition of the dosage form, for example, in the form of tablets, may include glucose, lactose, starch, solid vegetable oils, kaolin, talc, magnesium stearate, and others. When creating an injectable pharmaceutical composition, the drug substance is dissolved or suspended in water, isotonic solution, ethanol, propylene glycol and the like. The drug may contain buffering agents, colorants, sweeteners and other pharmaceutically suitable additives.

Техническим результатом изобретения также является разработка антиагрегационных фармацевтических композиций, состоящих из замещенных O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматов общей формулы I в концентрации 0,1-99% и вспомогательных веществ, которые успешно могут быть применены для лечения и профилактики стенокардии, атеросклероза периферических артерий и проявлений атеротромбоза, для предупреждения развития тяжелых сосудистых осложнений, инфаркта миокарда, инсультов. Замещенные O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматы формулы I являющиеся антиагрегантами, превосходят по активности известный антиагрегационный препарат дазоксибен (гидрохлорид 4-[2-(имидазол-1-ил)этокси]бензойной кислоты) [J. Med. Chem. - 1985. - Vol.28. - P.1427-32], что позволяет при их включении в состав фармацевтических композиций увеличить эффективность антиагрегационных лекарственных средств и расширить ассортимент гематотропных препаратов. Эффект замещенных O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматов формулы I в экспериментах in vitro проявлялся в диапазоне фармакологически приемлемых концентраций 10^-3-10^-6 М, при этом оптическая плотность плазмы снижалась до 16%. Исследуемые соединения, например, карбамат 63 превосходили эталон дазоксибен, при агрегации вызываемой АДФ.The technical result of the invention is also the development of anti-aggregation pharmaceutical compositions consisting of substituted O- [ω- (azol-1-yl) alkyl] -N-phenylcarbamates of the general formula I at a concentration of 0.1-99% and auxiliary substances which can be successfully used for the treatment and prevention of angina pectoris, peripheral arterial atherosclerosis and manifestations of atherothrombosis, to prevent the development of severe vascular complications, myocardial infarction, strokes. Substituted O- [ω- (azol-1-yl) alkyl] -N-phenylcarbamates of the formula I, which are antiplatelet agents, surpass the known antiplatelet drug dazoxiben (4- [2- (imidazol-1-yl) ethoxy] benzoic acid hydrochloride) in activity [J. Med. Chem. - 1985. - Vol. 28. - P.1427-32], which allows their inclusion in the composition of pharmaceutical compositions to increase the effectiveness of antiplatelet drugs and expand the range of hematotropic drugs. The effect of substituted O- [ω- (azol-1-yl) alkyl] -N-phenylcarbamates of formula I in vitro was manifested in the range of pharmacologically acceptable concentrations of 10 ^-3 -10 ^-6 M, while the optical density of the plasma decreased to 16% . The studied compounds, for example, carbamate 63 exceeded the standard dazoxiben, with aggregation caused by ADP.

Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами:The invention can be illustrated by the following examples:

Пример 1. (1H-Имидазол-1-ил)метанол (1).Example 1. (1H-Imidazol-1-yl) methanol (1).

Смесь 13.6 г (0.2 моль) имидазола, 6,0 г (0.2 моль) параформа и 0.2 мл триэтиламина при перемешивании нагревают до 90°C в течение 2 часов, охлаждают и перекристаллизовывают из ацетона. Получают 18.0 г (92%) (1H-имидазол-1-ил)метанола (1) с т.пл. 60-62°C.A mixture of 13.6 g (0.2 mol) of imidazole, 6.0 g (0.2 mol) of paraform and 0.2 ml of triethylamine with stirring is heated to 90 ° C for 2 hours, cooled and recrystallized from acetone. 18.0 g (92%) of (1H-imidazol-1-yl) methanol (1) are obtained with a melting point of 60-62 ° C.

Аналогично получены (1H-1,2,4-триазол-1-ил)метанол (2) и (1H-бензимидазол-1-ил)метанол (3) (Таблица 1 и 2).Similarly, (1H-1,2,4-triazol-1-yl) methanol (2) and (1H-benzimidazol-1-yl) methanol (3) were obtained (Tables 1 and 2).

Пример 2. 2-(1H-Имидазол-1-ил)этанол (4).Example 2. 2- (1H-Imidazol-1-yl) ethanol (4).

К смеси 10,2 г (0,15 моль) 1H-имидазола, 6,0 г (0,15 моль) гидроксида натрия, 1,13 г (0,005 моль) хлорида триэтилбензиламмония и 50 мл диоксана нагретой до 35°C при интенсивном перемешивании добавляют 10 мл (12.07 г, 0,15 моль) этиленхлоргидрина в течение 2-х часов, выдерживают реакционную массу еще в течение 8 часа при той же температуре, выпавший осадок отфильтровывают и промывают диоксаном. Фильтрат упаривают в вакууме водоструйного насоса, а остаток перегоняют в вакууме масляного насоса. Получают 11.13 г (82%) 2-(1H имидазол-1-ил)этанола (4) с т.кип. 138-141°C/0.5 Торр, n_D ¹⁸=1.5144, т.пл. 34-35°C.To a mixture of 10.2 g (0.15 mol) of 1H-imidazole, 6.0 g (0.15 mol) of sodium hydroxide, 1.13 g (0.005 mol) of triethylbenzylammonium chloride and 50 ml of dioxane heated to 35 ° C under intense while stirring, add 10 ml (12.07 g, 0.15 mol) of ethylene chlorohydrin for 2 hours, maintain the reaction mass for another 8 hours at the same temperature, the precipitate formed is filtered off and washed with dioxane. The filtrate was evaporated in vacuo of a water-jet pump, and the residue was distilled in vacuo of an oil pump. Obtain 11.13 g (82%) of 2- (1H imidazol-1-yl) ethanol (4) with so on. 138-141 ° C / 0.5 Torr, n _D ¹⁸ = 1.5144, mp 34-35 ° C.

Пример 3. 2-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)этанол (5).Example 3. 2- (1H-1,2,4-Triazol-1-yl) ethanol (5).

В 20 мл толуола растворяют при перемешивании 6.9 г (0.1 моль) 1H-1,2,4 триазола и 10.8 г (0.12 моль) этиленкарбоната, выдерживают при 80°C в течение 3.5 ч. Реакционную массу охлаждают, разделяют слои, нижний слой перегоняют в вакууме масляного насоса. Получают 7.1 г (63%) 2-(1Н 1,2,4-триазол-1-ил)этанола (5) с т.кип. 140-150°C/1 Торр, т.пл. 53-55°C (из эфира).6.9 g (0.1 mol) of 1H-1,2,4 triazole and 10.8 g (0.12 mol) of ethylene carbonate are dissolved in 20 ml of toluene with stirring, kept at 80 ° C for 3.5 hours. The reaction mass is cooled, the layers are separated, the lower layer is distilled. in a vacuum oil pump. Obtain 7.1 g (63%) of 2- (1H 1,2,4-triazol-1-yl) ethanol (5) b.p. 140-150 ° C / 1 Torr, mp 53-55 ° C (from ether).

Пример 4. 2-(1H-Бензимидазол-1-ил)этанол (6).Example 4. 2- (1H-Benzimidazol-1-yl) ethanol (6).

Через раствор 23.6 г (0.2 моль) 1H-бензимидазола и 0.80 г (0.02 моль) гидроксида натрия в 90 мл этанола, нагретый до температуры 60°C в течение 1.5 ч пропускают ток 10.03 г (0.228 моль) этиленоксида, выдерживают при 70°C в течение 2 ч. Реакционную массу охлаждают, добавляют 1.76 мл (2.08 г, 0.205 моль) 36%-ной соляной кислоты, осадок отфильтровывают, из фильтрата отгоняют растворитель в вакууме водоструйного насоса, остаток перегоняют в вакууме масляного насоса. Получают 29.4 г (90%) 2-(1H-бензимидазол-1-ил)этанола (6) с т.кип. 190-192°C/0.15 Торр, т.пл. 103-104°C (из толуола).Through a solution of 23.6 g (0.2 mol) of 1H-benzimidazole and 0.80 g (0.02 mol) of sodium hydroxide in 90 ml of ethanol, heated to a temperature of 60 ° C for 1.5 h, a current of 10.03 g (0.228 mol) of ethylene oxide is passed, maintained at 70 ° C within 2 hours. The reaction mass is cooled, 1.76 ml (2.08 g, 0.205 mol) of 36% hydrochloric acid are added, the precipitate is filtered off, the solvent is removed from the filtrate in a vacuum of a water-jet pump, the residue is distilled in a vacuum of an oil pump. Obtain 29.4 g (90%) of 2- (1H-benzimidazol-1-yl) ethanol (6) with so on. 190-192 ° C / 0.15 Torr, mp 103-104 ° C (from toluene).

2(1H-Азол-1-ил)этанолы могут быть получены аналогично примерам 2-4 способами (Таблицы 1 и 2).2 (1H-Azol-1-yl) ethanols can be obtained analogously to examples 2-4 by methods (Tables 1 and 2).

Таблица 1Table 1 Температуры плавления и выход синтезированных ω-(азол-1-ил)-1-алканоловMelting points and yield of synthesized ω- (azol-1-yl) -1-alkanols СоединениеCompound YY ZZ mm Выход, %Exit, % Т.п., °CT.p., ° C 1one CHCH CHCH 1one 9292 60-6260-62 22 CHCH NN 1one 9696 64-6564-65 33 C-CH=CH-CH=CH-CC-CH = CH-CH = CH-C 1one 8383 142-143 (с разложением)142-143 (with decomposition) 4four CHCH CHCH 22 8282 34-3534-35 55 CHCH NN 22 6363 53-5553-55 66 C-CH=CH-CH=CH-CC-CH = CH-CH = CH-C 22 9090 103-104103-104

ЯМР ¹Н-спектры записаны на приборе «Broker AC-200» и «Broker Avance II 300» (рабочая частота 200 и 300 МГц), сдвиги измерены относительно тетраметилсилана, в качестве растворителя использовали d₆-ДМСО. ИК-спектры регистрировали с призмами NaCl и KBr в тонкой пленке в вазелиновом масле на спектрометре «Specord M80». ¹ H NMR spectra were recorded on a Broker AC-200 and Broker Avance II 300 instruments (operating frequencies 200 and 300 MHz), shifts were measured relative to tetramethylsilane, and d ₆ -DMSO was used as a solvent. IR spectra were recorded with NaCl and KBr prisms in a thin film in liquid paraffin on a Specord M80 spectrometer.

Таблица 2table 2 Спектральные свойства ω-(азол-1-ил)-1-алканоловSpectral properties of ω- (azol-1-yl) -1-alkanols Соедине-
ниеCompound-
nie Спектр ПМР, δ, м.д., (J/Гц)PMR spectrum, δ, ppm, (J / Hz) ИК-спектр, ν/см^-1 IR spectrum, ν / cm ^-1 1one 5.40 (2Н, c, CH₂N), 6.93 (1Н, с, ОН), 7.08 (1Н, с, С₍₄₎Н имидаз.), 7.35 (1Н, с, С₍₅₎Н имидаз.), 7.72 (1Н,, С₍₂₎Н имидаз.)5.40 (2H, s, CH ₂ N), 6.93 (1H, s, OH), 7.08 (1H, s, C ₍₄₎ H imidaz.), 7.35 (1H, s, C ₍₅₎ H imidaz.), 7.72 (1H, C ₍₂₎ H imidaz.) 3364 (ОН)3364 (OH) 22 4.82 (2Н, с, CH₂N), 6.99 (1Н, с, ОН), 7.22 (1Н, с, C₍₃₎H триаз.), 7.83 (1Н, с, С₍₅₎Н триаз.)4.82 (2H, s, CH ₂ N), 6.99 (1H, s, OH), 7.22 (1H, s, C ₍₃₎ H triaz.), 7.83 (1H, s, C ₍₅₎ H triaz.) 3390 (ОН)3390 (OH) 33 5.61 (2Н, с, CH₂N), 6.66 (1Н, уш. с, ОН), 7.24 (2Н, т, С₍₅₎Н, С₍₆₎Н бензимидаз., J=6.4), 7.65 (2Н, д, С₍₄₎Н, С₍₇₎Н бензимидаз., J=7.2), 8.25 (1Н, с, С₍₂₎Н бензимидаз.)5.61 (2H, s, CH ₂ N), 6.66 (1H, br.s, OH), 7.24 (2H, t, C ₍₅₎ H, C ₍₆₎ H benzimidaz, J = 6.4), 7.65 (2H d, C ₍₄₎ H, C ₍₇₎ H benzimidaz., J = 7.2), 8.25 (1H, s, C ₍₂₎ H benzimidaz.) 3380 (ОН)3380 (OH) 4four *3.85 (2Н, т, CH₂CH₂N, J=5.3), 4.02 (2Н, т, CH₂CH₂N, J=5.2), 4.85 (1Н, с, ОН), 6.95 (1Н, с, С₍₄₎Н имидаз.), 7.35 (1Н, с, C₍₅₎H имидаз.), 7.62 (1Н, с, С₍₂₎Н имидаз.)* 3.85 (2H, t, CH ₂ CH ₂ N, J = 5.3), 4.02 (2H, t, CH ₂ CH ₂ N, J = 5.2), 4.85 (1H, s, OH), 6.95 (1H, s, C ₍₄₎ H imidaz.), 7.35 (1H, s, C ₍₅₎ H imidaz.), 7.62 (1H, s, C ₍₂₎ H imidaz.) 3410 (ОН)3410 (OH) 55 *3.82 (2Н, т, CH₂CH₂N, J=5.3), 4.02 (2Н, т, CH₂CH₂N, J=5.2), 4.90 (1Н, с, ОН), 8.00 (1Н, с, C₍₃₎H триаз.), 8.55 (1Н, с, С₍₅₎Н триаз.)* 3.82 (2Н, t, CH ₂ CH ₂ N, J = 5.3), 4.02 (2Н, t, CH ₂ CH ₂ N, J = 5.2), 4.90 (1Н, s, OH), 8.00 (1Н, s, C ₍₃₎ H triaz.), 8.55 (1H, s, C ₍₅₎ H triaz.) 3355 (ОН)3355 (OH) 66 *3.99 (2Н, т, CH₂CH₂N, J=4.5), 4.22 (2Н, т, CH₂CH₂N, J=4.5), 5.65 (1Н, уш. с, ОН), 7.03-7.25 (2Н, м, С₍₅₎Н и С₍₆₎Н бензимидаз.), 7.33 (1Н, д, С₍₇₎Н бензимидаз., J=8.3), 7.39 (1Н, д, С₍₄₎Н бензимидаз., J=8.0), 7.66 (1Н, с, С₍₂₎Н бензимидаз.)* 3.99 (2H, t, CH ₂ CH ₂ N, J = 4.5), 4.22 (2Н, t, CH ₂ CH ₂ N, J = 4.5), 5.65 (1H, br.s, OH), 7.03-7.25 ( 2Н, m, С ₍₅₎ Н and С ₍₆₎ Н benzimidaz.), 7.33 (1Н, d, С ₍₇₎ Н benzimidaz., J = 8.3), 7.39 (1Н, d, С ₍₄₎ Н benzimidaz. ., J = 8.0), 7.66 (1Н, s, С ₍₂₎ Н benzimidaz.) 3176 (ОН)3176 (OH) * в CDCl₃ * in CDCl ₃

Пример 5. Этил-2-[(1H-имидазол-1-ил)метоксикарбониламино]бензоат (7).Example 5. Ethyl-2 - [(1H-imidazol-1-yl) methoxycarbonylamino] benzoate (7).

К раствору 0.98 г (0.01 моль) (1H)имидазол-1-илметанола (1) в 20 мл абсолютного ацетонитрила добавляют 1.91 г (0,01 моль) этил-2-изоцианатобензоата, перемешивают в течение 2 ч, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 1.16 г (40%) этил-2-[(1H-имидазол-1-ил)метоксикарбониламино]бензоата (7) с т.пл. 69-70°C.To a solution of 0.98 g (0.01 mol) (1H) of imidazol-1-ylmethanol (1) in 20 ml of absolute acetonitrile was added 1.91 g (0.01 mol) of ethyl 2-isocyanatobenzoate, stirred for 2 h, the precipitate formed was filtered off and recrystallized. from isopropanol. 1.16 g (40%) of ethyl 2 - [(1H-imidazol-1-yl) methoxycarbonylamino] benzoate (7) are obtained with a melting point of 69-70 ° C.

Пример 6. O-[1-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)метил]-N-фенилкарбамат (8).Example 6. O- [1- (1H-1,2,4-Triazol-1-yl) methyl] -N-phenylcarbamate (8).

К раствору 0.99 г (0.01 моль) (1H-1,2,4-триазол-1-ил)метанола (2) в 20 мл абсолютного ацетонитрила добавляют 1.19 г (0,01 моль) фенилизоцианата, перемешивают в течение 6 ч, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 5 мл ацетонитрила, растворяют в 10 мл горячего метанола, отфильтровывают, фильтрат упаривают наполовину и охлаждают. Получают 0.58 г (24%) O-[1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]-N фенилкарбамата (8) с т.пл. 139-140°C.To a solution of 0.99 g (0.01 mol) (1H-1,2,4-triazol-1-yl) methanol (2) in 20 ml of absolute acetonitrile, 1.19 g (0.01 mol) of phenylisocyanate was added, stirred for 6 h, precipitated the precipitate is filtered off, washed with 5 ml of acetonitrile, dissolved in 10 ml of hot methanol, filtered off, the filtrate is evaporated halfway and cooled. Obtain 0.58 g (24%) of O- [1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] -N phenylcarbamate (8) with so pl. 139-140 ° C.

Пример 7. Этил-4-[(1H-бензимидазол-1-ил)метоксикарбониламино]бензоат (9).Example 7. Ethyl 4 - [(1H-benzimidazol-1-yl) methoxycarbonylamino] benzoate (9).

К раствору 1.095 г (7.4 ммоль) (1H)бензимидазол-1-илметанола (3) в 20 мл абсолютного ацетонитрила добавляют 1.414 г (7.4 моль) этил-4-изоцианатобензоата, перемешивают в течение 2 ч, выпавший осадок отфильтровывают. Получают 1.76 г (70%) этил-4-[(1H-бензимидазол-1-ил)метоксикарбониламино]бензоата (9) с т.пл. 192-194°C.To a solution of 1.095 g (7.4 mmol) (1H) of benzimidazol-1-ylmethanol (3) in 20 ml of absolute acetonitrile, 1.414 g (7.4 mol) of ethyl 4-isocyanatobenzoate was added, stirred for 2 h, the precipitate was filtered off. 1.76 g (70%) of ethyl 4 - [(1H-benzimidazol-1-yl) methoxycarbonylamino] benzoate (9) are obtained, mp. 192-194 ° C.

Аналогично примерам 5-7 получены замещенные O-(азол-1-илметил)-N-фенилкарбаматы (Таблица 3 и 4).In the same manner as in Examples 5-7, substituted O- (azol-1-ylmethyl) -N-phenylcarbamates were prepared (Tables 3 and 4).

Таблица 3Table 3 Температуры плавления и выход замещенных O-(азол-1-илметил)-N-фенилкарбаматовMelting points and yield of substituted O- (azol-1-ylmethyl) -N-phenylcarbamates СоединениеCompound YY ZZ mm RR Выход, %Exit, % Т.пл., °CMp. ° C 1one 22 33 4four 55 66 77 77 CHCH CHCH 1one 2-C₂H₅OOC2-C ₂ H ₅ OOC 4040 69-7069-70 1010 CHCH CHCH 1one НN 6464 173-175173-175

Таблица 3 (продолжение)Table 3 (continued) 1one 22 33 4four 55 66 77 11eleven СНCH СНCH 1one 2-СН₃ 2-CH ₃ 5555 146-147146-147 1212 СНCH СНCH 1one 3,4-(СН₃)₂ 3.4- (CH ₃ ) ₂ 4545 156-157156-157 1313 СНCH СНCH 1one 4-CH₃O4-CH ₃ O 3434 158-159158-159 14fourteen СНCH СНCH 1one 4-EtOOC4-EtOOC 2525 134-135134-135 15fifteen СНCH СНCH 1one 4-F4-f 5454 160-161160-161 1616 СНCH СНCH 1one 3-Cl3-cl 50fifty 154-155154-155 1717 СНCH СНCH 1one 4-Cl4-cl 7979 192-193192-193 18eighteen СНCH СНCH 1one 4-Br4-br 7878 180-181180-181 1919 СНCH СНCH 1one 3-Cl-4-F3-Cl-4-F 6868 161-162161-162 20twenty СНCH СНCH 1one 3-CF₃ 3-CF ₃ 5353 164-166164-166 2121 СНCH СНCH 1one 2-NO₂ 2-NO ₂ 4848 114-115114-115 2222 СНCH СНCH 1one 3-NO₂ 3-NO ₂ 7373 225-227225-227 2323 СНCH СНCH 1one 4-NO₂ 4-NO ₂ 6060 220-222220-222 88 СНCH NN 1one HH 2424 139-140139-140 2424 СНCH NN 1one 2-CH₃ 2-CH ₃ 6767 120-121120-121 2525 СНCH NN 1one 3,4-(CH₃)₂ 3.4- (CH ₃ ) ₂ 6565 142-144142-144 2626 СНCH NN 1one 4-CH₃O4-CH ₃ O 5858 129-131129-131 2727 СНCH NN 1one 2-C₂H₅OOC2-C ₂ H ₅ OOC 5959 110-111110-111 2828 СНCH NN 1one 3-C₂H₅OOC3-C ₂ H ₅ OOC 5757 180-182180-182 2929th СНCH NN 1one 4-C₂H₅OOC4-C ₂ H ₅ OOC 4545 174-176174-176 30thirty СНCH NN 1one 4-F4-f 3939 143-144143-144 3131 СНCH NN 1one 3-Cl3-cl 8787 140-141140-141 3232 СНCH NN 1one 4-Cl4-cl 7676 153-155153-155 3333 СНCH NN 1one 4-Br4-br 8585 162-163162-163 3434 СНCH NN 1one 3-CF₃ 3-CF ₃ 7272 165-167165-167 3535 СНCH NN 1one 2-NO₂ 2-NO ₂ 9292 168-169168-169 3636 СНCH NN 1one 3-NO₂ 3-NO ₂ 8989 203-205203-205 3737 СНCH NN 1one 4-NO₂ 4-NO ₂ 4444 204-206204-206 99 C-СН=СН-СН=СН-СC-CH = CH-CH = CH-C 1one 4-C₂H₅OOC4-C ₂ H ₅ OOC 5252 192-194192-194 3838 C-СН=СН-СН=СН-СC-CH = CH-CH = CH-C 1one 3-NO₂ 3-NO ₂ 6161 223-225 (с разл.)223-225 (decomp.) 3939 C-СН=СН-СН=СНC-CH = CH-CH = CH 1one 4-SO₂NH₂ 4-SO ₂ NH ₂ 4949 217-219 (с разл.)217-219 (decomp.)

Таблица 4Table 4 Спектральные свойства замещенных O-(азол-1-илметил)-N-фенилкарбаматовSpectral properties of substituted O- (azol-1-ylmethyl) -N-phenylcarbamates Соедине-
ниеCompound-
nie Спектр ПМР, δ, м.д., (J/Гц)PMR spectrum, δ, ppm, (J / Hz) ИК-спектр, ν/см^-1 IR spectrum, ν / cm ^-1 1one 22 33 1010 6.03 (2Н, с, CH₂O), 6.96 (1Н, с, С₍₄₎Н имидаз.), 7.03 (1Н, т, J=7.5, С₍₄₎Н аром.), 7.29 (2Н, т, J=8.0 С₍₃₎, С₍₅₎ аром.), 7.34 (1Н, с, C₍₅₎H имидаз.), 7.46 (2Н, д, J=8.0, С₍₂₎Н, С₍₆₎Н аром.), 7.88 (1Н, с, С₍₂₎Н имидаз.), 9.93 (1Н, с, NH))6.03 (2H, s, CH ₂ O), 6.96 (1H, s, C ₍₄₎ H imidaz.), 7.03 (1H, t, J = 7.5, C ₍₄₎ H arom.), 7.29 (2H, t , J = 8.0 C ₍₃₎ , C ₍₅₎ arom.), 7.34 (1H, s, C ₍₅₎ H imidaz.), 7.46 (2H, d, J = 8.0, C ₍₂₎ H, C _{( 6)} H aromat.), 7.88 (1H, s, C ₍₂₎ H imidaz.), 9.93 (1H, s, NH)) 3200 (NH), 1716 (C=O), 1560 (амид II), 1220 (C-O)3200 (NH), 1716 (C = O), 1560 (amide II), 1220 (C-O) 14fourteen 1.31 (3Н, т, J=7.4, ОСН₂СН₃), 4.28 (2Н, к, J=7.4, ОСН₂СН₃), 6.06 (2Н, с, CH₂O), 6.97 (1Н, с, С₍₄₎Н имидаз.), 7.35 (1Н, с, С₍₅₎Н имидаз.), 7.59 (2Н, д, J=8.8, С₍₂₎Н, С₍₆₎H аром.), 7.89 (1Н, с, С₍₂₎Н имидаз.), 7.90 (2Н, д, J=8.8, C₍₃₎H, Q₍₅₎H аром.), 10.30 (1Н, с, NH)1.31 (3H, t, J = 7.4, OCH ₂ CH ₃ ), 4.28 (2H, q, J = 7.4, OCH ₂ CH ₃ ), 6.06 (2H, s, CH ₂ O), 6.97 (1H, s, C ₍₄₎ H imidaz.), 7.35 (1H, s, C ₍₅₎ H imidaz.), 7.59 (2H, d, J = 8.8, C ₍₂₎ H, C ₍₆₎ H arom.), 7.89 ( 1H, s, C ₍₂₎ H imidaz.), 7.90 (2H, d, J = 8.8, C ₍₃₎ H, Q ₍₅₎ H arom.), 10.30 (1H, s, NH) 3200 (NH), 1740, 1725 (C=O), 1535 (амид II), 1216 (C-O)3200 (NH), 1740, 1725 (C = O), 1535 (amide II), 1216 (C-O)

Таблица 4 (продолжение)Table 4 (continued) 1one 22 33 1717 6.02 (2Н, c, CH₂O), 6.95 (1H, с, С₍₄₎Н имидаз.), 7.33 (1Н, с, С₍₅₎Н имидаз.), 7.35 (2Н, д, J=8.8, С₍₂₎Н, С₍₆₎Н аром.), 7.47 (2Н, д, J=8.6, C₍₃₎H, С₍₅₎Н аром.), 7.86 (1H, с, С₍₂₎Н имидаз.), 10.07 (1H, с, NH))6.02 (2H, s, CH ₂ O), 6.95 (1H, s, C ₍₄₎ H imidaz.), 7.33 (1H, s, C ₍₅₎ H imidaz.), 7.35 (2H, d, J = 8.8 , C ₍₂₎ H, C ₍₆₎ H arom.), 7.47 (2H, d, J = 8.6, C ₍₃₎ H, C ₍₅₎ H arom.), 7.86 (1H, s, C _{(2 )} H imidaz.), 10.07 (1H, s, NH)) 3195 (NH), 1708 (С=O), 1548 (амид II), 1213 (C-C)3195 (NH), 1708 (C = O), 1548 (amide II), 1213 (C-C) 1919 6.05 (2Н, с, CH₂O), 6.95 (1H, с, С₍₄₎Н имидаз.), 7.32 (1H, с, С₍₅₎Н имидаз.), 7.36 (1H, д, J=8.8, С₍₆₎Н аром.), 7.39 (1H, с, С₍₂₎Н аром.), 7.67 (1H, д, J=8.8, С₍₅₎Н аром.), 7.88 (1H, с, С₍₂₎Н имидаз.), 10.12 (1H, c, NH)6.05 (2H, s, CH ₂ O), 6.95 (1H, s, C ₍₄₎ H imidaz.), 7.32 (1H, s, C ₍₅₎ H imidaz.), 7.36 (1H, d, J = 8.8 , С ₍₆₎ Н arom.), 7.39 (1H, s, С ₍₂₎ Н arom.), 7.67 (1H, d, J = 8.8, С ₍₅₎ Н arom.), 7.88 (1H, s, C ₍₂₎ H imidaz.), 10.12 (1H, s, NH) 3190 (NH), 1720 (C=O), 1555 (амид II), 1215 (C-O)3190 (NH), 1720 (C = O), 1555 (amide II), 1215 (C-O) 20twenty 6.16 (2Н, с, CH₂O), 7.02 (1H, с, С₍₄₎Н имидаз.), 7.40 (1H, с, C₍₅₎H имидаз.), 7.43 (1H, д, J=8.1, С₍₄₎Н аром.), 7.59 (1H, т, J=8.1, С₍₅₎Н аром.), 7.74 (1H, д, J=8.2, С₍₆₎Н аром.), 7.93 (2Н, с, С₍₂₎Н аром., C₍₂₎H имидаз.), 10.30 (1H, с, NH)6.16 (2H, s, CH ₂ O), 7.02 (1H, s, C ₍₄₎ H imidaz.), 7.40 (1H, s, C ₍₅₎ H imidaz.), 7.43 (1H, d, J = 8.1 , C ₍₄₎ N arom.), 7.59 (1H, t, J = 8.1, C ₍₅₎ N arom.), 7.74 (1H, d, J = 8.2, C ₍₆₎ N arom.), 7.93 ( 2H, s, C ₍₂₎ N arom., C ₍₂₎ H imidaz.), 10.30 (1H, s, NH) 3140 (NH), 1720 (C=O), 1560 (амид II), 1215 (C-O)3140 (NH), 1720 (C = O), 1560 (amide II), 1215 (C-O) 2121 6.04 (2Н, с, CH₂O), 6.95 (1H, с, С₍₄₎Н имидаз.), 7.30 (1H, с, C₍₅₎H имидаз.),7.3б (т, 1H, J=7.4, С₍₅₎Н аром.), 7.61 (д, 1H, J=7.4, С₍₆₎Н аром.), 7.69 (т, 1H, J=7.4, С₍₄₎Н аром.), 7.83 (1H, с, С₍₂₎Н имидаз.), 7.98 (д, 1H, J=8.2, C₍₃₎H аром.), 10.07 (с, 1H, NH)6.04 (2H, s, CH ₂ O), 6.95 (1H, s, C ₍₄₎ H imidaz.), 7.30 (1H, s, C ₍₅₎ H imidaz.), 7.3b (t, 1H, J = 7.4, C ₍₅₎ H arom.), 7.61 (d, 1H, J = 7.4, C ₍₆₎ H arom.), 7.69 (t, 1H, J = 7.4, C ₍₄₎ H arom.), 7.83 (1H, s, C ₍₂₎ H imidaz.), 7.98 (d, 1H, J = 8.2, C ₍₃₎ H arom.), 10.07 (s, 1H, NH) 3206 (NH), 1722 (C=O), 1555 (амид II), 1217 (C-O)3206 (NH), 1722 (C = O), 1555 (amide II), 1217 (C-O) 2222 6.08 (2Н, с, CH₂O), 6.97 (1H, с, С₍₄₎Н имидаз.), 7.37 (1H, с, С₍₅₎Н имидаз.), 7.60 (1H, т, J=8.8, С₍₅₎Н аром.), 7.80 (1H, д, J=8.1, С₍₄₎Н аром.), 7.88 (1H, с, С₍₂₎Н аром.), 7.89 (1H, д, J=8.1, С₍₆₎Н аром.), 8.44 (1H, с, С₍₂₎Н имидаз.), 10.44 (1H, с, NH)6.08 (2H, s, CH ₂ O), 6.97 (1H, s, C ₍₄₎ H imidaz.), 7.37 (1H, s, C ₍₅₎ H imidaz.), 7.60 (1H, t, J = 8.8 , С ₍₅₎ Н arom.), 7.80 (1H, d, J = 8.1, С ₍₄₎ Н arom.), 7.88 (1H, s, С ₍₂₎ Н arom.), 7.89 (1H, d, J = 8.1, C ₍₆₎ H arom.), 8.44 (1H, s, C ₍₂₎ H imidaz.), 10.44 (1H, s, NH) 3210 (NH), 1715 (C=O), 1565 (амид II), 1220 (C-O)3210 (NH), 1715 (C = O), 1565 (amide II), 1220 (C-O) 2727 1.28 (3Н, т, J=7.4, ОСН₂СН₃), 4.28 (2Н, к, J=7.4, ОСН₂СН₃), 6.22 (2Н, с, CH₂O), 7.20 (1H, т, J=8.1, С₍₅₎Н аром.), 7.63 (1H, т, J=7.4, С₍₄₎Н аром.), 7.92 (1H, д, J=8.1, С₍₆₎Н аром.), 8.00 (1H, д, J=8.1, C₍₃₎H аром.), 8.10 (1H, с, C₍₃₎H триаз.), 8.74 (1H, с, С₍₅₎Н триаз.), 10.34 (1 Н, с, NH)1.28 (3H, t, J = 7.4, OCH ₂ CH ₃ ), 4.28 (2H, q, J = 7.4, OCH ₂ CH ₃ ), 6.22 (2H, s, CH ₂ O), 7.20 (1H, t, J = 8.1, С ₍₅₎ Н arom.), 7.63 (1H, t, J = 7.4, С ₍₄₎ Н arom.), 7.92 (1H, d, J = 8.1, С ₍₆₎ Н arom.), 8.00 (1H, d, J = 8.1, C ₍₃₎ H aromat.), 8.10 (1H, s, C ₍₃₎ H triaz.), 8.74 (1H, s, C ₍₅₎ H triaz.), 10.34 (1 N, s, NH) 3210 (NH), 1740, 1722 (C=O), 1528 (амид II), 1216 (C-O)3210 (NH), 1740, 1722 (C = O), 1528 (amide II), 1216 (C-O) 2828 1.31 (3Н, т, J=7.0, ОСН₂СН₃), 4.31 (2Н, к, J=7.0, ОСН₂СН₃), 6.21 (2Н, с, CH₂O), 7.58 (2Н, д, J=8.8, С₍₂₎Н, C₍₆₎H аром.), 7.91 (2Н, д, J=8.8, С₍₃₎Н, С₍₅₎H аром.), 8.10 (1H, с, C₍₃₎H триаз.), 8.76 (1H, с, C₍₅₎H триаз.), 10.37 (1H, с, NH)1.31 (3H, t, J = 7.0, OCH ₂ CH ₃ ), 4.31 (2H, q, J = 7.0, OCH ₂ CH ₃ ), 6.21 (2H, s, CH ₂ O), 7.58 (2H, d, J = 8.8, C ₍₂₎ H, C ₍₆₎ H arom.), 7.91 (2H, d, J = 8.8, C ₍₃₎ H, C ₍₅₎ H arom.), 8.10 (1H, s, C ₍₃₎ H triaz.), 8.76 (1H, s, C ₍₅₎ H triaz.), 10.37 (1H, s, NH) 3316 (NH), 1732, 1698 (C=O), 1558(амид II), 1220 (C-O)3316 (NH), 1732, 1698 (C = O), 1558 (amide II), 1220 (C-O) 2929th 1.30 (3Н, т, J=7.4, ОСН₂СН₃), 4.28 (2Н, к, J=7.4, ОСН₂СН₃), 6.23 (2Н, с, CH₂O), 7.44 (1H, т, J=8.1, C₍₅₎H аром.), 7.62 (1H, д т, J=7.7, J=1.1, С₍₄₎Н аром.), 7.66 (1H, д, J=8.1, С₍₆₎Н аром.), 8.10 (1H, с, C₍₃₎H триаз.), 8.14 (1H, с, С₍₃₎Н аром.), 8.76 (1H, с, С₍₅₎Н триаз.), 10.21 (1H, c, NH)1.30 (3H, t, J = 7.4, OCH ₂ CH ₃ ), 4.28 (2H, q, J = 7.4, OCH ₂ CH ₃ ), 6.23 (2H, s, CH ₂ O), 7.44 (1H, t, J = 8.1, C ₍₅₎ H arom.), 7.62 (1H, d t, J = 7.7, J = 1.1, C ₍₄₎ H arom.), 7.66 (1H, d, J = 8.1, C ₍₆₎ Arom.), 8.10 (1H, s, C ₍₃₎ H triaz.), 8.14 (1H, s, C ₍₃₎ H arom.), 8.76 (1H, s, C ₍₅₎ H triaz.), 10.21 (1H, s, NH) 3295 (NH), 1740, 1725 (C=O), 1530 (амид II), 1218 (C-O)3295 (NH), 1740, 1725 (C = O), 1530 (amide II), 1218 (C-O) 30thirty 6.20 (2Н, с, CH₂O), 7.14 (2Н, т, J³=J³ _H,F=8.8, С₍₂₎Н аром, С₍₆₎Н аром), 7.45 (2Н, т, J³=6.6, J⁴ _H,F=5.4, C₍₃₎H аром, С₍₅₎Н аром), 8.10 (1H, с, С₍₃₎Н триаз.), 8.75 (1H, с, С₍₅₎Н триаз.), 10.02 (1H, с, NH)6.20 (2H, s, CH ₂ O), 7.14 (2H, t, J ³ = J ³ _{H, F} = 8.8, C ₍₂₎ H arom, C ₍₆₎ H arom), 7.45 (2H, t, J ³ = 6.6, J ⁴ _{H, F} = 5.4, C ₍₃₎ H arom, C ₍₅₎ H arom), 8.10 (1H, s, C ₍₃₎ H triaz.), 8.75 (1H, s, C _{( 5)} H triaz.), 10.02 (1H, s, NH) 3195 (NH), 1720 (C=O), 1545 (амид II), 1215 (C-O)3195 (NH), 1720 (C = O), 1545 (amide II), 1215 (C-O) 3232 6.20 (2Н, с, CH₂O), 7.35 (2Н, д, J=8.8, С₍₂₎Н, С₍₆₎Н аром.), 7.47 (2Н, д, J=8.8, С₍₃₎Н, С₍₅₎Н аром.), 8.10 (1H, с, C₍₃₎H триаз.), 8.75 (1 Н, с, С₍₅₎Н триаз.), 10.12 (1 Н, с, NH)6.20 (2H, s, CH ₂ O), 7.35 (2H, d, J = 8.8, С ₍₂₎ Н, С ₍₆₎ Н arom.), 7.47 (2Н, d, J = 8.8, С ₍₃₎ H, C ₍₅₎ H aromat.), 8.10 (1H, s, C ₍₃₎ H triaz.), 8.75 (1 H, s, C ₍₅₎ H triaz.), 10.12 (1 H, s, NH ) 3198 (NH), 1730 (C=O), 1538 (амид II), 1217 (C-O)3198 (NH), 1730 (C = O), 1538 (amide II), 1217 (C-O) 3333 6.20 (2Н, с, CH₂O), 7.41 (2Н, д, J=8.8, С₍₂₎Н аром, С₍₆₎Н аром.), 7.49 (2Н, д, J=8.8, C₍₃₎H аром, С₍₅₎Н аром), 8.31 (1H, с, C₍₃₎H триаз.), 8.75 (1H, с, С₍₅₎Н триаз.), 10.14 (1H, с, NH)6.20 (2H, s, CH ₂ O), 7.41 (2H, d, J = 8.8, C ₍₂₎ H arom, C ₍₆₎ H arom.), 7.49 (2H, d, J = 8.8, C _{(3 )} H arom, C ₍₅₎ H arom), 8.31 (1H, s, C ₍₃₎ H triaz.), 8.75 (1H, s, C ₍₅₎ H triaz.), 10.14 (1H, s, NH) 3210 (NH), 1720 (C=O), 1554 (амид II), 1216 (C-O)3210 (NH), 1720 (C = O), 1554 (amide II), 1216 (C-O)

Таблица 4 (продолжение)Table 4 (continued) 1one 22 33 3434 6.23 (2Н, с, СН₂О), 7.38 (1Н, д, J=7.1, С₍₄₎Н аром.), 7.54 (1Н, т, J=8.1, С₍₅₎Н аром.), 7.67 (1Н, д, J=8.1, С₍₆₎Н аром.), 7.88 (1Н, с, С₍₂₎Н аром.), 8.10 (1Н, с, C₍₃₎H триаз.), 8.77 (1Н, с, С₍₅₎Н триаз.), 10.35 (1H, c, NH)6.23 (2H, s, CH ₂ O), 7.38 (1H, d, J = 7.1, C ₍₄₎ N arom.), 7.54 (1H, t, J = 8.1, C ₍₅₎ N arom.), 7.67 (1H, d, J = 8.1, C ₍₆₎ H arom.), 7.88 (1H, s, C ₍₂₎ H arom.), 8.10 (1H, s, C ₍₃₎ H triaz.), 8.77 ( 1H, s, C ₍₅₎ H triaz.), 10.35 (1H, s, NH) 3205 (NH), 1725 (C=O), 1545 (амид II), 1213 (C-O)3205 (NH), 1725 (C = O), 1545 (amide II), 1213 (C-O) 3535 6.21 (2Н, с, CH₂O), 7.38 (т, 1Н, J=7.4, С₍₅₎Н аром.), 7.58 (д, 1Н, J=7.4, С₍₆₎Н аром.), 7.73 (т, 1Н, J=7.4, С₍₄₎Н аром.), 7.97 (д, 1Н, J=8.1, C₍₃₎H аром.), 8.11 (с, 1Н, C₍₃₎H триаз.), 8.73 (с, 1Н, C₍₅₎H триаз.), 10.20 (с, 1H, NH)6.21 (2H, s, CH ₂ O), 7.38 (t, 1H, J = 7.4, C ₍₅₎ H arom.), 7.58 (d, 1H, J = 7.4, C ₍₆₎ H arom.), 7.73 (t, 1H, J = 7.4, C ₍₄₎ H arom.), 7.97 (d, 1H, J = 8.1, C ₍₃₎ H arom.), 8.11 (s, 1H, C ₍₃₎ H triaz. ), 8.73 (s, 1H, C ₍₅₎ H triaz.), 10.20 (s, 1H, NH) 3200 (NH), 1720 (C=O), 1560 (амид II), 1218 (C-O)3200 (NH), 1720 (C = O), 1560 (amide II), 1218 (C-O) 3636 6.25 (2Н, с, CH₂O), 7.58 (1Н, т, J=8.1, C₍₅₎H аром.), 7.79 (1Н, д, J=7.4, С₍₄₎Н аром.), 7.89 (1Н, д д, J³=8.1, J²=2.2, С₍₆₎Н аром.), 8.11 (1Н, с, С₍₂₎Н аром.), 8.43 (1Н, с, C₍₃₎H триаз.), 8.79 (1Н, с, С₍₅₎Н триаз.), 10.54 (1Н, с, NH)6.25 (2H, s, CH ₂ O), 7.58 (1H, t, J = 8.1, C ₍₅₎ H arom.), 7.79 (1H, d, J = 7.4, C ₍₄₎ H arom.), 7.89 (1H, d d, J ³ = 8.1, J ² = 2.2, C ₍₆₎ H arom.), 8.11 (1H, s, C ₍₂₎ H arom.), 8.43 (1H, s, C ₍₃₎ H triaz.), 8.79 (1Н, s, С ₍₅₎ Н triaz.), 10.54 (1Н, s, NH) 3190 (NH), 1720 (C=O), 1552 (амид II), 1216 (C-O)3190 (NH), 1720 (C = O), 1552 (amide II), 1216 (C-O) 99 1.29 (3Н, т, J=7.0, ОСН₂СН₃), 4.27 (2Н, к, J=7.0, ОСН₂СН₃), 6.38 (2Н, с, СН₂О), 7.24-7.40 (1Н, м, С₍₅₎Н бензимидаз. и С₍₆₎Н бензимидаз.), 7.57 (1Н, д, J=8.8, C₍₃₎H, С₍₅₎Н аром.), 7.70 (1Н, д, J=7.3, С₍₄₎Н бензимидаз.), 7.76 (1Н, д, J=7.7, С₍₇₎Н бензимидаз.), 7.89 (1Н, д, J=8.4, С₍₂₎Н и С₍₆₎Н аром.), 8.41 (1Н, с, С₍₂₎Н бензимидаз.), 10.28 (1Н, c, NH)1.29 (3H, t, J = 7.0, OCH ₂ CH ₃ ), 4.27 (2H, q, J = 7.0, OCH ₂ CH ₃ ), 6.38 (2H, s, CH ₂ O), 7.24-7.40 (1H, m , C ₍₅₎ H benzimidaz. And C ₍₆₎ H benzimidaz.), 7.57 (1H, d, J = 8.8, C ₍₃₎ H, C ₍₅₎ H arom.), 7.70 (1H, d, J = 7.3, C ₍₄₎ H benzimidaz.), 7.76 (1H, d, J = 7.7, C ₍₇₎ H benzimidaz.), 7.89 (1H, d, J = 8.4, C ₍₂₎ H and C _{(6 )} N aromat.), 8.41 (1Н, s, С ₍₂₎ Н benzimidaz.), 10.28 (1Н, s, NH) 3196 (NH), 1750, 1728 (C=O), 1556 (амид II), 1206 (C-O)3196 (NH), 1750, 1728 (C = O), 1556 (amide II), 1206 (C-O) 3838 6.40 (2Н, с, СН₂О), 7.27 (1Н, т д, J=7.3, J=1.1, С₍₅₎Н бензимидаз.), 7.35 (1Н, т д, J=8.1, J=1.5, С₍₆₎Н бензимидаз.), 7.57 (1Н, т, J=8.1, С₍₅₎Н аром.), 7.69 (1Н, д, J=7.7, С₍₄₎Н аром.), 7.77 (2Н, д, J=7.7, С₍₄₎Н и С₍₇₎Н бензимидаз.), 7.87 (1Н, д д, J³=8.1, J²=2.2, С₍₆₎Н аром.), 8.42 (1Н, с, С₍₂₎Н бензимидаз.), 8.43 (1Н, с, С₍₂₎Н аром.), 10.43 (1Н, с, NH)6.40 (2Н, s, СН ₂ О), 7.27 (1Н, td, J = 7.3, J = 1.1, С ₍₅₎ Н benzimidaz.), 7.35 (1Н, td, J = 8.1, J = 1.5, C ₍₆₎ H benzimidaz.), 7.57 (1H, t, J = 8.1, C ₍₅₎ H arom.), 7.69 (1H, d, J = 7.7, C ₍₄₎ H arom.), 7.77 (2H d, J = 7.7, C ₍₄₎ H and C ₍₇₎ H benzimidaz.), 7.87 (1H, d d, J ³ = 8.1, J ² = 2.2, C ₍₆₎ H arom.), 8.42 ( 1H, s, С ₍₂₎ Н benzimidaz.), 8.43 (1Н, s, С ₍₂₎ Н arom.), 10.43 (1Н, s, NH) 3196 (NH), 1740 (C=O), 1538 (амид II), 1212 (C-O)3196 (NH), 1740 (C = O), 1538 (amide II), 1212 (C-O) 3939 6.39 (2Н, с, CH₂O), 7.23 (2Н, с, SO₂NH₂), 7.27-7.40 (2Н, м, 2СН бензимидаз.), 7.60 (2Н, д, J=8.8, С₍₂₎Н, С₍₆₎Н аром.), 7.67-7.87 (4Н, м, 2СН бензимидаз. и 2 СН аром.), 8.42 (1Н, с, С₍₂₎Н бензимидаз.), 8.43 (1Н, с, С₍₂₎Н аром.), 10.29 (1Н, с, NH)6.39 (2H, s, CH ₂ O), 7.23 (2H, s, SO ₂ NH ₂ ), 7.27-7.40 (2H, m, 2CH benzimidaz.), 7.60 (2H, d, J = 8.8, C ₍₂₎ H, C ₍₆₎ H arom.), 7.67-7.87 (4H, m, 2CH benzimidaz. And 2 CH arom.), 8.42 (1H, s, C ₍₂₎ H benzimidaz.), 8.43 (1H, s, C ₍₂₎ H arom.), 10.29 (1H, s, NH) 3230 (NH), 1732 (CO), 1550 (амид II), 1358, 1168 (SO₂), 1226 (C-O)3230 (NH), 1732 (CO), 1550 (amide II), 1358, 1168 (SO ₂ ), 1226 (CO)

Пример 8. O-[2-(1H-Имидазол-1-ил)этил]-N-(4-фторфенил)карбамат (40).Example 8. O- [2- (1H-Imidazol-1-yl) ethyl] -N- (4-fluorophenyl) carbamate (40).

К раствору 1.123 г (0.01 моль) 2-(1H-имидазол-1-ил)этанола (4) в 20 мл абсолютного ацетонитрила добавляют 1.371 г (0,01 моль) 4-фторфенилизоцианата и 0.007 г (0.07 ммоль) триэтиламина, перемешивают в течение 1 ч, выпавший осадок отфильтровывают и промывают ацетонитрилом. Получают 1.28 г (51%) O-[2-(1H-имидазол-1-ил)этил]-N-(4-фторфенил)-карбамата (40). с т.пл. 125-127°C.To a solution of 1.123 g (0.01 mol) of 2- (1H-imidazol-1-yl) ethanol (4) in 20 ml of absolute acetonitrile, 1.371 g (0.01 mol) of 4-fluorophenylisocyanate and 0.007 g (0.07 mmol) of triethylamine are added, stirred for 1 h, the precipitate formed is filtered off and washed with acetonitrile. Obtain 1.28 g (51%) of O- [2- (1H-imidazol-1-yl) ethyl] -N- (4-fluorophenyl) carbamate (40). with mp 125-127 ° C.

Пример 9. O-[2-(1H-1,2,4-Триазол-1-ил)этил]-N-фенилкарбамат (41).Example 9. O- [2- (1H-1,2,4-Triazol-1-yl) ethyl] -N-phenylcarbamate (41).

К раствору 2.3 г (0.02 моль) 2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этанола (5) в 10 мл γ-бутиролактона добавляют 2.4 г (0.02 моль) фенилизоцианата, нагревают на кипящей водяной бане в течение 0.5 ч, охлаждают, осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Получают 2.3 г (50%) O-[2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этил]-N-фенилкарбамата (41) с т.пл. 140-142°C.To a solution of 2.3 g (0.02 mol) of 2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) ethanol (5) in 10 ml of γ-butyrolactone, 2.4 g (0.02 mol) of phenyl isocyanate are added, heated in a boiling water bath in for 0.5 h, cool, the precipitate is filtered off, recrystallized from isopropyl alcohol. Obtain 2.3 g (50%) of O- [2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) ethyl] -N-phenylcarbamate (41) so pl. 140-142 ° C.

Пример 10. O-[2-(1H-Бензимидазол-1-ил)этил]-N-(3-трифторметилфенил)карбамат (42).Example 10. O- [2- (1H-Benzimidazol-1-yl) ethyl] -N- (3-trifluoromethylphenyl) carbamate (42).

К раствору 1.62 г (10 ммоль) 2-(1H-бензимидазол-1-ил)этанола (6) в 25 мл абсолютного ацетонитрила добавляют 1.346 г (7.2 моль) 3-трифторметилрфенилизоцианата перемешивают в течение 2 ч, выпавший осадок отфильтровывают. Маточник упаривают досуха и перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 2.473 г (99%) O-[2-(1H-бензимидазол-1-ил)этил]-N-(3-трифторметилфенил)карбамата(42) с т.пл. 179-181°C.To a solution of 1.62 g (10 mmol) of 2- (1H-benzimidazol-1-yl) ethanol (6) in 25 ml of absolute acetonitrile, 1.346 g (7.2 mol) of 3-trifluoromethylrphenylisocyanate was added and stirred for 2 hours, the precipitate was filtered off. The mother liquor is evaporated to dryness and recrystallized from isopropanol. Obtain 2.473 g (99%) of O- [2- (1H-benzimidazol-1-yl) ethyl] -N- (3-trifluoromethylphenyl) carbamate (42) so pl. 179-181 ° C.

Аналогично примерам 8-10 получены замещенные O-(азол-1-илэтил)-N-фенилкарбаматы (Таблица 5 и 6).In the same manner as in Examples 8-10, substituted O- (azol-1-yl-ethyl) -N-phenylcarbamates were prepared (Tables 5 and 6).

Таблица 5Table 5 Температуры плавления и выход замещенных O-[2-(азол-1-ил)этил]-N-фенилкарбаматовMelting points and yield of substituted O- [2- (azol-1-yl) ethyl] -N-phenylcarbamates СоединениеCompound YY ZZ mm RR Выход, %Exit, % Т.пл., °CMp. ° C 1one 22 33 4four 55 66 77 4040 СНCH СНCH 22 4-F4-f 5353 121-122121-122 4343 СНCH СНCH 22 HH 6060 158-159158-159 4444 СНCH СНCH 22 4-СН₃О4-CH ₃ O 6262 126-127126-127 4545 СНCH СНCH 22 2-C₂H₅OOC2-C ₂ H ₅ OOC 6464 65-6665-66 4646 СНCH СНCH 22 4-C₂H₅OOC4-C ₂ H ₅ OOC 8989 183-185183-185 4747 СНCH СНCH 22 4-Cl4-cl 6363 151-152151-152 4848 СНCH СНCH 22 4-Br4-br 8484 144-145144-145 4949 СНCH СНCH 22 3-Cl-4-F3-Cl-4-F 7575 138-139138-139 50fifty СНCH СНCH 22 3-CF₃ 3-CF ₃ 3939 135-136135-136 5151 СНCH СНCH 22 3-NO₂ 3-NO ₂ 8585 180-181180-181 5252 СНCH СНCH 22 4-NO₂ 4-NO ₂ 6464 201-203201-203 4141 СНCH NN 22 HH 50fifty 140-142140-142 5353 СНCH NN 22 4-Cl4-cl 3434 134-135134-135 5454 СНCH NN 22 3-CF₃ 3-CF ₃ 4242 111-113111-113 5555 СНCH NN 22 4-SO₂NH₂ 4-SO ₂ NH ₂ 7474 234-235234-235 4242 С-СН=СН-СН-СН-СC-CH = CH-CH-CH-C 22 3-CF₃ 3-CF ₃ 9999 179-181179-181 5656 С-СН=Н-СН-СН-СC-CH = H-CH-CH-C 22 4-Cl4-cl 7777 188-190188-190 5757 С-СН=СН-СН=СН-СC-CH = CH-CH = CH-C 22 3-C₂H₅OOC3-C ₂ H ₅ OOC 8383 162-164162-164 5858 С-СН=СН-СН=СН-СC-CH = CH-CH = CH-C 22 4-C₂H₅OOC4-C ₂ H ₅ OOC 5858 212-214212-214 5959 С-СН=СН-СН=СН-СC-CH = CH-CH = CH-C 22 3-NO₂ 3-NO ₂ 6868 183-185183-185

Таблица 6Table 6 Спектральные свойства замещенных O-[2-(азол-1-ил)этил]-N-фенилкакрбаматовSpectral properties of substituted O- [2- (azol-1-yl) ethyl] -N-phenylcarbamates СоединениеCompound Спектр ПМР, δ, м.д., (J/Гц)PMR spectrum, δ, ppm, (J / Hz) ИК-спектр, ν/см^-1 IR spectrum, ν / cm ^-1 1one 22 33 4040 4.26 (2Н, д, J=5.1, CH₂N), 4.35 (2Н, д, J=5.5, CH₂CH₂N), 6.91 (1Н, с, С₍₄₎Н имидаз.), 7.11 (2Н, т, J³=J³ _HF=8.8, C₍₃₎H, C₍₅₎H аром.), 7.23 (1Н, с, С₍₅₎Н имидаз.), 7.43 (2Н, д д, J³=8.4, J⁴ _HF=4.8, С₍₂₎Н, С₍₆₎Н apoм.), 7.66 (1Н, с, С₍₂₎Н имидаз.), 9.70 (1Н, с, NH)4.26 (2H, d, J = 5.1, CH ₂ N), 4.35 (2H, d, J = 5.5, CH ₂ CH ₂ N), 6.91 (1H, s, C ₍₄₎ H imidaz.), 7.11 (2H , t, J ³ = J ³ _HF = 8.8, C ₍₃₎ H, C ₍₅₎ H arom.), 7.23 (1Н, s, С ₍₅₎ Н imidaz.), 7.43 (2Н, d d, J ³ = 8.4, J ⁴ _HF = 4.8, С ₍₂₎ Н, С ₍₆₎ Н atom.), 7.66 (1Н, s, С ₍₂₎ Н imidaz.), 9.70 (1Н, s, NH) 3460 (NH), 1716 (C=O), 1568 (амид II), 1220 (C-O)3460 (NH), 1716 (C = O), 1568 (amide II), 1220 (C-O) 4545 1.32 (3Н, т, J=6.2, ОСН₂СН₃), 4.31 (2Н. т, J=6.6, CH₂N), 4.34 (2Н, т, J=7.4, CH₂CH₂N), 4.37 (2Н, к, J=5.9, ОСН₂СН₃), 6.91 (1Н, с, С₍₄₎Н имидаз.), 7.16 (1Н, т, J=7.4, С₍₅₎Н аром.), 7.22 (1Н, с, С₍₅₎Н имидаз.), 7.61 (1Н, т, J=8.8, С₍₄₎Н аром.), 7.66 (1Н, с, С₍₂₎Н имидаз.), 7.95 (2Н, д, J=8.1, С₍₆₎Н аром.), 8.08 (2Н, д, J=8.1, C₍₃₎H аром.), 10.25 (1H, c, NH)1.32 (3H, t, J = 6.2, OCH ₂ CH ₃ ), 4.31 (2Н.t, J = 6.6, CH ₂ N), 4.34 (2Н, t, J = 7.4, CH ₂ CH ₂ N), 4.37 ( 2H, q, J = 5.9, OCH ₂ CH ₃ ), 6.91 (1H, s, C ₍₄₎ H imidaz.), 7.16 (1H, t, J = 7.4, C ₍₅₎ H arom.), 7.22 ( 1H, s, C ₍₅₎ H imidaz.), 7.61 (1H, t, J = 8.8, C ₍₄₎ H aromat.), 7.66 (1H, s, C ₍₂₎ H imidaz.), 7.95 (2H d, J = 8.1, C ₍₆₎ H arom.), 8.08 (2H, d, J = 8.1, C ₍₃₎ H arom.), 10.25 (1H, s, NH) 3240 (NH), 1740, 1723 (C=O), 1530(амид II), 1215 (C-O)3240 (NH), 1740, 1723 (C = O), 1530 (amide II), 1215 (C-O) 4646 1.29 (3Н, т, J=7.1, ОСН₂СН₃), 4.21-4.42 (6H, м, CH₂N, CH₂CH₂N, ОСН₂СН₃), 6.92 (1Н, с, С₍₄₎Н имидаз.), 7.28 (1Н, с, С₍₅₎Н имидаз.), 7.55 (2Н, д, J=8.6, С₍₂₎Н, С₍₆₎Н аром.), 7.69 (1Н, с, С₍₂₎Н имидаз.), 7.88 (2Н, д, J=8.6, С₍₃₎Н, С₍₅₎Н аром.), 10.11 (1Н, c, NH)1.29 (3H, t, J = 7.1, OCH ₂ CH ₃ ), 4.21-4.42 (6H, m, CH ₂ N, CH ₂ CH ₂ N, OCH ₂ CH ₃ ), 6.92 (1H, s, C ₍₄₎ H imidaz.), 7.28 (1H, s, C ₍₅₎ H imidaz.), 7.55 (2H, d, J = 8.6, C ₍₂₎ H, C ₍₆₎ H arom.), 7.69 (1H, s , С ₍₂₎ Н imidaz.), 7.88 (2Н, d, J = 8.6, С ₍₃₎ Н, С ₍₅₎ Н arom.), 10.11 (1Н, s, NH) 3220 (NH), 1740, 1730 (C=O), 1532 (амид II), 1222 (C-O)3220 (NH), 1740, 1730 (C = O), 1532 (amide II), 1222 (C-O)

Таблица 6 (продолжение)Table 6 (continued) 1one 22 33 4747 4.28 (2Н, д, J=4.7, CH₂N), 4.35 (2Н, д, J=4.7, CH₂CH₂N), 6.91 (1Н, с, С₍₄₎Н имидаз.), 7.24 (1Н, с, С₍₅₎Н имидаз.), 7.32 (2Н, д, J=8.9, С₍₂₎Н, С₍₆₎Н аром.), 7.43 (2Н. д, J=8.9, C₍₃₎H, C₍₅₎H аром.), 7.68 (1Н, с, С₍₂₎Н имидаз.), 9.86 (1Н, c, NH)4.28 (2H, d, J = 4.7, CH ₂ N), 4.35 (2H, d, J = 4.7, CH ₂ CH ₂ N), 6.91 (1H, s, C ₍₄₎ H imidaz.), 7.24 (1H , s, С ₍₅₎ Н imidaz.), 7.32 (2Н, d, J = 8.9, С ₍₂₎ Н, С ₍₆₎ Н arom.), 7.43 (2Н.d, J = 8.9, C _{(3 )} H, C ₍₅₎ H aromat.), 7.68 (1Н, s, С ₍₂₎ Н imidaz.), 9.86 (1Н, s, NH) 3190 (NH), 1720 (C=O), 1545 (амид II), 1220 (C-O)3190 (NH), 1720 (C = O), 1545 (amide II), 1220 (C-O) 4848 4.26 (2Н, д, J=4.7, CH₂N), 4.36 (2Н. д, J=4.7, CH₂CH₂N), 6.91 (1Н, c, C₍₄₎H имидаз.), 7.22 (1Н, с, С₍₅₎Н имидаз.), 7.38-7.50 (4Н, м, С₍₂₎Н, С₍₆₎Н аром., C₍₃₎H, С₍₅₎Н аром.), 7.68 (1Н, с, С₍₂₎Н имидаз.), 9.82 (1H, c, NH)4.26 (2H, d, J = 4.7, CH ₂ N), 4.36 (2H, d, J = 4.7, CH ₂ CH ₂ N), 6.91 (1H, s, C ₍₄₎ H imidaz.), 7.22 (1H , s, С ₍₅₎ Н imidaz.), 7.38-7.50 (4Н, m, С ₍₂₎ Н, С ₍₆₎ Н arom., C ₍₃₎ H, С ₍₅₎ Н arom.), 7.68 (1H, s, C ₍₂₎ H imidaz.), 9.82 (1H, s, NH) 3200 (NH), 1710 (C=O), 1555 (амид II), 1217 (C-O)3200 (NH), 1710 (C = O), 1555 (amide II), 1217 (C-O) 4949 4.28 (2Н, т, J=, CH₂N), 4.38 (2Н, т, J=,CH₂CH₂N), 6.91 (1Н, с, С₍₄₎Н имидаз.), 7.22 (1Н, с, С₍₅₎Н имидаз.), 7.31-7.42 (2Н, м, С₍₆₎Н аром., С₍₂₎Н аром.), 7.68 (1Н, с, С₍₂₎Н имидаз.), 7.69 (1Н, д, J=8.7, С₍₅₎Н аром.), 9.88 (1Н, с, NH)4.28 (2H, t, J =, CH ₂ N), 4.38 (2H, t, J =, CH ₂ CH ₂ N), 6.91 (1H, s, C ₍₄₎ H imidaz.), 7.22 (1H, s , С ₍₅₎ Н imidaz.), 7.31-7.42 (2Н, m, С ₍₆₎ Н arom., С ₍₂₎ Н arom.), 7.68 (1Н, s, С ₍₂₎ Н imidaz.), 7.69 (1H, d, J = 8.7, C ₍₅₎ H arom.), 9.88 (1H, s, NH) 3180 (NH), 1710 (C=O), 1545 (амид II), 1217 (C-O)3180 (NH), 1710 (C = O), 1545 (amide II), 1217 (C-O) 50fifty 4.29 (2Н, д, J=4.6, CH₂N), 4.37 (2Н, д, J=4.5, CH₂CH₂N), 6.93 (1Н, с, С₍₄₎Н имидаз.), 7.26 (1Н, с, С₍₅₎Н имидаз.), 7.34 (1Н, д, J=7.4, С₍₄₎Н аром.), 7.52 (1Н, т, J=6.9, С₍₅₎Н аром.), 7.67 (1Н, д, J=7.4, С₍₆₎Н аром.), 7.89 (2Н, с, С₍₂₎Н аром., С₍₂₎Н имидаз.), 10.09 (1H, c, NH)4.29 (2H, d, J = 4.6, CH ₂ N), 4.37 (2H, d, J = 4.5, CH ₂ CH ₂ N), 6.93 (1H, s, C ₍₄₎ H imidaz.), 7.26 (1H , s, С ₍₅₎ Н imidaz.), 7.34 (1Н, d, J = 7.4, С ₍₄₎ Н arom.), 7.52 (1Н, t, J = 6.9, С ₍₅₎ Н arom.), 7.67 (1H, d, J = 7.4, C ₍₆₎ H arom.), 7.89 (2H, s, C ₍₂₎ H arom., C ₍₂₎ H imidaz.), 10.09 (1H, s, NH) 3195 (NH), 1720 (C=O), 1550 (амид II), 1215 (C-O)3195 (NH), 1720 (C = O), 1550 (amide II), 1215 (C-O) 5151 4.30 (2Н, т, J=4.4, CH₂N), 4.41 (2Н, т, J=4.4, CH₂CH₂N), 6.92 (1Н, с, С₍₄₎Н имидаз.), 7.25 (1Н, с, С₍₅₎Н имидаз.), 7.58 (1Н, т, J=8.1, С₍₅₎Н аром.), 7.68 (1Н, с, С₍₂₎Н аром.), 7.80 (1Н, д, J=8.1, С₍₄₎Н аром.), 7.86 (1Н, д, J=8.1, С₍₆₎Н аром.), 8.44 (1Н, с, С₍₂₎Н имидаз.), 10.22 (1H, c, NH)4.30 (2H, t, J = 4.4, CH ₂ N), 4.41 (2H, t, J = 4.4, CH ₂ CH ₂ N), 6.92 (1H, s, C ₍₄₎ H imidaz.), 7.25 (1H , s, С ₍₅₎ Н imidaz.), 7.58 (1Н, t, J = 8.1, С ₍₅₎ Н arom.), 7.68 (1Н, s, С ₍₂₎ Н arom.), 7.80 (1Н, d, J = 8.1, C ₍₄₎ H arom.), 7.86 (1H, d, J = 8.1, C ₍₆₎ H arom.), 8.44 (1H, s, C ₍₂₎ H imidaz.), 10.22 (1H, s, NH) 3190 (NH), 1718 (C=O), 1540 (амид II), 1220 (C-O)3190 (NH), 1718 (C = O), 1540 (amide II), 1220 (C-O) 5252 4.30 (2Н, т, J=5.1, CH₂N), 4.42 (2Н, т, J=5.1, CH₂CH₂N), 6.92 (1Н, с, С₍₄₎Н имидаз.), 7.25 (1Н, с, С₍₅₎Н имидаз.), 7.68 (2Н, д, J=8.8, С₍₂₎Н, С₍₆₎Н аром.), 7.69 (1Н, с, С₍₂₎Н имидаз.), 8.21 (2Н, д, J=8.8, С₍₃₎Н, С₍₅₎Н аром.), 10.40 (1Н, с, NH)4.30 (2H, t, J = 5.1, CH ₂ N), 4.42 (2H, t, J = 5.1, CH ₂ CH ₂ N), 6.92 (1H, s, C ₍₄₎ H imidaz.), 7.25 (1H , s, C ₍₅₎ H imidaz.), 7.68 (2H, d, J = 8.8, C ₍₂₎ H, C ₍₆₎ H aromat.), 7.69 (1H, s, C ₍₂₎ H imidaz. ), 8.21 (2Н, d, J = 8.8, С ₍₃₎ Н, С ₍₅₎ Н arom.), 10.40 (1Н, s, NH) (NH), 1715 (C=O), 1575 (амид II), 1225 (C-O)(NH), 1715 (C = O), 1575 (amide II), 1225 (C-O) 5353 4.42-4.56 (4Н, м, CH₂N, CH₂CH₂N), 7.32 (2Н, д, J=8.8, С₍₂₎Н, С₍₆₎Н аром.), 7.46 (2Н, д, J=8.1, С₍₃₎H, C₍₅₎H аром.), 7.99 (1Н, с, C₍₃₎H триаз.), 8.55 (1Н, с, С₍₅₎Н триаз.), 9.75 (1Н, с, NH)4.42-4.56 (4Н, m, CH ₂ N, CH ₂ CH ₂ N), 7.32 (2Н, d, J = 8.8, С ₍₂₎ Н, С ₍₆₎ Н arom.), 7.46 (2Н, d, J = 8.1, C ₍₃₎ H, C ₍₅₎ H arom.), 7.99 (1H, s, C ₍₃₎ H triaz.), 8.55 (1H, s, C ₍₅₎ H triaz.), 9.75 (1H, s, NH) 3192 (NH), 1730 (C=O), 1566 (амид II), 1216 (C-O)3192 (NH), 1730 (C = O), 1566 (amide II), 1216 (C-O) 5454 4.50 (4Н, с, CH₂N, CH₂CH₂N), 7.34 (1Н, д, J=7.4, С₍₄₎Н аром.), 7.51 (1Н, т, J=8.1, С₍₅₎Н аром.), 7.67 (1Н, д, J=8.1, С₍₆₎Н аром.), 7.88 (1Н, с, С₍₂₎Н аром.), 7.99 (1Н, с, C₍₃₎H триаз.), 8.56 (1Н, с, C₍₅₎H триаз.), 9.97 (1Н, с, NH)4.50 (4H, s, CH ₂ N, CH ₂ CH ₂ N), 7.34 (1Н, d, J = 7.4, С ₍₄₎ Н arom.), 7.51 (1Н, t, J = 8.1, С ₍₅₎ Arom. N), 7.67 (1H, d, J = 8.1, C ₍₆₎ N arom.), 7.88 (1H, s, C ₍₂₎ N arom.), 7.99 (1H, s, C ₍₃₎ H triaz.), 8.56 (1H, s, C ₍₅₎ H triaz.), 9.97 (1H, s, NH) 3212 (NH), 1720 (C=O), 1556 (амид II), 1214 (C-O)3212 (NH), 1720 (C = O), 1556 (amide II), 1214 (C-O) 5555 4.51 (4Н, с, CH₂N, CH₂CH₂N), 7.21 (2Н, с, SO₂NH₂), 7.59 (2Н, д, J=8.8, С₍₂₎Н, С₍₆₎Н аром.), 7.74 (2Н, д, J=8.1, C₍₃₎H, C₍₅₎H аром.), 8.01 (1Н, с, C₍₃₎H триаз.), 8.59 (1Н, с, C₍₅₎H триаз.), 10.07 (1Н, с, NH)4.51 (4H, s, CH ₂ N, CH ₂ CH ₂ N), 7.21 (2H, s, SO ₂ NH ₂ ), 7.59 (2H, d, J = 8.8, C ₍₂₎ N, C ₍₆₎ N arom.), 7.74 (2H, d, J = 8.1, C ₍₃₎ H, C ₍₅₎ H arom.), 8.01 (1H, s, C ₍₃₎ H triaz.), 8.59 (1H, s, C ₍₅₎ H triaz.), 10.07 (1H, s, NH) 3240 (NH), 1730 (C=O), 1546 (амид II), 1356, 1168 (SO₂), 1234 (C-O)3240 (NH), 1730 (C = O), 1546 (amide II), 1356, 1168 (SO ₂ ), 1234 (CO) 4242 4.48 (2Н, т, J=4.8, CH₂N), 4.80 (2Н, т, J=5.1, CH₂CH₂N), 7.16-7.30 (2Н, м, С₍₅₎Н и С₍₆₎Н бензимидаз.), 7.33 (1Н, д, J=7.7, С₍₄₎Н аром.), 7.50 (1Н, т, J=8.1, С₍₅₎Н аром.), 7.64 (1Н, д, J=6.0, С₍₆₎Н аром.), 7.66 (2Н, д, J=8.1, С₍₄₎Н и С₍₇₎Н бензимидаз.), 7.84 (1Н, с, С₍₂₎Н аром.), 8.25 (1Н, с, С₍₂₎Н бензимидаз.), 9.99 (1Н, с, NH)4.48 (2H, t, J = 4.8, CH ₂ N), 4.80 (2H, t, J = 5.1, CH ₂ CH ₂ N), 7.16-7.30 (2H, m, C ₍₅₎ H and C ₍₆₎ H benzimidaz.), 7.33 (1H, d, J = 7.7, C ₍₄₎ H arom.), 7.50 (1H, t, J = 8.1, C ₍₅₎ H arom.), 7.64 (1H, d, J = 6.0, С ₍₆₎ Н arom.), 7.66 (2Н, d, J = 8.1, С ₍₄₎ Н and С ₍₇₎ Н benzimidaz.), 7.84 (1Н, s, С ₍₂₎ Н arom. ), 8.25 (1Н, s, С ₍₂₎ Н benzimidaz.), 9.99 (1Н, s, NH) 3216(NH), 1724 (C=O), 1570 (амид II), 1230 (C-O)3216 (NH), 1724 (C = O), 1570 (amide II), 1230 (C-O) 5656 4.46 (2Н, т, J=4.8, CH₂N), 4.57 (2Н, т, J=5.1, CH₂CH₂N), 7.16-7.29 (2Н, м, С₍₅₎Н и С₍₆₎Н бензимидаз.), 7.32 (2Н, д, J=8.8, C₍₂₎H и С₍₅₎Н аром.), 7.43 (2Н, д, J=8.8, С₍₂₎Н и С₍₆₎Н аром.), 7.65 (2Н, д, J=7.7, С₍₄₎Н и С₍₇₎Н бензимидаз.), 8.24 (1Н, с, С₍₂₎Н бензимидаз.), 9.78 (1H, c, NH)4.46 (2H, t, J = 4.8, CH ₂ N), 4.57 (2H, t, J = 5.1, CH ₂ CH ₂ N), 7.16-7.29 (2H, m, C ₍₅₎ H and C ₍₆₎ H benzimidaz.), 7.32 (2H, d, J = 8.8, C ₍₂₎ H and C ₍₅₎ H arom.), 7.43 (2H, d, J = 8.8, C ₍₂₎ H and C ₍₆₎ Arom. N), 7.65 (2H, d, J = 7.7, C ₍₄₎ H and C ₍₇₎ N benzimidaz.), 8.24 (1H, s, C ₍₂₎ N benzimidaz.), 9.78 (1H, s , NH) 3200 (NH), 1724 (C=O), 1548 (амид II), 1228 (C-O)3200 (NH), 1724 (C = O), 1548 (amide II), 1228 (C-O)

Таблица 6 (продолжение)Table 6 (continued) 1one 22 33 5757 1.31 (3Н, т, J=7.0, ОСН₂СН₃), 4.30 (2H, к, J=7.0, ОСН₂СН₃), 4,48 (2Н, т, J=5.1, CH₂N), 4.58 (2H, т, J=5.1, CH₂N), 7.16-7.31 (2H, м, С₍₅₎Н и С₍₆₎Н бензимидаз.), 7.41 (1Н, т, J=8.1, С₍₅₎Н аром.), 7.58 (1Н, д, J=7.7, С₍₄₎Н аром.), 7.66 (3Н, д, J=8.1, С₍₄₎Н, С₍₇₎Н бензимидаз. и С₍₆₎Н аром.), 8.10 (1Н, с, С₍₂₎Н аром.), 8.25 (1Н, с, С₍₂₎Н бензимидаз.), 9.87 (1Н, с, NH)1.31 (3H, t, J = 7.0, OCH ₂ CH ₃ ), 4.30 (2H, q, J = 7.0, OCH ₂ CH ₃ ), 4.48 (2H, t, J = 5.1, CH ₂ N), 4.58 (2H, t, J = 5.1, CH ₂ N), 7.16-7.31 (2H, m, С ₍₅₎ Н and С ₍₆₎ Н benzimidaz.), 7.41 (1Н, t, J = 8.1, С _{(5 )} N aromat.), 7.58 (1Н, d, J = 7.7, С ₍₄₎ Н arom.), 7.66 (3Н, d, J = 8.1, С ₍₄₎ Н, С ₍₇₎ Н benzimidaz. And С ₍₆₎ H arom.), 8.10 (1H, s, C ₍₂₎ H aromat.), 8.25 (1H, s, C ₍₂₎ H benzimidaz.), 9.87 (1H, s, NH) 3210 (NH),1732, 1722 (С=O), 1548 (амид II), 1220 (C-O)3210 (NH), 1732, 1722 (C = O), 1548 (amide II), 1220 (C-O) 5858 1.29 (3Н, т, J=7.3, ОСН₂СН₃), 4.27 (2H, к, J=7.3, ОСН₂СН₃), 4,47 (2H, т, J=5.1, CH₂N), 4.57 (2H, т, J=5.1, CH₂CH₂N), 7.17-7.30 (2H, м, С₍₅₎Н, С₍₆₎Н бензим.), 7.54 (2H, д, J=8.4, С₍₃₎Н, С₍₅₎Н аром.), 7.66 (2H, д, J=8.1, С₍₄₎Н, С₍₇₎Н бензим.), 7.87 (2H, д, J=8.4, С₍₂₎Н, С₍₆₎Н аром.), 8.26 (1Н, с, С₍₂₎Н бензим.), 10.05 (1Н, с, NH)1.29 (3H, t, J = 7.3, OCH ₂ CH ₃ ), 4.27 (2H, q, J = 7.3, OCH ₂ CH ₃ ), 4.47 (2H, t, J = 5.1, CH ₂ N), 4.57 (2H, t, J = 5.1, CH ₂ CH ₂ N), 7.17-7.30 (2H, m, С ₍₅₎ Н, С ₍₆₎ Н benzim.), 7.54 (2H, d, J = 8.4, С ₍₃₎ H, C ₍₅₎ H aromat.), 7.66 (2H, d, J = 8.1, C ₍₄₎ H, C ₍₇₎ H benzim.), 7.87 (2H, d, J = 8.4, C ₍₂₎ H, C ₍₆₎ H aromat.), 8.26 (1H, s, C ₍₂₎ H benzim.), 10.05 (1H, s, NH) 3196 (NH),1750, 1728 (C=O), 1556 (амид II), 1206 (C-O)3196 (NH), 1750, 1728 (C = O), 1556 (amide II), 1206 (C-O) 5959 4.50 (2H, т, О=5.1, CH₂N), 4.59 (2H. т, J=5.1, CH₂CH₂N), 7.16-7.31 (2H, м, С₍₅₎Н и С₍₆₎Н бензимидаз.), 7.56 (1Н, т, J=8.4, С₍₅₎H аром.), 7.66 (2H, д, J=8.1, С₍₄₎Н и С₍₇₎Н бензимидаз.), 7.76 (1Н, д, J=7.7, С₍₄₎Н аром.),7.85 (1Н, д д, J=7.7, J=1.5, С₍₆₎Н аром.), 8.25 (1Н, с, С₍₂₎Н бензимидаз.), 8.40 (1Н, с, С₍₂₎Н аром.), 10.16 (1Н, с, NH)4.50 (2H, t, O = 5.1, CH ₂ N), 4.59 (2H. T, J = 5.1, CH ₂ CH ₂ N), 7.16-7.31 (2H, m, С ₍₅₎ Н and С ₍₆₎ H benzimidaz.), 7.56 (1H, t, J = 8.4, C ₍₅₎ H arom.), 7.66 (2H, d, J = 8.1, C ₍₄₎ H and C ₍₇₎ H benzimidaz.), 7.76 (1H, d, J = 7.7, C ₍₄₎ H arom.), 7.85 (1H, d d, J = 7.7, J = 1.5, C ₍₆₎ H arom.), 8.25 (1H, s, C _{( 2)} H benzimidaz.), 8.40 (1H, s, C ₍₂₎ H arom.), 10.16 (1H, s, NH) 3216 (NH), 1738 (C=O), 1556 (амид II), 1222 (C-O)3216 (NH), 1738 (C = O), 1556 (amide II), 1222 (C-O)

Пример 11. Гидрохлорид этил-4-[2-(1H-имидазол-1-ил)этоксикарбониламино]бензоата (60). К раствору 0.454 г (1.5 ммоль) этил-4-[2-(1H-имидазол-1-ил)этоксикарбониламино]бензоата (45) в 5 мл метилового спирта при перемешивании добавляют 1.5 мл (2.25 ммоль) 1,5 М раствора хлороводорода в метаноле. Растворитель отгоняют в вакууме водоструйного насоса досуха. Получают 0.494 г (97%) гидрохлорида этил-4-[2-(1H-имидазол-1-ил)этоксикарбониламино]бензоата (60) с т.пл. 184-185°C.Example 11. Ethyl 4- [2- (1H-imidazol-1-yl) ethoxycarbonylamino] benzoate hydrochloride (60). To a solution of 0.454 g (1.5 mmol) of ethyl 4- [2- (1H-imidazol-1-yl) ethoxycarbonylamino] benzoate (45) in 5 ml of methyl alcohol, 1.5 ml (2.25 mmol) of a 1.5 M solution of hydrogen chloride are added with stirring in methanol. The solvent is distilled off in a vacuum of a water-jet pump to dryness. Obtain 0.494 g (97%) of ethyl 4- [2- (1H-imidazol-1-yl) ethoxycarbonylamino] benzoate hydrochloride (60), m.p. 184-185 ° C.

Аналогично получены гидрохлориды замещенных O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматов: из O-[1-(1Н-имидазол-1-ил)метил]-N-(3-трифторметилфенил)карбамата (20) гидрохлорид O-[1-(1Н-имидазол-1-ил)метил]-N-(3-трифторметилфенил)карбамата (61) с т.пл. 118-119°C; из этил-4-[(1Р-1,2,4-триазол-1-ил)метоксикарбониламино]бензоата (29) гидрохлорид этил 4-[2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метоксикарбониламино]бензоата (62) с т.пл. 177-178°C, из O-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этил]-N-(3-трифторметилфенил)карбамата (50) гидрохлорид O-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этил]-N-(3-трифторметилфенил)карбамата(63) с т.пл. 124-125°C.Hydrochlorides of substituted O- [ω- (azol-1-yl) alkyl] -N-phenylcarbamates were obtained in the same way: from O- [1- (1H-imidazol-1-yl) methyl] -N- (3-trifluoromethylphenyl) carbamate ( 20) O- [1- (1H-imidazol-1-yl) methyl] -N- (3-trifluoromethylphenyl) carbamate hydrochloride (61) so pl. 118-119 ° C; from ethyl 4 - [(1P-1,2,4-triazol-1-yl) methoxycarbonylamino] benzoate (29) ethyl 4- [2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) methoxycarbonylamino hydrochloride ] benzoate (62) with so pl. 177-178 ° C, from O- [2- (1H-imidazol-1-yl) ethyl] -N- (3-trifluoromethylphenyl) carbamate (50) hydrochloride O- [2- (1H-imidazol-1-yl) ethyl] -N- (3-trifluoromethylphenyl) carbamate (63) so pl. 124-125 ° C.

Пример 12. Проведение испытаний замещенных O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматов на наличие антиагрегационной активности in vitro.Example 12. Testing of substituted O- [ω- (azol-1-yl) alkyl] -N-phenylcarbamates for in vitro antiaggregation activity.

Методика проведения эксперимента. Богатую тромбоцитами плазму (в среднем 3×10⁸ в 1 см³тромбоцитов) получали центрифугированием свежеполученной крови здоровых доноров (стабилизатор - 3.8%-ный цитрат натрия, соотношение крови и раствора цитрата 9:1) в течение 10 минут при 1000 об/мин при комнатной температуре. До проведения эксперимента и в конце его, в каждом образце подсчитывали количество тромбоцитов. В том случае, если плазма содержала большее количество кровяных пластинок, то ее разводили до необходимого количества безтромбоцитарной плазмой, полученной центрифугированием цитратной крови в течение 10 минут при 3000 об/мин. В качестве индуктора агрегации использовали АДФ, коллаген (НПО «РЕНАМ», Россия). Агрегацию тромбоцитов изучали методом светорассеяния по методу Вот [Born J.V.R. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal // Nature - 1962. - V.194., N5. - P.927-929. Born J.V.R. Quantitative investigation into the aggregation of blood platelets // J. Physiol. - 1962. - V.162., N4. - P.487-511], на агрегомегре фирмы «CHRONO-LOG» (США).The methodology of the experiment. Platelet-rich plasma (on average 3 × 10 ⁸ in 1 cm ^{3 of} platelets) was obtained by centrifugation of freshly obtained blood from healthy donors (stabilizer - 3.8% sodium citrate, 9: 1 ratio of blood to citrate solution) for 10 minutes at 1000 rpm at room temperature. Before the experiment and at the end of it, platelet counts were counted in each sample. In that case, if the plasma contained a larger number of blood plates, then it was diluted to the required amount by platelet-free plasma obtained by centrifugation of citrated blood for 10 minutes at 3000 rpm. ADF, collagen (NPO RENAM, Russia) were used as an aggregation inducer. Platelet aggregation was studied by light scattering according to the method of Here [Born JVR Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal // Nature - 1962. - V.194., N5. - P.927-929. Born JVR Quantitative investigation into the aggregation of blood platelets // J. Physiol. - 1962. - V.162., N4. - P.487-511], on the aggregate meter of the company "CHRONO-LOG" (USA).

Условия проведения эксперимента: 37°C, объем богатой тромбоцитами плазмы 450 мкл, объем фармацевтической композиции в виде раствора исследуемого вещества в воде 50 мкл, время прединкубации с препаратом ингибитора 5 минут при перемешивании, объем индуктора агрегации 50 мкл, конечная концентрация для АДФ 1×10^-5 М, коллагена - 0,2 мг/мл. (В качестве контроля использовали богатую тромбоцитами плазму в объеме 450 мл.) Количественной характеристикой степени агрегации служило относительное падение оптической плотности на максимуме амплитуды агрегатограммы. В процессе записи наблюдали изменение оптической плотности исследуемой плазмы в диапазоне 100% (богатой тромбоцитами плазмы) до 0% (безтромбоцитарная плазма) (длина волны зондированного светового потока 660 нм). Результат выражали в процентах падения оптической плотности на максимуме амплитуды агретограммы. Были проведены эксперименты сравнения антиагрегационных свойств веществ и эталона, известного препарата дазоксибена.Experimental conditions: 37 ° C, platelet-rich plasma volume 450 μl, pharmaceutical composition volume in the form of a test substance solution in water 50 μl, preincubation time with inhibitor preparation 5 minutes with stirring, aggregation inductor volume 50 μl, final concentration for ADP 1 × 10 ^-5 M, collagen 0.2 mg / ml. (As a control, platelet-rich plasma in a volume of 450 ml was used.) A quantitative characteristic of the degree of aggregation was the relative decrease in optical density at the maximum amplitude of the aggregatogram. During the recording, a change in the optical density of the studied plasma was observed in the range of 100% (platelet-rich plasma) to 0% (platelet-free plasma) (wavelength of the probed light flux of 660 nm). The result was expressed as a percentage of the optical density drop at the maximum amplitude of the agretogram. Experiments were conducted comparing the antiplatelet properties of substances and the standard, the known drug dazoxiben.

Таблица 7Table 7 Влияние замещенных O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматов и дазоксибена на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов in vitroThe effect of substituted O- [ω- (azol-1-yl) alkyl] -N-phenylcarbamates and dazoxibene on ADP-induced platelet aggregation in vitro СоединениеCompound % падения оптической плотности плазмы% drop in optical density of plasma КонтрольThe control Концентрация соединения - антиаггреганта, моль/лThe concentration of the compound - antiplatelet agent, mol / l 10^-3 М10 ^-3 M 10^-4 М10 ^-4 M 10^-5 М10 ^-5 M 10^-6 М10 ^-6 M 10^-7 M10 ^-7 M 6060 58±7.6 58 ± 7.6 46±5.3*46 ± 5.3 * 48±6.248 ± 6.2 53±2.1*53 ± 2.1 * 56±2.7*56 ± 2.7 * 60±5.4*60 ± 5.4 * 6161 59±5.159 ± 5.1 50±4.6*50 ± 4.6 * 51±3.2*51 ± 3.2 * 57±4.5*57 ± 4.5 * …... …... 6262 58±3.058 ± 3.0 36±3.0*36 ± 3.0 * 45±5.845 ± 5.8 46±2.4*46 ± 2.4 * 49±3.4*49 ± 3.4 * 57±2.2*57 ± 2.2 * 6363 61±2.361 ± 2.3 16±3.1*16 ± 3.1 * 17.5±7.517.5 ± 7.5 30.3±9.030.3 ± 9.0 35.7±3.1*35.7 ± 3.1 * 59±6.059 ± 6.0 ДазоксибенDazoxiben 57,9±1,757.9 ± 1.7 40,9±1,340.9 ± 1.3 40,1±1,740.1 ± 1.7 41,0±1,841.0 ± 1.8 46,1±1,946.1 ± 1.9 54,0±2,854.0 ± 2.8 - достоверно, по сравнению с контролем, при p≤0,05- reliably, compared with the control, with p≤0,05

Пример 14. Композиция для изготовления таблетокExample 14. Composition for the manufacture of tablets

O-[2-(1Н-Имидазол-1-ил)этил]-N-(3-трифторметилфенил)карбамат (50) - 20 мг,O- [2- (1H-Imidazol-1-yl) ethyl] -N- (3-trifluoromethylphenyl) carbamate (50) - 20 mg,

Пшеничный крахмал - 10 мг,Wheat starch - 10 mg,

Лактоза - 67 мг,Lactose - 67 mg,

Стеарат магния - 3 мг.Magnesium Stearate - 3 mg.

Часть пшеничного крахмала используют для приготовления гранулированной пасты крахмала, которую вместе с остатками пшеничного крахмала гранулируют, просеивают и смешивают с активным инградиентом и стеаратом магния. Смесь прессуют в таблетки 100 мг каждая.A portion of wheat starch is used to prepare a granular starch paste, which, together with the residues of wheat starch, is granulated, sieved and mixed with an active ingredient and magnesium stearate. The mixture is compressed into 100 mg tablets each.

Подобным же образом изготавливают таблетки, активным инградиентом которых являются другие замещенные O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматы.In a similar manner, tablets are prepared whose active ingredient is other substituted O- [ω- (azol-1-yl) alkyl] -N-phenylcarbamates.

Пример 15. Раствор для инъекций:Example 15. The solution for injection:

Гидрохлорид O-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этил]-N-(3-трифторметилфенил)карбамата (63) растворяют в воде или физиологическом растворе из расчета 30 мг/мл. Для инъекций используют свежеприготовленный раствор.O- [2- (1H-imidazol-1-yl) ethyl] -N- (3-trifluoromethylphenyl) carbamate hydrochloride (63) is dissolved in water or physiological saline at a rate of 30 mg / ml. For injection, a freshly prepared solution is used.

Подобным же образом готовят растворы. Активным инградиентом которых являются фармацевтически приемлимые соли других O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-арилкарбаматов.Solutions are similarly prepared. The active ingredient of which are pharmaceutically acceptable salts of other O- [ω- (azol-1-yl) alkyl] -N-aryl carbamates.

Применение O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-арилкарбаматов формулы I в качестве антиагрегантов в медицине позволяет увеличить эффективность антиагрегационных лекарственных средств и расширить ассортимент гематотропных препаратов. По проявленному эффекту в эксперементах in vitro некоторые исследуемые соединения, например, карбамат 63 превосходили эталон дазоксибен при агрегации вызываемой АДФ. Таким образом указанные соединения могут расширить арсенал лекарственных препаратов применяемых при заболеваниях сердечно-сосудистой системы.The use of O- [ω- (azol-1-yl) alkyl] -N-aryl carbamates of the formula I as antiplatelet agents in medicine can increase the effectiveness of antiplatelet drugs and expand the range of hematotropic drugs. According to the effect shown in in vitro experiments, some of the studied compounds, for example, carbamate 63 exceeded the standard dazoxibene upon aggregation of the induced ADP. Thus, these compounds can expand the arsenal of drugs used in diseases of the cardiovascular system.

Claims

1. Substituted O- [ω- (azol-1-yl) alkyl] -N-phenylcarbamates of the general formula I:

where Z and Y are a CH group or together form an annelated ring with a chain C-CH = CH-CH = CH-C, m is 1, R is an alkoxycarbonyl group or sulfamoyl group, n is an integer of 0 or 1, or
m means an integer of 2 or 3, then R is the same or different and means a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a perfluoroalkyl group, each with a number of carbon atoms from 1 to 4, a nitro group, an alkoxycarbonyl group or a sulfamoyl group, n means an integer from 0 to 2 , or
Y means a CH group, Z means a nitrogen atom, m means an integer from 1 to 3, then R is the same or different and means a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a perfluoroalkyl group, each with a number of carbon atoms from 1 to 4, a nitro group, alkoxycarbonyl group or sulfamoyl group, n means an integer from 0 to 2,
or their pharmaceutically acceptable salts.

2. A method of producing substituted O- [ω- (azol-1-yl) alkyl] -N-phenylcarbamates of the general formula I

where Z and Y are a CH group or together form an annelated ring with a chain C-CH = CH-CH = CH-C, m is 1, R is an alkoxycarbonyl group or sulfamoyl group, n is an integer of 0 or 1, or
m means an integer of 2 or 3, then R is the same or different and means a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a perfluoroalkyl group, each with a number of carbon atoms from 1 to 4, a nitro group, an alkoxycarbonyl group or a sulfamoyl group, n means an integer from 0 to 2 , or
Y means CH group, Z means nitrogen atom, m means an integer from 1 to 3, R is the same or different and means a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a perfluoroalkyl group, each with a number of carbon atoms from 1 to 4, a nitro group, an alkoxycarbonyl a group or sulfamoyl group, n means an integer from 0 to 2, which consists in the fact that ω- (azol-1-yl) -1-alkanols V are acylated with substituted phenylisocyanates VI, where R, Z, Y, m and n have the same values as in formula I, in polar aprotic solvents at a temperature of from 20 to 100 ° C

3. The method of obtaining substituted O- [ω- (azol-1-yl) alkyl] -N-phenylcarbamates of General formula I

where Z and Y represent a CH group or together form an annelated ring with a chain C-CH = CH-CH = CH-C;
or Y is a CH group, Z is a nitrogen atom, m is an integer from 1 to 3, R is the same or different and is a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a perfluoroalkyl group, each with 1 to 4 carbon atoms, a nitro group, alkoxycarbonyl group or sulfamoyl group, n means an integer from 0 to 2, namely, that substituted phenylisocyanates VI, where R and n have the above meanings, ω- (azol-1-yl) -1-alkanols V, where Z , Y and m have the above meanings, in polar aprotic solvents at temperatures from 20 to 100 ° C in the presence of organic bases as catalysts.

4. A pharmaceutical composition having anti-aggregation action, containing an antiplatelet agent in a concentration of 0.1-99% and excipients, characterized in that substituted O- [ω- (azol-1-yl) alkyl] -N-phenylcarbamates are used as an antiplatelet agent general formula I

where Z, Y, m and n have the meanings indicated in claim 3, or their pharmaceutically acceptable salts.