RU2488396C2

RU2488396C2 - Fine granules having improved characteristics in water suspension

Info

Publication number: RU2488396C2
Application number: RU2010145148/15A
Authority: RU
Inventors: Казуаки ЙОСИОКА; Макото НОАМИ; Риудзи ТОМОСИГЕ
Original assignee: Сионоги Энд Ко., Лтд.
Priority date: 2008-04-04
Filing date: 2009-04-03
Publication date: 2013-07-27
Also published as: CN102056610B; CN102056610A; RU2010145148A; TW201004625A; KR101343283B1; JP2011153075A; KR20110003357A; TWI426913B; WO2009123304A1

Abstract

FIELD: medicine, pharmaceutics.

SUBSTANCE: there are described fine granules containing cefcapene pivoxil hydrochloride wherein cefcapene pivoxil hydrochloride particles are coated with a hydrophobic substance, preferentially hydrogenated oil. The fine granules also contain silicone dioxide and a surfactant having a melting point 30°C or more. Preferentially, as a surfactant, the fine granules contain polyoxyethylene(160)polyoxypropylene(30)glycol.

EFFECT: invention provides improved water affinity of the fine granules, and the improved characteristics of the water suspension of the fine granules of cefcapene pivoxil hydrochloride.

14 cl, 5 dwg, 8 tbl, 9 ex

Description

Область техникиTechnical field

Это изобретение относится к способу улучшения характеристик водной суспензии лекарственных тонких гранул и новым тонким гранулам, приготовленным этим способом. В частности, это изобретение относится к способу улучшения характеристик водной суспензии тонких гранул, содержащих цефкапенпивоксилхлоргидрат в качестве активного ингредиента и новым тонким гранулам, приготовленным этим способом.This invention relates to a method for improving the characteristics of an aqueous suspension of medicinal fine granules and new fine granules prepared by this method. In particular, this invention relates to a method for improving the characteristics of an aqueous suspension of fine granules containing cefcapenpivoxyl hydrochloride as an active ingredient and new fine granules prepared by this method.

Уровень техникиState of the art

Порошки являются полезной формой дозировки, которая, как можно ожидать, будет поглощаться более быстро, чем таблетки или капсулы, когда медицинский препарат будет применяться перорально. В частности, тонкие гранулы широко используются, потому что с ними легче работать, чем с порошками. Однако, если медицинский препарат имеет неприятный вкус, такой как горький вкус, то применение тонких гранул часто затруднено. Поэтому способ покрытия поверхности тонких гранул для того, чтобы избавиться от неприятного вкуса уже разработан (например, см. Патентный Документ 1 ниже).Powders are a useful dosage form that can be expected to be absorbed more rapidly than tablets or capsules when the medication is administered orally. In particular, fine granules are widely used because it is easier to work with them than with powders. However, if the medicine has an unpleasant taste, such as a bitter taste, the use of fine granules is often difficult. Therefore, a method of coating the surface of fine granules in order to get rid of an unpleasant taste has already been developed (for example, see Patent Document 1 below).

Цефкапенпивоксилхлоргидрат является пролекарством, которое усиливает пероральное поглощение за счет пивалоилоксиметиловой этерификации цефкапена. Оно имеет широкое антибактериальное действие от грамположительных бактерий до грамотрицательных бактерий. Однако существует проблема, что мелкие гранулы не могут подавить горький вкус, при их введении. Так, разработан способ удаления неприятного вкуса покрытием поверхности тонких гранул гидрированным касторовым маслом, наносимым из расплава (см. Патентный Документ 2 ниже).Cefcapenpivoxyl hydrochloride is a prodrug that enhances oral absorption through pivaloyloxymethyl esterification of cefcapen. It has a broad antibacterial effect from gram-positive bacteria to gram-negative bacteria. However, there is a problem that small granules cannot suppress the bitter taste when introduced. Thus, a method has been developed for removing an unpleasant taste by coating the surface of fine granules with hydrogenated castor oil applied from a melt (see Patent Document 2 below).

Предшествующая технологияPrior technology

Патентные документыPatent documents

[Патентный документ 1] JP-A-2004-300821[Patent Document 1] JP-A-2004-300821

[Патентный документ 2] WO2005/039538[Patent Document 2] WO2005 / 039538

Раскрытие задачи изобретения, которая будет решенаDisclosure of the objectives of the invention, which will be solved

Когда пациент является пожилым человеком или ребенком, наиболее часто используются тонкие гранулы в виде суспензии в небольшом количестве воды или горячей воды. Однако, если поверхность тонких гранул покрывают гидрофобным веществом, таким как гидрированное касторовое масло для удаления неприятного запаха, большинство тонких гранул может всплыть на поверхности воды, и часть всплывшего вещества может удерживаться на внутренней поверхности сосуда. Адгезия также возникает за счет электростатического притяжения к сосуду. Таким образом, трудно втянуть необходимое количество суспензии, например, в шприц для того, чтобы набрать ее.When the patient is an elderly person or a child, thin granules in the form of a suspension in a small amount of water or hot water are most often used. However, if the surface of the fine granules is coated with a hydrophobic substance such as hydrogenated castor oil to remove an unpleasant odor, most of the fine granules can float on the surface of the water, and part of the floated substance can be held on the inner surface of the vessel. Adhesion also occurs due to electrostatic attraction to the vessel. Thus, it is difficult to draw the necessary amount of suspension, for example, into a syringe in order to collect it.

Известно, что определенный вид лекарственных препаратов проявляет побочное действие во время получения при смешивании с добавками, с помощью которых получаются аналоги. Целью настоящего изобретения является обеспечить способ улучшения смачиваемости водой и свойств суспензии тонких гранул в воде без побочной реакции, описанной выше, а также не ослабляя эффект устранения неприятного вкуса.It is known that a certain type of medication has a side effect during production when mixed with additives, with the help of which analogues are obtained. The aim of the present invention is to provide a method for improving the wettability of water and the properties of a suspension of fine granules in water without the side reaction described above, and without weakening the effect of eliminating unpleasant taste.

Средства для решения задачиMeans for solving the problem

Цефкапенпивоксилхлоргидрат, покрытый гидрированным касторовым маслом, коммерчески доступен как тонкие гранулы Фломокс (Flomox - зарегистрированная торговая марка) для детей. После рассмотрения различных суспендирующих агентов и поверхностно-активных веществ изобретатели обнаружили, что характеристики водной суспензии тонких гранул могут быть улучшены всего лишь добавлением диоксида кремния и поверхностно-активного вещества. Далее, изобретатели завершили настоящее изобретение ниже после подтверждения, что эта методика может широко применяться, в целом, для тонких гранул, которые имеют плохие характеристики суспензий. Таким образом, настоящее изобретение заключается в следующих пунктах:Cefcapenpivoxyl hydrochloride coated with hydrogenated castor oil is commercially available as thin Flomox granules (registered trademark) for children. After reviewing various suspending agents and surfactants, the inventors found that the characteristics of an aqueous suspension of fine granules can be improved by the addition of silica and a surfactant. Further, the inventors completed the present invention below after confirming that this technique can be widely applied, in general, to fine granules that have poor suspension characteristics. Thus, the present invention consists in the following points:

(1) Тонкие гранулы, отличающиеся содержанием диоксида кремния, поверхностно-активного вещества и тонких гранул, содержащих главный активный ингредиент, в которых частицы активного ингредиента покрыты гидрофобным веществом.(1) Fine granules, characterized by the content of silicon dioxide, surfactant and fine granules containing the main active ingredient, in which the particles of the active ingredient are coated with a hydrophobic substance.

(2) Тонкие гранулы по п.(1), в которых указанным активным ингредиентом является цефкапенпивоксилхлоргидрат.(2) Thin granules according to (1), wherein said active ingredient is cefcapenpivoxyl hydrochloride.

(3) Тонкие гранулы по п.(1) или (2), в которых диоксидом кремния является гидрофильный диоксид кремния.(3) Thin granules according to (1) or (2), wherein the silica is hydrophilic silica.

(4) Тонкие гранулы по п.(3), в которых диоксидом кремния является гидрофильный диоксид кремния.(4) The fine granules according to (3), wherein the silica is hydrophilic silica.

(5) Тонкие гранулы по любому из п.п.(1)-(4), в которых диоксид кремния содержится в количестве 0,1-5 вес.% в расчете на общее количество тонких гранул.(5) Thin granules according to any one of paragraphs (1) to (4), in which silicon dioxide is contained in an amount of 0.1-5 wt.% Based on the total number of thin granules.

(6) Тонкие гранулы по любому из п.п.(1)-(5), в которых точка плавления указанного поверхностно-активного вещества 30°C или выше.(6) Thin granules according to any one of (1) to (5), wherein the melting point of said surfactant is 30 ° C. or higher.

(7) Тонкие гранулы по любому из п.п.(1)-(6), в которых указанным поверхностно-активным веществом является неионогенное поверхностно-активное вещество.(7) Thin granules according to any one of paragraphs (1) to (6), wherein said surfactant is a nonionic surfactant.

(8) Тонкие гранулы по любому из п.п.(1)-(7), в которых указанным поверхностно-активным веществом является поверхностно-активное вещество с цепью полиоксиэтилена.(8) Thin granules according to any one of (1) to (7), wherein said surfactant is a polyoxyethylene chain surfactant.

(9) Тонкие гранулы по п.(8), в которых указанным поверхностно-активным веществом является одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из полиоксиэтилен(40)моностеарата, полиоксиэтиленгидрированное касторовое масло 60 и полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоля.(9) The fine granules according to (8), wherein said surfactant is one or more substances selected from the group consisting of polyoxyethylene (40) monostearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 and polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol.

(10) Тонкие гранулы по п.(9), в которых указанным поверхностно-активным веществом является полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоль.(10) Thin granules according to (9), wherein said surfactant is polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol.

(11) Тонкие гранулы по любому из п.п.(1)-(10), в которых поверхностно-активное вещество содержится в количестве 0,025-2 вес.% в расчете на общее количество тонких гранул.(11) Thin granules according to any one of paragraphs (1) to (10), in which the surfactant is contained in an amount of 0.025-2 wt.% Based on the total number of thin granules.

(12) Тонкие гранулы по любому из п.п.(1)-(11), в которых указанным гидрофобным веществом является гидрированное масло.(12) Thin granules according to any one of paragraphs (1) to (11), wherein said hydrophobic substance is hydrogenated oil.

(13) Тонкие гранулы, отличающиеся содержанием диоксида кремния, поверхностно-активного вещества, имеющего точку плавления 30°C или выше, и тонких гранул, содержащих главный активный ингредиент, в которых частицы цефкапенпивоксилхлоргидрата покрыты гидрофобным веществом.(13) Thin granules characterized by the content of silica, a surfactant having a melting point of 30 ° C or higher, and thin granules containing the main active ingredient, in which cefcapenpivoxyl hydrochloride particles are coated with a hydrophobic substance.

(14) Тонкие гранулы, отличающиеся содержанием гидрированного диоксида кремния, поверхностно-активного вещества с цепью полиоксиэтилена и имеющего точку плавления 30°C или выше, и тонкие гранулы, содержащие главный активный ингредиент, в которых частицы цефкапенпивоксилхлоргидрата покрыты гидрированным маслом.(14) Thin granules characterized by the content of hydrogenated silicon dioxide, a polyoxyethylene chain surfactant and having a melting point of 30 ° C or higher, and thin granules containing the main active ingredient, in which cefcapenpivoxyl hydrochloride particles are coated with hydrogenated oil.

(15) Тонкие гранулы согласно п.п.(13) или (14), содержащие цефкапенпивоксилхлоргидрат в количестве 1-20 вес.%; гидрированное масло в количестве 1-50 вес.%; гидрированный диоксид кремния в количестве 0,1-5 вес.%; и поверхностно-активное вещество с цепью полиоксиэтилена, имеющее точку плавления 30°C или выше, в количестве 0,025-2 вес %.(15) Thin granules according to (13) or (14), containing cefcapenpivoxyl hydrochloride in an amount of 1-20 wt.%; hydrogenated oil in an amount of 1-50 wt.%; hydrogenated silicon dioxide in an amount of 0.1-5 wt.%; and a polyoxyethylene chain surfactant having a melting point of 30 ° C or higher, in an amount of 0.025-2 weight%.

(16) Тонкие гранулы по любому из п.п.(1)-(15), в которых тонкие гранулы, содержащие главный активный ингредиент, далее содержат разрыхлитель и (или) инертный наполнитель.(16) Thin granules according to any one of paragraphs (1) to (15), wherein the thin granules containing the main active ingredient further comprise a disintegrant and / or an inert filler.

(17) Суспензия, которая содержит любые из тонких гранул по п.п.(1)-(16).(17) A suspension that contains any of the fine granules according to (1) - (16).

(18) Способ улучшения характеристик водной суспензии тонких гранул, характеризующийся добавлением диоксида кремния и поверхностно-активного вещества в тонкие гранулы, содержащие главный активный ингредиент, в котором частицы активного ингредиента покрыты гидрофобным веществом.(18) A method for improving the performance of an aqueous suspension of fine granules, characterized by adding silicon dioxide and a surfactant to fine granules containing the main active ingredient, in which the particles of the active ingredient are coated with a hydrophobic substance.

Эффект изобретенияEffect of the invention

Согласно настоящему изобретению, характеристики водной суспензии тонких гранул, покрытых гидрофобным покрытием, могут быть улучшены. В результате обеспечивают тонкие гранулы, которые могут быть применены, будучи легко суспендируемыми в воде. Кроме того, поскольку нет никакого разрушения эффекта маскировки неприятного вкуса активного ингредиента покрытием, тонкие гранулы по настоящему изобретению являются особенно пригодными для использования в препаратах для детей. Тонкие гранулы по настоящему изобретению превосходны, потому что образование веществ-аналогов также подавляется.According to the present invention, the characteristics of an aqueous suspension of thin granules coated with a hydrophobic coating can be improved. As a result, fine granules are provided that can be applied while being easily suspended in water. In addition, since there is no disruption of the effect of masking the unpleasant taste of the active ingredient by coating, the thin granules of the present invention are particularly suitable for use in preparations for children. The fine granules of the present invention are excellent because the formation of analog substances is also suppressed.

Краткое описание чертежейBrief Description of the Drawings

Фиг.1 - Способ (1) производства тонких гранул, содержащих главный активный ингредиент (хлоргидрат цефкапенпивоксила).Figure 1 - Method (1) for the production of fine granules containing the main active ingredient (cefcapenpivoxyl hydrochloride).

Фиг.2 - Способ (2) производства тонких гранул, содержащих главный активный ингредиент (хлоргидрат цефкапенпивоксила).Figure 2 - Method (2) for the production of fine granules containing the main active ingredient (cefcapenpivoxyl hydrochloride).

Фиг.3 - Способ производства суспендирующего средства карп-порошок.Figure 3 - Method for the production of a suspending agent carp powder.

Фиг.4 - Способ смешивания суспендирующего средства карп-порошок и тонких гранул.Figure 4 - A method of mixing a suspending agent carp powder and fine granules.

Фиг.5 - Общее количество аналогичных веществ, которые были произведены после двух недель при условиях, когда температура составляет 40°C и влажность составляет 75%.Figure 5 - The total number of similar substances that were produced after two weeks under conditions when the temperature is 40 ° C and humidity is 75%.

Лучший вариант выполнения изобретенияThe best embodiment of the invention

Большое разнообразие лекарственных соединений, которые применяют как тонкие гранулы, может использоваться в качестве активных ингредиентов по настоящему изобретению, например, включая лекарственное соединение, описанное в патенте WO2005/039538. Предпочтительно, что активный ингредиент имеет неприятный вкус. Может использоваться плохо растворимый в воде ингредиент. Более предпочтительно, активным ингредиентом является цефалоспориновое бактерицидное средство. Например, активные ингредиенты включают пенициллиновые антибиотики, такие как флуклоксациллиннатрий, талампициллинхлоргидрат, сультамициллинтозилат и бакампициллинхлоргидрат; цефемовые антибиотики, такие как цефаклор, цефподоксимпроксетил, цефотиамгексетил, цефуроксимаксетил, цефкапенпивоксилхлоргидрат и цефтерампивоксил; или макролидные антибиотики, такие как эритромицин; хинолоновые антимикробные средства, такие как ломефлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, эноксацин, пипемидовая кислота и т.д.; противокашлевые отхаркивающие средства, такие как декстрометорфанбромгидрат, изоаминилцитрат, димеморфанфосфат и т.д.; жаропонижающие/успокаивающие/ противовоспалительные препараты, такие как ацетаминофен, кетопрофен, толфенамовая кислота и т.д.; антигистаминовые средства, такие как дифенилгидраминхлоргидрат, прометазинхлоргидрат и т.д.; и дицетиаминхлоргидрат. В частности, превосходный эффект, то есть подавление неприятного вкуса, при гарантии хорошего элюирования, может быть достигнут тонкими гранулами по настоящему изобретению, когда применяют лекарственное соединение, имеющее низкую растворимость.A wide variety of drug compounds that are used as fine granules can be used as the active ingredients of the present invention, for example, including the drug compound described in patent WO2005 / 039538. Preferably, the active ingredient has an unpleasant taste. A poorly water soluble ingredient may be used. More preferably, the active ingredient is a cephalosporin bactericidal agent. For example, the active ingredients include penicillin antibiotics such as fluloxacillin sodium, thalampicillin hydrochloride, sultamycillintosylate and bacampicillin hydrochloride; cefemic antibiotics such as cefaclor, cefpodoximproxetil, cefotiamhexetyl, cefuroximaxetil, cefcapenpivoxyl hydrochloride and cefterampivoxyl; or macrolide antibiotics such as erythromycin; quinolone antimicrobial agents such as lomefloxacin, norfloxacin, ofloxacin, enoxacin, pipemidic acid, etc .; antitussive expectorants such as dextromethorphan bromohydrate, isoaminyl citrate, dimemorphan phosphate, etc .; antipyretic / sedative / anti-inflammatory drugs such as acetaminophen, ketoprofen, tolfenamic acid, etc .; antihistamines such as diphenylhydramine hydrochloride, promethazine hydrochloride, etc .; and dicyetiamine hydrochloride. In particular, an excellent effect, that is, suppression of unpleasant taste, while guaranteeing good elution, can be achieved with the fine granules of the present invention when a drug compound having low solubility is used.

Поэтому особенно предпочтительным активным ингредиентом является цефкапенпивоксилхлоргидрат (химическое название: (+)- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-пентенамидо]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота пивалоилоксиметиловый эфир моногидрат хлоргидрат).Therefore, a particularly preferred active ingredient is cefcapenpivoxyl hydrochloride (chemical name: (+) - (6R, 7R) -7 - [(Z) -2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-pentenamido] -8-oxo-5 thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxylic acid pivaloyloxymethyl ether monohydrate hydrochloride).

Количество активного ингредиента составляет приблизительно 1-20 вес.%, предпочтительно приблизительно 2,5-17,5 вес.% и более предпочтительно приблизительно 5-15 вес.% в расчете на общее количество состава.The amount of active ingredient is about 1-20 wt.%, Preferably about 2.5-17.5 wt.% And more preferably about 5-15 wt.%, Based on the total amount of the composition.

Восковое вещество, описанное в патенте WO2005/039538, является примером гидрофобного вещества, которое ниже иногда упоминается или как гидрофобное вещество или как восковое вещество.The wax substance described in patent WO2005 / 039538 is an example of a hydrophobic substance, which is sometimes referred to below as either a hydrophobic substance or as a wax substance.

Гидрофобное вещество находится конкретно в твердом состоянии в пределах комнатной температуры. Однако может использоваться большое разнообразие фармацевтически приемлемых гидрофобных веществ, которые легко размягчаются и плавятся нагреванием. Например, такие вещества включают гидрированные масла, такие как гидрированное касторовое масло, гидрированное соевое масло и гидрированное масло канолы; высшие спирты, такие как стеариловый спирт и цетанол; высшие жирные кислоты, такие как стеариновая кислота и пальмитиновая кислота; твердые растительные жиры или животные жиры, такие как говяжий жир и карнаубский воск; воск и полиэтиленгликоли, такие как ПЭГ: макрогол 4000, макрогол 6000; и т.д. Гидрофобное вещество, имеющее точку плавления приблизительно между 40°C и приблизительно 100°C, предпочтительны в промышленном использовании. В частности, гидрированное масло предпочтительно, а гидрированное касторовое масло наиболее предпочтительно.The hydrophobic substance is specifically in the solid state at room temperature. However, a wide variety of pharmaceutically acceptable hydrophobic substances can be used that are easily softened and melted by heating. For example, such substances include hydrogenated oils, such as hydrogenated castor oil, hydrogenated soybean oil, and hydrogenated canola oil; higher alcohols, such as stearyl alcohol and cetanol; higher fatty acids such as stearic acid and palmitic acid; solid vegetable fats or animal fats such as beef tallow and carnauba wax; wax and polyethylene glycols such as PEG: macrogol 4000, macrogol 6000; etc. A hydrophobic substance having a melting point between about 40 ° C and about 100 ° C is preferred in industrial use. In particular, hydrogenated oil is preferred, and hydrogenated castor oil is most preferred.

Количество гидрофобного вещества составляет приблизительно 50-200 вес.%, предпочтительно приблизительно 75-175 вес.% и более предпочтительно приблизительно 100-150 вес.% в расчете на общее количество главного активного ингредиента. Количество гидрофобного вещества составляет приблизительно 1-50 вес.%, предпочтительно приблизительно 5-40 вес.%, и более предпочтительно приблизительно 10-30 вес.% в расчете на общее количество тонких гранул, содержащих главный активный ингредиент. Количество гидрофобного вещества составляет приблизительно 1-50 вес.%, предпочтительно приблизительно 2,5-25 вес.% и более предпочтительно приблизительно 5-20 вес.% в расчете на общее количество состава. Гидрофобное вещество показывает маскирующий эффект, когда активный ингредиент имеет неприятный вкус. Если количество гидрофобного вещества больше, чем вышеупомянутое количество, есть возможность, что гранулы становятся более устойчивыми к распаду и, следовательно, элюирование внутренних ингредиентов становится меньше. Напротив, если количество гидрофобного вещества меньше, чем вышеупомянутое количество, есть возможность, что подавление утечки активного ингредиента в полости рта становится недостаточным.The amount of hydrophobic substance is about 50-200 wt.%, Preferably about 75-175 wt.% And more preferably about 100-150 wt.% Based on the total amount of the main active ingredient. The amount of hydrophobic substance is about 1-50 wt.%, Preferably about 5-40 wt.%, And more preferably about 10-30 wt.% Based on the total number of fine granules containing the main active ingredient. The amount of hydrophobic substance is about 1-50 wt.%, Preferably about 2.5-25 wt.% And more preferably about 5-20 wt.% Based on the total amount of the composition. The hydrophobic substance shows a masking effect when the active ingredient has an unpleasant taste. If the amount of the hydrophobic substance is greater than the aforementioned amount, it is possible that the granules become more resistant to disintegration and, therefore, the elution of the internal ingredients becomes less. On the contrary, if the amount of hydrophobic substance is less than the aforementioned amount, there is a possibility that suppressing the leakage of the active ingredient in the oral cavity becomes insufficient.

Предпочтительно, диоксид кремния является гидрофильным диоксидом кремния. Любой гидрированный диоксид кремния, такой как гидрированный диоксид кремния, изготовленный влажным способом, например, могут использоваться Карплекс (Carplex (зарегистрированная торговая марка, DSL. Japan Co. Ltd.) или легкая безводная кремневая кислота, сделанная сухим методом (например, Aerosil (зарегистрированная торговая марка, DSL. Japan Co. Ltd.). Гидрофильный гидрированный диоксид кремния (например, Carplex (зарегистрированная торговая марка)) более предпочтителен. Гидрофильный гидрированный диоксид кремния включает, например, Carplex #67 (удельная поверхность: приблизительно 429 м²/г, средняя величина частиц: приблизительно 6,4 мкм), Carplex #80 (удельная поверхность: приблизительно 193 м²/г, средний размер частиц: приблизительно 8,1 мкм), Carplex #1120 (удельная поверхность: приблизительно 109 м²/г, средний размер частиц: приблизительно 8,1 мкм), Carplex FPS-1 (удельная поверхность: приблизительно 199 м²/г, средний размер частиц: приблизительно 2,1 мкм), Carplex FPS-2 (удельная поверхность: приблизительно 242 м²/г, средний размер частиц: приблизительно 1,8 мкм), и Carplex CS-5 (удельная поверхность: приблизительно 154 м²/г, средний размер частиц: приблизительно 2,3 мкм) (все Карплекс изготовлены DSL. Japan Co. Ltd.). Carplex #67 предпочтителен.Preferably, the silica is hydrophilic silica. Any hydrogenated silica, such as wet hydrogenated silica, for example, Carplex (registered trademark, DSL. Japan Co. Ltd.) or light anhydrous silicic acid made by the dry method (e.g. Aerosil (registered trademark, DSL. Japan Co. Ltd.) Hydrophilic hydrogenated silicon dioxide (e.g. Carplex (registered trademark)) is preferred. Hydrophilic hydrogenated silicon dioxide includes, for example, Carplex # 67 (specific surface area) : about 429 m ² / g, average particle size: about 6.4 microns), Carplex # 80 (specific surface: about 193 m ² / g, average particle size: about 8.1 microns), Carplex # 1120 (specific surface : about 109 m ² / g, average particle size: about 8.1 microns), Carplex FPS-1 (specific surface: about 199 m ² / g, average particle size: about 2.1 microns), Carplex FPS-2 ( specific surface area: approximately 242 m ² / g, average particle size: approximately 1.8 μm), and Carplex CS-5 (specific surface area: approximately 154 m ² / g, average particle size iz: approximately 2.3 μm) (all Carplex manufactured by DSL. Japan Co. Ltd.). Carplex # 67 is preferred.

Количество диоксида кремния составляет приблизительно 1-20 вес.%, предпочтительно приблизительно 2,5-17,5 вес.% и более предпочтительно приблизительно 5-15 вес.% в расчете на общее количество главного активного ингредиента. Количество диоксида кремния составляет приблизительно 0,1-5 вес.%, предпочтительно приблизительно 0,25-4,75 вес.% и более предпочтительно приблизительно 0,3-4,5 вес.% в расчете на общее количество состава. Если количество диоксида кремния больше, чем вышеупомянутое количество, есть возможность, что тонкие гранулы разрушаются, когда состав применяют. Если количество диоксида кремния меньше, чем вышеупомянутое количество, есть возможность, что тонкие гранулы не будут достаточно суспендироваться в воде. Лаурилсульфат натрия и неионогенные поверхностно-активные вещества могут использоваться в качестве поверхностно-активного вещества. Поверхностно-активные вещества с цепью полиоксиэтилена предпочтительны в качестве неионогенного поверхностно-активного вещества и конкретно включают полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат, полиоксиэтилен(40)моностеарат, полиоксиэтилен гидрированное касторовое масло 60 и полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоль. Поверхностно активные вещества, имеющие точку плавления 30°C или выше, более предпочтительны, а поверхностно-активные вещества, имеющие точку плавления 30°C или выше и с цепью полиоксиэтилена еще более предпочтительны (например, полиоксиэтилен(40)моностеарат, полиоксиэтилен гидрированное касторовое масло 60 и полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоль. В частности, полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоль предпочтителен. Когда главным активным ингредиентом является цефкапенпивоксилхлоргидрат, полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоль является самым подходящим с точки зрения стабильности. Есть возможность, в зависимости от типа поверхностно-активного вещества, что будут образовываться аналогичные вещества. Стабильность активного ингредиента может быть оценена, например, по получении аналогичного вещества.The amount of silica is about 1-20 wt.%, Preferably about 2.5-17.5 wt.% And more preferably about 5-15 wt.%, Based on the total amount of the main active ingredient. The amount of silica is about 0.1-5% by weight, preferably about 0.25-4.75% by weight, and more preferably about 0.3-4.5% by weight, based on the total amount of composition. If the amount of silicon dioxide is greater than the above amount, it is possible that the fine granules are destroyed when the composition is applied. If the amount of silicon dioxide is less than the aforementioned amount, there is a possibility that the fine granules will not be sufficiently suspended in water. Sodium lauryl sulfate and nonionic surfactants can be used as surfactants. Polyoxyethylene chain surfactants are preferred as a nonionic surfactant and specifically include polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monostearate, polyoxyethylene (40) monostearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, and polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30). Surfactants having a melting point of 30 ° C or higher are more preferable, and surfactants having a melting point of 30 ° C or higher and with a polyoxyethylene chain are even more preferable (e.g. polyoxyethylene (40) monostearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 and polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol. In particular, polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol is preferred. When the main active ingredient is cefcapenpivoxyl hydrochloride, polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) g ikol is most suitable from the viewpoint of stability. It is possible, depending on the type of surfactant that will be formed similar material. The stability of the active ingredient may be evaluated, for example, upon receipt of the same substance.

Количество поверхностно-активного вещества составляет приблизительно 0,1-20 вес.%, предпочтительно приблизительно 0,25-15 вес.% и более предпочтительно приблизительно 0,5-10 вес.% в расчете на общее количество главного активного ингредиента. Количество поверхностно-активного вещества составляет приблизительно 0,025-2 вес.%, предпочтительно приблизительно 0,05-1,75 вес.% и более предпочтительно приблизительно 0,1-1,5 вес.% в расчете на общее количество состава. Если количество поверхностно-активного вещества больше, чем вышеупомянутое количество, есть возможность, что будет образовываться повышенное (количество) аналогичных веществ. Если количество поверхностно-активного вещества меньше, чем вышеупомянутое количество, есть возможность, что тонкие гранулы недостаточно суспендируются в воде.The amount of surfactant is about 0.1-20 wt.%, Preferably about 0.25-15 wt.% And more preferably about 0.5-10 wt.%, Based on the total amount of the main active ingredient. The amount of surfactant is approximately 0.025-2% by weight, preferably approximately 0.05-1.75% by weight, and more preferably approximately 0.1-1.5% by weight, based on the total amount of composition. If the amount of surfactant is greater than the above amount, there is the possibility that an increased (amount) of similar substances will form. If the amount of surfactant is less than the aforementioned amount, it is possible that the fine granules are not sufficiently suspended in water.

Как описано выше, особенно полезными добавками для суспендирования тонких гранул является смесь диоксида кремния и поверхностно-активного вещества, которую, в дальнейшем, иногда называют "суспендирующее средство карп-порошок" («карп» соответствует «Carplex»). Если тонкие гранулы, то есть поверхность тонких гранул покрывают этими смесями, тонкие гранулы могут легко суспендироваться в воде. В частности, когда тонкие гранулы покрывают гидрофобным веществом, тонкие гранулы легко суспендируются в воде, покрывая поверхность гидрофобного вещества суспендирующим средством карп-порошок. Отношение диоксида кремния и поверхностно-активного вещества в смеси 1: приблизительно 0,1-2, предпочтительно приблизительно 0,5-2. Если отношение диоксида кремния к поверхностно-активному веществу является более высоким, чем вышеупомянутое отношение, есть возможность, что тонкие гранулы разрушаются. Если отношение диоксида кремния к поверхностно-активному веществу ниже, чем вышеупомянутое отношение, есть возможность того, что тонкие гранулы образуют агрегаты в результате увеличенной адгезии между тонкой гранулой и другой тонкой гранулой.As described above, a particularly useful additive for suspending fine granules is a mixture of silica and a surfactant, which is hereinafter sometimes referred to as “carp-powder suspending agent” (“carp” refers to “Carplex”). If the fine granules, that is, the surface of the fine granules are coated with these mixtures, the fine granules can easily be suspended in water. In particular, when the fine granules are coated with a hydrophobic substance, the fine granules are easily suspended in water, covering the surface of the hydrophobic substance with a carp-powder suspending agent. The ratio of silica to surfactant in a mixture of 1: about 0.1-2, preferably about 0.5-2. If the ratio of silicon dioxide to surfactant is higher than the above ratio, there is a possibility that the fine granules are destroyed. If the ratio of silicon dioxide to surfactant is lower than the aforementioned ratio, there is a possibility that the fine granules form aggregates as a result of increased adhesion between the fine granule and another fine granule.

Количество смеси диоксида кремния и поверхностно-активного вещества, то есть суспендирующего средства карп-порошок, составляет 0,125-7 вес.%, предпочтительно приблизительно 0,3-6,5 вес.% и более предпочтительно приблизительно 0,4-6 вес.% в расчете на общее количество состава. Если количество суспендирующего средства карп-порошок больше, чем вышеупомянутое количество, есть возможность, что гранулы разрушаются диоксидом кремния. Если количество суспендирующего средства карп-порошок меньше, чем вышеупомянутое количество, есть возможность того, что достаточная суспендируемость не может быть получена.The amount of the mixture of silica and a surfactant, i.e., a carp-powder suspending agent, is 0.125-7% by weight, preferably about 0.3-6.5% by weight, and more preferably about 0.4-6% by weight based on the total amount of the composition. If the amount of the carp-powder suspending agent is greater than the aforementioned amount, it is possible that the granules are destroyed by silica. If the amount of the carp-powder suspending agent is less than the aforementioned amount, there is the possibility that sufficient suspendibility cannot be obtained.

Состав по настоящему изобретению может далее содержать следующие фармацевтически приемлемые добавки.The composition of the present invention may further comprise the following pharmaceutically acceptable additives.

Разрыхлители включают, например, вещества, набухающие в воде, описанные в патенте WO2005/039538. Разрыхлитель, в дальнейшем, иногда упоминается как вещество, набухающее в воде. Указанное вещество плохо растворимо в воде. Однако оно формирует матричную структуру, абсорбируя воду и набухая с сохранением формы состава. Вещества, набухающие в воде, включают производные целлюлозы, такие как кальцийкарбоксиметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза (КМЦ-Na), натрийкроскармеллоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза (Н-ГПЦ); и много крахмалов, таких как частично предварительно желатинизированный крахмал (ПЖК), натрийкарбоксиметилкрахмал (КМК-Na).Baking powder include, for example, water swellable substances described in patent WO2005 / 039538. Baking powder, hereinafter, is sometimes referred to as a substance that swells in water. The specified substance is poorly soluble in water. However, it forms a matrix structure, absorbing water and swelling while maintaining the shape of the composition. Substances that swell in water include cellulose derivatives such as calcium carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose (CMC-Na), croscarmellose sodium, low substituted hydroxypropyl cellulose (H-HPC); and many starches, such as partially pregelatinized starch (PUFA), sodium carboxymethyl starch (KMK-Na).

Количество разрыхлителя составляет приблизительно 50-250 вес.%, предпочтительно приблизительно 75-200 вес.% и более предпочтительно приблизительно 100-175 вес.% в расчете на общее количество главного активного ингредиента. Количество разрыхлителя составляет приблизительно 1-50 вес.%, предпочтительно приблизительно 2,5-40 вес.% и более предпочтительно приблизительно 5-30 вес.% в расчете на общее количество тонких гранул, содержащих главный активный ингредиент.The amount of disintegrant is approximately 50-250% by weight, preferably approximately 75-200% by weight and more preferably approximately 100-175% by weight, based on the total amount of the main active ingredient. The amount of disintegrant is about 1-50 wt.%, Preferably about 2.5-40 wt.% And more preferably about 5-30 wt.%, Based on the total number of fine granules containing the main active ingredient.

Количество разрыхлителя составляет приблизительно 1-30 вес.%, предпочтительно приблизительно 2,5-25 вес.% и более предпочтительно приблизительно 5-20 вес.% в расчете на общее количество состава. Если количество разрыхлителя меньше, чем вышеупомянутое количество, есть возможность, что гранулы становятся менее разрыхляющимися, а затем и профиль высвобождения внутренних ингредиентов становится пониженным. Если количество разрыхлителя больше, чем вышеупомянутое количество, есть возможность, что подавление утечки активного ингредиента в полости рта становится недостаточным.The amount of disintegrant is about 1-30 wt.%, Preferably about 2.5-25 wt.% And more preferably about 5-20 wt.%, Based on the total amount of the composition. If the amount of disintegrant is less than the aforementioned amount, there is a possibility that the granules become less loosening, and then the release profile of the internal ingredients becomes lower. If the amount of disintegrant is greater than the aforementioned amount, there is a possibility that suppressing leakage of the active ingredient in the oral cavity becomes insufficient.

Подслащивающие вещества включают, например, вещества, описанные в патенте WO2005/039538. Подслащивающие вещества в частности включают лактозу, сукрозу, порошковый гидрированный крахмальный сироп мальтозы, глюкозу, ксилит, D-маннит, маннит, сорбит, мальтозу, эритрит, аспартам, сахарин, сахариннатрий, ацесульфамкалий или глицирризинатдикалий и т.д. Предпочтительны порошковый гидрированный крахмальный сироп мальтозы, D-маннит, ксилит, аспартам. Количество подслащивающего вещества составляет приблизительно 100-800 вес.%, предпочтительно приблизительно 200-750 вес.% и более предпочтительно приблизительно 300-700 вес.% в расчете на общее количество главного активного ингредиента. Количество подслащивающего вещества составляет приблизительно 10-80 вес.%, предпочтительно приблизительно 20-75 вес.% и более предпочтительно приблизительно 30-70 вес.% в расчете на общее количество состава.Sweeteners include, for example, those described in patent WO2005 / 039538. Sweeteners in particular include lactose, sucrose, hydrogenated powdered starch maltose starch syrup, glucose, xylitol, D-mannitol, mannitol, sorbitol, maltose, erythritol, aspartame, saccharin, saccharin sodium, acesulfamecal or glycyrrhizinatedioxide, etc. Hydrogenated powder starch maltose syrup, D-mannitol, xylitol, aspartame are preferred. The amount of sweetener is about 100-800% by weight, preferably about 200-750% by weight, and more preferably about 300-700% by weight, based on the total amount of the main active ingredient. The amount of sweetener is about 10-80% by weight, preferably about 20-75% by weight, and more preferably about 30-70% by weight, based on the total amount of the composition.

Связующие компоненты включают, например, водорастворимые связующие компоненты, описанные в патенте WO2005/039538. В частности, связующие компоненты, имеющие действие поверхностно-активного вещества, такие как гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), поливинилпирролидон (ПВП), предпочтительны. Гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ) более предпочтительна.Binder components include, for example, water-soluble binder components described in patent WO2005 / 039538. In particular, binders having a surfactant action such as hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), polyvinylpyrrolidone (PVP) are preferred. Hydroxypropyl cellulose (HPC) is more preferred.

Количество связующего компонента составляет приблизительно 5-40 вес.%, предпочтительно приблизительно 7,5-35 вес.% и более предпочтительно приблизительно 10-30 вес.% в расчете на общее количество главного активного ингредиента. Количество связующего компонента составляет приблизительно 0,1-10 вес.%, предпочтительно приблизительно 0,5-8 вес.% и более предпочтительно приблизительно 1-7,5 вес.% в расчете на общее количество сладких тонких гранул. Количество связующего компонента составляет приблизительно 0,1-5 вес.%, предпочтительно приблизительно 0,5-4,5 вес.% и более предпочтительно приблизительно 1-4 вес.% в расчете на общее количество состава.The amount of the binder component is about 5-40% by weight, preferably about 7.5-35% by weight, and more preferably about 10-30% by weight, based on the total amount of the main active ingredient. The amount of the binder component is about 0.1-10 wt.%, Preferably about 0.5-8 wt.% And more preferably about 1-7.5 wt.%, Based on the total number of sweet fine granules. The amount of the binder component is about 0.1-5 wt.%, Preferably about 0.5-4.5 wt.% And more preferably about 1-4 wt.%, Based on the total amount of the composition.

Другие добавки включают эфирные масла, такие как земляничное эфирное масло, смазочные материалы, такие как стеарат магния, и инертные наполнители, такие как тальк.Other additives include essential oils such as strawberry essential oils, lubricants such as magnesium stearate, and inert fillers such as talc.

Эти фармацевтически приемлемые добавки могут существовать внутри и (или) за пределами тонких гранул, содержащих главный активный ингредиент. Например, часть этих фармацевтически приемлемых добавок может быть смешана с тонкими гранулами, содержащими главный активный ингредиент после приготовления в качестве тонких гранул, отдельных от гранул главного активного ингредиента. Когда главный активный ингредиент имеет неприятный вкус, подслащивающее вещество, такое как сахар, может содержаться в тонких гранулах, содержащих главный активный ингредиент. Сладкие тонкие гранулы, содержащие подслащивающее вещество, отличные от тонких гранул, содержащих главный активный ингредиент, могут быть приготовлены.These pharmaceutically acceptable additives may exist inside and / or outside the fine granules containing the main active ingredient. For example, a portion of these pharmaceutically acceptable additives may be mixed with fine granules containing the main active ingredient after being prepared as fine granules separate from the granules of the main active ingredient. When the main active ingredient has an unpleasant taste, a sweetener, such as sugar, may be contained in fine granules containing the main active ingredient. Sweet fine granules containing a sweetener other than fine granules containing the main active ingredient can be prepared.

Когда главным активным ингредиентом является цефкапенпивоксилхлоргидрат, более предпочтительными вариантами по настоящему изобретению являются следующие. Каждое количество выражают как количество относительно общего количества состава. Таким образом, цефкапенпивоксилхлоргидрат составляет приблизительно 1-20 вес.%, гидрофобное вещество составляет приблизительно 1-50 вес.%, диоксид кремния составляет приблизительно 0,1-5 вес.%, поверхностно-активное вещество составляет приблизительно 0,025-2 вес.% (особенно приблизительно 0,125-7 вес.%, когда карп-порошок применяют в качестве суспендирующего средства), разрыхлитель составляет приблизительно 1-50 вес.%, и подслащивающее вещество составляет приблизительно 10-80 вес.%. Предпочтительно, цефкапенпивоксилхлоргидрат составляет 2,5-17,5 вес.%, гидрофобное вещество составляет приблизительно 2,5-25 вес.%, диоксид кремния составляет приблизительно 0,25-4,75 вес.%, поверхностно-активное вещество составляет приблизительно 0,05-1,75 вес.% (особенно приблизительно 0,3-6,5 вес.%, когда карп-порошок применяют в качестве суспендирующего средства), разрыхлитель составляет приблизительно 5-30 вес.%, и подслащивающее вещество составляет приблизительно 20-75 вес.%. Более предпочтительно, цефкапенпивоксилхлоргидрат составляет приблизительно 5-15 вес.%, гидрофобное вещество составляет приблизительно 5-25 вес.%, диоксид кремния составляет приблизительно 0,3-4,5 вес.%, поверхностно-активное вещество составляет приблизительно 0,1-1,5 вес.% (особенно, приблизительно 0,4-6 вес.%, когда карп-порошок применяют в качестве суспендирующего средства), разрыхлитель составляет приблизительно 5-20 вес.%, и подслащивающее вещество составляет приблизительно 30-70 вес.%.When the main active ingredient is cefcapenpivoxyl hydrochloride, more preferred embodiments of the present invention are as follows. Each amount is expressed as an amount relative to the total amount of the composition. Thus, cefcapenpivoxyl hydrochloride is about 1-20 wt.%, A hydrophobic substance is about 1-50 wt.%, Silicon dioxide is about 0.1-5 wt.%, A surfactant is about 0.025-2 wt.% ( especially about 0.125-7 wt.% when carp powder is used as a suspending agent), the disintegrant is about 1-50 wt.%, and the sweetener is about 10-80 wt.%. Preferably, cefcapenpivoxyl hydrochloride is 2.5-17.5 wt.%, A hydrophobic substance is approximately 2.5-25 wt.%, Silicon dioxide is approximately 0.25-4.75 wt.%, A surfactant is approximately 0 , 05-1.75 wt.% (Especially about 0.3-6.5 wt.% When carp powder is used as a suspending agent), the disintegrant is about 5-30 wt.%, And the sweetener is about 20 -75 wt.%. More preferably, cefcapenpivoxyl hydrochloride is about 5-15 wt.%, A hydrophobic substance is about 5-25 wt.%, Silicon dioxide is about 0.3-4.5 wt.%, A surfactant is about 0.1-1-1 5 wt.% (Especially about 0.4-6 wt.% When carp powder is used as a suspending agent), the disintegrant is about 5-20 wt.%, And the sweetener is about 30-70 wt.% .

Когда главным активным ингредиентом является цефкапенпивоксилхлоргидрат, особенно предпочтительные варианты по настоящему изобретению следующие. Каждое количество выражают как количество относительно общего количества состава. Таким образом, цефкапенпивоксилхлоргидрат составляет приблизительно 1-20 вес.%, гидрированное масло составляет приблизительно 1-50 вес.%, гидрированный диоксид кремния составляет приблизительно 0,1-5 вес.%, полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоль составляет приблизительно 0,025-2 вес.% (особенно приблизительно 0,125-7 вес.%, когда карп-порошок применяют в качестве суспендирующего средства), низкозамещенная гидроксипропил-целлюлоза составляет приблизительно 1-50 вес.%, и порошковый гидрированный крахмальный сироп мальтозы, D-маннит, ксилит и аспартам составляют приблизительно 10-80 вес.%. Предпочтительно, цефкапенпивоксилхлоргидрат составляет приблизительно 2,5-17,5 вес.%, гидрированное масло составляет 2,5-25 вес.%, гидрированный диоксид кремния составляет приблизительно 0,25-4,75 вес.%, полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоль (стеарат магния) составляет приблизительно 0,05-1,75 вес.% (особенно приблизительно 0,3-6,5 вес.%, когда карп-порошок применяют в качестве суспендирующего средства), низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза составляет приблизительно 5-30 вес.%, и порошковый гидрированный крахмальный сироп мальтозы, D-маннит, ксилит и аспартам составляют приблизительно 20-75 вес.%. Более предпочтительно, цефкапенпивоксилхлоргидрат составляет приблизительно 5-15 вес.%, гидрированное масло составляет 5-20 вес.%, гидрированный диоксид кремния составляет приблизительно 0,3-4,5 вес.%, полиоксиэтилен(160)полиокспропилен(30)гликоль составляет приблизительно 0,1-1,5 вес.% (особенно приблизительно 0,4-6 вес.%, когда карп-порошок применяют в качестве суспендирующего средства), низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза составляет приблизительно 5-20 вес.%, и порошковый гидрированный крахмальный сироп мальтозы, D-маннитол, ксилит и аспартам составляют приблизительно 30-70 вес.%.When the main active ingredient is cefcapenpivoxyl hydrochloride, particularly preferred embodiments of the present invention are as follows. Each amount is expressed as an amount relative to the total amount of the composition. Thus, cefcapenpivoxyl hydrochloride is about 1-20 wt.%, Hydrogenated oil is about 1-50 wt.%, Hydrogenated silicon dioxide is about 0.1-5 wt.%, Polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol is about 0.025 -2 wt.% (Especially about 0.125-7 wt.% When carp powder is used as a suspending agent), low substituted hydroxypropyl cellulose is about 1-50 wt.%, And hydrogenated maltose starch syrup powder, D-mannitol, xylitol and aspar there are approximately 10-80 wt.%. Preferably, cefcapenpivoxyl hydrochloride is approximately 2.5-17.5% by weight, hydrogenated oil is 2.5-25% by weight, hydrogenated silicon dioxide is approximately 0.25-4.75% by weight, polyoxyethylene (160) polyoxypropylene ( 30) glycol (magnesium stearate) is about 0.05-1.75 wt.% (Especially about 0.3-6.5 wt.% When carp powder is used as a suspending agent), low-substituted hydroxypropyl cellulose is about 5- 30 wt.%, And powder hydrogenated starch maltose syrup, D-mannitol, xyl m and aspartame are about 20-75 wt.%. More preferably, cefcapenpivoxyl hydrochloride is approximately 5-15% by weight, hydrogenated oil is 5-20% by weight, hydrogenated silicon dioxide is approximately 0.3-4.5% by weight, polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol is approximately 0.1-1.5 wt.% (Especially about 0.4-6 wt.% When carp powder is used as a suspending agent), low substituted hydroxypropyl cellulose is about 5-20 wt.%, And hydrogenated starch maltose syrup powder , D-mannitol, xylitol and aspartame nent of about 30-70 wt.%.

Состав по настоящему изобретению составляют тонкие гранулы, и больше 85% состава составляют тонкие гранулы, имеющие диаметр 75-500 мкм.The composition of the present invention is made up of fine granules, and more than 85% of the composition is made up of fine granules having a diameter of 75-500 microns.

Состав по настоящему изобретению может применяться перорально с водой. Однако он может применяться как суспензия в воде, молоке или соке. Состав по настоящему изобретению имеет хорошую суспендируемость в воде, и поэтому может быть достаточно суспендирован в жидкости.The composition of the present invention can be used orally with water. However, it can be used as a suspension in water, milk or juice. The composition of the present invention has a good suspension in water, and therefore can be sufficiently suspended in a liquid.

Тонкие гранулы могут быть получены обычно следующим способом. Начальные гранулы получают, смешивая активный ингредиент, фармацевтически приемлемые добавки, описанные выше, если желательно, и гидрофобные вещества. Затем тонкие гранулы, содержащие главный активный ингредиент, в котором частицы активного ингредиента покрывают гидрофобным веществом, получают термической обработкой начальных гранул. Термическую обработку выполняют в соответствии со способом, описанным, например, в патенте JP-A-H04-300821. Таким образом, покрытый состав по настоящему изобретению может быть легко получен способом, который характеризуется тем, что смешанный порошок, включающий лекарственное соединение, в частности, лекарственное соединение, которое имеет неприятный вкус и (или) легко разрушается растворителем; восковое вещество; вещество, набухающее в воде; диоксид кремния и поверхностно-активное вещество; а также другие добавки, если желательно, такие как связывающий компонент, смазочный материал, подслащивающее вещество и пигмент, подвергают сухому гранулированию, включающему, например, литье под давлением, дробление и стабилизацию величины частиц для того, чтобы изготовить гранулы, и затем подвергают термической обработке таким образом, чтобы, по меньшей мере, поверхность каждой гранулы была покрыта восковым веществом.Thin granules can be obtained usually in the following way. Initial granules are prepared by mixing the active ingredient, pharmaceutically acceptable additives described above, if desired, and hydrophobic substances. Then, fine granules containing the main active ingredient, in which the particles of the active ingredient are coated with a hydrophobic substance, are obtained by heat treatment of the initial granules. Heat treatment is performed in accordance with the method described, for example, in JP-A-H04-300821. Thus, the coated composition of the present invention can be easily obtained by a method which is characterized in that the mixed powder comprising a drug compound, in particular a drug compound, which has an unpleasant taste and (or) is easily destroyed by a solvent; a waxy substance; a substance that swells in water; silica and surfactant; as well as other additives, if desired, such as a binder component, a lubricant, a sweetener and a pigment, are dry granulated, including, for example, injection molding, crushing and particle size stabilization in order to produce granules, and then heat treated so that at least the surface of each granule is coated with a wax substance.

Смешивание, уплотнение и стабилизация величины частиц каждого компонента порошка могут быть выполнены в соответствии с обычными методами. Например, порошки уплотняют до кусочков или чешуек таблетировочной машиной или роликовым прессом при давлении 500-1000 кг/см², и затем подвергают стабилизации величины частиц для того, чтобы получить произвольную величину частиц регулятором системы разбивания корок. Предполагают, что начальные гранулы, что означает в дальнейшем "гранулы перед термической обработкой", полученные этим методом, находятся в состоянии, в котором восковое вещество и вещество, набухающее в воде, которые являются компонентами гранул, равномерно диспергированы, и часть воскового вещества выравнивается. Затем начальные гранулы подвергают термической обработке для получения плавких гранул, что означает в дальнейшем "гранулы после термической обработки". Процесс термической обработки выполняют при достаточной температуре и в течение достаточного времени, чтобы, по, меньшей мере, размягчить восковое вещество. Обычно такой температурой является приблизительно 40°C или выше и таким временем является приблизительно 10-90 минут, предпочтительно, приблизительно 20-60 минут. Таким образом, только необходимая достаточная температура позволяет, по меньшей мере, поверхности каждой гранулы быть смоченной восковым веществом во время этого процесса. Хотя нагревание может быть выполнено на полке, сушка в псевдоожиженном слое предпочтительна. Восковое вещество, которое было диспергировано в матрице, расплавляется при этой обработке, чтобы покрыть равномерно и непрерывно тонкие гранулы, имеющие неприятный вкус. Поэтому температура нагрева изменяется в зависимости от точки плавления воскового вещества. Точка плавления воскового вещества составляет предпочтительно приблизительно 40-90°C и более предпочтительно приблизительно 50-85°C.Mixing, densification and particle size stabilization of each powder component can be performed in accordance with conventional methods. For example, the powders are compacted to pieces or flakes with a tablet machine or roller press at a pressure of 500-1000 kg / cm ² , and then the particle size is stabilized in order to obtain an arbitrary particle size by the crust breaking system regulator. It is believed that the initial granules, which means hereinafter "granules before heat treatment" obtained by this method, are in a state in which the wax substance and the substance swelling in water, which are components of the granules, are uniformly dispersed, and part of the wax substance is leveled. Then, the initial granules are subjected to heat treatment to obtain fusible granules, which means hereinafter "granules after heat treatment". The heat treatment process is carried out at a sufficient temperature and for a sufficient time to at least soften the waxy substance. Typically, such a temperature is about 40 ° C. or higher, and such a time is about 10-90 minutes, preferably about 20-60 minutes. Thus, only the necessary sufficient temperature allows at least the surface of each granule to be moistened with a wax substance during this process. Although heating may be performed on a shelf, fluidized bed drying is preferred. The wax substance that has been dispersed in the matrix is melted during this treatment to coat uniformly and continuously thin granules having an unpleasant taste. Therefore, the heating temperature varies depending on the melting point of the wax substance. The melting point of the wax substance is preferably about 40-90 ° C, and more preferably about 50-85 ° C.

Кроме того, способ, описанный в патенте WO2005/039538, более предпочтителен. Таким образом, оба процесса, добавление гидрофобного вещества и термическая обработка могут быть повторены дважды. Покрывающий состав по настоящему изобретению может быть легко приготовлен способом, который, например, характеризуется тем, что смешанный порошок, включающий лекарственное соединение, в частности, лекарственное соединение, которое имеет неприятный вкус; восковое вещество; вещество, набухающее в воде; диоксид кремния и поверхностно-активное вещество; а также другие добавки, если желательно, такие как связывающий компонент, смазочный материал, подслащивающее вещество и пигмент, подвергают мокрому или сухому гранулированию для того, чтобы сделать гранулы и стабилизацию величины частиц для того, чтобы получить произвольную величину частиц, и затем подвергают термической обработке таким образом, чтобы восковое вещество служило связующим компонентом, и далее, подвергают покрытию расплавом приблизительно 5-25 вес.% порошкового воскового вещества.In addition, the method described in patent WO2005 / 039538 is more preferred. Thus, both processes, the addition of a hydrophobic substance and the heat treatment can be repeated twice. The coating composition of the present invention can be easily prepared by a method that, for example, is characterized in that the mixed powder comprising a drug compound, in particular a drug compound that has an unpleasant taste; a waxy substance; a substance that swells in water; silica and surfactant; as well as other additives, if desired, such as a binder component, a lubricant, a sweetener and a pigment, are wet or dry granulated to make granules and particle size stabilization in order to obtain an arbitrary particle size, and then heat treated so that the wax substance serves as a binder, and then, melt-coating approximately 5-25 wt.% of the powder wax substance.

Смешивание, уплотнение и стабилизация величины частиц каждого порошкового компонента могут быть выполнены в соответствии с обычными методами. Например, когда применяют сухой метод, порошки уплотняют до кусочков или чешуек в прессовальной машине, такой как таблетирующая машина или роликовый пресс при давлении 50-100 МПа, и затем подвергают стабилизации величины частиц для того, чтобы получить произвольную величину частиц регулятором системы разрушения корки. Предполагается, что начальные гранулы, которые означают в дальнейшем "гранулы перед термической обработкой", полученные этим методом, находятся в состоянии, в котором восковое вещество и вещество, набухающее в воде, которые являются компонентами гранул, равномерно диспергированы, и часть воскового вещества выравнивается.Mixing, densification and particle size stabilization of each powder component can be performed in accordance with conventional methods. For example, when the dry method is used, the powders are compacted to pieces or flakes in a pressing machine, such as a tabletting machine or roller press at a pressure of 50-100 MPa, and then the particle size is stabilized in order to obtain an arbitrary particle size by the crust breaking system regulator. It is assumed that the initial granules, which hereinafter means "granules before heat treatment" obtained by this method, are in a state in which the wax substance and the substance swelling in water, which are components of the granules, are uniformly dispersed, and part of the wax substance is leveled.

Затем начальные гранулы подвергают термической обработке и затем порошковое восковое вещество добавляют к нагретым гранулам для получения гранул, покрытых расплавом, которые в дальнейшем обозначают "гранулы после термической обработки и обработки восковым покрытием".Then, the initial granules are subjected to heat treatment and then the wax powder is added to the heated granules to obtain melt coated granules, which are hereinafter referred to as "granules after heat treatment and wax coating".

Нагревание до и после добавления порошкового воскового вещества в процессе плавления и покрытия выполняют при достаточной температуре и в течение достаточного количества времени, чтобы размягчить внутреннее восковое вещество. Обычно такая температура составляет приблизительно 40°C или выше. Точка плавления внутреннего воскового вещества такая же или ниже предпочтительна. Таким образом, только необходимо достаточная температура позволяет поверхности каждой гранулы быть смоченной внутренним восковым веществом во время этого процесса. Внутреннее восковое вещество действует как связующий компонент для внешнего воскового вещества на поверхности каждой начальной гранулы. Поэтому температура нагрева изменяется в зависимости от точки плавления внутреннего воскового вещества. Точка плавления внутреннего воскового вещества составляет предпочтительно приблизительно 40-90°C и более предпочтительно приблизительно 50-85°C.The heating before and after the addition of the wax powder in the melting and coating process is carried out at a sufficient temperature and for a sufficient amount of time to soften the internal wax substance. Typically, this temperature is about 40 ° C or higher. The melting point of the inner wax substance is the same or lower preferred. Thus, it is only necessary that a sufficient temperature allows the surface of each granule to be moistened with an internal wax substance during this process. The internal wax substance acts as a binder for the external wax substance on the surface of each initial granule. Therefore, the heating temperature varies depending on the melting point of the internal wax substance. The melting point of the internal wax substance is preferably about 40-90 ° C, and more preferably about 50-85 ° C.

Нагревание до и после добавления порошкового воскового вещества выполняют при достаточной температуре и в течение достаточного количества времени, чтобы размягчить внешнее восковое вещество. Обычно такая температура составляет приблизительно 40°C или выше. Точка плавления внешнего воскового вещества такая же или ниже предпочтительна. Поэтому температура нагрева изменяется в зависимости от точки плавления внешнего воскового вещества. Точка плавления внешнего воскового вещества составляет предпочтительно приблизительно 40-90°C и наиболее предпочтительно приблизительно 50-85°C.The heating before and after the addition of the powdered wax substance is carried out at a sufficient temperature and for a sufficient amount of time to soften the external wax substance. Typically, this temperature is about 40 ° C or higher. The melting point of the external waxy substance is the same or lower preferred. Therefore, the heating temperature varies depending on the melting point of the external wax substance. The melting point of the external waxy substance is preferably about 40-90 ° C, and most preferably about 50-85 ° C.

В процессе покрытия, наносимого из расплава, если температура нагрева слишком высока, внутреннее восковое вещество и внешнее восковое вещество полностью сплавляются, и затем гранулы полностью покрываются восковыми веществами. В результате, элюирование внутренних ингредиентов становится пониженным, потому что гранулы становятся менее разрушающимися. Напротив, если температура нагрева слишком низка, внутреннее восковое вещество не действует как связующий компонент для внешнего воскового вещества, и внешнее восковое вещество недостаточно выравнивается на поверхности каждой начальной гранулы. Как результат, подавление утечки в полости рта становится недостаточным, потому что гранулы не полностью покрыты.In the melt coating process, if the heating temperature is too high, the inner wax substance and the outer wax substance are completely melted, and then the granules are completely coated with wax substances. As a result, the elution of the internal ingredients becomes reduced because the granules become less disintegrating. On the contrary, if the heating temperature is too low, the internal wax substance does not act as a binder for the external wax substance, and the external wax substance is not sufficiently aligned on the surface of each initial granule. As a result, suppression of leakage in the oral cavity becomes insufficient because the granules are not completely coated.

Когда температура нагрева достигает соответствующего значения, порошковые восковые вещества добавляют, и покрытие расплавом реализуют на поверхности каждой начальной гранулы. Время покрытия составляет предпочтительно приблизительно 10-90 минут и наиболее предпочтительно приблизительно 20-60 минут. Оборудование, пригодное для покрытия, наносимого из расплава, включает сушку в псевдоожиженном слое.When the heating temperature reaches an appropriate value, powdered wax substances are added, and the melt coating is realized on the surface of each initial granule. The coating time is preferably about 10-90 minutes and most preferably about 20-60 minutes. Equipment suitable for coating applied from the melt includes drying in a fluidized bed.

Обычно, когда порошки покрывают в состоянии псевдоожиженного слоя, очень трудно сделать покрытие равномерным. Однако, даже если покрытие наносится неоднородным немедленно после добавления порошкового воскового вещества, восковое вещество размягчается и выравнивается на поверхности каждой начальной гранулы при нагревании и плавлении, используя сушку в псевдоожиженном слое (Установка для нанесения покрытия поливом типа ФЛО-5: Корпорация Okawara), и затем достигают однородности. Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает очень легкий способ внешнего покрытия.Usually, when powders are coated in a fluidized bed state, it is very difficult to make the coating uniform. However, even if the coating is not uniform immediately after the addition of the waxy powder, the waxy substance softens and evens on the surface of each initial pellet when heated and melted using a fluidized bed dryer (Flooding Irrigation Plant FLO-5: Okawara Corporation), and then achieve uniformity. Accordingly, the present invention provides a very easy external coating method.

Способ приготовления покрывающего состава по настоящему изобретению описан подробно ниже. В описании, если иначе не определено, применяют известные процессы составления лекарственного средства.A method for preparing a coating composition of the present invention is described in detail below. In the description, unless otherwise specified, known drug formulation processes are used.

(1) Изготовление тонких гранул, содержащих главный активный ингредиент.(1) The manufacture of fine granules containing the main active ingredient.

Во-первых, смешивают приблизительно 40 вес.% или меньше лекарственного соединения, в частности, лекарственного соединения, которое имеет неприятный вкус; приблизительно 5-25 вес.% воскового вещества; приблизительно 5-35 вес.% вещества, набухающего в воде; и другие добавки, если желательны, такие как связывающий компонент, смазочный материал, подслащивающее вещество и пигмент. Смешанные порошки уплотняют, чтобы придать форму чешуек, и затем чешуйки измельчают. Затем, полученные частицы классифицируют решетом, и начальные гранулы получают стабилизацией величины частиц при произвольном размере (процесс гранулирования).Firstly, approximately 40% by weight or less of the drug compound, in particular the drug compound, which has an unpleasant taste, is mixed; about 5-25% by weight of a waxy substance; about 5-35 wt.% substances swelling in water; and other additives, if desired, such as a binder, a lubricant, a sweetener, and a pigment. Mixed powders are compacted to shape the flakes, and then the flakes are ground. Then, the obtained particles are classified by a sieve, and the initial granules are obtained by stabilizing the particle size at an arbitrary size (granulation process).

Чтобы выполнить стадию смешивания эффективно, все материалы, здесь используемые, и добавки, описанные ниже, подвергают следующим обработкам, перечисленным в Таблице 1, в зависимости от их свойств.In order to carry out the mixing step effectively, all materials used here and the additives described below are subjected to the following treatments listed in Table 1, depending on their properties.

Таблица 1Table 1 Свойство материалаMaterial property Подготовка к получению тонких гранулPreparation for obtaining fine granules ПорошокPowder Частицы, имеющие средний размер частиц 50 мкм или меньше у 50% частиц, получают измельчениемParticles having an average particle size of 50 μm or less in 50% of the particles are obtained by grinding ЖидкостьLiquid Ароматный карп-порошок и жидкий материал смешивают в течение одной минуты в мешочке и затем просеивают через Стандартное сито № 100Fragrant carp powder and liquid material are mixed for one minute in a bag and then sieved through a Standard No. 100 sieve Воскоподобный материалVoskopodobny material Восковый материал нагревают до плавления. Ароматный карп-порошок или диоксид кремния помещают в ступку. Расплавленный материал добавляют в ступку и смесь растирают, затем просеивают через Стандартное сито № 100.The wax material is heated until melted. Fragrant carp powder or silica is placed in a mortar. The molten material is added to the mortar and the mixture is ground, then sieved through a Standard No. 100 sieve.

Затем, начальные гранулы нагревают так, чтобы поверхность каждой начальной гранулы была смочена восковым веществом, и порошковое восковое вещество (приблизительно 5-25 вес.%) добавляют к гранулам в условиях нагревания. После добавления покрытые расплавом тонкие гранулы получают псевдоожижением в течение определенного промежутка времени в условиях нагревания (способ покрытия, наносимого из расплава).Then, the initial granules are heated so that the surface of each initial granule is wetted with a wax substance, and a powdery wax substance (approximately 5-25 wt.%) Is added to the granules under heating conditions. After addition, the melt-coated fine granules are obtained by fluidization for a certain period of time under heating conditions (melt coating method).

(2) Получение сладких мелких гранул(2) Obtaining sweet fine granules

Покрытый состав, содержащий подслащивающее вещество, может быть получен для маскировки неприятного вкуса в полости рта. Или сладкие тонкие гранулы могут быть получены и смешаны с покрывающим составом. Лактоза, сукроза, порошковый гидрированный крахмальный сироп мальтозы, глюкоза, ксилит, маннит, сорбит, мальтоза, эритрит, аспартам, сахарин, сахариннатрий, ацесульфамкалий или глицирризинатдикалий и т.д. могут быть использованы в качестве подслащивающих веществ.A coated composition containing a sweetener can be prepared to mask an unpleasant taste in the oral cavity. Or sweet fine granules can be obtained and mixed with a coating composition. Lactose, sucrose, hydrogenated starch powder, maltose starch syrup, glucose, xylitol, mannitol, sorbitol, maltose, erythritol, aspartame, saccharin, saccharin sodium, acesulfamecalcium or glycyrrhizinatedioxide, etc. can be used as sweeteners.

Когда сладкие тонкие гранулы смешивают с покрытым составом, могут использоваться сладкие тонкие гранулы, полученные обычным способом. Например, сладкие тонкие гранулы могут быть получены, подмешивая подслащивающее вещество, добавляя воду и перемешивая их для того, чтобы получить пасту, подвергая пасту экструзионному гранулированию и затем высушивая гранулы.When the sweet fine granules are mixed with the coated composition, sweet fine granules obtained in the usual way can be used. For example, sweet fine granules can be obtained by mixing a sweetener, adding water and mixing them in order to obtain a paste, extruding the paste by granulation and then drying the granules.

Настоящее изобретение может обеспечить более сладкие тонкие гранулы, чем вышеупомянутые сладкие тонкие гранулы. Таким образом, более сладкие тонкие гранулы могут быть получены, приготавливая раствор связующего, который готовят растворяя или диспергируя часть подслащивающего вещества вместе со связующим компонентом, имеющим солюбилизационное действие, добавляя раствор связующего в остающееся подслащивающее вещество, перемешивая их для того, чтобы сделать пасту, подвергая пасту гранулированию и высушивая гранулы.The present invention can provide sweeter fine granules than the aforementioned sweet fine granules. Thus, sweeter fine granules can be obtained by preparing a binder solution that is prepared by dissolving or dispersing a portion of the sweetener together with a binder component having a solubilizing effect, adding the binder solution to the remaining sweetener, mixing them to make a paste, exposing Paste granulating and drying granules.

Неприятный вкус может быть далее маскирован, применяя эти более сладкие тонкие гранулы с вышеупомянутым покрывающим составом.The unpleasant taste can be further masked by applying these sweeter fine granules with the aforementioned coating composition.

Более сладкие тонкие гранулы гранулируют влажным способом, используя подслащивающее вещество и раствор связующего, который получают растворением или диспергированием подслащивающего вещества вместе со связующим веществом в воде. Вышеупомянутые перечисленные подслащивающие вещества могут применяться в качестве подслащивающего вещества. Вышеупомянутые перечисленные водорастворимые связующие компоненты могут использоваться в качестве водорастворимого связующего компонента. В частности, связующий компонент, имеющий действие поверхностно-активного вещества, такой как гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) или поливинилпирролидон (ПВП), предпочтителен.Sweeter fine granules are granulated in a wet manner using a sweetener and a binder solution, which is obtained by dissolving or dispersing the sweetener together with the binder in water. The above listed sweeteners can be used as sweeteners. The above listed water-soluble binder components can be used as a water-soluble binder component. In particular, a binder component having the effect of a surfactant such as hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) or polyvinyl pyrrolidone (PVP) is preferred.

(3) Способ получения смеси поверхностно-активного вещества и диоксида кремния(3) Method for producing a mixture of surfactant and silicon dioxide

После дробления поверхностно-активного вещества его просеивают на ситовой установке для растертого порошка (Triturated Powder Sieving Machine, Shionogi Engineering Service Co., Ltd.). Затем просеянное поверхностно-активное вещество и диоксид кремния смешивают и плавят в смешивающем грануляторе (High Speed Mixer, Fukae Powtec Co., Ltd), за которым следует новое просеивание на ситовой установке для растертого порошка. В дальнейшем смесь иногда упоминается как "суспендирующее средство карп-порошок".After crushing the surfactant, it is sieved on a triturated Powder Sieving Machine, Shionogi Engineering Service Co., Ltd.). The sifted surfactant and silica are then mixed and melted in a mixing granulator (High Speed Mixer, Fukae Powtec Co., Ltd), followed by new sieving on a sieve powder sieve installation. Hereinafter, the mixture is sometimes referred to as "carp-powder suspending agent."

(4) Добавление суспендирующего средства карп-порошок и ароматного карп-порошок(4) Addition of suspending agent carp powder and aromatic carp powder

После приготовления тонких гранул, содержащих главный активный ингредиент, как описано выше, добавляют вышеупомянутое суспендирующее средство карп-порошок. Суспендирующее средство карп-порошок может быть добавлено в тонкие гранулы, содержащие главный активный ингредиент, за несколько порций. Например, предпочтительно, что цефкапенпивоксилхлоргидрат добавляют дважды. Более предпочтительно, после добавления смеси эфирного масла и диоксида кремния, которая иногда упоминается как "ароматный карп-порошок", добавляют вышеупомянутое суспендирующее средство карп-порошок. Альтернативно, после того, как тонкие гранулы, содержащие главный активный ингредиент, смешивают с другими тонкими гранулами, такими как сладкие тонкие гранулы, добавляют вышеупомянутое суспендирующее средство карп-порошок. Вышеупомянутая схема получения показана на Фиг.1-4.After preparing the fine granules containing the main active ingredient as described above, the aforementioned carp powder suspending agent is added. Suspending agent carp powder can be added to fine granules containing the main active ingredient in a few servings. For example, it is preferred that cefcapenpivoxyl hydrochloride is added twice. More preferably, after adding a mixture of essential oil and silica, which is sometimes referred to as “aromatic carp powder”, the aforementioned suspending agent carp powder is added. Alternatively, after the fine granules containing the main active ingredient are mixed with other fine granules, such as sweet fine granules, the aforementioned carp powder suspending agent is added. The above production scheme is shown in FIGS. 1-4.

ПримерыExamples

Пример 1Example 1

(1) Приготовление тонких гранул, содержащих главный активный ингредиент и сладкие тонкие гранулы. Тонкие гранулы, содержащие главный активный ингредиент, выбранный из компонентов, перечисленных в Таблице 2 ниже, получают по способу, описанному в патентном документе (WO2005/039538), то есть в схемах на Фиг.1 и 2. Сладкие тонкие гранулы также получают по способу, описанному в вышеуказанном патентном документе.(1) Preparation of fine granules containing the main active ingredient and sweet fine granules. Fine granules containing the main active ingredient selected from the components listed in Table 2 below are obtained by the method described in patent document (WO2005 / 039538), that is, in the schemes of Figures 1 and 2. Sweet fine granules are also obtained by the method described in the above patent document.

Таблица 2table 2 Промежуточные продукты и их материалыIntermediates and their materials Состав (мг)Composition (mg) Тонкие гранулы, содержащие главный активный ингредиентThin granules containing the main active ingredient Хлоргидрат цефкапенпивоксилаCefcapenpivoxyl hydrochloride 100,0100.0 Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза (Н-ГПЦ)Low Substituted Hydroxypropyl Cellulose (N-HPC) 115,0115.0 Гидрированное маслоHydrogenated oil 140,0140.0 Гидрированный сироп мальтозы (Амарти MR100)Hydrogenated Maltose Syrup (Amarti MR100) 132,0132.0 D-маннитD-mannitol 55,055.0 Стеарат магнияMagnesium stearate 18,018.0 Итого 560,0 мгTotal 560.0 mg Сладкие тонкие гранулыSweet Thin Granules АспартамAspartame 13,413,4 D-маннитD-mannitol 182,9182.9 КсилитXylitol 194,9194.9 ГидроксипропилцеллюлозаHydroxypropyl cellulose 19,519.5 Предварительно желатинизированный крахмалPregelatinized Starch 7,87.8 Итого 418,5 мгTotal 418.5 mg Ароматный карп-порошокFragrant Carp Powder Душистое маслоFragrant oil 1,01,0 Гидрированный диоксид кремнияHydrogenated silica 6,06.0 Итого 7,0 мгTotal 7.0 mg Пятикратно растертый порошок сесквиоксида железаFive times ground iron sesquioxide powder Сесквиоксид железаIron sesquioxide 0,70.7 Кукурузный крахмалCorn starch 2,82,8 Итого 3,5 мгTotal 3.5 mg

(2) Получение мелких гранул, содержащих гидрированный диоксид кремния или натрийлаурилсульфат(2) Obtaining fine granules containing hydrogenated silicon dioxide or sodium lauryl sulfate

Порошковый натрийлаурилсульфат обрабатывали согласно Таблице 1 выше. Конкретно, чтобы получить тонкие гранулы для смешивания, натрийлаурилсульфат измельчали, используя ультрацентрифужную мельницу ZM200 (сито: 1 мм; скорость вращения: низкая) так, чтобы 50% частиц имели средний размер частиц 50 мкм или меньше. Затем суспендирующее средство карп-порошок было приготовлено из тонких гранул натрийлаурилсульфата для смешивания и гидрированного диоксида кремния, как показано в Таблице 3 ниже. Предопределенное количество суспендирующего средства карп-порошок взвешивали и смешивали с тонкими гранулами, содержащими главный активный ингредиент, в мешочке. Затем, желательные тонкие гранулы получали, смешивая вышеупомянутые полученные гранулы со сладкими тонкими гранулами, пятикратно растертым порошком сесквиоксида железа и другими добавками в мешочке.Powdered sodium lauryl sulfate was treated according to Table 1 above. Specifically, to obtain fine mixing granules, sodium lauryl sulfate was crushed using a ZM200 ultracentrifuge mill (sieve: 1 mm; rotation speed: low) so that 50% of the particles had an average particle size of 50 μm or less. Then, the carp powder suspending agent was prepared from fine granules of sodium lauryl sulfate for mixing and hydrogenated silica, as shown in Table 3 below. A predetermined amount of suspending agent, the carp powder was weighed and mixed with fine granules containing the main active ingredient in a bag. Then, the desired fine granules were obtained by mixing the aforementioned obtained granules with sweet fine granules, five times ground iron sesquioxide powder and other additives in a bag.

Таблица 3Table 3 Промежуточные продукты и их материалыIntermediates and their materials Состав (мг)Composition (mg) Пример 1Example 1 Сравнительный пример 1Comparative Example 1 Сравнительный пример 2Reference Example 2 Тонкие гранулы, содержащие главный активный ингредиентThin granules containing the main active ingredient 560,0560.0 560,0560.0 560,0560.0 Сладкие тонкие гранулыSweet Thin Granules 418,5418.5 429,5429.5 424,5424.5 Ароматный карп-поршокFragrant Carp Pistol 7,07.0 7,07.0 7,07.0 Пятикратно растертый порошок сесквиоксида железаFive times ground iron sesquioxide powder 3,53,5 3,53,5 3,53,5 Гидрированный диоксид кремнияHydrogenated silica 5,05,0 -- 5,05,0 Лаурилсульфат натрияSodium Lauryl Sulfate 5,05,0 -- -- Природная земляникаNatural strawberries 1,01,0 -- -- ИтогоTotal 1000,01000,0 1000,01000,0 1000,01000,0

Как показано в Таблице 3, тонкие гранулы, которые не содержат природную землянику и суспендирующее средство карп-порошок, получали в качестве Сравнительного Примера 1. Кроме того, тонкие гранулы, которые не содержат природную землянику и натрийлаурилсульфат, были получены в качестве Сравнительного Примера 2.As shown in Table 3, fine granules that do not contain natural strawberries and a suspending agent of carp powder were obtained as Comparative Example 1. In addition, fine granules that did not contain natural strawberries and sodium lauryl sulfate were obtained as Comparative Example 2.

Примеры 4 и 5 и Справочные Примеры 2 и 3Examples 4 and 5 and Reference Examples 2 and 3

Жидкое или восковое поверхностно-активное вещество обрабатывали согласно Таблице 1, чтобы получить тонкие гранулы для смешивания. Затем, согласно Таблице 4 ниже, предопределенное количество тонких гранул для смешивания взвешивали и смешивали с тонкими гранулами, содержащими главный активный ингредиент, в мешочке. Затем, желательные тонкие гранулы были получены, смешивая вышеупомянутые полученные гранулы со сладкими тонкими гранулами, пятикратно растертым порошком сесквиоксида железа и другими добавками в мешочке.A liquid or waxy surfactant was treated according to Table 1 to obtain fine granules for mixing. Then, according to Table 4 below, a predetermined number of fine granules for mixing were weighed and mixed with thin granules containing the main active ingredient in a bag. Then, the desired fine granules were obtained by mixing the aforementioned obtained granules with sweet fine granules, five times ground iron sesquioxide powder and other additives in a bag.

Таблица 4Table 4 Промежуточные продукты или их материалыIntermediates or their materials Состав (мг)Composition (mg) Справочный пример №Reference Example No. Пример №Example No. 22 33 4four 55 66 Тонкие гранулы, содержащие главный активный ингредиентThin granules containing the main active ingredient 560,0560.0 560,0560.0 560,0560.0 560,0560.0 560,0560.0 Сладкие тонкие гранулыSweet Thin Granules 424,5424.5 423,5423.5 419,5419.5 419,5419.5 419,5419.5 Ароматный карп-поршокFragrant Carp Pistol 7,07.0 7,07.0 7,07.0 7,07.0 7,07.0 Пятикратно растертый порошок сесквиоксида железаFive times ground iron sesquioxide powder 3,53,5 3,53,5 3,53,5 3,53,5 3,53,5

Тонкие гранулы для смешивания с поверхностно-активным веществомThin granules for mixing with a surfactant Полисорбат 80Polysorbate 80 5,05,0 Полисорбат 60Polysorbate 60 5,05,0 Полиоксиэтилен(40)моностеаратPolyoxyethylene (40) Monostearate 5,05,0 Полиоксиэтилен гидрированное касторовое масло 60Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 5,05,0 Полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30) гликольPolyoxyethylene (160) Polyoxypropylene (30) Glycol 5,05,0 Гидрированный диоксид кремнияHydrogenated silica 5,05,0 5,05,0 5,05,0 5,05,0 5,05,0 Природная земляникаNatural strawberries 1,01,0 1,01,0 1,01,0 1,01,0 1,01,0 ИтогоTotal 1000,01000,0 1000,01000,0 1000,01000,0 1000,01000,0 1000,01000,0

Испытательный Пример 1: Оценка характеристик водной суспензииTest Example 1: Assessment of Characteristics of an Aqueous Suspension

Характеристики водной суспензии тонких гранул по настоящему изобретению были испытаны немедленно после получения. 30 мл очищенной воды наливают в 50-мл стакан, и 0,5 г тонких гранул Примеров добавляли в стакан. Свойство седиментации тонких гранул было визуально подтверждено. Результаты (немедленно после) показаны в Таблице 5.The characteristics of the aqueous suspension of fine granules of the present invention were tested immediately after receipt. 30 ml of purified water is poured into a 50 ml glass, and 0.5 g of the fine granules of the Examples are added to the glass. The sedimentation property of fine granules was visually confirmed. The results (immediately after) are shown in Table 5.

Испытательный Пример 2: Оценка стабильности характеристик водной суспензииTest Example 2: Assessment of the stability of the characteristics of an aqueous suspension

Оценка временной стабильности характеристик водной суспензии тонких гранул по настоящему изобретению была выполнена при условии: температура 40°C и влажность 75%. Две недели спустя после приготовления характеристики водной суспензии были исследованы методом, описанным в Испытательном Примере 1 выше. Результаты показаны в Таблице 5.Assessment of the temporal stability of the characteristics of the aqueous suspension of fine granules of the present invention was performed under the condition: temperature 40 ° C and humidity 75%. Two weeks after preparation, the characteristics of the aqueous suspension were investigated by the method described in Test Example 1 above. The results are shown in Table 5.

Таблица 5Table 5 Тонкие гранулы, содержащие настоящее изобретение: ДобавкиThin granules containing the present invention: Additives Суспензируемость в водеSuspension in water сразу послеright after через две неделиin two weeks Сравнительный пример 1: Поверхностно-активное вещество, нет гидрированного диоксида кремния (нет суспендирующего средства карп-порошок)Comparative Example 1: Surfactant, no hydrogenated silica (no carp-powder suspending agent) CC CC Сравнительный пример 2: только гидрированный диоксид кремнияComparative Example 2: Hydrogenated Silicon Only AA BB Пример 1: лаурилсульфат натрияExample 1: sodium lauryl sulfate AA AA Пример 2: Полисорбат 80Example 2: Polysorbate 80 AA AA Пример 3: Полисорбат 60Example 3: Polysorbate 60 AA AA Пример 4: Полиоксиэтилен(40)моностеаратExample 4: Polyoxyethylene (40) Monostearate AA AA Пример 5: Полиоксиэтилен гидрированное касторовое масло 60Example 5: Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 AA AA Пример 6: Полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликольExample 6: Polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol AA AA А: Немедленная седиментацияA: Immediate sedimentation В: нет седиментации оставшихся гранул на поверхности водыB: no sedimentation of the remaining granules on the surface of the water С: нет седиментацииC: no sedimentation

Тонкие гранулы, которые не содержат суспендирующего средства карп-порошок, не суспендируются в воде и не образуют осадка. Однако, любые из других тонких гранул образуют осадок немедленно после приготовления. При оценке временной стабильности в условиях температуры 40°C и влажности 75% пониженные характеристики суспензии наблюдаются у тонких гранул, содержащих только гидрированный диоксид кремния. Однако никаких изменений не наблюдается у других тонких гранул.Thin granules that do not contain carp powder suspending agents do not suspend in water and do not form a precipitate. However, any of the other fine granules will precipitate immediately after preparation. When assessing the temporal stability under conditions of a temperature of 40 ° C and a humidity of 75%, the reduced characteristics of the suspension are observed in fine granules containing only hydrogenated silicon dioxide. However, no changes were observed in other fine granules.

Испытательный Пример 3: Оценка стабильности активного ингредиента.Test Example 3: Assessment of the stability of the active ingredient.

Сообщают, что разрушение цефкапенпивоксилхлоргидрата до аналогов, таких как транс-изомер, ускорялось при добавлении полиэтиленгликолей. Поэтому, появление аналогов, таких как транс-изомер, прослеживается в Испытательном Примере 2 выше.It is reported that the degradation of cefcapenpivoxyl hydrochloride to analogues, such as the trans isomer, was accelerated by the addition of polyethylene glycols. Therefore, the appearance of analogues, such as the trans isomer, can be traced in Test Example 2 above.

Спустя две недели после содержания в условиях температуры 40°C и влажности 75% количество, соответствующее титру 10 мг цефкапенпивоксилхлоргидрата, добавляли в 1 мл метанола, и полученный раствор встряхивали. Затем, приблизительно 25 мл смеси вода/метанол (1:1) добавляли к раствору и энергично встряхивали. Дополнительную смесь вода/метанол (1:1) добавляли, чтобы привести суммарный объем точно к 50 мл. Этот раствор фильтровали через мембранный фильтр, имеющий размер пор 0,45 мкм. Фильтрат после исключения 5 мл фильтрата от начального количества использовался как типовой раствор.Two weeks after being kept at a temperature of 40 ° C and a humidity of 75%, an amount corresponding to a titer of 10 mg of cefcapenpivoxyl hydrochloride was added to 1 ml of methanol, and the resulting solution was shaken. Then, approximately 25 ml of a water / methanol mixture (1: 1) was added to the solution and shaken vigorously. An additional water / methanol mixture (1: 1) was added to bring the total volume to exactly 50 ml. This solution was filtered through a membrane filter having a pore size of 0.45 μm. The filtrate, after excluding 5 ml of the filtrate from the initial amount, was used as a standard solution.

Условия ВЭЖХ были следующие:The HPLC conditions were as follows:

Детектор: Ультрафиолетовый абсорбциометр (длина волны 265 нм). Колонка: Октадецилсилилированный силикагель для жидкостной хроматографии загружают в нержавеющую трубку, имеющую внутренний диаметр 4,6 мм и длину 15 см.Detector: Ultraviolet absorptiometer (wavelength 265 nm). Column: Octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography is loaded into a stainless tube having an internal diameter of 4.6 mm and a length of 15 cm.

Температура колонки: Постоянная температура приблизительно 20°C.Column temperature: Constant temperature of approximately 20 ° C.

Подвижная фаза A: 5,99 г калийдиводородфосфата растворяли в воде, чтобы привести суммарный объем к 1100 мл. 1,89 г тетра-н-пентиламмонийбромида растворяли в метаноле, чтобы привести суммарный объем к 1000 мл. Два вышеуказанных раствора смешивали.Mobile phase A: 5.99 g of potassium hydrogen hydrogen phosphate was dissolved in water to bring the total volume to 1100 ml. 1.89 g of tetra-n-pentylammonium bromide were dissolved in methanol to bring the total volume to 1000 ml. The two above solutions were mixed.

Подвижная фаза B: метанол/вода (22:3)Mobile phase B: methanol / water (22: 3)

Раствор, переносящий подвижные фазы: смесь подвижная фаза A /подвижная фаза B (49:1) подается в течение 20 минут после введения образца. Затем, смесь подвижная фаза A/подвижная фаза B (градиент элюирования от 49:1 до 1:1) подается в течение 20 минут. Затем, смесь подвижная фаза A/подвижная фаза B (1:1) подается в течение 10 минут.Mobile Phase Transfer Solution: Mobile Phase A / Mobile Phase B (49: 1) mixture is supplied within 20 minutes after sample administration. Then, the mobile phase A / mobile phase B mixture (elution gradient from 49: 1 to 1: 1) is supplied for 20 minutes. Then, the mobile phase A / mobile phase B (1: 1) mixture is supplied for 10 minutes.

Объемная скорость потока: 0,8 мл/мин.Volumetric flow rate: 0.8 ml / min.

Интервал измерения площади: приблизительно в два с половиной раза больше времени удержания цефкапенпивоксила. Вводимый объем: 30 мкл. Общее количество аналогичных веществ показано на Фиг.5.Area measurement interval: approximately two and a half times the retention time of cefcapenpivoxyl. Injection volume: 30 μl. The total number of similar substances is shown in Fig.5.

Поверхностно-активные вещества, имеющие точку плавления 30°C или больше, такие как полиоксиэтилен(40)моностеарат, полиоксиэтилен гидрированное касторовое масло 60 и полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоль были подтверждены как имеющие стабильность, которая никоим образом не является хуже контрольной.Surfactants having a melting point of 30 ° C or more, such as polyoxyethylene (40) monostearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 and polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol have been confirmed as having stability that is in no way worse than the control .

Составы Примеров 7-9 готовили при использовании поверхностно-активного вещества, имеющего точку плавления 30°C или больше, и смешивая смесь ароматного карп-порошка и поверхностно-активного вещества с тонкими гранулами хлоргидрат цефкапенпивоксила. Сравнительным Примером 3 является состав, который не содержит поверхностно-активное вещество. Сравнительными Примерами 4 и 5 является состав, который содержит поверхностно-активное вещество, имеющее точку плавления 30°C или меньше.The compositions of Examples 7-9 were prepared using a surfactant having a melting point of 30 ° C or more, and mixing a mixture of aromatic carp powder and surfactant with fine granules of cefcapenpivoxyl hydrochloride. Comparative Example 3 is a composition that does not contain a surfactant. Comparative Examples 4 and 5 is a composition that contains a surfactant having a melting point of 30 ° C or less.

Таблица 6Table 6 МатериалMaterial Состав (мг)Composition (mg) Сравнительный пример 3Reference Example 3 Сравнительный пример 3Reference Example 3 Сравнительный пример 3Reference Example 3 Пример 5Example 5 Пример 5Example 5 Пример 5Example 5 Тонкие гранулы, содержащие главный активный ингредиент^*3 Fine granules containing the main active ingredient ^{* 3} 560,0560.0 560,0560.0 560,0560.0 560,0560.0 560,0560.0 560,0560.0 Ароматный порошок КарплексFragrant Carplex Powder 7,07.0 7,07.0 7,07.0 7,07.0 7,07.0 7,07.0 Макрогол 400^*1 Macrogol 400 ^{* 1} 5,05,0 Полисорбат 80^*1 Polysorbate 80 ^{* 1} 5,05,0 Полиоксиэтилен(40)моностеарат^*2 Polyoxyethylene (40) Monostearate ^{* 2} 5,05,0 Полиоксиэтиленгидрированное касторовое масло 60^*2 Polyoxyethylene Hydrogenated Castor Oil 60 ^{* 2} 5,05,0 Полиоксиэтилен(160)поли-оксипропилен(30)гликоль^*2 Polyoxyethylene (160) poly-hydroxypropylene (30) glycol ^{* 2} 5,05,0 ИтогоTotal 567,0567.0 572,0572.0 572,0572.0 572,0572.0 572,0572.0 572,0572.0 *1: Поверхностно-активное вещество, имеющее точку плавления 30°С или меньше (жидкость при комнатной температуре)* 1: Surfactant having a melting point of 30 ° C or less (liquid at room temperature) *2: Поверхностно-активное вещество, имеющее точку плавления 30ºС или больше* 2: Surfactant having a melting point of 30 ° C or more *3: Тонкие гранулы цефкапенпивоксилхлоргидрата* 3: Thin granules of cefcapenpivoxyl hydrochloride

После хранения составов при температуре 40°C и относительной влажности 75% в течение двух недель были определены количественно аналогичные вещества цефкапенпивоксилхлоргидрата. Результаты показаны в Таблице 7. Количество аналогичного вещества в начале эксперимента составляет всего 1,97%.After storing the compositions at a temperature of 40 ° C and a relative humidity of 75% for two weeks, the similar substances of cefcapenpivoxyl hydrochloride were quantified. The results are shown in Table 7. The amount of a similar substance at the beginning of the experiment is only 1.97%.

Таблица 7Table 7 Тонкие гранулы (Состав №; Поверхностно-активное вещество)Thin granules (Composition No.; Surfactant) Аналогичные вещества (%)Similar substances (%) Период храненияStorage period 0 недель0 weeks 2 недели2 weeks Сравнительный пример 3: нет поверхностно-активного веществаComparative Example 3: No Surfactant 1,971.97 2,162.16 Сравнительный пример 4: Макрогол 400 (жидкость при КТ)Comparative example 4: Macrogol 400 (liquid at CT) 1,971.97 4,814.81 Сравнительный пример 5: Полисорбат 80 (жидкость при КТ)Comparative example 5: Polysorbate 80 (liquid at CT) 1,971.97 3,123.12 Пример 7: Полиоксиэтилен(40)моностеарат (точка плавления 30-34ºС)Example 7: Polyoxyethylene (40) monostearate (melting point 30-34 ° C) 1,971.97 2,522,52 Пример 8: Полиоксиэтилен гидрированное касторовое масло 60 (точка плавления 39-44ºС)Example 8: Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 (melting point 39-44 ° C) 1,971.97 2,232.23 Пример 9: Полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоль (точка плавления 46-56ºС)Example 9: Polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol (melting point 46-56 ° C) 1,971.97 2,202.20

Найдено из результатов Таблицы 7, что после двух недель от получения 3% или более аналогичных веществ появилось в составах, которые содержат поверхностно-активные вещества, имеющие точку плавления 30°C или менее (Макрогол 400 (Macrogol 400) и Полисорбат 80 (Polysorbate 80)). Также найдено, что небольшое количество, то есть 3% или менее, аналогичных веществ появилось в составах, которые содержат поверхностно-активные вещества, имеющие точку плавления 30°C или более. Соответственно, появление аналогичных веществ цефкапенпивоксилхлоргидрата может быть снижено, и характеристики водной дисперсии могут быть улучшены в составе, содержащем поверхностно-активные вещества, имеющие точку плавления 30°C или больше, и диоксид кремния во время периода хранения.It was found from the results of Table 7 that after two weeks from receiving 3% or more of the similar substances, it appeared in formulations that contain surfactants having a melting point of 30 ° C or less (Macrogol 400 (Macrogol 400) and Polysorbate 80 (Polysorbate 80 )). It was also found that a small amount, i.e. 3% or less, of similar substances appeared in formulations that contain surfactants having a melting point of 30 ° C or more. Accordingly, the appearance of similar cefcapenpivoxyl hydrochloride substances can be reduced, and the characteristics of the aqueous dispersion can be improved in a composition containing surfactants having a melting point of 30 ° C or more, and silicon dioxide during the storage period.

Затем, результаты, полученные при использовании натрийлаурилсульфата (точка плавления: 30°C или более) в качестве поверхностно-активного вещества, показаны в Таблице 8.Then, the results obtained using sodium lauryl sulfate (melting point: 30 ° C or more) as a surfactant are shown in Table 8.

Таблица 8Table 8 Тонкие гранулыFine granules Аналогичные вещества (%)Similar substances (%) Период храненияStorage period Номер примераExample Number Добавление диоксида кремния и поверхностно-активного веществаAddition of Silica and Surfactant 0 недель0 weeks 2 недели2 weeks Сравнительный пример 1Comparative Example 1 нет добавокno additives 1,551.55 1,721.72 Сравнительный пример 2Reference Example 2 Добавление только диоксида кремнияAdding only silica 1,571,57 1,731.73 Пример 1Example 1 Добавление диоксида кремния и натрийлаурилсульфатаAddition of Silica and Sodium Lauryl Sulfate 1,511.51 1,751.75

Тонкие гранулы Сравнительных Примеров 1 и 2, указанных выше, так же как Примера 1, были подвергнуты тому же самому тесту на аналогичные вещества. Количество аналогичных веществ немедленно после приготовления состава было в пределах интервала 1,51-1,57%. Только очень небольшое количество аналогичных веществ появилось после хранения при относительной влажности 75% и температуре 40°C в течение двух недель.The fine granules of Comparative Examples 1 and 2 above, as well as Example 1, were subjected to the same test for similar substances. The amount of similar substances immediately after preparation of the composition was within the range of 1.51-1.57%. Only a very small amount of similar substances appeared after storage at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C for two weeks.

Кроме того, состав по настоящему изобретению имеет пониженную электростатическую адгезию к емкости.In addition, the composition of the present invention has reduced electrostatic adhesion to the container.

Промышленное применениеIndustrial application

Настоящее изобретение обеспечивает тонкие гранулы, которые могут быть выделены, будучи легко суспендируемыми в воде. Поскольку нет никакого разрушения эффекта маскировки неприятного вкуса активного ингредиента гидрофобным покрытием, тонкие гранулы по настоящему изобретению являются особенно пригодными для использования в качестве состава для детей.The present invention provides fine granules that can be isolated by being easily suspended in water. Since there is no disruption of the effect of masking the unpleasant taste of the active ingredient with a hydrophobic coating, the thin granules of the present invention are particularly suitable for use as a composition for children.

Claims

1. Thin granules, characterized by the content of silicon dioxide, a surfactant having a melting point of 30 ° C or more, and thin granules containing cefcapenpivoxyl hydrochloride, in which particles of cefcapenpivoxyl hydrochloride are coated with a hydrophobic substance.

2. Thin granules according to claim 1, in which the silicon dioxide is hydrophilic silicon dioxide.

3. Thin granules according to claim 2, in which the silicon dioxide is hydrophilic hydrogenated silicon dioxide.

4. Thin granules according to claim 1, in which silicon dioxide is contained in an amount of 0.1-5 wt.% Calculated on the total number of thin granules.

5. Thin granules according to claim 1, in which the specified surfactant is a nonionic surfactant.

6. Thin granules according to claim 1, wherein said surfactant is a polyoxyethylene chain surfactant.

7. Thin granules according to claim 6, wherein said surfactant is one or more substances selected from the group consisting of polyoxyethylene (40) monostearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 and polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol.

8. Thin granules according to claim 7, wherein said surfactant is polyoxyethylene (160) -polyoxypropylene (30) glycol.

9. Thin granules according to claim 1, in which the surfactant is contained in an amount of 0.025-2 wt.% Based on the total number of thin granules.

10. Thin granules according to claim 1, wherein said hydrophobic substance is hydrogenated oil.

11. Thin granules according to claim 10, containing cefcapenpivoxyl hydrochloride in an amount of 1-20 wt.%; hydrogenated oil in an amount of 1-50 wt.%; hydrogenated silicon dioxide in an amount of 0.1-5 wt.%; and a surfactant with a polyoxyethylene chain and a melting point of 30 ° C or higher in an amount of 0.025-2 wt.%.

12. Thin granules according to claim 1, in which the thin granules containing cefcapenpivoxyl hydrochloride further comprise a disintegrant and / or an inert filler.

13. A suspension that contains any of the fine granules according to claims 1-12.

14. A method for improving the performance of an aqueous suspension of fine granules, characterized by adding silicon dioxide and a surfactant having a melting point of 30 ° C or more, to thin granules containing cefcapenpivoxyl hydrochloride, in which particles of cefcapenpivoxyl hydrochloride are coated with a hydrophobic substance.