RU2481353C1 - Commercial method for preparing officinal diosmin and crystalline form thereof (versions) - Google Patents
Commercial method for preparing officinal diosmin and crystalline form thereof (versions) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2481353C1 RU2481353C1 RU2011154608/04A RU2011154608A RU2481353C1 RU 2481353 C1 RU2481353 C1 RU 2481353C1 RU 2011154608/04 A RU2011154608/04 A RU 2011154608/04A RU 2011154608 A RU2011154608 A RU 2011154608A RU 2481353 C1 RU2481353 C1 RU 2481353C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- diosmin
- anhydrous
- monohydrate
- crystalline form
- raw
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области фармацевтической химии и касается фармацевтического препарата диосмин, который применяют при лечении венозной и лимфатической недостаточности нижних конечностей, повышенной проницаемости капилляров, при снятии острого геморроидального приступа, а также может быть использовано для снижения уровня глюкозы в крови.The invention relates to the field of pharmaceutical chemistry and relates to the pharmaceutical preparation diosmin, which is used in the treatment of venous and lymphatic insufficiency of the lower extremities, increased permeability of capillaries, and in the removal of an acute hemorrhoidal attack, and can also be used to reduce blood glucose.
Изобретение относится к промышленному способу получения фармакопейного диосмина в виде моногидрата химического соединения 7-[[6-O-(6-дезокси-альфа-L-маннопиранозил)-бета-D-глюкопиранозил]окси]-5-гидрокси-2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4Н-1-бензопиран-4-она и к его кристаллической форме.The invention relates to an industrial method for the preparation of pharmacopoeial diosmin in the form of a monohydrate of the chemical compound 7 - [[6-O- (6-deoxy-alpha-L-mannopyranosyl) -beta-D-glucopyranosyl] oxy] -5-hydroxy-2- (3 -hydroxy-4-methoxyphenyl) -4H-1-benzopyran-4-one and its crystalline form.
Изобретение относится к промышленному способу получения фармакопейного безводного диосмина и к его кристаллической форме.The invention relates to an industrial method for the preparation of pharmacopeia anhydrous diosmin and its crystalline form.
Изобретение относится к промышленному способу получения фармакопейного диосмина микронизированного с размером частиц ≤4 мкм.The invention relates to an industrial method for producing pharmacopoeial diosmin micronized with a particle size of ≤4 μm.
Впервые о выделении диосмина из растений, а также о синтезе его из гесперидина, выделенного из кожуры цитрусовых плодов, было опубликовано в журналах: Helv. Chim. Acta. - Vol.8, pp.519-536 (1925); Ber. - 76, 452 (1943).For the first time, the isolation of diosmin from plants, as well as its synthesis from hesperidin isolated from the peel of citrus fruits, was published in the journals: Helv. Chim. Acta. - Vol. 8, pp. 519-536 (1925); Ber. - 76, 452 (1943).
Диосмин получают из природного флавоноида гесперидина обработкой его галогенами в основной среде с последующей нейтрализацией кислотой до выпадения в осадок целевого продукта. Гесперидин выделяют из кожуры цитрусовых плодов щелочной экстракцией, при этом получают продукт, загрязненный примесями - сопутствующими флавоноидами, такими как изорхойфолин или линарин, имеющими структуру, близкую к гесперидину, и незначительным количеством окрашенных органических соединений. При превращении гесперидина в диосмин получают диосмин-сырец, который также содержит различные примеси, включающие исходные продукты: гесперидин и сопутствующие ему флавоноиды и в незначительных количествах галоген, в свободном или в связанном состоянии, и органические растворители, а также побочные продукты: ацетоизованиллон или диосметин, образующиеся при расщеплении диосмина под воздействием щелочи или кислоты. Диосмин-сырец из-за присутствия даже в незначительных количествах примесей может иметь серый или коричневый цвет, при этом сам диосмин относится к классу флавоноидов и является представителем флавонов, имеющих желтую окраску. На основании многочисленных исследований установлено, что примеси в зависимости от их структуры и количественного содержания значительно влияют на фармакологические свойства лекарственных препаратов, как правило, изменяя их эффективность или вызывая побочное действие. Поэтому фармакопейный диосмин, получаемый из диосмина-сырца, жестко регламентирован по содержанию примесей, определяемых высокоэффективной жидкостной хроматографией и визуально по цвету. Кроме того, для производства готовых лекарственных средств используют диосмин в виде порошка с различной степенью дисперсности.Diosmin is obtained from the natural flavonoid of hesperidin by treating it with halogens in a basic medium, followed by neutralization with acid until the desired product precipitates. Hesperidin is isolated from the peel of citrus fruits by alkaline extraction, and a product is contaminated with impurities - concomitant flavonoids, such as isorhoepholine or larin, having a structure close to hesperidin and a small amount of colored organic compounds. When hesperidin is converted to diosmin, a raw diosmin is obtained, which also contains various impurities, including the starting products: hesperidin and its accompanying flavonoids and in small amounts of halogen, in the free or bound state, and organic solvents, as well as by-products: acetoisovanillone or diosmetin formed during the breakdown of diosmin under the influence of alkali or acid. Raw diosmin, due to the presence of even small amounts of impurities, can have a gray or brown color, while diosmin itself belongs to the class of flavonoids and is a representative of yellow flavones. Based on numerous studies, it was found that impurities, depending on their structure and quantitative content, significantly affect the pharmacological properties of drugs, as a rule, changing their effectiveness or causing side effects. Therefore, pharmacopoeial diosmin obtained from raw diosmin is strictly regulated by the content of impurities determined by high performance liquid chromatography and visually by color. In addition, for the manufacture of finished medicines, diosmin is used in the form of a powder with varying degrees of dispersion.
Известны различные способы получения высокоочищенного диосмина из диосмина-сырца в зависимости от состава примесей.Various methods are known for producing highly purified diosmin from raw diosmin, depending on the composition of the impurities.
В патенте СН 602778 заявлен промышленный способ получения диосмина, основанный на бромировании ацетилированного гесперидина бромом с последующим дегалогенированием раствором щелочи и осаждении конечного продукта уксусной кислотой. Получают диосмин-сырец с содержанием остаточного брома 0,5%. Способ предусматривает очистку диосмина-сырца от брома обработкой смесью водной щелочи с метанолом и пиридином, при этом получают диосмин с содержанием остаточного брома 0,07%.Patent CH 602778 claims an industrial process for the preparation of diosmin, based on the bromination of acetylated hesperidin with bromine, followed by dehalogenation with an alkali solution and precipitation of the final product with acetic acid. Raw diosmin is obtained with a residual bromine content of 0.5%. The method involves the purification of raw diosmin from bromine by treatment with a mixture of aqueous alkali with methanol and pyridine, and diosmin is obtained with a residual bromine content of 0.07%.
В патенте DE 2740950 превращение гесперидина в диосмин осуществляют йодированием в органическом основном растворителе с отделением фильтрацией побочных продуктов реакции. Согласно способу одновременно проводят дегидройодирование и очистку целевого продукта от примесей растворением йод-производного в водно-метанольной щелочи с последующим подкислением уксусной кислотой.In DE 2740950, the conversion of hesperidin to diosmin is carried out by iodination in an organic basic solvent with separation by filtration of reaction by-products. According to the method, dehydroiodination and purification of the target product from impurities are simultaneously carried out by dissolving the iodine derivative in aqueous methanol alkali, followed by acidification with acetic acid.
В патенте ES 465156 превращение гесперидина в диосмин осуществляют йодом в органическом азотсодержащем основном растворителе в водно-щелочной среде. Получают диосмин-сырец с т.пл. 270°С. Способ предусматривает очистку диосмина-сырца растворением в водно-этанольной щелочи, с последующим отделением нерастворимых примесей фильтрацией и подкислением фильтрата уксусной кислотой до выпадения осадка диосмина, который отделяют от раствора, промывая на фильтре теплой водой и метанолом. После очистки получают диосмин с т.пл. 280°С.In patent ES 465156, the conversion of hesperidin to diosmin is carried out with iodine in an organic nitrogen-containing basic solvent in an aqueous alkaline medium. Get raw diosmin with so pl. 270 ° C. The method involves purification of raw diosmin by dissolving in water-ethanol alkali, followed by separation of insoluble impurities by filtration and acidification of the filtrate with acetic acid until a precipitate of diosmin precipitates, which is separated from the solution by washing on the filter with warm water and methanol. After purification, diosmin with melting point is obtained. 280 ° C.
В патенте IT 1191620 превращение гесперидина в диосмин осуществляют йодом в апротонном полярном растворителе в присутствии органического основания с последующим разбавлением реакционной смеси водой и кристаллизацией диосмина в присутствии метанола. Получают диосмин с содержанием свободного йода 0,1%, связанного йода 3%, растворителей 0,005%.In patent IT 1191620, the conversion of hesperidin to diosmin is carried out with iodine in an aprotic polar solvent in the presence of an organic base, followed by dilution of the reaction mixture with water and crystallization of diosmin in the presence of methanol. Get diosmin with a free iodine content of 0.1%, bound iodine 3%, solvents of 0.005%.
В патенте FR 2760015 приведен промышленный способ превращения гесперидина в диосмин обработкой смесью йодида щелочного металла и сильной минеральной кислоты в растворе диметилсульфоксида. Способ предусматривает очистку переосаждением диосмина уксусной кислотой из разбавленного раствора щелочи или морфолина. Получают диосмин с чистотой 86,4%.Patent FR 2760015 describes an industrial process for converting hesperidin to diosmin by treatment with a mixture of alkali metal iodide and strong mineral acid in a solution of dimethyl sulfoxide. The method involves purification by reprecipitation of diosmin with acetic acid from a dilute alkali or morpholine solution. Get diosmin with a purity of 86.4%.
В патенте FR 2760016 приведен лабораторный способ превращения гесперидина в диосмин, который осуществляют дегидрированием йодом в чистом пиридине, совмещая стадии йодирования и дегидройодирования. После очистки раствором водной щелочи с уксусной кислотой получают диосмин с чистотой 90%.Patent FR 2760016 describes a laboratory method for converting hesperidin to diosmin, which is carried out by dehydrogenation with iodine in pure pyridine, combining the stages of iodination and dehydroiodination. After purification with a solution of aqueous alkali with acetic acid, diosmin with a purity of 90% is obtained.
В патенте FR 2782518 приведен промышленный способ превращения гесперидина в диосмин обработкой йодом в растворе пиридина с использованием гидроксида или карбоната щелочного или щелочноземельного металла и морфолина. После очистки раствором водной щелочи с последующей нейтрализацией серной кислотой получают диосмин, содержащий менее 0,02% остаточного йода и менее 0,005% пиридина.Patent FR 2782518 describes an industrial process for converting hesperidin to diosmin by treatment with iodine in a pyridine solution using an alkali or alkaline earth metal hydroxide or carbonate and morpholine. After purification with a solution of aqueous alkali, followed by neutralization with sulfuric acid, diosmin is obtained containing less than 0.02% residual iodine and less than 0.005% pyridine.
В патенте FR 2798932 описывается способ очистки диосмина-сырца, содержащего 0,15% остаточного йода и 0,4% сульфатной золы, металлами. Исходный диосмин-сырец переводят в фенолят растворением в водной щелочи, добавляют порошок цинка, затем отделяют раствор от примесей и осаждают чистый диосмин из раствора разбавленной минеральной кислотой. Получают диосмин с содержанием остаточного йода 0,0075% и сульфатной золы менее 0,1%.Patent FR 2798932 describes a method for purification of raw diosmin containing 0.15% residual iodine and 0.4% sulfate ash with metals. The raw diosmin raw is converted into phenolate by dissolving in aqueous alkali, zinc powder is added, then the solution is separated from impurities and pure diosmin is precipitated from the solution with dilute mineral acid. Get diosmin with a residual iodine content of 0.0075% and sulfate ash less than 0.1%.
Недостатком приведенных выше патентов является использование водно-щелочных растворов, которые не позволяют полностью удалить сопутствующие природные органические соединения, растворимые или частично растворимые в водно-щелочной среде. При этом, как правило, получают диосмин не соответствующий регламентируемым требованиям по цвету.The disadvantage of the above patents is the use of aqueous-alkaline solutions, which do not completely remove associated natural organic compounds, soluble or partially soluble in an aqueous-alkaline medium. Moreover, as a rule, they receive diosmin that does not meet the regulated requirements for color.
В Европейской фармакопее описана субстанция «Диосмин» в виде серовато-желтого или светло-желтого гигроскопичного порошка, содержащего индивидуального соединения C28H32O15 не менее 90% в пересчете на безводное вещество. Однако на рынок фармацевтических субстанций поступают коммерческие образцы диосмина отвечающие требованиям фармакопеи по суммарному содержанию примесей, определяемых высокоэффективной жидкостной хроматографией (не более 10,0%), но не отвечающих при этом требованиям по содержанию окрашенных примесей, которые придают диосмину серую или коричневую окраску.The European Pharmacopoeia describes the substance "Diosmin" in the form of a grayish-yellow or light yellow hygroscopic powder containing an individual compound C 28 H 32 O 15 not less than 90% in terms of anhydrous substance. However, commercial samples of diosmin that meet the requirements of the Pharmacopoeia for the total content of impurities determined by high performance liquid chromatography (no more than 10.0%), but do not meet the requirements for the content of colored impurities that impart a gray or brown color to diosmin, enter the pharmaceutical substances market.
В заявке PCT/IN2009/00717 приведен способ получения фармакопейно чистого диосмина из гесперидина, который включает обработку гесперидина йодом в пиридине или диметилформамиде в присутствии щелочи с последующей отгонкой растворителя и получение реакционной массы, содержащей диосмин и побочные продукты. Для получения чистого диосмина реакционную массу кипятят в метаноле, при этом основная часть сопутствующих флавоноидов, побочных органических соединений и растворителей переходит в раствор, в осадке остается диосмин, который отделяют от спиртового раствора и получают диосмин-сырец. Очистку диосмина-сырца от примесей осуществляют следующим образом:PCT / IN2009 / 00717 discloses a process for the preparation of pharmacopoeially pure diosmin from hesperidin, which comprises treating hesperidin with iodine in pyridine or dimethylformamide in the presence of alkali, followed by distillation of the solvent and obtaining a reaction mixture containing diosmin and by-products. To obtain pure diosmin, the reaction mass is boiled in methanol, while the bulk of the concomitant flavonoids, side organic compounds and solvents go into solution, and diosmin remains in the precipitate, which is separated from the alcohol solution and raw diosmin is obtained. Purification of raw diosmin from impurities is as follows:
а) диосмин-сырец обрабатывают раствором тиосульфата натрия со щелочью, при этом удаляют окрашенные неорганические примеси, включая остаточный свободный йод, из водно-щелочного раствора подкислением осаждают диосмин;a) raw diosmin is treated with a solution of sodium thiosulfate with alkali, while colored inorganic impurities, including residual free iodine, are removed, diosmin is precipitated from the aqueous alkaline solution by acidification;
б) диосмин после стадии «а» перекристаллизовывают из водного диметилформамида, при этом удаляют остаточные сопутствующие флавоноиды, которые остаются в маточном растворе диметилформамида;b) diosmin after stage "a" is recrystallized from aqueous dimethylformamide, while the residual concomitant flavonoids that remain in the mother solution of dimethylformamide are removed;
в) диосмин после стадии «б» растворяют в водной щелочи с последующей отгонкой части воды, при этом вместе с водой удаляют летучие побочные продукты, в упаренный щелочной раствор добавляют воду и древесный уголь, на котором сорбируют остаточные окрашенные неорганические и органические примеси. Очищенный раствор диосмина подкисляют до рН 1,8-4,0, при этом осаждают пастообразный диосмин, который отделяют от маточного раствора, сушат и получают фармакопейный диосмин с чистотой 99,9%.c) Diosmin after stage “b” is dissolved in aqueous alkali followed by distillation of part of the water, while volatile by-products are removed together with water, water and charcoal are added to the evaporated alkaline solution, on which residual colored inorganic and organic impurities are sorbed. The purified diosmin solution is acidified to a pH of 1.8-4.0, and the pasty diosmin is precipitated, which is separated from the mother liquor, dried, and a pharmacopeia diosmin with a purity of 99.9% is obtained.
Недостатком этого способа получения диосмина является многостадийность процесса очистки диосмина-сырца от примесей с использованием разнообразных реагентов.The disadvantage of this method of producing diosmin is the multi-stage process of purification of raw diosmin from impurities using a variety of reagents.
В последнее время ужесточились требования к фармацевтическим субстанциям со стороны производителей готовых лекарственных препаратов, касающиеся свойств, характеризующих их кристаллическую структуру и гранулометрический состав (размер и форма кристаллов), от которых зависят физико-химические, фармакотехнологические и биофармацевтические свойства субстанций. Изменяя размеры частиц и кристаллическую форму, можно увеличить биодоступность фармацевтической субстанции и сократить эффективную дозу готового лекарственного средства, содержащего данную субстанцию, избежав при этом возникновения нежелательных побочных эффектов при приеме лекарства.Recently, requirements for pharmaceutical substances have been tightened by manufacturers of finished drugs regarding properties that characterize their crystalline structure and particle size distribution (size and shape of crystals), on which the physicochemical, pharmacotechnological and biopharmaceutical properties of substances depend. By changing the particle size and crystalline form, it is possible to increase the bioavailability of a pharmaceutical substance and reduce the effective dose of a finished medicinal product containing this substance, while avoiding undesirable side effects when taking the drug.
Известно, что диосмин проявляет низкую биодоступность, что приводит к значительному увеличению суточной дозы диосмина и длительному курсу лечения. Для повышения биодоступности диосмина используют микронизированный диосмин, который получают ультразвуковой микронизацией (CONSILIUM MEDICUM. - 2006. V.04. - №1).It is known that diosmin exhibits low bioavailability, which leads to a significant increase in the daily dose of diosmin and a long course of treatment. To increase the bioavailability of diosmin, micronized diosmin is used, which is obtained by ultrasonic micronization (CONSILIUM MEDICUM. - 2006. V.04. - No. 1).
В Европейской фармакопее описана субстанция «Диосмин» в виде гигроскопичного порошка серовато-желтого или светло-желтого цвета. В описании приведена молекулярная формула C28H32O15, то есть безводная форма диосмина, при этом указано допустимое содержание влаги не более 6%. Известно, что безводный гигроскопичный продукт, поглощая воду из воздуха, может превратиться в гидратную форму, что также может привести к изменениям кристаллической структуры, физико-химических и биофармацевтических свойств.The European Pharmacopoeia describes the substance "Diosmin" in the form of a hygroscopic powder of grayish yellow or light yellow color. In the description, the molecular formula is C 28 H 32 O 15 , that is, the anhydrous form of diosmin, while the permissible moisture content is not more than 6%. It is known that an anhydrous hygroscopic product, absorbing water from air, can turn into a hydrated form, which can also lead to changes in the crystal structure, physico-chemical and biopharmaceutical properties.
В вышеприведенных способах получения диосмина из гесперидина ничего не сообщается о кристаллической структуре получаемого диосмина, при этом неизвестно, получают ли диосмин в безводной или гидратной форме. В статьях, опубликованных в журнале J. Chem. Soc. - 633 (1956) и J. Chem. Soc. - 4008 (1959), описан кристаллический моногидрат диосмина, выделенный из коры Zanthoxylum avicennae экстракцией петролейным эфиром и метанолом, с последующей 4-кратной перекристаллизацией из водного пиридина с углем. Авторы не приводят описания свойств кристаллической структуры получаемого диосмина, при этом гидратная форма диосмина установлена только на основании результатов элементного анализа.In the above methods for producing diosmin from hesperidin, nothing is reported about the crystal structure of the resulting diosmin, while it is not known whether diosmin is obtained in anhydrous or hydrated form. In articles published in J. Chem. Soc. 633 (1956) and J. Chem. Soc. - 4008 (1959), describes crystalline diosminohydrate isolated from Zanthoxylum avicennae bark by extraction with petroleum ether and methanol, followed by 4-fold recrystallization from aqueous pyridine with coal. The authors do not describe the properties of the crystal structure of the resulting diosmin, while the hydrated form of diosmin is established only on the basis of the results of elemental analysis.
Основной задачей настоящего изобретения является разработка простого в технологическом исполнении и удобного для промышленного использования способа получения фармакопейного диосмина с чистотой свыше 97% в виде порошка светло-желтого цвета в стабильно воспроизводимой кристаллической форме.The main objective of the present invention is to develop a simple technological method and convenient for industrial use to obtain pharmacopoeial diosmin with a purity of more than 97% in the form of a light yellow powder in a stably reproducible crystalline form.
Задачей настоящего изобретения также является определение характеристик кристаллической структуры стабильно воспроизводимой кристаллической формы диосмина.An object of the present invention is also to characterize the crystal structure of a stably reproducible crystalline form of diosmin.
Поставленная задача решена тем, что в известном промышленном способе получения фармакопейного диосмина из диосмина-сырца удаляют нежелательные примеси следующим образом. Диосмин-сырец растворяют в безводном алифатическом спирте в присутствии алкоголята или гидроксида щелочного металла с последующим отделением спиртового раствора диосмина от не растворившихся окрашенных неорганических и органических примесей, затем из спиртового раствора диосмина отгоняют часть растворителя, при этом удаляют летучие побочные продукты. Упаренный спиртовой раствор диосмина подкисляют до рН 4,0-5,5, при этом выпадают кристаллы диосмина, которые отделяют от маточного раствора, содержащего остаточные сопутствующие флавоноиды. Кристаллы диосмина сушат под вакуумом при температуре 40-60°С и дополнительно измельчают. Получают фармакопейный диосмин светло-желтого цвета с чистотой свыше 97% и размером частиц ≤4 мкм в стабильно воспроизводимой кристаллической форме.The problem is solved in that in a known industrial method for producing pharmacopoeial diosmin, undesired impurities are removed from raw diosmin as follows. The raw diosmin is dissolved in anhydrous aliphatic alcohol in the presence of an alkoxide or alkali metal hydroxide, followed by separation of the alcohol solution of diosmin from undissolved colored inorganic and organic impurities, then part of the solvent is distilled off from the alcohol solution of diosmin, while volatile by-products are removed. One stripped off alcoholic solution of diosmin is acidified to pH 4.0-5.5, while crystals of diosmin precipitate, which are separated from the mother liquor containing residual concomitant flavonoids. Diosmin crystals are dried under vacuum at a temperature of 40-60 ° C and further crushed. A light yellow pharmacopoeial diosmin is obtained with a purity of more than 97% and a particle size of ≤4 μm in a stably reproducible crystalline form.
В результате исследования кристаллической формы диосмина методами порошкового рентгено-структурного анализа (фиг.1, фиг.2) и дифференциально-термического анализа (фиг.3) установлено, что согласно предлагаемому способу получают стабильно воспроизводимую кристаллическую форму моногидрата диосмина С28Н32О15·Н2О.As a result of studying the crystalline form of diosmin by powder X-ray diffraction analysis (FIG. 1, FIG. 2) and differential thermal analysis (FIG. 3), it was found that according to the proposed method, a stably reproducible crystalline form of diosmin monohydrate C 28 H 32 O 15 is obtained · N 2 O.
Стабильная кристаллическая форма моногидрата диосмина характеризуется значимыми дифракционными пиками на порошковой рентгеновской дифрактограмме при значениях угла 2θ: 12.29; 15.70; 16.32; 19.83; 21.44; 22.47; 22.76; 25.07 (фиг.1).The stable crystalline form of diosmin monohydrate is characterized by significant diffraction peaks in the powder x-ray diffraction pattern at 2θ angles: 12.29; 15.70; 16.32; 19.83; 21.44; 22.47; 22.76; 25.07 (Fig. 1).
Изучение дериватограммы кристаллической формы моногидрата диосмина (фиг.3) показало, что при нагревании при температуре до 110°С происходит удаление свободной воды, которая характеризует влажность продукта, что позволяет получить сухой моногидрат диосмина. При дальнейшем повышении температуры до 130°С происходит удаление кристаллизационной воды с эндоэффектом, при этом кристаллическая форма моногидрата диосмина переходит в кристаллическую форму безводного диосмина, который при нормальных условиях самопроизвольно, поглощая влагу из воздуха, превращается в моногидрат. На основании проведенных исследований разработан промышленный способ получения фармакопейного безводного диосмина в стабильно воспроизводимой метастабильной кристаллической форме.The study of the derivatogram of the crystalline form of diosmin monohydrate (Fig. 3) showed that when heated at a temperature of up to 110 ° C, free water is removed, which characterizes the moisture content of the product, which makes it possible to obtain dry diosmin monohydrate. With a further increase in temperature to 130 ° C, crystallization water with an endo effect is removed, while the crystalline form of diosmin monohydrate transforms into the crystalline form of anhydrous diosmin, which under normal conditions spontaneously absorbs moisture from air and turns into monohydrate. Based on the studies, an industrial method has been developed for the preparation of pharmacopeia anhydrous diosmin in a stably reproducible metastable crystalline form.
Промышленный способ получения фармакопейного безводного диосмина из диосмина-сырца включает растворение диосмина-сырца в безводном алифатическом спирте в присутствии алкоголята или гидроксида щелочного металла с последующим отделением спиртового раствора диосмина от не растворившихся окрашенных неорганических и органических примесей. Затем из спиртового раствора диосмина отгоняют часть растворителя, при этом удаляют летучие побочные продукты. Упаренный спиртовой раствор диосмина подкисляют до рН 4,0-5,5, при этом выпадают кристаллы диосмина, которые отделяют от маточного раствора, содержащего остаточные сопутствующие флавоноиды. Кристаллы диосмина сушат под вакуумом при температуре 40-60°С и измельчают. Измельченные кристаллы диосмина дополнительно сушат при температуре свыше 110°С и получают фармакопейный безводный диосмин светло-желтого цвета с чистотой свыше 97% и размером частиц ≤4 мкм в стабильно воспроизводимой кристаллической форме С28Н32О15.An industrial method of producing pharmacopoeial anhydrous diosmin from raw diosmin involves dissolving the raw diosmin in anhydrous aliphatic alcohol in the presence of an alkoxide or alkali metal hydroxide, followed by separation of the alcohol solution of diosmin from undissolved colored inorganic and organic impurities. Then part of the solvent is distilled off from the alcohol solution of diosmin, and volatile by-products are removed. One stripped off alcoholic solution of diosmin is acidified to pH 4.0-5.5, while crystals of diosmin precipitate, which are separated from the mother liquor containing residual concomitant flavonoids. Diosmin crystals are dried under vacuum at a temperature of 40-60 ° C and ground. The crushed diosmin crystals are additionally dried at a temperature of over 110 ° C and a pharmacopoeial anhydrous diosmin is light yellow in color with a purity of more than 97% and a particle size of ≤4 μm in a stably reproducible crystalline form of C 28 H 32 O 15 .
Получают безводный диосмин в виде гигроскопичного порошка, который при нахождении на воздухе в течение 72 часов переходит в стабильную кристаллическую форму моногидрата диосмина, что подтверждено результатами повторных измерений методами порошкового рентгено-структурного анализа и дифференциально-термического анализа. Таким образом, предлагаемым способом получают метастабильную кристаллическую форму безводного диосмина.Anhydrous diosmin is obtained in the form of a hygroscopic powder, which, when exposed to air for 72 hours, passes into the stable crystalline form of diosmin monohydrate, which is confirmed by the results of repeated measurements by powder x-ray structural analysis and differential thermal analysis. Thus, the proposed method receive a metastable crystalline form of anhydrous diosmin.
Метастабильная кристаллическая форма безводного диосмина характеризуется значимыми дифракционными пиками на порошковой рентгеновской дифрактограмме при значениях угла 2θ: 12.31; 13.89; 15.68; 16.82; 18.77; 19.86; 21.51; 22.69; 23.76; 24.26; 24.74; 29.03 (фиг.4).The metastable crystalline form of anhydrous diosmin is characterized by significant diffraction peaks in the powder x-ray diffraction pattern at an angle of 2θ: 12.31; 13.89; 15.68; 16.82; 18.77; 19.86; 21.51; 22.69; 23.76; 24.26; 24.74; March 29 (Fig. 4).
На фиг.1 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма стабильной кристаллической формы моногидрата диосмина в области углов рассеяния при значениях 2θ в интервале 4÷50°.Figure 1 shows a powder x-ray diffraction pattern of a stable crystalline form of diosminohydrate in the region of scattering angles at 2θ values in the range of 4 ÷ 50 °.
На фиг.2 показана пространственная конформация стабильной кристаллической формы моногидрата диосмина в кристалле.Figure 2 shows the spatial conformation of a stable crystalline form of diosmin monohydrate in a crystal.
На фиг.3 показана термогравиметрическая дифференциальная термограмма стабильной кристаллической формы моногидрата диосмина.Figure 3 shows a thermogravimetric differential thermogram of a stable crystalline form of diosmin monohydrate.
На фиг.4 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма метастабильной кристаллической формы безводного диосмина в области углов рассеяния при значениях 2θ в интервале 4÷50°.Figure 4 shows a powder x-ray diffraction pattern of a metastable crystalline form of anhydrous diosmin in the region of scattering angles at 2θ values in the range of 4 ÷ 50 °.
На фиг.5 показана пространственная конформация метастабильной кристаллической формы безводного диосмина в кристалле.Figure 5 shows the spatial conformation of a metastable crystalline form of anhydrous diosmin in a crystal.
На фиг.6 показана характерная область порошковой рентгеновской дифрактограммы в области углов рассеяния при значениях 2θ в интервале 14,5÷17,5°, наложением дифрактограмм образцов стабильной кристаллической формы моногидрата диосмина и метастабильной кристаллической формы безводного диосмина.Figure 6 shows the characteristic region of the powder X-ray diffraction pattern in the region of scattering angles at 2θ values in the range of 14.5 ÷ 17.5 °, by applying diffraction patterns of samples of a stable crystalline form of diosmin monohydrate and a metastable crystalline form of anhydrous diosmin.
Линия 1 - образец стабильной кристаллической формы моногидрата диосмина.
Линия 2 - образец метастабильной кристаллической формы безводного диосмина.
Промышленный способ получения фармакопейного диосмина в стабильно воспроизводимой стабильной кристаллической форме моногидрата диосмина осуществляют растворением диосмина-сырца в безводном алифатическом спирте C1-C4 при соотношении 1:5÷1:100 в присутствии алкоголята или гидроксида щелочного металла в количестве 1÷20 моль на 1 моль диосмина в течение 0,2÷3 час. Спиртовой раствор диосмина отделяют от не растворившихся окрашенных неорганических и органических примесей фильтрованием. Затем из раствора частично отгоняют растворитель вместе с легколетучими побочными продуктами и подкисляют упаренный раствор до рН 4÷5,5, при этом осаждают кристаллы диосмина, которые отделяют от маточного раствора, содержащего остаточные примеси диосметина и гесперидина. Выделенные кристаллы сушат под вакуумом при температуре 40-60°С и получают кристаллический продукт, основная масса которого 90%, имеет размер частиц ≤14 мкм (табл.1). Затем выделенный диосмин дополнительно измельчают на вихревой или струйной мельнице и получают кристаллический порошок светло-желтого цвета с чистотой свыше 97%, основная масса которого ~90%, имеет размер частиц ≤4 мкм (табл.2).An industrial method of producing pharmacopoeial diosmin in a stably reproducible stable crystalline form of diosmin monohydrate is carried out by dissolving the crude diosmin in anhydrous aliphatic alcohol C 1 -C 4 at a ratio of 1: 5 ÷ 1: 100 in the presence of alkali metal hydroxide or hydroxide in an amount of 1 ÷ 20 mol per 1 mol of diosmin for 0.2 ÷ 3 hours. The alcohol solution of diosmin is separated from the insoluble colored inorganic and organic impurities by filtration. Then, the solvent is partially distilled off from the solution together with volatile by-products and the stripped off solution is acidified to pH 4 ÷ 5.5, while diosmin crystals are precipitated, which are separated from the mother liquor containing residual impurities of diosmetin and hesperidin. The isolated crystals are dried under vacuum at a temperature of 40-60 ° C and get a crystalline product, the bulk of which is 90%, has a particle size of ≤14 μm (table 1). Then, the isolated diosmin is additionally ground in a vortex or jet mill to obtain a crystalline powder of light yellow color with a purity of more than 97%, the bulk of which is ~ 90%, and has a particle size of ≤4 μm (Table 2).
Использование безводного алифатического спирта обеспечивает очистку диосмина от нерастворимых примесей, ухудшающих цвет диосмина, к которым относят галогены в свободном или связанном состоянии и другие неорганические и органические соединения, сопутствующие исходному гесперидину.The use of anhydrous aliphatic alcohol provides the purification of diosmin from insoluble impurities that impair the color of diosmin, which include halogens in the free or bound state and other inorganic and organic compounds accompanying the starting hesperidin.
Использование безводного алифатического спирта способствует быстрому созреванию осадка диосмина, который легко отделяют от раствора. В качестве алифатического спирта C1-C4 используют предпочтительно изопропанол, более предпочтительно этанол, еще более предпочтительно метанол или смеси этих спиртов.The use of anhydrous aliphatic alcohol promotes the rapid maturation of the sediment of diosmin, which is easily separated from the solution. As the aliphatic alcohol C 1 -C 4 , preferably isopropanol, more preferably ethanol, even more preferably methanol or mixtures of these alcohols are used.
Диосмин-сырец растворяют в алифатическом спирте при соотношении 1:5÷1:100. Уменьшение соотношения менее чем 1:5 приводит к неполному растворению диосмина, а увеличение соотношения свыше 1:100 приводит к растворению помимо диосмина нежелательных примесей.Raw diosmin is dissolved in aliphatic alcohol at a ratio of 1: 5 ÷ 1: 100. A decrease in the ratio of less than 1: 5 leads to incomplete dissolution of the diosmin, and an increase in the ratio above 1: 100 leads to the dissolution of undesirable impurities in addition to the diosmin.
Диосмин-сырец растворяют в течение 0,2÷3 часов. Уменьшение времени растворения диосмина-сырца менее чем 0,2 часа не позволяет полностью растворить диосмин. При растворении в течение 3 часов диосмин полностью растворяется. При увеличении времени растворения свыше 3 часов в раствор переходят нежелательные примеси.Raw diosmin is dissolved within 0.2 ÷ 3 hours. Reducing the dissolution time of raw diosmin less than 0.2 hours does not allow to completely dissolve diosmin. When dissolved within 3 hours, diosmin completely dissolves. With an increase in dissolution time of more than 3 hours, undesirable impurities pass into the solution.
Использование алкоголята или гидроксида щелочного металла в количестве 1÷20 моль на 1 моль диосмина способствует растворению диосмина в алифатическом спирте. При этом плохо растворимые в этих условиях окрашенные сопутствующие органические соединения, а также связанный галоген, содержащийся в продуктах йодирования диосмина, отделяют от раствора диосмина. Уменьшение количества алкоголята или гидроксида щелочного металла менее 1 моля снижает растворимость диосмина, при значении количества алкоголята или гидроксида щелочного металла 20 моль происходит полное растворение диосмина. В качестве алкоголята щелочного металла используют изопропилат, предпочтительно этилат, более предпочтительно метилат, а в качестве щелочного металла используют литий, более предпочтительно калий, еще более предпочтительно натрий.The use of alkali metal alcohol or hydroxide in an amount of 1 ÷ 20 mol per 1 mol of diosmin promotes the dissolution of diosmin in aliphatic alcohol. In this case, colored accompanying organic compounds poorly soluble under these conditions, as well as the bound halogen contained in the diosmin iodination products, are separated from the diosmin solution. A decrease in the amount of alkoxide or alkali metal hydroxide of less than 1 mole reduces the solubility of diosmin; when the amount of alkoxide or alkali metal hydroxide is 20 mol, the diosmin is completely dissolved. Isopropylate, preferably ethylate, more preferably methylate, is used as alkali metal alcoholate, and lithium, more preferably potassium, even more preferably sodium, is used as alkali metal.
Для осаждения диосмина из спиртового раствора добавляют кислоту до рН 4÷5,5, в растворе остаются примеси флавоноидов, в основном диосметин и гесперидин. Снижение значения рН<4 приводит к усиленному образованию диосметина, при этом образуется плохо фильтрующийся осадок диосмина. Увеличение рН>5,5 приводит к неполному осаждению диосмина. В качестве кислоты используют минеральную или органическую кислоту, предпочтительно фосфорную, серную, более предпочтительно соляную, угольную, еще более предпочтительно уксусную кислоту.To precipitate diosmin from an alcohol solution, acid is added to a pH of 4 ÷ 5.5; impurities of flavonoids remain in the solution, mainly diosmethine and hesperidin. A decrease in pH <4 leads to increased formation of diosmetin, while a poorly filtered sediment of diosmin is formed. An increase in pH> 5.5 leads to incomplete precipitation of diosmin. The acid used is mineral or organic acid, preferably phosphoric, sulfuric, more preferably hydrochloric, carbonic, even more preferably acetic acid.
Выделенные из раствора кристаллы диосмина сушат под вакуумом при температуре 40-60°С, что обеспечивает удаление свободной воды, характеризующей влажность продукта, и проведение измельчения диосмина на струйной или вихревой мельнице.The diosmin crystals isolated from the solution are dried under vacuum at a temperature of 40-60 ° C, which ensures the removal of free water characterizing the moisture content of the product and the grinding of diosmin in a jet or vortex mill.
Предлагаемый промышленный способ позволяет получить фармакопейный диосмин светло-желтого цвета с чистотой свыше 97% и размером частиц ≤4 мкм в стабильно воспроизводимой стабильной кристаллической форме моногидрата C28H32O15·H2O.The proposed industrial method allows to obtain pharmacopoeial diosmin light yellow with a purity of more than 97% and a particle size of ≤4 μm in a stably reproducible stable crystalline form of monohydrate C 28 H 32 O 15 · H 2 O.
Промышленный способ получения фармакопейного диосмина в стабильно воспроизводимой метастабильной кристаллической форме безводного диосмина осуществляют так же, как и способ получения стабильной кристаллической формы моногидрата диосмина, но дополнительно после измельчения проводят сушку при температуре свыше 110°С, предпочтительно при 140°С в течение 17-30 часов, предпочтительно 24 часа.The industrial method for producing pharmacopoeial diosmin in a stably reproducible metastable crystalline form of anhydrous diosmin is carried out in the same way as the method for producing a stable crystalline form of diosmin monohydrate, but additionally, after grinding, drying is carried out at temperatures above 110 ° C, preferably at 140 ° C for 17-30 hours, preferably 24 hours.
Нагревание стабильной кристаллической формы моногидрата диосмина при температуре свыше 110°С обеспечивает удаление кристаллизационной воды с изменением кристаллической решетки. При нагревании до температуры 140°С и выдерживании при этой температуре в течение 17 часов происходит удаление 90% кристаллизационной воды, увеличение времени выдерживания до 24 часов обеспечивает полное удаление кристаллизационной воды. Переход моногидрата диосмина в безводный диосмин установлен на основании анализа порошкограмм кристаллических форм моногидрата и безводного диосмина, полученных в исследуемых интервалах температуры и времени процесса сушки моногидрата диосмина. При этом соотношение гидратной и безводной форм диосмина пропорционально соотношению значимых пиков гидратной и безводной форм диосмина на порошкограмме в области углов рассеяния при значениях 2θ в интервале 14,5÷17,5° (фиг.6).Heating a stable crystalline form of diosmin monohydrate at temperatures above 110 ° C removes crystallization water with a change in the crystal lattice. When heated to a temperature of 140 ° C and held at this temperature for 17 hours, 90% of crystallization water is removed, and an increase in the holding time to 24 hours ensures complete removal of crystallization water. The transition of diosmin monohydrate to anhydrous diosmin is established on the basis of an analysis of powder patterns of crystalline forms of monohydrate and anhydrous diosmin obtained in the studied temperature and time ranges of the drying process of diosmin monohydrate. The ratio of the hydrated and anhydrous forms of diosmin is proportional to the ratio of the significant peaks of the hydrated and anhydrous forms of diosmin in the powder diagram in the region of scattering angles at 2θ values in the range 14.5–17.5 ° (Fig. 6).
Предлагаемый промышленный способ позволяет получить фармакопейный безводный диосмин формулы C28H32O15 светло-желтого цвета с чистотой свыше 97% и размером частиц ≤4 мкм в стабильно воспроизводимой метастабильной кристаллической форме.The proposed industrial method allows to obtain a pharmacopoeial anhydrous diosmin of the formula C 28 H 32 O 15 light yellow in color with a purity of more than 97% and a particle size of ≤4 μm in a stably reproducible metastable crystalline form.
Полученные предлагаемыми способами образцы стабильной кристаллической формы моногидрата диосмина и метастабильной кристаллической формы безводного диосмина исследованы методом порошковой рентгеновской дифракции. Измерения проведены при следующих условиях: дифрактометр Huber/Guinier G670, CuKα1-излучение, λ=1.54059 Å, съемка на просвет в области углов 4-80° 2θ, напряжение 45 кВ, ток 35 мА, ширина щели после изогнутого германиевого монохроматора 2 мм, координатный неподвижный детектор в виде пластины, чувствительной к рентгеновскому излучению (IP, Image Plate). Измерения стабильной кристаллической формы моногидрата диосмина проведены в течение 6 часов, а метастабильной кристаллической формы безводного диосмина - в герметичной упаковке в течение 2 часов. Полученные экспериментальные данные обработаны с помощью программного комплекса MRIA.Obtained by the proposed methods, samples of a stable crystalline form of diosmin monohydrate and a metastable crystalline form of anhydrous diosmin were studied by powder x-ray diffraction. The measurements were carried out under the following conditions: Huber / Guinier G670 diffractometer, CuK α1 radiation, λ = 1.54059 Å, light transmission in the angle range 4-80 ° 2θ,
На основании исследования порошковой рентгеновской дифрактограммы (фиг.1) установлено, что стабильная кристаллическая форма моногидрата диосмина характеризуется значимыми дифракционными пиками на порошковой рентгеновской дифрактограмме при значениях угла 2θ: 12.29; 15.70; 16.32; 19.83; 21.44; 22.47; 22.76; 25.07.Based on the study of the powder x-ray diffractogram (Fig. 1), it was found that the stable crystalline form of diosmin monohydrate is characterized by significant diffraction peaks in the powder x-ray diffractogram at 2θ angles of 12: 12.29; 15.70; 16.32; 19.83; 21.44; 22.47; 22.76; 07/25.
Порошковая рентгеновская дифрактограмма стабильной кристаллической формы моногидрата диосмина отражает дифракционные пики, которые характеризуют следующие показатели (табл.3): межплоскостное расстояние (d), углы дифракции (2θ), относительная интенсивность (I/Imax).The X-ray powder diffraction pattern of the stable crystalline form of diosmin monohydrate reflects the diffraction peaks that characterize the following indicators (Table 3): interplanar distance (d), diffraction angles (2θ), relative intensity (I / Imax).
На основании исследования порошковой рентгеновской дифрактограммы (фиг.4) установлено, что метастабильная кристаллическая форма безводного диосмина характеризуется значимыми дифракционными пиками на порошковой рентгеновской дифрактограмме при значениях угла 2θ: 12.31; 13.89; 15.68; 16.82; 18.77; 19.86; 21.51; 22.69; 23.76; 24.26; 24.74; 29.03.Based on the study of the powder X-ray diffractogram (Fig. 4), it was found that the metastable crystalline form of anhydrous diosmin is characterized by significant diffraction peaks in the powder X-ray diffraction pattern at 2θ angles: 12.31; 13.89; 15.68; 16.82; 18.77; 19.86; 21.51; 22.69; 23.76; 24.26; 24.74; 03/29.
Порошковая рентгеновская дифрактограмма метастабильной кристаллической формы безводного диосмина включает дифракционные пики, характеризующиеся данными, приведенными в табл.4.The X-ray powder diffraction pattern of the metastable crystalline form of anhydrous diosmin includes diffraction peaks characterized by the data given in Table 4.
Различие между кристаллическими формами моногидрата диосмина и безводного диосмина наглядно иллюстрирует порошковая рентгеновская дифрактограмма в характерной области углов рассеяния при значениях 2θ в интервале 14,5÷17,5° (фиг.6), полученная наложением дифрактограмм стабильной кристаллической формы моногидрата диосмина и метастабильной кристаллической формы безводного диосмина.The difference between the crystalline forms of diosmin monohydrate and anhydrous diosmin is clearly illustrated by a powder X-ray diffraction pattern in the characteristic region of scattering angles at 2θ in the range 14.5–17.5 ° (Fig. 6), obtained by superimposing diffraction patterns of the stable crystalline form of diosmin monohydrate and metastable crystalline form anhydrous diosmin.
Различие кристаллических форм моногидрата и безводного диосмина подтверждают значения параметров элементарной ячейки:The difference in crystalline forms of monohydrate and anhydrous diosmin confirm the values of the unit cell parameters:
для стабильной кристаллической формы моногидрата диосмина: а, b, с (в ангстремах): а=24,77±0,02, b=22,56±0,02, с=4.991±0,005;for a stable crystalline form of diosmin monohydrate: a, b, c (in angstroms): a = 24.77 ± 0.02, b = 22.56 ± 0.02, c = 4.991 ± 0.005;
для метастабильной кристаллической формы безводного диосмина: а, b, с (в ангстремах): а=23,79±0,02, b=22,58±0,02, с=4.934±0,005.for the metastable crystalline form of anhydrous diosmin: a, b, c (in angstroms): a = 23.79 ± 0.02, b = 22.58 ± 0.02, c = 4.934 ± 0.005.
В соответствии с наблюдаемыми значениями кристаллографических параметров установлено, что кристаллические структуры стабильной кристаллической формы моногидрата диосмина и метастабильной кристаллической формы безводного диосмина относятся к ромбическому типу.In accordance with the observed values of crystallographic parameters, it was found that the crystal structures of the stable crystalline form of diosmin monohydrate and the metastable crystalline form of anhydrous diosmin are of the rhombic type.
Идентификация кристаллических форм диосмина проведена на основании наблюдаемых значений основных кристаллографических параметров: координат атомов (а, b, с) и расстояний (а) между кристаллографическими плоскостями (табл.5, табл.6).The crystalline forms of diosmin were identified on the basis of the observed values of the main crystallographic parameters: atom coordinates (a, b, c) and distances (a) between the crystallographic planes (Table 5, Table 6).
На основании данных координат и параметров изотропных тепловых колебаний неводородных атомов (табл.7) определена пространственная конформация стабильной кристаллической формы моногидрата диосмина в кристалле (фиг.2).Based on the coordinates and parameters of isotropic thermal vibrations of non-hydrogen atoms (Table 7), the spatial conformation of the stable crystalline form of diosmin monohydrate in the crystal is determined (Fig. 2).
Неводородные атомы представлены сферами смещений 50% вероятности.Non-hydrogen atoms are represented by displacement spheres of 50% probability.
На основании данных координат и параметров изотропных тепловых колебаний неводородных атомов (табл.8) определена пространственная конформация метастабильной кристаллической формы безводного диосмина в кристалле (фиг.5). В данном случае для неводородных атомов получен один и тот же параметр изотропных тепловых колебаний Uiso, который имеет значение 0.064(7) Å-2.Based on the coordinates and parameters of isotropic thermal vibrations of non-hydrogen atoms (Table 8), the spatial conformation of the metastable crystalline form of anhydrous diosmin in the crystal is determined (Fig. 5). In this case, the same parameter of isotropic thermal vibrations U iso was obtained for non-hydrogen atoms, which has a value of 0.064 (7) Å -2 .
Неводородные атомы представлены сферами смещений 50% вероятности.Non-hydrogen atoms are represented by displacement spheres of 50% probability.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют данное изобретение, но не ограничивают его.The following examples illustrate the invention, but do not limit it.
Пример 1Example 1
4 кг диосмина-сырца коричневого цвета, содержащего 96,8% диосмина и окрашенные примеси, суспендируют в 150 л метилового спирта и добавляют 4,7 кг метилата натрия в течение 20 минут. При этом диосмин переходит в спиртовой раствор, который отделяют от не растворившихся окрашенных неорганических и органических примесей фильтрацией с промывкой на фильтре спиртом и водой. Из спиртового раствора частично отгоняют растворитель и в упаренный раствор добавляют уксусную кислоту до рН ~5,5, при этом выпадают кристаллы диосмина, которые отделяют от маточного раствора, содержащего примеси: диосметин, гесперидин, ацетоизованиллон, 6-йододиосмин и изорхойфолин. Затем кристаллы сушат при температуре 60°С под вакуумом в течение 3 часов и измельчают на вихревой мельнице. Получают 3,4 кг моногидрата диосмина в стабильной кристаллической форме светло-желтого цвета с чистотой 98,9%, размером частиц ≤4 мкм, т.пл. 284°С (с разл.).4 kg of brown diosmin, containing 96.8% of diosmin and colored impurities, are suspended in 150 l of methyl alcohol and 4.7 kg of sodium methylate are added over 20 minutes. In this case, diosmin passes into an alcoholic solution, which is separated from insoluble colored inorganic and organic impurities by filtration with washing with alcohol and water on the filter. The solvent is partially distilled off from the alcohol solution, and acetic acid is added to the evaporated solution to a pH of ~ 5.5, and diosmin crystals precipitate, which are separated from the mother liquor containing impurities: diosmethine, hesperidin, acetoisovanillone, 6-iododiosmin and isorchoypholine. Then the crystals are dried at a temperature of 60 ° C under vacuum for 3 hours and crushed in a vortex mill. Obtain 3.4 kg of diosmin monohydrate in a stable crystalline form of light yellow color with a purity of 98.9%, particle size ≤4 μm, so pl. 284 ° C (decomp.).
Пример 2Example 2
4 кг диосмина-сырца коричневого цвета, содержащего 96,8% диосмина и окрашенные примеси, добавляют к раствору 4,5 кг гидроксида натрия в 300 л этилового спирта и перемешивают в течение 2 часов. При этом диосмин переходит в спиртовой раствор, который фильтруют от не растворившихся окрашенных неорганических и органических примесей с промывкой на фильтре водным спиртом. Из спиртового раствора частично отгоняют растворитель и в упаренный раствор добавляют соляную кислоту до рН ~4, при этом выпадают кристаллы диосмина, которые отделяют от маточного раствора. Затем кристаллы сушат при температуре 40°С под вакуумом в течение 3 часов и измельчают на струйной мельнице. Получают 3,4 кг моногидрата диосмина светло-желтого цвета с чистотой 98,6%, размером частиц ≤4 мкм, т.пл. 282-284°С (с разл.).4 kg of raw brown diosmin containing 96.8% of diosmin and colored impurities are added to a solution of 4.5 kg of sodium hydroxide in 300 l of ethyl alcohol and stirred for 2 hours. In this case, diosmin passes into an alcoholic solution, which is filtered from insoluble colored inorganic and organic impurities, washed on the filter with aqueous alcohol. The solvent is partially distilled off from the alcohol solution, and hydrochloric acid is added to the evaporated solution to pH ~ 4, and diosmin crystals precipitate, which are separated from the mother liquor. Then the crystals are dried at a temperature of 40 ° C under vacuum for 3 hours and crushed in a jet mill. Obtain 3.4 kg of light yellow diosmino monohydrate with a purity of 98.6%, particle size ≤4 μm, so pl. 282-284 ° C (decomp.).
Пример 3Example 3
1 кг диосмина-сырца коричневого цвета, содержащего 96,8% диосмина и окрашенные примеси, добавляют к раствору 1 кг гидроксида калия в 100 л изопропилового спирта и выдерживают при перемешивании в течение 3 часов. Спиртовой раствор фильтруют от не растворившихся окрашенных неорганических и органических примесей. Из спиртового раствора частично отгоняют растворитель и в упаренный раствор добавляют серную кислоту до выпадения кристаллов диосмина при рН ~4,5. Затем кристаллы отделяют от маточного раствора, сушат при температуре 60°С под вакуумом в течение 3 часов и измельчают на струйной мельнице. Получают 0,8 кг моногидрата диосмина светло-желтого цвета с чистотой 98,2%, размером частиц ≤4 мкм, т.пл. 280-282°С (разл.).1 kg of brown diosmin, containing 96.8% of diosmin and colored impurities, is added to a solution of 1 kg of potassium hydroxide in 100 l of isopropyl alcohol and kept under stirring for 3 hours. The alcoholic solution is filtered from insoluble colored inorganic and organic impurities. The solvent is partially distilled off from the alcohol solution, and sulfuric acid is added to the evaporated solution until diosmin crystals precipitate at pH ~ 4.5. Then the crystals are separated from the mother liquor, dried at a temperature of 60 ° C under vacuum for 3 hours and crushed in a jet mill. Obtain 0.8 kg of light yellow diosmino monohydrate with a purity of 98.2%, particle size ≤4 μm, so pl. 280-282 ° C (decomp.).
Пример 4Example 4
1 кг диосмина-сырца коричневого цвета, содержащего 96,8% диосмина и окрашенные примеси, добавляют к раствору 1 кг гидроксида калия в 100 л смеси изопропилового и метилового спиртов (1:1) и выдерживают при перемешивании в течение 3 часов. Спиртовой раствор фильтруют от не растворившихся окрашенных неорганических и органических примесей. Из спиртового раствора частично отгоняют растворитель и в упаренный раствор добавляют фосфорную кислоту до выпадения кристаллов диосмина при рН ~4,5. Затем кристаллы отделяют от маточного раствора, сушат при температуре 60°С под вакуумом в течение 3 часов и измельчают на струйной мельнице. Получают 0,8 кг моногидрата диосмина светло-желтого цвета с чистотой 98,2%, размером частиц ≤4 мкм, т.пл. 280-282°С (разл.).1 kg of brown diosmin, containing 96.8% of diosmin and colored impurities, is added to a solution of 1 kg of potassium hydroxide in 100 l of a mixture of isopropyl and methyl alcohols (1: 1) and kept under stirring for 3 hours. The alcoholic solution is filtered from insoluble colored inorganic and organic impurities. Partially the solvent is distilled off from the alcohol solution, and phosphoric acid is added to the evaporated solution until crystals of diosmin precipitate at pH ~ 4.5. Then the crystals are separated from the mother liquor, dried at a temperature of 60 ° C under vacuum for 3 hours and crushed in a jet mill. Obtain 0.8 kg of light yellow diosmino monohydrate with a purity of 98.2%, particle size ≤4 μm, so pl. 280-282 ° C (decomp.).
Пример 5Example 5
1.0 кг стабильной кристаллической формы моногидрата диосмина, полученный в примерах 1-3, выдерживают при температуре 140°С в течение 24 часов и затем просеивают через сито. Получают 0.95 кг метастабильной кристаллической формы безводного диосмина. Характеристика готового продукта представлена на фиг.4-6. Полученный продукт необходимо хранить в таре, защищенной от влаги воздуха.1.0 kg of the stable crystalline form of diosmin monohydrate obtained in Examples 1-3 is held at a temperature of 140 ° C for 24 hours and then sieved through a sieve. 0.95 kg of a metastable crystalline form of anhydrous diosmin is obtained. The characteristics of the finished product are presented in figure 4-6. The resulting product must be stored in a container protected from moisture.
Claims (27)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011154608/04A RU2481353C1 (en) | 2011-12-22 | 2011-12-22 | Commercial method for preparing officinal diosmin and crystalline form thereof (versions) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011154608/04A RU2481353C1 (en) | 2011-12-22 | 2011-12-22 | Commercial method for preparing officinal diosmin and crystalline form thereof (versions) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2481353C1 true RU2481353C1 (en) | 2013-05-10 |
Family
ID=48789481
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011154608/04A RU2481353C1 (en) | 2011-12-22 | 2011-12-22 | Commercial method for preparing officinal diosmin and crystalline form thereof (versions) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2481353C1 (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4078137A (en) * | 1975-05-16 | 1978-03-07 | Hommel Aktiengesellschaft | Process for manufacturing a flavone derivative |
| EP1086953B1 (en) * | 1999-09-24 | 2003-04-23 | Isochem | Process for the purification of diosmin |
| CN101089009A (en) * | 2006-06-16 | 2007-12-19 | 四川协力制药有限公司 | Diosmin producing process |
| WO2010092592A2 (en) * | 2009-02-11 | 2010-08-19 | Elder Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of diosmin |
-
2011
- 2011-12-22 RU RU2011154608/04A patent/RU2481353C1/en active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4078137A (en) * | 1975-05-16 | 1978-03-07 | Hommel Aktiengesellschaft | Process for manufacturing a flavone derivative |
| EP1086953B1 (en) * | 1999-09-24 | 2003-04-23 | Isochem | Process for the purification of diosmin |
| CN101089009A (en) * | 2006-06-16 | 2007-12-19 | 四川协力制药有限公司 | Diosmin producing process |
| WO2010092592A2 (en) * | 2009-02-11 | 2010-08-19 | Elder Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of diosmin |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6591944B2 (en) | Nalmefene hydrochloride dihydrate | |
| JP2007505090A (en) | Bis [(E) -7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidin-5-yl] (3R, 5S) -3,5-dihydroxy- 6-Heptenoic acid] calcium salt crystal form | |
| RU2435775C2 (en) | SYNTHESIS OF 2-METHYL-4-(4-METHYL-1-PIPERAZINYL)-10H-THYENO[2, 3-b] [1,5]BENZODIAZEPINE AND ITS SALTS | |
| UA46727C2 (en) | BIODAYABLE CRYSTAL FORM OF CEFUROXIMAXETIL AND METHOD OF OBTAINING IT | |
| CN102395591B (en) | Method for preparing prasugrel | |
| JP2008143794A (en) | Method for producing carbostyryl compound for medicine | |
| GB2474550A (en) | Polymorphs of Bromfenac sodium | |
| WO2020182228A1 (en) | Method of refining sodium taurocholate | |
| RU2481353C1 (en) | Commercial method for preparing officinal diosmin and crystalline form thereof (versions) | |
| CN116425729A (en) | Litaset morpholine salt and preparation method and application thereof | |
| KR20130055576A (en) | Process for the preparation of highly pure crystalline imatinib base | |
| EP1853561A1 (en) | PROCESS FOR PRODUCING POLYMORPH FORM (I) OF l-BENZYL-4- [(5, 6-DIMETHOXY-l-INDANONE) -2YL]METHYL PIPERIDINE HYDROCHLORIDE (DONEPEZIL HYDROCHLORIDE) | |
| RU2586117C2 (en) | Crystallisation of epirubicin hydrochloride | |
| WO2011153221A1 (en) | Solid state forms of ixabepilone | |
| JP2016534065A (en) | Crystalline anhydrous form of cabazitaxel, process for its preparation and pharmaceutical composition thereof | |
| JP6670744B2 (en) | Polymorphic forms of sodium hyodeoxycholate (NaHDC) and methods for their preparation | |
| JP6124562B2 (en) | 4 '-[[2-n-propyl-4-methyl-6- (1-methylbenzimidazol-2-yl) -benzimidazol-1-yl] -methyl] -biphenyl-2-carboxylic acid ammonium salt crystal | |
| EA021987B1 (en) | Crystal of thienopyrimidine derivative | |
| CN113227059A (en) | Pharmaceutical compounds, process for their preparation and their use as medicaments | |
| JP2019031524A (en) | Nalmefene hydrochloride dihydrate | |
| UA67874C2 (en) | Crystal modification of 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(1s,6s-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic acid and medicament based thereon | |
| CN105712920B (en) | A kind of preparation method of vildagliptin | |
| EP3526223B1 (en) | Method for isolation and purification of naltrexone | |
| JP6275596B2 (en) | Method for producing ammonium salt of telmisartan | |
| JPH0873399A (en) | Anhydrous trimagnesium citrate and its production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20141023 |
|
| RH4A | Copy of patent granted that was duplicated for the russian federation |
Effective date: 20210316 |