RU2475263C1 - Method of treating chronic viral hepatitis c with medications in liposomal form - Google Patents
Method of treating chronic viral hepatitis c with medications in liposomal form Download PDFInfo
- Publication number
- RU2475263C1 RU2475263C1 RU2011152647/15A RU2011152647A RU2475263C1 RU 2475263 C1 RU2475263 C1 RU 2475263C1 RU 2011152647/15 A RU2011152647/15 A RU 2011152647/15A RU 2011152647 A RU2011152647 A RU 2011152647A RU 2475263 C1 RU2475263 C1 RU 2475263C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ribavirin
- lipint
- treatment
- interferon
- reaferon
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к способам лечения больных хроническим вирусным гепатитом С и может быть использовано в медицине и вирусологии.The invention relates to methods for treating patients with chronic viral hepatitis C and can be used in medicine and virology.
Известен способ лечения вирусного гепатита С с использованием рекомбинантного интерферона-альфа (IFN-alfa). По этому способу введение IFN-alfa подкожно, внутримышечно приводит к стойкому клиническому эффекту в 10-25% случаев [Fried M.W., Hoofhagle I.H. Therapy of hepatitis С - Semin. Liver. Dis., 1995, v.15, №1, p.82-91]. Способ используется для лечения гепатита С у взрослых путем введения IFN-alfa в дозе от 3 до 10 млн ME 3 раза в неделю на протяжении 0.5-1 года в зависимости от генотипа вируса.A known method of treating viral hepatitis C using recombinant interferon-alpha (IFN-alfa). According to this method, the administration of IFN-alfa subcutaneously, intramuscularly, leads to a persistent clinical effect in 10-25% of cases [Fried M.W., Hoofhagle I.H. Therapy of hepatitis C - Semin. Liver. Dis., 1995, v. 15, No. 1, p. 82-91]. The method is used to treat hepatitis C in adults by administering IFN-alfa at a dose of 3 to 10 million ME 3 times a week for 0.5-1 years, depending on the genotype of the virus.
Недостатками способа являются его низкая терапевтическая эффективность, невозможность профилактики и лечения внепеченочных проявлений заболевания. Так, вирусологический ответ на лечение составляет только 19%, а при использовании пегилированной формы препарата (пегасис) - 39%.The disadvantages of the method are its low therapeutic efficacy, the inability to prevent and treat extrahepatic manifestations of the disease. So, the virological response to treatment is only 19%, and when using the pegylated form of the drug (pegasis) - 39%.
В настоящее время в практике лечения хронического вирусного гепатита С применяется терапия, основанная на использовании интерферона в сочетании с лекарственными средствами, усиливающими его терапевтическое действие, в частности такими, как тимозин [Заявка РФ №94022480, МПК А61К 38/04, опубл. 20.07.1996 г.].Currently, in the practice of treating chronic viral hepatitis C, therapy is used based on the use of interferon in combination with drugs that enhance its therapeutic effect, in particular such as thymosin [RF Application No. 94022480, IPC A61K 38/04, publ. July 20, 1996].
Такая терапия является достаточно эффективной и обеспечивает частоту устойчивого вирусологического ответа при лечении пациентов на уровне 40-50%. Однако, как показывает практика, часть больных не отвечает на терапию интерфероном.Such therapy is quite effective and provides a stable virologic response rate in the treatment of patients at the level of 40-50%. However, as practice shows, some patients do not respond to interferon therapy.
Это связано с тем, что вирусы гепатита С обладают специализированным механизмом защиты от интерферонов, основанным на способности вирусов синтезировать различные белки, имитирующие функцию клеточных белков. Появление указанных белков в инфицированных клетках ведет к блокированию проведения активационного сигнала от рецепторов интерферона, необходимого для запуска противовирусной защиты [Cell. 1992. Vol.71, p.5-7; J.Virology. 1999. V.73, №10, p.8469-8475].This is due to the fact that hepatitis C viruses have a specialized defense mechanism against interferons, based on the ability of viruses to synthesize various proteins that mimic the function of cellular proteins. The appearance of these proteins in infected cells leads to the blocking of the activation signal from interferon receptors necessary to trigger antiviral protection [Cell. 1992. Vol. 71, p. 5-7; J. Virology. 1999. V.73, No. 10, p. 8469-8475].
Известен способ лечения гепатита С с использованием противовирусного препарата рибаверина (см., например, Патент США №4211771, МПК А61К 31/41, 1980 г. или Патент РФ №2255735, А61К 31/41, 2005).A known method of treating hepatitis C using the antiviral drug ribaverine (see, for example, US Patent No. 4211771, IPC A61K 31/41, 1980 or RF Patent No. 2255735, A61K 31/41, 2005).
Недостатком способа является низкая терапевтическая эффективность (около 25%), невозможность профилактики и лечения внепеченочных проявлений заболевания.The disadvantage of this method is the low therapeutic efficacy (about 25%), the inability to prevent and treat extrahepatic manifestations of the disease.
Известен способ лечения гепатита С с использованием комбинации рекомбинантного IFN-alfa-2 и рибавирина, которая дает эффект синергизма. Этот способ признан наиболее эффективным вариантом лечения хронического гепатита С [Fried M.W, Shiftman M.L., Reddy KR, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis С virus infection. N. Engi J. Med. 2002; 347(13): 975-82].A known method of treating hepatitis C using a combination of recombinant IFN-alfa-2 and ribavirin, which gives a synergistic effect. This method is recognized as the most effective treatment option for chronic hepatitis C [Fried M.W., Shiftman M.L., Reddy KR, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N. Engi J. Med. 2002; 347 (13): 975-82].
Однако данный способ имеет недостаточную терапевтическая эффективность. Так, вирусологический ответ на лечение составляет только 44%, а при использовании пегилированной формы препарата (пегасис) - 56% [Manns M.P., McHutchison J.G., Gordon S.G., et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared to interferon alfa-2b plus ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C: 24 week treatment analysis of a multi-center, multinational phase III randomized controlled trial. Hepatology. 2000; 32:297A или И.С.Николаева, В.В.Петере. Химико-фармацевтический журнал, 2002, №5, с.55]. Учитывая стоимость медикаментозного лечения (около $2500 в месяц), соотношение «цена-качество» такого лечения является чрезвычайно низким. Курс лечения составляет от 6 мес. до 1 годаHowever, this method has insufficient therapeutic efficacy. So, the virological response to treatment is only 44%, and when using the pegylated form of the drug (pegasis) - 56% [Manns M.P., McHutchison J.G., Gordon S.G., et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared to interferon alfa-2b plus ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C: 24 week treatment analysis of a multi-center, multinational phase III randomized controlled trial. Hepatology. 2000; 32: 297A or I.S. Nikolayev, V.V. Petere. Chemical Pharmaceuticals Journal, 2002, No. 5, p. 55]. Given the cost of drug treatment (about $ 2,500 per month), the price-quality ratio of such treatment is extremely low. The course of treatment is from 6 months. up to 1 year
Наиболее близким аналогом (прототипом) является способ применения липосомальных форм интерферона-альфа и рибавирина в виде мультивизикул для лечения вируса гепатита С (WO 2009009115, МПК А61К 38/21, опубл. 2009-01-15). Однако указанный способ лечения вируса гепатита С имеет длительный курс терапии (до 12 месяцев) со значительным снижением токсичности на организм, что подтверждается доклиническими исследованиями на животных моделях, в качестве которых используют крыс.The closest analogue (prototype) is a method of using liposomal forms of interferon-alpha and ribavirin in the form of multivisicles for the treatment of hepatitis C virus (WO 2009009115, IPC A61K 38/21, publ. 2009-01-15). However, this method of treatment of hepatitis C virus has a long course of therapy (up to 12 months) with a significant reduction in toxicity to the body, as confirmed by preclinical studies in animal models that use rats.
Техническим результатом заявляемого изобретения является сокращение сроков лечения за счет повышения эффективности противовирусного действия комплекса средств, используемых в соотвествии с заявляемым способом лечения хронического вирусного гепатита С без повышения токсического воздействия на организм пациента.The technical result of the claimed invention is to reduce the duration of treatment by increasing the effectiveness of the antiviral effect of the complex of drugs used in accordance with the claimed method of treating chronic viral hepatitis C without increasing toxic effects on the patient's body.
Указанный технический результат достигается тем, что в способе лечения хронического вирусного гепатита С препаратами в липосомальной форме, включающем оральное введение в организм липосомальных препаратов альфа-2 интерферона и рибавирина, согласно изобретению, он включает дополнительное введение в организм инъекционной формы альфа-2 интерферона в виде «Реаферон-ЕС» в дозе 3 млн ME, подкожно, 3 раза в неделю, в качестве липосомального препарата альфа-2 интерферона используют «Реаферон-ЕС-Липинт», а в качестве липосомального препарата рибавирина используют «Рибавирин-ЛИПИНТ», которые вводят по следующей схеме: «Рибавирин-ЛИПИНТ» по 1000 мг ежедневно и «Реаферон-ЕС-Липинт» по 1 млн ME 2 раза в день утром и вечером через день при курсе лечения, обеспечивающем достижение стабильной клинико-лабораторной ремиссии.The specified technical result is achieved by the fact that in the method for the treatment of chronic viral hepatitis C drugs in liposomal form, including oral administration to the body of liposomal preparations of alpha-2 interferon and ribavirin, according to the invention, it includes the additional introduction into the body of an injectable form of alpha-2 interferon in the form Reaferon-EU at a dose of 3 million ME, subcutaneously, 3 times a week, Reaferon-EU-Lipint is used as a liposomal preparation of interferon alpha-2, and Riba as a liposomal preparation Irina use “Ribavirin-LIPINT”, which is administered according to the following scheme: “Ribavirin-LIPINT” 1000 mg daily and “Reaferon-EU-Lipint” 1 million ME 2 times a day in the morning and evening every other day with a course of treatment that ensures achievement stable clinical and laboratory remission.
Курс лечения липосомальными препаратами и инъекционной формой альфа-2 интерферона «Реаферон-ЕС» составляет не более 6 месяцев.The course of treatment with liposome preparations and the injectable form of alpha-2 interferon "Reaferon-EC" is not more than 6 months.
Реаферон-ЕС-ЛипинтReaferon-EU-Lipint
Препарат «Реаферон-ЕС-Липинт» (регистрационное удостоверение P N000821/01 от 19.03.2007 г., ЛСР-000011 от 20.03.2007 г., срок действия не ограничен), производитель ЗАО «Вектор-Медика», г.Новосибирск. Активное вещество интерферон-альфа 2 рекомбинантный, заключен в липосомальную оболочку (микрокапсулу из натуральных фосфолипидов), которые защищают его от разрушения в желудочно-кишечном тракте.The drug "Reaferon-EU-Lipint" (registration certificate P N000821 / 01 of 03/19/2007, LSR-000011 of 03/20/2007, the validity period is unlimited), manufacturer ZAO Vector-Medica, Novosibirsk. The active substance interferon-alpha 2 is recombinant, enclosed in a liposomal membrane (a microcapsule made from natural phospholipids), which protect it from destruction in the gastrointestinal tract.
Преимущества «Реаферон-ЕС-Липинт»:Advantages of Reaferon-EU-Lipint:
- самый удобный и естественный путь введения препарата - оральный;- the most convenient and natural route of administration of the drug is oral;
- отсутствие побочных эффектов, характерных для инъекционного применения рекомбинантного интерферона при одинаковой противовирусной эффективности;- the absence of side effects characteristic of the injectable use of recombinant interferon with the same antiviral efficacy;
- повышенная, по сравнению с инъекционной формой рекомбинантного интерферона, индукция интерферона;- increased, compared with the injectable form of recombinant interferon, the induction of interferon;
- не содержит альбумин, в отличие от других препаратов интерферона, что положительно влияет на безопасность применения препарата и способствует:- does not contain albumin, unlike other interferon preparations, which positively affects the safety of the drug and contributes to:
1) значительному снижению наработки антител к интерферону при длительном лечении, что приводит к повышению эффективности проводимой терапии;1) a significant decrease in the production of antibodies to interferon with prolonged treatment, which leads to an increase in the effectiveness of the therapy;
2) исключает риск заражения инфекциями, передающимися через кровь (гепатитами, ВИЧ-инфекцией, герпесвирусными, цитомегаловирусными инфекциями и др.);2) eliminates the risk of infection through blood-borne infections (hepatitis, HIV infection, herpes viruses, cytomegalovirus infections, etc.);
3) возможность использовать препараты интерферона у лиц с повышенной аллергенностью к белкам сыворотки крови.3) the ability to use interferon preparations in individuals with increased allergy to serum proteins.
Лучшие результаты лечения наблюдают у больных, получающих «Реаферон-ЕС-Липинт» в сочетании с инъекционной формой интерферона, это позволяет повысить суммарную дозу вводимого интерферона [Гаврилова Н.И., Филимонов П.Н., Черепанова Н.С., Таргонский С.Н., Усова С.В. / Результаты изучения эффективности и безопасности реаферон-ЕС-Липинта и лайфферона у детей с хроническим гепатитом С/16 Конгресс "Человек и лекарство"_Тезисы 2009_С-426].The best treatment results are observed in patients receiving Reaferon-EU-Lipint in combination with an injectable form of interferon, this allows to increase the total dose of administered interferon [Gavrilova NI, Filimonov PN, Cherepanova NS, Targonsky S .N., Usova S.V. / Results of a study of the efficacy and safety of reaferon-EU-Lipint and Lifeferon in children with chronic hepatitis C / 16 Congress "Man and Medicine" Abstracts 2009_С-426].
Рибавирин представляет собой вводимый перорально синтетический нуклеозид. Установлено, что при монотерапии он не оказывает воздействия на вирусную нагрузку HCV или гистологические изменения в печени, однако совместное введение интерферона-альфа и рибавирина в дозе 400-1200 мг в сутки пациентам с вирусным гепатитом С увеличивает степень ответа до 60% и более.Ribavirin is an orally administered synthetic nucleoside. It was established that with monotherapy it does not affect the viral load of HCV or histological changes in the liver, however, the combined administration of interferon-alpha and ribavirin at a dose of 400-1200 mg per day to patients with viral hepatitis C increases the degree of response to 60% or more.
По данным специалистов Кокрановской группы [по изучению заболеваний печени (Brok J., et.al., 2005)] анализ 72 протоколов клинических исследований (выборка включала 9991 пациента) с применением интерферона + рибавирина выявил гистологический и вирусологический ответ у 40% больных. При этом отмечено множество нежелательных реакций (гематологического, дерматологического, гастроэнтерологического типов), возникших на фоне терапии, негативно сказываясь на качестве жизни пациентов. На выраженные побочные эффекты с отменой препаратов в 56% случаев указывают в своих исследованиях Т.Nacamura et.al. (2005), Y. Iwasaki (2006).According to experts from the Cochrane group [for the study of liver diseases (Brok J., et.al., 2005)], an analysis of 72 clinical trial protocols (sample included 9991 patients) using interferon + ribavirin revealed a histological and virological response in 40% of patients. At the same time, a lot of undesirable reactions (hematological, dermatological, gastroenterological types) that arose during therapy were noted, negatively affecting the quality of life of patients. In 56% of cases, T. Nacamura et.al. indicate marked side effects with drug withdrawal in their studies. (2005), Y. Iwasaki (2006).
Механизм действия Рибавирина заключается в конкурентном ингибировании инозинмонофосфата дегидрогеназы, что приводит к торможению синтеза вирусных РНК и ДНК. При этом Рибавирин селективно ингибирует синтез вирусной РНК, не подавляя синтез РНК в нормально функционирующих клетках. Рибавирин легко проникает в пораженные клетки и быстро фосфорилируется внутриклеточной аденозинкиназой в рибавирин моно-, ди- и трифосфат. Эти метаболиты, особенно рибавирина трифосфат, обладают выраженной противовирусной активностью. Рибавирин ингибирует реплакацию новых вирионов, что обеспечивает снижение вирусной нагрузки. Препараты рибавирина эффективны в отношении многих ДНК и РНК вирусов, не чувствительных к другим антивирусным препаратам. Из ДНК-содержащих вирусов наиболее чувствительными к рибавирину являются: Simple herpes virus, poks-virus, virus Mareks illness; а из РНК-содержащих вирусов - Influenza А В, paramyxovirus.The mechanism of action of Ribavirin is the competitive inhibition of inosine monophosphate dehydrogenase, which leads to inhibition of the synthesis of viral RNA and DNA. Moreover, ribavirin selectively inhibits the synthesis of viral RNA without inhibiting the synthesis of RNA in normally functioning cells. Ribavirin easily penetrates into the affected cells and is rapidly phosphorylated by intracellular adenosine kinase to ribavirin mono-, di- and triphosphate. These metabolites, especially ribavirin triphosphate, have a pronounced antiviral activity. Ribavirin inhibits the replication of new virions, which reduces the viral load. Ribavirin preparations are effective against many DNA and RNA viruses that are not sensitive to other antiviral drugs. Of the DNA-containing viruses, the most sensitive to ribavirin are: Simple herpes virus, poks-virus, virus Mareks illness; and from RNA viruses, Influenza AB, paramyxovirus.
Так как рибавирин существует в продаже несколько лет, известно много форм дозировки и путей введения, и все приемлемые формы дозировки и пути введения могут быть использованы. Основным способом применения является прием внутрь из расчета 15 мг на 1 кг массы тела, что соответствует 800-1200 мг в день. Рибавирин легко всасывается после приема внутрь разовой дозы препарата (Тмах=1,5 ч), после чего он быстро распределяется в организме. Абсолютная биодоступность составляет примерно 45-65%. Существует линейная зависимость между дозой и показателем биодоступности при приеме разовых доз рибавирина в количестве от 200 мг до 1200 мг. Рибавирин не связывается с белками плазмы.Since ribavirin has been on sale for several years, many dosage forms and routes of administration are known, and all acceptable dosage forms and routes of administration can be used. The main method of application is oral administration at the rate of 15 mg per 1 kg of body weight, which corresponds to 800-1200 mg per day. Ribavirin is easily absorbed after ingestion of a single dose of the drug (Tmax = 1.5 hours), after which it is rapidly distributed in the body. Absolute bioavailability is approximately 45-65%. There is a linear relationship between dose and bioavailability when taking single doses of ribavirin in an amount of 200 mg to 1200 mg. Ribavirin does not bind to plasma proteins.
Выводится рибавирин из организма медленно - после прекращения приема период полувыведения составляет около 298 часов, что говорит о его замедленном выведении из других участков организма, кроме плазмы. 10% выделяется с мочой.Ribavirin is excreted slowly from the body - after cessation of administration, the half-life is about 298 hours, which indicates its delayed excretion from other parts of the body, except for plasma. 10% is excreted in the urine.
Несмотря на высокую противовирусную активность против многих вирусов препараты рибавирина (Веро-рибавирин, Рибавирин Медуна, Виразол, Ребетол, Рибамидил, Рибавирин-Био) из-за выраженной токсичности не нашли широкого применения в практике здравоохранения и используются широко только для лечения хронического гепатита С в комбинации с препаратами интерферона-альфа.Despite the high antiviral activity against many viruses, ribavirin preparations (Vero-ribavirin, Ribavirin Meduna, Virazol, Rebetol, Ribamidil, Ribavirin-Bio) have not been widely used in healthcare practice due to their pronounced toxicity and are widely used only for the treatment of chronic hepatitis C in combination with interferon-alpha drugs.
Токсические эффекты Рибавирина не позволяют назначать его детям и подросткам до 18 лет, пожилым пациентам старше 60 лет, беременным, пациентам с тяжелыми заболеваниями сердца, щитовидной железы с гормональной дисфункцией, с онкологическими заболеваниями, туберкулезом, почечной недостаточностью, энцефалопатией, эпилепсией, другими психическими заболеваниями.The toxic effects of Ribavirin do not allow it to be prescribed to children and adolescents under 18 years of age, elderly patients over 60 years old, pregnant women, patients with severe heart diseases, thyroid gland with hormonal dysfunction, cancer, kidney disease, kidney failure, encephalopathy, epilepsy, and other mental illnesses .
Капсулированная и таблетированные формы Рибавирина при применении вызывают серьезные побочные эффекты у пациентов, такие как, например, гемолитическая анемия. Гемолиз - основной токсический эффект рибавирина. Снижение содержания гемоглобина на величины 20 г/л, 30 г/л и 40 г/л наблюдались соответственно у 31%, 27% и 23% больных, получавших комбинированную терапию рибавирином и интерфероном-альфа-2b в течение 48 недель. Поэтому в процессе лечения Рибавирином необходимо контролировать содержание гемоглобина, билирубина и мочевой кислоты.When used, capsular and tablet forms of Ribavirin cause serious side effects in patients, such as, for example, hemolytic anemia. Hemolysis is the main toxic effect of ribavirin. A decrease in hemoglobin levels of 20 g / l, 30 g / l and 40 g / l was observed in 31%, 27% and 23% of patients, respectively, who received combination therapy with ribavirin and interferon-alpha-2b for 48 weeks. Therefore, during treatment with Ribavirin, it is necessary to control the content of hemoglobin, bilirubin and uric acid.
Типичными побочными эффектами являются диспноэ, кашель, нарушения сна, экзантема. Реже проявляются гриппоподобные явления с температурой, головной болью и болью в суставах, похудание, тошнота, выпадение волос, депрессия.Typical side effects are dyspnea, cough, sleep disturbances, exanthema. Less common are flu-like events with fever, headache and joint pain, weight loss, nausea, hair loss, and depression.
Редко наблюдаются нарушения функции щитовидной железы в виде изменения содержания ТТГ, а также аллергические реакции (крапивница, бронхоспазм, анафилаксия). Нарушение функции щитовидной железы, требовавшее терапевтического лечения, наблюдалось в 3% случаев. Крайне редко возникают симптомы аутоиммунных заболеваний, артериальной гипотензии, лейкопения, тромбоцитопения. В большинстве случаев анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения и тромбоцитопения были мало выражены. Все наблюдаемые эффекты обратимы.Thyroid dysfunction is rarely observed in the form of a change in TSH content, as well as allergic reactions (urticaria, bronchospasm, anaphylaxis). Thyroid dysfunction requiring therapeutic treatment was observed in 3% of cases. Symptoms of autoimmune diseases, arterial hypotension, leukopenia, thrombocytopenia are extremely rare. In most cases, anemia, leukopenia, neutropenia, granulocytopenia and thrombocytopenia were not very pronounced. All observed effects are reversible.
В настоящее время внимание исследователей и разработчиков лекарственных средств привлекают более эффективные лекарственные формы, предлагаются противовирусные препараты, полученные технологией липосомирования. Липосомы - микроскопические сферические частицы, заполненные жидкостью, их мембрана (оболочка) состоит из молекул тех же природных фосфолипидов, что входят в состав клеточных мембран, доказано, что липосомы не обладают токсичностью и полностью биодеградируемы, то есть разрушаются под действием обычных ферментов, присутствующих в кровотоке.Currently, the attention of researchers and drug developers is attracted by more effective dosage forms, antiviral drugs obtained by liposome technology are being offered. Liposomes are microscopic spherical particles filled with liquid, their membrane (shell) consists of the molecules of the same natural phospholipids that are part of cell membranes, it is proved that liposomes are not toxic and completely biodegradable, that is, they are destroyed by ordinary enzymes present in blood flow.
Общепринятая стандартная схема этиотропного лечения хронического вирусного гепатита С (ХВГС), предусматривающая парентеральное введение препаратов рекомбинантного альфа-интерферона в сочетании с другими противовирусными средствами, имеет недостаточную эффективность и сопряжена с многочисленными побочными действиями препаратов и неудобством длительного парентерального применения. Поставленные задачи решают новым способом лечения хронических гепатитов, заключающимся в назначении пероральной лекарственной формы липосомального интерферона препарата «Реаферон-ЕС-Липинт» в сочетании с инъекционным введением «Реаферона-ЕС» и липосомального рибавирина «Рибавирин-ЛИПИНТ».The generally accepted standard regimen for the etiotropic treatment of chronic viral hepatitis C (HVHS), which provides for parenteral administration of recombinant alpha-interferon preparations in combination with other antiviral agents, has insufficient effectiveness and is associated with numerous side effects of the drugs and the inconvenience of prolonged parenteral use. The tasks are solved by a new method of treatment of chronic hepatitis, which consists in the appointment of the oral dosage form of the liposomal interferon drug Reaferon-EU-Lipint in combination with the injection of Reaferon-EC and the liposomal ribavirin Ribavirin-LIPINT.
Препарат «Рибавирин-ЛИПИНТ»The drug "Ribavirin-LIPINT"
Препарат «Рибавирин-ЛИПИНТ» (регистрационное удостоверение ЛП-000634 от 26.09.2011 г.), производитель ЗАО «Вектор-Медика», г.Новосибирск. Активное вещество - рибавирин заключен в липосомальную капсулу.The drug "Ribavirin-LIPINT" (registration certificate LP-000634 from 09/26/2011), manufacturer of CJSC Vector-Medica, Novosibirsk. The active substance - ribavirin is enclosed in a liposomal capsule.
Рибавирин, находящийся в липосоме, защищен ее мембраной от воздействия внутренней среды организма, а с другой - та же мембрана не позволяет токсичному препарату превысить допустимую концентрацию в биологических жидкостях организма. Липосомы выполняют в данном случае роль хранилища, из которого препарат высвобождается постепенно, в нужных дозах и в течение требуемого промежутка времени.Ribavirin, located in the liposome, is protected by its membrane from the effects of the internal environment of the body, and on the other hand, the same membrane does not allow the toxic drug to exceed the allowable concentration in body fluids. In this case, liposomes play the role of storage, from which the drug is released gradually, in the right doses and over the required period of time.
Липосомы предохраняют рибавирин в желудочно-кишечном тракте до места всасывания всех липидов (проксимальная часть тонкого кишечника). Холестерин, лецитин и витамин Е, присутствующие в препарате, в свою очередь оказывают антиокислительные и стабилизирующие эффекты на липосомы и рибавирин. Известно, что тонкоэмульгированные жиры (величина жировых капелек не более 0,5 мкм) частично всасываются через стенку кишечника без предварительного гидролиза. По своей физико-химической природе липосомальный препарат подобен эмульгированным жирам. Средний размер липосом в препарате «Рибавирин-ЛИПИНТ» составляет 0,25 мкм, поэтому частичное их всасывание и взаимодействие со слизистой кишечника происходит без гидролиза и соответственно без деградации липосом, что способствует увеличению терапевтической эффективности рибавирина при оральном приеме и позволяет снизить дозу, тем самым уменьшая токсичность препарата.Liposomes protect ribavirin in the gastrointestinal tract to the point of absorption of all lipids (proximal part of the small intestine). The cholesterol, lecithin and vitamin E present in the preparation, in turn, have antioxidant and stabilizing effects on liposomes and ribavirin. It is known that finely emulsified fats (the size of fat droplets no more than 0.5 microns) are partially absorbed through the intestinal wall without prior hydrolysis. By its physicochemical nature, a liposome preparation is similar to emulsified fats. The average liposome size in the Ribavirin-LIPINT preparation is 0.25 μm, therefore, their partial absorption and interaction with the intestinal mucosa occurs without hydrolysis and, accordingly, without liposome degradation, which increases the therapeutic efficacy of ribavirin by oral administration and allows to reduce the dose, thereby reducing the toxicity of the drug.
Поступив в кровь, липосомы выводятся из кровотока макрофагами, которые доставляют их в печень, селезенку и костный мозг (органы ретикулоэндотелиальной системы). Быстрое выведение препарата «Рибавирин-ЛИПИНТ» из крови позволяет значительно снизить гемолитическое действие рибавирина. Естественная нацеленность макрофагов на липосомы с включенным в них рибавирином способствует их активации, что очень полезно для борьбы с вирусными инфекциями.Upon entry into the blood, liposomes are excreted from the bloodstream by macrophages, which deliver them to the liver, spleen and bone marrow (organs of the reticuloendothelial system). Rapid elimination of the drug "Ribavirin-LIPINT" from the blood can significantly reduce the hemolytic effect of ribavirin. The natural focus of macrophages on liposomes with ribavirin incorporated in them contributes to their activation, which is very useful for combating viral infections.
Липосомы не задерживаются такими органами, как сердце, почки, мозг, а также клетками нервной системы, что позволяет за счет использования липосомальной формы рибавирина значительно снизить его кардиотоксичность, нефротоксичность и нейротоксичность. Таким образом, липосомальная форма рибавирина позволяет получить более высокую терапевтическую эффективность и биодоступность препарата, а также снизить его токсичность, что было подтверждено доклиническими и клиническими исследованиями «Рибавирин-ЛИПИНТА». Доклинические испытания препарата «Рибавирин-ЛИПИНТ» проводились в Российском кардиологическом научно-производственном комплексе Министерства здравоохранения Российской Федерации НИИ экспериментальной кардиологии [Отчет о доклиническом токсикологическом изучении липосомальной лекарственной формы рибавирина для приема внутрь («Рибавирин липосомальный»). Москва. 2004 г., 24 с.].Liposomes are not retained by organs such as the heart, kidneys, brain, and cells of the nervous system, which makes it possible to significantly reduce cardiotoxicity, nephrotoxicity, and neurotoxicity by using the liposomal form of ribavirin. Thus, the liposomal form of ribavirin allows to obtain higher therapeutic efficacy and bioavailability of the drug, as well as reduce its toxicity, which was confirmed by the preclinical and clinical studies of Ribavirin-LIPINT. Preclinical trials of the drug Ribavirin-LIPINT were performed at the Russian Cardiology Research and Production Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation Research Institute of Experimental Cardiology [Report on the preclinical toxicological study of the liposomal dosage form of ribavirin for oral administration (“Ribavirin liposomal”). Moscow. 2004, 24 pp.].
Программа токсикологического исследования включала изучение токсичности и переносимости данной лекарственной формы при однократном введении лабораторным животным, изучение ее токсичности в условиях 1-месячного хронического эксперимента на собаках. Кроме того, было проведено изучение аллергизирующих свойств препарата.The toxicological study program included the study of the toxicity and tolerability of this dosage form for a single administration to laboratory animals, the study of its toxicity in a 1-month chronic experiment in dogs. In addition, a study was conducted of the allergenic properties of the drug.
Подводя итоги токсикологического изучения новой лекарственной формы рибавирина для приема внутрь «Рибавирин-ЛИПИНТ» при различных способах однократного введения лабораторным животным, можно отметить, что данная лекарственная форма препарата является малотоксичной.Summing up the toxicological study of a new dosage form of ribavirin for oral administration of "Ribavirin-LIPINT" with various methods of single administration to laboratory animals, it can be noted that this dosage form of the drug is low toxic.
Изучение токсичности «Рибавирин-ЛИПИНТ» в условиях хронического эксперимента проведено на собаках при ежедневном 1-месячном введении в желудок препарата в готовой лекарственной форме в дозе 133 мг/кг, которая превышала высшую суточную дозу для человека (1000 мг/человека/сутки или 13,3 мг/кг/сутки) в 10 раз.The toxicity study of Ribavirin-LIPINT in a chronic experiment was conducted on dogs with a daily 1-month administration of the drug in the finished dosage form at a dose of 133 mg / kg, which exceeded the highest daily dose for humans (1000 mg / person / day or 13 , 3 mg / kg / day) 10 times.
Как показали проведенные исследования, «Рибавирин-ЛИПИНТ» в испытанной дозе 133 мг/кг в 1-месячном хроническом эксперименте на собаках хорошо переносится животными и не влияет на гематологические показатели, функциональное состояние основных органов и систем организма животных (по данным использованных биохимических тестов и ЭКГ). Отсутствие токсических повреждений внутренних органов, связанных с действием «Рибавирин-ЛИПИНТ», было подтверждено результатами патоморфологических исследований, проведенных после окончания хронического эксперимента. При изучении аллергизирующих свойств установлено, что при 5-кратном внутрижелудочном введении морским свинкам «Рибавирин-ЛИПИНТ» в сенсибилизирующих дозах 66,5 и 13,3 мг/кг и при внутрижелудочном введении разрешающей дозы препарата (133 мг/кг) на 14 и 21 дни после сенсибилизации «Рибавирин-ЛИПИНТ» не вызывает анафилактического шока.As the studies showed, “Ribavirin-LIPINT” in a tested dose of 133 mg / kg in a 1-month chronic experiment on dogs is well tolerated by animals and does not affect hematological parameters, the functional state of the main organs and systems of the animal’s body (according to the used biochemical tests and ECG). The absence of toxic damage to internal organs associated with the action of "Ribavirin-LIPINT" was confirmed by the results of pathomorphological studies conducted after the end of the chronic experiment. When studying the allergenic properties, it was found that with 5-fold intragastric administration to Guinea pigs “Ribavirin-LIPINT” in sensitizing doses of 66.5 and 13.3 mg / kg and with intragastric administration of a resolving dose of the drug (133 mg / kg) at 14 and 21 days after sensitization, Ribavirin-LIPINT does not cause anaphylactic shock.
«Рибавирин-ЛИПИНТ» в испытанных дозах и схемах сенсибилизации не проявляет аллергизирующего действия в реакции гиперчувствительности замедленного типа на морских свинках и в реакции подколенного лимфоузла у мышей."Ribavirin-LIPINT" in the tested doses and sensitization regimens does not show an allergenic effect in the delayed-type hypersensitivity reaction in guinea pigs and in the reaction of the popliteal lymph node in mice.
Таким образом, новая лекарственная форма рибавирина - «Рибавирин-ЛИПИНТ» является малотоксичной. Кроме того, в процессе исследования на животных было установлено, что биодоступность рибавирина липосомального повышается по сравнению с рибавирином (показатели С max и AUC увеличивались на 70%), и за счет этого возможно уменьшение терапевтической дозы и, как следствие, уменьшение побочных эффектов при лечении.Thus, the new dosage form of ribavirin - "Ribavirin-LIPINT" is low toxic. In addition, in the course of an animal study, it was found that the bioavailability of ribavirin liposomal increases compared to ribavirin (C max and AUC increased by 70%), and due to this, a decrease in the therapeutic dose and, as a result, a decrease in side effects during treatment .
Описание способа лечения хронического вируса гепатита СDescription of a method for the treatment of chronic hepatitis C virus
Разработанная схема комплексной противовирусной терапии с применением: рибавирина липосомального, Реаферона-ЕС-Липинта и Реаферона-ЕС оказалась высокоэффективной в лечении ХВГ С.The developed scheme of complex antiviral therapy using: ribavirin liposomal, Reaferon-EC-Lipint and Reaferon-EC was highly effective in the treatment of CVH C.
Предлагаемая схема терапии:Suggested treatment regimen:
Рибавирин-ЛИПИНТ по 1000 мг ежедневно;Ribavirin-LIPINT 1000 mg daily;
Реаферон-ЕС-Липинт по 1 млн ME 2 раза в день (утро/вечер), через день;Reaferon-EU-Lipint 1 million ME 2 times a day (morning / evening), every other day;
Реаферон-ЕС 3 млн ME внутримышечно, 3 раза в неделю.Reaferon-EU 3 million IU intramuscularly, 3 times a week.
Курс лечения - 6 месяцев.The course of treatment is 6 months.
Задачей, решаемой данным техническим усовершенствованием, является повышение эффективности лечения в виде достижения клинико-лабораторной ремиссии за счет снижения активности процесса в более короткие сроки лечения, уменьшения числа побочных эффектов проводимой терапии.The task solved by this technical improvement is to increase the effectiveness of treatment in the form of achieving clinical and laboratory remission by reducing the activity of the process in shorter periods of treatment, reducing the number of side effects of the therapy.
Режим применения способа подобран на основании экспериментальных и клинических наблюдений, приведенных в примере 1.The mode of application of the method is selected on the basis of experimental and clinical observations given in example 1.
Пример 1. Клиническое исследование «Оценка переносимости и терапевтической эффективности липосомальных препаратов «Рибавирин-ЛИПИНТ» и «Реаферон-ЕС-Липинт» в комплексной противовирусной терапии у больных хроническим вирусным гепатитом С» проведено на двух клинических базах: клиническое отделение вирусных гепатитов (2-я клиническая инфекционная больница ЦНИИ Эпидемиологии МЗ РФ, г.Москва) и ООО «НПЦ Озонотерапии» (г.Москва) [20].Example 1. Clinical study "Assessment of tolerability and therapeutic efficacy of liposomal drugs" Ribavirin-LIPINT "and" Reaferon-EU-Lipint "in the complex antiviral therapy in patients with chronic viral hepatitis C" was carried out on two clinical bases: clinical department of viral hepatitis (2- I am a clinical infectious diseases hospital of the Central Research Institute of Epidemiology of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow) and LLC SPC Ozonoterapii (Moscow) [20].
В исследовании принимало участие 60 пациентов с хроническим вирусным гепатитом С в возрасте от 18-50 лет (средний возраст 28,7 лет).The study involved 60 patients with chronic viral hepatitis C aged 18-50 years (average age 28.7 years).
Основная группа лечения получала разработанную схему лечения: «Рибавирин-ЛИПИНТ» по 1000 мг ежедневно + «Реаферон-ЕС-Липинт» по 1 млн ME 2 раза в день (утро/вечер), через день + «Реаферон-ЕС» 3 млн МЕ, подкожно, 3 раза в неделю.The main treatment group received the developed treatment regimen: Ribavirin-LIPINT 1000 mg daily + Reaferon-EU-Lipint 1 million ME 2 times a day (morning / evening), every other day + Reaferon-EU 3 million ME , subcutaneously, 3 times a week.
Контрольная группа лечение по стандартной схеме: «Рибавирин» в дозе 800-1000-1200 мг в сутки в зависимости от массы тела + «Реаферон-ЕС» 3 млн МЕ, подкожно, 3 раза в неделю.The control group was treated according to the standard scheme: Ribavirin at a dose of 800-1000-1200 mg per day, depending on body weight + Reaferon-EU 3 million IU, subcutaneously, 3 times a week.
Изучение лекарственного средства при хроническом вирусном гепатите С проводили в группах больных, сопоставимых по тяжести и степени выраженности клинико-лабораторных симптомов заболеваний, а также по полу, возрасту и массе тела.The study of the drug for chronic viral hepatitis C was carried out in groups of patients comparable in severity and severity of clinical and laboratory symptoms of the disease, as well as gender, age and body weight.
Критериями включения пациентов для участия в клиническом испытании «Оценка переносимости и терапевтической эффективности липосомальных препаратов «Рибавирин-ЛИПИНТ» и «Реаферон-ЕС-Липинт» в комплексной противовирусной терапии у больных хроническим вирусным гепатитом С» служили:The criteria for inclusion of patients for participation in the clinical trial “Assessment of tolerability and therapeutic efficacy of liposomal drugs“ Ribavirin-LIPINT ”and“ Reaferon-EU-Lipint ”in complex antiviral therapy in patients with chronic viral hepatitis C” were:
1. Мужчины и женщины в возрасте 18-50 лет.1. Men and women aged 18-50 years.
2. Подтверждение клинического диагноза наличием в крови РНК HCV, определяемой методом ПЦР и антител к вирусу гепатита С, определяемых методом ИФА.2. Confirmation of the clinical diagnosis by the presence of HCV RNA in the blood, as determined by PCR and antibodies to hepatitis C virus, determined by ELISA.
3. Отсутствие выраженного фиброза или цирроза печени по клинико-лабораторным данным.3. The absence of severe fibrosis or cirrhosis of the liver according to clinical and laboratory data.
4. Повышение активности фермента аланинаминотрансферазы (АЛТ) в 1,5 раза и более от верхней границы нормы при скрининге или на протяжении последнего месяца до начала терапии.4. An increase in the activity of the enzyme alanine aminotransferase (ALT) by 1.5 times or more from the upper limit of the norm during screening or during the last month before starting therapy.
5. Отсутствие на протяжении последних 6 месяцев противовирусной терапии, применения стероидов, иммуномодуляторов.5. The absence over the past 6 months of antiviral therapy, the use of steroids, immunomodulators.
6. Длительность заболевания гепатитом С - более 6 месяцев.6. The duration of hepatitis C disease is more than 6 months.
7. Информированное согласие пациента на участие в клинических испытаниях.7. Informed consent of the patient to participate in clinical trials.
8. Отрицательный тест на беременность (для женщин).8. Negative pregnancy test (for women).
Результаты проведенных исследований свидетельствуют о хорошей переносимости липосомальных препаратов: «Реаферон-ЕС-Липинт» и «Рибавирин-ЛИПИНТ» у больных ХВГС. У большинства больных в первый месяц лечения наблюдались так называемые побочные явления, характерные для терапии парентеральными интерферонами (см. таблица №1).The results of the studies indicate good tolerance of liposomal drugs: Reaferon-EU-Lipint and Ribavirin-LIPINT in patients with chronic hepatitis C. In the majority of patients, in the first month of treatment, the so-called side effects were observed that are characteristic of parenteral interferon therapy (see table No. 1).
Гриппоподобный синдром (лихорадка, недомогание, миалгии, артралгии) регистрировали с примерно одинаковой частотой в основной и контрольной группах: 86,7% и 90% соответственно. В более поздние сроки приблизительно с одинаковой частотой наблюдались и другие побочные реакции: снижение настроения, выпадение волос, зуд кожи, диспепсия. Обращало на себя внимание, что в опытной группе увеличение суммарной дозы интерферона за счет включения в схему терапии «Реаферон-ЕС-Липинт» не влекло за собой увеличение пирогенных и других реакций.Flu-like syndrome (fever, malaise, myalgia, arthralgia) was recorded with approximately the same frequency in the main and control groups: 86.7% and 90%, respectively. In later periods, other adverse reactions were observed with approximately the same frequency: decreased mood, hair loss, itchy skin, dyspepsia. It was noteworthy that in the experimental group, an increase in the total dose of interferon due to the inclusion of Reaferon-EU-Lipint in the treatment regimen did not entail an increase in pyrogenic and other reactions.
Желтушный синдром, характеризующийся умеренной желтушностью склер и кожи, повышением непрямого билирубина, снижением гемоглобина и эритроцитов, регистрировался в процессе лечения у 4 человек (13,33%) основной группы и 7 (23,33%) - контрольной группы.Jaundice syndrome, characterized by moderate yellowness of sclera and skin, an increase in indirect bilirubin, a decrease in hemoglobin and red blood cells, was recorded during treatment in 4 people (13.33%) of the main group and 7 (23.33%) of the control group.
Таким образом, хотя «Рибавирин-ЛИПИНТ» способен к большей концентрации препарата в печени, его токсическое влияние было в 1,75 раза меньше, чем в контрольной группе.Thus, although Ribavirin-LIPINT is capable of a higher concentration of the drug in the liver, its toxic effect was 1.75 times less than in the control group.
В процессе лечения у ряда больных было выявлено токсическое действие препаратов на показатели пигментного обмена. Непрямая гипербилирубинемия отмечалась почти в 2 раза чаще у больных контрольной группы (7 человек, против 4 в опытной), что было расценено как гемотоксическое влияние рибавирина за счет гемолиза эритроцитов. У двух больных основной группы и у 5 больных контроля повышение общего билирубина достигало 40,2 мкмоль/л, что потребовало кратковременной отмены рибавирина. В последующем лечение было продолжено без повторного нарушения пигментного обмена.In the course of treatment, a number of patients revealed the toxic effect of drugs on pigment metabolism. Indirect hyperbilirubinemia was observed almost 2 times more often in patients of the control group (7 people, versus 4 in the experimental group), which was regarded as the hemotoxic effect of ribavirin due to hemolysis of red blood cells. In two patients of the main group and in 5 patients of control, the increase in total bilirubin reached 40.2 μmol / L, which required a short-term withdrawal of ribavirin. Subsequently, treatment was continued without repeated disturbance of pigment metabolism.
Установлено, что побочные реакции, возможные при приеме рибавирина (желтуха, гипербилирубинемия, снижение гемоглобина и эритроцитов), регистрировались в опытной группе почти в 2 раза реже, чем в контрольной.It was found that adverse reactions possible with ribavirin (jaundice, hyperbilirubinemia, decreased hemoglobin and red blood cells) were recorded in the experimental group almost 2 times less than in the control group.
При назначении разработанной схемы лечения частота возникновения побочных эффектов не превышает подобные показатели по данным литературы и несколько меньше, чем стандартное лечение гепатита С. Отмечается меньшее гемотоксическое действие препарата «Рибавирин-ЛИПИНТ», при указанной схеме лечения повышение суммарной дозы вводимого интерферона не приводит к повышению частоты побочных реакций.When prescribing the developed treatment regimen, the incidence of side effects does not exceed similar indicators according to the literature and is slightly less than the standard treatment for hepatitis C. There is less hemotoxic effect of the drug Ribavirin-LIPINT, with the indicated treatment regimen, an increase in the total dose of interferon administered does not lead to an increase frequency of adverse reactions.
Установлено, что предлагаемая схема терапии влияет на показатели эффективности лечения хронического гепатита С.It was found that the proposed treatment regimen affects the effectiveness of the treatment of chronic hepatitis C.
У преобладающего большинства больных основной группы, получающих терапию липосомальными препаратами по разработанной схеме, уже через 2-4 недели значительно улучшалось самочувствие, повышалась работоспособность, исчезали астено-вегетативные явления, уменьшалась тяжесть в области печени и селезенки, нормализовались размеры печени и селезенки.In the overwhelming majority of patients of the main group receiving liposomal therapy according to the developed scheme, after 2-4 weeks they felt much better, increased working capacity, astheno-vegetative phenomena disappeared, the severity in the liver and spleen decreased, and the size of the liver and spleen normalized.
У 10,3% (3) пациентов регистрировали астенические явления в течение 2 месяцев терапии. При стандартном лечении астенические явления сохранялись у 27,5 8% (8 пациентов) в течение 3 месяцев и у 3,7% (1) до 6 месяца наблюдения. Болевой и диспепсический симптомы купированы в 100% случаев к окончанию 1 месяца терапии в обоих группах наблюдения.In 10.3% (3) patients asthenic events were recorded within 2 months of therapy. With standard treatment, asthenic events persisted in 27.5–8% (8 patients) for 3 months and in 3.7% (1) up to 6 months of follow-up. Pain and dyspeptic symptoms were stopped in 100% of cases by the end of 1 month of therapy in both observation groups.
Установлено, что гепатолиенальный синдром нормализовался быстрее, чем при стандартной противовирусной терапии. Так, к концу первого месяца у 26% больных основной группы печень пальпировалась у края реберной дуги, в то время как в контрольной группе - только к 3 месяцу лечения.It was found that hepatolienal syndrome normalized faster than with standard antiviral therapy. So, by the end of the first month in 26% of patients of the main group, the liver was palpated at the edge of the costal arch, while in the control group - only by the 3rd month of treatment.
Клиническое улучшение характеризовалось более выраженным регрессом жалоб и объективной симптоматики ХВГС у пациентов основной группы.Clinical improvement was characterized by a more pronounced regression of complaints and objective symptoms of chronic hepatitis C in patients of the main group.
Повышение эффективности лечения при назначении разработанной схемы терапии также подтвердилось путем достижения клинико-лабораторной ремиссии за счет снижения активности процесса в более короткие сроки лечения, в сравнении со стандартным лечением.Improving the effectiveness of treatment when prescribing the developed treatment regimen was also confirmed by achieving clinical and laboratory remission by reducing the activity of the process in a shorter treatment period, in comparison with standard treatment.
Сравнение данных по ферментемии до лечения и после окончания лечения свидетельствует о более выраженном биохимическом эффекте в основной группе. Значимый положительный биохимический эффект (т.е. снижение до нормы или более чем на 50%) к концу периода наблюдения имелся у 92,8% больных основной группы и 81,4% контрольной группы (таблицы №2 и 3).A comparison of the data on fermentemia before treatment and after treatment indicates a more pronounced biochemical effect in the main group. Significant positive biochemical effect (i.e., reduction to normal or by more than 50%) by the end of the observation period was observed in 92.8% of patients of the main group and 81.4% of the control group (tables 2 and 3).
Наиболее выраженное влияние противовирусной терапии на вирусологический ответ в отношении РНК HCV выявлено в опытной группе больных.The most pronounced effect of antiviral therapy on the virologic response to HCV RNA was detected in the experimental group of patients.
Так, уже через 2 месяца лечения в этой группе вирус в крови обнаруживался в 1,7 раза реже, чем в контрольной. К 6 месяцам лечения вирус определялся всего лишь у 4 человек, из них 2 человека с генотипом 1в, 1 - с генотипом 1а и 1 человек с генотипом 3а. В группе контроля в 6 месяцев виремия сохранялась у 11 человек, из них 7 человек с генотипом 1в и 4 человека с генотипом 3а (таблицы №4 и 5).So, after 2 months of treatment in this group, the virus in the blood was detected 1.7 times less than in the control. By 6 months of treatment, the virus was detected in only 4 people, of which 2 people with genotype 1b, 1 with genotype 1a and 1 person with genotype 3a. In the control group, at 6 months, viremia persisted in 11 people, including 7 people with genotype 1c and 4 people with genotype 3a (tables 4 and 5).
Через 6 месяцев терапии полный вирусологический ответ был получен у 85,7% больных основной группы и 59,3% больных группы контроля, то есть эффективность предлагаемой схемы терапии на 26,4% больше при стандартном лечении.After 6 months of therapy, a complete virological response was obtained in 85.7% of patients in the main group and 59.3% of patients in the control group, that is, the effectiveness of the proposed treatment regimen is 26.4% more with standard treatment.
Таким образом, разработанная схема комплексной противовирусной терапии с применением: «Рибавирин-ЛИПИНТ», «Реаферон-ЕС-Липинт» и «Реаферон-ЕС» оказалась высокоэффективной в лечении ХВГС.Thus, the developed scheme of complex antiviral therapy using: Ribavirin-LIPINT, Reaferon-EU-Lipint and Reaferon-EC was highly effective in the treatment of HCV.
Claims (2)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2011152647/15A RU2475263C1 (en) | 2011-12-22 | 2011-12-22 | Method of treating chronic viral hepatitis c with medications in liposomal form |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2011152647/15A RU2475263C1 (en) | 2011-12-22 | 2011-12-22 | Method of treating chronic viral hepatitis c with medications in liposomal form |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2475263C1 true RU2475263C1 (en) | 2013-02-20 |
Family
ID=49120881
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011152647/15A RU2475263C1 (en) | 2011-12-22 | 2011-12-22 | Method of treating chronic viral hepatitis c with medications in liposomal form |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2475263C1 (en) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2345787C2 (en) * | 2006-12-25 | 2009-02-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Самарский Государственный медицинский университет" | Method of treatment of chronic viral hepatitis type c |
US20100226889A1 (en) * | 2007-11-05 | 2010-09-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | HCV Combination Therapies |
RU2424821C1 (en) * | 2010-05-31 | 2011-07-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава) | Method of treating exudative otitis media in children |
-
2011
- 2011-12-22 RU RU2011152647/15A patent/RU2475263C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2345787C2 (en) * | 2006-12-25 | 2009-02-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Самарский Государственный медицинский университет" | Method of treatment of chronic viral hepatitis type c |
US20100226889A1 (en) * | 2007-11-05 | 2010-09-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | HCV Combination Therapies |
RU2424821C1 (en) * | 2010-05-31 | 2011-07-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава) | Method of treating exudative otitis media in children |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1170543C (en) | Use of PEG-IFN-alpha and triazole nucleoside for treatment of chronic hepatitis C | |
US20070248572A1 (en) | Method for treating diseases with omega interferon | |
Spigset et al. | Serotonin syndrome caused by a moclobemide-clomipramine interaction. | |
EP1595539A1 (en) | Drug for reducing side effects in ribavirin interferon combination therapy | |
Gheorghe et al. | Weight-based dosing regimen of peg-interferon α-2b for chronic hepatitis delta: a multicenter Romanian trial. | |
JP2018532797A5 (en) | ||
TWI269656B (en) | Therapeutical composition for hepatitis C | |
Lowe et al. | Hepatitis associated with terbinafine treatment. | |
RU2336096C1 (en) | Method of hepatitis type c treatment | |
JP2005510501A (en) | Use of histamine to treat liver disease | |
RU2371195C2 (en) | Method of virus infection treatment | |
RU2398582C1 (en) | Method of treating moderately active and replicative chronic viral hepatitis type c of 1-genotype | |
RU2345787C2 (en) | Method of treatment of chronic viral hepatitis type c | |
RU2475263C1 (en) | Method of treating chronic viral hepatitis c with medications in liposomal form | |
KR20110101125A (en) | Use of ammonium chloride in therapy | |
US20020061290A1 (en) | Methods of preventing or treating West Nile virus and other infection | |
US8277793B2 (en) | Prophylactic or therapeutic agent for viral disease | |
CN1561227A (en) | Method for treating hepatitis C virus infection in treatment failure patients | |
US8206760B2 (en) | Composition for inhibition of transplant rejection containing the cordyceps mycellia extract as an active ingredient | |
RU2446798C2 (en) | Method of treating acute viral hepatitis b and mixed hepatitis (b + c, b + d, b + c + d) | |
Assem et al. | Impact of Pentoxifylline and Vitamin E on Ribavirin-induced Hemolytic Anemia in Chronic Hepatitis C Patients: An Egyptian Survey | |
RU2286792C1 (en) | Method for treatment of chronic hepatitis | |
RU2369403C1 (en) | Method of chronic virus hepatitis treatment | |
Tan et al. | Vaccine related glomerulonephritis. | |
ES2275711T3 (en) | TREATMENT OF HEPATITIS C WITH TIMOSINE, INTERFERON AND RIBAVIRINE. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20181223 |