RU2475233C2 - Pharmacological composition for intranasal introduction for cerebral delivery of pharmacologically active component, and method for preparing it - Google Patents
Pharmacological composition for intranasal introduction for cerebral delivery of pharmacologically active component, and method for preparing it Download PDFInfo
- Publication number
- RU2475233C2 RU2475233C2 RU2010149002/15A RU2010149002A RU2475233C2 RU 2475233 C2 RU2475233 C2 RU 2475233C2 RU 2010149002/15 A RU2010149002/15 A RU 2010149002/15A RU 2010149002 A RU2010149002 A RU 2010149002A RU 2475233 C2 RU2475233 C2 RU 2475233C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- container
- pharmacological composition
- particles
- pharmacologically active
- loperamide
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Заявляемая группа изобретений относится к области фармакологии и медицины и предназначена для использования при лечении заболеваний, при которых требуется непосредственная доставка активного вещества в мозг, минуя гемато-энцефалический барьер (ГЭБ), например при лечении болезни Паркинсона.The claimed group of inventions relates to the field of pharmacology and medicine and is intended for use in the treatment of diseases in which direct delivery of the active substance to the brain is required, bypassing the blood-brain barrier (BBB), for example, in the treatment of Parkinson's disease.
Направленная доставка соединений в мозг - важнейшая проблема, принципиальная как с точки зрения фундаментальной науки, так и с точки зрения применения в медицине. Нерешенность этой проблемы существенно ограничивает разработку современных подходов к диагностике и лечению церебральных патологий. В настоящее время большой интерес исследователей вызывает интраназальный способ введения целого ряда препаратов (в первую очередь пептидной природы). Считается, что введенные интраназально вещества способны проникать непосредственно в центральную нервную систему (ЦНС) через обонятельную систему, минуя ГЭБ. Преимущества этого пути введения очевидны: введение неинвазивно, а биодоступное вещество быстро всасывается и начинает действовать уже через несколько минут, что актуально при экстренной помощи.The directed delivery of compounds to the brain is a major problem, fundamental both from the point of view of fundamental science and from the point of view of application in medicine. The unsolved problem significantly limits the development of modern approaches to the diagnosis and treatment of cerebral pathologies. Currently, the intranasal route of administration of a number of drugs (primarily peptide nature) is of great interest to researchers. It is believed that substances introduced intranasally are able to penetrate directly into the central nervous system (CNS) through the olfactory system, bypassing the BBB. The advantages of this route of administration are obvious: the introduction is non-invasive, and the bioavailable substance is rapidly absorbed and begins to act in a few minutes, which is important with emergency care.
Однако не все вещества могут быть эффективно введены таким способом, поэтому расширение арсенала веществ, вводимых интраназально, безусловно, актуально и необходимо. Хорошей назальной биодоступностью обладают липофильные соединения с низкой молекулярной массой. Пептиды и белки с молекулярной массой больше 1000 Да способны преодолевать назальную мембрану только в малых количествах. При этом ярко выраженный защитный механизм - очищение реснитчатого эпителия - ограничивает время нахождения в полости носа как жидкостей, так и порошков, полупериод выведения составляет 15-30 мин [1]. Для снижения скорости очищения и повышения биодоступности препаратов используют специальные «усилители абсорбции». Их действие в основном заключается в изменении проницаемости эпителиальной клеточной мембраны путем модификации фосфолипидного бислоя, удаления протеинов из мембраны или даже удаления внешнего слоя слизистой оболочки. Использование таких вспомогательных соединений позволяет увеличить биодоступность многих препаратов, в том числе таких пептидов, как инсулин.However, not all substances can be effectively introduced in this way, so the expansion of the arsenal of substances administered intranasally is certainly relevant and necessary. Lipophilic compounds with a low molecular weight have good nasal bioavailability. Peptides and proteins with a molecular weight of more than 1000 Da are able to cross the nasal membrane only in small quantities. In this case, a pronounced protective mechanism - cleansing of the ciliary epithelium - limits the time spent in the nasal cavity of both fluids and powders, the half-life of excretion is 15-30 minutes [1]. To reduce the rate of purification and increase the bioavailability of drugs, special “absorption enhancers” are used. Their action mainly consists in changing the permeability of the epithelial cell membrane by modifying the phospholipid bilayer, removing proteins from the membrane, or even removing the outer layer of the mucous membrane. The use of such auxiliary compounds can increase the bioavailability of many drugs, including peptides such as insulin.
В настоящее время известно внутривенное введение композиций на основе наночастиц, содержащих активное вещество, при котором достигается преодоление ГЭБ.Currently known intravenous administration of compositions based on nanoparticles containing the active substance, in which overcoming the BBB.
Известна фармакологическая композиция, предназначенная для введения в мозг активного компонента с проникновением через ГЭБ, содержащая вещество-контейнер, фармакологически активный компонент и сурфактант (патент США №6117454, "Drag targeting to the nervous system by nanoparticles", МПК A61K 9/51, опубл. 12.09.2000).Known pharmacological composition intended for introduction into the brain of the active component with penetration through the BBB, containing a container substance, a pharmacologically active component and a surfactant (US patent No. 6117454, "Drag targeting to the nervous system by nanoparticles", IPC A61K 9/51, publ. 12.09.2000).
Недостатками известной композиции являются:The disadvantages of the known composition are:
- необходимость применения некоторых дорогостоящих компонентов, а именно цианоакрилатов, акриламидов, полилактатов, алкилцианоакрилатов, полиангидридов и др.;- the need to use some expensive components, namely cyanoacrylates, acrylamides, polylactates, alkylcyanoacrylates, polyanhydrides, etc .;
- полимерные частицы механически непрочны, что может затруднять их хранение и транспортировку;- polymer particles are mechanically unstable, which may complicate their storage and transportation;
- высвобождение активного компонента происходит за счет деструкции полимерных частиц, тем самым ограничивая время высвобождения активного компонента временем разрушения частиц;- the release of the active component occurs due to the destruction of the polymer particles, thereby limiting the time of release of the active component to the time of destruction of the particles;
- одним из продуктов распада полиалкилцианоакрилатных частиц является формальдегид, обладающий токсичностью и оказывающий сильное отрицательное действие на центральную нервную систему.- One of the decay products of polyalkylcyanoacrylate particles is formaldehyde, which is toxic and has a strong negative effect on the central nervous system.
Задачей предлагаемого технического решения является создание композиции, в которой используется недорогая основа-контейнер, а введение композиции осуществляется интраназально.The objective of the proposed technical solution is to create a composition that uses an inexpensive base container, and the introduction of the composition is carried out intranasally.
Техническим результатом является получение композиции, в которой применяются недорогие ингредиенты, не оказывающие вредного воздействия на организм человека.The technical result is to obtain a composition in which inexpensive ingredients are used that do not have a harmful effect on the human body.
Поставленные техническая задача и результат достигаются тем, что в фармакологической композиции, предназначенной для введения в мозг активного компонента, минуя ГЭБ, содержащей основу-контейнер и фармакологически активный компонент, в качестве основы-контейнера использованы пористые частицы неорганического вещества, а поверхность контейнера модифицирована сурфактантами, полимерами, или их комбинацией. Контейнеры из неорганического вещества имеют размер в диапазоне от сотен нанометров до десятков микрон (от 100 до 5000 нм). В качестве основы-контейнера возможно применение неорганических веществ, выбранных из группы солей или оксидов металлов, например карбоната кальция или оксида титана, в виде пористых частиц микронного или субмикронного размера. В качестве модифицирующего поверхность вещества могут быть применены сурфактанты, выбранные из группы полисорбатов, или полимеры, выбранные из группы, включающей гликозаминогликаны, полипептиды, или их комбинации.The stated technical problem and the result are achieved by the fact that in the pharmacological composition intended for introduction into the brain of the active component, bypassing the BBB containing the container base and the pharmacologically active component, porous particles of inorganic substance are used as the container base, and the surface of the container is modified with surfactants, polymers, or a combination thereof. Inorganic matter containers have sizes ranging from hundreds of nanometers to tens of microns (100 to 5000 nm). Inorganic substances selected from the group of metal salts or metal oxides, for example calcium carbonate or titanium oxide, in the form of porous micron or submicron particles can be used as a container base. Surfactants selected from the group of polysorbates, or polymers selected from the group consisting of glycosaminoglycans, polypeptides, or combinations thereof can be used as surface modifying substances.
Известен способ получения фармакологической композиции, предназначенной для введения в мозг активного компонента с проникновением через ГЭБ, включающий получение наночастиц с сорбцией фармакологически активного вещества и модификацию их поверхности (патент США №6117454, "Drag targeting to the nervous system by nanoparticles", МПК A61K 9/51, опубл. 12.09.2000). В качестве наночастиц в известном способе применяют синтетические полимерные наночастицы, например полиалкилцианоакрилатные, альбуминовые, полилактидные и др. частицы.A known method of obtaining a pharmacological composition intended for introduction into the brain of the active component with penetration through the BBB, including the production of nanoparticles with sorption of a pharmacologically active substance and the modification of their surface (US patent No. 6117454, "Drag targeting to the nervous system by nanoparticles", IPC A61K 9 / 51, publ. 12.09.2000). As nanoparticles in the known method, synthetic polymer nanoparticles, for example polyalkyl cyanoacrylate, albumin, polylactide, and other particles, are used.
Недостатками известного способа являются:The disadvantages of this method are:
- стерилизация полиалкилцианоакрилатных частиц представляет трудный процесс. Автоклавирование названных частиц приводит к значительному увеличению их размера. Препарат полиалкилцианоакрилатных частиц, полученный в результате лиофилизации, очень трудно ресуспендировать, что создает большие трудности для получения суспензии для инъекций;- sterilization of polyalkyl cyanoacrylate particles is a difficult process. Autoclaving these particles leads to a significant increase in their size. The preparation of polyalkyl cyanoacrylate particles obtained by lyophilization is very difficult to resuspend, which creates great difficulties in obtaining a suspension for injection;
- масштабирование способа получения полиалкилцианоакрилатных частиц может быть связано с трудностями, т.к. процессы центрифунгирования и диализа, проводимые при очистке полиалкилцианоакрилатных частиц в ходе синтеза, вызывают их агрегацию;- scaling of the method for producing polyalkyl cyanoacrylate particles can be difficult because centrifuging and dialysis processes carried out during the purification of polyalkyl cyanoacrylate particles during synthesis cause their aggregation;
- получение полилактидных частиц связано с использованием органических растворителей (ацетон), что значительно ограничивает область их использования, в частности для биомедицинских целей;- obtaining polylactide particles is associated with the use of organic solvents (acetone), which significantly limits the scope of their use, in particular for biomedical purposes;
- получение полимерных частиц связано с использованием трудоемких методов полимерной химии (эмульсионная полимеризация, полимеризация на поверхности и др.);- the production of polymer particles is associated with the use of laborious methods of polymer chemistry (emulsion polymerization, surface polymerization, etc.);
- при синтезе альбуминовых частиц используется глутаровый альдегид, который является токсичным веществом, вызывающим поражения слизистых оболочек глаз, носоглотки;- in the synthesis of albumin particles, glutaraldehyde is used, which is a toxic substance that causes damage to the mucous membranes of the eyes, nasopharynx;
- при интраназальном введении высвобождение активного компонента из полиалкилцианоакрилатных частиц затруднено, т.к. они стабильны при кислых значениях рН (рН носовой полости составляет 4.5-6.0).- with intranasal administration, the release of the active component from polyalkyl cyanoacrylate particles is difficult, because they are stable at acidic pH values (nasal pH is 4.5-6.0).
Задачей предлагаемого технического решения является создание способа, позволяющего преодолеть указанные недостатки известного способа.The objective of the proposed technical solution is to create a method that allows you to overcome these disadvantages of the known method.
Техническим результатом является разработка надежного и недорогого способа получения фармакологической композиции, предназначенной для интраназального введения в мозг фармакологически активного компонента.The technical result is the development of a reliable and inexpensive way to obtain a pharmacological composition intended for intranasal administration into the brain of a pharmacologically active component.
Поставленные техническая задача и результат достигаются тем, что в способе получения фармакологической композиции, предназначенной для доставки в мозг фармакологически активного компонента, включающем получение основы-контейнера, сорбцию в объемах его пор фармакологически активного вещества и модификацию его поверхности, основу-контейнер синтезируют из неорганических веществ в виде пористых частиц микронного или субмикронного размера. Затем поверхность названных частиц дополнительно модифицируют полимерами, выбранными из группы гликозаминогликанов или полипептидов, или сурфактантами, выбранными из группы полисорбатов, или их комбинациями. Основа-контейнер может быть получена смешиванием водных растворов, содержащих ионы Ca2+ и CO3 2-, удалением несвязавшихся ионов путем промывания полученного осадка и сушкой сформированных микрочастиц. Возможно получение основы-контейнера взаимодействием порошка карбида титана с азотной кислотой. В качестве фармакологически активного вещества композиции можно использовать лоперамид. Модификация поверхности основы-контейнера может быть выполнена следующим образом: микрочастицы вещества, применяющегося в качестве основы-контейнера, помещают в раствор гиалуроновой кислоты в водном растворе NaCl, выдерживают при перемешивании в этом растворе, удаляют избыток гиалуроновой кислоты промыванием водным раствором NaCl, а затем сушат.The technical task and result are achieved by the fact that in the method for producing a pharmacological composition intended for delivery to the brain of a pharmacologically active component, including obtaining a container base, sorption of a pharmacologically active substance in its pore volumes and modification of its surface, the container base is synthesized from inorganic substances in the form of porous particles of micron or submicron size. Then, the surface of these particles is further modified with polymers selected from the group of glycosaminoglycans or polypeptides, or surfactants selected from the group of polysorbates, or combinations thereof. The container base can be obtained by mixing aqueous solutions containing Ca 2+ and CO 3 2– ions, removing unbound ions by washing the precipitate and drying the formed microparticles. It is possible to obtain a container base by reacting titanium carbide powder with nitric acid. Loperamide can be used as the pharmacologically active substance of the composition. The surface modification of the base container can be performed as follows: microparticles of the substance used as the base container are placed in a solution of hyaluronic acid in an aqueous NaCl solution, kept under stirring in this solution, the excess hyaluronic acid is removed by washing with an aqueous NaCl solution, and then dried .
Существо предлагаемой группы изобретений поясняется схемами и фотографиями, представленными на фигурах:The essence of the proposed group of inventions is illustrated by diagrams and photographs presented in the figures:
на фиг.1 - схема способа получения фармакологической композиции;figure 1 - diagram of a method of obtaining a pharmacological composition;
на фиг.2 - изображение частицы карбоната кальция, полученное с помощью сканирующей электронной микроскопии;figure 2 - image of a particle of calcium carbonate obtained using scanning electron microscopy;
на фиг.3 - изображения частиц диоксида титана, полученные с помощью просвечивающей электронной микроскопии;figure 3 - image of particles of titanium dioxide obtained using transmission electron microscopy;
на фиг 4 - результаты in vivo-теста частиц диоксида титана, полибутилцианоакрилата и карбоната кальция, нагруженных лоперамидом:Fig. 4 shows the results of an in vivo test of particles of titanium dioxide, polybutyl cyanoacrylate and calcium carbonate loaded with loperamide:
* - достоверные отличия от группы контроль при р<0,05,* - significant differences from the control group at p <0.05,
+ - достоверные отличия от группы контроль при р<0,1,+ - significant differences from the control group at p <0.1,
р - статистическая значимость результата в критерии Краскела-Уоллиса.p is the statistical significance of the result in the Kruskal-Wallis test.
на фиг.5 - результаты in vivo-теста не модифицированных частиц карбоната кальция, нагруженных лоперамидом, и таких же частиц, покрытых гиалуроновой кислотой.figure 5 - the results of the in vivo test of unmodified particles of calcium carbonate loaded with loperamide, and the same particles coated with hyaluronic acid.
Схема операций по получению предлагаемой фармакологической композиции иллюстрируется фиг.1.The scheme of operations for obtaining the proposed pharmacological composition is illustrated in figure 1.
Первой операцией является синтез частиц, которые будут выполнять функцию контейнера, являющегося носителем активного вещества. В качестве таких частиц были сформированы пористые частицы карбоната кальция и диоксида титана.The first operation is the synthesis of particles that will serve as a container that is a carrier of the active substance. As such particles, porous particles of calcium carbonate and titanium dioxide were formed.
Карбонат кальцияCalcium carbonate
Формирование частиц карбоната кальция - предмет многочисленных научных исследований благодаря широкому использованию этого материала в различных областях промышленности, технологии, медицины. Для синтеза пористых CaCO3 микрочастиц был использован способ [2], который заключается в непосредственном смешивании растворов, содержащих ионы Ca2+ и CO3 2-. При этом сначала образуется аморфный осадок из наночастиц CaCO3, а затем в объеме их агрегатов возникают центры роста микрочастиц. Качество полученных частиц существенным образом зависит от экспериментальных условий, таких как тип используемых солей, их концентрация, рН, температура, скорость смешивания растворов и интенсивность перемешивания реакционной смеси. Частицы имели достаточно узкое распределение по размерам (от 4 до 5 мкм) и мезопористую каналоподобную структуру. Структура частиц видна на фотографии, представленной на фиг.2. Порошок CaCO3 хранили в сухой атмосфере, так как в присутствии влаги пористые микросферолиты, образованные ватеритом, постепенно переходят в ромбоэдрические кристаллы кальцита.The formation of calcium carbonate particles is the subject of numerous scientific studies due to the wide use of this material in various fields of industry, technology, and medicine. For the synthesis of porous CaCO 3 microparticles, the method [2] was used, which consists in direct mixing of solutions containing Ca 2+ and CO 3 2– ions. First, an amorphous precipitate is formed from CaCO 3 nanoparticles, and then centers of microparticle growth appear in the volume of their aggregates. The quality of the obtained particles substantially depends on the experimental conditions, such as the type of salts used, their concentration, pH, temperature, the rate of mixing of the solutions and the intensity of mixing of the reaction mixture. The particles had a fairly narrow size distribution (from 4 to 5 μm) and a mesoporous channel-like structure. The particle structure is visible in the photograph shown in figure 2. CaCO 3 powder was stored in a dry atmosphere, since in the presence of moisture, porous microspherulites formed by vaterite gradually pass into rhombohedral calcite crystals.
Диоксид титанаTitanium dioxide
Мезоструктурированные частицы диоксида титана получали взамодействием порошка карбида титана с 5 М азотной кислотой [3]. По данным просвечивающей электронной микроскопии частицы образованы удлиненными нанокристаллитами (фиг.3). С помощью динамического светорассеяния было определено, что средний размер частиц составляет 1.5 мкм.Mesostructured particles of titanium dioxide were obtained by the interaction of titanium carbide powder with 5 M nitric acid [3]. According to transmission electron microscopy, the particles are formed by elongated nanocrystallites (figure 3). Using dynamic light scattering, it was determined that the average particle size is 1.5 μm.
На полученные частицы карбоната кальция и диоксида титана адсорбировали лоперамид путем помещения навески названных частиц в спиртовой раствор лоперамида с последующим перемешиванием взвеси на шейкере. Количество лоперамида, включенного в контейнеры, определяли спектрофотометрически по разнице интенсивности пика поглощения супернатанта при 259 нм до и после адсорбции.Loperamide was adsorbed onto the obtained particles of calcium carbonate and titanium dioxide by placing a weighed portion of these particles in an alcoholic solution of loperamide, followed by mixing of the suspension on a shaker. The amount of loperamide included in the containers was determined spectrophotometrically by the difference in intensity of the absorption peak of the supernatant at 259 nm before and after adsorption.
Для модификации поверхности контейнеров гиалуроновой кислотой частицы с включенным лоперамидом помещали в раствор гиалуроновой кислоты в водном растворе NaCl и выдерживали при перемешивании с помощью шейкера. По завершении процесса модификации частицы сушили и хранили в таком виде.To modify the surface of the containers with hyaluronic acid, particles with included loperamide were placed in a solution of hyaluronic acid in an aqueous NaCl solution and kept under stirring with a shaker. Upon completion of the modification process, the particles were dried and stored as such.
Для проведения сравнительных испытаний были изготовлены полибутилцианоакрилатные частицы с лоперамидом. Такие частицы были синтезированы с помощью эмульсионной полимеризации бутилцианоакрилата в присутствии лоперамида.For comparative tests, polybutyl cyanoacrylate particles with loperamide were made. Such particles were synthesized by emulsion polymerization of butyl cyanoacrylate in the presence of loperamide.
Пример конкретной реализации способа по получению композицииAn example of a specific implementation of the method for producing the composition
Заранее сформированные неорганические нано- или микрочастицы инкубировали в спиртовом растворе лоперамида в течение 1-3 ч при перемешивании на шейкере (IKA-VIBRAX-VXR, IKA, Германия). После инкубации частицы осаждали центрифугированием (ROTINA 38/38R, Hettich, Германия) и отделяли супернатант. Определение концентрации лоперамида в супернатанте осуществляли на спектрофотометре (PerkenElmer Lambda 650, США).Preformed inorganic nanoparticles or microparticles were incubated in an alcoholic solution of loperamide for 1-3 hours with stirring on a shaker (IKA-VIBRAX-VXR, IKA, Germany). After incubation, the particles were precipitated by centrifugation (ROTINA 38 / 38R, Hettich, Germany) and the supernatant was separated. The loperamide concentration in the supernatant was determined on a spectrophotometer (PerkenElmer Lambda 650, USA).
Полученные нано- или микроконтейнеры помещали в водный раствор полимера, сурфактанта, или их комбинации и инкубировали в течение 15-30 мин при перемешивании на шейкере (IKA-VIBRAX-VXR, IKA, Германия). После инкубации контейнеры осаждали центрифугированием (ROTINA 38/38R, Hettich, Германия).The obtained nano- or microcontainers were placed in an aqueous solution of a polymer, surfactant, or combinations thereof and incubated for 15-30 minutes with stirring on a shaker (IKA-VIBRAX-VXR, IKA, Germany). After incubation, the containers were besieged by centrifugation (ROTINA 38 / 38R, Hettich, Germany).
Полученные модифицированные контейнеры сушили в течение 2 ч при 50-60°С. Хранение композиции осуществляли в герметично закрытой пробирке при комнатной температуре.The obtained modified containers were dried for 2 hours at 50-60 ° C. Storage of the composition was carried out in a sealed tube at room temperature.
Для проверки эффективности разработанной композиции был проведен "in-vivo" тест оценки доставки активного компонента в мозг. С этой целью был применен формалиновый тест с использованием лоперамида [4-6]. В качестве подопытных животных использовались крысы. Известно, что лоперамид не способен проникать через ГЭБ. Ранее целенаправленная доставка лоперамида в ЦИС мыши была успешно осуществлена с помощью внутривенного введения полибутилцианоакрилатных наночастиц. В проведенном сравнительном исследовании частицы полибутилцианоакрилата, содержащие лоперамид, вводили интраназально, и данные по эффективности введения лоперамида с помощью пористых частиц карбоната кальция и диоксида титана были сопоставлены с данными для частиц полибутилцианоакрилата.To test the effectiveness of the developed composition, an in-vivo test was performed to evaluate the delivery of the active component to the brain. For this purpose, a formalin test using loperamide was used [4-6]. Rats were used as experimental animals. It is known that loperamide is not able to penetrate the BBB. Previously targeted delivery of loperamide to the mouse CIS was successfully accomplished by intravenous administration of polybutyl cyanoacrylate nanoparticles. In a comparative study, polybutyl cyanoacrylate particles containing loperamide were administered intranasally, and data on the effectiveness of the administration of loperamide using porous calcium carbonate particles and titanium dioxide were compared with data for polybutyl cyanoacrylate particles.
Выводы о доставке лоперамида в ЦНС грызунов делались на основании изменения их болевой чувствительности. Суспензию загруженных лоперамидом частиц интраназально вводили крысам линии Вистар массой 200-250 г. Далее после подкожного введения формальдегида в лапу крысы животное помещали в прозрачный аквариум для наблюдения. После определенного промежутка времени фиксировали поведение и оценивали болевую чувствительность крысы по системе баллов. Все временные точки усредняли по группе, данные обрабатывали с помощью программы STATISTICA-7. В качестве контроля использовали раствор лоперамида в 5% растворе глюкозы без частиц, а также суспензии самих частиц без лоперамида.Conclusions about the delivery of loperamide to the central nervous system of rodents were made on the basis of changes in their pain sensitivity. A suspension of particles loaded with loperamide was intranasally administered to Wistar rats weighing 200-250 g. Next, after subcutaneous administration of formaldehyde in the rat paw, the animal was placed in a transparent aquarium for observation. After a certain period of time, the behavior was recorded and the pain sensitivity of the rat was evaluated according to the point system. All time points were averaged over the group; data were processed using the STATISTICA-7 program. As a control, a solution of loperamide in a 5% particle-free glucose solution was used, as well as a suspension of the particles themselves without loperamide.
Баллы в контрольных группах животных достоверно не различались между собой, поэтому их объединяли и для дальнейших расчетов брали усредненный контроль.The scores in the control groups of animals did not significantly differ from each other, so they were combined and for further calculations took an average control.
Все использованные частицы, нагруженные лоперамидом, снижали болевую чувствительность крыс (фиг.4). Это означает, что контейнеры на основе пористых неорганических частиц, так же как и полибутилцианоакрилатные частицы, обеспечивают доставку лоперамида в ЦНС крысы. Динамика снижения болевой чувствительности различна для разных типов частиц. Частицы диоксида титана, как и полибутилцианоакрилатные частицы, наиболее эффективны при малых временах действия, хотя быстрее начинают действовать полимерные контейнеры. Калицийкарбонатные частицы показали хорошую эффективность на больших временах действия (42-60 мин).All used particles loaded with loperamide reduced the pain sensitivity of rats (figure 4). This means that containers based on porous inorganic particles, as well as polybutyl cyanoacrylate particles, ensure the delivery of loperamide to the central nervous system of rats. The dynamics of reducing pain sensitivity is different for different types of particles. Particles of titanium dioxide, like polybutyl cyanoacrylate particles, are most effective at short times, although polymer containers begin to act faster. Calcium carbonate particles showed good efficacy over long periods of action (42-60 min).
Модификация частиц мукоадгезивным соединением приводила к повышению эффективности действия контейнеров в начале теста и на больших временах (фиг.5). При использовании частиц карбоната кальция, покрытых гиалуроновой кислотой, болевая чувствительность крыс на 6-й минуте и с 48-й по 66-ю минуту снижается практически в два раза. С учетом того, что на больших временах частицы CaCO3 с лоперамидом действуют более эффективно, чем полибутилцианоакрилатные частицы, можно сделать вывод, что контейнеры на основе карбоната кальция, покрытые гиалуроновой кислотой, из исследуемых систем наиболее эффективны для доставки лоперамида в ЦНС крысы.Modification of particles by a mucoadhesive compound led to an increase in the effectiveness of the containers at the beginning of the test and at large times (Fig. 5). When using calcium carbonate particles coated with hyaluronic acid, the pain sensitivity of rats is almost halved at the 6th minute and from the 48th to the 66th minute. Considering that, at large times, CaCO 3 particles with loperamide act more efficiently than polybutyl cyanoacrylate particles, it can be concluded that containers based on calcium carbonate coated with hyaluronic acid from the studied systems are most effective for delivering loperamide to rat central nervous system.
Таким образом, фармакологическая композиция и разработанный способ ее получения позволяют обеспечить доставку функциональных соединений в мозг при их интраназальном введении. Простота получения композиции в сочетании с преимуществами интраназального способа введения препаратов обеспечивают перспективность предложенной системы для медицинских применений.Thus, the pharmacological composition and the developed method for its preparation make it possible to ensure the delivery of functional compounds to the brain during their intranasal administration. The simplicity of the composition in combination with the advantages of the intranasal route of administration of drugs provides the promise of the proposed system for medical applications.
Источники информацииInformation sources
1. Soane R.J., Frier M., Perkins A.C., Jones N.S., Davis S.S., Illum L. // Int. J. Pharm. 1999. V.178. P.55-65.1. Soane R. J., Frier M., Perkins A.C., Jones N.S., Davis S.S., Illum L. // Int. J. Pharm. 1999. V.178. P.55-65.
2. Volodkin D.V., Petrov A.I., Prevot M., Sukhorukov G.B. // Langmuir. 2004. V.20. P.3398-3406.2. Volodkin D.V., Petrov A.I., Prevot M., Sukhorukov G.B. // Langmuir. 2004. V.20. P.3398-3406.
3. Shieh D.-L., Li Jr-Sh., Shieh M.-Jr, Lin J.-L. // Microporous and Mesoporous Materials. 2007. V.98. P.339-343.3. Shieh D.-L., Li Jr-Sh., Shieh M.-Jr, Lin J.-L. // Microporous and Mesoporous Materials. 2007. V.98. P.339-343.
4. Matthies B.K., Franklin K.B. // Pain. 1992. V.51. Р.199-206.4. Matthies B.K., Franklin K.B. // Pain. 1992. V. 51. R.199-206.
5. Matthies B.K., Franklin K.B. // Behav. Brain Res. 1995. V.67. P.59-66.5. Matthies B.K., Franklin K.B. // Behav. Brain Res. 1995. V. 67. P.59-66.
6. Rosland J.H., Tjolsen A., Maehle В., Hole K. // Pain. 1990. V.42. Р.235-242.6. Rosland J.H., Tjolsen A., Maehle B., Hole K. // Pain. 1990. V. 42. R. 235-242.
Claims (5)
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2010149002/15A RU2475233C2 (en) | 2010-12-01 | 2010-12-01 | Pharmacological composition for intranasal introduction for cerebral delivery of pharmacologically active component, and method for preparing it |
PCT/RU2011/000944 WO2012074440A2 (en) | 2010-12-01 | 2011-11-30 | Pharmacological composition intended for intra-nasal administration with the aim of supplying a pharmacologically active component to the brain, and method for producing said composition |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2010149002/15A RU2475233C2 (en) | 2010-12-01 | 2010-12-01 | Pharmacological composition for intranasal introduction for cerebral delivery of pharmacologically active component, and method for preparing it |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2010149002A RU2010149002A (en) | 2012-06-10 |
RU2475233C2 true RU2475233C2 (en) | 2013-02-20 |
Family
ID=46172449
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2010149002/15A RU2475233C2 (en) | 2010-12-01 | 2010-12-01 | Pharmacological composition for intranasal introduction for cerebral delivery of pharmacologically active component, and method for preparing it |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2475233C2 (en) |
WO (1) | WO2012074440A2 (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2755458C1 (en) * | 2020-09-24 | 2021-09-16 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Казанский Государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Intranasal system for delivery of medicinal substances to the brain |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6117454A (en) * | 1994-02-28 | 2000-09-12 | Medinova Medical Consulting Gmbh | Drug targeting to the nervous system by nanoparticles |
RU2194527C2 (en) * | 1995-01-20 | 2002-12-20 | Маас БиолАБ, ЛЛЦ | Method for treating ischemia and cerebral lesion with a neuroprotector preparation |
WO2007137303A2 (en) * | 2006-05-24 | 2007-11-29 | Myelin Repair Foundation, Inc. | Permeability of blood-brain barrier |
US20080311182A1 (en) * | 2006-08-08 | 2008-12-18 | Mauro Ferrari | Multistage delivery of active agents |
WO2009136763A2 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Industry-Academic Cooperation Foundation, Yonsei University | Nanoparticles for penetration of blood-brain barrier |
-
2010
- 2010-12-01 RU RU2010149002/15A patent/RU2475233C2/en not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-11-30 WO PCT/RU2011/000944 patent/WO2012074440A2/en active Application Filing
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6117454A (en) * | 1994-02-28 | 2000-09-12 | Medinova Medical Consulting Gmbh | Drug targeting to the nervous system by nanoparticles |
RU2194527C2 (en) * | 1995-01-20 | 2002-12-20 | Маас БиолАБ, ЛЛЦ | Method for treating ischemia and cerebral lesion with a neuroprotector preparation |
WO2007137303A2 (en) * | 2006-05-24 | 2007-11-29 | Myelin Repair Foundation, Inc. | Permeability of blood-brain barrier |
US20080311182A1 (en) * | 2006-08-08 | 2008-12-18 | Mauro Ferrari | Multistage delivery of active agents |
WO2009136763A2 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Industry-Academic Cooperation Foundation, Yonsei University | Nanoparticles for penetration of blood-brain barrier |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
DWPI, семейство патентов 2009R25445. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2755458C1 (en) * | 2020-09-24 | 2021-09-16 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Казанский Государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Intranasal system for delivery of medicinal substances to the brain |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2010149002A (en) | 2012-06-10 |
WO2012074440A3 (en) | 2012-08-23 |
WO2012074440A2 (en) | 2012-06-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4959326B2 (en) | Hyaluronic acid nanoparticles | |
Volodkin et al. | Pure protein microspheres by calcium carbonate templating | |
US9180195B2 (en) | Controlled release gels | |
Tewes et al. | Amorphous calcium carbonate based-microparticles for peptide pulmonary delivery | |
US20050163714A1 (en) | Capsules of multilayered neutral polymer films associated by hydrogen bonding | |
HUE026134T2 (en) | Microparticles comprising diketopiperazine salts for drug delivery | |
Wu et al. | Time lasting S-nitrosoglutathione polymeric nanoparticles delay cellular protein S-nitrosation | |
WO2005007136A1 (en) | Methods of making pharmaceutical formulations for the delivery of drugs having low aqueous solubility | |
Venueopnrnru et al. | Pelleted bioadhesive polymeric nanoparticles for buccal delivery of insulin: preparation and characterization | |
EP1061904A1 (en) | Nanoparticles, method for producing nanoparticles and use of the same | |
CN107982239B (en) | Protein-based non-spherical microcapsule with hydrophobic drug crystal as template and preparation method thereof | |
KR20120084303A (en) | Pharmaceutical composition containing medicament-containing fine particles and method for producing same | |
EP3108882A2 (en) | Nanoparticle drug delivery | |
CN103861115B (en) | Hemoglobin nano-particle and preparation method thereof | |
JPWO2006095778A1 (en) | Hair-growth component-containing nanoparticles, method for producing the same, and hair-growth agent using the same | |
KR101609047B1 (en) | Polymer microparticle with a porous structure and process for preparing the same | |
US20150148295A1 (en) | Controlled-Released Peptide Formulations | |
Shadab et al. | Preparation, characterization and evaluation of bromocriptine loaded chitosan nanoparticles for intranasal delivery | |
KR101831417B1 (en) | Porous microspheres with spontaneous pore-closing functionality and method for preparing the same | |
RU2475233C2 (en) | Pharmacological composition for intranasal introduction for cerebral delivery of pharmacologically active component, and method for preparing it | |
CA2954287C (en) | Methods of preparing inhalable micronized insulin for pulmonary delivery | |
CN1485362A (en) | Ion cross-linked chitosan microballoon, its preparing process and use | |
Parin | Retrospective, Perspective and Prospective of B-Complex Vitamins: Encapsulation of Vitamins and Release from Vitamin-Loaded Polymers | |
CN102885782A (en) | Growth hormone-containing nanometer medicament microspheres and preparation method thereof | |
CN105663085A (en) | Paeonol nanometer sustained release preparation and preparation method thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20181202 |