RU2469322C1 - Method for prediction of risk of developing inhibitory form of haemophilia a - Google Patents
Method for prediction of risk of developing inhibitory form of haemophilia a Download PDFInfo
- Publication number
- RU2469322C1 RU2469322C1 RU2011142014/15A RU2011142014A RU2469322C1 RU 2469322 C1 RU2469322 C1 RU 2469322C1 RU 2011142014/15 A RU2011142014/15 A RU 2011142014/15A RU 2011142014 A RU2011142014 A RU 2011142014A RU 2469322 C1 RU2469322 C1 RU 2469322C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- risk
- hla
- patient
- hemophilia
- patients
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, а именно к гематологии, и касается определения факторов риска выработки ингибиторов у больных гемофилией А, получающих заместительную терапию препаратами фактора VIII.The invention relates to medicine, namely to hematology, and for the determination of risk factors for the production of inhibitors in hemophilia A patients receiving replacement therapy with factor VIII drugs.
Гемофилия - это наследственное заболевание системы гемостаза, характеризующееся дефицитом фактора VIII (гемофилия А) или IX (гемофилия В). Распространенность гемофилии А составляет 1:10000, гемофилии В - 1:30000-50000 лиц мужского пола. К настоящему времени картированы гены, контролирующие синтез факторов VIII и IX и отвечающие за развитие гемофилии. Тяжесть клинического течения заболевания зависит от уровня фактора. Около 70% больных страдают тяжелыми и среднетяжелыми формами течения гемофилии.Hemophilia is a hereditary disease of the hemostatic system, characterized by a deficiency of factor VIII (hemophilia A) or IX (hemophilia B). The prevalence of hemophilia A is 1: 10000, hemophilia B is 1: 30,000-50000 males. To date, genes have been mapped that control the synthesis of factors VIII and IX and are responsible for the development of hemophilia. The severity of the clinical course of the disease depends on the level of the factor. About 70% of patients suffer from severe and moderate forms of hemophilia.
Диагноз гемофилии устанавливается на основании соответствующих клинических проявлений, генеалогических данных, результатов исследования показателей гемостаза: активированного частичного (парциального) тромбопластинового времени и активности факторов VIII и IX. Оказание помощи больным гемофилией осуществляется врачами-гематологами. Заместительная терапия проводится путем внутривенного введения факторов свертывания. К числу наиболее тяжелых осложнений заместительной терапии относится появление ингибиторов (антител) к факторам свертывания. Антитела к фактору VIII вырабатываются значительно чаще (у 10-35% больных), чем к фактору IX (у 3-5%). Появление антител сопровождается быстрой инактивацией экзогенного фактора, в результате эффективность лечения снижается и кровотечение может приобрести неконтролируемый характер. Фактором риска развития ингибирования считают тяжесть заболевания, других факторов риска не установлено.The diagnosis of hemophilia is established on the basis of the corresponding clinical manifestations, genealogical data, the results of a study of hemostasis indicators: activated partial (partial) thromboplastin time and the activity of factors VIII and IX. Hemophilia patients are assisted by hematologists. Substitution therapy is carried out by intravenous administration of coagulation factors. Among the most serious complications of substitution therapy is the appearance of inhibitors (antibodies) to coagulation factors. Antibodies to factor VIII are produced much more often (in 10-35% of patients) than to factor IX (in 3-5%). The appearance of antibodies is accompanied by rapid inactivation of the exogenous factor, as a result, the effectiveness of treatment is reduced and bleeding may become uncontrolled. The severity of the disease is considered a risk factor for the development of inhibition; other risk factors have not been established.
Большим авторским коллективом разработан протокол ведения больных гемофилией, в котором представлены требования к диагностике, профилактике, организации медицинской помощи данной категории пациентов [1]. Однако в протоколе отсутствуют какие-либо критерии для определения предрасположенности больных к продукции ингибиторов. Между тем, знание таких критериев позволило бы выделить среди пациентов лиц с повышенным риском ингибирования, которые нуждаются в систематическом мониторинге появления антител и своевременной их элиминации.A large team of authors developed a protocol for the management of hemophilia patients, which presents the requirements for diagnosis, prevention, and organization of medical care for this category of patients [1]. However, the protocol does not contain any criteria for determining the susceptibility of patients to the production of inhibitors. Meanwhile, the knowledge of such criteria would make it possible to single out among patients patients with an increased risk of inhibition who need systematic monitoring of the appearance of antibodies and their timely elimination.
Целью изобретения является разработка способа прогнозирования развития ингибиторной формы гемофилии А у больных, получающих заместительную терапию препаратами фактора VIII.The aim of the invention is to develop a method for predicting the development of an inhibitory form of hemophilia A in patients receiving replacement therapy with factor VIII drugs.
Согласно существующим на сегодняшний день данным, развитие каскада иммунного ответа проходит ряд этапов: презентацию антигена (процессинг), амплификацию Т-хелперов с различной функциональной активностью, выделение цитокинов различного назначения, передачу сигналов на эффекторные клетки, которые завершают иммунный ответ или антителообразованием, или цитотоксическим лизисом. Чаще всего оба эти процесса сочетаются, но один тип ответа является доминирующим, другой - вспомогательным. При этом на всех этапах иммунного каскада обязательным является участие продуктов системы HLA [2-5]. В связи с этим логично предположить, что такая особенность иммунного ответа, как выработка антител к факторам свертывания у больных гемофилией, может ассоциироваться с конкретными антигенами HLA-комплекса. Исходя из этого предположения, изучили характер распределения HLA-антигенов у 107 больных гемофилией А, из которых у 49 была диагностирована ингибиторная форма заболевания. Тестирование HLA-антигенов I класса (локусы А и В) осуществляли с помощью стандартного лимфоцитоксического теста с набором типирующих сывороток, производимых ЗАО «Гисанс» (С.Петербург), регистрационное удостоверение №ФСР 2008/02431 от 9 апреля 2008 г.). Идентифицировали 8 антигенов локуса А и 16 антигенов локуса В. Лимфоциты для постановки теста выделяли из венозной гепаринизированной крови больных методом градиентного центрифугирования с применением раствора фиколл-верографина; тест выполняли в микропланшетах Терасаки.According to current data, the development of the cascade of the immune response goes through a number of stages: presentation of the antigen (processing), amplification of T-helpers with different functional activity, isolation of cytokines for various purposes, signaling to effector cells that complete the immune response either by antibody formation or cytotoxic lysis. Most often both of these processes are combined, but one type of answer is dominant, the other auxiliary. Moreover, at all stages of the immune cascade, the participation of HLA system products is mandatory [2-5]. In this regard, it is logical to assume that such a feature of the immune response as the production of antibodies to coagulation factors in hemophilia patients can be associated with specific antigens of the HLA complex. Based on this assumption, we studied the distribution pattern of HLA antigens in 107 patients with hemophilia A, of which 49 were diagnosed with an inhibitory form of the disease. Testing of HLA antigens of class I (loci A and B) was carried out using a standard lymphocytotoxic test with a set of typing sera produced by ZAO Gisans (St. Petersburg), registration certificate No. FSR 2008/02431 dated April 9, 2008). Identified 8 antigens of locus A and 16 antigens of locus B. Lymphocytes for the test were isolated from venous heparinized blood of patients by gradient centrifugation using a solution of ficoll-verographin; the test was performed on Terasaki microplates.
Частоту встречаемости изучавшихся антигенов определяли как процентное отношение индивидов, несущих антиген, к общему числу обследованных в группе. Для установления существенных различий в характере распределения антигенов в сравниваемых группах рассчитывали критерий согласия X2.The frequency of occurrence of the studied antigens was determined as the percentage of individuals carrying the antigen to the total number examined in the group. To establish significant differences in the nature of the distribution of antigens in the compared groups, the agreement criterion X 2 was calculated.
Для выявления особенностей в характере распределения HLA-антигенов у обследованных больных провели сопоставление частоты их встречаемости с аналогичными параметрами в группе сравнения, которая состояла из 795 здоровых лиц (доноры крови и ее компонентов, прошедшие медицинское освидетельствование). Результаты представлены в таблице.To identify features in the nature of the distribution of HLA antigens in the examined patients, we compared their incidence with similar parameters in the comparison group, which consisted of 795 healthy individuals (blood donors and its components who underwent medical examination). The results are presented in the table.
Количественную оценку ассоциации между HLA-антигенами и развитием ингибиторной формы гемофилии устанавливали путем расчета показателя относительного риска (RR) по формуле [2, 6]:A quantitative assessment of the association between HLA antigens and the development of an inhibitory form of hemophilia was established by calculating the relative risk index (RR) according to the formula [2, 6]:
где fn - число носителей конкретного антигена среди больных,where f n is the number of carriers of a particular antigen among patients,
fk - число носителей того же антигена в группе здоровых;f k is the number of carriers of the same antigen in the healthy group;
fn и fk выражаются в десятичных дробях.f n and f k are expressed in decimal fractions.
При RR>2,0 констатируется положительная ассоциация между антигеном и заболеванием (предрасположенность), если RR<1,0, то данный антиген рассматривается как протекторный генетический признак.At RR> 2.0, a positive association between the antigen and the disease (predisposition) is established, if RR <1.0, then this antigen is considered as a protective genetic trait.
Как видно из представленных в таблице данных, достоверные отличия в частоте встречаемости HLA-антигенов выявлены для двух специфичностей: А28 чаще идентифицирован в общей группе больных (X2=4,5; RR=2,3) и у пациентов с ингибиторной формой (X2=6,5; RR=3,3). Антиген В8 существенно реже тестировался в лимфоцитах больных с наличием ингибиторов (X2=4,1; RR=0,14). Следует отметить, что повышение частоты встречаемости антигена А28 в общей группе обследованных больных объясняется наличием среди них 49 пациентов с ингибиторной формой.As can be seen from the data presented in the table, significant differences in the frequency of occurrence of HLA antigens were revealed for two specificities: A28 was more often identified in the general group of patients (X 2 = 4.5; RR = 2.3) and in patients with an inhibitory form (X 2 = 6.5; RR = 3.3). Antigen B8 was significantly less frequently tested in the lymphocytes of patients with inhibitors (X 2 = 4.1; RR = 0.14). It should be noted that the increase in the incidence of A28 antigen in the general group of examined patients is explained by the presence of 49 patients with an inhibitory form among them.
n=795Healthy
n = 795
n=107general group
n = 107
n=49with inhibitors
n = 49
n=58no inhibitors
n = 58
Таким образом, согласно полученным результатам, риск появления ингибиторов ассоциируется с наличием в фенотипе больного антигена HLA-А28: он в 3,3 раза выше, чем при его отсутствии. Протективное значение показал антиген HLA-B8, который снижает указанный риск (RR=0,14).Thus, according to the results obtained, the risk of inhibitors is associated with the presence of the HLA-A28 antigen in the phenotype of the patient: it is 3.3 times higher than in the absence thereof. HLA-B8 antigen showed a protective value, which reduces the indicated risk (RR = 0.14).
На основании представленных данных сделан вывод о том, что маркером генетической предрасположенности к выработке ингибиторов у больных гемофилией являются антигены HLA-A28 и HLA-B8, первый из которых повышает риск развития этого осложнения, тогда как второй снижает его.Based on the presented data, it was concluded that HLA-A28 and HLA-B8 antigens are a marker of the genetic predisposition to inhibitor production in hemophilia patients, the first of which increases the risk of developing this complication, while the second reduces it.
Разработанный способ определения предрасположенности больных гемофилией А к выработке ингибиторов позволяет выделить группу пациентов с повышенным риском развития этого тяжелого осложнения, нуждающихся в систематическом мониторинге появления антител для своевременного проведения необходимых лечебных мероприятий (плазмаферез, экстракорпоральная иммуносорбция, индукция иммунной толерантности и др.). Способ найдет применение в клинико-диагностических лабораториях специализированных лечебных учреждений, оказывающих медицинскую помощь больным гемофилией; предлагаемый метод исследования технически и экономически доступен.The developed method for determining the predisposition of hemophilia A patients to the production of inhibitors allows us to identify a group of patients with an increased risk of developing this serious complication who need systematic monitoring of the appearance of antibodies for timely treatment of necessary therapeutic measures (plasmapheresis, extracorporeal immunosorption, induction of immune tolerance, etc.). The method will find application in clinical diagnostic laboratories of specialized medical institutions that provide medical care to patients with hemophilia; The proposed research method is technically and economically affordable.
Клинические примерыClinical examples
1. Больной А.Д.В., 1979 г.р.1. Patient A.D., born in 1979
Диагноз: Гемофилия А, среднетяжелая форма; рецидивирующий гемартроз левого плечевого сустава; множественная артропатия.Diagnosis: Hemophilia A, moderate form; recurrent hemarthrosis of the left shoulder joint; multiple arthropathy.
Дата поступления: 02.11.2009 г.Date of receipt: November 2, 2009
Дата выписки: 19.11.2009 г.Date of discharge: November 19, 2009
Показатели коагуляционного гемостаза от 03.11.2009 г.: фибриноген 2,75 г/л; протромбиновый индекс 97%; индекс АПТВ 2,82; ф.VIII 2%; тромбиновое время 16 с.; РФМК 35 мкг/мл; фибринолитическая активность (по Коваржик) 11 мин; антитромбин III 100%; ингибиторы к ф.VIII 1,15 ед./мл.Indicators of coagulation hemostasis from 11/03/2009: fibrinogen 2.75 g / l; prothrombin index 97%; APTV index 2.82; F. VIII 2%; thrombin time 16 s .; RFMC 35 μg / ml; fibrinolytic activity (according to Kovarzhik) 11 min; antithrombin III 100%; inhibitors to f.VIII 1,15 units / ml.
Лечение: Immunate 1000 ед., преднизолон по схеме, плазмаферез (1 процедура).Treatment: Immunate 1000 units, prednisone according to the scheme, plasmapheresis (1 procedure).
Даны рекомендации: профилактически переливать по 2000 ед. фактора VIII 3 раза в неделю.Recommendations are given: prophylactically transfusion of 2000 units. factor VIII 3 times a week.
HLA - фенотип: А26, 28; В 14, 15.HLA - phenotype: A26, 28; At 14, 15.
2. Больной П.П.Н., 1988 г.р.2. Patient P. P. N., born in 1988
Диагноз: гемофилия А, среднетяжелая форма; десневое кровотечение.Diagnosis: hemophilia A, moderate form; gingival bleeding.
Дата поступления 02.08.2010 г.Date of receipt 02.08.2010
Дата выписки: 06.08.2010 г.Date of discharge: August 6, 2010
Показатели коагуляционного гемостаза: фибриноген 3,5 г/л; ф.VIII 2%; протромбиновый индекс 82%; индекс АПТВ 2,21; тромбиновое время 17 с; РФМК 50 мкг/мл; фибринолитическая активность 9 мин, антитромбин III 125%; ингибиторы к ф.VIII 1,6 ед./мл.Indicators of coagulation hemostasis: fibrinogen 3.5 g / l; F. VIII 2%; prothrombin index 82%; APTV index 2.21; thrombin time 17 s; RFMC 50 μg / ml; fibrinolytic activity 9 min, antithrombin III 125%; inhibitors to f.VIII 1.6 units / ml.
Лечение: концентрат ф.VIII 6000 ед.Treatment: concentrate F.VIII 6000 units.
Даны рекомендации: профилактически переливать по 2000 ед. фактора VIII 3 раза в неделю.Recommendations are given: prophylactically transfusion of 2000 units. factor VIII 3 times a week.
HLA-фенотип: А11, 28; В15, 35; С4HLA phenotype: A11, 28; B15, 35; C4
3. Больной М.А.Н., 1956 г.р.3. Patient M.A.N., born in 1956
Диагноз: гемофилия А, среднетяжелая форма, гематома забрюшинная справа, постгеморрагическая анемия.Diagnosis: hemophilia A, moderate form, retroperitoneal hematoma on the right, posthemorrhagic anemia.
Дата поступления: 10.09.2008 г.Date of receipt: September 10, 2008
Дата выписки: 13.10.2008 г.Date of discharge: October 13, 2008
Показатели коагуляционного гемостаза: фибриноген 3,5 г/л; ф.VIII 2%; протромбиновый индекс 100%; индекс АПТВ 1,8; тромбиновое время 17 с.; РФМК 75 мкг/мл; антитромбин III 100%; фибринолитическая активность 20 мин, ингибиторы к ф.VIII не обнаружены.Indicators of coagulation hemostasis: fibrinogen 3.5 g / l; F. VIII 2%; prothrombin index 100%; APTV index 1.8; thrombin time 17 s .; RFMC 75 μg / ml; antithrombin III 100%; fibrinolytic activity for 20 min, inhibitors to f.VIII were not found.
Лечение: концентрат ф.VIII 48500 ед., плазмаферез (4 процедуры).Treatment: concentrate f.VIII 48500 units, plasmapheresis (4 procedures).
Даны рекомендации: профилактически переливать по 2000 ед. фактора VIII 3 раза в неделю.Recommendations are given: prophylactically transfusion of 2000 units. factor VIII 3 times a week.
HLA - фенотип: A1, 3; B8, 35; C4.HLA - phenotype: A1, 3; B8, 35; C4.
Таким образом, у больных с наличием в HLA-фенотипе антигена А28 (примеры 1 и 2) развилась ингибиторная форма гемофилии А, а у больного, имевшего в фенотипе антиген В 8, несмотря на высокую лечебную дозу концентрата фактора VIII, ингибиторы не появились.Thus, in patients with the presence of antigen A28 in the HLA phenotype (examples 1 and 2), an inhibitory form of hemophilia A developed, and in a patient who had antigen B 8 in the phenotype, despite the high therapeutic dose of the factor VIII concentrate, inhibitors did not appear.
ЛитератураLiterature
1. Андреев Ю.Н., Баркаган З.С., Буевич Е.И. и др. Болезнь Виллебранда. Гемофилия // Протоколы ведения больных. М., 2009. - 197 с.1. Andreev Yu.N., Barkagan Z.S., Buevich E.I. et al. von Willebrand disease. Hemophilia // Management protocols. M., 2009 .-- 197 p.
2. Зарецкая Ю.М. Клиническая иммуногенетика. - М., 1983. 208 с.2. Zaretskaya Yu.M. Clinical immunogenetics. - M., 1983. 208 p.
3. Хаитов P.M., Алексеев Л.П. Физиологическая роль главного комплекса гистосовместимости человека // Иммунология. - 2001. - №3. - С.4-12.3. Khaitov P.M., Alekseev L.P. The physiological role of the main human histocompatibility complex // Immunology. - 2001. - No. 3. - S. 4-12.
4. Хаитов P.M., Алексеев Л.П. Геномика HLA: новые возможности молекулярной генетики человека в диагностике и терапии. - Молек. медицина. - 2003. - №1. - С.17-31.4. Khaitov P.M., Alekseev L.P. HLA genomics: new possibilities of human molecular genetics in diagnostics and therapy. - Molek. the medicine. - 2003. - No. 1. - S. 17-31.
5. Dausset Y., Contu L. The MNC and immune response in man // Immunol. - 80.4th Int. Congr. Immunol., Paris, Yuli, 1980. - P.513-529.5. Dausset Y., Contu L. The MNC and immune response in man // Immunol. - 80.4 th Int. Congr. Immunol., Paris, Yuli, 1980. - P.513-529.
6. Sveygaard A., Ryder L. P. HLA and disease associations: detecting the strongest associations // Tissue Antigens. - 1994. - V.43. - P.18-27.6. Sveygaard A., Ryder L. P. HLA and disease associations: detecting the strongest associations // Tissue Antigens. - 1994 .-- V.43. - P.18-27.
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2011142014/15A RU2469322C1 (en) | 2011-10-17 | 2011-10-17 | Method for prediction of risk of developing inhibitory form of haemophilia a |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2011142014/15A RU2469322C1 (en) | 2011-10-17 | 2011-10-17 | Method for prediction of risk of developing inhibitory form of haemophilia a |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2469322C1 true RU2469322C1 (en) | 2012-12-10 |
Family
ID=49255840
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011142014/15A RU2469322C1 (en) | 2011-10-17 | 2011-10-17 | Method for prediction of risk of developing inhibitory form of haemophilia a |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2469322C1 (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2795796C1 (en) * | 2022-10-25 | 2023-05-11 | Публичное акционерное общество "Центр Генетики и Репродуктивной Медицины "ГЕНЕТИКО" | Preimplantation genetic testing method for achondroplasia |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1511859A1 (en) * | 2002-05-22 | 2005-03-09 | Ouwehand, Willem | Diagnosis of abnormal blood conditions based on polymorphisms in the glycoprotein vi gene |
-
2011
- 2011-10-17 RU RU2011142014/15A patent/RU2469322C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1511859A1 (en) * | 2002-05-22 | 2005-03-09 | Ouwehand, Willem | Diagnosis of abnormal blood conditions based on polymorphisms in the glycoprotein vi gene |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
BAGNALL R.D. Recurrent inversion breaking intron 1 of the factor VIII gene is a frequent cause of severe hemophilia A. Blood. 2002 Jan 1; 99(1), p.168-74. Найдено в PubMed, статья. * |
BRIL W.S. et al HLA class II genotype and factor VIII inhibitors in mild haemophilia A patients with an Arg593 to Cys mutation. Haemophilia. 2004 Sep; 10(5), p.509-14, реферат. * |
CHOSH К. et al Immune response to FVIII in hemophilia A: an overview of risk factors. Clin Rev Allergy Immunol. 2009 Oct; 37(2), p.58-66. Найдено в PubMed, статья. * |
PAVLOVA A. et al HLA genotype in patients with acquired haemophilia A. Haemophilia. 2010 May; 16(102), p.107-12. Найдено в PubMed, статья. * |
PAVLOVA A. et al HLA genotype in patients with acquired haemophilia A. Haemophilia. 2010 May; 16(102), p.107-12. Найдено в PubMed, статья. BAGNALL R.D. Recurrent inversion breaking intron 1 of the factor VIII gene is a frequent cause of severe hemophilia A. Blood. 2002 Jan 1; 99(1), p.168-74. Найдено в PubMed, статья. CHOSH К. et al Immune response to FVIII in hemophilia A: an overview of risk factors. Clin Rev Allergy Immunol. 2009 Oct; 37(2), p.58-66. Найдено в PubMed, статья. BRIL W.S. et al HLA class II genotype and factor VIII inhibitors in mild haemophilia A patients with an Arg593 to Cys mutation. Haemophilia. 2004 Sep; 10(5), p.509-14, реферат. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2795796C1 (en) * | 2022-10-25 | 2023-05-11 | Публичное акционерное общество "Центр Генетики и Репродуктивной Медицины "ГЕНЕТИКО" | Preimplantation genetic testing method for achondroplasia |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Michalak et al. | Autoimmune hemolytic anemia: current knowledge and perspectives | |
Pavenski et al. | HLA alloimmunization against platelet transfusions: pathophysiology, significance, prevention and management | |
Peyvandi | Epidemiology and treatment of congenital fibrinogen deficiency | |
Laurence | Atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS): making the diagnosis | |
Bolton-Maggs | Factor XI deficiency—resolving the enigma? | |
Brand | Immunological complications of blood transfusions | |
Farkas et al. | Risk of thromboembolism in patients with hereditary angioedema treated with plasma-derived C1-inhibitor. | |
Zdziarska et al. | Acquired hemophilia A: an underdiagnosed, severe bleeding disorder | |
Cooper et al. | Hematopoietic cell transplantation for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in the age of eculizumab | |
Gavva et al. | Transfusion management of factor V deficiency: three case reports and review of the literature | |
Hosein et al. | A multicenter phase II study of darinaparsin in relapsed or refractory Hodgkin's and non‐Hodgkin's lymphoma | |
Mwirigi et al. | Acute leukaemia | |
Han et al. | Why thromboembolism occurs in some patients with thrombocytopenia and treatment strategies | |
Domínguez-Rojas et al. | Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with COVID-19 in a critically ill child: a Peruvian case report | |
Chekkal et al. | Increased level of factor VIII and physiological inhibitors of coagulation in patients with sickle cell disease | |
Hume et al. | Transfusion associated graft-versus-host disease, cytomegalovirus infection and HLA alloimmunization in neonatal and pediatric patients | |
Desai et al. | Thrombotic thrombocytopenia masquerading as COVID-19 infection | |
Rios-Hoyo et al. | Immunotherapy and brain metastasis in lung cancer: connecting bench side science to the clinic | |
RU2469322C1 (en) | Method for prediction of risk of developing inhibitory form of haemophilia a | |
Shao et al. | Atf3 coordinates the survival and proliferation of cardiac macrophages and protects against ischemia–reperfusion injury | |
Kuznik et al. | Peptide Drug Thymalin Regulates Immune Status in Severe COVID-19 Older Patients | |
Cushing et al. | Pathogen reduced plasma products: a clinical practice scientific review from the AABB | |
Seielstad et al. | Genomewide association study of HLA alloimmunization in previously pregnant blood donors | |
US20200147188A1 (en) | Therapeutic composition containing antithrombin gamma | |
Nguyen et al. | Therapeutic thrombocytapheresis in myeloproliferative neoplasms: a single‐institution experience |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20131018 |