RU2465892C1 - Method of obtaining highly dispersed meloxicame - Google Patents
Method of obtaining highly dispersed meloxicame Download PDFInfo
- Publication number
- RU2465892C1 RU2465892C1 RU2011138761/15A RU2011138761A RU2465892C1 RU 2465892 C1 RU2465892 C1 RU 2465892C1 RU 2011138761/15 A RU2011138761/15 A RU 2011138761/15A RU 2011138761 A RU2011138761 A RU 2011138761A RU 2465892 C1 RU2465892 C1 RU 2465892C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- meloxicam
- solution
- temperature
- liquid nitrogen
- dioxane
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится области химико-фармацевтической промышленности, в частности к способам получения лекарственных форм мелоксикама, имеющего широкое применение в медицине.The invention relates to the field of the pharmaceutical industry, in particular to methods for producing dosage forms of meloxicam, which is widely used in medicine.
Мелоксикам, 4-гидрокси-2-метил-N-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид 1,1-диоксид, является современным высокоэффективным малотоксичный нестероидным препаратом нового поколения, обладающим противовоспалительным, болеутоляющим, жаропонижающим действием (Р.Luger, К.Daneck, W.Engel, G.Trummlitz, К.Wagner, J. Pharm. Sci., 1996, 4, 175.) [1]. Это селективный ингибитор циклооксигеназы-2, оказывающий наименьшее побочное действие на желудочно-кишечный тракт и хорошую переносимость. Может назначаться больным с почечной и печеночной недостаточностью, связанной с циррозом печени.Meloxicam, 4-hydroxy-2-methyl-N- (5-methyl-2-thiazolyl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide, is a modern, highly effective low-toxic non-steroidal drug of the new generation, which has anti-inflammatory , analgesic, antipyretic effect (P. Luger, K. Daneck, W. Engel, G. Trummlitz, K. Wagner, J. Pharm. Sci., 1996, 4, 175.) [1]. It is a selective cyclooxygenase-2 inhibitor that has the least gastrointestinal side effect and good tolerance. May be prescribed to patients with renal and hepatic insufficiency associated with cirrhosis.
Растворимость мелоксикама зависит от значения pH раствора [1]. Мелоксикам имеет плохую растворимость и смачиваемость в водных растворах при нейтральном pH и температуре 25°С. Имеет два значения рКа 1,09; 4,18. Растворимость резко ухудшается с понижением pH и достигает минимума 0,057±0,008 мг/100 мл при pH 1.2 и 0,039±0,006 мг/100 мл при pH 2, далее идет постепенное увеличение растворимости вплоть до pH 4 и достигает значения 0,058±0,012 мг/мл. При pH 5,5-6 растворимость составляет 0,47±0,068 мг/100 мл и 1,6±0,021 мг/100 мл соответственно. При достижении значения pH 7 мелоксикам растворяется значительно лучше, что и следовало ожидать ввиду того, что мелоксикам является слабой кислотой, следовательно, степень ионизации и таким образом растворимость значительно возрастает с увеличением pH. Характер ионизации мелоксикама может быть описан следующим образом: в водном растворе при pH>4.18 мелоксикам находится в ионизованном состоянии и доминирующей формой является анионная, однако в более кислых условиях (pH<4,18) и в зависимости от полярности растворителя мелоксикам может существовать в енольной или цвиттерионной формах. При низких значениях pH также может существовать катионная форма. Высокая степень ароматичности и большое число функциональных групп может препятствовать растворимости. Мелоксикам растворим в октаноле, гексаноле, циклогексане, гексане, этилацетате. Плохая смачиваемость образца является, в основном результатом его гидрофобности и электростатического поведения частиц мелоксикама [1].The solubility of meloxicam depends on the pH of the solution [1]. Meloxicam has poor solubility and wettability in aqueous solutions at a neutral pH and a temperature of 25 ° C. It has two pKa values of 1.09; 4.18. The solubility deteriorates sharply with decreasing pH and reaches a minimum of 0.057 ± 0.008 mg / 100 ml at pH 1.2 and 0.039 ± 0.006 mg / 100 ml at
N.Inamdar с соавторами (Inamdar, N., Bhise, K., Memon, S. Solubility enhancement and development of dispersible tablet of meloxicam // Asian J.Pharm. 2008. N.4. P.128-132) [2] изучал твердые дисперсии мелоксикама с ПЭГ различной молекулярной массы, полученные совместным плавлением и растворением в одном и том же растворителе с последующей кристаллизацией из раствора. Методами ИК-спектроскопии показано, что совместная механическая обработка мелоксикама с ПЭГ не приводит к образованию комплекса, однако наблюдалось повышение скорости растворения, что авторы объясняют снижением поверхностного натяжения между гидрофобным лекарственным веществом и средой вследствие присутствия гидрофильного носителя, частичным или полным растворением ЛВ в полимере, о чем свидетельствует исчезновение пика плавления ЛВ в дисперсиях с ПЭГ. С ростом молекулярной массы носителя наблюдалось снижение скорости, что может быть связано с инкорпорированием мелоксикама в структурные единицы ПЭГ при высвобождении в раствор. Система мелоксикама с ПЭГ также изучалась в работе (Kumar, V., Mishra, D.N. Preparation, characterization and in vitro dissolution studies of solid dispersion of meloxicam with PEG 6000 // Yakugaku Zasshi. 2006. Vol.126. P.657-664) [3]. При сравнении аморфной твердой смеси, полученной выпариванием раствора в дихлорметане, с физической смесью, обнаружено, что образуется водородная связь между N-H, S=O и C-N-группами мелоксикама и гидроксильными группами ПЭГ. Растворимость линейно повышалась с ростом содержания носителя в системе. С помощью СЭМ было показано, что частично аморфизованный мелоксикам распределен на поверхности носителя. Авторами был предложен возможный механизм повышения скорости растворения: уменьшение размеров частиц, солюбилизационный эффект носителя, отсутствие агрегации, улучшенная смачиваемость, распределение в матрице носителя, переход мелоксикама в аморфное состояние.N. Inamdar et al. (Inamdar, N., Bhise, K., Memon, S. Solubility enhancement and development of dispersible tablet of meloxicam // Asian J.Pharm. 2008. N.4. P.128-132) [2 ] studied solid dispersions of meloxicam with PEG of various molecular weights obtained by joint melting and dissolution in the same solvent, followed by crystallization from solution. It was shown by IR spectroscopy that the combined mechanical treatment of meloxicam with PEG does not lead to the formation of a complex, however, an increase in the dissolution rate was observed, which the authors explain by a decrease in surface tension between the hydrophobic drug substance and the medium due to the presence of a hydrophilic carrier, partial or complete dissolution of the drug in the polymer, as evidenced by the disappearance of the drug melting peak in dispersions with PEG. With an increase in the molecular weight of the carrier, a decrease in the rate was observed, which may be due to the incorporation of meloxicam into the structural units of PEG upon release into the solution. The meloxicam system with PEG was also studied in (Kumar, V., Mishra, DN Preparation, characterization and in vitro dissolution studies of solid dispersion of meloxicam with PEG 6000 // Yakugaku Zasshi. 2006. Vol.126. P.657-664) [3]. When comparing the amorphous solid mixture obtained by evaporation of the solution in dichloromethane with the physical mixture, it was found that a hydrogen bond is formed between the N-H, S = O and C-N groups of meloxicam and the hydroxyl groups of PEG. Solubility increased linearly with increasing carrier content in the system. Using SEM, it was shown that partially amorphized meloxicam is distributed on the surface of the carrier. The authors proposed a possible mechanism for increasing the dissolution rate: particle size reduction, solubilization effect of the carrier, lack of aggregation, improved wettability, distribution in the carrier matrix, transition of meloxicam to the amorphous state.
Авторами (Snor, W., Liedl, E., Weiss-Greiler, P., Viemstein, H., Wolschann, P. Density functional calculations on meloxicam-β-cyclodextrin inclusion complexes // Int. J. Pharm. 2009. Vol.381. P.146-152) [4], (Naidu, В., Chowdary, K.P., Murthy, K.V., Satyanarayana V., Hayman, A.R., Becket, G. Physicochemical characterization and dissolution properties of meloxicam-cyclodextrin binary systems // J. Pharm. and Biomed. Analysis. 2004. Vol.35. P.75-86) [5] изучены комплексы мелоксикама с β-циклодекстрином и гидроксипропил-β-циклодекстрином (Baboota, S., Agarwal, S.P. Preparation and characterisation of meloxicam hydroxy propyl β-cyclodextrin inclusion complex // J. of Inc. Phen. and Macrocyclic Chem. 2005. Vol.51. P.219-224) [6]. Показано, что в результате совместного измельчения мелоксикама с носителями образуются комплексы включения "гость-хозяин" с молекулой мелоксикама в качестве "гостя". Комплексы были образованы посредством водородных и Ван-дер-Ваальсовых межмолекулярных связей, характеризовались гидрофобностью ассоциата и обладали лучшими фармакологическими свойствами, чем исходный мелоксикам.Authors (Snor, W., Liedl, E., Weiss-Greiler, P., Viemstein, H., Wolschann, P. Density functional calculations on meloxicam-β-cyclodextrin inclusion complexes // Int. J. Pharm. 2009. Vol .381. P.146-152) [4], (Naidu, B., Chowdary, KP, Murthy, KV, Satyanarayana V., Hayman, AR, Becket, G. Physicochemical characterization and dissolution properties of meloxicam-cyclodextrin binary systems // J. Pharm. And Biomed. Analysis. 2004. Vol.35. P.75-86) [5] meloxicam complexes with β-cyclodextrin and hydroxypropyl-β-cyclodextrin (Baboota, S., Agarwal, SP Preparation and characterization of meloxicam hydroxy propyl β-cyclodextrin inclusion complex // J. of Inc. Phen. and Macrocyclic Chem. 2005. Vol.51. P.219-224) [6]. It was shown that as a result of co-grinding of meloxicam with carriers, guest-host inclusion complexes with the meloxicam molecule as a “guest” are formed. The complexes were formed by hydrogen and Van der Waals intermolecular bonds, were characterized by the hydrophobicity of the associate and had better pharmacological properties than the original meloxicam.
Возможность образования твердых дисперсий мелоксикама была также продемонстрирована в работах с маннитолом (Nassab, P.R., Rajko, R., Szabo-Revesz, P. Physicochemical characterization of meloxicam-mannitol binary systems // J. Pharm. and Biomed. Analysis. 2006. Vol.41. P.1191-1197) [7], полоксамером (Ghareeb, M.M., Abdulrasool, A.A., Hussein, A.A., Noordin, M.I. Kneading technique for preparation of binary solid dispersion of meloxicam with poloxamer 188 // AAPS Pharm. Sci. Tech. 2009. V.10. P.1206-1215) [8], этаноламином (Han, H.-K., Choi H.-K. Improved absorption of meloxicam via salt formation with ethano-lamines // Eur. J. of Pharm. and Biophaim. 2007. Vol.65. P.99-103) [9]. Так, например, твердые дисперсные системы мелоксикама с маннитолом, полученные методом совместного плавления, позволяют в несколько раз повысить его растворимость и скорость растворения. Однако такой эффект достигается преимущественно только при большом массовом избытке водорастворимого полимера. В вышеуказанном примере соотношение мелоксикам - полимер достигало 1:10. При соотношении 1:1 увеличение растворимости было незначительным. Таким образом, в некоторых случаях в состав лекарственного средства необходимо вводить довольно большое количество вспомогательных веществ.The possibility of the formation of solid dispersions of meloxicam has also been demonstrated in studies with mannitol (Nassab, PR, Rajko, R., Szabo-Revesz, P. Physicochemical characterization of meloxicam-mannitol binary systems // J. Pharm. And Biomed. Analysis. 2006. Vol. .41. P.1191-1197) [7], poloxamer (Ghareeb, MM, Abdulrasool, AA, Hussein, AA, Noordin, MI Kneading technique for preparation of binary solid dispersion of meloxicam with poloxamer 188 // AAPS Pharm. Sci. Tech. 2009. V.10. P.1206-1215) [8], ethanolamine (Han, H.-K., Choi H.-K. Improved absorption of meloxicam via salt formation with ethano-lamines // Eur. J . of Pharm. and Biophaim. 2007. Vol.65. P.99-103) [9]. So, for example, solid dispersed systems of meloxicam with mannitol obtained by co-melting, allow several times to increase its solubility and dissolution rate. However, this effect is achieved mainly only with a large mass excess of a water-soluble polymer. In the above example, the ratio of meloxicam to polymer reached 1:10. At a ratio of 1: 1, the increase in solubility was negligible. Thus, in some cases, a rather large amount of excipients must be introduced into the composition of the drug.
Попытка получения наноразмерных частиц мелоксикама с различными ПАВ, характеризующихся улучшенной растворимостью по сравнению с исходной субстанцией мелоксикама, была предпринята в работе (R.Ambrus, P.Kocbek, J.Kristi, R.Sibanc, R.Rajko, P.Szabo-Revesz Investigation of preparation parameters to improve the dissolution of poorly water-soluble meloxicam. // Int. J. Pharm. 2009. V.381, P.153-159) [10] и заключалась в использовании водно-органической смеси для приготовления устойчивой суспензии методами ультразвукового диспергирования или гомогенизации высокого давления, которая затем подвергалась либо высокотемпературной распылительной сушке либо замораживалась распылением в емкость с жидким азотом и подвергалась лиофильной сушке при комнатной температуре. К примеру, один из предлагаемых способов получения наноразмерных частиц мелоксикама с ПАВ полоксамер-188 предполагает растворение 20 мг мелоксикама в 9 мл бензилового спирта, выливание полученной смеси в 63 мл 0,5%-ного водного раствора полоксамера-188 и подвергали обработке на ультразвуковой мешалке в течение 3 минут. Полученную эмульсию разбавляли 200 мл воды и подвергали обработке на ультразвуковой мешалке еще в течение 3 минут. В образовавшейся наносуспензии (терминология авторов) растворяли 6 г трегалозы в качестве крио-протектора; полученную смесь быстро замораживали в жидком азоте и сушили в вакууме (0.570 мбар) при комнатной температуре.An attempt to obtain nanosized particles of meloxicam with various surfactants, characterized by improved solubility compared to the initial substance of meloxicam, was made in the work (R. Ambrus, P. Kocbek, J. Kristi, R. Sibanc, R. Rajko, P. Szabo-Revesz Investigation of preparation parameters to improve the dissolution of poorly water-soluble meloxicam. // Int. J. Pharm. 2009. V.381, P.153-159) [10] and consisted in the use of an aqueous-organic mixture for the preparation of a stable suspension by methods ultrasonic dispersion or homogenization of high pressure, which was then subjected to either high temperature dispersion Call duration dried or spray-frozen in a container of liquid nitrogen and lyophilized at room temperature. For example, one of the proposed methods for producing nanosized particles of meloxicam with poloxamer-188 surfactant involves dissolving 20 mg of meloxicam in 9 ml of benzyl alcohol, pouring the resulting mixture into 63 ml of a 0.5% aqueous solution of poloxamer-188 and subjected to processing on an ultrasonic mixer within 3 minutes. The resulting emulsion was diluted with 200 ml of water and subjected to processing on an ultrasonic mixer for another 3 minutes. In the resulting nanosuspension (terminology of the authors), 6 g of trehalose were dissolved as a cryoprotectant; the resulting mixture was quickly frozen in liquid nitrogen and dried in vacuum (0.570 mbar) at room temperature.
Данный способ по техническим приемам наиболее близок к предлагаемому изобретению.This method according to technical methods is closest to the proposed invention.
В то же время недостатками предлагаемых в работе [10] методов являются, во-первых, чрезвычайно низкая концентрация мелоксикама в исходных смесях (20 мг в 272 мл водно-органической смеси в случае использования бензилового спирта и Полоксамера-188 в качестве ПАВ (т.е. ~0.007 масс.% мелоксикама; ~2.2 масс.% растворенных твердых веществ); и 20 мг в 320 мл водно-органической смеси в случае использования этилового эфира уксусной кислоты и Твин-80 в качестве ПАВ (т.е. ~0.006 масс.% мелоксикама; ~2.0 масс.% растворенных твердых веществ), что приводит к необходимости использовать большие объемы растворов для наработки чрезвычайно малых количеств препарата, во-вторых, необходимым условием получения наноразмерных частиц мелоксикама с дополнительными компонентами является использование оборудования ультразвукового диспергирования либо гомогенизации высокого давления для подготовки исходных водно-органических смесей (образование устойчивой эмульсии). К тому же авторами отдельно указывалось, что использование тех же условий приготовления и концентраций компонентов, но без подготовки исходной смеси с использованием ультразвукового диспергирования или гомогенизации высокого давления (вместо этого использовалось перемешивание на магнитной мешалке), не приводят к образованию частиц с размерами менее 1 мкм; в результате получаются частицы с размерами 40-60 мкм. Более того, вследствие использования водно-органических смесей с ограниченной взаимной растворимостью (вода - этиловый эфир уксусной кислоты: ~12 г на 100 г воды; вода - бензиловый спирт: ~4 г на 100 г воды), увеличение концентрации мелоксикама в исходных смесях может привести к распаду образовавшейся при ультразвуковом диспергировании или гомогенизации высокого давления эмульсии, появлению расслаивания в данной системе и образованию обогащенной (по отношению к общему объему раствора) мелоксикамом жидкости, преимущественно состоящей из используемого органического растворителя.At the same time, the drawbacks of the methods proposed in [10] are, firstly, the extremely low concentration of meloxicam in the initial mixtures (20 mg in 272 ml of an aqueous-organic mixture in the case of using benzyl alcohol and Poloxamer-188 as a surfactant (i.e. e. ~ 0.007 wt.% meloxicam; ~ 2.2 wt.% dissolved solids); and 20 mg in 320 ml of an aqueous-organic mixture if ethyl acetate and Tween-80 are used as surfactants (i.e. ~ 0.006 wt.% meloxicam; ~ 2.0 wt.% dissolved solids), which leads to the need to use large volumes of solutions for the production of extremely small amounts of the drug, and secondly, the necessary condition for obtaining nanosized particles of meloxicam with additional components is the use of ultrasonic dispersion equipment or high pressure homogenization to prepare the initial aqueous-organic mixtures (formation of a stable emulsion). it was separately indicated that the use of the same preparation conditions and component concentrations, but without preparing the initial mixture with using ultrasonic dispersion or homogenization of high pressure (instead, mixing was used on a magnetic stirrer), do not lead to the formation of particles with sizes less than 1 micron; as a result, particles with sizes of 40-60 microns are obtained. Moreover, due to the use of aqueous-organic mixtures with limited mutual solubility (water - ethyl acetate: ~ 12 g per 100 g of water; water - benzyl alcohol: ~ 4 g per 100 g of water), an increase in the concentration of meloxicam in the initial mixtures may lead to the decay of the emulsion formed during ultrasonic dispersion or homogenization of high pressure, the appearance of delamination in this system and the formation of an enriched (relative to the total volume of the solution) meloxicam liquid, mainly consisting of zable organic solvent.
Также поскольку мелоксикам - сравнительно дешевый лекарственный препарат, существенными недостатками предлагаемого в [10] метода являются необходимость использования и испарения в ходе процесса больших объемов растворителей, либо сложность удаления большого количества льда сублимацией (приводящая к существенному увеличению времени эксперимента для наработки сравнительно малых количеств препарата), что приводит к большим экономически неоправданным энергозатратам на единицу массы продукта.Also, since meloxicam is a relatively cheap drug, significant drawbacks of the method proposed in [10] are the necessity of using and evaporating large volumes of solvents during the process, or the difficulty of removing large amounts of ice by sublimation (leading to a significant increase in the experiment time for producing relatively small amounts of the drug) , which leads to large economically unjustified energy costs per unit mass of the product.
Задачей настоящего изобретения является разработка более простого и эффективного способа получения высокодисперсной формы мелоксикама, обладающей лучшей динамикой растворения.The objective of the present invention is to develop a simpler and more efficient way to obtain a highly dispersed form of meloxicam with better dissolution dynamics.
Поставленная задача была решена использованием в качестве растворителя 1,4-диоксана, быстрым охлаждением растворов распылением раствора в емкость с жидким азотом, либо охлаждением раствора на охлажденной в жидком азоте медной пластине с последующим удалением растворителей нагревом (ступенчатым повышением температуры от -196°С до +30°С) получившейся твердой смеси в вакуумированном термостатируемом сосуде при давлении <5·10-2 мм рт.ст. и температуре ниже температуры плавления 1.4-диоксана. В таком случае при указанных условиях эксперимента происходит удаление используемого растворителя сублимацией. Сушку проводят в токе холодного сухого газа (азот, аргон).The problem was solved by using 1,4-dioxane as a solvent, by rapidly cooling the solutions by spraying the solution into a container with liquid nitrogen, or by cooling the solution on a copper plate cooled in liquid nitrogen, followed by removal of the solvents by heating (stepwise increase in temperature from -196 ° С to + 30 ° C) of the resulting solid mixture in an evacuated thermostatic vessel at a pressure of <5 · 10 -2 mm RT.article and a temperature below the melting point of 1.4-dioxane. In this case, under the indicated experimental conditions, the solvent used is removed by sublimation. Drying is carried out in a stream of cold dry gas (nitrogen, argon).
В работе использовали субстанцию мелоксикама (ЗАО «Алтайвитамины») и предварительно очищенный от перекисей и дважды перегнанный 1,4-диоксан.The substance used was meloxicam (ZAO Altayvitaminy) and previously purified from peroxides and twice distilled 1,4-dioxane.
Характеристики получаемого продуктаProduct Characteristics
Образцы мелоксикама, полученные по предлагаемому способу, представляют собой чрезвычайно легкие пушистые порошки. На Фиг.1 проиллюстрировано сравнение насыпных объемов полученного в данной работе высокодисперсного мелоксикама и исходной субстанции. Навески по 0.29 г. Объем емкости ~20 мл. Удельная площадь поверхности образцов мелоксикама, вычисленная по сорбции/десорбции N2 (анализатор удельной поверхности ASAP-2400 (Micromeritics, США)), оказалась равной: полученный по предложенному нами способу - 12,83±0,26 м2/г, исходная субстанция - 1,16±0,01 м2/г.Samples of meloxicam obtained by the proposed method are extremely light fluffy powders. Figure 1 illustrates a comparison of the bulk volumes of the finely divided meloxicam obtained in this work and the starting substance. Samples of 0.29 g each. Volume of the container ~ 20 ml. The specific surface area of meloxicam samples calculated by N 2 sorption / desorption (ASAP-2400 specific surface analyzer (Micromeritics, USA)) turned out to be equal: obtained by our method, 12.83 ± 0.26 m 2 / g, initial substance - 1.16 ± 0.01 m 2 / g.
По данным сканирующей электронной микроскопии (настольный сканирующий электронный микроскоп Hitachi ТМ-1000, напыление Pt), полученные образцы в зависимости от используемого способа охлаждения исходного раствора представляют совокупность отдельных частиц в виде иголок длиной до 300 нм, толщиной менее 100 нм, либо агломераты в виде плоских листов (линейные размеры 2-6 мкм, толщина менее 200 нм) и большого количества их обломков, образовавшихся при удалении растворителя сублимацией из замерзших на поверхности медной пластины тонких слоев раствора мелоксикама в 1,4-диоксане. Агломераты представляют собой совокупность частиц с размерами менее 100 нм. На Фиг.2 представлены образцы высокодисперсного мелоксикама, полученные сублимационной сушкой замороженного раствора в 1,4-диоксане (a, b - охлаждение раствора распылением в емкость с жидким азотом; b, с - охлаждение раствора на лежащей в жидком азоте медной пластине), в сравнении с поликристаллическим образцом исходной субстанции (е). Масштабный отрезок: а, b, d - 10 мкм; с, е - 20 мкмAccording to scanning electron microscopy (Hitachi TM-1000 tabletop scanning electron microscope, Pt sputtering), the obtained samples, depending on the method used for cooling the initial solution, represent a set of individual particles in the form of needles up to 300 nm in length, less than 100 nm thick, or agglomerates in the form flat sheets (linear dimensions 2-6 μm, thickness less than 200 nm) and a large number of fragments thereof, formed when the solvent was removed by sublimation from the thin layers of thin solution frozen on the surface of a copper plate oxicam in 1,4-dioxane. Agglomerates are a collection of particles with sizes less than 100 nm. Figure 2 presents samples of finely divided meloxicam obtained by freeze-drying a frozen solution in 1,4-dioxane (a, b - cooling the solution by spraying in a container with liquid nitrogen; b, c - cooling the solution on a copper plate lying in liquid nitrogen), in comparison with a polycrystalline sample of the starting substance (e). Scale segment: a, b, d - 10 microns; s, e - 20 microns
Образцы высокодисперсного мелоксикама, полученного по нашей методике, хорошо растворяются в воде. Скорость высвобождения мелоксикама изучали с помощью тестера растворимости Varian 705 DS. Навеску образца, содержащую избыток мелоксикама по отношению к его растворимости, помещали в термостатированный при 37±0,5°С стеклянный стакан, снабженный механической мешалкой, содержащий 200 мл дистиллированной воды. Через определенные интервалы времени анализируемый раствор отбирали с помощью пипеточного дозатора, отфильтровывали и затем фильтрат центрифугировали. Объем отфильтрованной пробы доводили до 25 мл дистиллированной водой. Оптическую плотность полученного раствора измеряли на спектрофотометре Cary 50 по интенсивности полосы при 365 нм. В качестве раствора сравнения использовали дистиллированную воду.Samples of finely dispersed meloxicam obtained by our method are highly soluble in water. The meloxicam release rate was studied using a Varian 705 DS solubility tester. A sample of the sample containing an excess of meloxicam with respect to its solubility was placed in a glass beaker thermostatically controlled at 37 ± 0.5 ° C, equipped with a mechanical stirrer, containing 200 ml of distilled water. At certain time intervals, the analyzed solution was taken using a pipette dispenser, filtered and then the filtrate was centrifuged. The volume of the filtered sample was adjusted to 25 ml with distilled water. The optical density of the resulting solution was measured on a Cary 50 spectrophotometer by band intensity at 365 nm. Distilled water was used as a comparison solution.
Калибровку спектрофотометра по мелоксикаму проводили путем измерения растворов с разной концентрацией вещества и построения калибровочной кривой. Концентрацию вещества рассчитывали по формуле:The meloxicam spectrophotometer was calibrated by measuring solutions with different concentrations of the substance and constructing a calibration curve. The concentration of the substance was calculated by the formula:
где D - оптическая плотность раствора; tgα - тангенс угла наклона калибровочной кривой; k - коэффициент разбавления.where D is the optical density of the solution; tgα is the slope of the calibration curve; k is the dilution coefficient.
Исследования показали, что для образцов мелоксикама, полученных сублимационой сушкой замороженных растворов, характерен резкий выброс вещества в раствор в первые минуты растворения, что в 4 раза превышает концентрацию исходного для этого же времени. На Фиг.3 представлены кривые растворения образцов мелоксикама: 1 - высокодисперсный мелоксикам, полученный сублимационной сушкой замороженного раствора в 1,4-диоксане; 2 - исходный мелоксикам. Затем наблюдается снижение концентрации мелоксикама до равновесной для исходной субстанции. Такое поведение динамики растворения является типичным для лекарственных веществ со значительной степенью аморфизации, присутствием нанодисперсных частиц или метастабильных кристаллических модификаций (Shakhtshneider T.R, Boldyrev V.V. Mechanochemical synthesis and mechanical activation of drugs in Reactivity of Molecular Solids / Ed. by E.Boldyreva, V.Boldyrev. John Wiley & Sons, LTD, England, 1999, p.271-312.) [11], и очень полезно для повышения терапевтической активности образцов, т.к. в желудочно-кишечном тракте при быстром растворении сразу идет всасывание в кровь, и таким образом снижаются риски появления побочных эффектов, таких как изъязвление стенок желудочно-кишечного тракта.Studies have shown that for meloxicam samples obtained by freeze-drying frozen solutions, a sharp release of the substance into the solution is characteristic in the first minutes of dissolution, which is 4 times higher than the initial concentration for the same time. Figure 3 presents the dissolution curves of samples of meloxicam: 1 - highly dispersed meloxicam obtained by freeze-drying a frozen solution in 1,4-dioxane; 2 - initial meloxicam. Then there is a decrease in the concentration of meloxicam to equilibrium for the starting substance. This behavior of dissolution dynamics is typical of drugs with a significant degree of amorphization, the presence of nanosized particles or metastable crystalline modifications (Shakhtshneider TR, Boldyrev VV Mechanochemical synthesis and mechanical activation of drugs in Reactivity of Molecular Solids / Ed. By E. Boldyreva, V. Boldyrev . John Wiley & Sons, LTD, England, 1999, p.271-312.) [11], and is very useful for increasing the therapeutic activity of the samples, because in the gastrointestinal tract with rapid dissolution, absorption into the blood immediately takes place, and thus the risks of side effects, such as ulceration of the walls of the gastrointestinal tract, are reduced.
Таким образом, предложенный метод впервые позволил решить задачу получения устойчивой при хранении формы мелоксикама, характеризующейся улучшенной скоростью растворения. Предлагаемый способ прост в осуществлении, относительно легко может быть преобразован в технологический процесс промышленного масштаба.Thus, the proposed method for the first time made it possible to solve the problem of obtaining a storage-stable form of meloxicam, characterized by an improved dissolution rate. The proposed method is simple to implement, relatively easily can be converted into a technological process on an industrial scale.
Примеры реализации способаMethod implementation examples
Пример 1Example 1
В 40 мл 1,4-диоксана при перемешивании и нагревании раствора (до +70°С) растворяют 600 мг мелоксикама. Раствор распыляют через пульверизатор (диаметр подводящего капилляра 0,4 мм, избыточное давление распыляющего газа 1 атм) в емкость с жидким азотом. Образующуюся смесь твердых фаз (твердый 1,4-диоксан, мелоксикам) помещают в охлажденный до температуры жидкого азота держатель, который помещают при температуре жидкого азота в вакуумную камеру, оборудованную системой регулируемой подачи холодного сухого инертного газа, камеру закрывают и подключают к вакуумной линии и затем понижают давление в до Р<5·10-2 мм рт.ст. Затем вакуумную камеру помещают в термостат с температурой теплоносителя +3°С, с выдерживанием в течение 5 часов при этой температуре. Сушку проводят в токе холодного сухого азота (давление ~100 Па). Затем температуру теплоносителя повышают до +30°С, с выдерживанием в течение 2 часов при этой температуре. Затем давление в камере повышают до Р=1 атм заполнением камеры сухим азотом, камеру открывают, достают держатель с образцом, образец помещают в предварительно взвешенный бюкс, взвешивают и помещают в эксикатор с сухой атмосферой для дальнейшего хранения. Выход ~400 мг (66%).In 40 ml of 1,4-dioxane, 600 mg of meloxicam is dissolved with stirring and heating the solution (up to + 70 ° C). The solution is sprayed through a spray gun (diameter of the supply capillary 0.4 mm, overpressure of the atomizing gas 1 atm) in a container with liquid nitrogen. The resulting mixture of solid phases (solid 1,4-dioxane, meloxicam) is placed in a holder cooled to the temperature of liquid nitrogen, which is placed at a temperature of liquid nitrogen in a vacuum chamber equipped with a controlled supply of cold dry inert gas, the chamber is closed and connected to a vacuum line and then lower the pressure in to P <5 · 10 -2 mm RT.article Then the vacuum chamber is placed in a thermostat with a coolant temperature of + 3 ° C, with holding for 5 hours at this temperature. Drying is carried out in a stream of cold dry nitrogen (pressure ~ 100 Pa). Then the temperature of the coolant is increased to + 30 ° C, with holding for 2 hours at this temperature. Then the pressure in the chamber is increased to P = 1 atm by filling the chamber with dry nitrogen, the chamber is opened, the holder with the sample is taken out, the sample is placed in a previously weighed box, weighed and placed in a desiccator with a dry atmosphere for further storage. Yield ~ 400 mg (66%).
Аналогичный эксперимент производили с использованием для сушки сухого аргона.A similar experiment was carried out using dry argon for drying.
По данным сканирующей электронной микроскопии, полученные образцы представляют совокупность отдельных частиц в виде иголок длиной до 300 нм, толщиной менее 100 нм.According to scanning electron microscopy, the samples obtained are a collection of individual particles in the form of needles up to 300 nm long and less than 100 nm thick.
Пример 2Example 2
В 40 мл 1,4-диоксана при перемешивании и нагревании раствора (до +70°С) растворяют 600 мг мелоксикама. Горячий раствор распрыскивают из предварительно нагретого шприца на лежащую в жидком азоте медную пластину с постоянным сбиванием образующейся твердой фазы в емкость с жидким азотом. Образующуюся смесь твердых фаз (твердый 1,4-диоксан, мелоксикам) помещают в охлажденный до температуры жидкого азота держатель, который помещают при температуре жидкого азота в вакуумную камеру, оборудованную системой регулируемой подачи холодного сухого инертного газа, камеру закрывают и подключают к вакуумной линии и затем понижают давление в до Р<5·10-2 мм рт.ст. Затем вакуумную камеру помещают в термостат с температурой теплоносителя +3°С, с выдерживанием в течение 5 часов при этой температуре. Сушку проводят в токе холодного сухого азота (давление ~100 Па). Затем температуру теплоносителя повышают до +30°С, с выдерживанием в течение 2 часов при этой температуре. Затем давление в камере повышают до P=1 атм заполнением камеры сухим азотом, камеру открывают, достают держатель с образцом, образец помещают в предварительно взвешенный бюкс, взвешивают и помещают в эксикатор с сухой атмосферой для дальнейшего хранения. Выход ~470 мг (80%).In 40 ml of 1,4-dioxane, 600 mg of meloxicam is dissolved with stirring and heating the solution (up to + 70 ° C). The hot solution is sprayed from a preheated syringe onto a copper plate lying in liquid nitrogen with constant churning of the resulting solid phase into a container with liquid nitrogen. The resulting mixture of solid phases (solid 1,4-dioxane, meloxicam) is placed in a holder cooled to the temperature of liquid nitrogen, which is placed at a temperature of liquid nitrogen in a vacuum chamber equipped with a controlled supply of cold dry inert gas, the chamber is closed and connected to a vacuum line and then lower the pressure in to P <5 · 10 -2 mm RT.article Then the vacuum chamber is placed in a thermostat with a coolant temperature of + 3 ° C, with holding for 5 hours at this temperature. Drying is carried out in a stream of cold dry nitrogen (pressure ~ 100 Pa). Then the temperature of the coolant is increased to + 30 ° C, with holding for 2 hours at this temperature. Then the pressure in the chamber is increased to P = 1 atm by filling the chamber with dry nitrogen, the chamber is opened, the holder with the sample is taken out, the sample is placed in a previously weighed box, weighed and placed in a desiccator with a dry atmosphere for further storage. Yield ~ 470 mg (80%).
Аналогичный эксперимент производили с использованием для сушки сухого аргона.A similar experiment was carried out using dry argon for drying.
По данным сканирующей электронной микроскопии, полученные образцы представляют собой агломераты в виде плоских листов (линейные размеры 2-6 мкм, толщина менее 200 нм) и большого количества их обломков, образовавшихся при удалении растворителя сублимацией из замерзших на поверхности медной пластины тонких слоев раствора мелоксикама в 1,4-диоксане. Агломераты представляют собой совокупность частиц с размерами менее 100 нм.According to scanning electron microscopy, the samples obtained are agglomerates in the form of flat sheets (linear dimensions 2-6 μm, thickness less than 200 nm) and a large number of fragments of them, formed when the solvent was removed by sublimation of thin layers of meloxicam solution frozen in on the surface of a copper plate 1,4-dioxane. Agglomerates are a collection of particles with sizes less than 100 nm.
Для характеризации всех полученных образцов с использованием монокристального рентгеноструктурного анализа (дифрактометр STOE IPDS-2 (Мо Кα, λ=0.71073 Å)) высокодисперсный порошок перекристаллизовывается из 1,4-диоксана (раствор фильтровали через бумажный фильтр), с получением пригодных для РСА монокристаллов 300×200×120 мкм. По данным РСА, полученные образцы представляют собой индивидуальный мелоксикам.To characterize all the obtained samples using a single-crystal X-ray diffraction analysis (STOE IPDS-2 diffractometer (Mo Kα, λ = 0.71073 Å)), the finely dispersed powder is recrystallized from 1,4-dioxane (the solution was filtered through a paper filter) to obtain 300 single crystals suitable for X-ray diffraction × 200 × 120 μm. According to X-ray diffraction data, the samples obtained are individual meloxicam.
Источники информацииInformation sources
Claims (5)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011138761/15A RU2465892C1 (en) | 2011-09-21 | 2011-09-21 | Method of obtaining highly dispersed meloxicame |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011138761/15A RU2465892C1 (en) | 2011-09-21 | 2011-09-21 | Method of obtaining highly dispersed meloxicame |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2465892C1 true RU2465892C1 (en) | 2012-11-10 |
Family
ID=47322193
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011138761/15A RU2465892C1 (en) | 2011-09-21 | 2011-09-21 | Method of obtaining highly dispersed meloxicame |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2465892C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2539374C1 (en) * | 2013-11-29 | 2015-01-20 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет" (Новосибирский государственный университет, НГУ) | Highly dispersed combined pharmaceutical composition of methazone and salbutamol with beta-glycine and method of obtaining thereof |
| RU2539376C1 (en) * | 2013-07-30 | 2015-01-20 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет" (Новосибирский государственный университет, НГУ) | Highly dispersive pharmaceutical composition of budesonide with beta-glycine and method of obtaining thereof |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006041843A2 (en) * | 2004-10-04 | 2006-04-20 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical dosage form comprising meloxicam |
| RU2333744C2 (en) * | 2002-10-25 | 2008-09-20 | Берингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх | Water-soluble meloxicam-containing granulate |
| RU2345775C1 (en) * | 2007-11-22 | 2009-02-10 | Виталий Георгиевич Пшеничников | Nonsteroid antiinflammatory medicinal agent |
| US20090203680A1 (en) * | 2008-01-22 | 2009-08-13 | Thar Pharmaceuticals | In vivo studies of crystalline forms of meloxicam |
| RU2394032C2 (en) * | 2004-12-18 | 2010-07-10 | ЭГИШ ДЬЁДЬСЕРДЬЯР Нирт., | Method of obtaining high-purity meloxicam and meloxicam potassium salt |
-
2011
- 2011-09-21 RU RU2011138761/15A patent/RU2465892C1/en active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2333744C2 (en) * | 2002-10-25 | 2008-09-20 | Берингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх | Water-soluble meloxicam-containing granulate |
| WO2006041843A2 (en) * | 2004-10-04 | 2006-04-20 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical dosage form comprising meloxicam |
| RU2394032C2 (en) * | 2004-12-18 | 2010-07-10 | ЭГИШ ДЬЁДЬСЕРДЬЯР Нирт., | Method of obtaining high-purity meloxicam and meloxicam potassium salt |
| RU2345775C1 (en) * | 2007-11-22 | 2009-02-10 | Виталий Георгиевич Пшеничников | Nonsteroid antiinflammatory medicinal agent |
| US20090203680A1 (en) * | 2008-01-22 | 2009-08-13 | Thar Pharmaceuticals | In vivo studies of crystalline forms of meloxicam |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| NAZMA INAMDAR et al. Solubility enhancement and development of dispersible tablet of meloxicam / Asian J.Pharm. - 2008, 2(2), p.p 128-132. AMBRUS R. et al. Investigation of preparation parameters to improve the dissolution of poorly water-soluble meloxicam. / Int. J. Pharm. - 2009. VOL.381, P.153-159. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2539376C1 (en) * | 2013-07-30 | 2015-01-20 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет" (Новосибирский государственный университет, НГУ) | Highly dispersive pharmaceutical composition of budesonide with beta-glycine and method of obtaining thereof |
| RU2539374C1 (en) * | 2013-11-29 | 2015-01-20 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет" (Новосибирский государственный университет, НГУ) | Highly dispersed combined pharmaceutical composition of methazone and salbutamol with beta-glycine and method of obtaining thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| De Waard et al. | A novel bottom–up process to produce drug nanocrystals: controlled crystallization during freeze-drying | |
| Bikiaris | Solid dispersions, part II: new strategies in manufacturing methods for dissolution rate enhancement of poorly water-soluble drugs | |
| Miriyala et al. | Activated carbon as a carrier for amorphous drug delivery: Effect of drug characteristics and carrier wettability | |
| Zhang et al. | Preparation of amorphous cefuroxime axetil nanoparticles by controlled nanoprecipitation method without surfactants | |
| Li et al. | Formation of bicalutamide nanodispersion for dissolution rate enhancement | |
| Homayouni et al. | Promising dissolution enhancement effect of soluplus on crystallized celecoxib obtained through antisolvent precipitation and high pressure homogenization techniques | |
| Shen et al. | Stabilized amorphous state of ibuprofen by co‐spray drying with mesoporous SBA‐15 to enhance dissolution properties | |
| Sahakijpijarn et al. | Using thin film freezing to minimize excipients in inhalable tacrolimus dry powder formulations | |
| Patel et al. | Nanosuspension: A novel approch to enhance solubility of poorly water soluble drugs-A review | |
| Kumar | Solid dispersion-a review | |
| Szafraniec et al. | Planetary ball milling and supercritical fluid technology as a way to enhance dissolution of bicalutamide | |
| Careno et al. | Drug recrystallization using supercritical anti-solvent (SAS) process with impinging jets: Effect of process parameters | |
| Li et al. | Process parameters and morphology in puerarin, phospholipids and their complex microparticles generation by supercritical antisolvent precipitation | |
| Biradar et al. | A comparative study of approaches used to improve solubility of roxithromycin | |
| Emami et al. | Characterizing eutectic mixtures of gliclazide with succinic acid prepared by electrospray deposition and liquid assisted grinding methods | |
| Martena et al. | A new nanospray drying method for the preparation of nicergoline pure nanoparticles | |
| Fitriani et al. | Solid Dispersion of Usnic acid-HPMC 2910 Prepared by Spray drying and Freeze drying Techniques. | |
| Jog et al. | Nanoamorphous drug products–Design and development | |
| RU2465892C1 (en) | Method of obtaining highly dispersed meloxicame | |
| JPH02149513A (en) | Low-solubility drug carried by polymer base in the form suited for improvement of solubility and its manufacture | |
| Watano et al. | Improvement of dissolution rate of poorly water-soluble drug by wet grinding with bio-compatible phospholipid polymer | |
| Sundar et al. | Design, formulation and evaluation of nanosuspension for drug delivery of celecoxib | |
| JP2017511331A (en) | Porous material containing compound containing pharmaceutically active species | |
| Solaimalai et al. | Exploring the novel green eutectic solvent for the synthesis of 4-hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2 H-1, 2,-benzothiazine-3-carboxamide 1, 1-dioxide with benzoic acid cocrystal using a co-grinding technique | |
| Yang et al. | Nisoldipine dissolution profile enhancement by supercritical carbon dioxide impregnation technique with fumed silica |