RU2461554C1

RU2461554C1 - Method of producing ketopantolactone

Info

Publication number: RU2461554C1
Application number: RU2011129710/04A
Authority: RU
Inventors: Александр Олегович Терентьев (RU); Александр Олегович Терентьев; Иван Андреевич Ярёменко (RU); Иван Андреевич Ярёменко; Вера Андреевна Виль (RU); Вера Андреевна Виль; Геннадий Иванович Никишин (RU); Геннадий Иванович Никишин
Priority date: 2011-07-19
Filing date: 2011-07-19
Publication date: 2012-09-20

Abstract

FIELD: chemistry.

SUBSTANCE: present invention relates to a method of producing ketopantolactone, which is widely used in synthesis of pantothenic acid (vitamin B5), as well as other biologically active substances. The method of producing ketopantolactone involves oxidative dehydrogenation of pantolactone under the action of electrochemically generated bromine from a bromide anion source in an electrolysis cell equipped with an anode, a cathode and a stir-bar in the medium of a chlorine-containing organic solvent in a two-phase system containing an organic and an aqueous layer while passing electrical current of 4-6 F per 1 mole pantolactone and stirring the reaction mass at a rate of 1-4 rps at temperature 35-70°C and pH of the medium equal to 0.5-1.5.

EFFECT: simple technology of producing ketopantolactone, avoiding the need to use dangerous (poisonous) and hard to handle molecular bromine, high conversion of the starting pantolactone and high output of the end product which reaches 85%.

4 cl, 12 ex, 1 tbl, 1 dwg

Description

Настоящее изобретение относится к области электрохимии и химии лактонов, кетонов и спиртов, конкретно к способу получения кетопантолактона формулы (I) окислением пантолактона формулы(II).The present invention relates to the field of electrochemistry and chemistry of lactones, ketones and alcohols, and specifically to a method for producing ketopantolactone of formula (I) by oxidation of pantolactone of formula (II).

Кетопантолактон находит широкое применение для получения пантотеновой кислоты (витамина В5), а также других биологически активных веществ на ее основе - пантотената кальция, пантетина, пантотенилового спирта [S.V. Pansare, R.P. Jain, Enantioselective Synthesis of (S)-(+)-Pantolactone. Organic Letters 2000, 2, 175-177; L. Synoradzki, Т. Rowicki, M. Wlostowski. Calcium Pantothenate. Part 2.1 Optimisation of Oxynitrilase-Catalysed Asymmetric Hydrocyanation of 3-Hydroxy-2,2-dimethylaldehyde: Synthesis of (R)-Pantolactone. Org. Process Res. Dev., 2006, 10, 103-108; L. Synoradzki, H. Hajmowicz, J. Wisialski, A. Mizerski, T. Rowicki. Calcium Pantothenate. Part 3. Process for the Biologically Active Enantiomer of the Same via Selective Crystallization and Racemization. Org. Process Res. Dev., 2008, 12, 1238-1244; Т. Rowicki, L. Synoradzki, M. Wlostowski. Calcium Pantothenate. Part 1. (R,S)-Pantolactone Technology Improvement at the Tonnage Scale. Industrial & Engineering Chemistry Research 2006, 45, 1259-1265; R.J. Williams, (2006) The Chemistry and Biochemistry of Pantothenic Acid, in Advances in Enzymology and Related Areas of Molecular Biology, Volume 3 (eds F. F. Nord and C. Werkman), John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USA. doi: 10.1002/9780470122488.ch8].Ketopantolactone is widely used to produce pantothenic acid (vitamin B5), as well as other biologically active substances based on it - calcium pantothenate, pantetin, pantothenyl alcohol [S.V. Pansare, R.P. Jain, Enantioselective Synthesis of (S) - (+) - Pantolactone. Organic Letters 2000, 2, 175-177; L. Synoradzki, T. Rowicki, M. Wlostowski. Calcium Pantothenate. Part 2.1 Optimization of Oxynitrilase-Catalysed Asymmetric Hydrocyanation of 3-Hydroxy-2,2-dimethylaldehyde: Synthesis of (R) -Pantolactone. Org. Process res. Dev., 2006, 10, 103-108; L. Synoradzki, H. Hajmowicz, J. Wisialski, A. Mizerski, T. Rowicki. Calcium Pantothenate. Part 3. Process for the Biologically Active Enantiomer of the Same via Selective Crystallization and Racemization. Org. Process res. Dev., 2008, 12, 1238-1244; T. Rowicki, L. Synoradzki, M. Wlostowski. Calcium Pantothenate. Part 1. (R, S) -Pantolactone Technology Improvement at the Tonnage Scale. Industrial & Engineering Chemistry Research 2006, 45, 1259-1265; R.J. Williams, (2006) The Chemistry and Biochemistry of Pantothenic Acid, in Advances in Enzymology and Related Areas of Molecular Biology, Volume 3 (eds F. F. Nord and C. Werkman), John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USA. doi: 10.1002 / 9780470122488.ch8].

Пантотеновая кислота является структурным компонентом одного из ключевых веществ метаболизма - кофермента А, который принимает участие во всех основных видах обмена - белковом, липидном и углеводном. Пантотеновая кислота помогает восстановлению клеток тканей, лечению и поддержанию здоровья кожи. Пантотеновая кислота обеспечивает нормальное функционирование коры надпочечников и стимулирует синтез кортизона, что позволяет использовать ее в терапии большинства воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Очень важной является способность пантотеновой кислоты нормализовывать липидный обмен и понижать уровень холестерина в крови. Синтез витамина В5 является многостадийным: альдольная конденсация изомасляного альдегида и формальдегида, цианирование ацетонциангидрином, омыление и лактонизация, окисление полученного рацемического пантолактона до кетопантолактона, стереоселективное гидрирование кетопантолактона с получением чистого биологически активного R-изомера пантотеновой кислоты.Pantothenic acid is a structural component of one of the key substances of metabolism - coenzyme A, which takes part in all the main types of metabolism - protein, lipid and carbohydrate. Pantothenic acid helps repair tissue cells, treat and maintain healthy skin. Pantothenic acid ensures the normal functioning of the adrenal cortex and stimulates the synthesis of cortisone, which allows it to be used in the treatment of most inflammatory and autoimmune diseases. The ability of pantothenic acid to normalize lipid metabolism and lower blood cholesterol is very important. The synthesis of vitamin B5 is multistage: aldol condensation of isobutyric aldehyde and formaldehyde, cyanidation with acetone cyanohydrin, saponification and lactonization, oxidation of the obtained racemic pantolactone to ketopantolactone, stereoselective hydrogenation of ketopantolactone to obtain pure biologically active p-antotene R-phenomethane.

Известен способ получения кетопантолактона, основанный на окислении пантолактона системой трихлорид рутения-метапериодат натрия в смеси вода-этилацетат под действием микроволнового излучения. Выход кетопантолактона составляет 72%. Способ предполагает применение дорогого рутениевого катализатора и большого массового расхода нерегенерируемого метапериодата натрия 145,5 грамма / 25,5 грамма пантолактона [Manufacture of ketopantolactone. WO 2003/91235 A1; Изобретатели: Bonrath Werner; Karge Reinhard; Nuechter Matthias; Ondruschka Bernd; Заявители: Roche Vitamins AG; Bonrath Werner; Karge Reinhard; Nuechter Matthias; Ondruschka Bernd].A known method of producing ketopantolactone based on the oxidation of pantolactone by the ruthenium trichloride-sodium metaperiodate system in a mixture of water-ethyl acetate under the influence of microwave radiation. The yield of ketopantolactone is 72%. The method involves the use of an expensive ruthenium catalyst and a large mass flow rate of unregenerated sodium metaperiodate 145.5 grams / 25.5 grams of pantolactone [Manufacture of ketopantolactone. WO 2003/91235 A1; Inventors: Bonrath Werner; Karge Reinhard; Nuechter Matthias; Ondruschka Bernd; Applicants: Roche Vitamins AG; Bonrath Werner; Karge Reinhard; Nuechter Matthias; Ondruschka Bernd].

Известен также способ получения кетопантолактона, основанный на окислении пантолактона гипохлоритами, например гипохлоритом кальция. Кетопантолактон получается с выходом 75%. Способ предполагает применение больших количеств нестабильного и токсичного гипохлорита кальция 136,9 грамма / 65 грамм пантолактона, который после использования не регенерируют [Process for manufacturing a diketone. US 4225506, 1980. Изобретатель: Schmid Max. Патентообладатель: Hoffmann-La Roche Inc.].There is also a known method of producing ketopantolactone based on the oxidation of pantolactone by hypochlorites, for example calcium hypochlorite. Ketopantolactone is obtained in 75% yield. The method involves the use of large quantities of unstable and toxic calcium hypochlorite 136.9 grams / 65 grams of pantolactone, which after use does not regenerate [Process for manufacturing a diketone. US 4,225,506, 1980. Inventor: Schmid Max. Patentee: Hoffmann-La Roche Inc.].

Известен способ получения кетопантолактона, который принят за прототип, окислительным дегидрированием пантолактона под действием брома в хлороформе. Выход пантолактона находится в пределах 82-85%. Синтез проводят в двухлитровой колбе, загружают 100 г пантолактона, 960 мл хлороформа, 150 мл воды и 137 г брома. Реакционную смесь освещают 300-ваттной лампой накаливания и кипятят два часа. После окончания реакции - контроль методом ТСХ, реакционную смесь переносят в делительную воронку, добавляют 40 мл воды, отделяют органический слой, промывают 40 мл воды. Водные слои объединяют (они представляют собой концентрированный раствор бромоводородной кислоты), экстрагируют хлороформом 2×30 мл. Органические слои объединяют, хлороформ выпаривают; выкристаллизовывается кетопантолактон массой 83,7 г.A known method of producing ketopantolactone, which is adopted as a prototype, by oxidative dehydrogenation of pantolactone under the action of bromine in chloroform. The yield of pantolactone is in the range 82-85%. The synthesis is carried out in a two-liter flask, 100 g of pantolactone, 960 ml of chloroform, 150 ml of water and 137 g of bromine are charged. The reaction mixture is illuminated with a 300-watt incandescent lamp and boiled for two hours. After the end of the reaction, control by TLC, the reaction mixture is transferred to a separatory funnel, 40 ml of water are added, the organic layer is separated, washed with 40 ml of water. The aqueous layers are combined (they are a concentrated solution of hydrobromic acid), extracted with chloroform 2 × 30 ml. The organic layers are combined, the chloroform is evaporated; ketopantolactone weighing 83.7 g crystallizes

Водные фракции, содержащие 127 г НВr и 11,7 г брома, выпаривают на пленочном испарителе, полученную азеотропную смесь бромоводород-вода подвергают электролизу в разделенной ячейке, используя стальной анод и графитовый катод. Электрохимически с использованием электролизера выделяют бром в количестве 88% от взятого на окисление. Этот бром затем снова используют для окислительного дегидрирования пантолактона [L.V.Kaabak, N.Р.Stepnova, А.V.Khudenko, and A.P.Tomilov. Low-Waste Process for Preparing Ketopantolactone, with Electrochemical Recovery of Bromine. Russian Journal of Applied Chemistry, Vol.76, No.8, 2003, pp.1315-1318 (Журнал прикладной химии, т.76, №. 8, 2003, стр.1351-1354)].Aqueous fractions containing 127 g of HBr and 11.7 g of bromine are evaporated on a film evaporator, the resulting azeotropic mixture of hydrogen bromide-water is subjected to electrolysis in a separated cell using a steel anode and a graphite cathode. Electrochemically using an electrolyzer, bromine is isolated in the amount of 88% of the oxidation taken. This bromine is then again used for the oxidative dehydrogenation of pantolactone [L.V. Kaabak, N. P. Stepnova, A. V. Khudenko, and A. P. Tomilov. Low-Waste Process for Preparing Ketopantolactone, with Electrochemical Recovery of Bromine. Russian Journal of Applied Chemistry, Vol.76, No.8, 2003, pp.1315-1318 (Journal of Applied Chemistry, vol. 76, No. 8, 2003, pp. 1351-1354)].

Недостатком прототипа является его двухстадийность, применение на первой (химической) стадии молекулярного брома, который является ядовитым и опасным в технологии окислителем, использование освещения для проведения окисления и необходимость после проведения синтеза и разделения реакционной смеси, на второй стадии, электрохимически регенерировать бром в электролизере с разделенной электрохимической ячейкой для повторного введения в окислительный процесс.The disadvantage of the prototype is its two-stage, the use of molecular bromine, which is a toxic and dangerous oxidizer in the technology, at the first (chemical) stage, the use of lighting for oxidation, and the need, after synthesis and separation of the reaction mixture, at the second stage, to electrochemically regenerate bromine in separated by an electrochemical cell for re-introduction into the oxidation process.

Задачей настоящего изобретения является упрощение технологии получения кетопантолактона при сохранении достаточно высокого выхода целевого продукта.The objective of the present invention is to simplify the technology for ketopantolactone while maintaining a sufficiently high yield of the target product.

Поставленная задача достигается предлагаемым одностадийным способом получения кетопантолактона путем окислительного дегидрирования пантолактона под действием брома в среде хлорсодержащего органического растворителя при нагревании с использованием электролизера, снабженного анодом и катодом отличительной особенностью которого, согласно изобретению, является то, что окислительное дегидрирование пантолактона проводят под действием электрохимически генерированного брома из источника бромид-аниона в электролизере, дополнительно снабженном магнитным мешальником, в двухфазной системе, содержащей органический и водный слои, при пропускании электрического тока, равного 4-6 F на 1 моль пантолактона, и перемешивании реакционной массы со скоростью 1-4 оборотов в секунду при температуре 35-70°С и рН среды 0,5-1,5.The problem is achieved by the proposed one-stage method for producing ketopantolactone by oxidative dehydrogenation of pantolactone under the action of bromine in a chlorine-containing organic solvent by heating using an electrolyzer equipped with an anode and cathode, the distinctive feature of which, according to the invention, is that oxidative dehydrogenation of pantolactone is carried out under the action of electrochemically generated b from a source of bromide anion in the electrolyzer, additionally equipped with a magnetic stirrer in a two-phase system containing organic and aqueous layers, by passing an electric current of 4-6 F per 1 mol of pantolactone, and stirring the reaction mass at a speed of 1-4 revolutions per second at a temperature of 35-70 ° C and pH Wednesday 0.5-1.5.

Выход целевого продукта достигает 85% при конверсии 99%.The yield of the target product reaches 85% at a conversion of 99%.

В качестве источника бромид-аниона используют соли бромистоводородной кислоты, например натриевую или калиевую соль.Hydrobromic acid salts, for example, sodium or potassium, are used as a source of bromide anion.

В качестве хлорсодержащего органического растворителя используют хлористый метилен, хлороформ или четыреххлористый углерод.As the chlorine-containing organic solvent, methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride is used.

Электролизер дополнительно снабжен магнитным мешальником с соотношением длины мешальника к диаметру электролизера от 0,5 до 0,2.The cell is additionally equipped with a magnetic stirrer with a ratio of the length of the stirrer to the diameter of the cell from 0.5 to 0.2.

Электролизер снабжен анодом, выполненным из платины либо из графита, и катодом, выполненным из титана либо из стали.The cell is equipped with an anode made of platinum or graphite, and a cathode made of titanium or steel.

Окисление пантолактона до кетопантолактона проводят в двухфазной системе органический растворитель (хлористый метилен, хлороформ или четыреххлористый углерод) - вода (насыщенная сульфатом натрия для высаливания лактонов из водной фазы).The oxidation of pantolactone to ketopantolactone is carried out in a two-phase system with an organic solvent (methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride) - water (saturated with sodium sulfate to salting out the lactones from the aqueous phase).

Сущность изобретения поясняется также чертежом, где изображен электролизер 1, снабженный анодом 2, катодом 3, магнитным мешальником 4, а также показаны водный слой 5, граница раздела фаз 6, органический слой 7 и схема процесса анодного окисления бромоводорода 8.The invention is also illustrated by the drawing, which shows the electrolyzer 1, equipped with an anode 2, a cathode 3, a magnetic stirrer 4, and also shows the aqueous layer 5, the phase boundary 6, the organic layer 7 and the process diagram of the anodic oxidation of hydrogen bromide 8.

Способ получения кетопантолактона осуществляют следующим образом.The method of producing ketopantolactone is as follows.

Воду (70-150 мл) насыщают сульфатом натрия (для высаливания лактонов из водной фазы) до концентрации от 10 до 30 мас.%, подкисляют серной кислотой до рН=0,5-1,5 и прибавляют бромид калия (натрия) в количестве 20-30 г / 100 мл водной фазы, который при перемешивании растворяют. Затем прибавляют раствор пантолактона (5-15 г) в органическом растворителе (50-150 мл). При температуре 35-60°C пропускают заданное количество электрического тока (1-5,5 А; 4-6 F/моль), используя графитовый или платиновый анод и титановый или стальной катод (площадь от 10 до 100 кв.см; конверсию пантолактона контролируют по ТСХ). В ходе пропускания тока смесь перемешивают магнитным мешальником со скоростью 1-4 оборота в секунду; соотношение длины мешальника к диаметру реактора от 0,5 до 0,2. Перемешивание осуществляют таким образом, чтобы нижний - органический слой - не соприкасался с катодом и не образовывалась эмульсия.Water (70-150 ml) is saturated with sodium sulfate (for salting out the lactones from the aqueous phase) to a concentration of 10 to 30 wt.%, Acidified with sulfuric acid to pH = 0.5-1.5 and potassium (sodium) bromide is added in an amount 20-30 g / 100 ml of the aqueous phase, which is dissolved with stirring. Then a solution of pantolactone (5-15 g) in an organic solvent (50-150 ml) is added. At a temperature of 35-60 ° C, a predetermined amount of electric current is passed (1-5.5 A; 4-6 F / mol) using a graphite or platinum anode and a titanium or steel cathode (area from 10 to 100 sq. Cm; pantolactone conversion control by TLC). During the passage of current, the mixture is stirred with a magnetic stirrer at a speed of 1-4 revolutions per second; the ratio of the length of the mixer to the diameter of the reactor from 0.5 to 0.2. Mixing is carried out in such a way that the lower organic layer does not come into contact with the cathode and an emulsion does not form.

В случае соприкосновения органического слоя с катодом или образования эмульсии будут происходить нежелательные процессы восстановления брома до бромоводорода и кетопантолактона до пантолактона, которые приведут к снижению выхода кетопантолактона. После окончания пропускания электрического тока смесь перемешивают еще 1 час до практически полного обесцвечивания смеси. Далее смесь разделяют на делительной воронке, верхнюю (водную) фазу экстрагируют хлороформом 2×0,25 объема (экстрагируемой водной фазы), экстракт смешивают с органическим растворителем, оставшимся после реакции, упаривают на роторном испарителе при температуре 50-60°C под вакуумом, полученный остаток взвешивают и определяют выход.In the case of contact of the organic layer with the cathode or the formation of an emulsion, undesirable processes of reduction of bromine to hydrogen bromide and ketopantolactone to pantolactone will occur, which will lead to a decrease in the yield of ketopantolactone. After the passage of electric current, the mixture is stirred for another 1 hour until the mixture is almost completely discolored. The mixture is then separated on a separatory funnel, the upper (aqueous) phase is extracted with 2 × 0.25 volume of chloroform (extractable aqueous phase), the extract is mixed with the organic solvent remaining after the reaction, evaporated on a rotary evaporator at a temperature of 50-60 ° C under vacuum, the resulting residue is weighed and the yield is determined.

Процесс синтеза кетопантолактона обусловлен тем, что электрический ток окисляет бромоводород (получается из бромида калия или натрия и серной кислоты) до брома, последний в свою очередь окисляет пантолактон до кетопантолактона, при этом регенерируется бромоводород, который вновь окисляется электрическим током. Таким образом, реализуется циклический характер использования системы бром - бромоводород в этом окислительном процессе; восполнение окислителя в системе происходит за счет электрического тока. Процесс восстановления брома на катоде до бромоводородной кислоты исключается за счет того, что при медленном перемешивании не происходит образования эмульсии и тяжелый бром, плохо растворимый в воде, практически не достигает катода, а попадает в органическую фазу, где действует как окислитель.The synthesis of ketopantolactone is due to the fact that the electric current oxidizes hydrogen bromide (obtained from potassium or sodium bromide and sulfuric acid) to bromine, the latter oxidizes pantolactone to ketopantolactone, and hydrogen bromide is regenerated, which is again oxidized by electric current. Thus, the cyclic nature of the use of the bromine - hydrogen bromide system in this oxidation process is realized; replenishment of the oxidizing agent in the system occurs due to electric current. The process of reducing bromine at the cathode to hydrobromic acid is excluded due to the fact that with slow stirring an emulsion does not form and heavy bromine, poorly soluble in water, practically does not reach the cathode, but enters the organic phase, where it acts as an oxidizing agent.

Одной из отличительных особенностей изобретения является обнаружение влияния перемешивания на выход кетопантолактона. Как правило, в органическом синтезе в гетерогенных системах рекомендуется интенсивное перемешивание (две жидкие фазы образуют эмульсию), в настоящем изобретении применяется очень слабое перемешивание; на нижней фазе образуются волны (она неразрывна). В результате этого не происходит восстановление брома до бромоводородной кислоты и кетопантолактона до пантолактона. В случае интенсивного перемешивания полная конверсия пантолактона не достигается.One of the distinguishing features of the invention is the detection of the effect of mixing on the yield of ketopantolactone. As a rule, in organic synthesis in heterogeneous systems, intensive mixing is recommended (two liquid phases form an emulsion), in the present invention very weak mixing is used; waves form in the lower phase (it is inextricable). As a result of this, bromine is not reduced to hydrobromic acid and ketopantolactone to pantolactone. In the case of vigorous stirring, the complete conversion of pantolactone is not achieved.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является упрощение технологии получения кетопантолактона за счет создания технологически одностадийного процесса, совмещающего как химическую стадию окислительного дегидрирования пантолактона, так и электрохимическую стадию постепенного (дозированного) генерирования брома в реакционной среде в одном аппарате (электролизере). При этом отпадает, по сравнению с прототипом, необходимость использования опасного (ядовитого) и неудобного в обращении молекулярного брома и его электрохимического регенерирования на второй стадии, а также не требуется освещение 300-ваттной лампой накаливания. Таким образом, процесс в целом проводится в одну стадию в одном аппарате (электролизере) без использования разделенной электрохимической ячейки, и при этом возможно получение целевого продукта с достаточно высоким выходом (до 85%) при высокой конверсии исходного пантолактона (до 99%).The technical result of the invention is to simplify the technology for producing ketopantolactone by creating a technologically one-step process that combines both the chemical stage of the oxidative dehydrogenation of pantolactone and the electrochemical stage of the gradual (dosed) generation of bromine in the reaction medium in one apparatus (electrolyzer). This eliminates, compared with the prototype, the need to use dangerous (poisonous) and inconvenient to handle molecular bromine and its electrochemical regeneration in the second stage, and lighting with a 300-watt incandescent lamp is also not required. Thus, the process as a whole is carried out in one stage in one apparatus (electrolyzer) without using a divided electrochemical cell, and it is possible to obtain the target product with a sufficiently high yield (up to 85%) with a high conversion of the initial pantolactone (up to 99%).

Изобретение соответствует критерию «новизна», так как в известной научно-технической и патентной литературе отсутствует полная совокупность признаков, характеризующих предлагаемое изобретение. Изобретение также соответствует критерию «изобретательский уровень», так как заявленное изобретение не вытекает для специалиста явным образом из известного уровня техники.The invention meets the criterion of "novelty", as in the well-known scientific, technical and patent literature there is no complete set of features characterizing the invention. The invention also meets the criterion of "inventive step", since the claimed invention does not follow for a specialist explicitly from the prior art.

Настоящее изобретение промышленно применимо, так как кетопантолактон находит широкое применение для получения пантотеновой кислоты (витамина В5), а также других биологически активных веществ на ее основе - пантотената кальция, пантетина, пантотенилового спирта.The present invention is industrially applicable, since ketopantolactone is widely used to obtain pantothenic acid (vitamin B5), as well as other biologically active substances based on it - calcium pantothenate, pantetin, pantothenyl alcohol.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, не ограничивающими его объем.The invention is illustrated by the following examples, not limiting its scope.

Пример 1.Example 1

В электролизере объемом 300 мл в 100 мл воды растворяют 30 г сульфата натрия, добавляют серную кислоту до достижения рН среды 1, прибавляют 25 г бромида натрия. К приготовленной смеси добавляют раствор 10 г пантолактона (0,0769 моль) в 100 мл хлороформа. Опускают в водную фазу платиновый анод и стальной катод; площадь электродов 10 кв.см. При температуре 55-60°С и перемешивании магнитным мешальником со скоростью 3 оборота в секунду пропускают электрический ток в количестве 6 F/ моль пантолактона. После окончания пропускания электрического тока смесь перемешивают еще 1 час до практически полного обесцвечивания смеси.In a 300 ml electrolyzer in 100 ml of water, 30 g of sodium sulfate are dissolved, sulfuric acid is added until pH 1 is reached, 25 g of sodium bromide is added. To the prepared mixture was added a solution of 10 g of pantolactone (0.0769 mol) in 100 ml of chloroform. A platinum anode and a steel cathode are lowered into the aqueous phase; electrode area 10 sq. cm. At a temperature of 55-60 ° C and stirring with a magnetic stirrer at a speed of 3 revolutions per second, an electric current of 6 F / mol pantolactone is passed. After the passage of electric current, the mixture is stirred for another 1 hour until the mixture is almost completely discolored.

Далее смесь разделяют на делительной воронке, верхнюю (водную) фазу экстрагируют хлороформом 2×0,25 мл, экстракт смешивают с органическим растворителем, оставшимся после реакции. Объединенные органические слои фильтруют через слой силикагеля (50 г) и активированного угля (30 г), выпаривают на роторном испарителе при температуре 50-60°C под вакуумом водоструйного насоса. Полученный кетопатолактон взвешивают, получают 8,37 г (0,0654 моль, выход 85%).Then the mixture is separated on a separatory funnel, the upper (aqueous) phase is extracted with chloroform 2 × 0.25 ml, the extract is mixed with the organic solvent remaining after the reaction. The combined organic layers are filtered through a layer of silica gel (50 g) and activated carbon (30 g), evaporated on a rotary evaporator at a temperature of 50-60 ° C under vacuum of a water-jet pump. The obtained ketopatholactone is weighed, 8.37 g are obtained (0.0654 mol, 85% yield).

Аналогично примеру 1 при различных условиях получен целевой продукт. Условия проведения процесса, конверсия пантолактона и выход кетопантолактона приведены в таблице.Analogously to example 1 under various conditions, the target product is obtained. The process conditions, the conversion of pantolactone and the yield of ketopantolactone are shown in the table.

ТаблицаTable Влияние условий реакции на конверсию пантолактона (ПЛ) и выход кетопантолактона (КПЛ).The influence of reaction conditions on the conversion of pantolactone (PL) and the yield of ketopantolactone (CPL). № примераExample No. Условия реакцииReaction Conditions Материал электродовElectrode Material Конверсия ПЛ, % (количество эл-ва F/моль ПЛ)Conversion of submarines,% (number of el-va F / mol submarines) Выход КПЛ, % (количество эл-ва F/моль ПЛ)The output of the CPL,% (the number of el-va F / mol submarine) Перемешиван. об/секMixed up. rpm Водная фазаWater phase Органическая фазаOrganic phase Т-ра, °CT-ra, ° C 22 рН=1, Na₂SO₄ KВrpH = 1, Na ₂ SO ₄ KВr СНСl₃ CHCl ₃ 55-6055-60 Анод - Pt, катод - TiAnode - Pt, Cathode - Ti 98(6)98 (6) 85(6)85 (6) 1one 33 рН=1, Na₂SO₄ NaBrpH = 1, Na ₂ SO ₄ NaBr СНСl₃ CHCl ₃ 55-6055-60 Анод - Pt, катод нерж. стальAnode - Pt, cathode stainless steel 99(6)99 (6) 75(5)75 (5) 33 4four pH=1.5, Na₂SO₄ NaBrpH = 1.5, Na ₂ SO ₄ NaBr CCl₄ CCl ₄ 65-7065-70 Анод - Pt, катод нерж. стальAnode - Pt, cathode stainless steel 98(6)98 (6) 82(6)82 (6) 4four 55 pH=0.5, Na₂SO₄ KBrpH = 0.5, Na ₂ SO ₄ KBr CH₂Cl₂ CH ₂ Cl ₂ 35-4035-40 Анод - Pt, катод нерж. стальAnode - Pt, cathode stainless steel 89(6)89 (6) 81(6)81 (6) 22 66 pH=1, Na₂SO₄ KBrpH = 1, Na ₂ SO ₄ KBr СНСl₃ CHCl ₃ 55-6055-60 Анод - Pt, катод нерж. стальAnode - Pt, cathode stainless steel 61(4)61 (4) 56(4)56 (4) 33 77 pH=1, Na₂SO₄ NaBrpH = 1, Na ₂ SO ₄ NaBr СНСl₃ CHCl ₃ 55-6055-60 Анод графит, катод - TiGraphite anode, cathode - Ti 98(6)98 (6) 81(6)81 (6) 33 Сравнительные примерыComparative examples 88 pH=1, Na₂SO₄ KBrpH = 1, Na ₂ SO ₄ KBr СНСl₃ CHCl ₃ 55-6055-60 Анод - Pt, катод нерж. стальAnode - Pt, cathode stainless steel 31(4)31 (4) 27(4)27 (4) 1212 99 рН=1, Na₂SO₄ KBrpH = 1, Na ₂ SO ₄ KBr СНСl₃ CHCl ₃ 55-6055-60 Анод - Pt, катод нерж. стальAnode - Pt, cathode stainless steel 54(6)54 (6) 44(6)44 (6) 1212 1010 pH=7, Na₂SO₄ NaBr pH = 7 , Na ₂ SO ₄ NaBr СНСl₃ CHCl ₃ 55-6055-60 Анод - Pt, катод нерж. стальAnode - Pt, cathode stainless steel 55(6)55 (6) 49(6)49 (6) 22 11eleven pH=1, Na₂SO₄ NaBrpH = 1, Na ₂ SO ₄ NaBr СНСl₃ CHCl ₃ 55-6055-60 Анод - Pt, катод нерж. стальAnode - Pt, cathode stainless steel 12(1)12 (1) 9(1)9 (1) 33 1212 PH=1, Na₂SO₄ KBrPH = 1, Na ₂ SO ₄ KBr СНСl₃ CHCl ₃ 55-6055-60 Анод - Pt, катод нерж. стальAnode - Pt, cathode stainless steel 34(2)34 (2) 28(2)28 (2) 33

Как видно из таблицы, в сравнительных примерах 8 и 9 при скорости перемешивания 12 об/сек выход кетопантолактона составляет 27 и 44% при пропускании электричества в количестве 4 и 6F / моль пантолактона соответственно. При увеличении рН среды до 7 (пример 10) выход кетопантолактона составляет 49%. При пропускании недостаточного количества электричества 1F / моль (пример 11) и 2F / моль (пример 12) выход кетопантолактона составляет всего 9 и 28% соответственно.As can be seen from the table, in comparative examples 8 and 9, at a stirring speed of 12 rpm, the yield of ketopantolactone is 27 and 44% when transmitting electricity in the amount of 4 and 6F / mol pantolactone, respectively. When increasing the pH of the medium to 7 (example 10), the yield of ketopantolactone is 49%. When passing an insufficient amount of electricity, 1F / mol (example 11) and 2F / mol (example 12), the yield of ketopantolactone is only 9 and 28%, respectively.

Claims

1. The method of producing ketopantolactone by oxidative dehydrogenation of pantolactone under the influence of bromine in a chlorine-containing organic solvent by heating using an electrolyzer equipped with an anode and cathode, characterized in that the oxidative dehydrogenation of pantolactone is carried out under the action of an electrochemically generated bromine from an additional source of bromide anion in the electrolyzer equipped with a magnetic stirrer, in a two-phase system containing organic and aqueous layers, when passing elec tric current equal to 4-6 F per 1 mol of pantolactone, and stirring the reaction mass at a speed of 1-4 revolutions per second at a temperature of 35-70 ° C and a pH of 0.5-1.5.

2. The method according to claim 1, characterized in that salts of hydrobromic acid are used as a source of bromide anion.

3. The method according to claim 1, characterized in that methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride is used as a chlorine-containing organic solvent.

4. The method according to claim 1, characterized in that they use a magnetic stirrer with a ratio of the length of the stirrer to the diameter of the cell from 0.5 to 0.2.

5. The method according to claim 1, characterized in that the anode is made of platinum or graphite, and the cathode is made of titanium or steel.