RU2453538C1

RU2453538C1 - Stable crystlalline form of 2-ethyl-6-methyl-3-oxypyridine succinate and synthesis method thereof

Info

Publication number: RU2453538C1
Application number: RU2011114873/04A
Authority: RU
Inventors: Сергей Борисович Германов (RU); Сергей Борисович Германов; Андрей Михайлович Гомжин (RU); Андрей Михайлович Гомжин; Ольга Леонидовна Германова (RU); Ольга Леонидовна Германова; Елизавета Сергеевна Филиппова (RU); Елизавета Сергеевна Филиппова; Александр Борисович Миссюль (RU); Александр Борисович Миссюль
Original assignee: Общество с ограниченной ответственностью "Фармамед"
Priority date: 2011-04-06
Filing date: 2011-04-06
Publication date: 2012-06-20

Abstract

FIELD: chemistry.

SUBSTANCE: invention relates to a crystalline form of 2-ethyl-6-methyl-3-oxypyridine succinate which is stable during storage and a synthesis method thereof. Synthesis is carried out in water with molar ratio 2-ethyl-6-methyl-3-oxypyridine: succinic acid: water equal to (1:1.055-1.066:10-12) and the end product is extracted at temperature from 0 to +5°C.

EFFECT: stability of the obtained product during storage, absence of toxic impurities, method avoids use of toxic and inflammable organic solvents, which improves working conditions and prevents contamination of the environment and the working area.

7 cl, 21 ex, 9 dwg

Description

Изобретение относится к области химической технологии, конкретно к получению соли янтарной кислоты и 2-этил-6-метил-3-оксипиридина (далее ЭМГП), и может быть использовано в производстве фармацевтической субстанции сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина (далее ЭМГПС).The invention relates to the field of chemical technology, specifically to the production of a salt of succinic acid and 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine (hereinafter EMHP), and can be used in the manufacture of the pharmaceutical substance of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate (hereinafter EMGPS).

Известны способы синтеза солей 2-этил-6-метил-3-оксипиридина, осуществляемые в среде полярных органических растворителей (RU 2210568, опубл. 20.08.2003; RU 2284993, опубл. 10.10.2006; RU 2357955, опубл. 10.06.2009; RU 2365582, опубл. 27.08.2009; RU 2377237, опубл. 27.12.2009; RU 2394815, опубл. 20.07.2010). Эти методы позволяют получить продукт с приемлемым выходом (в частности, сукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина по RU 2210568 выход от 85,6 до 89%), однако имеют ряд недостатков:Known methods for the synthesis of salts of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine, carried out in an environment of polar organic solvents (RU 2210568, publ. 08.20.2003; RU 2284993, publ. 10.10.2006; RU 2357955, publ. 10.06.2009; RU 2365582, published August 27, 2009; RU 2377237, published December 27, 2009; RU 2394815, published July 20, 2010). These methods make it possible to obtain a product with an acceptable yield (in particular, 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate according to RU 2210568 yield from 85.6 to 89%), however, they have several disadvantages:

- используются токсичные органические растворители, регенерация которых затруднена, а регенерация продукта из маточных растворов очень сложна, т.к. в процессе отгонки растворителей частично отгоняется янтарная кислота, а также образуются ее летучие эфиры в случае синтеза в среде спиртов;- toxic organic solvents are used, the regeneration of which is difficult, and the regeneration of the product from the mother liquor is very difficult, because during the distillation of solvents, succinic acid is partially distilled off, and its volatile ethers are also formed in the case of synthesis in the environment of alcohols;

- получаемый продукт нестабилен при хранении, окрашивается вследствие окисления, в т.ч. в составе готовых лекарственных форм.- the resulting product is unstable during storage, stains due to oxidation, incl. as part of finished dosage forms.

Обнаружено, что ЭМГПС при кристаллизации из органических растворителей (по RU 2210568) образует метастабильные кристаллические формы (в особенности при резком охлаждении), которые в процессе хранения медленно переходят в стабильные кристаллические формы; во время перехода образуется порошок с развитой поверхностью и активируется окисление, в результате субстанция окрашивается и приобретает неприятный запах. Процесс окисления, кроме того, ускоряют ионы переходных металлов (меди, железа, палладия и др.), как правило, присутствующие в продукте.It was found that EMHPS during crystallization from organic solvents (according to RU 2210568) forms metastable crystalline forms (especially during rapid cooling), which slowly go into stable crystalline forms during storage; during the transition, a powder with a developed surface is formed and oxidation is activated, as a result, the substance becomes colored and becomes an unpleasant odor. The oxidation process, in addition, accelerate the ions of transition metals (copper, iron, palladium, etc.), usually present in the product.

Для фармацевтической промышленности представляется важным получение устойчивой при хранении формы ЭМГПС достаточной фармакопейной чистоты. Данная задача решается тем, что синтез заявляемой стабильной кристаллической формы ЭМГПС проводят в воде с последующей кристаллизацией при охлаждении реакционной массы до 0-5°С и выделении целевого продукта фильтрацией. При этом способе получения продукт не загрязняется органическими растворителями, сушка не сопровождается загрязнением рабочей зоны и окружающей среды парами токсичных растворителей и образующаяся кристаллическая форма не изменяется при длительном хранении. Стабильная кристаллическая форма ЭМГПС характеризуется спектром рентгеновской дифракции порошка, выражаемой в терминах: межплоскостное расстояние d, угол 2θ Брагга (Bragg's), интенсивность и относительная интенсивность (выражаемая в процентах от наиболее интенсивного луча):For the pharmaceutical industry, it seems important to obtain a storage-stable form of EMHPS of sufficient pharmacopoeial purity. This problem is solved in that the synthesis of the inventive stable crystalline form of EMHPS is carried out in water, followed by crystallization while cooling the reaction mass to 0-5 ° C and isolating the target product by filtration. In this preparation method, the product is not contaminated with organic solvents, drying is not accompanied by contamination of the working area and the environment with vapors of toxic solvents, and the resulting crystalline form does not change during prolonged storage. The stable crystalline form of EMHPS is characterized by an X-ray powder diffraction spectrum, expressed in terms of: interplanar distance d, Bragg's angle 2θ, intensity and relative intensity (expressed as a percentage of the most intense beam):

Спектр рентгеновской дифракции порошка измеряли в условиях:The X-ray powder diffraction spectrum was measured under the conditions:

- дифрактометр Thermo ARL X'TRA, детектор полупроводниковый- Thermo ARL X'TRA diffractometer, semiconductor detector

- излучение CuKα, вольтаж 45 кВ, интенсивность 35 мА- radiation CuKα, voltage 45 kV, intensity 35 mA

- съемка в режиме θ-2θ- shooting in θ-2θ mode

- диапазон измерения от 10 до 60°- measuring range from 10 to 60 °

- прирост между каждым измерением 0,02°- increase between each measurement 0.02 °

- временной шаг измерения 0,3 с- time step of measurement 0.3 s

- отклоняющая щель трубки 2,0 мм- deflecting slit tube 2.0 mm

рассеивающая щель трубки 4,0 мм4.0 mm tube diffuser

рассеивающая щель детектора 0,5 ммdetector diffuser slit 0.5 mm

эталонная щель детектора 0,3 мdetector reference slit 0.3 m

- отсутствие внутреннего сигнала- lack of an internal signal

- данные эксперимента обрабатывались при помощи программного обеспечения WinXRD 2.0.- The experimental data were processed using WinXRD 2.0 software.

Для исключения действия каталитически активных ионов переходных металлов (меди, железа, палладия и др.) в случае наличия их в исходных реагентах процесс проводят в присутствии комплексообразователя и восстановителя.To exclude the action of catalytically active transition metal ions (copper, iron, palladium, etc.), if they are present in the starting reagents, the process is carried out in the presence of a complexing agent and a reducing agent.

В качестве комплексообразователя вполне приемлема общедоступная этилендиаминтетрауксусная кислота (далее ЭДТА) или ее соли, образующие прочные и хорошо растворимые в воде комплексы с ионами переходных металлов.As a complexing agent, the generally available ethylenediaminetetraacetic acid (hereinafter EDTA) or its salts, which form strong and highly water-soluble complexes with transition metal ions, are quite acceptable.

В качестве восстановителей можно использовать любые реагенты, восстанавливающие ионы меди до Cu⁺, а ионы железа до Fe²⁺, в этом случае образуются достаточно прочные комплексы с ЭДТА, хорошо растворимые в воде и не проявляющие каталитическую активность в процессах окисления фенолов. Удобны соединения серы в низших степенях окисления (как то: метабисульфит калия, дитионит натрия, натрия тиосульфат, сернистый газ, сероводород), либо гидразин или его соли, соли гидроксиламина. Из общедоступных восстановителей можно использовать также боргидрид натрия.Any reagents that reduce copper ions to Cu ⁺ and iron ions to Fe ²⁺ can be used as reducing agents. In this case, fairly strong complexes with EDTA are formed that are readily soluble in water and do not exhibit catalytic activity in the phenol oxidation processes. Convenient sulfur compounds in lower oxidation states (such as potassium metabisulfite, sodium dithionite, sodium thiosulfate, sulfur dioxide, hydrogen sulfide), or hydrazine or its salt, hydroxylamine salt. Of the commonly available reducing agents, sodium borohydride may also be used.

Очистка продукта в процессе синтеза целесообразна в том случае, если используют загрязненные технические реагенты в качестве исходного сырья (см. пример 19).Purification of the product during the synthesis process is advisable if contaminated technical reagents are used as feedstock (see example 19).

Наиболее близок к предлагаемому способу вариант по RU 2210568, но в предлагаемом варианте в качестве растворителя используют воду и кристаллизацию продукта проводят при 0-5°С; при этом в предлагаемом варианте легко осуществима регенерация ЭМГП из маточных растворов (см. пример 12). К тому же способ дополнительной стабилизации продукта (использование комплексообразователя и восстановителя) при применении органических растворителей по RU 2210568 реализовать не удается, т.к. образующиеся комплексы плохо растворимы в растворителях и остаются в целевом продукте, снижая его качество.Closest to the proposed method, the variant according to RU 2210568, but in the proposed embodiment, water is used as a solvent and crystallization of the product is carried out at 0-5 ° C; however, in the proposed embodiment, the regeneration of EMHP from mother liquors is easily feasible (see example 12). In addition, the method of additional stabilization of the product (the use of a complexing agent and a reducing agent) when using organic solvents according to RU 2210568 cannot be implemented, because the resulting complexes are poorly soluble in solvents and remain in the target product, reducing its quality.

Оптимальные соотношения ЭМГП: янтарная кислота:вода (1:1,055÷1,066:10÷12), при изменении количества янтарной кислоты изменяется качество продукта (содержание основного вещества), выходя за допустимые пределы. Снижение количества воды приводит к возрастанию вязкости реакционной массы, что затрудняет проведение процесса, увеличение количества воды резко снижает выход продукта.The optimal ratio of EMHP: succinic acid: water (1: 1,055 ÷ 1,066: 10 ÷ 12), with a change in the amount of succinic acid, the quality of the product (the content of the main substance) changes, going beyond acceptable limits. A decrease in the amount of water leads to an increase in the viscosity of the reaction mass, which complicates the process, an increase in the amount of water dramatically reduces the yield of the product.

Увеличение температуры кристаллизации выше плюс 5°С также резко снижает выход продукта, а при температуре кристаллизации ниже 0°С реакционная масса становится очень вязкой, что препятствует отделению маточного раствора в процессе фильтрации.An increase in the crystallization temperature above plus 5 ° C also sharply reduces the yield of the product, and at a crystallization temperature below 0 ° C the reaction mass becomes very viscous, which prevents the mother liquor from separating during the filtration process.

Продукты, полученные по предлагаемому способу и по RU 2210568, охарактеризованы дифрактограммами (Фиг.1-7) и ИК-спектрами (Фиг.8, 9).Products obtained by the proposed method and according to RU 2210568 are characterized by diffraction patterns (Figs. 1-7) and IR spectra (Figs. 8, 9).

Пример 1 (мольное соотношение ЭМГП:Янтарная кислота:Вода - 1:1,0606:11,03)Example 1 (molar ratio of EMHP: succinic acid: Water - 1: 1,0606: 11,03)

В колбу, снабженную мешалкой, загружают 1 л дистиллированной воды (55,49 моль), затем при включенной мешалке 635 г янтарной кислоты с содержанием основного вещества 99,2% (630 г 100%, 5,3349 моль), затем порциями 698 г 2-этил-6-метил-3-оксипиридина с содержанием основного вещества 98,85% (690 г 100%, 5,0299 моль) реакционную массу перемешивают при небольшом подогреве (до 30-35°С) до полного растворения. Прозрачный, практически бесцветный раствор переносят в стакан и помещают в холодильник (температура +2°С), массу кристаллизуют при периодическом перемешивании до окончания процесса, о чем судят по прекращению изменения содержания продукта в маточном растворе (спектрофотометрический метод анализа).In a flask equipped with a stirrer, load 1 liter of distilled water (55.49 mol), then with the stirrer switched on, 635 g of succinic acid with a basic substance content of 99.2% (630 g of 100%, 5.3349 mol), then 698 g in portions 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine with a basic substance content of 98.85% (690 g 100%, 5.0299 mol), the reaction mass is stirred under slight heating (up to 30-35 ° C) until completely dissolved. A transparent, almost colorless solution is transferred to a glass and placed in a refrigerator (temperature + 2 ° C), the mass is crystallized with periodic stirring until the end of the process, as judged by the cessation of changes in the content of the product in the mother liquor (spectrophotometric analysis method).

Суспензию фильтруют на охлажденной стеклянной воронке с пористой пластиной, осадок промывают 4 раза порциями по 50 мл охлажденной дистиллированной воды. Осадок выгружают в фарфоровую чашку и сушат на воздухе в темном месте до постоянного веса. Получают 877,4 г сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина (873,0 г 100%; 3,42 г-моль) со следующими параметрами:The suspension is filtered on a cooled glass funnel with a porous plate, the precipitate is washed 4 times with 50 ml of chilled distilled water each. The precipitate is discharged into a porcelain cup and air dried in a dark place to constant weight. 877.4 g of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate (873.0 g of 100%; 3.42 g-mol) are obtained with the following parameters:

- содержание основного вещества (методом неводного титрования) 99,5%- the content of the main substance (non-aqueous titration method) 99.5%

- содержание влаги (метод Фишера) 0,14%- moisture content (Fischer method) 0.14%

- цветность 5%-ного водного раствора - лучше эталона Y⁷, оптическая плотность при 450 нм менее 0,01- the color of a 5% aqueous solution is better than the standard Y ⁷ , the optical density at 450 nm is less than 0.01

- запах - отсутствует- smell - absent

- результаты рентгенофазового анализа: см. Фиг.1- results of x-ray phase analysis: see Figure 1

Продукт хранят в обычных условиях в банке темного стекла в течение 2-х лет; после этого анализируют повторно. Результаты анализа:The product is stored under normal conditions in a dark glass jar for 2 years; then re-analyze. Analysis Results:

- содержание основного вещества 99,8%- content of the main substance 99.8%

- содержание влаги 0,11%- moisture content 0.11%

- цветность 5%-ного водного раствора - лучше эталона Y⁷, оптическая плотность при 450 нм - 0,01- the color of a 5% aqueous solution is better than the standard Y ⁷ , the optical density at 450 nm is 0.01

- запах - отсутствует- smell - absent

- результаты рентгенофазового анализа: см. Фиг.2- results of x-ray phase analysis: see Figure 2

Выход 68,7% от теории.Yield 68.7% of theory.

Пример 2 (мольное соотношение ЭМГП:Янтарная кислота:Вода - 1:1,066:11,03)Example 2 (molar ratio of EMHP: succinic acid: Water - 1: 1,066: 11,03)

Синтез проводят аналогично синтезу 1, но берут 638,3 г янтарной кислоты с содержанием основного вещества 99,2% (633,19 г 100%, 5,3619 моль). Получают 901,8 г сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими параметрами:The synthesis is carried out similarly to synthesis 1, but take 638.3 g of succinic acid with a basic substance content of 99.2% (633.19 g of 100%, 5.3619 mol). 901.8 g of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate are obtained with the following parameters:

- содержание основного вещества 99,1%- content of the main substance 99.1%

- содержание влаги (метод Фишера) 0,21%- moisture content (Fischer method) 0.21%

- запах - отсутствует- smell - absent

- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2θ)): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0,01°; 35.96±0,01° - results of x-ray phase analysis (characteristic peaks at (2θ)): 11.24 ± 0.01 °; 12.48 ± 0.01 °; 14.22 ± 0.01 °; 15.88 ± 0.01 °; 17.10 ± 0.01 °; 17.40 ± 0.01 °; 17.60 ± 0.01 °; 19.35 ± 0.01 °; 21.12 ± 0.01 °; 21.90 ± 0.01 °; 22.55 ± 0.01 °; 23.23 ± 0.01 °; 23.48 ± 0.01 °; 24.37 ± 0.01 °; 25.64 ± 0.01 °; 26.84 ± 0.01 °; 28.32 ± 0.01 °; 30.45 ± 0.01 °; 31.58 ± 0.01 °; 31.83 ± 0.01 °; 34.12 ± 0.01 °; 35.96 ± 0.01 °

Выход 70,0% от теории.Yield 70.0% of theory.

- содержание влаги 0,11%- moisture content 0.11%

- запах - отсутствует- smell - absent

- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2θ)): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0, 01°; 35.96±0,01°- results of x-ray phase analysis (characteristic peaks at (2θ)): 11.24 ± 0.01 °; 12.48 ± 0.01 °; 14.22 ± 0.01 °; 15.88 ± 0.01 °; 17.10 ± 0.01 °; 17.40 ± 0.01 °; 17.60 ± 0.01 °; 19.35 ± 0.01 °; 21.12 ± 0.01 °; 21.90 ± 0.01 °; 22.55 ± 0.01 °; 23.23 ± 0.01 °; 23.48 ± 0.01 °; 24.37 ± 0.01 °; 25.64 ± 0.01 °; 26.84 ± 0.01 °; 28.32 ± 0.01 °; 30.45 ± 0.01 °; 31.58 ± 0.01 °; 31.83 ± 0.01 °; 34.12 ± 0.01 °; 35.96 ± 0.01 °

Пример 3 (мольное соотношение ЭМГП:Янтарная кислота:Вода - 1:1,055:11,03)Example 3 (molar ratio of EMHP: succinic acid: Water - 1: 1,055: 11,03)

Синтез проводят аналогично синтезу 1, но берут 631,7 г янтарной кислоты с содержанием основного вещества 99,2% (626,65 г 100%, 5,3065 моль). Получают 871,1 г сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими параметрами:The synthesis is carried out similarly to synthesis 1, but take 631.7 g of succinic acid with a basic substance content of 99.2% (626.65 g of 100%, 5.3065 mol). 871.1 g of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate are obtained with the following parameters:

- содержание влаги (метод Фишера) 0,11%- moisture content (Fischer method) 0.11%

- цветность 5%-ного водного раствора - лучше эталона Y⁷, оптическая плотность при 450 нм - менее 0,01- the color of a 5% aqueous solution is better than the standard Y ⁷ , the optical density at 450 nm is less than 0.01

- запах - отсутствует- smell - absent

- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2θ)): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0,01°; 35.96±0,01°- results of x-ray phase analysis (characteristic peaks at (2θ)): 11.24 ± 0.01 °; 12.48 ± 0.01 °; 14.22 ± 0.01 °; 15.88 ± 0.01 °; 17.10 ± 0.01 °; 17.40 ± 0.01 °; 17.60 ± 0.01 °; 19.35 ± 0.01 °; 21.12 ± 0.01 °; 21.90 ± 0.01 °; 22.55 ± 0.01 °; 23.23 ± 0.01 °; 23.48 ± 0.01 °; 24.37 ± 0.01 °; 25.64 ± 0.01 °; 26.84 ± 0.01 °; 28.32 ± 0.01 °; 30.45 ± 0.01 °; 31.58 ± 0.01 °; 31.83 ± 0.01 °; 34.12 ± 0.01 °; 35.96 ± 0.01 °

Выход 68,11% от теории.Yield 68.11% of theory.

Продукт хранят в обычных условиях в банке темного стекла в течение 2-х лет; после этого анализируют повторно. The product is stored under normal conditions in a dark glass jar for 2 years; then re-analyze.

Результаты анализа:Analysis Results:

- содержание влаги 0,11%- moisture content 0.11%

- запах - отсутствует- smell - absent

- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2θ)): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±.0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0, 01°; 35.96±0,01°- results of x-ray phase analysis (characteristic peaks at (2θ)): 11.24 ± 0.01 °; 12.48 ± 0.01 °; 14.22 ± 0.01 °; 15.88 ± 0.01 °; 17.10 ± 0.01 °; 17.40 ± 0.01 °; 17.60 ± 0.01 °; 19.35 ± 0.01 °; 21.12 ± 0.01 °; 21.90 ± 0.01 °; 22.55 ± 0.01 °; 23.23 ± 0.01 °; 23.48 ± 0.01 °; 24.37 ± 0.01 °; 25.64 ± 0.01 °; 26.84 ± 0.01 °; 28.32 ± 0.01 °; 30.45 ± 0.01 °; 31.58 ± .0.01 °; 31.83 ± 0.01 °; 34.12 ± 0.01 °; 35.96 ± 0.01 °

Пример 4 (мольное соотношение ЭМГП:Янтарная кислота:Вода - 1:1,035:11,03)Example 4 (molar ratio of EMHP: succinic acid: Water - 1: 1,035: 11,03)

Синтез проводят аналогично синтезу 1, но берут 620,0 г янтарной кислоты с содержанием основного вещества 99,2% (615,04 г 100%, 5,208 моль). Получают 840,8 г сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими параметрами:The synthesis is carried out similarly to synthesis 1, but take 620.0 g of succinic acid with a basic substance content of 99.2% (615.04 g of 100%, 5.208 mol). 840.8 g of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate are obtained with the following parameters:

- содержание основного вещества 100,8%- the content of the main substance is 100.8%

- содержание влаги 0,49%- moisture content of 0.49%

- цветность 5%-ного водного раствора - на уровне эталона Y⁷ - color 5% aqueous solution at the level of the standard Y ⁷

- запах - отсутствует- smell - absent

Выход 65,9% от теории.Yield 65.9% of theory.

После 2-х лет хранения:After 2 years of storage:

- содержание основного вещества 100,5%- the content of the main substance is 100.5%

- содержание влаги 0,38%- moisture content of 0.38%

- цветность 5%-ного водного раствора - хуже эталона Y⁷ - the color of a 5% aqueous solution is worse than the standard Y ⁷

- запах - слабый «мышиный»- smell - weak "mouse"

Пример 5 (мольное соотношение ЭМГП:Янтарная кислота:Вода-1:1,085:11,03)Example 5 (molar ratio of EMHP: succinic acid: Water-1: 1,085: 11,03)

Синтез проводят аналогично синтезу 1, но берут 650,0 г янтарной кислоты с содержанием основного вещества 99,2% (644,8 г 100%, 5,46 моль). Получают 895,5 г сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина с содержанием основного вещества 97,8%. Это неприемлемо для фармакопейной субстанции. The synthesis is carried out similarly to synthesis 1, but they take 650.0 g of succinic acid with a basic substance content of 99.2% (644.8 g of 100%, 5.46 mol). 895.5 g of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate are obtained with a basic substance content of 97.8%. This is unacceptable for a pharmacopoeial substance.

Выход 68,65% от теории.Yield 68.65% of theory.

Пример 6 (мольное соотношение ЭМГП:Янтарная кислота:Вода - 1:1,0606:10)Example 6 (molar ratio of EMHP: succinic acid: Water - 1: 1,0606: 10)

Синтез проводят аналогично синтезу 1, но воду берут в количестве 906,4 мл (50,3 моль). Получают 965,14 г сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина:The synthesis is carried out similarly to synthesis 1, but water is taken in an amount of 906.4 ml (50.3 mol). 965.14 g of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate are obtained:

- содержание основного вещества 99,6%- content of the main substance 99.6%

- цветность - лучше эталона Y⁷.- color - better than standard Y ⁷ .

Выход 75,34% от теории.Yield 75.34% of theory.

Пример 7 (мольное соотношение ЭМГП:Янтарная кислота:Вода - 1:1,0606:12)Example 7 (molar ratio of EMHP: succinic acid: Water - 1: 1,0606: 12)

Синтез проводят аналогично синтезу 1, но воду берут в количестве 1088,0 мл (60,38 моль). Получают 834,8 г сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина:The synthesis is carried out similarly to synthesis 1, but water is taken in an amount of 1088.0 ml (60.38 mol). 834.8 g of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate are obtained:

- содержание основного вещества 100,1%- the content of the basic substance is 100.1%

- цветность - лучше эталона Y⁷ - color - better than standard Y ⁷

Выход 65,4% от теории.Yield 65.4% of theory.

Пример 8 (мольное соотношение ЭМГП:Янтарная кислота:Вода-1:1,0606:8,8)Example 8 (molar ratio of EMHP: succinic acid: Water-1: 1,0606: 8.8)

Синтез проводят аналогично синтезу 1, но воду берут в количестве 800,0 мл (44,39 моль). После кристаллизации получают твердую массу, которую невозможно отжать и промыть на нутч-фильтре.The synthesis is carried out similarly to synthesis 1, but water is taken in the amount of 800.0 ml (44.39 mol). After crystallization, a solid mass is obtained that cannot be squeezed out and washed on a suction filter.

Пример 9 (мольное соотношение ЭМГП:Янтарная кислота:Вода-1:1,0606:13,2)Example 9 (molar ratio of EMHP: succinic acid: Water-1: 1,0606: 13.2)

Синтез проводят аналогично синтезу 1, но воду берут в количестве 1200,0 мл (66,59 моль). Получают 698,5 г сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридинаThe synthesis is carried out similarly to synthesis 1, but water is taken in an amount of 1200.0 ml (66.59 mol). 698.5 g of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate are obtained

- содержание основного вещества 101,8%- the content of the main substance is 101.8%

Выход 54,4% от теории. (Низкий выход).Yield 54.4% of theory. (Low output).

Пример 10 (температура кристаллизации минус 10°С)Example 10 (crystallization temperature minus 10 ° C)

Синтез проводят аналогично синтезу 1, но кристаллизатор охлаждают до минус 10°С. При этом образуется очень вязкая масса, не поддающаяся фильтрации и промывке на нутч-фильтре. После естественного нагрева до 0°С реакционную массу фильтруют. Получают 968,8 г сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридинаThe synthesis is carried out similarly to synthesis 1, but the crystallizer is cooled to minus 10 ° C. In this case, a very viscous mass is formed that is not amenable to filtration and washing on the suction filter. After naturally heating to 0 ° C, the reaction mass is filtered. 968.8 g of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate are obtained.

Выход 75,15% от теории.Yield 75.15% of theory.

Пример 11 (температура кристаллизации плюс 15°С)Example 11 (crystallization temperature plus 15 ° C)

Синтез проводят аналогично синтезу 1, но кристаллизацию и фильтрацию проводят при температуре плюс 15°С. Получают 385,0 г сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридинаThe synthesis is carried out similarly to synthesis 1, but crystallization and filtration are carried out at a temperature of plus 15 ° C. 385.0 g of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate is obtained.

- содержание основного вещества 99,9%- content of the main substance 99.9%

Выход 29,98% от теории. (Низкий выход).Yield 29.98% of theory. (Low output).

Пример 12 (комплексообразователь ЭДТА-кислота; восстановитель - метабисульфит калия)Example 12 (complexing agent EDTA acid; reducing agent - potassium metabisulfite)

Синтез проводят в химическом стакане объемом 500 мл, снабженным магнитной мешалкой. В стакан помещают 100 мл дистиллированной воды, включают мешалку и загружают 63 г (62,81 г 100%, 0,532 моль) янтарной кислоты технической по ГОСТ 6341-75 со следующими характеристиками:The synthesis is carried out in a beaker with a volume of 500 ml equipped with a magnetic stirrer. 100 ml of distilled water is placed in a glass, the mixer is turned on, and 63 g (62.81 g of 100%, 0.532 mol) of technical succinic acid are loaded in accordance with GOST 6341-75 with the following characteristics:

- содержание основного вещества 99,7%- content of the main substance 99.7%

- температура плавления 185 -186°С- melting point 185 -186 ° C

- вещества, восстанавливающие KMnO_4, - отсутствуют- substances that restore KMnO _4, - are absent

- содержание сульфатной золы 0,22%- sulfate ash content of 0.22%

- содержание тяжелых металлов 5 мкг/г- heavy metal content 5 μg / g

- содержание ионов меди 10,6 мкг/гthe content of copper ions of 10.6 μg / g

- содержание солей железа 5 мкг/г- the content of iron salts of 5 μg / g

Затем при перемешивании загружают 69,0 г (68,517 г 100%, 0,5 моль) технического ЭМГП со следующими характеристиками:Then, with stirring, 69.0 g (68.517 g of 100%, 0.5 mol) of technical EMHP are loaded with the following characteristics:

- содержание основного вещества 99,3%- content of the main substance 99.3%

- температура плавления 165-166°С- melting point 165-166 ° C

- содержание сульфатной золы 0,29%- sulfate ash content of 0.29%

- цветность 5% спиртового раствора на уровне эталоне Y⁶, оптическая плотность при 450 нм 0,02- color 5% alcohol solution at the level of the standard Y ⁶ , optical density at 450 nm 0.02

- содержание ионов меди 11,6 мкг/гthe content of copper ions is 11.6 μg / g

- содержание солей железа 5,5 мкг/г- the content of iron salts of 5.5 μg / g

При перемешивании суспензия постепенно растворяется; добавляют 0,1 г этилендиаминтетрауксусной кислоты (полученной осаждением кислотой из трилона Б) и 0,1 г метабисульфита калия. Реакционную массу подогревают до 40°С и выдерживают при этой температуре в течение 30 мин. После этого извлекают магнитную мешалку, стакан с реакционной массой охлаждают до комнатной температуры, затем помещают в холодильник (+1±1)°С. Реакционную массу кристаллизуют в течение 12 часов при периодическом перемешивании. Полученную пасту фильтруют на охлажденной воронке Шотта, промывают два раза по 5 мл охлажденной дистиллированной воды, отжимают до отсутствия стока маточного раствора, выгружают в чашку Петри и сушат на воздухе в темном месте до постоянного веса. Получают 87,92 г (87,3 г 100%, 0,342 моль) сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими характеристиками:With stirring, the suspension gradually dissolves; add 0.1 g of ethylenediaminetetraacetic acid (obtained by precipitation with acid from trilon B) and 0.1 g of potassium metabisulfite. The reaction mass is heated to 40 ° C and maintained at this temperature for 30 minutes. After that, the magnetic stirrer is removed, the beaker with the reaction mass is cooled to room temperature, then placed in the refrigerator (+ 1 ± 1) ° С. The reaction mass is crystallized for 12 hours with periodic stirring. The resulting paste is filtered on a chilled Schott funnel, washed twice with 5 ml of chilled distilled water, squeezed until there is no drain of the mother liquor, unloaded into a Petri dish and dried in air in a dark place to constant weight. 87.92 g (87.3 g of 100%, 0.342 mol) of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate are obtained with the following characteristics:

- белый крупнокристаллический порошок- white coarse powder

- запах отсутствует- no smell

- цветность 5% водного раствора лучше эталона Y⁷, оптическая плотность при 450 нм 0,01- the color of a 5% aqueous solution is better than the standard Y ⁷ , the optical density at 450 nm of 0.01

- цветность 20% водного раствора лучше эталона Y⁶, оптическая плотность при 450 нм 0,02- chromaticity of a 20% aqueous solution is better than standard Y ⁶ , optical density at 450 nm 0.02

- содержание ионов меди 0,36 мкг/гthe content of copper ions of 0.36 μg / g

- содержание солей железа 0,15 мкг/гthe content of iron salts of 0.15 μg / g

- содержание сульфатной золы 0,06%- sulfate ash content of 0.06%

- содержание влаги (по Фишеру) 0,15%- moisture content (Fischer) 0.15%

- рН 5%-ного водного раствора 4,5- pH of a 5% aqueous solution of 4.5

- результаты рентгенофазового анализа: см. Фиг.3- results of x-ray phase analysis: see Figure 3

Выход (прямой) 68,4%.Yield (direct) 68.4%.

Для изучения стабильности полученного продукта при хранении 50 мл 5% водного раствора сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина помещают в мерную колбу с притертой пробкой объемом 100 мл. Образцы сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина в твердом виде и в растворе хранят в темном месте при нормальных условиях. Через год повторно анализируют.To study the stability of the obtained product during storage, 50 ml of a 5% aqueous solution of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate was placed in a 100 ml volumetric flask with a ground stopper. Samples of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate in solid form and in solution are stored in a dark place under normal conditions. After a year, re-analyzed.

Параметры сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина (в твердом виде):Parameters of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate (solid):

- запах отсутствует- no smell

- содержание основного вещества 99,4%- content of the main substance 99.4%

- содержание влаги (по Фишеру) 0,09%- moisture content (Fischer) 0.09%

- результаты рентгенофазового анализа: см. Фиг.4- results of x-ray phase analysis: see Figure 4

Параметры 5% водного раствора сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина:Parameters of a 5% aqueous solution of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate:

- цветность на уровне эталона Y⁷, оптическая плотность при 450 нм 0,02- color at the level of the standard Y ⁷ , optical density at 450 nm 0.02

- содержание основного вещества 5%- content of the main substance 5%

- запах отсутствует- no smell

- рН 4,5- pH 4.5

Маточный раствор после синтеза возвращают в стакан и добавляют 25%-ный раствор аммиака до рН 9,0, при этом образуется обильный осадок. Стакан помещают в холодильник, охлаждают до 0-2°С, выдерживают при этой температуре 12 часов и фильтруют на воронке Шотта; осадок тщательно отжимают, промывают 5 мл охлажденной воды и отжимают до отсутствия стока маточника. Пасту выгружают в чашку Петри и сушат до постоянного веса в темноте на воздухе. Получают 20,07 г 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими характеристиками:After synthesis, the mother liquor is returned to the beaker and a 25% ammonia solution is added to a pH of 9.0, and an abundant precipitate forms. The glass is placed in the refrigerator, cooled to 0-2 ° C, maintained at this temperature for 12 hours and filtered on a Schott funnel; the precipitate is carefully squeezed, washed with 5 ml of chilled water and squeezed until there is no runoff of the mother liquor. The paste is unloaded into a Petri dish and dried to constant weight in the dark in air. 20.07 g of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine are obtained with the following characteristics:

- содержание основного вещества 99,5%- content of the main substance 99.5%

- температура плавления 170-171°С- melting point 170-171 ° C

- цветность 5% спиртового раствора на уровне эталона Y⁶ - color 5% alcohol solution at the level of the standard Y ⁶

- содержание ионов меди 0,3 мкг/г- the content of copper ions of 0.3 μg / g

- содержание сульфатной золы 0,03%- sulfate ash content of 0.03%

Из этого продукта получают сукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина в описанных выше условиях. Получают дополнительно 25,3 г (25,2 г 100%, 0,9987 моль) сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими параметрами:From this product, 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate is prepared under the conditions described above. An additional 25.3 g (25.2 g 100%, 0.9987 mol) of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate are obtained with the following parameters:

- запах отсутствует- no smell

- цветность 5% водного раствора лучше эталона Y⁷ - color 5% aqueous solution is better than standard Y ⁷

- содержание ионов меди - не определяется- the content of copper ions is not determined

- содержание влаги (по Фишеру) 0,11%- moisture content (Fischer) 0.11%

- рН 5%-ного водного раствора 4,45- pH of a 5% aqueous solution of 4.45

- результаты рентгенофазового анализа: см. Фиг.5- results of x-ray phase analysis: see Figure 5

В сумме (основной синтез и из маточника) получено 112,5 г 100%-го или 0,441 моль сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина, что соответствует итоговому выходу 88,14% от теории.In total (the main synthesis from the mother liquor), 112.5 g of 100% or 0.441 mol of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate were obtained, which corresponds to a final yield of 88.14% of theory.

Пример 13 (комплексообразователь ЭДТА-кислота; восстановитель - дитионит натрия)Example 13 (complexing agent EDTA acid; reducing agent - sodium dithionite)

Синтез ведут аналогично примеру 12, но в качестве восстановителя берут 0,1 г дитионита натрия. Получают после сушки (без регенерации 2-этил-6-метил-3-оксипиридина) 88,18 г (87,83 г 100%, 0,344 моль) сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими параметрами:The synthesis is carried out analogously to example 12, but 0.1 g of sodium dithionite is taken as a reducing agent. After drying (without regeneration of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine), 88.18 g (87.83 g of 100%, 0.344 mol) of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate are obtained with the following parameters:

- запах отсутствует- no smell

- содержание ионов меди 0,08 мкг/г- the content of copper ions of 0.08 μg / g

- содержание сульфатной золы 0,95%- sulfate ash content of 0.95%

- содержание влаги (по Фишеру) 0,21%- moisture content (Fisher) 0.21%

- рН 5%-ного водного раствора 4,55- pH of a 5% aqueous solution of 4.55

- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2θ): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0,01°; 35.96±0,01°- results of x-ray phase analysis (characteristic peaks at (2θ): 11.24 ± 0.01 °; 12.48 ± 0.01 °; 14.22 ± 0.01 °; 15.88 ± 0.01 °; 17.10 ± 0.01 °; 17.40 ± 0 , 01 °; 17.60 ± 0.01 °; 19.35 ± 0.01 °; 21.12 ± 0.01 °; 21.90 ± 0.01 °; 22.55 ± 0.01 °; 23.23 ± 0.01 °; 23.48 ± 0.01 °; 24.37 ± 0.01 °; 25.64 ± 0.01 °; 26.84 ± 0.01 °; 28.32 ± 0.01 °; 30.45 ± 0.01 °; 31.58 ± 0.01 °; 31.83 ± 0 , 01 °; 34.12 ± 0.01 °; 35.96 ± 0.01 °

Выход (прямой) 68,81%.Yield (direct) 68.81%.

После года хранения при нормальных условиях продукт имеет следующие параметры:After a year of storage under normal conditions, the product has the following parameters:

- запах отсутствует- no smell

- цветность 5% водного раствора на уровне эталона Y⁷ - color 5% aqueous solution at the level of the standard Y ⁷

- содержание влаги (по Фишеру) 0,12%- moisture content (Fischer) 0.12%

Пример 14 (комплексообраэователь ЭДТА-кислота; восстановитель - натрия тиосульфат)Example 14 (complexing agent EDTA acid; reducing agent sodium thiosulfate)

Синтез ведут аналогично примеру 12, но в качестве восстановителя берут 0,1 г натрия тиосульфата. Получают после сушки (без регенерации 2-этил-6-метил-3-оксипиридина) 87,1 г (86,58 г 100%, 0,339 моль) сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими параметрами:The synthesis is carried out analogously to example 12, but 0.1 g of sodium thiosulfate is taken as a reducing agent. After drying (without regeneration of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine), 87.1 g (86.58 g of 100%, 0.339 mol) of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate are obtained with the following parameters:

- запах отсутствует- no smell

- цветность 5% водного раствора на уровне эталона Y⁷, оптическая плотность при 450 нм 0,01- color 5% aqueous solution at the level of the standard Y ⁷ , the optical density at 450 nm of 0.01

- содержание ионов меди 0,16 мкг/гthe content of copper ions of 0.16 μg / g

- содержание сульфатной золы 0,08%- sulfate ash content of 0.08%

- содержание влаги (по Фишеру) 0,18%- moisture content (Fischer) 0.18%

- рН 5%-ного водного раствора 4,4- pH of a 5% aqueous solution of 4.4

- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2θ): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0,01°; 35.96±0,01° - results of x-ray phase analysis (characteristic peaks at (2θ): 11.24 ± 0.01 °; 12.48 ± 0.01 °; 14.22 ± 0.01 °; 15.88 ± 0.01 °; 17.10 ± 0.01 °; 17.40 ± 0 , 01 °; 17.60 ± 0.01 °; 19.35 ± 0.01 °; 21.12 ± 0.01 °; 21.90 ± 0.01 °; 22.55 ± 0.01 °; 23.23 ± 0.01 °; 23.48 ± 0.01 °; 24.37 ± 0.01 °; 25.64 ± 0.01 °; 26.84 ± 0.01 °; 28.32 ± 0.01 °; 30.45 ± 0.01 °; 31.58 ± 0.01 °; 31.83 ± 0 , 01 °; 34.12 ± 0.01 °; 35.96 ± 0.01 °

Выход (прямой) 67,9%.Yield (direct) 67.9%.

- запах отсутствует- no smell

- цветность 5% водного раствора между эталонами Y⁶ и Y⁷ - color 5% aqueous solution between the standards Y ⁶ and Y ⁷

- содержание влаги (по Фишеру) 0,14%- moisture content (Fischer) 0.14%

Пример 15 (комплексообразователь ЭДТА-кислота; восстановитель - боргидрид натрия).Example 15 (complexing agent EDTA acid; reducing agent - sodium borohydride).

Синтез ведут аналогично примеру 12, но в качестве восстановителя берут 0,1 г натрия боргидрида. Получают после сушки (без регенерации 2-этил-6-метил-3-оксипиридина) 87,9 г (87,46 г 100%, 0,3426 моль) сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими параметрами:The synthesis is carried out analogously to example 12, but 0.1 g of sodium borohydride is taken as a reducing agent. After drying (without regeneration of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine), 87.9 g (87.46 g of 100%, 0.3426 mol) of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate are obtained with the following parameters :

- запах отсутствует- no smell

- содержание сульфатной золы 0,1%- sulfate ash content of 0.1%

- содержание влаги (по Фишеру) 0,23%- moisture content (Fisher) 0.23%

Выход (прямой) 68,5%.Yield (direct) 68.5%.

- запах отсутствует- no smell

- цветность 5% водного раствора на уровне эталона Y⁶ - color 5% aqueous solution at the level of the standard Y ⁶

- содержание влаги (по Фишеру) 0,19%- moisture content (Fischer) 0.19%

- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2θ); 11.24; 12.48; 14.22; 15.88; 17.10; 17.40; 17.60; 19.35; 21.12; 21.90; 22,55; 23.23; 23.48; 24.37; 25.64; 26.84; 28.32; 30.45; 31.58; 31.83; 34.12; 35.96- X-ray phase analysis results (characteristic peaks at (2θ); 11.24; 12.48; 14.22; 15.88; 17.10; 17.40; 17.60; 19.35; 21.12; 21.90; 22.55; 23.23; 23.48; 24.37; 25.64; 26.84; 28.32; 30.45; 31.58; 31.83; 34.12; 35.96

Пример 16 (комплексообразователь ЭДТА-кислота; восстановитель - гидразина гидрат).Example 16 (complexing agent EDTA acid; reducing agent is hydrazine hydrate).

Синтез ведут аналогично примеру 12, но в качестве восстановителя берут 0,1 г гидразина гидрата с содержанием основного вещества 85,0%. Получают после сушки (без регенерации 2-этил-6-метил-3-оксипиридина) 88,3 г (88,95 г 100%, 0,3445 моль) сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими параметрами:The synthesis is carried out analogously to example 12, but 0.1 g of hydrazine hydrate with a basic substance content of 85.0% is taken as a reducing agent. After drying (without regeneration of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine), 88.3 g (88.95 g of 100%, 0.3445 mol) of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate are obtained with the following parameters :

- запах отсутствует- no smell

- содержание ионов меди 0,11 мкг/г- the content of copper ions of 0.11 μg / g

- содержание сульфатной золы 0,02%- sulfate ash content of 0.02%

- рН 5%-ного водного раствора 4,52- pH of a 5% aqueous solution of 4.52

- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2θ); 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0,01°; 35.96±0,01°- X-ray phase analysis results (characteristic peaks at (2θ); 11.24 ± 0.01 °; 12.48 ± 0.01 °; 14.22 ± 0.01 °; 15.88 ± 0.01 °; 17.10 ± 0.01 °; 17.40 ± 0 , 01 °; 17.60 ± 0.01 °; 19.35 ± 0.01 °; 21.12 ± 0.01 °; 21.90 ± 0.01 °; 22.55 ± 0.01 °; 23.23 ± 0.01 °; 23.48 ± 0.01 °; 24.37 ± 0.01 °; 25.64 ± 0.01 °; 26.84 ± 0.01 °; 28.32 ± 0.01 °; 30.45 ± 0.01 °; 31.58 ± 0.01 °; 31.83 ± 0 , 01 °; 34.12 ± 0.01 °; 35.96 ± 0.01 °

Выход (прямой) 68,9%.Yield (direct) 68.9%.

- запах отсутствует- no smell

- содержание влаги (по Фишеру) 0,16%- moisture content (Fischer) 0.16%

Пример 17 (комплексообразователь ЭДТА-кислота; восстановитель - сульфат гидразина)Example 17 (complexing agent EDTA acid; reducing agent - hydrazine sulfate)

Синтез ведут аналогично примеру 12, но в качестве восстановителя берут 0,1 г сульфата гидразина. Получают после сушки (без регенерации 2-этил-6-метил-3-оксипиридина) 85,8 г (85,28 г 100%, 0,334 моль) сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими параметрами:The synthesis is carried out analogously to example 12, but 0.1 g of hydrazine sulfate is taken as a reducing agent. After drying (without regeneration of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine), 85.8 g (85.28 g of 100%, 0.334 mol) of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate are obtained with the following parameters:

- запах отсутствует- no smell

- содержание сульфатной золы 0,05%- sulfate ash content of 0.05%

- содержание влаги (по Фишеру) 0,41%- moisture content (Fischer) 0.41%

- рН 5%-ного водного раствора 4,38- pH of a 5% aqueous solution of 4.38

Выход (прямой) 66,8%.Yield (direct) 66.8%.

- запах отсутствует- no smell

- содержание влаги (по Фишеру) 0,25%- moisture content (Fisher) 0.25%

Пример 18 (комплексообразователь ЭДТА-кислота; восстановитель - гидрохлорид гидроксиламина)Example 18 (complexing agent EDTA acid; reducing agent - hydroxylamine hydrochloride)

Синтез ведут аналогично примеру 12, но в качестве восстановителя берут 0,1 г гидрохлорида гидроксиламина. Получают после сушки (без регенерации 2-этил-6-метил-3-оксипиридина) 87,8 г (87,27 г 100%, 0,342 моль) сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими параметрами:The synthesis is carried out analogously to example 12, but 0.1 g of hydroxylamine hydrochloride is taken as a reducing agent. After drying (without regeneration of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine), 87.8 g (87.27 g of 100%, 0.342 mol) of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate are obtained with the following parameters:

- запах отсутствует- no smell

- содержание ионов меди 0,07 мкг/г- the content of copper ions of 0.07 μg / g

Выход (прямой) 68,4%.Yield (direct) 68.4%.

- запах отсутствует- no smell

Пример 19 (комплексообразователь ЭДТА-кислота; восстановитель - сернистый газ)Example 19 (complexing agent EDTA acid; reducing agent - sulfur dioxide)

Для синтеза используют технические продукты низкого качества, имеющие в том числе и органические примеси. Для получения сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина фармакопейной чистоты в данном случае требуется очистка реакционной массы активированным углем, проводимая в процессе синтеза соли. Исходные реагенты имеют следующие характеристики:For the synthesis, low-quality technical products are used, including organic impurities. To obtain pharmacopoeial purity of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate in this case, the reaction mass must be purified with activated charcoal carried out in the course of salt synthesis. The starting reagents have the following characteristics:

2-этил-6-метил-3-оксипиридин:2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine:

- желтый с коричневым оттенком крупнокристаллический порошок- coarse crystalline yellow with a brown tint

- запах выраженный- pronounced smell

- содержание основного вещества 98,1%- basic substance content 98.1%

- температура плавления 151-165°С- melting point 151-165 ° C

- цветность 5% спиртового раствора хуже эталона Y⁵, оптическая плотность при 450 нм 0,05- the color of a 5% alcohol solution is worse than the standard Y ⁵ , the optical density at 450 nm of 0.05

- посторонние примеси: 2,6-диметил-3-гидроксипиридина больше 0,5%- impurities: 2,6-dimethyl-3-hydroxypyridine more than 0.5%

- содержание сульфатной золы 0,63%- sulfate ash content of 0.63%

- содержание ионов меди 28,8 мкг/г- the content of copper ions 28.8 μg / g

- содержание солей железа 8,9 мкг/гthe content of iron salts of 8.9 μg / g

Янтарная кислота:Succinic acid:

- розовый крупнокристаллический неоднородный порошок- pink coarse crystalline heterogeneous powder

- содержание основного вещества 98,8%- basic substance content 98.8%

- температура плавления 161-166°С- melting point 161-166 ° C

- содержание сульфатной золы 0,38%- sulfate ash content of 0.38%

- содержание тяжелых металлов 18,8 мкг/г- heavy metal content of 18.8 μg / g

- содержание ионов меди 0,81 мкг/г- the content of copper ions of 0.81 μg / g

- содержание солей железа 58,8 мкг/г- the content of iron salts of 58.8 μg / g

Подготовка угляCoal preparation

Уголь марки ОУ-А в количестве 100 г загружают в 1 л 5%-ной соляной кислоты (приготовленной разведением химически чистой соляной кислоты); при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Горячую суспензию фильтруют, промывают горячей дистиллированной водой до нейтрального фильтрата (по индикаторной бумаге). Пасту загружают в 1 л дистиллированной воды, добавляют 1 г трилона Б и 1 г метабисульфита калия, кипятят 1 час при перемешивании. Горячую суспензию фильтруют, промывают дистиллированной водой до отсутствия сульфит-иона. Пасту сушат на воздухе до постоянного веса.OU-A brand coal in an amount of 100 g is loaded into 1 liter of 5% hydrochloric acid (prepared by diluting chemically pure hydrochloric acid); with stirring, boil under reflux for 1 hour. The hot suspension is filtered, washed with hot distilled water to a neutral filtrate (indicator paper). The paste is loaded into 1 l of distilled water, 1 g of Trilon B and 1 g of potassium metabisulfite are added, boiled for 1 hour with stirring. The hot suspension is filtered, washed with distilled water until there is no sulfite ion. The paste is air dried to constant weight.

СинтезSynthesis

В колбу объемом 2 л, снабженную фторопластовой лопастной мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают 1 л дистиллированной воды, затем при включенной мешалке последовательно загружают 635,73 г (628,1 г 100%, 5,3 моль) янтарной кислоты, 698,47 г (685,2 г 100%, 5 моль) 2-этил-6-метил-3-оксипиридина, 10 г ЭДТА-кислоты, активированный уголь. Реакционную массу подогревают до 40°С, при перемешивании через барботер пропускают сернистый газ (полученный из метабисульфита калия и фосфорной кислоты) до содержания его в реакционной массе 0,5% (определение йодометрическим методом). Реакционную массу нагревают до кипения и дают выдержку 1 час. Горячую суспензию фильтруют на нагретой воронке Бюхнера, заправленной тремя листами фильтровальной бумаги. Первую порцию фильтрата (около 100 мл) возвращают в колбу, подогревают и сливают на воронку Бюхнера, отжимают до прекращения стока фильтрата вакуумом. В колбу загружают 100 мл, нагревают до кипения и сливают на воронку Бюхнера. Промывку угольного слоя аналогично проводят еще один раз. Колбу Бунзена с фильтратом осторожно подогревают до 60°С на водяной бане, фильтрат сливают в стакан, охлаждают до комнатной температуры. Затем помещают в холодильник (температура плюс 2°С) и кристаллизуют при периодическом перемешивании до прекращения снижения концентрации продукта в маточном растворе (СФ-метод определения).In a 2 L flask equipped with a fluoroplastic paddle stirrer, a thermometer and a reflux condenser, 1 L of distilled water is charged, then, when the stirrer is turned on, 635.73 g (628.1 g of 100%, 5.3 mol) of succinic acid, 698, 47 g (685.2 g 100%, 5 mol) of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine, 10 g of EDTA acid, activated carbon. The reaction mass is heated to 40 ° C. Sulfur gas (obtained from potassium metabisulfite and phosphoric acid) is passed through a bubbler with stirring until it is 0.5% in the reaction mass (determined by the iodometric method). The reaction mass is heated to a boil and an extract is given for 1 hour. The hot suspension is filtered on a heated Buchner funnel filled with three sheets of filter paper. The first portion of the filtrate (about 100 ml) is returned to the flask, heated and poured onto a Buchner funnel, squeezed until the filtrate stops flowing under vacuum. 100 ml was charged into a flask, heated to a boil and poured onto a Buchner funnel. The washing of the coal layer is likewise carried out one more time. The Bunsen flask with the filtrate is carefully heated to 60 ° C in a water bath, the filtrate is poured into a glass, cooled to room temperature. Then it is placed in a refrigerator (temperature plus 2 ° С) and crystallized with periodic stirring until the product concentration in the mother liquor ceases to decrease (SF determination method).

Суспензию фильтруют на охлажденной стеклянной воронке с пористой пластиной, осадок промывают 4 раза порциями по 50 мл охлажденной дистиллированной воды, отжимают до прекращения стока фильтрата.The suspension is filtered on a cooled glass funnel with a porous plate, the precipitate is washed 4 times with 50 ml of chilled distilled water each time, and squeezed until the filtrate flow stops.

Отжатый осадок выгружают в фарфоровую чашку, сушат на воздухе в темном месте до постоянного веса. Получают 851,5 г (846,39 г 100%, 3,316 моль) сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими параметрами:The pressed precipitate is discharged into a porcelain cup, dried in air in a dark place to constant weight. Obtain 851.5 g (846.39 g 100%, 3.316 mol) of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate with the following parameters:

- запах отсутствует- no smell

- цветность 5% водного раствора лучше эталона Y⁷, оптическая плотность при 450 нм менее 0,01- the color of a 5% aqueous solution is better than the standard Y ⁷ , the optical density at 450 nm is less than 0.01

- специфические примеси не обнаруживаются (метод ТСХ, предел обнаружения сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина 0,05%)- specific impurities are not detected (TLC method, detection limit of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate 0.05%)

- содержание ионов меди 0,21 мкг/гthe content of copper ions of 0.21 μg / g

- содержание тяжелых металлов 0,1 мкг/г- heavy metal content 0.1 μg / g

- результаты рентгенофазового анализа: см. Фиг.6.- results of x-ray phase analysis: see Fig.6.

Выход (прямой) 66,3%.Yield (direct) 66.3%.

Пример 20 (комплексообразователь ЭДТА-кислота; восстановитель - сероводород)Example 20 (complexing agent EDTA acid; reducing agent - hydrogen sulfide)

Опыт проводят аналогично примеру 19, но в реакционную массу подают сероводород до концентрации 0,1% (определение йодометрически). Получают 848,8 г (844,6 г 100%, 3,308 моль) сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими параметрами:The experiment is carried out analogously to example 19, but hydrogen sulfide is fed to the reaction mass to a concentration of 0.1% (iodometric determination). 848.8 g (844.6 g of 100%, 3.308 mol) of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate are obtained with the following parameters:

- запах едва ощутимый специфический (сероводород)- the smell is barely noticeable specific (hydrogen sulfide)

- содержание солей железа не обнаружено- the content of iron salts was not detected

- содержание тяжелых металлов не обнаружено- heavy metal content not detected

- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (29): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0,01°; 35.96±0,01°- X-ray phase analysis results (characteristic peaks at (29): 11.24 ± 0.01 °; 12.48 ± 0.01 °; 14.22 ± 0.01 °; 15.88 ± 0.01 °; 17.10 ± 0.01 °; 17.40 ± 0 , 01 °; 17.60 ± 0.01 °; 19.35 ± 0.01 °; 21.12 ± 0.01 °; 21.90 ± 0.01 °; 22.55 ± 0.01 °; 23.23 ± 0.01 °; 23.48 ± 0.01 °; 24.37 ± 0.01 °; 25.64 ± 0.01 °; 26.84 ± 0.01 °; 28.32 ± 0.01 °; 30.45 ± 0.01 °; 31.58 ± 0.01 °; 31.83 ± 0 , 01 °; 34.12 ± 0.01 °; 35.96 ± 0.01 °

Выход (прямой) 66,2%.Yield (direct) 66.2%.

- запах отсутствует- no smell

Пример 21 (по RU 2210568)Example 21 (according to RU 2210568)

В колбу объемом 2 л, снабженную фторопластовой лопастной мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают 450 мл изопропилового спирта, затем при перемешивании загружают 110 г технического 2-этил-6-метил-3-оксипиридина (идентичного опыту 19) и 100 г технической янтарной кислоты (идентичной опыту 19), затем 20 г подготовленного по методу опыта 19 активированного угля. Реакционную массу нагревают до 70°С, выдерживают при перемешивании 2 часа. Горячую суспензию фильтруют на подогретой воронке Бюхнера, уголь промывают 2 раза по 50 мл горячего изопропанола. Соломенно-желтый фильтрат из колбы Бунзена переносят в чистую колбу объемом 1 л, снабженную фторопластовой мешалкой и термометром; охлаждают при перемешивании до 25°С, затем при периодическом перемешивании охлаждают до 5°С и кристаллизуют 18 часов, включая каждые 2 часа мешалку на 15 минут.450 ml of isopropyl alcohol are charged into a 2 L flask equipped with a fluoroplastic paddle stirrer, thermometer and reflux condenser, then 110 g of technical 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine (identical to experiment 19) and 100 g of technical amber are loaded acid (identical to experiment 19), then 20 g of activated carbon prepared according to the method of experiment 19. The reaction mass is heated to 70 ° C, maintained with stirring for 2 hours. The hot suspension is filtered on a heated Buchner funnel, the coal is washed 2 times with 50 ml of hot isopropanol. The straw-yellow filtrate from the Bunsen flask was transferred to a clean 1 L flask equipped with a fluoroplastic stirrer and a thermometer; cooled with stirring to 25 ° C, then with periodic stirring, cooled to 5 ° C and crystallized for 18 hours, including every 2 hours the stirrer for 15 minutes.

После окончания кристаллизации включают мешалку и перемешивают суспензию до отсутствия комков корок на стенках колбы. Массу перегружают на охлажденную воронку Бюхнера, отжимают до прекращения стока маточника. Осадок сушат в вакуумном шкафу при 55°С и остаточном давлении 0,3 атм до постоянного веса. Получают 176,46 г (174,69 г 100%, 0,684 моль) сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими параметрами:After crystallization is complete, the stirrer is turned on and the suspension is stirred until there are no lumps of crust on the walls of the flask. The mass is transferred to a cooled Buchner funnel, squeezed until the mother liquor stops flowing. The precipitate is dried in a vacuum oven at 55 ° C and a residual pressure of 0.3 atm to constant weight. 176.46 g (174.69 g of 100%, 0.684 mol) of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate are obtained with the following parameters:

- белый с зеленоватым оттенком мелкокристаллический порошок- fine crystalline white with a greenish tint

- запах ощутимый (изопропанол)- tangible smell (isopropanol)

- содержание основного вещества 99,0%- content of the basic substance 99.0%

- цветность 5% водного раствора хуже эталона Y⁶, лучше эталона Y⁵ - the color of a 5% aqueous solution is worse than the standard Y ⁶ , better than the standard Y ⁵

- специфические примеси значительно больше 0,5%(метод ТСХ, предел обнаружения сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина 0,05%)- specific impurities significantly more than 0.5% (TLC method, detection limit of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate 0.05%)

- содержание ионов меди 58,8 мкг/гthe content of copper ions 58.8 μg / g

- содержание солей железа 16,6 мкг/гthe content of iron salts of 16.6 μg / g

- содержание сульфатной золы 0,88%- sulfate ash content of 0.88%

- содержание тяжелых металлов 0,5 мкг/г- heavy metal content of 0.5 μg / g

- потери при высушивании (изопропанол) 0,33%- loss on drying (isopropanol) 0.33%

- результаты рентгенофазового анализа: см. Фиг.7- results of x-ray phase analysis: see Fig.7

Выход (прямой) 87,0%.Yield (direct) 87.0%.

Для проверки стабильности образцы продукта в твердом виде и в виде 5%-ного водного раствора хранят в темном месте при нормальных условиях. Через год повторно анализируют.To test stability, product samples in solid form and in the form of a 5% aqueous solution are stored in a dark place under normal conditions. After a year, re-analyzed.

- серый мелкокристаллический порошок- gray fine crystalline powder

- запах резкий, «кошачей мочи»- the smell is sharp, "cat urine"

- содержание основного вещества 88,6%- content of the main substance 88.6%

- потери при высушивании (изопропанол) 0,05%- loss on drying (isopropanol) 0.05%

- специфические примеси (метод ТСХ) - ряд неидентифицированных примесей с R_f меньше, чем R_f основного вещества в значительных количествах; часть пятен с яркой флуоресценцией, что не позволяет оценить количественно данные примеси- specific impurities (TLC method) - a number of unidentified impurities with R _f less than R _{f of the} main substance in significant quantities; part of spots with bright fluorescence, which does not allow quantifying these impurities

- цветность 5% водного раствора хуже эталона Y⁵ - color 5% aqueous solution worse than standard Y ⁵

- цвет красно-бурый с хлопьями, значительно хуже эталона Y⁵, оптическая плотность при 450 нм (после фильтрации) более 0,8.- the color is red-brown with flakes, significantly worse than the standard Y ⁵ , the optical density at 450 nm (after filtration) is more than 0.8.

Таким образом, продукт, полученный по патенту RU 2210568, отличается низкой стабильностью при хранении.Thus, the product obtained according to patent RU 2210568, has a low storage stability.

Claims

1. A stable crystalline form of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, which is characterized by a powder X-ray diffraction pattern containing characteristic peaks at (2θ): 11.24 ± 0.01 °; 12.48 ± 0.01 °; 14.22 ± 0.01 °; 15.88 ± 0.01 °; 17.10 ± 10.01 °; 17.40 ± 0.01 °; 17.60 ± 0.01 °; 19.35 ± 0.01 °; 21.12 ± 0.01 °; 21.90 ± 0.01 °; 22.55 ± 0.01 °; 23.23 ± 0.01 °; 23.48 ± 0.01 °; 24.37 ± 0.01 °; 25.64 ± 0.01 °; 26.84 ± 0.01 °; 28.32 ± 0.01 °; 30.45 ± 0.01 °; 31.58 ± 0.01 °; 31.83 ± 0.01 °; 34.12 ± 0.01 °; 35.96 ± 0.01 °.

2. The stable crystalline form of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate according to claim 1, characterized by the following x-ray powder diffraction pattern using a diffractometer (CuKα anticathode), presented in units of 2θ angle, with the following interplanar distances d and corresponding intensities and relative intensities:
Angle 2θ, ° Interplanar distance d, E Intensity, s ^-1 Relative intensity,% 11.2352 7.8689 4873.33 100.00 12.4826 7.0853 4303.33 88.30 14.2213 6.2227 1576.67 32.35 14.9294 5.9291 270.00 5.54 15.8794 5.5765 3646.67 74.83 17.1044 5.1797 896.67 18.40 17.3953 5.0938 413.33 8.48 17.6000 5.0350 553.33 11.35 19.3499 4.5834 553.33 11.35 09/20/66 4.4148 230.00 4.72 12/21/13 4.2028 903.33 18.54 21.8989 4.0553 3770.00 77.36 23.2297 3.8259 1380.00 28.32 23.4795 3.7858 1543.33 31.67 24.3705 3.6494 583.33 11.97 24.4768 3.6338 540.00 11.08 25.6345 3.4722 1450.00 29.75 26.8411 3.3188 2616.67 53.69 28.1408 3.1684 276.67 5.68 28.3167 3.1491 793.33 16.28 28.5942 3.1192 256.67 5.27 30.4528 2.9329 553.33 11.35 31.5755 2.8311 370.00 7.59 31.8266 2.8094 356.67 7.32 32.0220 2.7927 320.00 6.57 34.1177 2.6258 713.33 14.64 35.8025 2.5060 330.00 6.77 35.9567 2.4956 736.67 12/15 36.7431 2.4440 266.67 5.47 39.4298 2.2834 316.67 6.50 40.3763 2.2320 783.33 07/16 42.4771 2.1264 333.33 6.84 57.6506 1.5976 423.33 8.69

3. A method of obtaining a stable crystalline form of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, comprising treating 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine with succinic acid, characterized in that the treatment is carried out in water at a molar ratio of 2-ethyl -6-methyl-3-hydroxypyridine: succinic acid: water (1: 1,055 ÷ 1,066: 10 ÷ 12) and the target product is isolated at a temperature from 0 to plus 5 ° C.

4. The method according to claim 3, characterized in that the treatment is carried out in the presence of a complexing agent and a reducing agent.

5. The method according to claim 4, characterized in that ethylenediaminetetraacetic acid is used as a complexing agent.

6. The method according to claim 4, characterized in that as the reducing agent use sulfur compounds in the lower oxidation states, sodium borohydride, hydrazine or its salt, hydroxylamine salt.

7. The method according to claim 6, characterized in that the potassium metabisulfite, sodium dithionite, sodium thiosulfate, sulfur dioxide, hydrogen sulfide are used as sulfur compounds in the lower oxidation states.