RU2448706C2 - Injection form of pharmaceutical composition (versions) for preventing and treating neuropathies and method for preparing it - Google Patents
Injection form of pharmaceutical composition (versions) for preventing and treating neuropathies and method for preparing it Download PDFInfo
- Publication number
- RU2448706C2 RU2448706C2 RU2010131343/15A RU2010131343A RU2448706C2 RU 2448706 C2 RU2448706 C2 RU 2448706C2 RU 2010131343/15 A RU2010131343/15 A RU 2010131343/15A RU 2010131343 A RU2010131343 A RU 2010131343A RU 2448706 C2 RU2448706 C2 RU 2448706C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- uridine
- cytidine
- solution
- pharmaceutical composition
- water
- Prior art date
Links
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, к лекарственным композициям инъекционной формы для профилактики и лечения заболеваний нервной системы.The invention relates to medicine, namely to neurology, to injectable dosage formulations for the prevention and treatment of diseases of the nervous system.
Проблема роста заболеваний нервной системы стоит весьма остро, так, например, от болезни Альцгеймера страдают 26,6 млн. больных в мире, от болезни Паркинсона - 1% населения, травмы ЦНС происходит 1 млн. черепно-мозговых травм в год. В России в структуре заболеваний центральной нервной системы 270000 тяжелых, опухоли мозга занимают до 20% в структуре детской смертности. Также, весьма проблемными являются: болезнь Кройтцфельда-Якоба, болезнь Хентингтона, нейроВИЧ. Из сообщений Всемирной федерации неврологических обществ, ежегодно в мире регистрируется около 15 млн. инсультов. В России диагностируется более 450000 новых инсультов в год. В г.Москве количество пациентов с диагнозом инсульт, в течение уже длительного времени, около 20-ти лет, не снижается меньше 36000 пациентов в год.The problem of the growth of diseases of the nervous system is very acute, for example, 26.6 million patients in the world suffer from Alzheimer's disease, 1% of the population from Parkinson's disease, 1 million traumatic brain injuries per year. In Russia, the structure of diseases of the central nervous system is 270,000 severe, brain tumors occupy up to 20% in the structure of infant mortality. Also, very problematic are: Kreutzfeldt-Jakob disease, Huntington's disease, neuroVICH. Of the reports of the World Federation of Neurological Societies, about 15 million strokes are registered annually in the world. In Russia, more than 450,000 new strokes are diagnosed per year. In Moscow, the number of patients diagnosed with stroke has not decreased for less than 36,000 patients per year for a long time, about 20 years.
В США по частоте причина смерти является инсульт третий в структуре смертности. Каждый год в США диагностируется 500000 инсультов. От инсульта и его осложнений в США умирают 150000 человек в год. У 2 млн. американцев имеются постинсультные осложнения.In the United States, the cause of death in frequency is stroke third in mortality. Each year, 500,000 strokes are diagnosed in the United States. 150,000 people a year die from stroke and its complications in the United States. 2 million Americans have post-stroke complications.
Смертность после имевшегося ишемического инсульта в первый месяц составляет 20% и порядка 25% в течение первого года. После 6 месяцев после инсульта, инвалидность наступает у 40% выживших больных. Из них около 60-70% больных имеют инвалидизирующие неврологические расстройства к концу месяца с момента инсульта.Mortality after an ischemic stroke in the first month is 20% and about 25% during the first year. After 6 months after a stroke, disability occurs in 40% of surviving patients. Of these, about 60-70% of patients have disabling neurological disorders by the end of the month from the time of the stroke.
В 1992 г. показатель смертности от цереброваскулярных заболеваний в России составил 237,8, на 100000 населения [Верещагин Н.В., Варакин Ю.Я. Регистры инсульта в России: результаты и методологические аспекты проблемы. Инсульт 2001; 1:34-40.]; а в 1996 г. - 282,5 и 323,3 соответственно. С 1997 г. темпы роста смертности от цереброваскулярных заболеваний резко возросли, как и доля смертности от этой патологии в структуре общей смертности, достигнув уровня 660,2 на 100000 населения и 35,4% в 2000 г. по сравнению с цифрами 247,9 и 23,0% в 1991 г. Показатель смертности от цереброваскулярных заболеваний в 1998 г. приведенный Н.В.Верещагиным и Ю.Я.Варакиным, составил 292,1 на 100000 населения, и гораздо выше показателей смертности от цереброваскулярных заболеваний в экономически развитых странах мира. Показатели, отражающие распространенность инсульта (на 1000 человек населения), весьма вариабельны в разных странах и регионах: в США - 2,6-5,47; в Япония - 7,9; в странах СНГ - 2,0-11,97 [Одинак М.М., Михайленко А.А., Иванов Ю.С., Семин Г.Ф. Сосудистые заболевания головного мозга. СПб: Гиппократ; 1998]. Уровни смертности от инсульта значительно снизились в течение последних десятилетий в США, Канаде, Нидерландах, Норвегии, Франции, Финляндии, Израиле, Японии, Новой Зеландии, Австралии, Китае, Тайване [Feigin V.L, Wiebers D.O., Whisnant J.P., O' Fallon W.M. Stroke incidence and 30 - day case fatality rates in Novosibirsk, Russia, 1982 through 1992. Stroke 1995; 26:924-929].In 1992, the mortality rate from cerebrovascular diseases in Russia amounted to 237.8 per 100,000 population [Vereshchagin N.V., Varakin Yu.Ya. Stroke registers in Russia: results and methodological aspects of the problem. Stroke 2001; 1: 34-40.]; and in 1996 - 282.5 and 323.3, respectively. Since 1997, the growth rate of mortality from cerebrovascular diseases has risen sharply, as well as the proportion of mortality from this pathology in the structure of total mortality, reaching 660.2 per 100,000 population and 35.4% in 2000 compared to 247.9 and 23.0% in 1991. The death rate from cerebrovascular diseases in 1998, cited by N.V. Vereshchagin and Yu.Ya. Varakin, amounted to 292.1 per 100,000 population, and is much higher than the death rate from cerebrovascular diseases in economically developed countries of the world. The indicators reflecting the prevalence of stroke (per 1000 population) are very variable in different countries and regions: in the USA - 2.6-5.47; in Japan - 7.9; in the CIS countries - 2.0-11.97 [Odinak M.M., Mikhailenko A.A., Ivanov Yu.S., Semin G.F. Vascular diseases of the brain. St. Petersburg: Hippocrates; 1998]. Stroke mortality rates have declined significantly over the past decades in the USA, Canada, the Netherlands, Norway, France, Finland, Israel, Japan, New Zealand, Australia, China, Taiwan [Feigin V.L., Wiebers D.O., Whisnant J.P., O 'Fallon W.M. Stroke incidence and 30 - day case fatality rates in Novosibirsk, Russia, 1982 through 1992. Stroke 1995; 26: 924-929].
Внедрение новых препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний и улучшения нейрональных функций является серьезным требованием современной фармакологии (Воронина Т.А., Середенин С.Б., 1998; Воронина, Т.А., 2003; Островская Р.У. и др., 2002; Bachurin, 2003; Середенин С.Б. и др., 2006).The introduction of new drugs to treat neurodegenerative diseases and improve neuronal functions is a serious requirement of modern pharmacology (Voronina T.A., Seredenin SB, 1998; Voronina, T.A., 2003; Ostrovskaya R.U. et al., 2002 ; Bachurin, 2003; Seredenin, S.B. et al., 2006).
Процессы демиелинизации и дегенерации аксонов нервных клеток приводят к нарушению сигналов по нервному стволу и, как следствие, нарушению трофических функций, а это нарушение метаболического обмена, играющего первостепенную роль в жизнедеятельности тканей и особенно - нервной и как следствие каскадное возрастание свободных радикалов, имеющих повреждающее действие.The processes of demyelination and degeneration of axons of nerve cells lead to a violation of signals along the nerve trunk and, as a result, to a violation of trophic functions, and this is a violation of metabolic metabolism, which plays a paramount role in the vital activity of tissues and especially nervous and, as a result, a cascade increase in free radicals with a damaging effect .
По эпидемиологическим данным в структуре детской смертности преобладают перинатальные поражения мозга, у взрослого населения - сосудистые поражения, как правило, мозга, что является вторым по численности после заболеваний сердца. Среди заболеваний с временной утратой трудоспособности второе место занимают заболевания периферической нервной системы и пограничные нервно-психические расстройства. В показателях стойкой утраты трудоспособности главенствующее место занимает сосудистые и периферические заболевания нервной системы. В структуре временной нетрудоспособности заболевания периферической нервной системы составляют 7-10% как в случаях, так и в днях нетрудоспособности. В России отмечается рост пограничных нервно-психических расстройств и в случаях и в днях нетрудоспособности.According to epidemiological data, perinatal brain lesions predominate in the structure of child mortality, and vascular lesions, usually of the brain, prevail in the adult population, which is the second largest after heart diseases. Among diseases with temporary disability, second place is occupied by diseases of the peripheral nervous system and borderline neuropsychiatric disorders. In terms of persistent disability, vascular and peripheral diseases of the nervous system occupy a dominant place. In the structure of temporary disability, diseases of the peripheral nervous system make up 7-10% both in cases and in days of disability. In Russia, there has been an increase in borderline neuropsychiatric disorders in cases and days of disability.
Настоящее изобретение предлагает способ потенцирования терапевтического эффекта пиримидиновых нуклеотидов, которые в настоящее время считаются новым подходом в терапии нейропатий.The present invention provides a method for potentiating the therapeutic effect of pyrimidine nucleotides, which are currently considered a new approach in the treatment of neuropathies.
Пиримидиновыми основаниями, представляющими собой производные шестичленного гетероциклического азотистого основания пиримидина, являются цитозин (2-окси-6-аминопиримидин), урацил (2,6-диоксипиримидин) и тимин (5-метил-2,4-диоксипиримидин). Поскольку пиримидиновые нуклеотиды (цитидин, уридин и тимидин) входят в состав нуклеиновых кислот (цитидин - в ДНК и РНК, уридин - в РНК, тимидин - в ДНК) и макроэргических соединений, являются коферментами, то для нормального протекания обмена веществ и энергии в организме необходимы полноценные пиримидиновые основания.Pyrimidine bases, which are derivatives of the six-membered heterocyclic nitrogenous base of pyrimidine, are cytosine (2-hydroxy-6-aminopyrimidine), uracil (2,6-dioxipyrimidine) and thymine (5-methyl-2,4-dioxipyrimidine). Since pyrimidine nucleotides (cytidine, uridine and thymidine) are part of nucleic acids (cytidine in DNA and RNA, uridine in RNA, thymidine in DNA) and macroergic compounds, they are coenzymes, for the normal flow of metabolism and energy in the body complete pyrimidine bases are needed.
Биосинтез пиримидиновых нуклеотидов представляет собой многостадийный ферментативный процесс, в котором на первом этапе из аспарагиновой кислоты и карбамоилфосфата (синтезируемого из СО2 и аммиака за счет энергии АТФ) образуется пиримидиновое кольцо в форме оротовой кислоты. Оротовая кислота превращается затем в уридиловую кислоту - уридинмонофосфат (УМФ), присоединяя фосфорибозильный фрагмент. Последовательные реакции, катализируемые соответствующими фосфотрансферазами, приводят к образованию из УМФ вначале уридиндифосфата (УДФ), затем уридинтрифосфата (УТФ).The biosynthesis of pyrimidine nucleotides is a multi-stage enzymatic process in which, at the first stage, a pyrimidine ring in the form of orotic acid is formed from aspartic acid and carbamoyl phosphate (synthesized from CO 2 and ammonia due to ATP energy). Orotic acid is then converted to uridyl acid - uridine monophosphate (UMF), adding a phosphoribosyl moiety. Subsequent reactions catalyzed by the corresponding phosphotransferases lead to the formation of URD first uridine diphosphate (UDF), then uridine triphosphate (UTP).
УТФ может быть использован для синтеза РНК или в качестве макроэргических соединений в других реакциях. Для синтеза ДНК необходимо образование дезоксирибонуклеотидов. Дезоксиформа тимидиловой кислоты (дТМФ) возникает при метилировании пиримидинового кольца дУМФ и в результате дальнейшего фосфорилирования превращается в дУТФ, который наряду с дЦТФ является субстратом для синтеза ДНК (Дэвидсон Дж. Биохимия нуклеиновых кислот, пер. с англ. М., 1976; Мецлер Д.).UTP can be used for RNA synthesis or as macroergic compounds in other reactions. For the synthesis of DNA, the formation of deoxyribonucleotides is necessary. Thymidylic acid deoxy form (dTMP) occurs during methylation of the pyrimidine ring of DUMP and, as a result of further phosphorylation, turns into dUTP, which along with dTTP is a substrate for DNA synthesis (Davidson J. Nucleic Acid Biochemistry, transl. From English M., 1976; Metzler D .).
Исследования демонстрируют статистически значимое повышение потребности в пиримидиновых нуклеотидах при поражениях нервной ткани [Langford C.J., Scheffer J.W., Jeffrey P.L., Austin L. The in vitro synthesis of RNA within the rat nodose ganglion following vagotomy // J. Neurochm. - 1980. - Vol.34. - P.531-539. Moses E.K., Langford C.J., Austin L. Small molecular weight RNAs altered metabolism in regenerating nerve // Biochem. Int. - 1982. - Vol.5. - P.177-184.]. Введение пиримидиновых нуклеотидов оказывает влияние на синтез нуклеиновой кислоты и процесс построения миелиновых оболочек, а также на метаболизм, отвечающий за генерацию энергии в клетках [Sjoberg J., Kanje M. Incorporation of 32P phosphate into nucleotides of the dorsal root ganglia of regenerating rat sciatic nerve // Brain. Res. - 1987. - Vol.415. - P.270-274.]. Известно, что нервная ткань не способна синтезировать нуклеотиды, поскольку им не хватает соответствующих запасов ферментов [Gerbershaden H.U. Pharmakotherapie im Bereich des peripheren Nervensystem // TW Neurologie / Psyhiatrie. - 1992. - Vol.6. - P.21-23.]. Вследствие этого, в периоды повышенной потребности, причем данная потребность может быть вызвана как повышенной нагрузкой, так и недостаточной трофикой, по причине нарушения кровообращения, нервные клетки остро нуждаются в поступлении пиримидиновых нуклеотидов из пищи, богатой нуклеотидами, или из лекарственных препаратов, содержащих нуклеотиды.Studies show a statistically significant increase in the need for pyrimidine nucleotides for lesions of the nervous tissue [Langford C.J., Scheffer J.W., Jeffrey P.L., Austin L. The in vitro synthesis of RNA within the rat nodose ganglion following vagotomy // J. Neurochm. - 1980. - Vol. 34. - P.531-539. Moses E.K., Langford C.J., Austin L. Small molecular weight RNAs altered metabolism in regenerating nerve // Biochem. Int. - 1982. - Vol. 5. - P.177-184.]. The introduction of pyrimidine nucleotides affects the synthesis of nucleic acid and the process of building myelin sheaths, as well as the metabolism responsible for the generation of energy in cells [Sjoberg J., Kanje M. Incorporation of 32P phosphate into nucleotides of the dorsal root ganglia of regenerating rat sciatic nerve // Brain. Res. - 1987. - Vol. 415. - P.270-274.]. It is known that nerve tissue is not able to synthesize nucleotides, because they lack the appropriate reserves of enzymes [Gerbershaden H.U. Pharmakotherapie im Bereich des peripheren Nervensystem // TW Neurologie / Psyhiatrie. - 1992. - Vol.6. - P.21-23.]. As a result, during periods of increased demand, and this need can be caused by both increased load and insufficient trophicity, due to circulatory disorders, nerve cells urgently need to receive pyrimidine nucleotides from food rich in nucleotides, or from drugs containing nucleotides.
Средства, содержащие уридин, и его аналогов при («NucleomaxX»™, "Mitocnol"™) применяются при липоатрофии, развивающейся как побочный эффект антиретровирусной терапии (stavudine, zidovudine) у больных приобретенным вирусным иммунодефицитом (Sutinen J. et al., 2005). Указанное финское исследование применяло у 20 пациентов, БАД «NucleomaxX» (экстракт сахарного тростника), содержащий уридин, (36 г в три приема ежедневно).Means containing uridine and its analogues for ("NucleomaxX" ™, "Mitocnol" ™) are used for lipoatrophy, which develops as a side effect of antiretroviral therapy (stavudine, zidovudine) in patients with acquired viral immunodeficiency (Sutinen J. et al., 2005) . The specified Finnish study was used in 20 patients, dietary supplement "NucleomaxX" (sugarcane extract) containing uridine (36 g in three doses daily).
Уридин 5'-трифосфат применяется в виде аэрозоля в комбинации с амилоридом (amiloride) у больных с муковисцидозом (cystic fibrosis) для разжижения бронхиального секрета, что помогает улучшить мукоцилиарный клиренс (W D Bennett e.a., 1996). Авторы делают вывод, что эффект уридина, как результат воздействия на электролитный транспорт в эпителии воздухоносных путей - способствует увеличению секреции Cl- и блокированию абсорбции Na+.Uridine 5'-triphosphate is used as an aerosol in combination with amiloride in patients with cystic fibrosis to dilute bronchial secretions, which helps improve mucociliary clearance (W D Bennett e.a., 1996). The authors conclude that the effect of uridine, as a result of exposure to electrolyte transport in the epithelium of the airways, increases the secretion of Cl– and blocks the absorption of Na +.
По некоторым данным (Германе С.К. и соавт., 1987), рибоксин, а следовательно, обладать свойствами опосредованно обезболивающего действия. Имеется предположение, что уридин может иметь отношение к нейроэндорфинной системе. Уридин, как и аденозин в эксперименте, теста «горячей пластинки», проявлял анальгезирующее действие в дозах 1-500 мг/кг (Германе С.К., 1987).According to some data (Germane S.K. et al., 1987), riboxin, and therefore, possess properties of an indirect analgesic effect. It has been suggested that uridine may be related to the neuroendorphin system. Uridine, like adenosine in the experiment, of the “hot plate” test, showed an analgesic effect in doses of 1-500 mg / kg (Germane S.K., 1987).
В соответствии с классификацией анксиолитиков Т.А. Ворониной и С.Б. Середенина (2002) - средств, применяемых для лечения тревожно-депрессивных состояний в неврологической практике - уридин наряду с оротатом калия входит в рубрику «традиционных средств этого ряда». По крайней мере, в эксперименте у депрессивных крыс это свойство уридина получается наглядным (Carlezon W.A.Jr. и соавт., 2005).In accordance with the classification of anxiolytics T.A. Voronina and S.B. Seredenin (2002) - the drugs used to treat anxiety-depressive states in neurological practice - uridine, along with potassium orotate, is included in the heading of "traditional drugs of this series." At least in an experiment in depressed rats, this property of uridine is evident (Carlezon W.A. J. and co., 2005).
Имеются также экспериментальные данные о перспективности использования уридина при эпилепсии (Zhao Q. и соавт, Epilepsy Res 01-JUL. 2006; 70(1)).There is also experimental evidence of the promise of using uridine in epilepsy (Zhao Q. et al., Epilepsy Res 01-JUL. 2006; 70 (1)).
Некоторые биологические эффекты уридина и его предполагаемых направлениях описаны в обзорной статье Pizzorno G. и соавторов (2002).Some biological effects of uridine and its proposed directions are described in a review article by Pizzorno G. et al. (2002).
Итальянские исследователи из университета Павии Dagani F. и соавторы (1984) исследовали активность ферментов мозговой ткани при прерывистой гипоксии с применением уридина в эксперименте. Были обнаружены биологические эффекты.Italian researchers from the University of Pavia Dagani F. et al (1984) investigated the activity of brain tissue enzymes in intermittent hypoxia using uridine in an experiment. Biological effects have been discovered.
Имеется статья о влиянии уридина на пресинаптические и NMDA- и каинатные рецепторы коры мозга крыс (Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, том 145, №3, стр.288, Л.Н.Петрова, А.В.Габриелян). Полученные результаты позволяют говорить о действии уридина на пресинаптические и NMDA- и каинатные рецепторы, что может быть одним из механизмов модуляции уридином синаптической передачи в ЦНС.There is an article on the effect of uridine on the presynaptic and NMDA and kainate receptors of the rat cerebral cortex (Bulletin of Experimental Biology and Medicine, vol. 145, No. 3, p. 288, L.N. Petrova, A.V. Gabrielyan). The results obtained allow us to talk about the effect of uridine on presynaptic and NMDA and kainate receptors, which may be one of the mechanisms of uridine modulation of synaptic transmission in the central nervous system.
По данным Harvard-affiliated McLean Hospital (США), некоторые продукты могут обладать выраженными свойствами атидепрессантов.According to Harvard-affiliated McLean Hospital (USA), some products may have pronounced atidepressant properties.
В отчете, опубликованном в февральском номере издания Biological Psychiatry, исследователи сообщают о способности полиненасыщенных жирных кислот ряда омега-3 и уридина, оказывать антдепрессивный эффект.In a report published in the February issue of Biological Psychiatry, researchers report the ability of the omega-3 and uridine polyunsaturated fatty acids to have an antidepressant effect.
Результаты применения комбинации омега-3 и уридина в эксперименте на крысах не отличались от таковых при лечении животных медикаментозными антидепрессантами (William Carlezon, McLean's Behavioral Genetics Laboratory).The results of the use of a combination of omega-3 and uridine in an experiment on rats did not differ from those in the treatment of animals with medical antidepressants (William Carlezon, McLean's Behavioral Genetics Laboratory).
Стоит отметить, что препараты уридина, применяемые внутрь в качестве предшественника пиримидина, хорошо переносятся, даже в высоких дозах (van Groeningen, 1986; Kelsen, 1997).It is worth noting that uridine preparations used orally as a pyrimidine precursor are well tolerated, even at high doses (van Groeningen, 1986; Kelsen, 1997).
Известен патент ЕР 1465616, описывающий применение уридина, его предшественников и производных, соли, эфиры, таутомеры и т.д., для лечения осложнений статиновой терапии, в виде мышечной слабости и миалгии, синдроме, хронической усталости (chronic fatigue syndrome, фибромиалгии, миофасцикулярном болевом синдроме, вирусных инфекциях, миолизе и рабдомиолизе болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, хорея Хантингтона и деменция.Known patent EP 1465616, describing the use of uridine, its predecessors and derivatives, salts, esters, tautomers, etc., for the treatment of complications of statin therapy, in the form of muscle weakness and myalgia, syndrome, chronic fatigue (chronic fatigue syndrome, fibromyalgia, myofascicular pain syndrome, viral infections, myolysis and rhabdomyolysis Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's chorea and dementia.
Патент US 5583117, ацилированные производные уридина и цитидина для повышение уровня уридина и цитидина в тканях. Патент раскрывает общие методы для доставки экзогенных цитидиновых или уридина в тканях животных в составе н ацилированных цитидиновых или ацилированных уридина, соответственно. Предлагает использование ацилированных производных уридина и цитидина при заболеаниях и повреждениях печени, респираторном дистресс синдроме, переломах костей, цереброваскулярных расстройствах, сенильной деменции, патологии сердца и др. клинических состояниях. Патент US 6258795, изобретение относится к композициям в составе ацильных производных цитидина и уридина. Описывает методы лечения гепатита, сахарного диабета, болезни сердца, цереброваскулярных расстроствах, расстройствах, болезни Паркинсона, респираторном дистресс синдроме новорожденных (infant respiratory distress syndrome). Патент US 6258795, описывающий применение уридина триацетата при различных онкологических, нейродегенаративных заболеваниях и т.н. митохондриальных заболеваниях. Известен патент РФ №2148399 «Способ профилактики и лечения атеросклероза», где упоминается применение уридина внутримышечно в дозе 50 мг/кг один раз в сутки в течение 6-8 дней на курс лечения. Опубликована заявка №2007147937 «Композиция, содержащая PUFA и/или уридин и способы их применения». Заявка №2005122934 «Соединения для нормализации цикла сна/бодрствования» описывается способ, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из цитидинсодержащего соединения, цитозинсодержащего соединения, уридинсодержащего соединения, креатинсодержащего соединения, аденозинсодержащего соединения и соединения, повышающего уровень аденозина, таким образом, нормализуя цикл сна/бодрствования указанного млекопитающего. Заявка №2005117631 «Соединения для лечения табачной зависимости и отвыкания от курения», указанный способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из цитидинсодержащего соединения, цитозинсодержащего соединения, уридинсодержащего соединения, креатинсодержащего соединения, аденозинсодержащего соединения и соединения, повышающего содержание аденозина.US patent 5583117, acylated derivatives of uridine and cytidine to increase the level of uridine and cytidine in tissues. The patent discloses general methods for the delivery of exogenous cytidine or uridine in animal tissues as part of n-acylated cytidine or acylated uridine, respectively. It suggests the use of acylated derivatives of uridine and cytidine in diseases and injuries of the liver, respiratory distress syndrome, bone fractures, cerebrovascular disorders, senile dementia, heart pathology and other clinical conditions. US patent 6258795, the invention relates to compositions in the composition of the acyl derivatives of cytidine and uridine. Describes methods for treating hepatitis, diabetes mellitus, heart disease, cerebrovascular disorders, disorders, Parkinson's disease, infant respiratory distress syndrome. US patent 6258795, describing the use of uridine triacetate in various oncological, neurodegenerative diseases, and so on. mitochondrial diseases. Known RF patent No. 2148399 "Method for the prevention and treatment of atherosclerosis", which mentions the use of uridine intramuscularly at a dose of 50 mg / kg once a day for 6-8 days per treatment course. Published application No. 2007147937 "Composition containing PUFA and / or uridine and methods for their use." Application No. 2005122934 "Compounds for normalizing the sleep / wake cycle" describes a method comprising administering to a mammal a therapeutically effective amount of a compound selected from the group consisting of a cytidine-containing compound, a cytosine-containing compound, a uridine-containing compound, a creatine-containing compound, an adenosine-containing compound, an adenosine-containing compound, and an adenosine-containing compound that increases the level of thus normalizing the sleep / wake cycle of the specified mammal. Application No. 2005117631 "Compounds for the treatment of tobacco dependence and smoking cessation", the method comprises administering to the mammal a therapeutically effective amount of a compound selected from the group consisting of a cytidine-containing compound, a cytosine-containing compound, a uridine-containing compound, a creatine-containing compound, an adenosine-containing compound and a compound that increases the adenosine.
Цитидин, основной компонент РНК (Кнорре Д.Г., Мызина С.Д. Биологическая химия. 3. М.: Высшая школа, 2000, 479 с.). В результате цитоплазматического превращения преобразуется в цитидинтрифосфат (ЦТФ). Цитидин - это нуклеозид, образующийся при соединении цитозина с рибозой β-N1-гликозидной связью.Cytidine, the main component of RNA (Knorre D.G., Myzina S.D. Biological chemistry. 3. M .: Higher school, 2000, 479 p.). As a result of cytoplasmic transformation, it is converted to cytidine triphosphate (CTF). Cytidine is a nucleoside formed by combining cytosine with a ribose β-N1-glycosidic bond.
Во время критической гипоксии нервной ткани истощение запасов АТФ вызывает накопление цитидин-5'-монофосфата в мембране, что в свою очередь усиливает накопление свободных жирных кислот. Данные продукты распада могут становиться для мембраны токсичными при достижении высоких уровней свободных радикалов, липидных пероксидов, а также арахидоновой кислоты и ее метаболитов, в частности лейкотриенов. Защитный эффект цитидина может проявляться в отношении этих патологических изменений.During critical hypoxia of nerve tissue, depletion of ATP reserves causes the accumulation of cytidine-5'-monophosphate in the membrane, which in turn enhances the accumulation of free fatty acids. These decomposition products can become toxic to the membrane when high levels of free radicals, lipid peroxides, as well as arachidonic acid and its metabolites, in particular leukotrienes, are reached. The protective effect of cytidine may occur in relation to these pathological changes.
Известен патент РФ 2255741 «Профилактического средства для лечения церебральной ишемии и способ лечения с его использованием». Применение CDP-холина (цитидин-дифосфат-холина) или его соли в качестве профилактического средства для лечения церебральной ишемии и способ такого профилактического лечения. Изобретение отличается тем, что для CDP-холина или его соли выявлен новый, неизвестный ранее механизм действия: ингибирование активации каспазной цепи, причем эффективность действия высока при профилактическом приеме.Known RF patent 2255741 "Prophylactic agent for the treatment of cerebral ischemia and a method of treatment using it." The use of CDP-choline (cytidine diphosphate-choline) or its salt as a prophylactic for the treatment of cerebral ischemia and a method for such a prophylactic treatment. The invention is characterized in that a new, previously unknown mechanism of action has been revealed for CDP-choline or its salt: inhibition of caspase chain activation, and the effectiveness of the action is high with prophylactic administration.
Известны лекарственные препараты, содержащие комбинации уридина и цитидина «Нуклео Ц.М.Ф.»™, «Келтикан»™. Препарат, содержащий сложное соединение, включающее цитидин «Цитиколин»™, цитидин-5'-дифосфохолин.Known drugs containing combinations of uridine and cytidine "Nucleo C.M.F." ™, "Celtican" ™. A preparation containing a complex compound including cytidine "Citicoline" ™, cytidine-5'-diphosphocholine.
Применение витаминов группы «В» для лечения поражений периферической нервной системы. В частности, у пациентов, с диагнозом сахарный диабет. Также используются сочетания жиро- и водорастворимой формы тиамина (вит.B1), витамина B6 и/или витамина B12.The use of B vitamins for the treatment of lesions of the peripheral nervous system. In particular, in patients diagnosed with diabetes. Combinations of the fat and water soluble forms of thiamine (Vit. B 1 ), Vitamin B 6 and / or Vitamin B 12 are also used .
При этом необходимо сделать уточнение, что витамины группы «В» не обладают собственной терапевтической активностью, а являются т.н. коферментами, являющимися катализаторами ряда метаболических процессов.It is necessary to clarify that the B vitamins do not have their own therapeutic activity, but are the so-called. coenzymes that are catalysts for a number of metabolic processes.
При ситуациях острой и хронической гипоксии возникает потребность в комплексных лекарственных средствах, защищающих пораженную нервную клетку и позволяющих обеспечить ее жизнедеятельность. Поскольку, при патологических процессах, нарушается нормальная жизнедеятельность нервных клеток, основное поражение выражается в поражении дыхательной, т.н. окислительно-восстановительной функции клеток, уменьшении или прекращении синтеза белков и ферментов клеткой и как следствие к накоплению продуктов распада, что генерирует дальнейшее усугубление патологического процесса.In situations of acute and chronic hypoxia, there is a need for complex medicines that protect the affected nerve cell and allow for its vital activity. Since, during pathological processes, the normal vital activity of nerve cells is disrupted, the main lesion is expressed in a respiratory lesion, the so-called redox function of the cells, reducing or stopping the synthesis of proteins and enzymes by the cell and, as a result, to the accumulation of decay products, which generates a further aggravation of the pathological process.
Создание комплексных лекарственных препаратов, защищающих нервную клетку от патологических процессов и стабилизирующие ее нормальную жизнедеятельности, является актуальной, социально-значимой и важной задачей. Создание комплексных лекарственных препаратов, способных предотвратить разрушение нервной ткани и способствовать функциональной жизнедеятельности, а как следствие улучшение качества жизни, снижение случаев инвалидизации и соответственно снижение затрат на одного пациента, является актуальной и важной задачей.The creation of complex drugs that protect the nerve cell from pathological processes and stabilize its normal functioning is an urgent, socially significant and important task. The creation of complex drugs that can prevent the destruction of nervous tissue and contribute to functional life, and as a result, improving the quality of life, reducing cases of disability and, accordingly, reducing costs per patient, is an urgent and important task.
Задачей настоящего изобретения является создание инъекционной формы эффективного фармацевтического состава, содержащего уридин, более экономичного в технологии изготовления с сохранением всех фармакинетических свойств активного вещества, пригодного для использования в любых условиях.The present invention is the creation of an injectable form of an effective pharmaceutical composition containing uridine, more economical in manufacturing technology while maintaining all the pharmacokinetic properties of the active substance, suitable for use in any conditions.
Данный фармацевтический состав содержит агенты, участвующие в поддержании и/или усиление метаболических процессов, и компоненты, обеспечивающие включение этих агентов в метаболические процессы и эффективной утилизации продуктов жизнедеятельности и распада в клетках поврежденных органов и тканей.This pharmaceutical composition contains agents involved in maintaining and / or enhancing metabolic processes, and components that ensure the inclusion of these agents in metabolic processes and the efficient utilization of waste products and decay in cells of damaged organs and tissues.
Поставленная задача по первому варианту решается тем, что заявленный фармацевтический состав, обладающий нейропротекторным действием, содержит естественные для биологического объекта агенты, участвующие в метаболизме нервной ткани, так называемый кофермент и местноанестезирующее и вспомогательные вещества. В качестве активных терапевтических агентов содержит цитидин, уридин, пиридоксин гидрохлорид, лидокаина гидрохлорид и вспомогательные вещества: натрия полифосфат, калия феррицианид, натрия гидроксид, спирт бензиловый и воду для инъекций, при следующем соотношении компонентов, мас.%:The task according to the first embodiment is solved by the fact that the claimed pharmaceutical composition having a neuroprotective effect contains natural agents for a biological object involved in the metabolism of nervous tissue, the so-called coenzyme and local anesthetic and excipients. As active therapeutic agents it contains cytidine, uridine, pyridoxine hydrochloride, lidocaine hydrochloride and excipients: sodium polyphosphate, potassium ferricyanide, sodium hydroxide, benzyl alcohol and water for injection, in the following ratio, wt.%:
Поставленная задача по первому варианту решается тем, что заявленный фармацевтический состав, обладающий нейропротекторным действием, содержит естественные для биологического объекта, агенты, участвующие в метаболизме нервной ткани, так называемый кофермент и местноанестезирующее и вспомогательные вещества. В качестве активных терапевтических агентов содержит цитидин, уридин, фолиевую кислоту, лидокаина гидрохлорид и вспомогательные вещества: натрия полифосфат, калия феррицианид, натрия гидроксид, спирт бензиловый и воду для инъекций, при следующем соотношении компонентов, мас.%:The task in the first embodiment is solved by the fact that the claimed pharmaceutical composition having a neuroprotective effect contains natural for a biological object agents involved in the metabolism of nervous tissue, the so-called coenzyme and local anesthetic and excipients. As active therapeutic agents it contains cytidine, uridine, folic acid, lidocaine hydrochloride and excipients: sodium polyphosphate, potassium ferricyanide, sodium hydroxide, benzyl alcohol and water for injection, in the following ratio, wt.%:
Изобретение иллюстрируется следующими примерами конкретного получения композиции для инъекцийThe invention is illustrated by the following examples of specific preparation for injection
Пример 1.Example 1
В реактор для приготовления раствора из мерника загружают около 80 л свежеперегнанной воды для инъекций комнатной температуры. Навески субстанций отвешивают на весах в промаркированную тару и переносят к реактору для приготовления раствора.About 80 liters of freshly distilled water for injection at room temperature are charged into a reactor for preparing a solution from a mernik. Samples of substances are weighed on scales in a marked container and transferred to a reactor to prepare a solution.
Загрузку в реактор для приготовления раствора ведут в следующей последовательности:Download to the reactor for the preparation of the solution is carried out in the following sequence:
При включенной мешалке в реактор для приготовления раствора загружают натрия гидроксид (возможно введение натрия гидроксида в виде раствора с ранее определенной концентрацией 30% в количестве 2 л) и перемешивают 5-10 мин. Затем загружают пиридоксина гидрохлорид и перемешивают до полного растворения 5-10 мин.When the stirrer is on, sodium hydroxide is loaded into the reactor to prepare the solution (it is possible to introduce sodium hydroxide in the form of a solution with a previously determined concentration of 30% in an amount of 2 l) and mix for 5-10 minutes Pyridoxine hydrochloride is then charged and stirred until it is completely dissolved for 5-10 minutes.
После полного растворения в реактор для приготовления раствора последовательно загружают натрия полифосфат, перемешивание 5-10 мин), лидокаина гидрохлорид, перемешивание 10-15 мин.After complete dissolution, sodium polyphosphate is sequentially loaded into the reactor to prepare the solution, stirring for 5-10 minutes), lidocaine hydrochloride, stirring for 10-15 minutes.
Далее в реактор загружают цитидин 5'фосфат-динатриевая соль и перемешивают 5-10 мин. После полного растворения цитидина в реактор загружают калия феррицианид и перемешивают 5-10 мин и уридин 5'фосфат-динатриевая соль, перемешивают 5-10 мин.Next, cytidine 5'phosphate disodium salt is charged into the reactor and stirred for 5-10 minutes. After the cytidine is completely dissolved, potassium ferricyanide is loaded into the reactor and stirred for 5-10 minutes and uridine 5'phosphate disodium salt is mixed for 5-10 minutes.
Останавливают процесс смешивания в реакторе и проводят отбор пробы на определение рН раствора, должно соответствовать от 4,5 до 4,7. При необходимости доводят рН раствора 30% раствором натрия гидроксида.Stop the mixing process in the reactor and carry out a sampling to determine the pH of the solution, it should correspond to 4.5 to 4.7. If necessary, adjust the pH of the solution with a 30% sodium hydroxide solution.
После установки рН раствора в реактор добавляют спирт бензиловый и перемешивают 10-15 мин.After setting the pH of the solution, benzyl alcohol is added to the reactor and stirred for 10-15 minutes.
Затем реактор останавливают, добавляют раствора свежеперегнанной водой для инъекций комнатной температуры до 100,0 л. Далее в реакторе перемешивают в течение 10-15 мин.Then the reactor is stopped, a solution of freshly distilled water for injection at room temperature up to 100.0 l is added. Next, the reactor is stirred for 10-15 minutes.
По завершении процесса перемешивания раствора из реактора, проводят отбор пробы на анализ по показателям: рН раствора 4,4-4,8, содержание в 1 мл раствора: пиридоксина гидрохлорида от 0,040 г до 0,060 г; цитидина 5'фосфат-динатриевая соль от 0,0015 г до 0,0035 г; уридина 5'фосфат-динатриевая соль от 0,0005 г до 0,00015 г; лидокаина гидрохлорида от 0,009 г до 0,011 г; спирта бензилового от 0,018 г до 0,022 г.Upon completion of the process of mixing the solution from the reactor, a sample is taken for analysis according to the following indicators: pH of the solution is 4.4-4.8, content in 1 ml of solution: pyridoxine hydrochloride from 0.040 g to 0.060 g; cytidine 5'phosphate disodium salt from 0.0015 g to 0.0035 g; uridine 5'phosphate disodium salt from 0.0005 g to 0.00015 g; lidocaine hydrochloride from 0.009 g to 0.011 g; benzyl alcohol from 0.018 g to 0.022 g.
При необходимости проводят корректировку количественного содержания действующих веществ в растворе. Следует учесть, что при получении количественного содержания одного из компонентов выше регламентируемого проводят расчет разбавления раствора по данному веществу, а остальные компоненты вводят согласно количеству воды для инъекций, взятой для разбавления раствора.If necessary, adjust the quantitative content of active substances in the solution. It should be noted that when obtaining a quantitative content of one of the components above the regulated one, the dilution of the solution for this substance is calculated, and the remaining components are administered according to the amount of water for injection taken to dilute the solution.
После получения положительных результатов анализа раствор передают на фильтрацию, ампулирование и стерилизацию.After obtaining positive results of the analysis, the solution is transferred to filtration, ampoule and sterilization.
Ампулы при производстве композиции необходимо использовать из светозащитного стекла.Ampoules in the manufacture of the composition must be used from lightproof glass.
Пример 2.Example 2
В емкость, реактор для приготовления раствора, из мерника заправляют порядка 80 л подготовленной воды для инъекций, комнатной температуры. Подготовленные субстанции отвешивают на весах в промаркированную тару и загружают в реактор.About 80 l of prepared water for injection, room temperature, is charged from a measuring device into a container, a reactor for preparing a solution. Prepared substances are weighed on scales in a labeled container and loaded into a reactor.
Загрузку в реактор для приготовления раствора ведут в следующей последовательности.Download to the reactor to prepare the solution are in the following sequence.
При включенной мешалке в реактор для приготовления раствора загружают натрия гидроксид (возможно введение натрия гидроксида в виде раствора с ранее определенной концентрацией 30% в количестве 2 л) и перемешивают 5-10 мин. Затем загружают фолиевую кислоту и перемешивают до полного растворения 5-10 мин.When the stirrer is on, sodium hydroxide is loaded into the reactor to prepare the solution (it is possible to introduce sodium hydroxide in the form of a solution with a previously determined concentration of 30% in an amount of 2 l) and mix for 5-10 minutes Then folic acid is charged and mixed until completely dissolved for 5-10 minutes.
После полного растворения в реактор для приготовления раствора последовательно загружают натрия полифосфат, перемешивание 5-10 мин), лидокаина гидрохлорид, перемешивание 10-15 мин.After complete dissolution, sodium polyphosphate is sequentially loaded into the reactor to prepare the solution, stirring for 5-10 minutes), lidocaine hydrochloride, stirring for 10-15 minutes.
Далее в реактор загружают цитидин 5'фосфат-динатриевая соль и перемешивают 5-10 мин. После полного растворения цитидина в реактор загружают калия феррицианид и перемешивают 5-10 мин и уридин 5'фосфат-динатриевая соль, перемешивают 5-10 мин.Next, cytidine 5'phosphate disodium salt is charged into the reactor and stirred for 5-10 minutes. After the cytidine is completely dissolved, potassium ferricyanide is loaded into the reactor and stirred for 5-10 minutes and uridine 5'phosphate disodium salt is mixed for 5-10 minutes.
Останавливают процесс смешивания в реакторе и проводят отбор пробы на определение рН раствора, должно соответствовать от 4,5 до 4,7. При необходимости доводят рН раствора 30% раствором натрия гидроксида.Stop the mixing process in the reactor and carry out a sampling to determine the pH of the solution, it should correspond to 4.5 to 4.7. If necessary, adjust the pH of the solution with a 30% sodium hydroxide solution.
После установки рН раствора в реактор добавляют спирт бензиловый и перемешивают 10-15 мин.After setting the pH of the solution, benzyl alcohol is added to the reactor and stirred for 10-15 minutes.
Затем реактор останавливают, добавляют раствора свежеперегнанной водой для инъекций комнатной температуры до 100,0 л. Далее в реакторе перемешивают в течение 10-15 мин.Then the reactor is stopped, a solution of freshly distilled water for injection at room temperature up to 100.0 l is added. Next, the reactor is stirred for 10-15 minutes.
По завершении процесса перемешивания раствора из реактора проводят отбор пробы на анализ по показателям: рН раствора 4,4-4,8, содержание в 1 мл раствора: фолиевой кислоты от 0,00005 г до 0,00015 г; цитидина 5'фосфат-динатриевая соль от 0,0015 г до 0,0035 г; уридина 5'фосфат-динатриевая соль от 0,0005 г до 0,00015 г; лидокаина гидрохлорида от 0,009 г до 0,011 г; спирта бензилового от 0,018 г до 0,022 г.At the end of the process of mixing the solution from the reactor, a sample is taken for analysis according to the following indicators: pH of the solution is 4.4-4.8, the content in 1 ml of the solution is: folic acid from 0.00005 g to 0.00015 g; cytidine 5'phosphate disodium salt from 0.0015 g to 0.0035 g; uridine 5'phosphate disodium salt from 0.0005 g to 0.00015 g; lidocaine hydrochloride from 0.009 g to 0.011 g; benzyl alcohol from 0.018 g to 0.022 g.
При необходимости проводят корректировку количественного содержания действующих веществ в растворе. Следует учесть, что при получении количественного содержания одного из компонентов выше регламентируемого проводят расчет разбавления раствора по данному веществу, а остальные компоненты вводят согласно количеству воды для инъекций, взятой для разбавления раствора.If necessary, adjust the quantitative content of active substances in the solution. It should be noted that when obtaining a quantitative content of one of the components above the regulated one, the dilution of the solution for this substance is calculated, and the remaining components are administered according to the amount of water for injection taken to dilute the solution.
После получения положительных результатов анализа раствор передают на фильтрацию, ампулирование и стерилизацию.After obtaining positive results of the analysis, the solution is transferred to filtration, ampoule and sterilization.
Ампулы при производстве композиции необходимо использовать из светозащитного стекла.Ampoules in the manufacture of the composition must be used from lightproof glass.
Пример 3.Example 3
Реактор с якорной мешалкой, заполняют 8 л воды для инъекций. Затем в реактор подают стерильного азота и барботируют воду в течение 5 минут. Затем последовательно загружают 10 г субстанции уридина 5'фосфат-динатриевая соль, 25 г субстанции цитидина 5'фосфат-динатриевая соль и 500 г субстанции пиридоксина гидрохлорида. При этом идет постоянное перемешивание получаемого раствора и барботаж получаемого раствора азотом. Перемешивание ведут до полного растворения. Значение рН раствора доводят до значения 4,5-5,5 рН путем добавления 1 М раствора уксусной кислоты. Раствор доводят до объема 10 л водой для инъекций и затем пропускают через стерилизующий фильтр. В асептических условиях происходит розлив в ампулы емкостью 2 мл. Ампулы помещают в сублимационную камеру, где происходит заморозка до температуры минус 40°С при скорости замораживания 10°С/ч, далее подвергают высушиванию путем вакуумирования. Ампулы с содержанием сухой лиофилизированной формой препарата запаивают под азотом.Reactor with an anchor stirrer, fill 8 liters of water for injection. Sterile nitrogen is then fed into the reactor and water is bubbled for 5 minutes. Then 10 g of the substance of uridine 5'phosphate disodium salt, 25 g of the substance of cytidine 5'phosphate disodium salt and 500 g of the substance of pyridoxine hydrochloride are successively charged. In this case, there is constant mixing of the resulting solution and bubbling of the resulting solution with nitrogen. Mixing lead to complete dissolution. The pH of the solution is adjusted to a value of 4.5-5.5 pH by adding a 1 M solution of acetic acid. The solution was adjusted to a volume of 10 L with water for injection and then passed through a sterilizing filter. Under aseptic conditions, 2 ml ampoules are bottled. Ampoules are placed in a sublimation chamber, where they are frozen to a temperature of minus 40 ° С at a freezing rate of 10 ° С / h, then they are dried by vacuum. Ampoules containing dry lyophilized form of the drug are sealed under nitrogen.
Пример 4.Example 4
Реактор с якорной мешалкой заполняют 8 л воды для инъекций. Затем в реактор подают стерильного азота и барботируют воду в течение 5 минут. Затем последовательно загружают 20 г субстанции уридина 5'фосфат-динатриевая соль, 25 г субстанции цитидина 5'фосфат-динатриевая соль и 2 г субстанции фолиевой кислоты. При этом идет постоянное перемешивание получаемого раствора и барботаж получаемого раствора азотом. Перемешивание ведут до полного растворения. Значение рН раствора доводят до значения 4,5-5,5 рН путем добавления 1 М раствора уксусной кислоты. Раствор доводят до объема 10 л водой для инъекций и затем пропускают через стерилизующий фильтр. В асептических условиях происходит розлив в ампулы емкостью 2 мл. Ампулы помещают в сублимационную камеру, где происходит заморозка до температуры минус 40°С при скорости замораживания 10°С/ч, далее подвергают высушиванию путем вакуумирования. Ампулы с содержанием сухой лиофилизированной формой препарата запаивают под азотом.A reactor with an anchor stirrer is filled with 8 l of water for injection. Sterile nitrogen is then fed into the reactor and water is bubbled for 5 minutes. Then 20 g of the substance of uridine 5'phosphate disodium salt, 25 g of the substance of cytidine 5'phosphate disodium salt and 2 g of the substance of folic acid are subsequently charged. In this case, there is constant mixing of the resulting solution and bubbling of the resulting solution with nitrogen. Mixing lead to complete dissolution. The pH of the solution is adjusted to a value of 4.5-5.5 pH by adding a 1 M solution of acetic acid. The solution was adjusted to a volume of 10 L with water for injection and then passed through a sterilizing filter. Under aseptic conditions, 2 ml ampoules are bottled. Ampoules are placed in a sublimation chamber, where they are frozen to a temperature of minus 40 ° С at a freezing rate of 10 ° С / h, then they are dried by vacuum. Ampoules containing dry lyophilized form of the drug are sealed under nitrogen.
Изобретение иллюстрируется следующим примерами.The invention is illustrated by the following examples.
Эксперименты проведены на белых беспородных крысах-самцах весом 200-250 г. Животных содержали в клетках при температуре 18-20°С со свободным доступом к воде и пище в стандартных условиях. Во всех группах животных производили шов пересеченного нерва. На следующий день всем прооперированным животным вводили композиции следующих терапевтических средств:The experiments were carried out on white outbred male rats weighing 200-250 g. Animals were kept in cages at a temperature of 18-20 ° C with free access to water and food under standard conditions. In all groups of animals, a suture of a crossed nerve was made. The next day, the compositions of the following therapeutic agents were administered to all operated animals:
1. Цитидин - 2,5 мг, уридин - 1 мг, фолиевая кислота - 200 мкг, в 2 мл раствора.1. Cytidine - 2.5 mg, uridine - 1 mg, folic acid - 200 μg, in 2 ml of solution.
2. Цитидин - 2,5 мг, уридин - 1 мг, пиридоксин (витамин B6) - 100 мг, в 2 мл раствора.2. Cytidine - 2.5 mg, uridine - 1 mg, pyridoxine (vitamin B 6 ) - 100 mg, in 2 ml of solution.
3. Витамин B1 - 100 мг, витамин B6 - 100 мг, витамин B12 - 1000 мкг, в 2 мл раствора.3. Vitamin B 1 - 100 mg, vitamin B 6 - 100 mg, vitamin B 12 - 1000 mcg, in 2 ml of solution.
Затем, чтобы приблизить терапевтические концентрации к дозировкам животным, разводили по формуле: «(2 мл раствора/70 (ср. масса человека))×7».Then, in order to bring the therapeutic concentrations closer to the dosages of the animals, they were bred according to the formula: “(2 ml of solution / 70 (cf. human weight)) × 7”.
И уже адаптированную терапевтическую дозу вводили в течение 3 недель, через хвостовую вену.And the already adapted therapeutic dose was administered for 3 weeks, through the tail vein.
Наблюдение прекращалось через 6 недель после операции, животных выводили из опыта. Для получения гистологических исследования, хирургически иссекали участки оперированного седалищного нерва дистальнее уровня швов. После готовили гистологический препарат. Срезы получали на ультратомах и окрашивали. Под микроскопом, при использовании компьютерной программы, с каждого нерва методом цифровой фотографии выделяли примерно от 40 до 70 полей зрения с изображениями более 350 мякотных нервных волокон. Далее определялись диаметры мякотных волокон и их аксонов и определяли среднюю толщину миелина. Отношение аксон/миелин выражали как число G = частное от деления диаметра осевого цилиндра на диаметр волокна) [Schmitt F.O., Bear R.S. The optical properties of vertebrate nerve axons related to fiber size // J. Cell Comp. Physiol. - 1937. - V.9. - №3]. В компаративные подсчеты включали такие показатели, как: средний диаметр мякотных волокон - Dмнв, процентные доли волокон мелкого S=<4 мкм, среднего - М=3,9-6,9 мкм, крупного калибров - L=>7,0 мкм. В расчет также брали показатели волокон более 10 мкм диаметром. Рассчитывали долю в процентном отношении в общем объеме выборки следующих данных: диаметры - максимальный Dмакс, средний Dсредн; средняя толщина миелина Lмиел, среднее число Gсредн. Для контроля служили морфологические данные гистологических препаратов седалищных нервов интактной группы животных.Observation was terminated 6 weeks after surgery, animals were withdrawn from the experiment. To obtain a histological examination, sections of the operated sciatic nerve distal to the level of sutures were surgically excised. After preparing the histological preparation. Sections were obtained on ultratomes and stained. Under a microscope, using a computer program, approximately 40 to 70 visual fields with images of more than 350 pulpous nerve fibers were extracted from each nerve using digital photography. Next, the diameters of the pulp fibers and their axons were determined and the average thickness of the myelin was determined. The axon / myelin ratio was expressed as the number G = the quotient of dividing the diameter of the axial cylinder by the diameter of the fiber) [Schmitt FO, Bear RS The optical properties of vertebrate nerve axons related to fiber size // J. Cell Comp. Physiol. - 1937. - V.9. - Number 3]. Comparative calculations included indicators such as: the average diameter of the pulp fibers - D mnv , the percentage of fine fibers S = <4 μm, medium - M = 3.9-6.9 μm, large caliber - L => 7.0 μm . Also taken into account indicators of fibers more than 10 microns in diameter. The percentage of the total sample size of the following data was calculated: diameters - maximum D max , average D average ; average myelin thickness L myel , average G average For control, the morphological data of histological preparations of the sciatic nerves of the intact group of animals were used.
Через 6 недель после операции в экспериментах всех трех групп снижена объемная плотность регенерировавших мякотных нервных волокон. По количественным показателям плотность мякотных, безмякотных нервных волокон в дистальном отрезке нерва в группах оперированных животных превышала подобный показатель не оперированной группы. Показатель деструктивных нервных волокон в дистальном отрезке оперированного нерва в группах, которым вводили терапевтические средства, не превысило 1%. Следовательно, в этих группах были минимизированы явления вторичной дегенерации.6 weeks after surgery in the experiments of all three groups, the bulk density of the regenerated pulp nerve fibers was reduced. In terms of quantitative indicators, the density of the fleshy, serene nerve fibers in the distal segment of the nerve in the groups of animals operated exceeded that of the unoperated group. The rate of destructive nerve fibers in the distal segment of the operated nerve in the groups that were administered therapeutic agents did not exceed 1%. Consequently, secondary degeneration phenomena were minimized in these groups.
Средние диаметры фракции толстых волокон группы, получавшей «цитидин - уридин - пиридоксина гидрохлорид», был равен 95,5% от интактной группы, средняя толщина миелиновой оболочки толстых волокон - 79,2%; в группе, получавшей «цитидин - уридин - фолиевая кислота» - 93,8%, средняя толщина миелиновой оболочки толстых волокон - 72,4%; в группе, получавшей «витамин B1, витамин B6, витамин B12» - 86,8%, средняя толщина миелиновой оболочки толстых волокон - 67,6%.The average diameters of the thick fiber fraction of the group treated with “cytidine-uridine-pyridoxine hydrochloride” was 95.5% of the intact group, the average thickness of the myelin sheath of thick fibers was 79.2%; in the group receiving “cytidine-uridine-folic acid” - 93.8%, the average thickness of the myelin sheath of thick fibers - 72.4%; in the group receiving "vitamin B 1 , vitamin B 6 , vitamin B 12 " - 86.8%, the average thickness of the myelin sheath of thick fibers - 67.6%.
Как видно из таблицы, наиболее активно восстанавливались волокна, в том числе и толстые нервные волокна, в группе, получавшей комбинацию уридина и цитидина. Т.о. комбинации с уридином и цитидином оказывают положительное влияние процесс миелинизации и способствует регенерации и перестройки в клетках безмякотных и мякотных нервных волокон.As can be seen from the table, the most actively restored fibers, including thick nerve fibers, in the group receiving a combination of uridine and cytidine. T.O. Combinations with uridine and cytidine have a positive effect on the myelination process and promotes the regeneration and rearrangement in the cells of serene and pulpy nerve fibers.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010131343/15A RU2448706C2 (en) | 2010-08-17 | 2010-08-17 | Injection form of pharmaceutical composition (versions) for preventing and treating neuropathies and method for preparing it |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010131343/15A RU2448706C2 (en) | 2010-08-17 | 2010-08-17 | Injection form of pharmaceutical composition (versions) for preventing and treating neuropathies and method for preparing it |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2448706C2 true RU2448706C2 (en) | 2012-04-27 |
Family
ID=46297703
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010131343/15A RU2448706C2 (en) | 2010-08-17 | 2010-08-17 | Injection form of pharmaceutical composition (versions) for preventing and treating neuropathies and method for preparing it |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2448706C2 (en) |
-
2010
- 2010-08-17 RU RU2010131343/15A patent/RU2448706C2/en active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Паньков В.И. Новый подход к лечению поражений переферических нервов с помощью пиримидиновых нуклеотидов. Международный эндокринологический журнал, 2006, №3, вып.5, найдено в сети Интернет по адресу <http://endocrinology-mif-ua.com/archive/issue-2079/article-2096/print.html>. Uve Rüchert, Keltican ® forte bei Wirbelsäulensyndromen - klinische daten bei akuten & chronischen schmerzen., 26.06.2009, Congress Centrum Damp. Строков И.А., Ахмеджанова Л.Т., Солоха О.А. Витамины группы В в лечении неврологических заболеваний. Русский медицинский журнал, т.17, №11, с.776-784. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Cui et al. | Mdivi-1 protects against ischemic brain injury via elevating extracellular adenosine in a cAMP/CREB-CD39-dependent manner | |
| Dobolyi et al. | Uridine function in the central nervous system | |
| CN1191835C (en) | Methods of treamtment of mitochondrial disorders | |
| van Waarde et al. | Potential therapeutic applications of adenosine A2A receptor ligands and opportunities for A2A receptor imaging | |
| KR102600879B1 (en) | Intracellular ATP enhancer | |
| CN101115505A (en) | Method and composition for treating mammalian diseases and injuries caused by the over-expression of peroxynitrite | |
| JP7001599B2 (en) | Dactinomycin Compositions and Methods for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia | |
| KR20080028889A (en) | Pharmaceutical preparation for recovery from fatigue | |
| CN1181015A (en) | Reduction of infarct volume using citicoline | |
| Young et al. | Phase I and clinical pharmacologic evaluation of lonidamine in patients with advanced cancer | |
| JP2002534390A (en) | Use of adenosine agonists in cancer treatment | |
| Schmidt et al. | Guanosine prevents thermal hyperalgesia in a rat model of peripheral mononeuropathy | |
| RU2448706C2 (en) | Injection form of pharmaceutical composition (versions) for preventing and treating neuropathies and method for preparing it | |
| DE69631768T2 (en) | USE OF L-CARNITINE AND DERIVATIVES FOR REDUCING THE CERAMID MIRROR AND PROMOTING THE EFFECT OF ANTIRETROVIRAL AGENTS | |
| US10881662B2 (en) | Intracellular ATP enhancer | |
| US20030143282A1 (en) | Adenosine A3 receptor agonist | |
| EP0485232B1 (en) | Neovascularisation inhibitors | |
| DE60207824T2 (en) | CYTIDINE DIPHOSPHOCHOLIN AGAINST DIABETIC NEUROPATHY | |
| US7541380B2 (en) | Use of rapamycin and structural analogues thereof | |
| EP0443028A1 (en) | Non-injection carcinostatic agent for suppressing occurrence of inflammation due to 5-fluorouracil and method for curing cancer | |
| TW201717926A (en) | Compositions and methods for treating EWING FAMILY TUMORS | |
| Shao et al. | MAPK-ERK-CREB signaling pathway upregulates Nav1. 6 in oxaliplatin-induced neuropathic pain in the rat | |
| JP5027809B2 (en) | Pharmaceutical composition based on reverse transcriptase inhibitors and meldonium | |
| KR20040065979A (en) | A composition comprising glucosamine sulfate and vitamin B12s as active ingredients for treating osteoarthritis | |
| RU2354376C1 (en) | Preparation preventing development of depression of erithroid hematopoiesis shoot with introduction of cytostatic |