RU2445952C2 - Stable compositions of digestive enzymes - Google Patents

Stable compositions of digestive enzymes Download PDF

Info

Publication number
RU2445952C2
RU2445952C2 RU2009135038/15A RU2009135038A RU2445952C2 RU 2445952 C2 RU2445952 C2 RU 2445952C2 RU 2009135038/15 A RU2009135038/15 A RU 2009135038/15A RU 2009135038 A RU2009135038 A RU 2009135038A RU 2445952 C2 RU2445952 C2 RU 2445952C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
composition
activity
pancrelipase
lipase
coating
Prior art date
Application number
RU2009135038/15A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2009135038A (en
Inventor
Джованни ОРТЕНЦИ (IT)
Джованни Ортенци
Марко МАРКОНИ (IT)
Марко МАРКОНИ
Луиджи МАПЕЛЛИ (IT)
Луиджи Мапелли
Original Assignee
Юранд Фармасьютикалз Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to US60/902,093 priority Critical
Priority to US90209207P priority
Priority to US90209107P priority
Priority to US60/902,091 priority
Priority to US60/902,092 priority
Application filed by Юранд Фармасьютикалз Лимитед filed Critical Юранд Фармасьютикалз Лимитед
Publication of RU2009135038A publication Critical patent/RU2009135038A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2445952C2 publication Critical patent/RU2445952C2/en

Links

Classifications

    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02WCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES RELATED TO WASTEWATER TREATMENT OR WASTE MANAGEMENT
    • Y02W90/00Enabling technologies or technologies with a potential or indirect contribution to greenhouse gas [GHG] emissions mitigation
    • Y02W90/10Bio-packaging
    • Y02W90/11Packing containers made from renewable resources

Abstract

FIELD: medicine, pharmaceutics.
SUBSTANCE: invention refers to pharmacology and medicine, and represents a composition for treating and preventing a disorder related to digestive enzyme insufficiency, containing a set of coated particles; each said particle comprises a enteric-coated core wherein the core contains pancrelipase and the enteric coating contains 10-20 wt % of at least one enteric-coated polymer and 4-10 wt % of talc wherein said wt % are calculated from total weight of the coated particles and wherein the coated particles show pancrelipase enzymatic activity loss by no more than approximately 25% after 6 months of accelerated stability test.
EFFECT: invention provides enzyme activity stability.
47 cl, 14 ex, 35 tbl

Description

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ CROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATION

В настоящей заявке испрашивается приоритет согласно предварительной заявке на патент США № 60/902091, поданной 20 февраля 2007 г., предварительной заявке на патент США № 60/902093, поданной 20 февраля 2007г. This application claims priority to provisional US patent application number 60/902091, filed February 20, 2007, the provisional US patent application number 60/902093, filed February 20, 2007. и предварительной заявке на патент США № 60/902092, поданной 20 февраля 2007г., раскрытие каждой из которых включено в данный документ посредством ссылки во всей их полноте для всех целей. and the provisional US patent application number 60/902092, filed on 20 february 2007., the disclosure of each of which are incorporated herein by reference in their entirety for all purposes.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ BACKGROUND

В случаях панкреатической недостаточности могут вводиться панкрелипаза и другие продукты панкреатических ферментов, чтобы по меньшей мера частично скорректировать недостаточность ферментов, вызванную различными заболеваниями, влияющими на поджелудочную железу, например, панкреатитом, панкреатэктомией, муковисцидозом и так далее. In cases of pancreatic insufficiency may be administered pancrelipase products and other pancreatic enzymes to measure at partially adjust enzymes insufficiency caused by various diseases, affecting the pancreas, e.g., pancreatitis, pancreatectomy, cystic fibrosis, and so forth. Применение панкреатических ферментов в терапии недостаточности поджелудочной железы - главная часть лечения больных муковисцидозом. The use of pancreatic enzymes in the treatment of pancreatic insufficiency - a major part of the treatment of patients with cystic fibrosis. Без этих добавок у пациентов возникает тяжелое нарушение питания. Without these additives occurs in patients severe malnutrition. В отсутствие лечения это нарушение питания может угрожать жизни, особенно в случае грудных детей. In the absence of treatment is an eating disorder can be life-threatening, especially in the case of infants.

Лекарственная субстанция панкрелипаза представляет собой, главным образом, комбинацию трех классов ферментов: липазы, протеазы и амилазы, вместе с их различными кофакторами и коферментами. Drug substance pancrelipase is mainly a combination of three classes of enzymes: lipase, amylase and protease, along with their various coenzymes and cofactors. Эти ферменты естественным образом вырабатываются в поджелудочной железе и важны для переваривания жиров, белков и углеводов. These enzymes naturally produced in the pancreas and are important for the digestion of fats, proteins and carbohydrates. Панкрелипазу обычно получают из свиных поджелудочных желез, хотя могут использоваться и другие источники, например, описанные в патентах США 6051220, 2004/0057944, 2001/0046493 и WO 2006044529, каждый из которых включен в данный документ посредством ссылки. Pancrelipase typically obtained from porcine pancreatic glands, although they may use other sources, such as those described in U.S. Patent 6051220, 2004/0057944, 2001/0046493 and WO 2006044529, each of which is incorporated herein by reference. Ферменты катализируют гидролиз жиров до глицерина и жирных кислот, крахмала - до декстрина и сахаров и белка - до аминокислот и их производных. The enzymes catalyze the hydrolysis of fats to glycerol and fatty acids, starch - up dextrin, and sugars and protein - to amino acids and their derivatives.

Панкреатические ферменты проявляют оптимальную активность в близкой к нейтральной или слегка щелочной среде. Pancreatic enzymes show optimal activity in near neutral or slightly alkaline environment. В среде желудка панкреатические ферменты могут инактивироваться, в результате чего наступает потеря биологической активности. In the environment of the stomach, pancreatic enzymes are inactivated, resulting in loss of biological activity occurs. Поэтому вводимые извне ферменты обычно защищают против инактивации в желудке, и они остаются интактными во время перемещения через желудок в двенадцатиперстную кишку. Therefore, the input from the outside enzymes normally protect against gastric inactivation and remain intact during the move through the stomach into the duodenum. Хотя желательно наносить на панкреатические ферменты покрытие, на рынке также присутствуют препараты без покрытия. Although it is desirable to apply the coating on pancreatic enzymes, are also present on the market preparations uncoated. Панкреатические липазы наиболее чувствительны к инактивации в желудке, а также являются самыми важными ферментами в лечении нарушения всасывания. Pancreatic lipases are the most sensitive to inactivation in the stomach, and are the most important enzymes in the treatment of malabsorption. Чтобы определить стабильность ферментной композиции, содержащей липазу, обычно мониторируют активность липазы. To determine the stability of the enzyme composition containing lipase activity was monitored usually lipase.

После перемещения через желудок ферменты должны высвобождаться в двенадцатиперстной кишке в пределах 5-30 минут, поскольку переваривание панкреатическими ферментами и всасывание метаболитов главным образом происходят в верхнем отделе кишечника, хотя переваривание и всасывание могут иметь место в любом месте ЖКТ. After moving through the stomach enzymes must be released in the duodenum within 5-30 minutes as digestion by pancreatic enzymes and metabolites absorption mainly occurs in the upper intestinal tract, although the digestion and absorption can occur anywhere in the gastrointestinal tract. На панкреатические ферменты обычно наносят покрытие из кишечнорастворимого полимера, который защищает ферментную композицию от кислой среды желудка, а затем обеспечивает высвобождение фермента в кишке. In the pancreatic enzymes are usually coated with an enteric polymer which protects the enzyme composition from the acid environment of the stomach, and then provides enzyme release in the gut.

Обычные препараты панкреатических ферментов нестабильны и не обладают сроком годности, типичным для одобренных фармацевтических продуктов для перорального введения. Conventional preparations of pancreatic enzymes are unstable and do not have a shelf life of typical for approved pharmaceutical products for oral administration. Активность препаратов панкреатических ферментных обычно определяют по активности липазы, которая является одним из ферментов, наиболее чувствительных к потере ферментативной активности во время хранения. The activity of the pancreatic enzyme preparations are usually determined by lipase activity which is one of the enzymes most sensitive to loss of enzyme activity during storage. У имеющихся в продаже композиций пищеварительных ферментов потеря активности липазы со временем достигает приблизительно 35% или более. In the commercially available compositions of digestive enzymes lipase activity loss eventually reaches about 35% or more. Чтобы компенсировать потерю ферментативной активности во время хранения и гарантировать, что продукт имеет заявленную на этикетке активность в конце срока годности, изготовители обычно вводят в лекарственные формы избыток ферментов (от 5 до 60%), и современные требования фармакопеи США для капсул с отсроченным высвобождением панкрелипазы допускают активность панкрелипазы не менее 90% и не более 165% от указанной на этикетке активности липазы. To compensate for the loss of enzyme activity during storage and to ensure that the product has declared on the label of the activity at the end of shelf life, manufacturers generally administered in dosage forms excess enzymes (from 5 to 60%), and current requirements of the US Pharmacopoeia capsule with delayed release pancrelipase Activity pancrelipase allow at least 90% and not more than 165% of said label on lipase activity.

Практически это означает, что пациенты и врачи, выписывающие лекарства, не могут с точностью оценить дозировку, что на практике ведет к эмпирическому подбору нужной дозировки для каждого нового прописанного препарата. In practice, this means that patients and physicians, prescribers, can not accurately estimate the dosage, which in practice leads to the empirical selection of the correct dosage for each new prescription drugs. Пациенты с недостаточностью экзокринной функции поджелудочной железы полагаются на эти препараты, которые содержат ферменты, необходимые, чтобы переварить пищу должным образом. Patients with exocrine pancreatic insufficiency functions rely on these drugs that contain enzymes needed to digest food properly. Если этикетка содержит неточное заявление об активности конкретного продукта, то пациент подвергается риску получить слишком большую или слишком малую дозу препарата. If the label contains an inaccurate statement about the activity of a particular product, then the patient is at risk of getting too much or too little dose.

Соответственно, было бы желательно получить стабильную композицию пищеварительных ферментов, способную сохранять необходимую активность в течение ожидаемого срока годности ферментного препарата без введения в лекарственную форму избытка действующего вещества. Accordingly, it would be desirable to obtain stable composition of digestive enzymes capable retain desired activity over the expected shelf life of the enzyme preparation without introducing an excess of the dosage form of the active substance.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ SUMMARY

Настоящее изобретение относится к стабильным композициям пищеварительных ферментов, а также к лекарственным формам и способам получения стабильных ферментных композиций и лекарственных форм. The present invention relates to stable compositions of digestive enzymes, as well as to dosage forms and methods of making stable enzyme compositions and dosage forms. Конкретнее, настоящее изобретение относится к ферментным композициям с кишечнорастворимым покрытием и лекарственным формам с минимальной потерей активности при типичных условиях хранения. More specifically, the present invention relates to enzyme compositions and enteric coated dosage forms with minimal loss of activity under typical storage conditions.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к композиции, содержащей по меньшей мере один пищеварительный фермент, где влагосодержание композиции составляет приблизительно 3% или менее. One embodiment of the present invention relates to a composition comprising at least one digestive enzyme, wherein the moisture content of the composition is about 3% or less.

В другом варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере один пищеварительный фермент, где активность воды композиции составляет приблизительно 0,6 или менее. In another embodiment, the composition of the present invention comprises at least one digestive enzyme compositions wherein the water activity of about 0.6 or less.

В другом варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере один стабилизированный пищеварительный фермент, где после 6 месяцев ускоренного тестирования стабильности по меньшей мере у одного стабилизированного пищеварительного фермента потеря активности не превышает приблизительно 15%. In another embodiment, the composition of the present invention comprises at least one stabilized digestive enzyme, wherein after 6 months of accelerated testing at least one stability stabilized digestive enzyme activity loss of no more than about 15%.

Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к лекарственной форме, такой как таблетка или капсула, заполненной композицией по настоящему изобретению. Another embodiment of the present invention relates to a dosage form such as a tablet or capsule filled with a composition of the present invention.

Еще в одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению дополнительно содержит по меньшей мере один пищеварительный фермент с нанесенным покрытием, где покрытие содержит кишечнорастворимый полимер и необязательно по меньшей мере одно неорганическое вещество. In yet another embodiment, the composition of the present invention further comprises at least one digestive enzyme coated, wherein the coating comprises an enteric polymer and optionally at least one inorganic material.

Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к упаковке, содержащий герметичный контейнер, выполненный из водонепроницаемого материала, осушитель и по меньшей мере одну лекарственную форму по настоящему изобретению, где осушитель и по меньшей мере одна лекарственная форма находятся в герметичном контейнере. Another embodiment of the present invention relates to a package comprising a sealed container made of a waterproof material, desiccant, and at least one dosage form of the present invention, wherein the desiccant and at least one dosage form are in a sealed container.

Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения расстройства, связанного с недостаточностью пищеварительного фермента, где способ включает введение композиции по настоящему изобретению млекопитающему, нуждающемуся в этом. Another embodiment of the present invention relates to a method for treating or preventing a disorder associated with the digestive enzyme deficiency, the method comprising administering a composition of the present invention to a mammal in need thereof.

Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения композиции по настоящему изобретению. Another embodiment of the present invention relates to a process for preparing a composition of the present invention. В одном варианте осуществления способ включает нанесение покрытия на частицы по меньшей мере одного пищеварительного фермента в атмосфере, имеющей влагосодержание приблизительно 3,6 г воды на кубический метр или менее, где покрытие содержит кишечнорастворимый полимер и по меньшей мере одно неорганическое вещество; In one embodiment, the method includes applying a coating on particles of at least one digestive enzyme in an atmosphere having a moisture content of about 3.6 grams of water per cubic meter or less, where the coating comprises an enteric polymer and at least one inorganic material; в результате образуется множество частиц с отсроченным высвобождением. the result is a plurality of delayed release particles.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Один аспект настоящего изобретения относится к стабилизированной композиции пищеварительных ферментов. One aspect of the present invention relates to a stabilized composition of digestive enzymes. Термин «стабилизированный пищеварительный фермент» означает пищеварительный фермент, который сохраняет существенную ферментативную активность после длительного хранения. The term "stabilized digestive enzyme" means a digestive enzyme which retains significant enzymatic activity after prolonged storage. Термин «пищеварительный фермент» обозначает фермент в пищеварительном тракте, который расщепляет компоненты пищи так, чтобы организм мог их всасывать или абсорбировать. The term "digestive enzyme" means an enzyme in the digestive tract, which cleaves food components so that the body can absorb them, or absorb.

Неограничивающие классы пищеварительных ферментов, подходящих для применения по настоящему изобретению, включают липазы, амилазы и протеазы. Nonlimiting classes of digestive enzymes suitable for use in the present invention include lipases, amylases and proteases. Неограничивающие примеры пищеварительных ферментов включают панкрелипазу (также называемую панкреатином), липазу, колипазу, трипсин, химотрипсин, химотрипсин B, панкреатопептидазу, карбоксипептидазу A, карбоксипептидазу B, гидролазу сложных эфиров глицерина, фосфолипазу, гидролазу сложных эфиров стерола, эластазу, кининогеназу, рибонуклеазу, дезоксирибонуклеазу, α-амилазу, папаин, химопапаин, глутеназу, бромелайн, фицин, β-амилазу, целлюлазу, β-галактозидазу, лактазу, сукразу, изомальтазу и их смеси. Nonlimiting examples of digestive enzymes include pancrelipase (also called pancreatin), lipase kolipazu, trypsin, chymotrypsin, chymotrypsin B, pankreatopeptidazu, carboxypeptidase A, carboxypeptidase B, hydrolase glycerol esters, phospholipase hydrolase esters sterol elastase kininogenases, ribonuclease, deoxyribonuclease , α-amylase, papain, chymopapain glutenazu, bromelain, ficin, β-amylase, cellulase, β-galactosidase, lactase, sukrazu, isomaltase, and mixtures thereof.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения стабилизированный пищеварительный фермент представляет собой панкреатический фермент. In one embodiment, the digestive enzyme is stabilized with a pancreatic enzyme. Термин «панкреатический фермент», который используется в данном документе, относится к любому из типов ферментов, присутствующих в панкреатическом секрете, например, амилазе, липазе, протеазе, или их смесям, или к любому экстракту панкреатического происхождения, имеющему ферментативную активность, такому как панкреатин. The term "pancreatic enzyme", as used herein, refers to any of the types of enzymes present in the pancreatic secretion, such as amylase, lipase, protease, or mixtures thereof, or any extract of pancreatic origin having enzymatic activity, such as pancreatin . Панкреатический фермент может быть получен путем извлечения из поджелудочной железы, создан искусственно или получен из источников, отличных от поджелудочной железы, таких как микроорганизмы, растения или иные ткани животных. Pancreatic enzyme may be obtained by extraction from the pancreas, or produced artificially created by sources other than the pancreas, such as microorganisms, plants or other animal tissues.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения стабилизированный пищеварительный фермент является панкрелипазой. In another embodiment, the digestive enzyme is stabilized pancrelipase. Термины «панкрелипаза» или «панкреатин» обозначают смесь нескольких типов ферментов, включая амилазу, липазу и протеазу. The terms "pancrelipase" or "pancreatin" refers to a mixture of several types of enzymes, including amylase, lipase and protease. Панкрелипаза поступает в продажу, например, от Nordmark Arzneimittel GmbH или Scientific Protein Laboratories LLC. Pancrelipase is sold, for example, from Nordmark Arzneimittel GmbH or Scientific Protein Laboratories LLC.

В одном варианте осуществления композиций по настоящему изобретению стабилизированный пищеварительный фермент содержит липазу. In one embodiment, the compositions of the present invention, a stabilized lipase comprises a digestive enzyme. Термин «липаза» относится к ферменту, который катализирует гидролиз липидов до глицерина и простых жирных кислот. The term "lipase" refers to an enzyme that catalyzes the hydrolysis of lipids to glycerol and simple fatty acids.

Примеры липаз, пригодных для настоящего изобретения, включают, без ограничения перечисленными, липазу животных (например, свиную липазу), бактериальную липазу (например, липазу Pseudomonas и/или липазу Burkholderia), грибковую липазу, растительную липазу, рекомбинантную липазу (например, полученную посредством технологии рекомбинантной ДНК в подходящей клетке-хозяине, выбранной из любых бактериальных, дрожжевых, грибковых, растительных клеток-хозяев или клеток-хозяев насекомого или млекопитающего, находящихся в культуре; или рекомбинантные липазы, Examples of lipases which are suitable for the present invention include, but are not limited to, lipase animals (e.g., porcine lipase), a bacterial lipase (e.g., lipase Pseudomonas and / or lipase Burkholderia), fungal lipase, plant lipase, recombinant lipase (e.g., obtained by recombinant DNA techniques in a suitable host cell, selected from any bacterial, yeast, fungal, plant host cells or host cells are mammalian or insect that are in culture, or recombinant lipase которые содержат аминокислотную последовательность, гомологичную или по существу идентичную встречающейся в природе последовательности; липазы, кодируемые нуклеиновой кислотой, которая гомологична или по существу идентична встречающейся в природе нуклеиновой кислоте, кодирующей липазу, и так далее), химически модифицированную липазу или их смеси. which comprise an amino acid sequence homologous or substantially identical to a naturally occurring sequence; lipases encoded by a nucleic acid that is homologous or substantially identical to a naturally occurring nucleic acid encoding a lipase, etc.), chemically modified lipase or mixtures thereof.

В другом варианте осуществления композиций по настоящему изобретению стабилизированный пищеварительный фермент содержит амилазу. In another embodiment, the compositions of the present invention comprises stabilized digestive enzyme amylase. Термин «амилаза» относится к гидролизирующим гликозиды ферментам, которые расщепляют крахмал, например, α-амилазам, β-амилазам, γ-амилазам, кислым α-гликозидазам, амилазам слюны, таким как птиалин, и так далее. The term "amylase" refers to a glycoside hydrolyzing enzymes which cleave the starch, for example, α-amylases, β-amylases, γ-amylase, acid α-glycosidases, saliva amylases such as ptyalin, and so on.

Амилазы, пригодные для применения в композициях по настоящему изобретению, включают, без ограничения перечисленными, животные амилазы, бактериальные амилазы, грибковые амилазы (например, амилаза аспергилл и предпочтительно амилаза Aspergillus oryzae), растительные амилазы, рекомбинантные амилазы (например, полученные посредством технологии рекомбинантной ДНК в подходящей клетке-хозяине, выбранной из любых бактериальных, дрожжевых, грибковых, растительных клеток-хозяев или клеток-хозяев насекомого или млекопитающего, находящихся в культуре; и Amylases suitable for use in the compositions of the present invention include, but are not limited to, animals, amylase, bacterial amylase, fungal amylase (e.g., amylase, Aspergillus, and preferably amylase Aspergillus oryzae), plant amylases, recombinant amylases (e.g., obtained by recombinant DNA technology in a suitable host cell, selected from any of bacterial, yeast, fungal, plant host cells or host cells of insect or mammalian located in the culture; and и рекомбинантные амилазы, которые содержат аминокислотную последовательность, гомологичную или по существу идентичную встречающейся в природе последовательности; амилазы, кодируемые нуклеиновой кислотой, которая гомологична или по существу идентична встречающейся в природе нуклеиновой кислоте, кодирующей амилазу, и так далее), химически модифицированные амилазы или их смеси. and recombinant amylase which has the amino acid sequence homologous or substantially identical to a naturally occurring sequence; amylase encoded by a nucleic acid that is homologous or substantially identical to a naturally occurring nucleic acid encoding the amylase, and so forth), chemically modified amylase or mixture.

В другом варианте осуществления композиций по настоящему изобретению стабилизированный пищеварительный фермент содержит протеазу. In another embodiment, the present compositions stabilized digestive enzyme comprises protease. Термин «протеаза», в целом, относится к ферментам (например, протеиназы, пептидазы или протеолитические ферменты), которые разрушают пептидные связи между аминокислотами белков. The term "protease" generally refers to enzymes (e.g., proteases, peptidases, or proteolytic enzymes) which break down peptide bonds between amino acids of proteins. Протеазы, как правило, идентифицируют по их каталитическому типу, например, пептидазы аспарагиновой кислоты, цистеиновые (тиоловые) пептидазы, металлопептидазы, сериновые пептидазы, треониновые пептидазы, щелочные или полущелочные протеазы, нейтральные и пептидазы с неизвестным каталитическим механизмом. Proteases are generally identified by their catalytic type, e.g., aspartic acid peptidases, cysteine ​​(thiol) peptidases, metallopeptidase, serine peptidases, threonine peptidases, alkaline or poluschelochnye proteases, neutral and peptidases of unknown catalytic mechanism.

Неограничивающие примеры протеаз, пригодных для применения в композициях или пероральных лекарственных формах по настоящему изобретению, включают сериновые протеазы, треониновые протеазы, цистеиновые протеазы, протеазы аспарагиновой кислоты (например, плазмепсин), металлопротеазы, глутаминовые протеазы и так далее; Nonlimiting examples of proteases suitable for use in the compositions or oral dosage forms of the present invention include serine proteases, threonine proteases, cysteine ​​proteases, aspartic acid proteases (e.g., plazmepsin), metalloprotease, glutamic proteases and so on; кроме того, протеазы, пригодные для применения в композициях или пероральных лекарственных формах по настоящему изобретению, включают, без ограничения перечисленными, животные протеазы, бактериальные протеазы, грибковые протеазы (например, протеаза Aspergillus melleus), растительные протеазы, рекомбинантные протеазы (например, полученные посредством технология рекомбинантной ДНК в подходящей клетке-хозяине, выбранной из любых бактериальных, дрожжевых, грибковых, растительных клеток-хозяев или клеток-хозяев насекомого или млекопитающего, нахо In addition, proteases suitable for use in the compositions or oral dosage forms of the present invention include, but are not limited to, animal protease, bacterial protease, a fungal protease (e.g., protease Aspergillus melleus), plant proteases, recombinant proteases (e.g., obtained by recombinant DNA technology in a suitable host cell, selected from any bacterial, yeast, fungal, plant host cells or host cells are insect or mammalian locat ящихся в культуре; или рекомбинантные протеазы, которые содержат аминокислотную последовательность, гомологичную или по существу идентичную встречающейся в природе последовательности протеаз, кодируемой нуклеиновой кислотой, которая гомологична или по существу идентична встречающейся в природе нуклеиновой кислоте, кодирующей протеазу, и так далее), химически модифицированные протеазы или их смеси. yaschihsya in culture, or recombinant protease which contain an amino acid sequence homologous or substantially identical to a naturally occurring sequence of proteases encoded by a nucleic acid that is homologous or substantially identical to a naturally occurring nucleic acid encoding a protease, etc.), chemically modified protease or mixtures thereof.

Композиции или пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению могут содержать одну липазу или более (то есть одну липазу или две липазы или более), одну амилазу или более (то есть одну амилазу или две амилазы или более), одну протеазу или более (то есть одну протеазу или две протеазы или более), смеси одной липазы или более с одной амилазой или более, смеси одной липазы или более с одной протеазой или более, смеси одной амилазы или более с одной протеазой или более или смеси одной липазы или более с одной амилазой или более и одной пр The compositions or oral dosage forms of the present invention may contain a lipase or more (i.e. one lipase or two lipases or more) of one amylase or more (i.e. one amylase or two amylase or more), one protease or more (i.e., one protease or two protease or more), mixtures of a lipase or more with one amylase or more, a mixture of one lipase or more with one protease or more, a mixture of one amylase or more than one protease or more or a mixture of a lipase or more with one amylase or more and audio etc. теазой или более. meas or more.

В одном варианте осуществления пищеварительный фермент представляет собой экстракт свиной поджелудочной железы, содержащий различные липазы (например, липаза, колипаза, фосфолипаза A2, холестеринэстераза), протеазы (например, трипсин, химотрипсин, карбоксипептидазы A и B, эластаза, кининогеназа, ингибитор трипсина), амилазы и необязательно нуклеазы (рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза). In one embodiment, the digestive enzyme is an extract of porcine pancreas glands containing various lipases (e.g., lipase, kolipaza, phospholipase A2, cholesterol esterase), proteases (e.g., trypsin, chymotrypsin, carboxypeptidase A and B, elastase, kininogenase inhibitor, trypsin) amylase and optionally nuclease (ribonuclease, deoxyribonuclease). В другом варианте осуществления пищеварительный фермент по существу подобен соку поджелудочной железы человека. In another embodiment, the digestive enzyme is substantially similar to human pancreatic juice. Еще в одном варианте осуществления пищеварительный фермент является панкрелипазой, соответствующей фармакопее США. In yet another embodiment, the digestive enzyme is pancrelipase, corresponding to US Pharmacopoeia. В еще одном варианте осуществления пищеварительный фермент - это панкрелипаза ESP с активностью липазы 69-120 ЕД USP/мг, активностью амилазы 216 ЕД USP/мг или более, активностью протеазы 264 ЕД USP/мг и общей протеазной активностью 264 ЕД USP/мг или более. In yet another embodiment, the digestive enzyme - is pancrelipase ESP with lipase activity 69-120 IU USP / mg amylase activity 216 IU USP / mg or more protease activity 264 IU USP / mg and the total protease activity 264 IU USP / mg or more .

Активность липаз в композициях или пероральных лекарственных формах по настоящему изобретению может быть равна приблизительно 4500-25000 МЕ, например, приблизительно 4500-5500 МЕ, приблизительно 9000-11000 МЕ, приблизительно 13500-16500 МЕ и приблизительно 18000-22000 МЕ. Activity of lipases in compositions or oral dosage forms of the present invention may be about 4500-25000 IU is, e.g., about 4500-5500 IU, about 9000-11000 IU, about 13500-16500 IU IU and about 18000-22000. Активность амилаз в композициях или пероральных лекарственных формах по настоящему изобретению может равняться приблизительно 8100-180000 МЕ, например, приблизительно 8000-45000 МЕ, приблизительно 17000-90000 МЕ, приблизительно 26000-135000 МЕ, приблизительно 35000-180000 МЕ. The activity of amylases in the compositions or oral dosage forms of the present invention may be about IU 8100-180000, for example, about 8000-45000 IU, about 17000-90000 IU IU approximately 26000-135000, 35000-180000 about IU. Активность протеаз в композициях или пероральных лекарственных формах по настоящему изобретению может составлять приблизительно 8000-134000 МЕ, например, приблизительно 8000-34000 МЕ, 17000-67000 МЕ, 26000-100000 МЕ, 35000-134000 МЕ. The activity of proteases in compositions or oral dosage forms of the present invention may be approximately IU 8000-134000, for example, about 8000-34000 IU, 17000-67000 IU IU 26000-100000, 35000-134000 IU. В одном варианте осуществления активность липазы находится в диапазоне приблизительно 4500-5500 МЕ, активность амилазы - приблизительно 8000-45000 МЕ и активность протеазы - приблизительно 8000-34000 МЕ. In one embodiment, the lipase activity is in the range of about 4500-5500 IU, amylase - about 8000-45000 IU and protease activity - about 8000-34000 IU. В другом варианте осуществления активность липазы находится в диапазоне приблизительно 9000-11000 МЕ, активность амилазы - приблизительно 17000-90000 МЕ и активность протеазы - приблизительно 17000-67000 МЕ. In another embodiment, the lipase activity is in the range of about 9000-11000 IU amylase - approximately 17000-90000 IU and protease activity - about 17000-67000 IU. Еще в одном варианте осуществления активность липазы находится в пределах приблизительно 13500-16500 МЕ, активность амилазы - приблизительно 26000-135000 МЕ и активность протеазы - приблизительно 26000-100000 МЕ. In yet another embodiment, the lipase activity is in the range of about 13500-16500 IU amylase - about 26000-135000 and protease activity IU - about 26000-100000 IU. В еще одном варианте осуществления активность липазы находится в границах приблизительно 18000-22000 МЕ, активность амилазы - приблизительно 35000-180000 МЕ и активность протеазы - приблизительно 35000-134000 МЕ. In yet another embodiment, the lipase activity is within the boundaries of approximately 18000-22000 IU amylase - about 35000-180000 and protease activity IU - about 35000-134000 IU.

Соотношение липаза:протеаза:амилаза в композициях или пероральных лекарственных формах по настоящему изобретению может находиться в пределах от около 1:10:10 до около 10:1:1 или около 1,0:1,0:0,15 (по активности ферментов). The ratio of lipase: protease: amylase in the compositions or oral dosage forms of the present invention may be in the range from about 1:10:10 to about 10: 1: 1 or about 1.0: 1.0: 0.15 (for enzyme activity ). Соотношение амилаза/липаза в композициях или пероральных лекарственных формах по настоящему изобретению может составлять приблизительно 1,8-8,2, например, приблизительно 1,9-8,2 или приблизительно 2,0-8,2. The ratio of amylase / lipase in the compositions or oral dosage forms of the present invention may be approximately 1,8-8,2, e.g., about or approximately 1,9-8,2 2,0-8,2. Отношение протеаза/липаза в композициях или пероральных лекарственных формах по настоящему изобретению может находиться в диапазоне приблизительно 1,8-6,2, например, приблизительно 1,9-6,1 или приблизительно 2,0-6,1. The ratio of the protease / lipase in the compositions or oral dosage forms of the present invention may be in the range of about 1,8-6,2, e.g., about or approximately 1,9-6,1 2,0-6,1.

В другом варианте осуществления активность липазы, протеазы и амилазы может соответствовать приведенной в таблице A, ниже): In another embodiment, the activity of lipase, amylase and protease may correspond shown in Table A, below):

Таблица A Table A
Состав Composition 1 one 2 2 3 3 4 four
Активность, МЕ Activity, ME мин min макс Max мин min макс Max мин min макс Max мин min макс Max
Липаза lipase 4500 4500 5500 5500 9000 9000 11000 11000 13500 13500 16500 16500 18000 18000 22000 22000
Амилаза Amylase 8100 8100 45000 45000 17100 17100 90000 90000 26100 26100 135000 135000 35100 35100 180000 180000
Протеаза protease 8100 8100 34000 34000 17100 17100 67000 67000 26100 26100 100000 100000 35100 35100 134000 134000
Соотношение Ratio мин min макс Max мин min макс Max мин min макс Max мин min макс Max
Амилаза/липаза Amylase / lipase 1,8 1.8 8,2 8.2 1,9 1.9 8,2 8.2 1,9 1.9 8,2 8.2 2,0 2.0 8,2 8.2
Протеаза/липаза The protease / lipase 1,8 1.8 6,2 6.2 1,9 1.9 6,1 6.1 1,9 1.9 6,1 6.1 2,0 2.0 6,1 6.1

Общее количество пищеварительных ферментов (по массе) в композициях или пероральных лекарственных формах по настоящему изобретению может составлять приблизительно 20-100%, 20-90%, 20-80%, 20-70%, 20-60%, 20-50%, 20-40%, 20-30% или приблизительно 20%, приблизительно 30%, приблизительно 40%, приблизительно 50%, приблизительно 60%, приблизительно 70%, приблизительно 80%, приблизительно 90% или приблизительно 100%. The total amount of digestive enzymes (by weight) in the compositions or oral dosage forms of the present invention may be about 20-100%, 20-90%, 20-80%, 20-70%, 20-60%, 20-50%, 20-40%, 20-30%, or about 20%, about 30%, about 40%, about 50%, about 60%, about 70%, about 80%, about 90% or about 100%. В одном варианте осуществления общее количество пищеварительных ферментов составляет 60-90%. In one embodiment, the total amount of digestive enzymes is 60-90%. В другом варианте осуществления общее количество пищеварительных ферментов (например, панкрелипазы) составляет приблизительно 68-72%. In another embodiment, the total amount of digestive enzymes (e.g., pancrelipase) is about 68-72%.

В одном варианте осуществления в композициях или пероральных лекарственных формах по настоящему изобретению, содержащих по меньшей мере один пищеварительный фермент, влагосодержание составляет приблизительно 3% или менее, приблизительно 2,5% или менее, приблизительно 2% или менее, приблизительно 1,5% или менее или приблизительно 1% или менее, включая все диапазоны и поддиапазоны, подпадающие под данные рамки (то есть любые из приблизительно 2,5-3%, 2-3%, 1,5-3%, 1-3%, 2-2,5%, 1,5-2,5%, 1-2,5%, 1,5-2%, 1-2%, 1-1,5% и так далее). In one embodiment, the compositions or oral dosage forms of the present invention containing at least one digestive enzyme, the moisture content is about 3% or less, about 2.5% or less, about 2% or less, about 1.5% or less than or about 1% or less, including all ranges and subranges falling within the data frame (i.e., any of about 2.5-3%, 2-3%, 1.5-3%, 1-3%, 2- 2.5%, 1.5-2.5%, 1-2.5%, 1.5-2%, 1-2%, 1-1.5%, and so on). Обнаружено, что при сохранении низкого влагосодержания композиции или пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению по существу стабильнее обычных композиций с более высоким влагосодержанием, составляющим, например, более приблизительно 3% или выше. It is found that, while maintaining the low moisture content of the composition or oral dosage form of the present invention is substantially more stable than conventional compositions with higher moisture content of, for example, greater than about 3% or higher.

Термин «влагосодержание», также называемый «содержание воды», означает количество воды, которую содержит композиция. The term "water content", also called "water content" refers to the quantity of water which contains the composition. Для композиций, которые не изменяют объем при изменении влагосодержания, влагосодержание можно выразить волюметрически (то есть по объему) как отношение массы влаги к объему сухого вещества. For compositions that do not change volume when changing the water content, the moisture content can be expressed volumetrically (i.e., by volume) as the ratio of mass of water to the volume of dry matter. Для композиций, которые изменяют объем при изменении влагосодержания, влагосодержание можно выразить гравиметрически (то есть по массе) как массу воды, удаленной после сушки, на единицу сухой массы образца. For compositions that alter the amount of a change in moisture content, the moisture content can be expressed gravimetrically, (i.e., by weight) as the mass of water removed after drying, per unit mass of dry sample. Определение влагосодержания можно произвести любым обычным способом, известным в данной области техники. Determination of moisture content can be produced in any conventional manner known in the art. Например, влагосодержание может быть определено химическим титрованием, таким как титрование по Карлу Фишеру, при котором проба растворяется в электрохимической ячейке для титрования. For example, the moisture content may be determined by chemical titration, such as Karl Fischer titration, wherein a sample is dissolved in an electrochemical cell for the titration. Вода из образца потребляется в ходе электрохимической реакции, момент окончания которой определяется потенциометрически, таким образом, количество воды в образце измеряется непосредственно. The water from the sample are consumed during the electrochemical reaction, the end of which is determined potentiometrically, thus the amount of water in the sample is measured directly. Альтернативно, могут использоваться относительно простые термогравиметрические методы, такие как «потеря при сушке» (LoD), в котором масса пробы измеряется до и после контролируемой сушки. Alternatively, there may be used relatively simple thermogravimetric methods, such as "loss on drying» (LoD), wherein the sample weight measured before and after controlled drying. Потеря массы после сушки считается потерей влажности. The loss of mass after drying is considered to moisture loss. Имеющиеся в продаже анализаторы влажности (например, доступные от Mettler Toledo, Sartorius AG и так далее) также могут использоваться для определения влагосодержания. A commercially available moisture analyzer (e.g., available from Mettler Toledo, Sartorius AG, etc.) can also be used to determine moisture content. Влагосодержание композиций или пероральных лекарственных форм по настоящему изобретению может быть измерено любым подходящим способом, известным в данной области техники, например, "потеря при сушке". The moisture content of the compositions, or oral dosage forms of the present invention can be measured by any suitable method known in the art, such as "loss on drying".

В другом варианте осуществления в композициях или пероральных лекарственных формах по настоящему изобретению, содержащих по меньшей мере один пищеварительный фермент, активность воды составляет приблизительно 0,6 или менее, приблизительно 0,5 или менее, приблизительно 0,4 или менее, приблизительно 0,3 или менее, приблизительно 0,2 или менее или приблизительно 0,1 или менее, включая все диапазоны и поддиапазоны, подпадающие под данные рамки (то есть любые из приблизительно 0,5-0,6, 0,4-0,6, 0,3-0,6, 0,2-0,6, 0,1-0,6, 0,4-0,5, 0,3-0,5, 0,2-0,5, 0,1-0,5, 0,3-0,4, 0,2-0,4, 0,1-0,4, 0,2-0,3, 0,1-0,3, 0,1-0,2 In another embodiment, the compositions or oral dosage forms of the present invention containing at least one digestive enzyme, a water activity of about 0.6 or less, about 0.5 or less, about 0.4 or less, about 0.3 or less, about 0.2 or less, or about 0.1 or less, including all ranges and subranges falling within the data frame (i.e., any of about 0.5-0.6, 0.4-0.6, 0 , 3-0,6, 0.2-0.6, 0.1-0.6, 0.4-0.5, 0.3-0.5, 0.2-0.5, 0.1 0.5, 0.3-0.4, 0.2-0.4, 0.1-0.4, 0.2-0.3, 0.1-0.3, 0,1-0 2 так далее). etc.). Обнаружено, что при сохранении низкой активности воды композиции или пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению по существу стабильнее обычных композиций пищеварительных ферментов с более высокой активностью воды. It has been found that if the low water activity of the composition or oral dosage form of the present invention is substantially more stable than conventional formulations of digestive enzymes with higher water activity.

Активность воды ("aw") представляет собой относительную доступность воды в веществе. The water activity ( "aw") represents the relative availability of water in a substance. Используемый в данном документе термин «активность воды» определяется как давление пара воды из пробы, разделенное на давление пара чистой воды при той же самой температуре. The term "water activity" as used herein is defined as the pressure of the water vapor from the sample divided by the vapor pressure of pure water at the same temperature. У чистой дистиллированной воды активность воды точно равна единице. In pure distilled water, the water activity is exactly equal to one. Активность воды зависит от температуры. The water activity is dependent on temperature. Таким образом, активность воды изменяется по мере изменения температуры. Thus, the water activity changes as the temperature changes. В настоящем изобретении активность воды измеряется при температуре от приблизительно 0°C до приблизительно 50°C, предпочтительно от приблизительно 10°C до приблизительно 40°C. In the present invention the water activity is measured at a temperature of from about 0 ° C to about 50 ° C, preferably from about 10 ° C to about 40 ° C.

Активность воды продукта может быть определена путем измерения относительной влажности воздуха, окружающего пробу в равновесном состоянии. The water activity of the product can be determined by measuring the relative humidity surrounding the sample at equilibrium. Соответственно, измерение активности воды в пробе обычно выполняется в замкнутом (обычно изолированном) пространстве, где такое равновесие может иметь место. Accordingly, the measurement of water activity in the sample is usually performed in a closed (usually insulated) space where this equilibrium can occur. В равновесии активность воды образца и относительная влажность воздуха равны, и поэтому измерение равновесной относительной влажности воздуха в камере служит мерой активности воды пробы. The equilibrium water activity of the sample and the relative humidity of the air are equal, and therefore the measurement of equilibrium relative humidity in the chamber is a measure of water activity of the sample. В продаже имеется по меньшей мере два различных типа измерителей активности воды. In trade there are at least two different types of water activity measuring instruments. В одном типе измерителей активности воды используется технология точки росы охлаждаемого зеркала (например, измерители активности воды AquaLab™, поставляемые Decagon Devices, Inc), в то время как в других относительная влажность измеряется с помощью датчиков, в которых меняется электрическое сопротивление или емкость (например, измерители активности воды от Rotronic). In one type gauges water activity uses the dewpoint technique cooled mirrors (e.g., water activity measuring instruments AquaLab ™, supplied by Decagon Devices, Inc), while in others the relative humidity measured by the sensors, which change electrical resistance or capacitance (e.g. , water activity measuring instruments by Rotronic). Активность воды композиций или пероральных лекарственных форм по настоящему изобретению может быть измерена любым подходящим способом, известным в данной области техники. The water activity of the compositions or oral dosage forms of the present invention can be measured by any suitable method known in the art.

В другом варианте осуществления после 6 месяцев ускоренного тестирования стабильности у композиций или пероральных лекарственных форм по настоящему изобретению, содержащих по меньшей мере один стабилизированный пищеварительный фермент, потеря ферментной активности составляет не более приблизительно 25%, не более приблизительно 20%, не более приблизительно 15%, не более приблизительно 12%, не более приблизительно 10%, не более приблизительно 8% или не более приблизительно 5%. In another embodiment, after 6 months accelerated stability testing at compositions or oral dosage forms of the present invention containing at least one stabilized digestive enzyme, the loss of enzymatic activity is not more than about 25%, not greater than about 20%, not greater than about 15% not more than about 12%, not greater than about 10%, not greater than about 8%, or no more than about 5%.

Термин «ускоренное тестирование стабильности» или «ускоренное тестирование хранения» относится к методам испытания, используемым, чтобы моделировать влияние относительно длительных условий хранения на активность ферментов; The term "accelerated stability test" or "accelerated storage testing" refers to the test method used to simulate the effect of relatively long storage conditions for enzyme activity; эти методы могут быть выполнены в относительно короткое время. These methods can be performed in a relatively short time. Как известно в данной области техники, ускоренные методы тестирования стабильности являются надежной альтернативой тестированию стабильности в реальном времени и могут точно предсказать срок годности биологических продуктов. As is well known in the art, accelerated stability testing methods are a reliable alternative to real-time stability testing, and can accurately predict the shelf life of biological products. Такие условия «ускоренного тестирования стабильности» известны в технике и находятся в соответствии с International Conference for Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Stability Testing of New Drug Substances and Products Q1A - эти материалы полностью включены в данный документ посредством ссылки. Such conditions "accelerated stability testing" are known in the art and are in accordance with the International Conference for Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Stability Testing of New Drug Substances and Products Q1A - these materials are incorporated herein by reference.

Один метод ускоренного тестирования стабильности предусматривает хранение проб композиции пищеварительных ферментов в герметичном пакете из Nialene (нейлон, алюминий, слоистый полиэтилен; GOGLIO SpA, Милан) при 40°C/75% относительной влажности в течение 6 месяцев. One method of accelerated stability testing of the composition provides storage of samples of digestive enzymes in the sealed package of Nialene (nylon, aluminum, polyethylene laminate; GOGLIO SpA, Milan) at 40 ° C / 75% relative humidity for 6 months.

После хранения (или периодически во время хранения) ферментную активность проб можно проверять, используя обычные способы анализа активности пищеварительных ферментов (например, United States Pharmacopoeia, Pancrelipase: Assay for lipase activity; включено в данный документ полностью посредством ссылки). After storage (or periodically during storage) the enzymatic activity of the samples can be checked using conventional methods of analyzing the activity of digestive enzymes (e.g., United States Pharmacopoeia, Pancrelipase: Assay for lipase activity; incorporated herein in its entirety by reference).

Композиции или пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению также могут дополнительно содержать один стабилизатор и более, которые увеличивают или улучшают стабильность композиций или пероральных лекарственных форм по настоящему изобретению. The compositions or oral dosage forms of the present invention may also further contain one or more stabilizer that increase or enhance the stability of the compositions or oral dosage forms of the present invention. Неограничивающие примеры подходящих стабилизаторов включают пролин, трегалозу, декстран, мальтозу, сахарозу, маннит, полиолы, силикагель, аминогуанидин, пиридоксамин, безводные соли металлов, такие как гидрокарбонат натрия, оксид магния, оксид кальция, оксид алюминия и их смеси. Nonlimiting examples of suitable stabilizers include proline, trehalose, dextran, maltose, sucrose, mannitol, polyols, silica gel, aminoguanidine, pyridoxamine, anhydrous metal salts such as sodium hydrogen carbonate, magnesium oxide, calcium oxide, aluminum oxide and mixtures thereof. Влагосодержание у одного стабилизатора или более может составлять приблизительно 3% или менее и/или активность воды - 0,6 или менее. The moisture content of one or more stabilizer may be about 3% or less and / or water activity - 0.6 or less.

Неограничивающие примеры подходящих форм трегалозы, которые могут использоваться в композициях или пероральных лекарственных формах по настоящему изобретению, включают трегалозы дигидрат (ТД), аморфную трегалозу (AT), безводную трегалозу (например, безводная аморфная трегалоза [БАТ], безводная кристаллическая трегалоза [БКТ]). Nonlimiting examples of suitable forms of trehalose which can be used in the compositions or oral dosage forms of the present invention include trehalose dihydrate (TD), amorphous trehalose (AT), anhydrous trehalose (e.g., anhydrous amorphous trehalose [BAP], anhydrous crystalline trehalose [BCT] ). Измельченная в порошок безводная трегалоза может содержать БАТ и/или БКТ. Pulverizing the anhydrous trehalose may contain BAP and / or BCT. Как используется в данном документе, термин «трегалоза» относится к любой физической форме трегалозы, включая безводную, частично гидратированную, полностью гидратированную, а также их смеси и растворы. As used herein, the term "trehalose" refers to any physical form of trehalose including anhydrous, partially hydrated, hydrated fully and their mixtures and solutions. Термин «безводная трегалоза» относится к любой физической форме трегалозы, содержащей менее 2% воды. The term "Anhydrous trehalose" refers to any physical form of trehalose containing less than 2% water. Безводные формы трегалозы могут содержать 0-2% воды. Anhydrous forms of trehalose may contain 0-2% water. Аморфная трегалоза содержит приблизительно 2-9% воды, а дигидрат трегалозы содержит приблизительно 9-10% воды. Amorphous trehalose contains approximately 2-9% water, and trehalose dihydrate contains about 9-10% water. Безводную трегалозу можно получить, как описано в PCT/GB97/00367, который включен в данный документ полностью посредством ссылки. Anhydrous trehalose can be prepared as described in PCT / GB97 / 00367, which is incorporated herein in its entirety by reference. В одном варианте осуществления композиции или пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению содержат один стабилизированный пищеварительный фермент или более и безводную трегалозу. In one embodiment, the compositions or oral dosage forms of the present invention contain a stabilized or more digestive enzyme and anhydrous trehalose.

Количество безводной трегалозы (БАТ или БКТ) в композиции по настоящему изобретению может находиться в пределах приблизительно 5-50%, 5-40%, 5-30%, 5-20%, 5-15%, 5-10%, 7-15% или составлять приблизительно 5%, приблизительно 7%, приблизительно 10%, приблизительно 15% или приблизительно 20%. The amount of anhydrous trehalose (BAP or BKT) in the composition of the present invention may be in the range of about 5-50%, 5-40%, 5-30%, 5-20%, 5-15%, 5-10%, 7- 15%, or between about 5%, about 7%, about 10%, about 15% or about 20%.

Безводная трегалоза может быть включена в композиции или пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению в виде порошка. Anhydrous trehalose can be included in the composition or oral dosage form of the present invention in powder form. Размер частиц безводного порошка трегалозы может находиться в диапазоне приблизительно 2-2000 мкм. The particle size of anhydrous trehalose powder may be in the range of about 2-2000 microns.

Композиции или пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению содержат один стабилизированный пищеварительный фермент или более и безводную трегалозу, придающие ферментам улучшенную стабильность. The compositions or oral dosage forms of the present invention contain a stabilized or more digestive enzyme and anhydrous trehalose, enzymes conferring improved stability. Считается, что безводная трегалоза стабилизирует композиции или пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению за счет поглощения или связывания влаги из окружающей среды или остаточной влажности, оставшейся после производства или находящейся в самом составе. It is believed that the anhydrous trehalose stabilizes the composition or oral dosage form of the present invention due to the absorption or binding moisture from the environment or residual moisture remaining after the production or being in the composition.

В зависимости от предполагаемого назначения и требования к композициям, соотношение по массе стабилизированного пищеварительного фермента к стабилизатору находится в диапазоне от приблизительно 99:1 до 80:20. Depending on the intended use and requirements for compositions, the weight ratio of the stabilized digestive enzyme to the stabilizer is in the range from about 99: 1 to 80:20. Стабилизатор может быть включен в композиции или пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению путем влажного или сухого смешивания по меньшей мере одного стабилизированного пищеварительного фермента по меньшей мере с одним стабилизатором. The stabilizer may be included in the composition or oral dosage form of the present invention by wet or dry mixing of at least one digestive enzyme stabilized with at least one stabilizer. В одном варианте осуществления один стабилизированный пищеварительный фермент или более в сухом виде смешивается с одним стабилизатором или более. In one embodiment, one stabilized or more digestive enzyme in a dry form mixed with one or more stabilizer. В другом варианте осуществления один стабилизированный пищеварительный фермент или более во влажном виде смешивается с одним стабилизатором или более. In another embodiment, one stabilized or more digestive enzyme in the wet form is mixed with one or more stabilizer.

Помимо стабилизированного пищеварительного фермента и/или стабилизатора(ов) композиции или пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению могут дополнительно содержать один фармацевтически приемлемый наполнитель или более. Besides stabilized digestive enzyme and / or stabilizer (s), the compositions or oral dosage forms of the present invention may additionally contain one pharmaceutically acceptable excipient or more. Термин «наполнители» включает другие фармацевтически приемлемые ингредиенты, добавленные к активному компоненту(ам) композиции (например, стабилизированным пищеварительным ферментам), чтобы улучшить обработку, стабильность, вкусовую привлекательность и так далее. The term "excipients" includes pharmaceutically acceptable other ingredients added to the active component (s) of the composition (e.g., stable to digestive enzymes) in order to improve processing, stability, palatability and so on. Неограничивающие примеры подходящих наполнителей включают фармацевтически приемлемые связующие, стабилизаторы, разрыхлители, смазывающие вещества, глиданты, разбавители и их смеси и так далее. Non-limiting examples of suitable pharmaceutically acceptable excipients include binders, stabilizers, disintegrants, lubricants, glidants, diluents, and mixtures thereof and so forth. Специалистам в области техники фармацевтических составов будет ясно, что конкретный наполнитель может выполнять в композиции многочисленные функции. Those skilled in the art of pharmaceutical formulation art will recognize that a particular excipient may perform numerous functions in the composition. Так, например, связующее также может функционировать как разбавитель и так далее. For example, the binder may also function as a diluent, and so forth. Влагосодержание наполнителей может составлять приблизительно 3% или менее, и/или их активность воды - приблизительно 0,6 или менее. The moisture content of fillers may be about 3% or less, and / or their water activity - about 0.6 or less.

Неограничивающие примеры подходящих связующих включают крахмалы, сахара (например, лактоза), сахарные спирты (например, ксилит, сорбит, мальтит), целлюлозу (например, микрокристаллическая целлюлоза), модифицированную целлюлозу (например, гидроксипропилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза), альгиновую кислоту, поливинилпирролидон (повидон) и их смеси. Nonlimiting examples of suitable binders include starches, sugars (e.g., lactose), sugar alcohols (eg xylitol, sorbitol, maltitol), cellulose (e.g. microcrystalline cellulose), modified cellulose (e.g. hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose), alginic acid, polyvinylpyrrolidone (povidone ) and mixtures thereof. Неограничивающие примеры подходящих разрыхлителей включают двухосновный фосфат кальция, дигидрат двухосновного фосфата кальция, трехосновный фосфат кальция, альгиновую кислоту, гидроксипропилцеллюлозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, поперечно-сшитую натрийкарбоксиметилцеллюлозу, набухающие ионообменные смолы, альгинаты, формальдегид-казеин, целлюлозу, натрийкроскармеллозу, кросповидон (например, поперечно-сшитый поливинилпирролидон), микрокристаллическую целлюлозу, натрийкарбоксиметилкрахмал, г Non-limiting examples of suitable disintegrants include dibasic calcium phosphate, dibasic calcium phosphate dihydrate, tribasic calcium phosphate, alginic acid, hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, sodium carboxymethyl cellulose, cross-linked sodium carboxymethylcellulose, swellable ion exchange resins, alginates, formaldehyde-casein, cellulose, croscarmellose sodium, crospovidone (e.g. crosslinked polyvinylpyrrolidone), microcrystalline cellulose, sodium carboxymethyl starch, r ликолят крахмала натрия, крахмалы (кукурузный крахмал, рисовый крахмал) и их смеси. sodium glycol starch, starches (maize starch, rice starch), and mixtures thereof. Неограничивающие примеры подходящих смазывающих веществ включают стеарат кальция, стеарат магния, натрийстеарилфумарат, стеариновую кислоту, стеарат цинка, тальк, воски, Sterotex ® , Stearowet ® и их смеси. Non-limiting examples of suitable lubricants include calcium stearate, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, stearic acid, zinc stearate, talc, waxes, Sterotex ®, Stearowet ®, and mixtures thereof. Неограничивающие примеры подходящих глидантов включают коллоидный диоксид кремния, тальк и их смеси. Non-limiting examples of suitable glidants include colloidal silicon dioxide, talc and mixtures thereof. Неограничивающие примеры подходящих разбавителей включают маннит, сахарозу, безводный двухосновный фосфат кальция, безводный дигидрат двухосновного фосфата кальция, трехосновный фосфат кальция, целлюлозу, лактозу, карбонат магния, микрокристаллическую целлюлозу и их смеси. Non-limiting examples of suitable diluents include mannitol, sucrose, anhydrous dibasic calcium phosphate, anhydrous dibasic calcium phosphate dihydrate, tribasic calcium phosphate, cellulose, lactose, magnesium carbonate, microcrystalline cellulose, and mixtures thereof. Неограничивающие примеры подходящих стабилизаторов включают трегалозу, пролин, декстран, мальтозу, сахарозу, маннит, полиолы, силикагель, аминогуанидин, пиридоксамин и их смеси. Nonlimiting examples of suitable stabilizers include trehalose, proline, dextran, maltose, sucrose, mannitol, polyols, silica gel, aminoguanidine, pyridoxamine, and mixtures thereof.

В одном варианте осуществления разрыхлитель представляет собой кросповидон (например, POLYPLASDONE XL, POLYPLASDONE XL-10). In one embodiment, the disintegrant is crospovidone (e.g., POLYPLASDONE XL, POLYPLASDONE XL-10). В другом варианте осуществления разрыхлитель представляет собой натрийкроскармеллозу (например, AC-DI-SOL). In another embodiment, the disintegrant is croscarmellose sodium (e.g., AC-DI-SOL). В другом варианте осуществления разрыхлитель - это гликолят крахмала натрия (например, EXPLOTAB, EXPLOTAB CV). In another embodiment, a disintegrant - is sodium starch glycolate (e.g., EXPLOTAB, EXPLOTAB CV). В другом варианте осуществления композиции или пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению могут содержать комбинацию разрыхлителей, например, микрокристаллическую целлюлозу и гликолят крахмала натрия или натрийкроскармеллозу и кросповидон. In another embodiment, the compositions or oral dosage forms of the present invention may comprise a combination of the disintegrants, e.g., microcrystalline cellulose and sodium starch glycolate or croscarmellose sodium and crospovidone.

Количество разрыхлителя может находиться в любом диапазоне, составляющем приблизительно 0,1-30%, 1-30%, 1-25%, 1-20%, 1-15%, 1-10%, 1-5%, 5-10%, 5-15%, 5-20%, 5-25% или 5-30%. The amount of disintegrant can be in any range of approximately 0.1-30%, 1-30%, 1-25%, 1-20%, 1-15%, 1-10%, 1-5%, 5-10 %, 5-15%, 5-20%, 5-25% or 5-30%. В одном варианте осуществления количество разрыхлителя составляет приблизительно 2-4% или приблизительно 2-3%, или приблизительно 2,5%. In one embodiment, the amount of disintegrant is about 2.4% or about 2.3% or about 2.5%.

Неограничивающие примеры подходящих разбавителей включают микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, фосфат кальция, лактозу, сахарозу, маннит, сорбит и их комбинации. Non-limiting examples of suitable diluents include microcrystalline cellulose, starch, calcium phosphate, lactose, sucrose, mannitol, sorbitol, and combinations thereof. В одном варианте осуществления разбавитель является микрокристаллической целлюлозой (например, Avicel). In one embodiment, the diluent is microcrystalline cellulose (e.g., Avicel). В другом варианте осуществления разбавитель представляет собой крахмал. In another embodiment, the diluent is starch. В другом варианте осуществления разбавитель является лактозой (например, Pharmatol). In another embodiment, the diluent is lactose (e.g., Pharmatol). В другом варианте осуществления композиции или пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению могут содержать комбинацию разбавителей, таких как микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и лактоза. In another embodiment, the compositions or oral dosage forms of the present invention may contain a combination of diluents, such as microcrystalline cellulose, starch and lactose.

Количество разбавителя может находиться в любом диапазоне, составляющем приблизительно 0,1-99%, 1-30%, 1-25%, 1-20%, 1-15%, 1-10%, 1-5%, 5-10%, 5-15%, 5-20%, 5-25% или 5-30%. The amount of diluent may be in any range of approximately 0.1-99%, 1-30%, 1-25%, 1-20%, 1-15%, 1-10%, 1-5%, 5-10 %, 5-15%, 5-20%, 5-25% or 5-30%. В одном варианте осуществления количество разбавителя составляет приблизительно 2-5%, 3-5% или приблизительно 4%. In one embodiment, the amount of diluent is about 2-5%, 3-5%, or about 4%.

Один или более наполнителей композиций или пероральных лекарственных форм по настоящему изобретению могут функционировать как поглотитель влаги, чтобы дополнительно стабилизировать композицию. One or more fillers compositions or oral dosage forms of the present invention can function as a desiccant to further stabilize the composition. Подходящие наполнители, пригодные в качестве осушителей, включают любой фармацевтически приемлемый наполнитель, который прочно связывает воду или снижает активность воды композиции. Suitable fillers useful as desiccants include any pharmaceutically acceptable filler which firmly binds water or reduce the water activity of the composition. Например, композиция по настоящему изобретению может содержать приблизительно 1-4% силикагеля или приблизительно 2,5% силикагеля. For example, the composition of the present invention may contain about 1-4% silica, or about 2.5% of silica.

Композиции по настоящему изобретению могут быть получены в виде любой подходящей пероральной лекарственной формы. The compositions of the present invention may be prepared as any suitable oral dosage form. Неограничивающие примеры подходящих лекарственных форм включают таблетки, капсулы и саше. Non-limiting examples of suitable dosage forms include tablets, capsules, and sachets. Поскольку определенные пищеварительные ферменты, такие как панкреатические липазы, до высвобождения в двенадцатиперстной кишке должны быть защищены против инактивации в желудке, может быть желательно, чтобы стабилизированные композиции пищеварительных ферментов или пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению были сформированы в виде составов с контролируемым или отсроченным высвобождением. Because certain digestive enzymes, such as pancreatic lipase to release into the duodenum, should be protected against inactivation in the stomach, it may be desirable to stabilized compositions of digestive enzymes or oral dosage forms of the present invention were formed into compositions with a controlled or delayed release. Такие составы с контролируемым или отсроченным высвобождением могут включать таблетки или частицы, покрытые кишечнорастворимым покрытием, которое служит для защиты чувствительных к pH пищеварительных ферментов от инактивации в желудке до высвобождения пищеварительных ферментов в двенадцатиперстной кишке. Such compositions with a controlled or delayed release tablets or may comprise particles coated with an enteric coating which serves to protect the pH sensitive digestive enzymes from inactivation in the stomach to release digestive enzymes into the duodenum. Альтернативно, составы с контролируемым высвобождением могут включать капсулы, заполненные стабилизированными композициями пищеварительных ферментов или пероральными лекарственными формами по настоящему изобретению, где капсула защищает содержимое от инактивации в желудке, при этом высвобождает пищеварительные ферменты в двенадцатиперстную кишку. Alternatively, the controlled release formulations may include capsules filled digestive enzymes stabilized compositions or oral dosage forms of the present invention, wherein the capsule protects the contents from inactivation in the stomach, the release digestive enzymes into the duodenum. Однако стабилизированные композиции пищеварительных ферментов или пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению неограничены пищеварительными ферментами, восприимчивыми к инактивации в желудке, и, например, могут включать определенные пищеварительные ферменты, которые по природе стабильны в желудочной среде, такие как желудочные липазы, ряд протеаз, включая таковые панкреатического происхождения, и амилазы. However, the stabilized compositions of digestive enzymes or oral dosage forms of the present invention is unbounded by digestive enzymes susceptible to inactivation in the stomach, and for example, may include certain digestive enzymes, which in nature are stable in the gastric environment, such as gastric lipase, a number of proteases, including those pancreatic origin, and amylase. Определенные пищеварительные ферменты, полученные или экстрагированные из микроорганизмов, обладают стабильностью или химически модифицированы сшиванием. Certain digestive enzymes, obtained or extracted from microorganisms are stable or chemically modified by crosslinking.

Если из композиций по настоящему изобретению формируются таблетки, стабилизированный пищеварительный фермент(ы) может(гут) быть «таблетирован(ы)» (то есть преобразован(ы) в таблетки) с использованием методов, известных в данной области техники, и затем покрыты кишечнорастворимым покрытием, опять с использованием методов, известных в данной области техники. If from the compositions of the present invention are formed tablets stabilized with a digestive enzyme (s) (s) may be "tabletted (s)" (i.e., transformed (s) per tablet) using methods known in the art, and then coated with an enteric coated, again using methods known in the art.

Если из композиций по настоящему изобретению формируются капсулы, содержимое капсулы может быть получено с использованием методов, известных в данной области техники. If the compositions of the present invention are formed by the capsule, the contents of the capsule may be obtained using methods known in the art. Например, стабилизированная композиция пищеварительных ферментов может быть получена в форме частиц или таблеток, подходящих для инкорпорации в капсулу. For example, the stabilized composition of digestive enzymes may be obtained in the form of particles or tablets suitable for incorporation into the capsule.

Термин «частицы», как используется в данном документе, включает вещества в виде от тонких порошков (с диаметром частиц в пределах приблизительно 1 мкм) до пеллет, имеющих диаметр приблизительно 5 мм. The term "particles", as used herein, includes a substance in the form of fine powders (with a particle diameter in the range of about 1 micron) to pellets having a diameter of about 5 mm.

Из стабилизированной композиции пищеварительных ферментов также могут быть получены частицы с покрытием, где покрытие содержит кишечнорастворимый полимер. From the stabilized composition of digestive enzymes may also be obtained with coated particles wherein the coating comprises an enteric polymer. Термин «кишечнорастворимый полимер» означает полимер, который защищает пищеварительные ферменты от содержимого желудка, например, полимер, который стабилен при кислом pH, но может быстро разрушаться при более высоком pH, или полимер, чья скорость гидратации или эрозии достаточно медленная, чтобы гарантировать, что контакт содержимого желудка с пищеварительными ферментами будет относительно незначителен в то время, когда они будут находиться в желудке, в противоположность остальным отделам ЖКТ. The term "enteric polymer" means a polymer which protect digestive enzymes from gastric contents, e.g., a polymer that is stable at acidic pH, but can quickly disintegrate at a higher pH, or a polymer, whose hydration rate or erosion is slow enough to ensure that contact with the contents of the stomach digestive enzymes is relatively minor at the time when they will be in the stomach, as opposed to the rest of the gastrointestinal tract. Неограничивающие примеры кишечнорастворимых полимеров включают известные в данной области техники, такие как модифицированные или немодифицированные природные полимеры, например ацетатфталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы и шеллак; Nonlimiting examples of enteric polymers include those known in the art, such as modified or unmodified natural polymers, such as cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate and shellac; или синтетические полимеры, например акриловые полимеры или сополимеры, или полимеры и сополимеры метакриловой кислоты, сополимеры метилметакрилата и сополимеры метакриловой кислоты/метилметакрилата. or synthetic polymers such as acrylic polymers or copolymers, or polymers and copolymers of methacrylic acid copolymers, methyl methacrylate copolymers and methacrylic acid / methyl methacrylate.

Кишечнорастворимое полимерное покрытие может быть синтетическим полимером, необязательно включающим неорганическое вещество, такое как подщелачивающее средство. The enteric coating polymer may be a synthetic polymer, optionally including an inorganic substance such as a basifying agent. Полученные в результате частицы с покрытием представляют собой шарики, содержащие ядро, включающее стабилизированный пищеварительный фермент(ы), и кишечнорастворимое покрытие, инкапсулирующее ядро. The resulting coated particles are beads comprising a core comprising stabilized digestive enzyme (s) and enteric coating encapsulating the core. Из частиц стабилизированного пищеварительного фермента с нанесенным на них покрытием могут быть получены таблетки или капсулы. Because particles stabilized digestive enzyme the coated they may be prepared tablets or capsules.

Кишечнорастворимый полимер и по меньшей мере одно неорганическое вещество придают покрытию по настоящему изобретению кишечнорастворимые свойства. Enteric polymer and at least one inorganic material attached covering of the present invention enteric properties. Таким образом, при использовании в качестве лекарственного препарата покрытие будет действовать как барьер, защищая препарат от кислой среды желудка, и по существу предотвращать высвобождение препарата прежде, чем он достигнет тонкой кишки (то есть высвобождение фермента в желудке составит менее приблизительно 10-20% общего количества фермента в композиции). Thus, when used as a drug coating will act as a barrier, protecting the drug from the acidic environment of the stomach, and substantially prevent the release of the drug before it reaches the small intestine (i.e., the release of the enzyme in the stomach will be at least about 10-20% of the total amount of enzyme in the composition).

Неорганическое вещество может включать, например, подщелачивающее средство. The inorganic substance may include, for example, alkalinizing agent. Неограничивающие примеры подщелачивающих средств включают диоксид кремния, соли натрия, соли кальция, соли магния, соли алюминия, гидроксиды алюминия, гидроксиды кальция, гидроксиды магния, тальк и их комбинации. Nonlimiting examples of alkalizing agents include silicon dioxide, sodium salts, calcium salts, magnesium salts, aluminum salts, aluminum hydroxides, calcium hydroxides, magnesium hydroxides, talc and combinations thereof. В одном варианте осуществления подщелачивающее средство является тальком. In one embodiment, the alkalinizing agent is talc.

В зависимости от предполагаемого назначения композиции соотношение кишечнорастворимого полимера и по меньшей мере одного неорганического вещества может находиться в диапазоне от приблизительно 10:1 до приблизительно 1:60 по массе. Depending on the intended use of the composition ratio of the enteric polymer and at least one inorganic substance can range from about 10: 1 to about 1:60 by weight. В другом варианте осуществления соотношение кишечнорастворимого полимера и по меньшей мере одного неорганического вещества колеблется от приблизительно 8:1 до приблизительно 1:50 по массе. In another embodiment, the ratio of the enteric polymer and at least one inorganic substance ranges from 8: 1 to about 1:50 by weight. В другом варианте осуществления соотношение кишечнорастворимого полимера и по меньшей мере одного неорганического вещества колеблется от приблизительно 6:1 до приблизительно 1:40 по массе. In another embodiment, the ratio of the enteric polymer and at least one inorganic substance ranges from about 6: 1 to about 1:40 by weight. В другом варианте осуществления соотношение кишечнорастворимого полимера и по меньшей мере одного неорганического вещества колеблется от приблизительно 5:1 до приблизительно 1:30 по массе. In another embodiment, the ratio of the enteric polymer and at least one inorganic substance ranges from about 5: 1 to about 1:30 by weight. В другом варианте осуществления соотношение кишечнорастворимого полимера и по меньшей мере одного неорганического вещества колеблется от приблизительно 4:1 до приблизительно 1:25 по массе. In another embodiment, the ratio of the enteric polymer and at least one inorganic substance ranges from about 4: 1 to about 1:25 by weight. В другом варианте осуществления соотношение кишечнорастворимого полимера и по меньшей мере одного неорганического вещества колеблется от приблизительно 4:1 до приблизительно 1:9 по массе. In another embodiment, the ratio of the enteric polymer and at least one inorganic substance ranges from about 4: 1 to about 1: 9 by weight. В другом варианте осуществления соотношение кишечнорастворимого полимера и по меньшей мере одного неорганического вещества колеблется от приблизительно 10:4 до приблизительно 10:7 по массе. In another embodiment, the ratio of the enteric polymer and at least one inorganic substance ranges from about 10: 4 to 10: 7 by weight.

В одном варианте осуществления композиции или пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению содержат частицы стабилизированного пищеварительного фермента, покрытые кишечнорастворимым покрытием, которое содержит кишечнорастворимый полимер и неорганическое вещество, например тальк. In one embodiment, the compositions or oral dosage forms of the present invention contain particles of stabilized digestive enzyme coated with an enteric coating which comprises an enteric polymer and an inorganic substance such as talc. В конкретном варианте осуществления неорганическое вещество кишечнорастворимого покрытия составляет приблизительно 1-10 мас.% от общей массы частиц. In a specific embodiment, the inorganic substance enteric coating is about 1-10 wt.% Of the total weight of the particles. В другом варианте осуществления неорганическое вещество содержит приблизительно 3, приблизительно 5, приблизительно 7 или приблизительно 10 мас.% частиц. In another embodiment, the inorganic material comprises about 3, about 5, about 7 or about 10 wt.% Of the particles. В других вариантах осуществления неорганическое вещество является подщелачивающим средством и составляет приблизительно 20-60% сухой массы покрытия. In other embodiments, the inorganic substance is a basifying agent, and approximately 20-60% by dry weight of the coating. В других вариантах осуществления подщелачивающее средство составляет приблизительно 25%, приблизительно 30%, приблизительно 35%, приблизительно 40%, приблизительно 45%, приблизительно 50% или приблизительно 55% сухой массы покрытия (включая все диапазоны, поддиапазоны и значения, подпадающие под данные рамки). In other embodiments, the alkalinizing agent is about 25%, about 30%, about 35%, about 40%, about 45%, about 50% or about 55% by dry weight of the coating (including all ranges subranges and values ​​falling within data frames ). В конкретном варианте осуществления подщелачивающее средство представляет собой тальк. In a particular embodiment, the alkalinizing agent is talc. В другом конкретном варианте осуществления сухое покрытие частиц содержит приблизительно 35% талька. In another particular embodiment, the dry particle coating contains about 35% talc.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения покрытие дополнительно содержит пластификатор. In another embodiment, the coating further comprises a plasticizer. Примеры подходящих пластификаторов включают, без ограничения перечисленными, триацетин, трибутилцитрат, триэтилцитрат, ацетил-три-н-бутилцитрат, диэтилфталат, дибутилсебацинат, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, касторовое масло, ацетилированный моноглицерид, ацетилированный диглицерид и их смеси. Examples of suitable plasticizers include, but are not limited to, triacetin, tributyl citrate, triethyl citrate, acetyl-tri-n-butiltsitrat, diethyl phthalate, dibutyl sebacate, polyethylene glycol, polypropylene glycol, castor oil, acetylated monoglycerides, acetylated diglycerides, and mixtures thereof.

Лекарственные формы по настоящему изобретению могут быть капсулами, содержащими композицию по настоящему изобретению (например, частицы с контролируемым высвобождением композиции стабилизированных пищеварительных ферментов, покрытые кишечнорастворимым полимером и подщелачивающим средством). Dosage forms of the present invention may be a capsule containing the composition of the present invention (e.g., particles with controlled release compositions stabilized digestive enzymes, and an enteric polymer coated alkalizing agent). Сами капсулы могут состоять из любого обычного поддающегося биологическому разложению вещества, известного в данной области техники, например желатина, полисахаридов, таких как пуллулан, или модифицированных целлюлозных материалов, например гидроксипропилметилцеллюлозы. Capsules may themselves consist of any conventional biodegradable substance known in the art such as gelatin, polysaccharides such as pullulan, or modified cellulosic materials such as hydroxypropylmethylcellulose. Чтобы улучшить стабильность стабилизированных пищеварительных ферментов, капсула может быть высушена до заполнения или может быть выбрана капсула, состоящая из материала с низким влагосодержанием. To improve the stability of stabilized digestive enzymes, the capsule may be dried prior to filling, or can be selected capsule consisting of a material having a low moisture content. В одном варианте осуществления лекарственной формы по настоящему изобретению капсула состоит из гидроксипропилметилцеллюлозы. In one embodiment, the dosage form of the present invention the capsule consists of hydroxypropylmethylcellulose. В другом варианте осуществления лекарственной формы по настоящему изобретению капсула состоит из гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей содержание воды приблизительно 6% или менее, например, любое содержание воды, составляющее около 4% или менее, 2% или менее или 2-6%, или 4-6%. In another embodiment, the dosage form of the present invention the capsule consists of hydroxypropylmethylcellulose, having a water content of about 6% or less, for example, any water content is about 4% or less, 2% or less, or 2-6%, or 4-6 %. В другом варианте осуществления капсула состоит из гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей содержание воды менее приблизительно 2%. In another embodiment, the capsule consists of hydroxypropylmethylcellulose, having a water content of less than about 2%.

Лекарственные формы по настоящему изобретению могут содержать один пищеварительный фермент или смеси пищеварительных ферментов. Dosage forms of the present invention may contain one digestive enzyme or mixtures of digestive enzymes. Если стабилизированная композиция пищеварительных ферментов сформирована в виде частиц с кишечнорастворимым покрытием, каждая частица с покрытием может содержать ядро, содержащее один пищеварительный фермент или смеси пищеварительных ферментов. If digestive enzyme stabilized composition is formed in the form of particles with an enteric coating, each of the coated particle may comprise a core comprising one digestive enzyme or mixtures of digestive enzymes. Лекарственная форма также может содержать частицы, имеющие покрытие, каждая из которых имеет номинально один и тот же состав, или лекарственная форма может содержать смеси различных видов частиц с покрытием. The dosage form may also comprise particles having a coating, each of which has nominally the same composition or dosage form may comprise a mixture of different types of coated particles. Например, лекарственная форма может быть капсулой, заполненной покрытыми частицами, где у каждой из частиц с покрытием есть ядро, содержащее панкрелипазу. For example, the dosage form can be a capsule filled with coated particles wherein each particle is coated core comprising pancrelipase. Альтернативно, лекарственная форма может быть капсулой, заполненной частицами с покрытием, где у некоторых из частиц с покрытием есть ядро, содержащее панкрелипазу, в то время как у других частиц с покрытием есть ядра, содержащие другую липазу или протеазы, или амилазы. Alternatively, the dosage form can be a capsule filled with coated particles wherein some of the coated particles have a core containing pancrelipase, whereas other coated particles have a core containing another lipase or protease, or amylase. Чтобы обеспечить желаемое терапевтическое влияние, может использоваться любая подходящая комбинация частиц с покрытием, состоящих из различных композиций. To provide the desired therapeutic effect, it can be any suitable combination of the coated particles consisting of different compositions.

Кроме того, если лекарственные формы по настоящему изобретению состоят из покрытых частиц стабилизированных пищеварительных ферментов, каждая отдельная частица может иметь одну и ту же композицию покрытия или может содержать смеси частиц, у некоторых из которых композиция покрытия отличается. Further, if the dosage forms of the present invention consist of coated particles stabilized digestive enzymes, each individual particle can have the same coating composition or can comprise a mixture of particles, some of which the coating composition is different. Любая подходящая комбинация покрытия композиций может использоваться, чтобы обеспечить желаемый тип контролируемого высвобождения или терапевтический эффект. Any suitable combination of coating compositions can be used to provide controlled release of a desired type or therapeutic effect.

Ядра частиц с покрытием могут иметь любой подходящий размер или форму частиц. Cores coated particles can have any suitable particle size or shape. Например, покрытые частицы могут быть в форме порошка с диапазоном размера частиц приблизительно 50-5000 мкм или могут быть в форме «мини-таблеток» с номинальным диаметром частицы в пределах приблизительно 2-5 мм. For example, the coated particles may be in powder form with a particle size range of about 50-5000 microns or may be in the form of a "mini-tablet" particles with a nominal diameter in the range of about 2-5 mm. Для других применений ядра частиц с покрытием могут быть «микротаблетками», у которых номинальный диаметр частиц составляет менее приблизительно 2 мм, например, приблизительно 1-2 мм. For other applications, the coated core particles can be "microtablets" in which the nominal particle diameter of less than about 2 mm, for example about 1-2 mm.

В одном варианте осуществления композиции или пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению могут содержать множество покрытых частиц пищеварительного фермента (например, панкрелипазы). In one embodiment, the compositions or oral dosage forms of the present invention may comprise a plurality of coated particles digestive enzyme (e.g., pancrelipase). Частицы пищеварительных ферментов могут содержать пищеварительный фермент, по меньшей мере один разрыхлитель, по меньшей мере одно полимерное связующее или разбавитель и необязательно по меньшей мере один пластификатор, необязательно по меньшей мере один глидант и необязательно по меньшей мере одно смазывающее вещество. The particles may contain digestive enzymes digestive enzyme, at least one disintegrant, at least one polymeric binder or diluent and optionally at least one plasticizer, optionally at least one glidant and optionally at least one lubricant. В одном варианте осуществления частицы пищеварительных ферментов могут содержать приблизительно 60-90% пищеварительного фермента, приблизительно 1-4% по меньшей мере одного разрыхлителя, приблизительно 2-6% по меньшей мере одного полимерного связующего или разбавителя и необязательно приблизительно 0,5-1,0% по меньшей мере одного пластификатора, необязательно приблизительно 0,2-0,6% по меньшей мере одного глиданта, и необязательно приблизительно 0,2-0,6% по меньшей мере одного смазывающего вещества. In one embodiment, the particles of digestive enzymes may comprise approximately 60-90% of the digestive enzyme, about 1-4% at least one disintegrant, about 2-6% of at least one polymeric binder, or diluent, and optionally about 0.5-1, 0% of at least one plasticizer optionally about 0.2-0.6% of at least one glidant and optionally about 0.2-0.6% of at least one lubricant. Например, частицы пищеварительных ферментов могут содержать приблизительно 60-90% панкрелипазы, приблизительно 1-4% натрия кроскармеллозы, приблизительно 0,5-1,0% гидрогенизированного касторового масла, приблизительно 0,2-0,6% коллоидного диоксида кремния, приблизительно 2-6% микрокристаллической целлюлозы и приблизительно 0,2-0,6% стеарата магния. For example, particles of digestive enzymes may comprise approximately 60-90% pancrelipase, about 1-4% croscarmellose sodium, about 0.5-1.0% of hydrogenated castor oil, about 0.2-0.6% of colloidal silicon dioxide, about 2 -6% microcrystalline cellulose, and about 0.2-0.6% magnesium stearate. Покрытие может содержать по меньшей мере один кишечнорастворимый полимер, приблизительно 4-10% по меньшей мере одного подщелачивающего средства (в расчете на общую массу частиц) и необязательно по меньшей мере один пластификатор. The coating may comprise at least one enteric polymer, about 4-10% of at least one alkalizing agent (based on the total weight of the particles) and optionally at least one plasticizer. В одном варианте осуществления покрытие может содержать приблизительно 10-20% по меньшей мере одного кишечнорастворимого полимера, приблизительно 4-10% по меньшей мере одного подщелачивающего средства и приблизительно 1-2% по меньшей мере одного пластификатора (в расчете на общую массу частиц). In one embodiment, the coating may comprise about 10-20% of at least one enteric polymer, about 4-10% of at least one alkalizing agent and about 1-2% of at least one plasticizer (based on the total weight of the particles). Например, покрытие может содержать приблизительно 10-20% фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, приблизительно 4-10% талька и приблизительно 1-2% триэтилцитрата (в расчете на общую массу частиц). For example, the coating may comprise about 10-20% hydroxypropyl methylcellulose phthalate, about 4-10% talc and about 1-2% triethyl citrate (based on the total weight of the particles). Затем из множества покрытых частиц пищеварительных ферментов может быть сформирована таблетка, или этими частицами заполнена капсула. Then, from a plurality of coated particles digestive enzymes tablet or capsule filled with these particles can be formed. В одном варианте осуществления капсула содержит гидроксипропилметилцеллюлозу. In one embodiment, the capsule comprises hydroxypropylmethyl cellulose.

Композиции по настоящему изобретению и лекарственные формы, содержащие композиции по настоящему изобретению, имеют улучшенную стабильность по сравнению с обычными композициями и лекарственными формами пищеварительных ферментов (например, панкрелипазы). The present compositions and dosage forms comprising compositions of the present invention have improved stability compared with conventional compositions and dosage forms of digestive enzymes (e.g., pancrelipase). Следовательно, лекарственные формы по настоящему изобретению не требуют «переполнения» (т.е. являются формами «с нулевым переполнением») - введения избытка действующего вещества, как обычные лекарственные формы пищеварительных ферментов, чтобы доставить клинически применимое количество пищеварительного фермента пациенту, нуждающемуся в этом. Therefore, dosage forms of the present invention do not require "overflows" (i.e., are forms of "zero overflow") - excess administration of active substances, such as conventional dosage forms of digestive enzymes to deliver a clinically applicable amount of digestive enzyme to a patient in need thereof . Обычные композиции пищеварительных ферментов и лекарственные формы требуют избытка действующего вещества, достигающего 65% (то есть содержат 165% необходимой дозы пищеварительного фермента), чтобы компенсировать низкую стабильность ферментов. Conventional digestive enzyme compositions and dosage forms require an excess of active ingredient reaching 65% (i.e., comprise 165% of the required dose of digestive enzyme) in order to compensate for the low enzyme stability. В результате создается неуверенность относительно дозы, доставленной обычными композициями пищеварительных ферментов. This creates uncertainty about the dose delivered to a conventional formulation of digestive enzymes. Таким образом, обычные «переполненные» лекарственные формы вскоре после своего изготовления могут доставлять более высокие, чем предполагалось, дозы пищеварительных ферментов, но с течением времени ферментная активность может упасть ниже ожидаемой дозы. Thus, conventional "overflowing" dosage form soon after its manufacture can deliver higher than expected doses of digestive enzymes, but over time the enzyme activity may fall below the expected dose.

В одном варианте осуществления лекарственные формы, содержащие композиции по настоящему изобретению, по существу являются формами «с нулевым переполнением». In one embodiment, dosage forms comprising compositions of the present invention are essentially forms "a zero overflow". Термин "по существу с нулевым переполнением" означает композиции по настоящему изобретению, в которых уровень дополнительной пищеварительной ферментной активности (то есть количество дополнительной ферментной активности, превышающее предполагаемую дозу) меньше или равно приблизительно 10%, то есть составляет приблизительно 10%, менее приблизительно 10%, меньше или равно приблизительно 9%, меньше или равно приблизительно 8%, меньше или равно приблизительно 7%, меньше или равно приблизительно 6%, меньше или равно приблизительно 5%, меньше или рав The term "substantially zero-overflow" means the composition of the present invention, in which the level of the additional digestive enzymatic activity (i.e., amount of additional enzyme activity in excess of the anticipated dose) is less than or equal to about 10%, i.e. about 10%, less than about 10 %, less than or equal to about 9%, less than or equal to about 8%, less than or equal to about 7%, less than or equal to about 6%, less than or equal to about 5%, less than or equal но приблизительно 4%, меньше или равно приблизительно 3%, меньше или равно приблизительно 2%, меньше или равно приблизительно 1% или приблизительно 0%. about 4% but less than or equal to about 3%, less than or equal to about 2%, less than or equal to about 1% or about 0%. Так, например, если предполагаемая доза равна приблизительно 4500 МЕ липазы, по существу «непереполненные» композиции по настоящему изобретению могут содержать менее или равно приблизительно 4950 МЕ липазы (то есть менее или равно 110% 4500 МЕ липазы). For example if the intended dose is about 4500 IU of lipase substantially "uncrowded" composition of the present invention may contain less than or equal to about 4950 IU of lipase (i.e., less than or equal to 110% of 4500 IU of lipase). В другом варианте осуществления «непереполненная» лекарственная форма содержит 4500 МЕ липазы. In another embodiment, the "uncrowded" dosage form contains 4,500 IU of lipase.

Композиции или лекарственные формы (например, таблетки или капсулы) по настоящему изобретению могут храниться в любой подходящей упаковке. Compositions or dosage forms (e.g., tablets or capsules) of the present invention may be stored in any suitable container. Например, упаковка может быть стеклянным или пластмассовым сосудом с нарезной или плотной пробкой. For example, a package can be a glass or plastics vessel with a threaded plug or dense. Альтернативно, композиции или лекарственные формы по настоящему изобретению могут быть упакованы в виде дозированной лекарственной формы в «блистерных упаковках». Alternatively, the compositions or dosage forms of the present invention may be packaged in unit dosage form in the "blister packs". Заявители обнаружили, что повышенная стабильность композиций или лекарственных форм пищеварительных ферментов может быть обеспечена с помощью влагонепроницаемого изолирующего слоя и/или влагонепроницаемой упаковки. Applicants have discovered that the increased stability of the compositions or dosage forms of digestive enzymes may be provided by a moisture-proof layer of insulating and / or moisture-resistant packaging. Неограничивающие примеры подходящих влагонепроницаемых упаковок включают стеклянные флаконы, пластмассовые флаконы, содержащие гидроизолирующие смолы или покрытия, алюминированную пластиковую упаковку (например, Майлар) и так далее. Nonlimiting examples of suitable liquid-tight packages include glass vials, plastic vials containing resin or waterproofing coating, aluminized plastic packaging (e.g., Mylar), and so on. Термин «влагонепроницаемый» относится к упаковке, у которой проницаемость для воды составляет менее 0,5 мг воды на кубический сантиметр объема контейнера в год. The term "liquid impermeable" refers to a package in which the permeability to water of less than 0.5 mg of water per cubic centimeter volume of the container per year.

Контейнеры (например, бутылки) могут быть закрыты любой подходящей крышкой, особенно крышками, которые минимизируют попадание влаги во время хранения. The containers (e.g., bottles) can be closed by any suitable cover, especially lids which minimize the ingress of moisture during storage. Например, композиции или лекарственные формы по настоящему изобретению могут быть закрыты такими крышками, как Saf-Cap III-A (Van Blarcom Closures, Inc.), которая содержит HS 035 Heat Seal/20F (SANCAP Liner Technology, Inc.) в виде герметизирующей прокладки. For example, the compositions or dosage forms of the present invention can be closed lids such as Saf-Cap III-A (Van Blarcom Closures, Inc.), which contains 035 HS Heat Seal / 20F (SANCAP Liner Technology, Inc.) as a sealing gaskets.

Чтобы гарантировать целостность упаковки и минимизировать проникновение влаги во время хранения, герметичные упаковки, содержащие композиции или лекарственные формы по настоящему изобретению, могут быть испытаны на герметичность после расфасовки композиции или лекарственной формы по настоящему изобретению и герметизации упаковки. To ensure package integrity and to minimize the ingress of moisture during storage, sealed package containing the composition or dosage form of the present invention may be tested for leaks after filling composition or dosage form of the present invention and sealing the package. Например, герметичные упаковки могут быть проверены путем наложения контролируемого вакуума на крышку и обнаружения снижения вакуума со временем. For example, the sealed package can be tested by applying a controlled vacuum to the cover and the vacuum reduction detecting over time. Подходящее оборудование для проверки на герметичность включает производимое Bonfiglioli (например, модель LF-01-PKV или модель PKV 516). Suitable equipment for leak testing involves produced Bonfiglioli (e.g., model LF-01-PKV or model PKV 516).

Упаковки, содержащие композиции или лекарственные формы по настоящему изобретению, также могут содержать осушитель (то есть вещество, которое абсорбирует или адсорбирует воду либо реагирует с ней), способный снижать влажность внутри упаковки, например, капсулу осушителя, способного удалять влажность из атмосферы, запечатанной внутри упаковки. Packages containing compositions or dosage forms of the present invention may also contain a desiccant (i.e., a substance which absorbs or adsorbs water or react with) capable of lowering the humidity inside the package, for example, a capsule drier capable of removing moisture from the atmosphere, the sealed inside packaging. Неограничивающие примеры подходящих поглотителей влаги, которые могут быть помещены в таких упаковках, включают цеолиты (например, молекулярные сита, например, молекулярные сита 4Å), глину (например, монтмориллонит), силикагель, активированный уголь или их комбинации. Non-limiting examples of suitable moisture scavengers which can be placed in such packages include zeolites (e.g. molecular sieves, e.g., molecular sieves 4Å), clay (e.g., montmorillonite), silica gel, activated carbon, or combinations thereof. В одном варианте осуществления осушитель содержит молекулярные сита. In one embodiment, the desiccant comprises a molecular sieve.

Кроме того, обычной практикой является такая, когда при упаковке пероральных фармацевтических доз к ним добавляют «пробку» из целлюлозного полимера, такого как вата, в верхнюю часть контейнера, чтобы заполнить пустое пространство наверху контейнера, тем самым минимизируя движение содержимого. Furthermore, it is common practice such as when packaging oral pharmaceutical dosage added thereto "plug" of cellulose polymer, such as cotton, in the upper part of the container to fill the empty space at the top of the container, thereby minimizing the movement of the contents. Целлюлозные полимеры несколько гигроскопичны и могут действовать как «резервуар» влажности в упаковке. Cellulosic polymers are somewhat hygroscopic and can act as a "reservoir" of moisture in the package. Соответственно, в одном варианте осуществления упаковок по настоящему изобретению «пробка» из целлюлозного полимера или ваты в упаковке отсутствует. Accordingly, in one embodiment, the packaging of the present invention "plug" of cellulose polymer or wool pack is absent. В другом варианте осуществления упаковок по настоящему изобретению упаковки лишены «пробки» из целлюлозного полимера или ваты и содержат осушитель. In another embodiment, the packaging of the present invention is devoid of packing "plug" of cotton or cellulosic polymer and contain desiccant.

Композиции по настоящему изобретению можно приготовить, используя обычные методы, но модифицированные, как указано в данном документе, чтобы обеспечить влагосодержание приблизительно 3% или менее, активность воды приблизительно 0,6 или менее или получить стабилизированные композиции пищеварительных ферментов, которые теряют активность не больше, чем приблизительно на 15% после 3 месяцев ускоренного тестирования стабильности. The compositions of the present invention can be prepared using conventional methods, but modified as described herein to provide a moisture content of about 3% or less, a water activity of about 0.6 or less or get stabilized compositions of digestive enzymes which do not lose activity more than about 15% after 3 months accelerated stability testing. Например, на частицы пищеварительных ферментов (например, панкрелипазы) может быть нанесено покрытие в аппарате с кипящим слоем, где аппарат оборудован осушителем. For example, on the particles of digestive enzymes (e.g., pancrelipase) can be coated in a fluidized bed apparatus, where the apparatus is equipped with desiccant. В одном варианте осуществления аппарат для нанесения покрытия действует в атмосфере с содержанием воды приблизительно 4 г/м 3 или менее, приблизительно 3,5 г/м 3 или менее, приблизительно 3 г/м 3 или менее, приблизительно 2,5 г/м 3 или менее, приблизительно 2,0 г/м 3 или менее, приблизительно 1,5 г/м 3 или менее, приблизительно 1,0 г/м 3 или менее или приблизительно 0,5 г/м 3 или менее, включая все диапазоны и поддиапазоны, подпадающие под данные рамки. In one embodiment, the coating apparatus operates in an atmosphere having a water content of about 4 g / m 3 or less, about 3.5 g / m 3 or less, about 3 g / m 3 or less, about 2.5 g / m 3, or less than about 2.0 g / m 3 or less, about 1.5 g / m 3 or less, about 1.0 g / m 3 or less, or about 0.5 g / m 3 or less, including all bands and sub-bands falling under this framework. Атмосфера, в которой наносится покрытие, может содержать обезвоженный воздух, обезвоженный азот или другой обезвоженный инертный газ. The atmosphere in which the coating is applied, may contain dehydrated air, dehumidified nitrogen or other inert gas is dehumidified.

Покрытие может быть нанесено в виде раствора кишечнорастворимого полимера (и необязательно взвешенного неорганического вещества) в органическом растворителе, таком как спирт (например, этанол), кетон (например, ацетон), метиленхлорид или их смеси (например, смеси этанола и ацетона). The coating may be applied as a solution of the enteric polymer (and optionally suspended inorganic substances) in an organic solvent such as an alcohol (e.g., ethanol), a ketone (e.g. acetone), methylene chloride or mixtures thereof (e.g., a mixture of ethanol and acetone).

Композиции по настоящему изобретению обеспечивают улучшенное всасывание жиров, белков и углеводов у пациентов, страдающих от состояний или расстройств, связанных с недостаточностью пищеварительных ферментов. The compositions of the present invention provide improved absorption of fats, proteins and carbohydrates in patients suffering from conditions or disorders associated with deficiency of digestive enzymes. В одном варианте осуществления композиции по изобретению, а именно композиции панкрелипазы или панкреатина, могут использоваться для лечения экзокринной панкреатической недостаточности (ЭПН), связанной с различными заболеваниями. In one embodiment, the compositions of the invention, namely compositions of pancrelipase or pancreatin may be used to treat pancreatic exocrine insufficiency (ESN) associated with various diseases. Такие заболевания включают, без ограничения перечисленным, муковисцидоз. Such diseases include, without limitation, Cystic Fibrosis. В некоторых вариантах осуществления такие композиции могут по существу облегчить мальабсорбцию (например, жиров), связанную с ЭПН, у больных муковисцидозом и других пациентов, включая педиатрических пациентов. In certain embodiments, such compositions may substantially facilitate malabsorption (e.g., fats) associated with the ESP, cystic fibrosis patients and other patients, including pediatric patients. В некоторых вариантах осуществления такие композиции могут увеличить у больных муковисцидозом коэффициент всасывания жиров по меньшей мере до приблизительно 85% или более. In certain embodiments, such compositions may increase in patients with cystic fibrosis fat absorption coefficient up to at least about 85% or more. Такие результаты можно получить при одновременном введении с другими средствами или композициями, или можно получить без совместного введения с другими средствами. Such results can be accessed by simultaneous administration with other agents or compositions, or can be obtained without the co-administration with other agents. В одном варианте осуществления такие коэффициенты всасывания жиров достигаются без совместного введения ингибиторов протонного насоса, таких как Prilosec ® , Nexium ® и т.п. In one embodiment, such fat absorption coefficients are achieved without co-administration of proton pump inhibitors such as Prilosec ®, Nexium ®, etc.

У пациентов, у которых диагностирован низкий уровень pH ЖКТ (например, pH ЖКТ менее приблизительно 4), улучшенные результаты могут быть получены путем введения композиций или лекарственных форм по настоящему изобретению вместе с ингибиторами протонного насоса, антацидами и другими лекарственными средствами, которые увеличивают pH ЖКТ. Patients diagnosed with a low level of pH gastrointestinal tract (e.g., pH gastrointestinal tract of less than about 4), improved results may be obtained by administering compositions or dosage forms of the present invention together with proton pump inhibitors, antacids and other drugs that increase the pH GI . Например, композиции или лекарственные формы по настоящему изобретению можно вводить в отдельности от ингибиторов протонного насоса, антацида или других лекарственных средств (до, одновременно или после введения ингибитора протонного насоса, антацида и так далее). For example, the compositions or dosage forms of the present invention may be administered separately from the proton pump inhibitors, antacids or other drugs (before, concurrently or after administration of a proton pump inhibitor, and antacid, etc.). Альтернативно, ингибитор протонного насоса, антацид или другое лекарственное средство может быть объединено с композицией панкреатина по настоящему изобретению в виде единой лекарственной формы. Alternatively, the proton pump inhibitor, an antacid or other medicament may be combined with pancreatin composition of the present invention in a single dosage form.

Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения или предотвращения расстройства, связанного с недостаточностью пищеварительных ферментов, включающему введение композиции по настоящему изобретению млекопитающему, нуждающемуся в этом. Another embodiment of the present invention relates to a method of treating or preventing a disorder associated with a deficiency of digestive enzymes, comprising administering a composition of the present invention to a mammal in need thereof. В одном варианте осуществления млекопитающее является человеком. In one embodiment, the mammal is a human.

Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения или предотвращения расстройства, связанного с недостаточностью пищеварительных ферментов, включающему введение композиции или лекарственной формы по настоящему изобретению млекопитающему, нуждающемуся в этом, где композиция или лекарственная форма по настоящему изобретению содержит, помимо по меньшей мере одного пищеварительного фермента, ингибитор протонного насоса, антацид или другое лекарственное средство, которое повышает pH ЖКТ. Another embodiment of the present invention relates to a method of treating or preventing a disorder associated with a deficiency of digestive enzymes, comprising administering the composition or dosage form of the present invention to a mammal in need thereof, wherein the composition or dosage form of the present invention comprises, in addition to at least one digestive enzyme proton pump inhibitor, an antacid or other medicament which enhances gastrointestinal pH. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения или предотвращения расстройства, связанного с недостаточностью пищеварительных ферментов, включающему введение композиции или лекарственной формы по настоящему изобретению в комбинации с лекарственной формой, содержащей ингибитор протонного насоса, антацид или другой лекарственный препарат, который увеличивает pH ЖКТ. Another embodiment of the present invention relates to a method of treating or preventing a disorder associated with a deficiency of digestive enzymes, comprising administering the composition or dosage form of the present invention in combination with a dosage form comprising a proton pump inhibitor, an antacid or other drug which increases pH gastrointestinal tract.

Расстройства, которые можно лечить композицией или лекарственной формой по настоящему изобретению, включают состояния, при которых пищеварительные ферменты у пациента отсутствуют или имеются в очень малом количестве или при которых пациенты нуждаются в дополнительном введении пищеварительных ферментов. Disorders that can be treated with the composition or dosage form of the present invention include conditions in which the digestive enzymes in the patient absent or present in very small quantities or in which patients require additional administration of digestive enzymes. Например, такие состояния могут включать муковисцидоз, хронический панкреатит, другие заболевания поджелудочной железы (например, наследственный, посттравматический панкреатит и панкреатит аллотрансплантата, гемохроматоз, синдром Швахмана, липоматоз или гиперпаратиреоз), побочные эффекты рака или его лечения, побочные эффекты хирургии (например, шунтирования ЖКТ, процедуры Уиппля, тотальной панкреатэктомии и так далее) или другие состояния, при которых панкреатические ферменты не могут достичь кишки, плохое смешивание (например, гаст For example, such conditions may include cystic fibrosis, chronic pancreatitis, and other diseases of the pancreas (e.g., hereditary, traumatic pancreatitis and pancreatitis, allograft, hemochromatosis, Shvahmana syndrome, adiposis or hyperparathyroidism), the side effects of cancer or its treatment, side effects of surgery (e.g., bypass the gastrointestinal tract, the Whipple procedure, total pancreatectomy and so on) or other conditions that pancreatic enzymes can not reach the intestines, poor mixing (e.g., Gast эктомия по Бильроту II, другие типы шунтирования ЖКТ, гастринома и так далее), побочные эффекты фармакотерапии, такой как лечение метформином или лекарственными средствами для лечения симптомов ВИЧ и аутоиммунных заболеваний, таких как диабет, при котором функция поджелудочной железы может оказаться под угрозой, обструкцию (например, литиаз желчного протока и протока поджелудочной железы, опухоли поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки, стеноз протока), нарушение всасывания, связанное с целиакией, аллергией на пищу и старением. ectomy Billroth II, other types of shunting blood, gastrinoma, and so on), side effects of drug therapy, such as treatment with metformin or therapeutics for symptoms of HIV and autoimmune diseases such as diabetes, wherein the pancreatic function may be jeopardized obstruction (eg, litiaz bile duct and pancreatic duct, pancreas and duodenum, stenosis of the duct), malabsorption associated with celiac disease, food allergies and aging.

Количество композиции или лекарственной формы по настоящему изобретению, вводимой млекопитающим (например, людям) в сутки, зависит от ожидаемого результата. The amount of composition or dosage form of the present invention are administered to mammals (e.g., humans) per day, depending on the expected result. Квалифицированный врач будет способен назначить необходимую дозу на основании диагноза состояния, которое будет подвергаться лечению. A skilled physician will be able to assign the required dose based on the state of the diagnosis which is to be treated.

Например, для лечения недостаточности пищеварительных ферментов у людей (например, с муковисцидозом), стартовая доза должна составлять 500-1000 единиц липазы/кг/прием пищи, а суммарная доза не должна превышать 2500 единиц липазы/кг/прием пищи или 4000 единиц липазы/грамм жира/прием пищи по рекомендации FDA США. For example, for the treatment of deficiency of digestive enzymes in humans (e.g., cystic fibrosis), initial dose should be 500-1000 lipase units / kg / meal, and the total dose should not exceed 2,500 lipase units / kg / meal or 4,000 lipase units / grams of fat / reception on the US FDA food recommendations. Как правило, пациент должен получить по меньшей мере 4 лекарственные формы в сутки, предпочтительно вместе с пищей. Usually a patient should receive at least 4 dosage forms per day, preferably with food.

ПРИМЕРЫ EXAMPLES

Пример 1 EXAMPLE 1

МТ (мини-таблетки) панкрелипазы являются смесью сырья панкрелипазы (например, полученной от Nordmark) и наполнителей, таблетированной с использованием круглых скошенных пуансонов диаметром 2 мм. MT (mini-pill) are pancrelipase pancrelipase raw mixture (e.g., received from Nordmark) and excipients to tablets using round punches chamfered 2 mm in diameter. Физические особенности МТ панкрелипазы перед нанесением покрытия приведены ниже в таблице 1. Physical characteristics MT pancrelipase before coating are shown below in Table 1.

Таблица 1 Table 1
Диаметр Diameter 2,0 мм 2.0 mm
Масса (10 МТ) Mass (MT 10) 0,074-0,086 г 0,074-0,086 g
Толщина (среднее значение для 10 МТ) Thickness (average of 10 MT) 2,2±0,2 мм 2.2 ± 0.2 mm
Твердость Hardness 0,5-2,0 Kp 0,5-2,0 Kp
Хрупкость* (20 г МТ, 30 минут при 25 об/мин) Friability * (20 g of MT 30 minutes at 25 rev / min) 0,0-2,5% 0,0-2,5%
*Метод фармакопеи США * Method of US Pharmacopeia

На МТ панкрелипазы был нанесен состав покрытия (таблица 2) с применением аппарата Glatt-GPCG1 с кипящим слоем, оборудованного осушителем Munters ML 1350 для участвующего в процессе воздушного потока. MT pancrelipase was applied, the coating formulation (see Table 2) using a Glatt-GPCG1 fluidized bed apparatus equipped with a desiccant Munters ML 1350 for participating in the process air flow. Процесс нанесения покрытия был выполнен при трех разных значениях влагосодержании потока воздуха, участвовавшего в процессе (таблица 3). The coating process was carried out at three different values ​​of the moisture content of the air flow involved in the process (Table 3). Для каждой партии масса покрытия составляла приблизительно 15% от общей массы частиц с покрытием. For each batch of the coating weight was about 15% of the total weight of the coated particles. Композиция частиц с покрытием для каждого набора условий процесса была приблизительно одинаковой (таблица 4), и покрытие выглядело однородным, гладким и гомогенным после микроскопического исследования. The composition coated particles for each set of process conditions was similar (Table 4) and the coating looked uniform, smooth and homogeneous after microscopic examination.

Таблица 2 table 2
Вещество Substance % (мас./мас.) % (Wt. / Wt.)
Гипромеллозы фталат (HP55) Hypromellose phthalate (HP55) 10,19 10.19
Триэтилцитрат triethylcitrate 1,02 1.02
Тальк Talc 1,02 1.02
Этанол 96% Ethanol 96% 79,78 79.78
Ацетон Acetone 7,99 7.99
100,00 100.00

Таблица 3 TABLE 3
Партия The consignment Влагосодержание участвовавшего в процессе воздуха, г/м 3 The moisture content of the process air participated in g / m 3
P9A165 P9A165 8,8 8.8
P9A167 P9A167 0,4 0.4
P9A170 P9A170 3,6 3.6

Таблица 4 TABLE 4
Вещество Substance Композиция покрытия, % (мас./мас.) The coating composition,% (wt. / wt.)
МТ панкрелипазы MT pancrelipase 85,00 85,00
Гипромеллозы фталат (HP55) Hypromellose phthalate (HP55) 12,50 12.50
Триэтилцитрат triethylcitrate 1,25 1.25
Тальк Talc 1,25 1.25
100,00 100.00

В трех наборах проб (то есть P9A165, P9A167 и P9A170) остаточное влагосодержание соответствовало влагосодержанию потока воздуха, участвовавшего в процессе (таблица 4). The three sets of samples (i.e. P9A165, P9A167 and P9A170) residual moisture content of the moisture content corresponded to an air flow involved in the process (Table 4).

Таблица 5 Table 5
Партия The consignment Потеря при сушке, % Loss on drying,%
P9A165 P9A165 2,8 2.8
P9A167 P9A167 1,1 1.1
P9A170 P9A170 1,7 1.7

Влияние остаточной влажности на потерю активности со временем было оценено в условиях ускоренного тестирования стабильности следующим образом. Effect of the residual humidity on the activity loss over time was evaluated under accelerated stability testing as follows.

Твердые желатиновые капсулы (доза липазы 20000 МЕ) заполнили тремя партиями МТ панкрелипазы с покрытием, описанных выше, и хранили при 40°C и 75% относительной влажности в герметичных пакетах из Nialene. Hard gelatin capsules (20,000 IU of lipase dose) filled three batches MT pancrelipase coated as described above and stored at 40 ° C and 75% RH in sealed packs of Nialene.

Активность липазы оценили через 15 дней и через 4 месяца хранения. The lipase activity was evaluated after 15 days and after 4 months of storage. Результаты приведены в таблице 6. The results are shown in Table 6.

Таблица 6 TABLE 6
Начало отсчета The origin 15 дней 15 days 4 месяца 4 months
Партия The consignment Потеря при сушке Loss on drying Липаза, МЕ/мг Lipase, IU / mg
P9A165 P9A165 (2,8%) (2.8%) 62,5 62.5 46 (активность -26%) 46 (26% active) 33,6 (активность -46%) 33.6 (-46% activity)
P9A167 P9A167 (1,1%) (1.1%) 64,5 64.5 53 (активность -18%) 53 (18% active) 46,2 (активность -28%) 46.2 (-28% activity)
P9A170 P9A170 (1,7%) (1.7%) 63,8 63.8 53 (активность -17%) 53 (17% active) 44,8 (активность -30%) 44.8 (30% active)

Из результатов таблицы 6 следует, что улучшенная стабильность свойственна композициям, имеющим влагосодержание менее приблизительно 2%. From the results of Table 6 that the improved stability is peculiar compositions having a moisture content of less than about 2%. Альтернативно, улучшенная стабильность обеспечивается при нанесении покрытия в атмосфере с влагосодержанием менее 3,6-0,4 г/м 3 . Alternatively, improved stability is provided by coating in an atmosphere having a moisture content of less than 3,6-0,4 g / m 3.

Пример 2 EXAMPLE 2

На МТ панкрелипазы нанесли две композиции покрытия, содержащие различное количество талька (таблица 7). MT pancrelipase caused two coating compositions containing a different quantity of talc (Table 7).

Таблица 7 TABLE 7
Состав, % (масс./масс.) Composition,% (wt. / Wt.)
Вещество Substance Низкое содержание талька The low content of talc Высокое содержание талька The high content of talc
Гипромеллозы фталат (HP55) Hypromellose phthalate (HP55) 10,190 10.190 5,825 5,825
Триэтилцитрат (ТЭЦ) Triethyl citrate (TEC) 1,020 1,020 0,580 0,580
Тальк Talc 1,020 1,020 5,825 5,825
Этанол 96% Ethanol 96% 79,780 79.780 79,780 79.780
Ацетон Acetone 7,990 7,990 7,990 7,990
100,000 100,000 100,000 100,000
Отношение HP:ТЭЦ:тальк HP attitude: CHP: talc 10:1:1 10: 1: 1 10:1:10 10: 1: 10
Общее содержание твердых веществ Total solids content 12,23% 12.23% 12,23% 12.23%

Испытания покрытий выполнили, используя аппарат Glatt-GPCG1 с кипящим слоем, оборудованный осушителем Munters ML 1350, чтобы обеспечить проведение процесса при низкой влажности воздуха (то есть ниже 1 г/м 3 ). Coatings Tests performed using an apparatus Glatt-GPCG1 fluidised bed dryer equipped Munters ML 1350 to ensure that the process at a low relative humidity (i.e. less than 1 g / m 3). Масса покрытия составляла приблизительно 15%. Coating weight was approximately 15%. Теоретический состав этих двух партий указан в таблице 8. Микроскопическое исследование показало, что покрытие на всех пробах было гладким и гомогенным. The theoretical composition of the two parties is given in Table 8. Microscopic examination showed that the coating of all the samples was smooth and homogeneous. Остаточное влагосодержание измерили по потере при сушке (таблица 9). The residual moisture content was measured by loss on drying (Table 9).

Таблица 8 Table 8
Партия The consignment P9A230 P9A230 P9A240 P9A240
Вещество Substance Низкое содержание талька The low content of talc Высокое содержание талька The high content of talc
Состав, % (мас./мас.) Composition,% (wt. / Wt.)
МТ панкрелипазы MT pancrelipase 85,000 85,000 85,000 85,000
Гипромеллозы фталат (HP55) Hypromellose phthalate (HP55) 12,500 12,500 7,143 7,143
Триэтилцитрат triethylcitrate 1,250 1,250 0,714 0.714
Тальк Talc 1,250 1,250 7,143 7,143
100,000 100,000 100,000 100,000

Таблица 9 Table 9
Партия The consignment Потеря при сушке, % Loss on drying,%
P9A230 P9A230 0,9 0.9
P9A240 P9A240 0,9 0.9

Влияние различных композиций покрытия на потерю активности со временем оценили при условиях ускоренного тестирования стабильности следующим образом. Influence of various coating compositions of the loss of activity over time when evaluated under accelerated stability testing as follows.

Твердые желатиновые капсулы (доза липазы 20000 МЕ) заполнили двумя партиями МТ панкрелипазы с покрытием, описанных выше, и хранили при 40°C и 75% относительной влажности в герметичных пакетах из Nialene. Hard gelatin capsules (20,000 IU of lipase dose) filled in two batches MT pancrelipase coated as described above and stored at 40 ° C and 75% RH in sealed packs of Nialene.

Активность липазы проверяли после 1, 2 и 3 месяцев хранения, как показано в таблице 10. The lipase activity was examined after 1, 2 and 3 months of storage, as shown in Table 10.

Таблица 10 Table 10
Начало отсчета времени Time open 1 месяц 1 month 2 месяца 2 months 3 месяца 3 months
Партия The consignment Липаза (МЕ/мг) Lipase (U / mg)
P9A230 Низкое содержание талька P9A230 low content of talc 64,5 64.5 57,6 (активность -11%) 57.6 (-11% activity) 49,6 (активность -23%) 49.6 (-23% activity) 52,3 (активность -19%) 52.3 (-19% activity)
P9A240 Высокое содержание талька P9A240 high content of talc 65,3 65.3 58,2 (активность -11%) 58.2 (-11% activity) 60,62 (активность -7%) 60.62 (-7% activity) 59,6 (активность -9%) 59.6 (-9% activity)

Результаты показали, что потеря активности после трех месяцев хранения при условиях ускоренного тестирования стабильности значительно ниже для проб, покрытие которых имеет высокое содержание талька (партия P9A240). The results showed that the loss of activity after three months of storage under conditions of accelerated stability testing is much lower for the samples, the coating which has a high content of talc (P9A240 party). Соответственно, увеличение концентрации талька приблизительно с 1% до приблизительно 7% приводит к статистически значимым улучшениям стабильности ферментов. Accordingly, increasing talc concentration of about 1% to about 7% leads to statistically significant improvements in stability of enzymes.

Пример 3 EXAMPLE 3

Влияние растворителя покрытия композиции оценивали с помощью получения композиций покрытия с «высоким содержанием талька» и «низким содержанием талька», подобных описанным в таблице 7, за исключением того, что растворитель этанол (96% этанол, 4% вода)/ацетон был заменен 100% ацетоном (таблица 11). Effect of the coating composition of the solvent was evaluated by preparing the coating compositions of "high content of talc" and "low talc" similar to those described in Table 7, except that the solvent was ethanol (96% ethanol, 4% water) / acetone bath was replaced by 100 % acetone (table 11).

Таблица 11 Table 11
Состав, % (масс./масс.) Composition,% (wt. / Wt.)
Вещество Substance Низкое содержание талька The low content of talc Высокое содержание талька The high content of talc
Гипромеллозы фталат (HP55) Hypromellose phthalate (HP55) 10,190 10.190 5,825 5,825
Триэтилцитрат (ТЭЦ) Triethyl citrate (TEC) 1,020 1,020 0,580 0,580
Тальк Talc 1,020 1,020 5,825 5,825
Ацетон Acetone 87,770 87.770 87,770 87.770
100,000 100,000 100,000 100,000
Отношение HP:ТЭЦ:тальк HP attitude: CHP: talc 10:1:1 10: 1: 1 10:1:10 10: 1: 10
Общее содержание твердых веществ Total solids content 12,23% 12.23% 12,23% 12.23%

Испытания покрытий выполнили, используя аппарат Glatt-GPCG1 с кипящим слоем, оборудованный осушителем Munters ML 1350, чтобы обеспечить проведение процесса при низкой влажности воздуха (то есть ниже 1 г/м 3 ). Coatings Tests performed using an apparatus Glatt-GPCG1 fluidised bed dryer equipped Munters ML 1350 to ensure that the process at a low relative humidity (i.e. less than 1 g / m 3). Масса покрытия составляла приблизительно 15%. Coating weight was approximately 15%. Теоретический состав этих двух партий приведен в таблице 12. The theoretical composition of the two batches is given in Table 12.

Таблица 12 Table 12
Партия The consignment P9A318 P9A318
Низкое содержание талька The low content of talc
P9A352 P9A352
Высокое содержание талька The high content of talc
Вещество Substance Состав, % (масс./масс.) Composition,% (wt. / Wt.)
МТ панкрелипазы MT pancrelipase 85,000 85,000 85,000 85,000
Гипромеллозы фталат (HP55) Hypromellose phthalate (HP55) 12,500 12,500 7,143 7,143
Триэтилцитрат triethylcitrate 1,250 1,250 0,714 0.714
Тальк Talc 1,250 1,250 7,143 7,143
100,000 100,000 100,000 100,000

Партия P9A318 соответствовала спецификациям для коммерческих продуктов, а партия P9A352 не прошла тест на устойчивость в ЖКТ. P9A318 Party conform to the specifications for commercial products and P9A352 party did not pass the test for stability in the gastrointestinal tract. Микроскопия показала, что пленочное покрытие партии P9A352 не было столь гладким и гомогенным как у других проб с покрытием, вероятно, из-за более высокой скорости испарения ацетона по сравнению со смесью этанол/ацетон, использованной в предыдущих пробах, и высокой концентрации талька в покрытии. Microscopy revealed that the coating film P9A352 batch was not as smooth and homogeneous as the other samples coated probably due to a higher rate of evaporation of acetone in comparison with the mixture of ethanol / acetone, used in previous trials, and high concentrations of talc in the coating .

Партию P9A318 затем оценили при условиях ускоренного тестирования стабильности следующим образом. P9A318 batch is then evaluated under conditions of accelerated stability testing as follows.

Твердые желатиновые капсулы (доза липазы 20000 МЕ) были приготовлены и хранились при 40°C и 75% относительной влажности в герметичных пакетах из Nialene. Hard gelatin capsules (20,000 IU of lipase dose) were prepared and stored at 40 ° C and 75% RH in sealed packs of Nialene. Активность липазы измерили через 1, 2 и 3 месяца хранения, как показано в таблице 13. The lipase activity was measured at 1, 2 and 3 months of storage, as shown in Table 13.

Таблица 13 Table 13
Начало отсчета времени Time open 1 месяц 1 month 2 месяца 2 months 3 месяца 3 months
Партия The consignment Липаза (МЕ/мг) Lipase (U / mg)
P9A318 Низкое содержание талька P9A318 low content of talc 63,6 63.6 59,5 (активность -6%) 59.5 (activity 6%) 60,4 (активность -5%) 60.4 (-5% activity) 55,4 (активность -13%) 55.4 (-13% activity)

Стабильность партии P9A318 значительно улучшилась по сравнению со стабильностью партии P9A230, которая была приготовлена с подобным покрытием при подобных состояниях покрытия (таблица 14). Stability P9A318 party significantly improved compared with the stability of the party P9A230, which was prepared similarly coated under similar coating conditions (see Table 14). Поэтому представляется, что замена в составе покрытия 96% этанола ацетоном обеспечивает значительно более низкую потерю ферментной активности со временем. It therefore appears that the replacement of a coating composition of 96% ethanol, acetone provides significantly lower loss of enzymatic activity over time.

Таблица 14 Table 14
Ускоренное тестирование стабильности при 40°C+75% относительной влажности Accelerated stability testing at 40 ° C + 75% RH 1 месяц 1 month 2 месяца 2 months 3 месяца 3 months
Партия The consignment HP:ТЭЦ:тальк The HP: CHP: talc Содержание талька The content of talc Растворитель Solvent Липаза (потеря активности) Lipase (loss of activity)
P9A230 P9A230 10:1:1 10: 1: 1 Низкое poor Этанол/ацетон Ethanol / acetone -11% -eleven% -23% -23% -19% -nineteen%
P9A240 P9A240 10:1:10 10: 1: 10 Высокое high Этанол/ацетон Ethanol / acetone -11% -eleven% -7% -7% -9% -9%
P9A318 P9A318 10:1:1 10: 1: 1 Низкое poor Ацетон Acetone -6% -6% -5% -five% -13% -13%

Пример 4 EXAMPLE 4

Капсулы из желатина и ГПМЦ (гидроксипропилметилцеллюлоза) заполнили идентичными композициями липазы с покрытием. The capsules of gelatin and HPMC (hydroxypropylmethylcellulose) filled with identical formulations coated lipase. Содержание воды в желатиновых капсулах составило приблизительно 14%, в капсулах ГПМЦ - приблизительно 4%. The water content in the gelatin capsules was approximately 14%, HPMC capsules - about 4%. Кроме того, один набор капсул ГПМЦ высушили до влажности менее 2%. In addition, one set HPMC capsules were dried to a moisture content of less than 2%. Все пробы подвергли ускоренному тестированию стабильности (40°C и 75% относительная влажность); All samples were subjected to accelerated stability testing (40 ° C and 75% relative humidity); пробы были запаяны в пакеты из Nialene, и активность липазы проверяли через 15, 30 и 90 дней. samples were sealed in packs of Nialene, and the lipase activity was tested at 15, 30 and 90 days. Результаты приведены ниже в таблицах 15-17. The results are shown below in Tables 15-17.

1) Капсулы из ГПМЦ против желатиновых 1) Capsules Gelatin HPMC against

Таблица 15 Table 15
Партия P200450287 party P200450287
Потеря активности липазы, % Loss of lipase activity%
Время Time Желатиновые капсулы gelatin capsules ГПМЦ-капсулы (невысушенные) HPMC capsules (undried)
15 дней 15 days -12% -12% -3% -3%
30 дней 30 days -21% -21% -13% -13%

Таблица 16 Table 16
Партия P200450614 party P200450614
Потеря активности липазы, % Loss of lipase activity%
Время Time Желатиновые капсулы gelatin capsules ГПМЦ-капсулы (высушенные) HPMC capsule (dried)
30 дней 30 days -11 -eleven -1 -one

Таблица 17 Table 17
Партия P200450653 party P200450653
Потеря активности липазы, % Loss of lipase activity%
Время Time Желатиновые капсулы gelatin capsules ГПМЦ-капсулы (невысушенные) HPMC capsules (undried)
30 дней 30 days -14 -14 -8 -eight
90 дней 90 days -32 -32 -18 -18

Как показано в таблицах 15-17, композиции липазы в ГПМЦ-капсулах сохраняли значительно более высокую активность липазы после хранения в течение 15, 30 и 90 дней при ускоренном тестировании стабильности, и высушенные ГПМЦ-капсулы обеспечивают лучшую стабильность, чем капсулы с равновесным уровнем влажности. As shown in Tables 15-17, lipase composition in HPMC-capsules remained significantly higher lipase activity after storage for 15, 30 and 90 days in accelerated stability testing, and dried HPMC capsules provide better stability than the capsules with the equilibrium moisture level .

Пример 5 EXAMPLE 5

Капсулы из желатина и гидроксипропилметилцеллюлозы заполнили мини-таблетками из композиций липазы с покрытием. The capsules of gelatin and hydroxypropylmethylcellulose filled mini-tablets coated with the compositions of the lipase. Покрытие для композиций желатиновых капсул (P200050) содержало приблизительно 10% талька, в то время как покрытие для композиций капсул из гидроксипропилметилцеллюлозы (P200550) содержало приблизительно 33% талька. Coating compositions for the gelatin capsules (P200050) contained about 10% talc, while the coating compositions of hydroxypropylmethylcellulose capsules (P200550) contained about 33% talc. В остальных отношениях композиции покрытия были идентичны. In other respects, the coating compositions were identical. В следующей таблице 18 сравниваются уровни разложения, наблюдаемые после хранения при условиях ускоренного тестирования стабильности при разном влагосодержании композиций. The following Table 18 compares the levels of degradation observed after storage under conditions of accelerated stability testing at different moisture content of the compositions. Как показано в таблице 18, более высокая активность липазы коррелирует с более низкой влажностью композиции. As shown in Table 18, the higher lipase activity correlates with a low moisture content of the composition. Кроме того, композиции, которыми заполнили ГПМЦ-капсулы, более стабильны чем композиции, которыми заполнили желатиновые капсулы. Furthermore, the compositions that are filled with HPMC capsules are more stable than compositions that are filled gelatin capsules.

Таблица 18 Table 18
ГПМЦ HPMC % активности % activity Потеря при сушке, % Loss on drying,%
Месяц 40°C/75% относит. Month 40 ° C / 75% RH. влажности humidity Месяц 40°C/75% относит. Month 40 ° C / 75% RH. влажности humidity
Партия The consignment 0 0 1 one 3 3 6 6 0 0 1 one 3 3 6 6
P200550 P200550 503 503 100 100 100 100 105 105 101 101 1,6 1.6 1,7 1.7 1,6 1.6 1,5 1.5
P200550 P200550 865 865 100 100 96 96 101 101 102 102 1,7 1.7 2,1 2.1 1,6 1.6 1,8 1.8
P200550 P200550 500 500 100 100 102 102 101 101 98 98 0,8 0.8 1,9 1.9 1,7 1.7 2 2
P200550 P200550 861 861 100 100 97 97 103 103 99 99 1,5 1.5 1,7 1.7 2,0 2.0 1,4 1.4
P200550 P200550 502 502 100 100 100 100 99 99 98 98 0,4 0.4 1,4 1.4 2,3 2.3 2,0 2.0
P200550 P200550 859 859 100 100 103 103 103 103 97 97 1,1 1.1 0,7 0.7 1,9 1.9 1,3 1.3
Среднее The average 100 100 100 100 102 102 99 99 1,2 1.2 1,6 1.6 1,9 1.9 1,7 1.7
Желатин Gelatin % активности % activity Потеря при сушке, % Loss on drying,%
Месяц 40°C/75% относит. Month 40 ° C / 75% RH. влажности humidity Месяц 40°C/75% относит. Month 40 ° C / 75% RH. влажности humidity
Партия The consignment 0 0 1 one 3 3 6 6 0 0 1 one 3 3 6 6
P200050 P200050 981 981 100 100 90 90 92 92 81 81 2,9 2.9 3,0 3.0 3,0 3.0 2,8 2.8
P200050 P200050 975 975 100 100 89 89 79 79 66 66 2,7 2.7 3,2 3.2 3,1 3.1 2,8 2.8
P200050 P200050 977 977 100 100 96 96 93 93 87 87 3,2 3.2 3,4 3.4 3,2 3.2 2,9 2.9
Среднее The average 100 100 92,5 92.5 86 86 77 77 3,0 3.0 3,3 3.3 3,2 3.2 2,9 2.9

Пример 6 EXAMPLE 6

Влияние хранения капсул, содержащих композиции липазы, в пакетах, содержащих осушитель, оценили путем измерения активности липазы в пробах через 30 и 90 дней хранения при условиях ускоренного тестирования стабильности (40°C и 75% относительная влажность; пробы были запаяны в пакеты из Nialene). Effect of storage of capsules containing lipase composition in packages containing a desiccant, was evaluated by measuring the lipase activity in the samples after 30 and 90 days of storage under conditions of accelerated stability testing (40 ° C and 75% relative humidity, the samples were sealed in packs of Nialene) . Как показано в таблицах 19 и 20, активность липазы значительно выше в пакетах, содержащих осушитель, и в капсулах, высушенных ниже равновесного содержания влаги. As shown in Tables 19 and 20, significantly higher lipase activity in packages containing a desiccant and capsules dried below the equilibrium moisture content.

2) Осушители 2) dehumidifiers

Осушитель 1: силикагель в пакетах Tyvek ® Drier 1: silica gel Tyvek ® packages

Осушитель 2: молекулярные сита в пакетах Tyvek ® Dryer 2: molecular sieves in Tyvek ® packages

Таблица 19 Table 19
Потеря липазы, % Loss of lipase%
Время Time P200450614 в ГПМЦ-капсулах (высушенных) без осушителя P200450614 in HPMC capsule (dried) without dehumidifier P200450614 в ГПМЦ-капсулах (высушенных), осушитель 1 P200450614 in HPMC-capsules (dried), Drier 1 P200450614 в ГПМЦ-капсулах (высушенных), осушитель 2 P200450614 in HPMC-capsules (dried), 2 Drier
30 дней 30 days -1 -one + 4 + 4 + 1 +1
90 дней 90 days -10 -ten + 2 + 2 0 0

Таблица 20 Table 20
Потеря липазы, % Loss of lipase%
Время Time P200450653 в ГПМЦ-капсулах без осушителя P200450653 in HPMC capsules without desiccant P200450653 в ГПМЦ-капсулах, осушитель 1 P200450653 in HPMC capsules, drier 1 P200450653 в ГПМЦ-капсулах, осушитель 2 P200450653 in HPMC-capsules, dehumidifier 2
30 дней 30 days -8 -eight -8 -eight -5 -five
90 дней 90 days -18 -18 -14 -14 -10 -ten

Пример 7 EXAMPLE 7

На частицы МТ панкрелипазы нанесли две композиции покрытия, в которых содержание талька находилось между «низким» и «высоким», использованные выше (HP55:ТЭЦ:тальк = 10:1:5), применяя в качестве растворителя покрытия или ацетон или смесь этанол/ацетон. Particles MT pancrelipase caused two coating compositions in which talc content is between "low" and "high" used above (HP55: TPP: talc = 10: 1: 5), using as solvent coating, or acetone or a mixture of ethanol / acetone. Теоретический состав двух суспензий покрытия показан в таблице 21 ниже. The theoretical composition of the two coating suspensions is shown in Table 21 below.

Таблица 21 Table 21
Состав, % (мас./мас.) Composition,% (wt. / Wt.)
Вещество Substance Промежуточное содержание талька Intermediate content of talc
Гипромеллозы фталат (HP55) Hypromellose phthalate (HP55) 7,644 7.644 7,644 7.644
Триэтилцитрат (ТЭЦ) Triethyl citrate (TEC) 0,764 0.764 0,764 0.764
Тальк Talc 3,822 3,822 3,822 3,822
Этанол ethanol 79,780 79.780
Ацетон Acetone 7,990 7,990 87,770 87.770
100,000 100,000 100,000 100,000
Отношение HP:ТЭЦ:тальк HP attitude: CHP: talc 10:1:5 10: 1: 5 10:1:5 10: 1: 5
Общее содержание твердых веществ Total solids content 12,23% 12.23% 12,23% 12.23%

Испытания покрытий выполнили, используя аппарат Glatt-GPCG1 с кипящим слоем, оборудованный осушителем Munters ML 1350, чтобы обеспечить проведение процесса при низкой влажности воздуха (то есть ниже 1 г/м 3 ). Coatings Tests performed using an apparatus Glatt-GPCG1 fluidised bed dryer equipped Munters ML 1350 to ensure that the process at a low relative humidity (i.e. less than 1 g / m 3).

Партии получали, нанося покрытие на МТ панкрелипазы при массе покрытия приблизительно 15%. Parts obtained by applying the coating to the MT pancrelipase at coating weight of about 15%. Три партии приготовили с растворителем для покрытия этанол/ацетон и три партии приготовили с растворителем для покрытия ацетоном. Three batches were prepared for coating with the solvent ethanol / acetone and three batches were prepared for coating with the solvent acetone. Теоретический состав, который был одинаковым для всех шести партий, приведен ниже в таблице 22. The theoretical composition of which was the same for all six batches is given in Table 22 below.

Таблица 22 Table 22
Партия The consignment P9A483 - P9A485 - P9A486, растворитель - этанол/ацетон P9A483 - P9A485 - P9A486, solvent - ethanol / acetone P9A405 - P9A476-P9A477, растворитель -ацетон P9A405 - P9A476-P9A477, solvent Acetone
Вещество Substance Состав, % (мас./мас.) Composition,% (wt. / Wt.)
МТ панкрелипазы MT pancrelipase 85,00 85,00 85,00 85,00
Гипромеллозы фталат (HP55) Hypromellose phthalate (HP55) 9,37 9.37 9,37 9.37
Триэтилцитрат triethylcitrate 0,94 0.94 0,94 0.94
Тальк Talc 4,69 4.69 4,69 4.69
100,00 100.00 100,00 100.00

Микроскопия показала, что покрытие у всех шести проб было гладким и гомогенным. Microscopy showed that the coating of all six samples was smooth and homogeneous. Покрытыми частицами МТ панкрелипазы затем заполнили ГПМЦ-капсулы, которые упаковали в стеклянные бутылки, содержащие осушители (молекулярные сита). The coated particles then filled pancrelipase MT HPMC capsules are packaged in glass bottles containing desiccants (molecular sieves). Бутылки герметизировали и хранили в условиях ускоренного тестирования стабильности; The bottles were sealed and stored under accelerated stability testing; активность липазы определяли через различные периоды времени, как указано ниже в таблице 23. Lipase activity was determined at various time periods as indicated in Table 23 below.

Условия упаковки для каждой пробы были следующими: 12 ГПМЦ-капсул (доза липазы 20000 МЕ) и 1 г молекулярных сит (сорбент Minipax - Multisorb) в качестве осушителя помещали в стеклянную бутылку объемом 30 мл. Conditions of packaging for each sample were as follows: 12 HPMC capsules (20,000 IU of lipase dose) and 1 g of molecular sieves (sorbent Minipax - Multisorb) as a desiccant was placed in a glass bottle of 30 ml. Бутылки закрыли Saf-Cap III-A, содержащим HS 035 Heat Seal/20F в качестве герметизирующей прокладки и хранили при 40°C/75% относительной влажности. Bottles closed Saf-Cap III-A, containing 035 HS Heat Seal / 20F as sealing gaskets and stored at 40 ° C / 75% relative humidity.

Таблица 23 Table 23
Ускоренное тестирование стабильности в 40°C+75% отн. Accelerated stability testing at 40 ° C + 75% RH. влажн. RH. 0 дней 0 days 20 дней 20 days 30 дней 30 days 40 дней 40 days 60 дней 60 days 90 дней 90 days 120 дней 120 days 180 дней 180 days
Партия The consignment Растворитель Solvent
P9A483 P9A483 Этанол/ацетон Ethanol / acetone Липаза, ЕД USP/мг Lipase U USP / mg 69,0 69.0 67,0 67.0 72,4 72.4 62,6 62.6 64,7 64.7 НД ND НД ND НД ND
% ПМ % PM 1,0 1.0 0,5 0.5 0,2 0.2 0,2 0.2 0,6 0.6 НД ND НД ND НД ND
Липаза (потеря активности) Lipase (loss of activity) -3% -3% 5% five% -9% -9% -6% -6% НД ND НД ND НД ND
P9A485 P9A485 Этанол/ацетон Ethanol / acetone Липаза, ЕД USP/мг Lipase U USP / mg 70,0 70.0 73,2 73.2 65,7 65.7 69,8 69.8 66,9 66.9 НД ND НД ND НД ND
% ПМ % PM 1,1 1.1 0,6 0.6 0,3 0.3 0,6 0.6 0,6 0.6 НД ND НД ND НД ND
Липаза (потеря активности) Lipase (loss of activity) 5% five% -6% -6% 0% 0% -4% -four% НД ND НД ND НД ND
P9A486 P9A486 Этанол/ацетон Ethanol / acetone Липаза, ЕД USP/мг Lipase U USP / mg 63,0 63.0 61,4 61.4 59,7 59.7 62 62 61,5 61.5 НД ND НД ND НД ND
% ПМ % PM 1,6 1.6 0,2% 0.2% 0,6% 0.6% 0,5% 0.5% 0,4% 0.4% НД ND НД ND НД ND
Липаза (потеря активности) Lipase (loss of activity) -3% -3% -5% -five% -2% -2% -2% -2% НД ND НД ND НД ND
P9A405 P9A405 Ацетон Acetone Липаза, ЕД USP/мг Lipase U USP / mg 64,0 64.0 63,2 63.2 62,9 62.9 65,1 65.1 65,5 65.5 64,7 64.7 66,7 66.7 63,1 63.1
% ПМ % PM 1,3 1.3 0,3 0.3 0,3 0.3 0,3 0.3 0,4 0.4 0,04 0.04 0,6 0.6 0,2 0.2
Липаза (потеря активности) Lipase (loss of activity) -1% -one% -2% -2% 2% 2% 2% 2% 1% one% 4% four% -1% -one%
P9A476 P9A476 Ацетон Acetone Липаза, ЕД USP/мг Lipase U USP / mg 64,9 64.9 65,3 65.3 62,1 62.1 62,4 62.4 62,6 62.6 58,7 58.7 67,0 67.0 61,4 61.4
% ПМ % PM 1,2 1.2 0,4 0.4 1,0 1.0 1,3 1.3 0,5 0.5 1,0 1.0 1,0 1.0 0,6 0.6
Липаза (потеря активности) Lipase (loss of activity) 1% one% -4% -four% -4% -four% -4% -four% -10 % -ten % 3% 3% -5% -five%
P9A477 P9A477 Ацетон Acetone Липаза, ЕД USP/мг Lipase U USP / mg 68,7 68.7 71,7 71.7 68,0 68.0 67,2 67.2 69,7 69.7 64,4 64.4 73,4 73.4 66,2 66.2
% ПМ % PM 1,1 1.1 0,2 0.2 0,3 0.3 1,0 1.0 0,0 0.0 0,6 0.6 0,7 0.7 0,4 0.4
Липаза (потеря активности) Lipase (loss of activity) 4% four% -1% -one% -2% -2% 1% one% -6% -6% 7% 7% -4% -four%
НД - нет данных; ND - NA; ПМ - потеря массы PM - weight loss

Как показано в таблице 23, эти три пробы, при получении которых в качестве растворителя покрытия использовалась смесь этанол/ацетон, продемонстрировали сходную потерю активности липазы. As shown in Table 23, these three samples, the preparation of which is as a coating solvent was a mixture of ethanol / acetone showed a similar loss of lipase activity. После 2 месяцев хранения две из проб, полученных с растворителем покрытия ацетоном, не проявляли потери активности, а третья - продемонстрировала снижение активности на 4%. After 2 months storage of two samples obtained from the acetone solvent coating, showed no loss of activity, and the third - demonstrated a decrease in activity at 4%. Это предполагает, что пробы, полученные с растворителем покрытия ацетоном, более стабильны, чем пробы, приготовленные со смесью этанол/ацетон в качестве растворителя покрытия. This implies that the sample obtained from acetone solvent coating, much more stable than the sample prepared with ethanol / acetone as the coating solvent.

Пример 8. Микротаблетки Example 8. microtablets

Чтобы создать дополнительный вариант выбора, были приготовлены лекарственные формы со значительно уменьшенным размером таблеток. To create an additional option, we were prepared in dosage forms with a significantly reduced size tablets. Смесь панкрелипазы таблетировали круглым пуансоном диаметром 1,5 мм с радиусом изгиба 1,2 мм. The mixture was tabletted pancrelipase circular punch of 1.5 mm diameter and bending radius of 1.2 mm.

Параметры прессования были установлены так, чтобы получить микротаблетки («МТ») с хрупкостью ниже 2,5% (способ фармакопеи США). compression parameters were set so as to obtain microtablets ( "MT") with friability lower than 2.5% (USP method). Характеристики партии 9A402 приведены в таблице 24. Characteristics 9A402 batch are listed in Table 24.

Таблица 24 Table 24
Партия P9A402 party P9A402 Значение Value
Диаметр Diameter 1,5 мм 1.5 mm
Масса (20 МТ) Mass (MT 20) 0,071 г (0,070-0,073) 0.071 g (0,070-0,073)
Толщина (как среднее значение для 20 МТ) The thickness (the average value for the MT 20) 1,73 мм (1,70-1,77) 1.73 mm (1.70-1.77)
Твердость (как среднее значение для 20 МТ) Hardness (as an average value for 20 MT) 4 Н (3-5) H 4 (3-5)
Хрупкость (20 г МТ 30 мин при 25 об/мин) Friability (20 g of MT 30 min at 25 rev / min) 1,80% 1.80%

Покрытие на партию P9A402 было нанесено в аппарате Glatt-GPCG1 с кипящим слоем, оборудованном осушителем Munters ML 1350, чтобы обеспечить низкое влагосодержание потока воздуха (ниже 1 г/м 3 ). The coating on P9A402 batch was caused Glatt-GPCG1 fluidized bed apparatus equipped with a desiccant Munters ML 1350 to provide a low moisture content air stream (less than 1 g / m 3). Состав суспензии показан в таблице 2. Масса покрытия составила 22%. The composition of the slurry shown in table 2. The coating weight was 22%. Микроскопия пленочных покрытий показала, что все пробы гладкие и гомогенные. Microscopy film coatings showed that all samples are smooth and homogeneous.

Теоретический состав партии P9A422 показан в таблице 25. Theoretical P9A422 batch composition shown in Table 25.

Таблица 25 Table 25
Партия P9A422 party P9A422 Состав стандартной оболочки, % (мас./мас.) Composition standard shell,% (wt. / Wt.)
МТ панкрелипазы MT pancrelipase 78,00 78,00
Гипромеллозы фталат (HP55) Hypromellose phthalate (HP55) 18,34 18.34
Триэтилцитрат triethylcitrate 1,83 1.83
Тальк Talc 1,83 1.83
100,000 100,000

Две другие партии микротаблеток были получены, как описано выше, и их свойства показаны ниже в таблице 26. Two other party microtablets were prepared as described above and their properties are shown in Table 26 below.

Таблица 26 Table 26
Параметр Parameter Партия P9A457 party P9A457 Партия P9A459 party P9A459
Диаметр Diameter 1,5 мм 1.5 mm 1,5 мм 1.5 mm
Масса (20 МТ) Mass (MT 20) 0,072 г (0,070-0,073) 0.072 g (0,070-0,073) 0,071 г (0,070-0,074) 0.071 g (0,070-0,074)
Толщина (среднее значение для 20 МТ) Thickness (average of 20 MT) 1,73 мм (1,67-1,83) 1.73 mm (1.67-1.83) 1,74 мм (1,69-1,82) 1.74 mm (1.69-1.82)
Твердость (среднее значение для 20 МТ) Hardness (average of 20 MT) 5 ньютонов (3-6) 5 Newtons (3-6) 5 ньютонов (4-6) 5 Newtons (4-6)
Хрупкость (20 г МТ, 30 мин при 25 об/мин) Friability (20 g of MT 30 min at 25 rev / min) 1,99% 1.99% 2,02% 2.02%

Микротаблетки панкрелипазы были покрыты одной из двух суспензий с содержанием талька, промежуточным между «высоким» и «низким», описанных выше (HP55:ТЭЦ:тальк=10:1:5), с использованием в качестве растворителя покрытия или ацетона, или смеси этанола в ацетоне (таблица 27). Microtablets pancrelipase were coated with one of the two suspensions with a content of talc, intermediate between "high" and "low" as described above (HP55: TPP: talc = 10: 1: 5), using as solvent coating, or acetone, or a mixture of ethanol in acetone (table 27).

Эти шесть испытаний были выполнены с использованием аппарата Glatt-GPCG1 с кипящим слоем, оборудованным осушителем Munters ML 1350, чтобы обеспечить низкое влагосодержание потока воздуха (ниже 1 г/м 3 ). These six tests were performed using Glatt-GPCG1 fluidized bed apparatus equipped with a desiccant Munters ML 1350 to provide a low moisture content air stream (less than 1 g / m 3). Масса покрытия составила примерно 22% и микроскопия показала, что все покрытия гладкие и гомогенные. The coating weight was about 22% and microscopy showed that all of the coatings are smooth and homogeneous.

Таблица 27 Table 27
Покрытые МТ covered MT Растворитель Solvent Непокрытые МТ uncovered MT
Партия P9A460 party P9A460 Ацетон Acetone Партия P9A402 party P9A402
Партия P9A458 party P9A458 Ацетон Acetone Партия P9A457 party P9A457
Партия P9A463 party P9A463 Ацетон Acetone Партия P9A459 party P9A459
Партия P9A473 party P9A473 Этанол/ацетон Ethanol / acetone Партия P9A402 party P9A402
Партия P9A466 party P9A466 Этанол/ацетон Ethanol / acetone Партия P9A457 party P9A457
Партия P9A468 party P9A468 Этанол/ацетон Ethanol / acetone Партия P9A459 party P9A459

Теоретический состав партий суммирован в таблице 28. Theoretical composition of batches is summarized in Table 28.

Таблица 28 Table 28
Партия The consignment P9A466 - P9A468 - P9A473, растворитель - этанол/ацетон P9A466 - P9A468 - P9A473, solvent - ethanol / acetone P9A458 - P9A460-P9A463, растворитель - ацетон P9A458 - P9A460-P9A463, solvent - acetone
Вещество Substance Состав, % (мас./мас.) Composition,% (wt. / Wt.)
МТ панкрелипазы MT pancrelipase 78,00 78,00 78,00 78,00
Гипромеллозы фталат (HP55) Hypromellose phthalate (HP55) 13,75 13.75 13,75 13.75
Триэтилцитрат triethylcitrate 1,37 1.37 1,37 1.37
Тальк Talc 6,88 6.88 6,88 6.88
100,00 100.00 100,00 100.00

ГПМЦ-капсулы заполнили покрытыми микротаблетками, описанными выше, и упаковали в стеклянные бутылки, содержащие осушители (молекулярные сита). HPMC-coated microtablets filled in capsules described above and packed into glass bottles containing desiccants (molecular sieves). Затем бутылки были закрыты Saf-Cap III-A, содержащим HS 035 Heat Seal/20F в виде герметизирующей прокладки, и хранились при условиях ускоренного тестирования стабильности (40°C и 75% относительная влажность). Then the bottles were closed Saf-Cap III-A, containing 035 HS Heat Seal / 20F in the form of a gasket, and kept under accelerated stability testing conditions (40 ° C and 75% relative humidity). Двенадцать капсул MPMC (доза липазы 5000 МЕ) и 1 г молекулярных сит (Minipax сорбент Multisorb) в качестве осушителя были помещены в стеклянную бутылку объемом 30 мл. Twelve capsules MPMC (lipase dose 5000 IU) and 1 g of molecular sieves (Minipax sorbent Multisorb) as a desiccant were put into glass bottles of 30 ml. Активность липазы измеряли через 20, 30, 40 и 60 дней хранения, как показано в таблицах 29 и 30. Lipase activity was measured after 20, 30, 40 and 60 days of storage as shown in Tables 29 and 30.

Таблица 29 Table 29
Ускоренное тестирование стабильности при 40°C+75% относит. Accelerated stability testing at 40 ° C + 75% RH. влажность humidity 0 дней 0 days 20 дней 20 days 30 дней 30 days 40 дней 40 days 60 дней 60 days 90 дней 90 days 120 дней 120 days 180 дней 180 days
Партия The consignment Растворитель Solvent
P9A466 P9A466 Этанол/ ethanol /
ацетон acetone
Липаза, ЕД USP/мг Lipase U USP / mg 64,7 64.7 67,0 67.0 64,6 64.6 63,6 63.6 62,3 62.3 НД ND НД ND НД ND
% ПМ % PM 1,7 1.7 2,2 2.2 0,4 0.4 0,0 0.0 0,0 0.0 НД ND НД ND НД ND
Липаза (потеря активности) Lipase (loss of activity) 4% four% 0% 0% -2% -2% -4% -four% НД ND НД ND НД ND
P9A468 P9A468 Этанол/ ethanol /
ацетон acetone
Липаза, ЕД USP/мг Lipase U USP / mg 61,2 61.2 59,6 59.6 57,7 57.7 58,6 58.6 58,9 58.9 НД ND НД ND НД ND
% ПМ % PM 1,7 1.7 0,5 0.5 0,4 0.4 0,0 0.0 0,0 0.0 НД ND НД ND НД ND
Липаза (потеря активности) Lipase (loss of activity) 4% four% 0% 0% -2% -2% -4% -four% НД ND НД ND НД ND
P9A473 P9A473 Этанол/ ethanol /
ацетон acetone
Липаза, ЕД USP/мг Lipase U USP / mg 59,8 59.8 58,9 58.9 57,7 57.7 59,4 59.4 58,4 58.4 НД ND НД ND НД ND
% ПМ % PM 1,8 1.8 0,7 0.7 0,9 0.9 0,0 0.0 0,0 0.0 НД ND НД ND НД ND
Липаза (потеря активности) Lipase (loss of activity) -2% -2% -4% -four% -1% -one% -2% -2% НД ND НД ND НД ND
P9A458 P9A458 Ацетон Acetone Липаза, ЕД USP/мг Lipase U USP / mg 62,4 62.4 65,4 65.4 64,3 64.3 62,9 62.9 65,0 65.0 62,3 62.3 65,5 65.5 62,6 62.6
% ПМ % PM 3,0 3.0 0,1 0.1 0,5 0.5 0,0 0.0 0,0 0.0 0,6 0.6 1,3 1.3 0,3 0.3
Липаза (потеря активности) Lipase (loss of activity) 5% five% 3% 3% 1% one% 4% four% 0% 0% 5% five% 0% 0%
P9A460 P9A460 Ацетон Acetone Липаза, ЕД USP/мг Lipase U USP / mg 56,9 56.9 58,2 58.2 59,2 59.2 58,3 58.3 60,0 60.0 57,6 57.6 62,2 62.2 56,8 56.8
% ПМ % PM 1,7 1.7 0,07 0.07 0,3 0.3 0,0 0.0 0,0 0.0 0,0 0.0 0,6 0.6 0,2 0.2
Липаза (потеря активности) Lipase (loss of activity) 2% 2% 4% four% 2% 2% 5% five% 1% one% 9% 9% 0% 0%
P9A463 P9A463 Ацетон Acetone Липаза, ЕД USP/мг Lipase U USP / mg 62,7 62.7 63,8 63.8 62,2 62.2 61,5 61.5 59,8 59.8 54,5 54.5 62,6 62.6 58,6 58.6
% ПМ % PM 1,6 1.6 2,3 2.3 0,5 0.5 0,0 0.0 0,0 0.0 0,4 0.4 0,6 0.6 0,5 0.5
Липаза (потеря активности) Lipase (loss of activity) 2% 2% -1% -one% -2% -2% -5% -five% -13 % -13 % 0% 0% -7% -7%
НД - нет данных; ND - NA; ПМ - потеря массы PM - weight loss

Таблица 30 Table 30
Ускоренное тестирование стабильности при 40°C+75% относит. Accelerated stability testing at 40 ° C + 75% RH. влажность humidity 20 дней 20 days 30 дней 30 days 40 дней 40 days 60 дней 60 days
Партия The consignment Растворитель Solvent Липаза (потеря активности) Lipase (loss of activity)
P9A466 P9A466 Этанол/ацетон Ethanol / acetone +4% + 4% 0% 0% -2% -2% -4% -four%
P9A468 P9A468 Этанол/ацетон Ethanol / acetone -3 -3 -4% -four% -4 -four -4% -four%
P9A473 P9A473 Этанол/ацетон Ethanol / acetone -2% -2% -4% -four% -1% -one% -2% -2%
P9A458 P9A458 Ацетон Acetone +5% + 5% +3% + 3% +1% + 1% +4% + 4%
P9A460 P9A460 Ацетон Acetone +2 +2 +4% + 4% +2% + 2% +5% + 5%
P9A463 P9A463 Ацетон Acetone +2% + 2% -1% -one% -2% -2% -5% -five%

Все три пробы, полученные с использованием в качестве растворителя покрытия смеси этанол/ацетон, продемонстрировали сходное поведение, и через 2 месяца хранения потеря активности липазы составила 2-4%. All three samples produced using the solvent coating mixture of ethanol / acetone, demonstrated similar behavior, and after 2 months of storage the loss of lipase activity was 4.2%. После двух месяцев хранения две пробы, приготовленные с использованием в качестве растворителя покрытия ацетона, не проявили признаков снижения активности липазы, в то время как в третьей пробе активность липазы снизилась на 5%. After two months of storage, two samples prepared using acetone as solvent coating showed no signs of declining lipase activity, whereas the third sample lipase activity decreased by 5%. Таким образом, композиции, приготовленные с использованием в качестве растворителя покрытия ацетона, были более стабильными, чем пробы, полученные с использованием в качестве растворителя покрытия смеси этанол/ацетон, что, возможно, связано с содержанием воды в используемом этаноле. Thus, the compositions prepared using acetone as solvent coating, were more stable than samples produced using the solvent coating mixture of ethanol / acetone, possibly due to the water content of the ethanol used.

Микротаблетки, приготовленные как описано выше, были немного продолговатыми (см. таблицы 24 и 26); Microtablets prepared as described above were slightly oblong (see Tables 24 and 26.); отношение между толщиной микротаблетки и диаметром колебалось между 1,22:1 и 1,15:1. microtablets ratio between thickness and diameter ranged between 1.22: 1 and 1.15: 1.

Чтобы дополнительно уменьшить величину микротаблеток, новые пробы были приготовлены с отношением толщины к диаметру ближе к 1:1 (партия Q9A006), что показано ниже в таблице 31. To further reduce the amount of the microtablets, new samples were prepared with the ratio of thickness to diameter is closer to 1: 1 (Q9A006 Part), as shown below in Table 31.

Таблица 31 Table 31
Параметр Parameter Партия Q9A006 party Q9A006
Диаметр Diameter 1,5 мм 1.5 mm
Масса (20 МТ) Mass (MT 20) 0,060 г (0,058-0,062) 0.060 g (0,058-0,062)
Толщина (среднее значение для 20 МТ) Thickness (average of 20 MT) 1,50 мм (1,45-1,58) 1.50 mm (1.45-1.58)
Твердость (среднее значение для 20 МТ) Hardness (average of 20 MT) 5 Н (4-6) 5 h (4-6)
Хрупкость (20 г МТ, 30 мин при 25 об/мин) Friability (20 g of MT 30 min at 25 rev / min) 1,63% 1.63%

Партия Q9A006 была покрыта композициями, показанными в таблице 32, масса покрытия составила 22%. Q9A006 batch was covered with compositions shown in Table 32, the coating weight was 22%. Испытания покрытий были выполнены с использованием аппарата Glatt-GPCG1 с кипящим слоем, оборудованного осушителем Munters ML 1350, чтобы обеспечить низкое влагосодержание потока воздуха (ниже 1 г/м 3 ). Coating tests were performed using a Glatt-GPCG1 fluidized bed apparatus equipped with a desiccant Munters ML 1350 to provide a low moisture content air stream (less than 1 g / m 3).

Теоретический состав партии микротаблеток с покрытием Q9A019 был таким же, как показанный в таблице 28. Микроскопия показала, что покрытия были гладкими и гомогенными. Theoretical batch composition coated microtablets Q9A019 was the same as that shown in Table 28. microscopy showed that the coating was smooth and homogeneous.

Таблица 32 Table 32
Состав, % (мас./мас.) Composition,% (wt. / Wt.)
Вещество Substance Промежуточное содержание талька Intermediate content of talc
Гипромеллозы фталат (HP55) Hypromellose phthalate (HP55) 7,644 7.644
Триэтилцитрат (ТЭЦ) Triethyl citrate (TEC) 0,764 0.764
Тальк Talc 3,822 3,822
Ацетон Acetone 87,770 87.770
100,000 100,000
Отношение HP:ТЭЦ:тальк HP attitude: CHP: talc 10:1:5 10: 1: 5
Общее содержание твердых веществ Total solids content 12,23% 12.23%

Вышеприведенные примеры показывают, что композиции пищеварительных ферментов с улучшенной стабильностью можно получить при поддержании низкого влагосодержания и активности воды в компонентах композиции, например, при замене растворителя покрытия - водного этанола/ацетона - ацетоном, нанося покрытие на мини-таблетки и микротаблетки в потоке обезвоженного воздуха (например, с влагосодержанием 0,4-3,6 г/м 3 ). The above examples show that the compositions of digestive enzymes with improved stability can be obtained while maintaining a low moisture content and water activity of the composition components, such as solvent replacement coating - aqueous ethanol / acetone - acetone, causing the coating on mini-tablet and microtablets in a stream of dehydrated air (e.g., with a moisture content of 0,4-3,6 g / m 3). Кроме того, повышенный уровень неорганических веществ в покрытии (например, отношение HP55:ТЭЦ:тальк в диапазоне от 10:1:1 до 10:1:5), выбор менее гигроскопичных веществ для капсул (например, ГПМЦ или высушенной ГПМЦ) и улучшенные методы упаковки (например, хранение в хорошо загерметизированных стеклянных бутылках, содержащих поглотители влаги) дают композиции пищеварительных ферментов и лекарственные формы с улучшенной стабильностью. In addition, elevated levels of inorganic substances in the coating (e.g., ratio HP55: TPP: talc in the range of 10: 1: 1 to 10: 1: 5), selecting less hygroscopic substances for capsules (e.g. HPMC or dried HPMC) and improved packing methods (e.g., stored in a well sealed glass bottles containing moisture scavengers) give the composition of digestive enzymes and dosage forms with improved stability.

Пример 9 EXAMPLE 9

В следующей таблице 33 отображено ускоренное тестирование стабильности (в бутылках; 40°C и 75% относительная влажность) мини-таблеток панкрелипазы, покрытых Eudragit. The following table 33 displays the accelerated stability tests (bottles; 40 ° C and 75% relative humidity) pancrelipase minitablets coated with Eudragit.

Таблица 33 Table 33
Партия The consignment 1 one 2 2 3 3 4 four 5 five
Время, месяцы Time, months 0 0 1 one 0 0 1 one 0 0 1 one 0 0 1 one 0 0 1 one
Липаза, МЕ Lipase, ME 23030 23030 15510 15510 24180 24180 15810 15810 23550 23550 16014 16014 23000 23000 16100 16100 23613 23613 17594 17594
% (vs времени 0) % (Vs time 0) 100 100 67 67 100 100 65 65 100 100 68 68 100 100 70 70 100 100 74 74
Потеря влаги, Е (макс. 5,0) Loss of moisture, E (max. 5.0) 4,0 4.0 4,9 4.9 3,9 3.9 4,6 4.6 4,2 4.2 4,2 4.2 3,9 3.9 4,3 4.3 3,3 3.3 3,7 3.7

Результаты показывают, что обычные кишечнорастворимые покрытия, например, Eudragit, не позволяют получить стабилизированные композиции панкрелипазы. The results show that the conventional enteric coating, for example, Eudragit, do not allow to obtain stable composition pancrelipase.

Пример 10 EXAMPLE 10

Примеры лекарственных форм, содержащих покрытые ER шарики, с различной дозой на капсулу, покрытие на которые нанесено, как описано в предыдущих примерах, приведены в таблице 34, ниже. Examples of dosage forms containing the ER beads coated with different dose in capsule, in which the coating is applied as described in the previous examples, are shown in Table 34, below.

Таблица 34 Table 34
Содержание (мг/капсула) для каждой дозы Content (mg / capsule) for each dose
Компонент Component Композиция 1 Formulation 1 Композиция 2 Formulation 2 Композиция 3 composition 3 Композиция 4 composition 4
Панкрелипаза pancrelipase 55,7 55.7
(5000 ЕД USP) (5000 U USP)
108,9 108.9
(10000 ЕД USP) (10,000 units USP)
163,4 163.4
(15000 ЕД USP) (15000 IU USP)
217,8 217.8
(20000 ЕД USP) (20000 IU USP)
Натрийкроскармеллоза croscarmellose sodium 1,9 1.9 3,6 3.6 5,5 5.5 7,3 7.3
Гидрогенизированное касторовое масло Hydrogenated castor oil 0,6 0.6 1,2 1.2 1,8 1.8 2,4 2.4
Коллоидный диоксид кремния Colloidal silicon dioxide 0,3 0.3 0,6 0.6 0,9 0.9 1,2 1.2
Микрокристаллическая целлюлоза Microcrystalline cellulose 3,1 3.1 6,1 6.1 9,1 9.1 12,1 12.1
Стеарат магния magnesium stearate 0,3 0.3 0,6 0.6 0,9 0.9 1,2 1.2
Гипромеллозы фталат hypromellose phthalate 12,2 12.2 18,9 18.9 28,4 28.4 37,8 37.8
Тальк Talc 6,1 6.1 9,5 9.5 14,2 14.2 18,9 18.9
Триэтилцитрат triethylcitrate 1,2 1.2 1,92 1.92 2,8 2.8 3,8 3.8
Ацетон b acetone b Следы Traces Следы Traces Следы Traces Следы Traces
Каррагенан carrageenan 0,1 0.1 0,2 0.2 0,3 0.3 0,3 0.3
Хлорид калия potassium chloride 0,2 0.2 0,3 0.3 0,4 0.4 0,4 0.4
Диоксид титана Titanium dioxide 2,3 2.3 3,5 3.5 5,1 5.1 5,2 5.2
Гипромеллоза hypromellose 33,5 33.5 52,9 52.9 79,4 79.4 79,2 79.2
Воск карнаубы carnauba wax Следы Traces Следы Traces Следы Traces Следы Traces
Вода Water 0,38 0.38 0,60 0.60 0,9 0.9 0,90 0.90
Желтая окись железа Yellow iron oxide - - 0,1 0.1 - - 0,2 0.2
Красная окись железа Red iron oxide - - - - 0,3 0.3 - -
FDC синий 2 FDC Blue 2 - - - - - - 0,1 0.1

Пример 11 EXAMPLE 11

В следующей таблице 35 приведено содержание воды в контейнерах различного размера, в которых находятся капсулы, содержащие композиции по настоящему изобретению. The following table 35 shows the water content in containers of various sizes, which are capsules containing compositions of the present invention. Содержание воды включает общее количество воды из капсул и воду, проникшую в контейнер за время хранения свыше дух лет. The water content includes the total amount of water from the capsules, and water penetrated into the container during storage over spirit years. «Эквивалентная масса молекулярных сит» - это минимальное количество молекулярных сит, необходимое для поглощения присутствующей в контейнерах воды. "Equivalent weight molecular sieves" - a minimum amount of molecular sieve required for the absorption of water present in the container.

Таблица 35 Table 35
Размеры бутылки, см 3 Bottle sizes, cm 3 Число капсул The number of capsules Масса капсул, мг Weight Capsule mg Влажность капсул, % Humidity capsules% Всего воды из капсул, мг/ Total water from the capsule, mg /
бутылка bottle
Проникшая вода, мг/ Penetrating water, mg /
2 года/ 2 years/
бутылка bottle
Эквивалентная масса молекулярных сит, г The equivalent weight of the molecular sieve, g
30 thirty 12 12 95 95 3% 3% 34 34 111 111 0,96 0.96
200 200 100 100 95 95 3% 3% 285 285 401 401 4,58 4.58
750 750 500 500 95 95 3% 3% 1425 1425 474 474 12,66 12.66
30 thirty 20 20 95 95 3% 3% 57 57 111 111 1,12 1.12

Пример 12 EXAMPLE 12

Было выполнено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование III фазы, чтобы сравнить эффекты лечения композициями панкрелипазы из таблицы 34 с эффектами плацебо у 34 пациентов в возрасте семи лет и старше с муковисцидозом и ЭПН. randomized, double-blind, placebo-controlled crossover Phase III study was performed to compare the effects of treatment pancrelipase compositions from the table 34 to placebo effects in 34 patients, aged seven years and older with cystic fibrosis and ESP. Исследование проводилось в 14 центрах по лечению муковисцидоза в США. The study was conducted in 14 cystic fibrosis centers in the United States treated. Первичной конечной точкой исследования было сравнение коэффициента всасывания жиров после перорального введения композиции панкрелипазы в суточных дозах 10000 единиц липазы или менее на килограмм массы тела в комбинациях 5000, 10000, 15000 или 20000 единиц липазы на капсулу по сравнению с плацебо. The primary endpoint of the study was to compare the coefficient of fat absorption after oral administration, the compositions pancrelipase at daily doses of 10,000 lipase units or less per kilogram of body weight in the combinations 5000, 10000, 15000 or 20000 lipase units per capsule as compared to placebo. Вторичными конечными точками исследования были изменения коэффициента всасывания азота как показателя всасывания белков, холестерина, жирорастворимых витаминов, массы тела, индекса массы тела и симптомов ЭПН. The secondary endpoints of the study were the nitrogen absorption coefficient as an index of protein absorption, cholesterol, fat-soluble vitamins, body weight, body mass index and ESN symptoms.

У пациентов, получающих эти композиции, наблюдалось статистически значимое увеличение коэффициента всасывания жиров и коэффициента всасывания азота по сравнению с теми, которые получали плацебо; Patients receiving these compositions, there was a statistically significant increase in the coefficient of fat absorption and the coefficient of nitrogen absorption as compared with those who received placebo; у первой группы пациентов также было меньше симптомов, связанных с нарушенным всасыванием, таких как вздутие живота, метеоризм, боль и наличие жира в стуле. the first group of patients also had fewer symptoms associated with impaired absorption such as bloating, flatulence, pain and the presence of fat in the stool. У пациентов, получающих эти композиции панкрелипазы, также наблюдалось повышение среднего уровня холестерина и витаминов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Patients receiving these compositions pancrelipase, as was an increase in the average level of cholesterol and vitamins, compared to those treated with placebo. Статистически значимое уменьшение отмечено в частоте дефекаций в сутки. A statistically significant reduction observed in the frequency of bowel movements per day. Эти композиции хорошо переносились пациентами, и во время исследования не наблюдались серьезные нежелательные явления. These formulations were well tolerated, and during the study were not observed serious adverse events.

Средний коэффициент всасывания жиров в процентах у пациентов, получающих эти композиции, составил 88,28% против 62,76% у принимавших плацебо. The average coefficient of fat absorption in percent in patients receiving these compositions was 88.28% vs. 62.76% for placebo. Средний коэффициент всасывания азота составил 87,2% против 65,7% у пациентов, принимавших плацебо, и среднее количество дефекаций в сутки уменьшилось в соответствующих группах пациентов с 2,66 до 1,77. The average absorption coefficient of nitrogen was 87.2% versus 65.7% for the placebo, and the average number of bowel movements per day decreased in the respective groups of patients from 2.66 to 1.77.

Пример 13 EXAMPLE 13

Выполнено педиатрическое клиническое исследование III фазы, чтобы оценить эффект лечения композициями из таблицы 34 в открытом исследовании с участием 19 больных муковисцидозом младше 7 лет в 11 центрах по лечению муковисцидоза в США - первое испытание панкреатической заместительной терапии такого размера, проведенное с участием детей младшего возраста с экзокринной панкреатической недостаточностью. Achieved pediatric phase III study to evaluate the effect of treatment with the compositions of Table 34 in the open-label study involving 19 patients with cystic fibrosis under 7 years in 11 centers for cystic fibrosis treatment in the United States - the first test of pancreatic replacement therapy of this size, conducted with the participation of young children with exocrine pancreatic insufficiency. Дизайн исследования предусматривал семидневный период стабилизации дозы, за которым следовал семидневный период лечения; The study design provided for a seven-day period of a dose of stabilization, followed by a seven day treatment period; пациенты получали 5000 единиц липазы на капсулу ежедневно; patients received 5000 units lipase per capsule daily; препаратом посыпали пищу. drug sprinkled food. Первичной конечной точкой исследования был процент «ответивших на лечение», или пациентов без избытка жира в кале и без проявлений мальабсорбции после одной и двух недель лечения. The primary study endpoint was the percentage of "responders", or patients without excess fat in stools and without evidence of malabsorption after one and two weeks of treatment. Вторичные конечные точки включали изменение массы тела, питательный статус, частоту и консистенцию стула и частоту вздутия живота, боли и метеоризма, а также ослабление клинических симптомов, по мнению врача и родителя или опекуна. Secondary endpoints included weight change, nutritional status, stool frequency and consistency and frequency of bloating, pain and flatulence, as well as the weakening of the clinical symptoms, according to a doctor and a parent or guardian. Также оценивали безопасность продукта. Also evaluated the safety of the product.

Средний процент ответивших на лечение, как определено в протоколе исследования, при скрининге (начало периода стабилизации, когда пациенты получали предыдущую заместительную терапию панкреатическими ферментами и до лечения) составил 52,6%. The average percentage of responders as defined in the study protocol, at screening (the beginning of the stabilization period when patients received previous pancreatic enzyme replacement therapy before treatment) was 52.6%. В конце периода стабилизации и в конце периода лечения средний процент ответивших на лечение составил 66,4 и 57,9% соответственно. At the end of the stabilization period and at the end of the treatment period, the average percentage of responders was 66.4 and 57.9% respectively. Симптомы мальабсорбции были значительно менее выражены в конце периода лечения, чем при скрининге, что согласовалось с наблюдением относительно контроля симптомов нарушения всасывания, отмеченных в исследовании III фазы, описанном выше в примере 12. Композиции панкрелипазы по настоящему изобретению также хорошо переносились пациентами, и серьезные нежелательные явления во время исследования не наблюдались. Malabsorption symptoms were significantly less pronounced at the end of the treatment than at screening, consistent with the observation relative to control symptoms of malabsorption registered in phase III study described above in Example 12. pancrelipase compositions of the present invention are also well tolerated by patients and serious adverse events during the study were not observed.

Эти результаты демонстрируют, что композиции по настоящему изобретению эффективно контролируют симптомы нарушения всасывания, и согласуются с результатами, полученными в пилотном исследовании III фазы, описанном в примере 12. Статистически значимое количество врачей и пациентов отметило, что контроль симптомов композициями по настоящему изобретению был лучше, чем на фоне предшествовавшей терапии. These results demonstrate that the compositions of the present invention effectively control the symptoms of malabsorption, and consistent with the results obtained in the pilot phase III study described in Example 12. A statistically significant number of patients and doctors noted that the compositions control the symptoms of the present invention was better than in the preceding background therapy.

Пример 14 EXAMPLE 14

Выполнено открытое рандомизированное одноцентровое несравнительное перекрестное исследование III фазы для сравнения эффектов лечения композициями панкрелипазы из таблицы 34, чтобы определить гастроинтестинальную биодоступность этих композиций у 10 больных хроническим панкреатитом с экзокринной панкреатической недостаточностью. Achieved open, randomized single-center, non-comparative phase III crossover study to compare the effects of treatment pancrelipase compositions from table 34 to determine the gastrointestinal bioavailability of these compositions in 10 patients with chronic pancreatitis, pancreatic exocrine insufficiency. Ингибиторы протонного насоса, антациды и препараты, способные повлиять на перистальтику ЖКТ, отменяли за 7 дней до начала исследования. proton pump inhibitors, antacids and drugs that can affect the motility of the gastrointestinal tract, canceled 7 days before the start of the study. Пациентов рандомизировали для получения либо только Ensure Plus™ (пищевая добавка с витаминами, поставляемая Abbott), либо Ensure Plus™ в комбинации с 75000 ЕД USP липазы (3 капсулы, содержащие по 20000 ЕД каждая плюс 3 капсулы, содержащие 5000 ЕД каждая) на процедуру. Patients were randomized to receive either only Ensure Plus ™ (food supplement with vitamins supplied Abbott), or Ensure Plus ™ in combination with 75000 IU USP lipase (3 capsule containing 20000 IU each plus 3 capsule containing 5000 IU each) on procedure . Капсулы открывали, и их содержимое смешивали с 480 мл Ensure Plus™ непосредственно перед введением. Capsules are opened and their contents are mixed with 480 ml of Ensure Plus ™ immediately prior to administration. После однодневного периода «отмывки» пациенты, ранее получавшие только Ensure Plus™, получали Ensure Plus™ в комбинации с 75000 ЕД USP липазы, а пациенты, которые ранее получали комбинацию Ensure Plus™ и липазы, получали только Ensure Plus™. After a one-day period of "wash" patients previously treated only Ensure Plus ™, Ensure Plus ™ prepared in combination with 75,000 USP units of lipase, and patients who had previously received a combination Ensure Plus ™ lipase and were prepared only Ensure Plus ™. На следующий день пациентам выполняли физикальное исследование, и у них брали пробы крови и мочи. The next day, patients underwent physical examination, and blood samples were taken and urine. Биодоступность композиций по настоящему изобретению оценивали по количеству соответствующих ферментов (то есть липазы, амилазы и химотрипсина), высвобожденных и выделенных в двенадцатиперстную кишку после введения композиции в присутствии Ensure Plus™. The bioavailability of the compositions of the present invention was evaluated by the number of relevant enzymes (i.e. lipases, amylases and chymotrypsin) released and isolated in the duodenum after administration of the composition in the presence of Ensure Plus ™. Кроме того, измеряли уровень холецистокинина в крови, а также рН желудочного и дуоденального содержимого. Furthermore, we measured cholecystokinin level in the blood, as well as the pH of the gastric and duodenal contents. Активность липазы измеряли по методу Carriere, F.; Lipase activity was measured by the method Carriere, F .; Barrowman, JA; Barrowman, JA; Verger, R.; Verger, R .; Laugier, R. Secretion and contribution to lipolysis of gastric and pancreatic lipases during a test meal in humans. Laugier, R. Secretion and contribution to lipolysis of gastric and pancreatic lipases during a test meal in humans. Gastroenterology 1993, 105, 876-88. Gastroenterology 1993, 105, 876-88. Амилазу и химотрипсин измеряли по методу, описанному в Carriere, F.; Amylase and chymotrypsin was measured by the method described in Carriere, F .; Grandval, P.; Grandval, P .; Renou, C.; Renou, C .; Palomba, A.; Palomba, A .; Prieri, F.; Prieri, F .; Giallo, J; Giallo, J; Henniges, F.; Henniges, F .; Sander-Struckmeier, S.; Sander-Struckmeier, S .; Laugier, R. Quantitative study of digestive enzyme secretion and gastrointestinal lipolysis in chronic pancreatitis Clin. Laugier, R. Quantitative study of digestive enzyme secretion and gastrointestinal lipolysis in chronic pancreatitis Clin. Gastroenterol. Gastroenterol. Hepatol. Hepatol. 2005, 3, 28-38. 2005, 3, 28-38.

Обнаружено, что лечение композициями панкрелипазы по настоящему изобретению приводит к высвобождению статистически значимо большего количества амилазы, липазы и химотрипсина в двенадцатиперстную кишку пациентов, которые получили комбинацию Ensure Plus™ и панкрелипазы, по сравнению с пациентами, которые получали только Ensure Plus™ (после коррекции по рН в качестве вмешивающегося фактора). It is found that treatment with compositions pancrelipase the present invention results in the release of significantly greater amounts of amylase, lipase and chymotrypsin into the duodenum of patients who received the combination Ensure Plus ™ and pancrelipase, compared with patients who received only Ensure Plus ™ (after correction pH as interfering factor).

Средняя биодоступность липазы, амилазы и химотрипсина для восьми пациентов, которые закончили исследование по протоколу, составила 27,5%, 21,6% и 40,1% соответственно. The average bioavailability of lipase, amylase and chymotrypsin for eight patients who completed the study protocol, was 27.5%, 21.6% and 40.1%, respectively. Обнаружено, что пациенты входят в две различные субпопуляции по рН ЖКТ («нормальный pH» и «низкий pH»). It found that patients are in two different subpopulations at a pH of the gastrointestinal ( "normal pH» and "low pH»). У пациентов с «нормальным pH» (то есть пациентов, у которых дуоденальный pH в среднем превышал 4) средняя биодоступность липазы, амилазы и химотрипсина была более высокой, чем для всей исследованной группы: 45,6%, 26,9% и 47,7% соответственно. In patients with "normal pH» (ie, patients who have duodenal pH was greater than 4 on average), the average bioavailability of lipase, amylase and chymotrypsin was higher than for the entire investigated group: 45.6%, 26.9% and 47, 7%, respectively. Различий в уровне холецистокинина между этими двумя субпопуляциями не наблюдалось. Differences in the levels of cholecystokinin between these two subpopulations were observed.

Поскольку биодоступность липазы, амилазы и химотрипсина у пациентов с «нормальным pH» и «низким pH» отличается (в особенности липазы), эффективность композиций панкрелипазы или лекарственных форм по настоящему изобретению может быть увеличена, например, у пациентов с «низким pH», за счет одновременного введения препаратов, которые повышают рН ЖКТ, например, ингибиторов протонного насоса и антацидов. Because the bioavailability of lipase, amylase and chymotrypsin in patients with "normal pH» and «low pH» different (in particular a lipase), the effectiveness of the compositions pancrelipase or dosage forms of the present invention may be increased, for example, patients with 'low pH », for by the simultaneous administration of drugs that increase the pH of the gastrointestinal tract, for example, proton pump inhibitors and antacid. Однако композиции или лекарственные формы по настоящему изобретению могут вводиться без одновременного назначения, например, ингибиторов протонного насоса. However, compositions or dosage forms of the present invention may be administered without co-administration, e.g., proton pump inhibitors.

Предшествующее описание изобретения приведено с целью иллюстрации и описания. The foregoing description of the invention given for the purpose of illustration and description. Это описание не должно рассматриваться как исчерпывающее или ограничивающее изобретение точной раскрытой формой. This description should not be construed as exhaustive or limiting the invention to the precise form disclosed. В свете вышеупомянутых идей возможны модификации и изменения. In light of the above teachings are possible modifications and variations. Описания вариантов осуществления выбраны, чтобы объяснить и описать принципы настоящего изобретения и его практическое применение, и не предназначены, чтобы ограничить объем формулы изобретения. Descriptions of the embodiments are chosen and described to explain the principles of the invention and its practical application, and are not intended to limit the scope of the claims.

Все публикации и патенты или заявки на патент, процитированные в данном документе, включены посредством ссылки во всей их полноте в том же объеме, как если бы каждая отдельная публикация, патент или заявка на патент были конкретно и отдельно включены посредством ссылки. All publications and patents or patent applications cited herein are incorporated by reference in their entirety to the same extent as if each individual publication, patent or patent application were specifically and individually incorporated by reference.

Claims (47)

1. Композиция для лечения или предупреждения расстройства, связанного с недостаточностью пищеварительного фермента, содержащая множество покрытых частиц, каждая указанная частица включает ядро, покрытое кишечно-растворимым покрытием, где ядро включает панкрелипазу и где кишечно-растворимое покрытие включает: 10-20 мас.%, по меньшей мере, одного кишечно-растворимого полимера и 4-10 мас.% талька, где указанные мас.% рассчитаны от общей массы покрытых частиц и где покрытые частицы проявляют потерю ферментативной активности панкрелипазы не боле 1. A composition for treating or preventing a disorder associated with the digestive enzyme deficiency, comprising a plurality of coated particles, each said particle comprises a core coated with an enteric-soluble coating, wherein the core comprises pancrelipase and wherein the enteric coating comprises:. 10-20 wt% at least one entero-soluble polymer and 4-10 wt.% of talc, wherein said wt.% calculated on the total weight of the coated particles and wherein the coated particles exhibit a loss of enzymatic activity, not more pancrelipase чем приблизительно 25% после 6 месяцев ускоренного тестирования стабильности. than about 25% after 6 months accelerated stability testing.
2. Композиция по п.1, где влагосодержание составляет приблизительно 3% или менее. 2. The composition of claim 1, wherein the moisture content is about 3% or less.
3. Композиция по п.1, где композиция имеет активность воды приблизительно 0,6 или менее. 3. The composition of claim 1, wherein the composition has a water activity of about 0.6 or less.
4. Композиция по п.2, где влагосодержание составляет приблизительно 2% или менее. 4. The composition of claim 2 wherein the moisture content is about 2% or less.
5. Композиция по п.1, где покрытые частицы проявляют потерю ферментативной активности панкрелипазы не более чем приблизительно 15% после 6 месяцев ускоренного тестирования стабильности. 5. The composition of claim 1 wherein the coated particles exhibit a loss of enzymatic activity pancrelipase no more than about 15% after 6 months accelerated stability testing.
6. Композиция по п.1, где покрытие дополнительно содержит, по меньшей мере, один пластификатор. 6. The composition of claim 1 wherein the coating further comprises at least one plasticizer.
7. Композиция по п.6, где покрытие дополнительно включает 1-2 мас.%, по меньшей мере, одного пластификатора в расчете на общую массу покрытых частиц. 7. The composition of claim 6, wherein the coating further comprises 1-2 wt.% Of at least one plasticizer based on the total weight of the coated particles.
8. Композиция по п.7, где пластификатор выбран из группы, состоящей из триацетина, трибутилцитрата, триэтилцитрата, ацетил-три-н-бутилцитрата, диэтилфталата, дибутилсебацината, полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, касторового масла, ацетилированного моноглицерида, ацетилированного диглицерида и их смесей. 8. The composition of claim 7, wherein the plasticizer is selected from the group consisting of triacetin, tributyl citrate, triethyl citrate, acetyl-tri-n-butiltsitrata, diethyl phthalate, dibutyl sebacate, polyethylene glycol, polypropylene glycol, castor oil, acetylated monoglycerides, acetylated diglycerides and mixtures thereof.
9. Композиция по п.8, где пластификатором является триэтилцитрат. 9. The composition of claim 8 wherein the plasticizer is triethyl citrate.
10. Композиция по п.1, где ядро дополнительно содержит, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель, выбранный из группы, состоящей из связующего, разрыхлителя, смазывающего вещества, глиданта, разбавителя и их смесей. 10. The composition of claim 1, wherein the core further comprises at least one pharmaceutically acceptable excipient selected from the group consisting of a binder, disintegrant, lubricant, glidant, diluent, and mixtures thereof.
11. Композиция по п.10, где связующее выбрано из группы, состоящей из крахмалов, сахаров, лактозы, сахарных спиртов, ксилита, сорбита, мальтита, целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, модифицированной целлюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, альгиновой кислоты и поливинилпирролидона; 11. The composition of claim 10 wherein the binder is selected from the group consisting of starches, sugars, lactose, sugar alcohols, xylitol, sorbitol, maltitol, cellulose, microcrystalline cellulose, modified cellulose, hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, alginic acid and polyvinylpyrrolidone; разрыхлитель выбран из группы, состоящей из двухосновного фосфата кальция, дигидрата двухосновного фосфата кальция, трехосновного фосфата кальция, кукурузного крахмала, альгиновой кислоты, гидроксипропилцеллюлозы, кальцийкарбоксиметилцеллюлозы, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы, набухающих ионообменных смол, альгинатов, формальдегидказеина, целлюлозы, натрийкроскармеллозы, кросповидона, микрокристаллической целлюлозы, натрийкарбоксиметилкрахмала, гликолята крахмала натрия, крахмалов и рисового the disintegrant is selected from the group consisting of dibasic calcium phosphate dihydrate, dibasic calcium phosphate, tribasic calcium phosphate, corn starch, alginic acid, hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, sodium carboxymethyl cellulose, cross-linked sodium carboxymethylcellulose, swellable ion exchange resins, alginates, formaldegidkazeina, cellulose, croscarmellose sodium, crospovidone, microcrystalline cellulose, sodium carboxymethylstarch, sodium starch glycolate, starch and rice крахмала; starch;
смазывающее вещество выбрано из группы, состоящей из кальция стеарата, магния стеарата, натрия стеарилфумарата, стеариновой кислоты, цинка стеарата, талька и восков; a lubricant selected from the group consisting of calcium stearate, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, stearic acid, zinc stearate, talc, and waxes;
глидант выбран из группы, состоящей из коллоидного диоксида кремния и талька; the glidant is selected from the group consisting of colloidal silica and talc; и and
разбавитель выбран из группы, состоящей из маннита, сахарозы, безводного двухосновного фосфата кальция, безводного дигидрата двухосновного фосфата кальция, трехосновного фосфата кальция, целлюлозы, лактозы, карбоната магния и микрокристаллической целлюлозы. the diluent is selected from the group consisting of mannitol, sucrose, anhydrous dibasic calcium phosphate, anhydrous dibasic calcium phosphate dihydrate, tribasic calcium phosphate, cellulose, lactose, magnesium carbonate and microcrystalline cellulose.
12. Композиция по п.10, где ядро дополнительно включает 12. The composition of claim 10, wherein the core further comprises
1-4 мас.%, по меньшей мере, одного разрыхлителя; . 1-4 wt% of at least one disintegrant;
0,2-0,6 мас.%, по меньшей мере, одного глиданта; . 0.2-0.6 wt% of at least one glidant;
2-6 мас.%, по меньшей мере, одного связующего и 2-6 wt.% Of at least one binder and
0,2-0,6 мас.%, по меньшей мере, одного смазывающего вещества в расчете от общей массы покрытых частиц. 0.2-0.6 wt.% Of at least one lubricant, based on the total weight of the coated particles.
13. Композиция по п.12, где, по меньшей мере, одним разрыхлителем является сшитая натрийкроскармеллоза, по меньшей мере, одним глидантом является коллоидный диоксид кремния, по меньшей мере, одним связующим является микрокристаллическая целлюлоза и, по меньшей мере, одним смазывающим веществом является стеарат магния. 13. The composition of claim 12, wherein at least one disintegrant is cross-linked croscarmellose sodium, the at least one glidant is colloidal silicon dioxide, at least one binder is microcrystalline cellulose and the at least one lubricant is magnesium stearate.
14. Композиция по п.12, где ядро дополнительно включает 0,5-1,0 мас.%, по меньшей мере, одного пластификатора в расчете от общей массы покрытых частиц. 14. The composition of claim 12, wherein the core further comprises 0.5-1.0 wt.% Of at least one plasticizer based on the total weight of the coated particles.
15. Композиция по п.14, где, по меньшей мере, одним пластификатором является гидрированное касторовое масло. 15. The composition of claim 14, wherein at least one plasticizer is hydrogenated castor oil.
16. Композиция по п.1, где ядро включает 68-90 мас.% панкрелипазы. 16. The composition of claim 1, wherein the core comprises 68-90 wt.% Pancrelipase.
17. Композиция по п.1, где панкрелипаза получена от свиньи. 17. The composition of claim 1 wherein pancrelipase obtained from a pig.
18. Композиция по п.1, где кишечно-растворимый полимер выбран из группы, состоящей из целлюлозы ацетата-фталата, гидроксипропилметилцеллюлозы фталата, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата-сукцината, поливинилацетата фталата, сополимеров метакриловой кислоты и метилметакрилата и шеллака. 18. The composition of claim 1, wherein the enteric-soluble polymer is selected from the group consisting of cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, polyvinylacetate phthalate, copolymers of methacrylic acid and methylmethacrylate, and shellac.
19. Композиция по п.18, где кишечно-растворимым полимером является гидроксипропилметилцеллюлозы фталат. 19. The composition of claim 18 wherein the enteric-soluble polymer is hydroxypropyl methylcellulose phthalate.
20. Композиция по любому из пп.1-19, где панкрелипаза имеет соотношение активности протеазы к активности липазы от приблизительно 1,8 до приблизительно 6,2. 20. A composition according to any of claims 1-19, wherein a ratio pancrelipase protease activity to lipase activity from about 1.8 to about 6.2.
21. Композиция по любому из пп.1-19, где панкрелипаза имеет соотношение активности протеазы к активности липазы от приблизительно 2,0 до приблизительно 6,1. 21. A composition according to any of claims 1-19, wherein a ratio pancrelipase protease activity to lipase activity from about 2.0 to about 6.1.
22. Композиция по любому из пп.1-19, где панкрелипаза имеет соотношение активности амилазы к активности липазы от приблизительно 1,8 до приблизительно 8,2. 22. A composition according to any of claims 1-19, wherein a ratio pancrelipase amylase activity to lipase activity from about 1.8 to about 8.2.
23. Композиция по любому из пп.1-19, где панкрелипаза имеет соотношение активности амилазы к активности липазы от приблизительно 2,0 до приблизительно 8,2. 23. A composition according to any of claims 1-19, wherein a ratio pancrelipase amylase activity to lipase activity from about 2.0 to about 8.2.
24. Композиция по любому из пп.1-19, где панкрелипаза имеет соотношение активности липаза : протеаза : амилаза от приблизительно 1:10:10 до приблизительно 10:1:1. 24. A composition according to any of claims 1-19, wherein a ratio of activity pancrelipase lipase: protease: amylase from about 1:10:10 to about 10: 1: 1.
25. Композиция по любому из пп.1-19, где панкрелипаза имеет комбинированную активность липазы, протеазы и амилазы приблизительно 4500-5500 ME активности липазы, приблизительно 8000-34000 ME активности протеазы и приблизительно 8000-45000 ME активности амилазы; 25. A composition according to any of claims 1-19, wherein the combined pancrelipase has lipase activity, protease and amylase activity of approximately 4500-5500 ME lipase approximately 8000-34000 ME protease activity and about 8000-45000 ME amylase activity;
приблизительно 9000-11000 ME активности липазы, приблизительно 17000-67000 ME активности протеазы и приблизительно 17000-90000 ME активности амилазы; about 9000-11000 ME lipase activity of about 17000-67000 ME protease activity and about 17000-90000 ME amylase activity;
приблизительно 13500-16500 ME активности липазы, приблизительно 26000-100000 ME активности протеазы и приблизительно 26000-135000 ME активности амилазы или about 13500-16500 ME lipase activity of about 26000-100000 ME protease activity and approximately 26000-135000 ME amylase or
приблизительно 18000-22000 ME активности липазы, приблизительно 35000-134000 ME активности протеазы и приблизительно 35000-180000 ME активности амилазы. about 18000-22000 ME lipase activity of about 35000-134000 ME protease activity and approximately 35000-180000 ME amylase activity.
26. Композиция по любому из пп.1-19, где ядро покрытых частиц имеет номинальный диаметр частицы в пределах приблизительно 2-5 мм и массу покрытия покрытых частиц приблизительно 15% в расчете от общей массы покрытых частиц. 26. A composition according to any of claims 1-19, wherein the core of the coated particles has a nominal particle diameter in the range of about 2-5 mm and the coated particles the coating weight of about 15% based on the total weight of the coated particles.
27. Композиция по любому из пп.1-19, где ядро покрытых частиц имеет номинальный диаметр частицы в пределах приблизительно 1-2 мм и массу покрытия покрытых частиц приблизительно 22% в расчете от общей массы покрытых частиц. 27. A composition according to any of claims 1-19, wherein the core of the coated particles has a nominal particle diameter in the range of about 1-2 mm and the coated particles the coating weight of about 22% based on the total weight of the coated particles.
28. Лекарственная форма для лечения или предупреждения расстройства, связанного с недостаточностью пищеварительного фермента, включающая композицию по любому из пп.1-19. 28. A dosage form for the treatment or prevention of a disorder associated with the digestive enzyme deficiency, comprising a composition according to any of claims 1-19.
29. Лекарственная форма по п.28, где указанная лекарственная форма является капсулой, заполненной композицией. 29. A dosage form according to claim 28, wherein said dosage form is a capsule filled with a composition.
30. Лекарственная форма по п.29, где капсула состоит из материала, выбранного из группы, состоящей из целлюлозного полимера, гидроксипропилметилцеллюлозы, крахмала, полисахарида, пуллулана и желатина. 30. A dosage form according to claim 29, wherein the capsule consists of a material selected from the group consisting of cellulosic polymer, hydroxypropylmethylcellulose, starch, polysaccharide, pullulan and gelatin.
31. Лекарственная форма по п.30, где капсула состоит из гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей влагосодержание приблизительно 6% или менее. 31. A dosage form according to claim 30, wherein the capsule consists of hydroxypropylmethylcellulose, having a moisture content of about 6% or less.
32. Лекарственная форма по п.31, где капсула состоит из гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей влагосодержание приблизительно 2% или менее. 32. A dosage form according to claim 31, wherein the capsule consists of hydroxypropylmethylcellulose, having a moisture content of about 2% or less.
33. Лекарственная форма по п.28, где указанная лекарственная форма имеет, по существу, нулевое переполнение. 33. A dosage form according to claim 28, wherein said dosage form has substantially zero overflow.
34. Упаковка, содержащая герметичный контейнер из влагонепроницаемого материала, осушитель и, по меньшей мере, одну лекарственную форму по п.28, где композиция имеет влагосодержание примерно 3% или менее, и где осушитель и, по меньшей мере, одна лекарственная форма находятся внутри герметичного контейнера. 34. A package comprising a sealed container of a liquid impervious material, desiccant, and at least one dosage form of claim 28, wherein the composition has a moisture content of about 3% or less, and wherein the desiccant and at least one dosage form are within the sealed container.
35. Упаковка по п.34, где влагонепроницаемый материал выбран из группы, состоящей из металла, стекла, пластмассы и пластмассы с металлическим покрытием. 35. A package according to claim 34, wherein the moisture-proof material is selected from the group consisting of metal, glass, plastic and metal coated plastic.
36. Упаковка по п.34, где осушитель выбран из группы, состоящей из молекулярного сита, глины, силикагеля, активированного угля и их комбинаций. 36. A package according to claim 34, wherein the desiccant is selected from the group consisting of molecular sieves, clays, silica gel, activated carbon and combinations thereof.
37. Упаковка по п.36, где осушитель является молекулярным ситом. 37. A package according to claim 36, wherein the desiccant is a molecular sieve.
38. Упаковка по п.34, где указанная лекарственная форма является капсулой, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы. 38. A package according to claim 34, wherein said dosage form is a capsule consisting of hydroxypropylmethyl cellulose.
39. Применение композиции по п.1 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения расстройства, связанного с недостаточностью пищеварительных ферментов у млекопитающих, нуждающихся в этом. 39. Use of a composition according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of disorders associated with a deficiency of digestive enzymes in a mammal in need thereof.
40. Применение по п.39, дополнительно включающее использование лекарственного средства, которое повышает рН ЖКТ, и где композиция панкрелипазы и лекарственное средство, которое увеличивает рН ЖКТ, находятся в одной композиции или в разных композициях. 40. Use according to claim 39, further comprising providing a drug which increases the pH of the gastrointestinal tract, and wherein the composition pancrelipase and a drug that increases the pH of the gastrointestinal tract are in the same composition or in different compositions.
41. Применение по п.40, где лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из ингибиторов протонного насоса и антацидов. 41. Use according to claim 40, wherein the medicament is selected from the group consisting of a proton pump inhibitor and an antacid.
42. Применение по п.39, где расстройством является муковисцидоз. 42. Use according to claim 39 wherein the disorder is cystic fibrosis.
43. Применение по п.39, где расстройством является нарушение всасывания жиров у млекопитающего. 43. Use according to claim 39 wherein the disorder is a disturbance of fat absorption in the mammal.
44. Применение по п.39, где лекарственное средство повышает коэффициент всасывания жиров у пациента. 44. Use according to claim 39, wherein the medicament increases the coefficient of fat absorption in a patient.
45. Способ получения композиции панкрелипазы по п.1, включающий: нанесение на частицы панкрелипазы в атмосфере с влагосодержанием приблизительно 3,6 г воды на кубический метр или менее покрытия, содержащего кишечно-растворимый полимер и тальк с образованием множества частиц с отсроченным высвобождением. 45. A process for preparing pancrelipase composition according to claim 1, comprising: coating the particles pancrelipase in an atmosphere with a moisture content of about 3.6 grams of water per cubic meter or less, a coating containing an enteric-soluble polymer and talc to form a plurality of delayed release particles.
46. Способ по п.45, где на частицы наносят покрытие из смеси кишечно-растворимого полимера, растворенного в ацетоне, и талька. 46. ​​The method of claim 45, where the particles are coated with a mixture of an enteric-soluble polymer dissolved in acetone, and talc.
47. Способ по п.45, где множество частиц с отсроченным высвобождением имеет влагосодержание приблизительно 3% или менее или активность воды приблизительно 0,6 или менее, и где потеря активности пищеварительного фермента после 6 месяцев ускоренного тестирования стабильности составляет не более 15%. 47. The method of claim 45, wherein a plurality of delayed-release particles have a moisture content of about 3% or less and a water activity of about 0.6 or less, and where digestive enzyme activity loss after 6 months accelerated stability testing is not more than 15%.
RU2009135038/15A 2007-02-20 2008-02-20 Stable compositions of digestive enzymes RU2445952C2 (en)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90209207P true 2007-02-20 2007-02-20
US90209107P true 2007-02-20 2007-02-20
US60/902,091 2007-02-20
US60/902,092 2007-02-20
US60/902,093 2007-02-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009135038A RU2009135038A (en) 2011-03-27
RU2445952C2 true RU2445952C2 (en) 2012-03-27

Family

ID=44052548

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009135038/15A RU2445952C2 (en) 2007-02-20 2008-02-20 Stable compositions of digestive enzymes

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2445952C2 (en)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10184121B2 (en) 2013-06-28 2019-01-22 Allergan Pharmaceuticals International Limited Methods for removing viral contaminants from pancreatic extracts
RU2679832C2 (en) * 2013-08-09 2019-02-13 Аллерган Фармасьютикалз Интернэйшнл Лимитед Digestive enzyme composition suitable for enteral administration
US10206882B2 (en) 2007-02-20 2019-02-19 Allergan Pharmaceuticals International Limited Stable digestive enzyme compositions

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4079125A (en) * 1975-06-10 1978-03-14 Johnson & Johnson Preparation of enteric coated digestive enzyme compositions
EP0283442A1 (en) * 1987-01-21 1988-09-21 Sandoz S.A. Process for the manufacture of gastro-resistant and enterosoluble small spheres of digestive enzyme and pharmaceutical preparation so obtained
EP0576938A1 (en) * 1992-06-22 1994-01-05 Digestive Care Inc. Composition of digestive enzymes and salts of bile acids and process for preparation thereof
WO2002040045A2 (en) * 2000-11-15 2002-05-23 Eurand International S.P.A. Microspheres of pancreatic enzymes with high stability
WO2006044529A1 (en) * 2004-10-14 2006-04-27 Altus Pharmaceuticals Inc. Compositions containing lipase; protease and amylase for treating pancreatic insufficiency

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4079125A (en) * 1975-06-10 1978-03-14 Johnson & Johnson Preparation of enteric coated digestive enzyme compositions
EP0283442A1 (en) * 1987-01-21 1988-09-21 Sandoz S.A. Process for the manufacture of gastro-resistant and enterosoluble small spheres of digestive enzyme and pharmaceutical preparation so obtained
EP0576938A1 (en) * 1992-06-22 1994-01-05 Digestive Care Inc. Composition of digestive enzymes and salts of bile acids and process for preparation thereof
WO2002040045A2 (en) * 2000-11-15 2002-05-23 Eurand International S.P.A. Microspheres of pancreatic enzymes with high stability
WO2006044529A1 (en) * 2004-10-14 2006-04-27 Altus Pharmaceuticals Inc. Compositions containing lipase; protease and amylase for treating pancreatic insufficiency

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10206882B2 (en) 2007-02-20 2019-02-19 Allergan Pharmaceuticals International Limited Stable digestive enzyme compositions
US10184121B2 (en) 2013-06-28 2019-01-22 Allergan Pharmaceuticals International Limited Methods for removing viral contaminants from pancreatic extracts
RU2679832C2 (en) * 2013-08-09 2019-02-13 Аллерган Фармасьютикалз Интернэйшнл Лимитед Digestive enzyme composition suitable for enteral administration

Also Published As

Publication number Publication date
RU2009135038A (en) 2011-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2497372T3 (en) Stable, durable granules with active
CA2348090C (en) Oral pulsed dose drug delivery system
de Vos et al. Multiscale requirements for bioencapsulation in medicine and biotechnology
US5068110A (en) Stabilization of enteric coated dosage form
JP4815053B2 (en) Microemulsion as solid dosage forms of oral administration
US7229818B2 (en) Formulations to increase in vivo survival of probiotic bacteria and extend their shelf-life
EP1913138B1 (en) Processes for the manufacture of pancreatin powder with low virus content
US9220736B2 (en) Methods for the dietary management of irritable bowel syndrome and carbohydrate malabsorption
FI93693B (en) A method for the stable, for the preparation of the compressed form of the pharmaceutical composition
RU2240110C2 (en) New preparation
Ferrone et al. Pancreatic enzyme pharmacotherapy
AU774278B2 (en) Pharmaceutical formulation comprising omeprazole
RU2554740C2 (en) Compositions of orally dispersible tablets containing combinations of high- and low-dose therapeutic agents
ES2307463T3 (en) Combination dosage form containing a cholesterol lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin, and aspirin.
US4447412A (en) Enzyme-containing digestive aid compostions
JP4592041B2 (en) Preparation and use of novel foods to improve the quality of life
ES2240559T3 (en) Manufacturing process of microspheres of pancreatic enzymes with high stability.
EP1578406B1 (en) Modified release pharmaceutical composition
EP1562573B1 (en) Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin and a process for making the same
US20070148152A1 (en) Process for the manufacture and use of pancreatin micropellet cores
CA2619477C (en) Pancreatin micropellet cores suitable for enteric coating
CA2142653A1 (en) Pharmaceutical composition
WO1993000077A1 (en) Orally administrable therapeutic proteins and method of making
US20100233218A1 (en) Combination enzyme for cystic fibrosis
US6008027A (en) Enteric polymer coated capsule containing dried bacterial culture for supplying lactase

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner