RU2445119C2

RU2445119C2 - Pharmaceutical composition and method for pulmonary administration thereof

Info

Publication number: RU2445119C2
Application number: RU2010120747/15A
Authority: RU
Inventors: Сергей Викторович Чепур (RU); Сергей Викторович Чепур; Владимир Николаевич Быков (RU); Владимир Николаевич Быков; Михаил Александрович Тюнин (RU); Михаил Александрович Тюнин; Игорь Михайлович Иванов (RU); Игорь Михайлович Иванов; Александр Сергеевич Никифоров (RU); Александр Сергеевич Никифоров; Михаил Анатольевич Юдин (RU); Михаил Анатольевич Юдин
Original assignee: Сергей Викторович Чепур; Владимир Николаевич Быков
Priority date: 2010-05-25
Filing date: 2010-05-25
Publication date: 2012-03-20
Also published as: RU2010120747A

Abstract

FIELD: medicine, pharmaceutics.

SUBSTANCE: invention relates to medicine, namely pharmacology. A pharmaceutical composition contains an active component selected from a group of pharmacologically active substances: having an effect on a central nervous system, peripheral neurotransmitter processes, cardiovascular system, coagulation system, neoplastic processes, metabolic processes, showing antibacterial activity, an excipient, cyclodextrin as a component ensuring high bioavailability, and a component modulating a duration of the pharmacologically active substance representing polymer. The pharmaceutical composition is presented in the form of a powder of particle size within 0.4 to 2 mcm. A method for administration of the pharmaceutical composition provides the pulmonary oral administration in the form of a dry or liquid aerosol with mass median aerodynamic diameter 0.8 to 2.0 mcm and degree of polydispersity 0.8 to 2.0.

EFFECT: ensured effective delivery of the pharmacologically active substances in the systemic circulation and alveolar inhalations of min 75% of solid or liquid aerosol particles.

5 cl, 5 dwg, 4 ex

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и предназначено для ингаляционного введения фармакологически активных веществ (ФАВ) в организм с целью лечения неотложных состояний и заболеваний, требующих постоянного курсового приема лекарственного препарата.The invention relates to medicine, namely to pharmacology, and is intended for inhalation of the introduction of pharmacologically active substances (FAV) into the body with the aim of treating emergency conditions and diseases requiring constant course administration of a drug.

Для введения ФАВ в организм с целью проведения медикаментозной терапии системных заболеваний используют различные пути введения, которые предполагают попадание ФАВ в кровоток. Их подразделяют на две основные группы: без нарушения целостности кожных покровов (пероральный, ректальный, интраназальный, трансдермальный, ингаляционный, сублингвальный) и с нарушением целостности кожных покровов (подкожно, внутримышечно, внутривенно).For the introduction of FAV into the body with the aim of drug therapy of systemic diseases, various routes of administration are used, which involve the entry of FAV into the bloodstream. They are divided into two main groups: without violating the integrity of the skin (oral, rectal, intranasal, transdermal, inhalation, sublingual) and with a violation of the integrity of the skin (subcutaneously, intramuscularly, intravenously).

Наиболее часто лекарственные препараты принимают перорально. Главным достоинством этого способа является удобство, так как он не требует специальных приспособлений и квалифицированного труда медицинского персонала. К его недостаткам относят сравнительно медленное развитие фармакологического эффекта (30-60 мин), что является не пригодным для терапии неотложных состояний, и низкую биодоступность лекарственных препаратов (40-60%). Увеличение дозы препаратов при пероральном введении может сопровождаться развитием побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.Most often, medications are taken orally. The main advantage of this method is its convenience, since it does not require special devices and skilled labor of medical personnel. Its disadvantages include the relatively slow development of the pharmacological effect (30-60 min), which is not suitable for the treatment of emergency conditions, and the low bioavailability of drugs (40-60%). An increase in the dose of drugs when administered orally can be accompanied by the development of side effects from the gastrointestinal tract.

Для преодоления указанных недостатков предложены сублингвальный и ректальный пути введения ФАВ. При этих способах введения лекарственные препараты минуют печень и сразу попадают в кровоток, а терапевтический эффект развивается достаточно быстро (через 10-20 мин), что определяет возможность их использования для экстренной терапии. Биодоступность лекарственных препаратов при рассматриваемых путях их введения выше, чем при пероральном. К существенным недостаткам сублингвального и ректального путей введения относят небольшую площадь всасывающей поверхности, возможное раздражающее действие на слизистую оболочку, невозможность введения больших доз препаратов.To overcome these drawbacks, sublingual and rectal routes of administration of FAA are proposed. With these methods of administration, drugs bypass the liver and immediately enter the bloodstream, and the therapeutic effect develops quickly enough (after 10-20 minutes), which determines the possibility of their use for emergency therapy. The bioavailability of drugs with the considered routes of administration is higher than with oral. Significant disadvantages of the sublingual and rectal routes of administration include a small area of the suction surface, a possible irritating effect on the mucous membrane, and the inability to administer large doses of drugs.

Интраназально вводятся лекарственные средства, действующие либо местно на слизистую носа, либо оказывающие воздействие на центральную нервную систему (ЦНС). Такой способ не позволяет вводить большие дозы действующего вещества.Intranasally administered drugs that act either topically on the nasal mucosa, or affecting the central nervous system (CNS). This method does not allow you to enter large doses of the active substance.

В лечебной практике широкое распространение получили инъекционные пути введения лекарственных препаратов. Зачастую они являются незаменимыми, особенно при неотложных состояниях, если требуется достижение быстрого лечебного эффекта, одновременное введение нескольких препаратов в условиях, когда состояние больного не позволяет осуществить их введение с помощью других способов. Для инъекционных путей введения характерна высокая биодоступность препаратов (до 100%), быстрое развитие терапевтического эффекта, возможность точного дозирования. Недостатками инъекционных путей введения являются большая опасность передозировки, частое развитие флебитов и тромбозов, инфекционных осложнений в виде абсцессов, возможное развитие воздушной эмболии, негативное психоэмоциональное восприятие, связанное с болезненностью инъекций. Применение указанного способа требует наличия специальных инструментов и оборудования, медицинских навыков и нередко может проводиться только в условиях стационара. Кроме того, лекарственные формы для инъекционного введения разработаны не для всех ФАВ. Для веществ, плохо растворимых в воде и фармацевтически приемлемых растворителях, зачастую инъекционный лекарственные формы отсутствуют.In medical practice, injection routes of drug administration are widespread. Often they are indispensable, especially in urgent conditions, if you want to achieve a quick therapeutic effect, the simultaneous administration of several drugs in conditions where the patient's condition does not allow their introduction using other methods. Injection routes of administration are characterized by high bioavailability of drugs (up to 100%), the rapid development of a therapeutic effect, and the possibility of accurate dosing. The disadvantages of injection routes of administration are the great danger of overdose, the frequent development of phlebitis and thrombosis, infectious complications in the form of abscesses, the possible development of air embolism, negative psycho-emotional perception associated with pain in injections. The application of this method requires the availability of special tools and equipment, medical skills and often can only be carried out in a hospital. In addition, dosage forms for injection are not designed for all FAWs. For substances poorly soluble in water and pharmaceutically acceptable solvents, injectable dosage forms are often not available.

Известно применение ингаляционного пути введения лекарственных препаратов. Как правило, такой способ введения используют с двумя целями: первая - оказать местное лечебное воздействие на дыхательные пути при их заболеваниях (заболевания носо- и ротоглотки, бронхиты, трахеиты, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких), вторая - оказать системный эффект. Второй вариант наиболее часто используют для проведения ингаляционного наркоза. Важным достоинством ингаляционного пути введения является возможность вводить в организм газы, летучие жидкости, пары, мелкодисперсные аэрозольные порошки и жидкости, что не позволяет сделать ни один другой способ. Ингаляционное введение осуществляется с помощью специальных устройств - ингаляторов, которые подразделяются на дозированные аэрозольные ингаляторы, дозированные аэрозольные ингаляторы со спейсером, ультразвуковые и компрессионные небулайзеры, порошковые ингаляторы. Ингаляционный путь введения рассматривается как перспективный для замены перорального и инъекционного путей введения в связи с удобством, высокой биодоступностью вводимого препарата, отсутствием эффекта «первого прохождения» препарата через печень, быстрым наступлением терапевтического эффекта, а также меньшим количеством сопутствующих побочных эффектов [Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств: Спец. выпуск серии «Рациональная фармакотерапия». /Ю.Б.Белоусов, К.Г.Гуревич. - М.: Литтера, 2005. - 288 с.].The use of an inhaled route of administration of drugs is known. As a rule, this method of administration is used for two purposes: the first is to have a local therapeutic effect on the respiratory tract in case of their diseases (diseases of the nasopharynx and oropharynx, bronchitis, tracheitis, bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease), and the second is to have a systemic effect. The second option is most often used for inhalation anesthesia. An important advantage of the inhalation route of administration is the ability to inject gases, volatile liquids, vapors, fine aerosol powders and liquids into the body, which does not allow for any other method. Inhalation administration is carried out using special devices - inhalers, which are divided into metered-dose aerosol inhalers, metered-dose aerosol inhalers with a spacer, ultrasonic and compression nebulizers, powder inhalers. The inhalation route of administration is considered promising for replacing the oral and injection routes of administration due to the convenience, high bioavailability of the drug being administered, the lack of the “first passage” effect of the drug through the liver, the rapid onset of the therapeutic effect, and also fewer related side effects [Clinical Pharmacokinetics. The practice of dosing drugs: Special. issue of the series "Rational Pharmacotherapy". / Yu.B. Belousov, K.G. Gurevich. - M .: Litter, 2005. - 288 p.].

Для доставки ФАВ в системный кровоток при ингаляционном введении необходимо проникновение частиц аэрозоля в альвеолы. Известно, что частицы аэрозоля размером 5-10 мкм осаждаются в верхних дыхательных путях, 2-5 мкм - в нижних дыхательных путях, 0,5-2 мкм - в альвеолах. Частицы аэрозоля размером менее 0,5 мкм не осаждаются в легких. Помимо размера, важным параметром аэрозольных частиц является степень полидисперсности (δ_g). В зависимости от степени полидисперсности аэрозоли подразделяются на монодисперсные (δ_g=0,8-2,0) и полидисперсные (δ_g>2,0). Монодисперсные аэрозоли отличаются более высокой эффективностью проникновения в альвеолы. Для получения монодисперсного аэрозоля с размером частиц от 0,5 до 2,0 наиболее предпочтительными считаются порошковые и ультразвуковые ингаляторы.For the delivery of FAA into the systemic circulation during inhalation, aerosol particles must penetrate into the alveoli. It is known that aerosol particles 5-10 microns in size are deposited in the upper respiratory tract, 2-5 microns in the lower respiratory tract, 0.5-2 microns in the alveoli. Aerosol particles less than 0.5 microns in size do not precipitate in the lungs. In addition to size, an important parameter of aerosol particles is the degree of polydispersity (δ _g ). Depending on the degree of polydispersity, aerosols are divided into monodisperse (δ _g = 0.8-2.0) and polydisperse (δ _g > 2.0). Monodisperse aerosols have a higher penetration efficiency into the alveoli. To obtain a monodisperse aerosol with a particle size of from 0.5 to 2.0, powder and ultrasonic inhalers are considered the most preferred.

Однако для проникновения в кровоток доставки аэрозольных частиц в альвеолы недостаточно. Для этого ФАВ должно преодолеть аэрогематический барьер. Известно, что многие липофильные вещества способны самостоятельно преодолевать аэрогематический барьер, однако для этого они должны находиться в растворенном состоянии для ингаляции жидкого аэрозоля или быть равномерно распределены в массе вещества-носителя для ингалирования твердого аэрозоля. Гидрофильные вещества в отличие от липофильных плохо проникают через барьер. Для повышения доставки гидрофильных ФАВ в кровоток применяют различные вспомогательные вещества и носители, среди которых наиболее часто используют фосфолипиды, жирные кислоты, сурфактанты, осмотически активные вещества, липосомы, полимерные наночастицы.However, for the penetration into the bloodstream, the delivery of aerosol particles into the alveoli is not enough. For this, the FAV must overcome the airborne barrier. It is known that many lipophilic substances are able to independently overcome the airborne barrier, however, for this they must be in a dissolved state for inhalation of a liquid aerosol or be evenly distributed in the mass of a carrier substance for inhalation of a solid aerosol. Hydrophilic substances, unlike lipophilic substances, penetrate poorly through the barrier. To increase the delivery of hydrophilic surfactants to the bloodstream, various auxiliary substances and carriers are used, among which phospholipids, fatty acids, surfactants, osmotically active substances, liposomes, polymer nanoparticles are most often used.

Известна композиция для ингалирования [Compositions for inhalation. - US 6632456, кл. 7 A61K 39/00, 2003 г.], включающая фармацевтически активный пептид и компонент, усиливающий абсорбцию действующего вещества в системный кровоток в нижней части респираторного тракта. Композиция представляет собой сухой порошок с размером частиц менее 10 мкм и содержит фармацевтически приемлемый негигроскопичный носитель. Соотношение компонентов в композиции составляет от 9:1 до 1:1. При применении композиции максимальная концентрация фармацевтически активного пептида в крови наблюдается через 10 мин. Она в 10-15 раз больше, чем при ингалировании фармацевтически активного пептида без агента, усиливающего абсорбцию. К недостаткам композиции следует отнести большой диаметр ингалируемых частиц (до 10 мкм), который не позволяет достичь альвеол большей части аэрозоля, и узкий спектр ингалируемых ФАВ, ограниченный веществами пептидной структуры.Known composition for inhalation [Compositions for inhalation. - US 6,632,456, cl. 7 A61K 39/00, 2003], comprising a pharmaceutically active peptide and a component that enhances the absorption of the active substance into the systemic circulation in the lower part of the respiratory tract. The composition is a dry powder with a particle size of less than 10 microns and contains a pharmaceutically acceptable non-hygroscopic carrier. The ratio of components in the composition is from 9: 1 to 1: 1. When using the composition, the maximum concentration of a pharmaceutically active peptide in the blood is observed after 10 minutes. It is 10-15 times greater than when inhaling a pharmaceutically active peptide without an agent that enhances absorption. The disadvantages of the composition include the large diameter of the inhaled particles (up to 10 μm), which does not allow the alveoli to reach the majority of the aerosol, and the narrow spectrum of the inhaled surfactants, limited by substances of the peptide structure.

Для ингаляционного введения широкого спектра ФАВ известны композиции и способы введения с помощью липосом [An inhalation system. - WO 0027359, кл. 7 A61K 9/127, 2000 г.]. Применение таких композиций позволяет ингалировать как гидрофильные, так гидрофобные вещества, предупреждает биодеградацию соединений белковой структуры, нуклеиновых кислот и генов. К недостаткам, ограничивающим их широкое применение, относят низкие емкостные свойства, быструю потерю водорастворимых веществ при приготовлении водного раствора для ингалирования, а также низкую стабильность при хранении [Nilesh, M.M. Nanoparticles-tremendous therapeutic potential: a review / M.M.Nilesh [et al.] // Int. J. PharmTech Res., 2009. - Vol.1, N.4. - P. 1020-1027].For inhalation administration of a wide range of FAAs, compositions and methods for administering using liposomes are known [An inhalation system. - WO 0027359, cl. 7 A61K 9/127, 2000]. The use of such compositions allows inhalation of both hydrophilic and hydrophobic substances, prevents the biodegradation of compounds of protein structure, nucleic acids and genes. The disadvantages that limit their widespread use include low capacitive properties, the rapid loss of water-soluble substances in the preparation of an aqueous solution for inhalation, as well as low storage stability [Nilesh, M.M. Nanoparticles-tremendous therapeutic potential: a review / M.M. Nilesh [et al.] // Int. J. PharmTech Res., 2009. - Vol. 1, N.4. - P. 1020-1027].

Известны способы для ингаляционного введения лекарственных препаратов при заболеваниях ЦНС [Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system. United States Patent №6514482, кл. 7 A61K 9/12, 2003 г.; Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system. - United States Patent Application №20090162441, кл. 7 A61K 9/14, 2009 г.], которые предусматривают ингаляционное введение необходимого количества ФАВ, отличающиеся тем, что вещества доставляются в дыхательную систему в составе частиц, содержащих ФАВ, сахарид и вспомогательные вещества, выбранные из группы, включающей фосфолипид или комбинацию фосфолипидов, гидроксидикарбоновую кислоту, гидрокситрикарбоновую кислоту, их соли, в том числе соли мультивалентного металла. Указанные вещества вводятся в состав частиц для повышения абсорбции фармакологически активного вещества. Сахарид выполняет функцию носителя. Размер частиц составляет 1-3 мкм. Применение указанного метода позволяет снизить дозу ФАВ и обеспечивает более быстрое развитие терапевтического эффекта по сравнению с пероральным введением. К его недостаткам следует отнести недостаточную биодоступность ФАВ по сравнению с инъекционными способами введения, короткую продолжительность действия (1-6 ч), а также недостаточно быстрое проникновение действующего вещества в кровь из-за высокой вязкости фосфолипидов и их медленного растворения в альвеолах.Known methods for inhaled administration of drugs for diseases of the central nervous system [Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system. United States Patent No. 6514482, cl. 7 A61K 9/12, 2003; Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system. - United States Patent Application No. 20090162441, cl. 7 A61K 9/14, 2009], which provide for the inhalation of the required amount of FAA, characterized in that the substances are delivered to the respiratory system in the form of particles containing FAA, a saccharide and excipients selected from the group consisting of a phospholipid or a combination of phospholipids, hydroxydicarboxylic acid, hydroxytricarboxylic acid, their salts, including salts of a multivalent metal. These substances are introduced into the composition of the particles to increase the absorption of the pharmacologically active substance. Saccharide acts as a carrier. The particle size is 1-3 microns. The use of this method allows you to reduce the dose of FAV and provides a more rapid development of the therapeutic effect compared with oral administration. Its disadvantages include the insufficient bioavailability of FAA compared with injection methods of administration, a short duration of action (1-6 hours), as well as insufficiently fast penetration of the active substance into the blood due to the high viscosity of phospholipids and their slow dissolution in alveoli.

Наиболее близкой к заявленному изобретению является ингаляционная фармацевтическая композиция в форме сухих порошков, растворов и суспензий [Inhalatory Pharmaceutical Compositions in Form of Dry Powders, Solutions or Suspensions Obtained From the Same and Process for their Preparation. - United States Patent Application 20080226736, кл. 7 A61K 9/72, 2008 г.] и рассматривается в качестве прототипа. Эта композиция предназначена для ингаляционного введения как гидрофильных, так и гидрофобных ФАВ различных фармакологических групп и включает фармакологически активное вещество, представляющее собой соединение из группы веществ, действующих на центральную нервную систему, периферические нейромедиаторные процессы, сердечно-сосудистую систему, на свертывающую систему крови, на опухолевые процессы, на метаболические процессы, обладающие антибактериальной активностью, а также наполнитель, компонент увеличивающий биодоступность. Растворимый наполнитель присутствует в количестве более 10 и менее 100 мас.%; а весовое соотношение между поверхностно-активным веществом и ФАВ составляет от 0,01 до 10. Размер, по крайней мере, 50% частиц ингаляционной композиции составляет менее 5 мкм. В качестве растворимого наполнителя композиция включает сахар, предпочтительно лактозу, и аминокислоту, предпочтительно N-ацетилцистеин или карбоцистеин. В качестве компонента, увеличивающего биодоступность, содержит поверхностно-активные вещества из группы, включающей бензалкония хлорид, цетримид, глицерил монолаурат, полисорбаты, фосфолипиды, желчные соли. Способ ингаляционного введения указанной композиции предусматривает ингалирование композиции в виде порошка, суспензии или раствора с помощью представленных на рынке порошковых ингаляторов и небулайзеров различного типа.Closest to the claimed invention is an inhaled pharmaceutical composition in the form of dry powders, solutions and suspensions [Inhalatory Pharmaceutical Compositions in Form of Dry Powders, Solutions or Suspensions Obtained From the Same and Process for their Preparation. - United States Patent Application 20080226736, CL 7 A61K 9/72, 2008] and is considered as a prototype. This composition is intended for inhalation administration of both hydrophilic and hydrophobic FAWs of various pharmacological groups and includes a pharmacologically active substance, which is a compound from a group of substances acting on the central nervous system, peripheral neurotransmitter processes, the cardiovascular system, the blood coagulation system, tumor processes, on metabolic processes with antibacterial activity, as well as an excipient, a component that increases bioavailability. Soluble filler is present in an amount of more than 10 and less than 100 wt.%; and the weight ratio between surfactant and surfactant is from 0.01 to 10. The size of at least 50% of the particles of the inhalation composition is less than 5 microns. As a soluble excipient, the composition includes sugar, preferably lactose, and an amino acid, preferably N-acetylcysteine or carbocysteine. As a component that increases bioavailability, it contains surfactants from the group consisting of benzalkonium chloride, cetrimide, glyceryl monolaurate, polysorbates, phospholipids, bile salts. The method of inhalation administration of the specified composition involves inhalation of the composition in the form of a powder, suspension or solution using various types of powder inhalers and nebulizers on the market.

Достоинством композиции является то, что она предусматривает ингалирование веществ как в жидком, так и твердом состоянии, что расширяет арсенал ФАВ, которые можно вводить ингаляционно. Использование композиции обеспечивает увеличение респирабельной фракции (<5 мкм) получаемого аэрозоля до 50-70%.The advantage of the composition is that it provides for the inhalation of substances in both liquid and solid state, which expands the arsenal of FAV that can be administered by inhalation. Using the composition provides an increase in the respirable fraction (<5 μm) of the resulting aerosol to 50-70%.

К основным недостаткам композиции относятся недостаточная биодоступность ФАВ при системном действии по причине большого диаметра аэрозольных частиц (до 5 мкм), применение органических растворителей для получения жидких аэрозолей, которые оказывают местное раздражающее действие, и необходимость проведения многократного ингалирования в течение суток для поддержания лечебного эффекта, что нередко сопровождается снижением приверженности к лечению, нерегулярному приему, самовольному отказу и, как следствие, уменьшению эффективности проводимой терапии.The main disadvantages of the composition include the insufficient bioavailability of the FAA during systemic action due to the large diameter of aerosol particles (up to 5 μm), the use of organic solvents to obtain liquid aerosols that have local irritating effects, and the need for repeated inhalation during the day to maintain a therapeutic effect, which is often accompanied by a decrease in adherence to treatment, irregular intake, unauthorized refusal and, as a consequence, a decrease in the effectiveness of led by the therapy.

Технической задачей изобретения является повышение эффективности медикаментозной терапии неотложных состояний и заболеваний, требующих постоянного курсового приема лекарственных препаратов, за счет повышения биодоступности и продолжительности действия фармакологически активных веществ при ингаляционном введении с целью их доставки в системный кровоток.An object of the invention is to increase the effectiveness of drug therapy for emergency conditions and diseases requiring constant course administration of drugs by increasing the bioavailability and duration of action of pharmacologically active substances when inhaled in order to deliver them to the systemic circulation.

Технический результат достигается тем, что фармацевтическая композиция включает активный компонент, наполнитель, компонент, увеличивающий биодоступность, и дополнительно содержит биодеградируемый полимер, а в качестве компонента, увеличивающего биодоступность, включает циклодекстрин при следующем содержании ингредиентов, мас.%:The technical result is achieved in that the pharmaceutical composition includes an active component, an excipient, a component that increases bioavailability, and additionally contains a biodegradable polymer, and as a component that increases bioavailability, includes cyclodextrin with the following ingredients, wt.%:

активный компонентactive component 0,001-25,0;0.001-25.0; циклодекстринcyclodextrin 0,1-50,0;0.1-50.0; биодеградируемый полимерbiodegradable polymer 30,0-50,0;30.0-50.0; наполнительfiller до 100,0.up to 100.0.

Заявляемая фармацевтическая композиция предназначена для введения веществ, действующих на центральную нервную систему, периферические нейромедиаторные процессы, сердечно-сосудистую систему, на свертывающую систему крови, на опухолевые процессы, на метаболические процессы, обладающие антибактериальной активностью. Для этого в качестве активного компонента заявляемая композиция содержит, по крайней мере, одно фармакологически активное вещество из группы, включающей соединения с противосудорожной активностью (диазепам, фенобарбитал, клоназепам), анальгетической активностью (фентанил, бупренорфин), противовоспалительной активностью (диклофенак, ацеклофенак, индометацин, кеторолак, ибупрофен, кетопрофен, мефенамовая кислота, пироксикам, мелоксикам, целекоксиб), противотревожной активностью (феназепам, альпрозалам, нозепам), противопаркинсонической активностью (циклодол, леводопа), противорвотной активностью (ондансетрон), реактиваторы холинэстеразы (дипироксим), соединения с антиангинальной активностью (нитроглицерин, молсидомин), с гипотензивной активностью (каптоприл, эналаприл, лизиноприл, амлодипин, нифедипин, лосартан), с противоопухолевой активностью (циклофосфамид, доксорубицин, метотрексат), антикоагулянты (гепарин, варфарин), гормоны (кальцитонин, инсулин, эстрадиол, тестостерон), соединения с антибактериальной активностью (амикацин, гентамицин, азитромицин, тобрамицин, кларитромицин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, гатифлоксацин, норфлоксацин, моксифлоксацин, рифампицин).The inventive pharmaceutical composition is intended for the introduction of substances acting on the central nervous system, peripheral neurotransmitter processes, the cardiovascular system, on the blood coagulation system, on tumor processes, on metabolic processes with antibacterial activity. To this end, the claimed composition as an active component contains at least one pharmacologically active substance from the group comprising compounds with anticonvulsant activity (diazepam, phenobarbital, clonazepam), analgesic activity (fentanyl, buprenorphine), anti-inflammatory activity (diclofenac, aceclofenac, indome , ketorolac, ibuprofen, ketoprofen, mefenamic acid, piroxicam, meloxicam, celecoxib), anti-anxiety activity (phenazepam, alprozalam, nozepam), antiparkinsonian activity (cyclodol, levodopa), antiemetic activity (ondansetron), cholinesterase reactivators (dipiroxime), compounds with antianginal activity (nitroglycerin, molsidomine), with antihypertensive activity (captopril, enalapril, lisinopril, amlodipine, nifediolipin, losinopin, cyclophosphamide, doxorubicin, methotrexate), anticoagulants (heparin, warfarin), hormones (calcitonin, insulin, estradiol, testosterone), compounds with antibacterial activity (amikacin, gentamicin, azithromycin, tobramycin, k larithromycin, ciprofloxacin, levofloxacin, lomefloxacin, gatifloxacin, norfloxacin, moxifloxacin, rifampicin).

Фармацевтическая композиция в качестве циклодекстрина содержит, по крайней мере, одно соединение из группы: 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин, гидроксипропил-γ-циклодекстрин, метил-β-циклодекстрин, 2,6-ди-О-метил-β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин, 2-гидроксиэтил-β-циклодекстрин, бутил-β-циклодекстрин, ацетил-β-циклодекстрин, полиметилированный β-ЦД, сульфобутирилэфирное производное β-ЦД, мальтозил-β-ЦД.The pharmaceutical composition as cyclodextrin contains at least one compound from the group: 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin, hydroxypropyl-γ-cyclodextrin, methyl-β-cyclodextrin, 2,6-di-O-methyl-β-cyclodextrin, γ-cyclodextrin, 2-hydroxyethyl-β-cyclodextrin, butyl-β-cyclodextrin, acetyl-β-cyclodextrin, polymethylated β-CD, sulfobutyryl ether derivative of β-CD, maltosyl-β-CD.

Фармацевтическая композиция в качестве компонента, модулирующего продолжительность действия фармакологически активного вещества, содержит, по крайней мере, один биодеградируемый полимер из группы: полилактид-когликолиды, полилактиды, полигликолиды, поликапролактоны, полидиоксаноны, поликарбонаты, полиамиды, полиэфирамиды, полиангидриды, полиамидоэфиры, поликарбонаты, полиацетали полиуретанов, поли(яблочная кислота), полиамины, полиалкиленсукцинаты, полималеваты, хитозан, полиортоэфир, поливиниловый спирт, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, полисахариды, гидроксипропилметилцеллюлоза, гиалуроновая кислота, желатин, коллаген, фосфолипиды, холестерин, их сополимеры или их комбинации.The pharmaceutical composition as a component that modulates the duration of action of a pharmacologically active substance contains at least one biodegradable polymer from the group: polylactide-coglycolides, polylactides, polyglycolides, polycaprolactones, polydioxanones, polycarbonates, polyamides, polyetheramides, polyanhydrides, polyamide polyamide polyurethanes, poly (malic acid), polyamines, polyalkylene succinates, polymalevates, chitosan, polyorthoester, polyvinyl alcohol, methyl cellulose, sodium ka carboxymethyl cellulose, polysaccharides, hydroxypropyl methyl cellulose, hyaluronic acid, gelatin, collagen, phospholipids, cholesterol, their copolymers or combinations thereof.

Фармацевтическая композиция в качестве наполнителя содержит, по крайней мере, одно соединение из группы: сахароза, лактоза, галактоза, фруктоза, глюкоза, мальтоза, целлюлоза, сукроза, маннитол.The pharmaceutical composition as an excipient contains at least one compound from the group: sucrose, lactose, galactose, fructose, glucose, maltose, cellulose, sucrose, mannitol.

Включение в состав композиции циклодекстрина позволяет равномерно распределить ФАВ в массе порошка для ингалирования твердого аэрозоля, обеспечивает образование жидких аэрозолей водонерасворимых ФАВ, повышает биодоступность для гидрофильных и гидрофобных соединений.The inclusion of cyclodextrin in the composition allows you to evenly distribute the FAA in the powder mass for inhalation of a solid aerosol, provides the formation of liquid aerosols of water-insoluble FAA, increases the bioavailability for hydrophilic and hydrophobic compounds.

Включение в состав композиции указанных полимеров в качестве компонента, модулирующего продолжительность действия фармакологически активного вещества, обеспечивает возможность управления процессом высвобождения ФАВ из композиции в течение определенного времени, которое может составлять от 1 сут до нескольких недель. Таким образом достигается увеличение продолжительности действия ФАВ до 1 сут и более, что приводит к снижению кратности введения. Кроме того, благодаря управляемой биодеградации полимерных матриц поддерживается постоянная эффективная концентрация ФАВ в плазме крови и тканях-мишенях, что приводит к повышению эффективности терапии и снижению выраженности побочных эффектов.The inclusion in the composition of the composition of these polymers as a component that modulates the duration of the action of the pharmacologically active substance provides the ability to control the release of FAA from the composition for a certain time, which can be from 1 day to several weeks. Thus, an increase in the duration of the action of FAV to 1 day or more is achieved, which leads to a decrease in the frequency of administration. In addition, due to the controlled biodegradation of polymer matrices, a constant effective concentration of FAW in the blood plasma and target tissues is maintained, which leads to an increase in the effectiveness of therapy and a decrease in the severity of side effects.

Наполнитель представляет собой основу композиции и при доставке в альвеолы за счет выраженных осмотических свойств приводит к быстрому растворению композиции и высвобождению ФАВ и ее компонентов.The filler is the basis of the composition and upon delivery to the alveoli due to pronounced osmotic properties leads to the rapid dissolution of the composition and the release of FAA and its components.

Для приготовления заявляемой фармацевтической композиции используют широко известные и доступные методы получения нано- и микроразмерных порошков, обеспечивающих иммобилизацию фармакологически активных веществ на полимерные матрицы. К таким методам относят метод со-конденсации (нанопреципитации) и метод распылительной сушки. Параметры метода приготовления, главным образом, зависят от растворимости активного компонента и полимера в полярных и органических растворителях. Алгоритм приготовления композиции при использовании гидрофильных фармакологически активного вещества и полимера включает: 1) растворение активного компонента, полимера и носителя в дистиллированной воде (раствор А); 2) растворение циклодекстрина в органическом растворителе, который смешивается с водой, в частности этанол, метанол, ацетон (раствор Б); 3) проведение со-конденсации активного компонента и полимера при покапельном добавлении раствора А в раствор Б при их соотношении 20-40:60-80 объемных % соответственно на фоне постоянного перемешивания с частотой 200-800 об/мин и температуре 40°С; 4) после проведения со-конденсации проведение распылительной сушки полученной суспензии. При использовании в качестве активного компонента и полимера гидрофобных веществ композицию изготавливают в результате выполнения следующего алгоритма действий: 1) растворение активного компонента, полимера в органическом растворителе, смешивающемся с водой, в частности ацетоне, этилацетате (раствор А); 2) растворение циклодекстрина и носителя в дистиллированной воде (раствор Б); 3) проведение со-конденсации активного компонента и полимера при покапельном добавлении раствора А в раствор Б при их соотношении 20-40:60-80 объемных % на фоне постоянного перемешивания с частотой 200-600 об/мин и температуре 40°С; 4) проведение распылительной сушки полученной суспензии.To prepare the claimed pharmaceutical composition, widely known and accessible methods for the preparation of nano- and micro-sized powders are used, which ensure the immobilization of pharmacologically active substances on polymer matrices. These methods include co-condensation (nanoprecipitation) and spray drying. The parameters of the preparation method mainly depend on the solubility of the active component and the polymer in polar and organic solvents. The algorithm for preparing the composition using hydrophilic pharmacologically active substances and a polymer includes: 1) dissolving the active component, polymer and carrier in distilled water (solution A); 2) the dissolution of cyclodextrin in an organic solvent that is mixed with water, in particular ethanol, methanol, acetone (solution B); 3) carrying out co-condensation of the active component and the polymer with the dropwise addition of solution A to solution B at a ratio of 20-40: 60-80 volume%, respectively, against the background of constant mixing with a frequency of 200-800 rpm and a temperature of 40 ° C; 4) after co-condensation, spray drying the resulting suspension. When using hydrophobic substances as the active component and polymer, the composition is made as a result of the following algorithm of actions: 1) dissolving the active component, the polymer in an organic solvent miscible with water, in particular acetone, ethyl acetate (solution A); 2) dissolution of cyclodextrin and the carrier in distilled water (solution B); 3) conducting co-condensation of the active component and the polymer with the dropwise addition of solution A to solution B at a ratio of 20-40: 60-80 volume%, against the background of constant mixing with a frequency of 200-600 rpm and a temperature of 40 ° C; 4) spray drying the resulting suspension.

В результате выполнения указанных алгоритмов получают сухой порошок фармацевтической композиции с размером частиц от 0,4 до 2 мкм. Полученную таким образом композицию упаковывают во флаконы или желатиновые капсулы.As a result of the implementation of these algorithms, a dry powder of a pharmaceutical composition with a particle size of from 0.4 to 2 microns is obtained. The composition thus obtained is packaged in bottles or gelatin capsules.

Способ ингаляционного введения фармацевтической композиции предусматривает возможность введения композиции в виде твердого или жидкого аэрозоля. При ингаляционном введении композиции в виде твердого аэрозоля желатиновую капсулу, содержащую композицию, помещают в порошковый ингалятор (например, ингалятор «Аэролайзер», «ХендиХалер») и ингалируют через рот в альвеолы, при этом получают твердый аэрозоль композиции с масс-медианным аэродинамическим диаметром частиц аэрозоля от 0,8 до 2,0 мкм и степенью полидисперсности от 0,8 до 2,0 и ингалируют в альвеолы не менее 75% частиц твердого аэрозоля.The method of inhalation administration of a pharmaceutical composition provides for the possibility of introducing the composition in the form of a solid or liquid aerosol. When inhaling the composition in the form of a solid aerosol, the gelatin capsule containing the composition is placed in a powder inhaler (for example, the Aerolizer inhaler, HandyHaler) and is inhaled through the mouth into alveoli, and a solid aerosol composition with a mass-median aerodynamic particle diameter is obtained aerosol from 0.8 to 2.0 microns and a degree of polydispersity from 0.8 to 2.0 and inhaled in the alveoli of at least 75% of the particles of a solid aerosol.

При ингаляционном введении композиции в виде жидкого аэрозоля предварительно готовят водный раствор композиции с рН от 3,0 до 8,0 и общим количеством ингредиентов, входящих в состав фармацевтической композиции менее 30 мас.%. Затем композицию в виде водного раствора помещают в ультразвуковой ингалятор с частотой ультразвука 2,4-2,8 мГц, получают жидкий аэрозоль непосредственно перед ингалированием и ингалируют через рот полученный жидкий аэрозоль в альвеолы. При таком способе ингалирования получают жидкий аэрозоль с масс-медианным аэродинамическим диаметром частиц от 0,8 до 2,0 мкм и степенью полидисперсности от 0,8 до 2,0 и ингалируют в альвеолы не менее 75% частиц жидкого аэрозоля.When inhaled, the composition in the form of a liquid aerosol is preliminarily prepared as an aqueous solution of the composition with a pH from 3.0 to 8.0 and a total number of ingredients included in the pharmaceutical composition of less than 30 wt. Then the composition in the form of an aqueous solution is placed in an ultrasonic inhaler with an ultrasound frequency of 2.4-2.8 MHz, a liquid aerosol is obtained immediately before inhalation, and the resulting liquid aerosol is inhaled through the mouth into alveoli. With this method of inhalation, a liquid aerosol is obtained with a mass median aerodynamic particle diameter of 0.8 to 2.0 μm and a degree of polydispersity of 0.8 to 2.0, and at least 75% of the liquid aerosol particles are inhaled into the alveoli.

Возможность достижения технической задачи изобретения поясняется следующими примерами.The ability to achieve the technical objectives of the invention is illustrated by the following examples.

Пример 1Example 1

Исследовали выраженность и скорость наступления противосудорожного эффекта диазепама в фармацевтической композиции для ингаляционного введения, в частном конкретном случае содержащей в качестве ФАВ диазепам в количестве 2,0 мас.%, циклодекстрин в количестве 40,0 мас.%, в качестве биодеградируемого полимера поливиниловый спирт в количестве 30,0 мас.% и в качестве наполнителя лактозу в количестве 28,0 мас.%. Опыты были проведены на крысах-самцах линии Wistar весом 180-220 г. Животные были разделены на 3 группы: контроль и две опытные группы. Животным опытных групп однократно ингаляционно вводили образец сравнения (прототип) и заявляемую фармацевтическую композицию соответственно. В качестве образца сравнения использовали композицию, содержащую диазепам в количестве 2,0 мас.%, твин-80 в количестве 2,0 мас.% и лактозу в количестве 96,0 мас.%. В группе контроля животным в/м вводили раствор диазепама в дозе 0,25 мг/кг из расчета 1 мл на 1 кг веса.We investigated the severity and rate of onset of the anticonvulsant effect of diazepam in a pharmaceutical composition for inhalation administration, in a particular case containing diazepam in the amount of 2.0 wt.% As cyclodextrin, cyclodextrin in the amount of 40 wt.%, Polyvinyl alcohol as a biodegradable polymer the amount of 30.0 wt.% and as a filler, lactose in the amount of 28.0 wt.%. The experiments were carried out on male rats of the Wistar line weighing 180-220 g. The animals were divided into 3 groups: control and two experimental groups. The animals of the experimental groups were once inhaled administered a comparison sample (prototype) and the claimed pharmaceutical composition, respectively. As a reference sample, a composition was used containing diazepam in an amount of 2.0 wt.%, Tween-80 in an amount of 2.0 wt.% And lactose in an amount of 96.0 wt.%. In the control group, animals were injected with a solution of diazepam at a dose of 0.25 mg / kg at a rate of 1 ml per 1 kg of weight.

Исследование проводили на модели отравления крыс пентилентетразолом (PTZ). PTZ растворяли в 0,9% растворе NaCl и вводили в/м в объеме 1 мл/кг. Проводили определение среднелетальной дозы коразола на фоне предварительной аппликации диазепама. Аппликацию диазепама (в/м, либо ингаляционно) проводили за 5 мин, 10 мин, 15 мин, 30 мин, 60 мин, 360 мин и 24 ч до введения PTZ. Для определения среднелетальной дозы яда использовали не менее 4 точек (доз) по 4 животных на точку.The study was conducted on a model of rat poisoning with pentylenetetrazole (PTZ). PTZ was dissolved in a 0.9% NaCl solution and injected IM in a volume of 1 ml / kg. The average lethal dose of corazole was determined against the background of preliminary application of diazepam. Diazepam application (IM or inhalation) was performed 5 min, 10 min, 15 min, 30 min, 60 min, 360 min, and 24 h before PTZ administration. At least 4 points (doses) of 4 animals per point were used to determine the average lethal dose of the poison.

Для исследования эффектов образца сравнения и заявляемой композиции при ингаляционном введении крысам использовали ингаляционную камеру объемом 3 л, в которую ингалировали исследуемые композиции при помощи порошкового ингалятора «HandiHaler» и компрессора с объемной скоростью потока 80 л/мин. Размер частиц и степень полидисперсности получаемого твердого аэрозоля оценивали с помощью каскадного струйного импактора ИКС-10 (Россия). Для определения концентрации активного вещества в ингаляционной камере из камеры с помощью пробоотборника отбирали пробу, проводили экстракцию и измеряли содержание диазепама методом ВЭЖХ.To study the effects of the reference sample and the claimed composition upon inhalation administration to rats, a 3 L inhalation chamber was used, into which the test compositions were inhaled using a HandiHaler powder inhaler and a compressor with a volumetric flow rate of 80 L / min. Particle size and the degree of polydispersity of the resulting solid aerosol were evaluated using the IKS-10 cascade jet impactor (Russia). To determine the concentration of the active substance in the inhalation chamber, a sample was taken from the chamber using a sampler, extraction was performed and the diazepam content was measured by HPLC.

Масс-медианный аэродинамический диаметр частиц аэрозоля составил 1,3±0,24 мкм, степень полидисперсности 1,4±0,15.The mass-median aerodynamic diameter of the aerosol particles was 1.3 ± 0.24 μm, the degree of polydispersity of 1.4 ± 0.15.

Для исследований был выбран временной отрезок между 5 мин и 10 мин после начала ингаляции, когда средняя концентрация диазепама в камере составляла 0,21 мг/л.For studies, a time interval between 5 min and 10 min after the start of inhalation, when the average concentration of diazepam in the chamber was 0.21 mg / L, was chosen.

Расчет поглощенной дозы проводили по формуле:The calculation of the absorbed dose was carried out according to the formula:

где D - поглощенная доза, мг/кг;where D is the absorbed dose, mg / kg;

МОД - минутный объем дыхания крысы, л/кг* мин;MOD - minute respiratory volume of the rat, l / kg * min;

С - средняя концентрация токсиканта в камере за период ингаляции, мг/л;C is the average concentration of toxicant in the chamber during the inhalation period, mg / l;

ΔT - период ингаляции, мин.ΔT - inhalation period, min.

При ингаляции прототипа или заявляемой композиции в течение 1 мин в данных условиях поглощенная доза диазепама составила 0,105 мг/кг.When inhaling the prototype or the claimed composition for 1 min under these conditions, the absorbed dose of diazepam was 0.105 mg / kg

Результаты исследования противосудорожной активности диазепама на модели отравления PTZ у крыс (n=16) по изменению среднелетальной дозы яда, мг/кг, представлены на Фиг.1.The results of a study of the anticonvulsant activity of diazepam on a model of PTZ poisoning in rats (n = 16) by a change in the average lethal dose of the poison, mg / kg, are presented in FIG.

Показано, что при отравлении крыс PTZ предварительная в/м аппликация диазепама приводит к ослаблению токсичности конвульсанта. Через 15 мин после в/м введения диазепама регистрировали максимум защитного эффекта. Максимальное значение индекса защиты составляло 2,07.It was shown that in case of PTZ rat poisoning, preliminary IM application of diazepam leads to a weakening of the toxicity of the convulsant. 15 minutes after the intramuscular administration of diazepam, the maximum protective effect was recorded. The maximum value of the protection index was 2.07.

Ингаляционное применение образца сравнения характеризовалось более высокой скоростью развития и большей выраженностью защитного эффекта по сравнению с в/м введением. Максимальное значение индекса защиты образца сравнения (2,37) фиксировали через 10 мин после ингаляции. В то же время по длительности защитного действия прототип практически не отличался от в/м введения.Inhalation use of the reference sample was characterized by a higher development rate and greater severity of the protective effect compared with the IM injection. The maximum value of the protection index of the reference sample (2.37) was fixed 10 min after inhalation. At the same time, according to the duration of the protective action, the prototype practically did not differ from the IM injection.

Эффекты ингаляции композиции характеризовались высокой скоростью развития противосудорожного действия (снижение токсичности PTZ более чем в 2 раза отмечали уже через 5 мин после ингаляции, а максимум эффекта регистрировали через 10 мин). Также выявляли увеличение выраженности защитного эффекта (значение индекса защиты через 10 мин после ингаляции составило 2,7) и его длительности (достоверное (р≤0,05), различия в защитной эффективности по сравнению с в/м введением и ингаляцией образца сравнения сохранялись до 24 ч после аппликации).The effects of inhalation of the composition were characterized by a high rate of development of anticonvulsant action (a decrease in the toxicity of PTZ by more than 2 times was noted already 5 minutes after inhalation, and the maximum effect was recorded after 10 minutes). An increase in the severity of the protective effect was also revealed (the value of the protection index 10 min after inhalation was 2.7) and its duration (significant (p≤0.05), differences in protective efficacy compared to the IM injection and inhalation of the reference sample persisted until 24 hours after application).

Таким образом, композиция сочетала в себе свойства быстрого высвобождения активного начала (за счет действия компонента, увеличивающего проницаемость) и замедленного контролируемого высвобождения, обеспечивающего длительность поддержания терапевтической концентрации.Thus, the composition combined the properties of rapid release of the active principle (due to the action of the component that increases the permeability) and delayed controlled release, which ensures the duration of maintenance of the therapeutic concentration.

Пример 2Example 2

Исследовали выраженность и скорость наступления гипотензивного эффекта нифедипина в фармацевтической композиции для ингаляционного введения, в частном конкретном случае содержащей в качестве ФАВ нифедипин в количестве 5,0 мас.%, циклодекстрин в количестве 20,0 мас.%, в качестве биодеградируемого полимера желатин в количестве 30,0 мас.% и в качестве наполнителя лактозу в количестве 45,0 мас.%. Опыты проводили на бодрствующих нормотензивных крысах-самцах линии Wistar массой 250-300 г. Животные были разделены на 4 группы: интактная, контрольная и две опытные группы. Животным опытных групп однократно ингаляционно вводили образец сравнения (прототип) и фармацевтическую композицию соответственно. В качестве образца сравнения использовали композицию, содержащую нифедипин в количестве 3,0 мас.%, твин-80 в количестве 2,0 мас.% и лактозу в количестве 95,0 мас.%. Животным контрольной группы в/в в хвостовую вену вводили 0,01% раствор нифедипина в дозе 20 мкг/кг.We investigated the severity and rate of onset of the hypotensive effect of nifedipine in a pharmaceutical composition for inhalation administration, in a particular case containing nifedipine in the amount of 5.0 wt.% As an FAV, cyclodextrin in an amount of 20.0 wt.%, Gelatin in the amount of biodegradable polymer 30.0 wt.% And as a filler, lactose in an amount of 45.0 wt.%. The experiments were carried out on awake normotensive male rats of the Wistar strain weighing 250-300 g. Animals were divided into 4 groups: intact, control and two experimental groups. The animals of the experimental groups were once inhaled with a reference sample (prototype) and a pharmaceutical composition, respectively. As a reference sample, a composition containing nifedipine in an amount of 3.0 wt.%, Tween-80 in an amount of 2.0 wt.% And lactose in an amount of 95.0 wt.% Were used. Animals of the control group were injected with a 0.01% solution of nifedipine at a dose of 20 μg / kg into the tail vein.

Под кетаминовым наркозом (100 мг/кг) крысам вживляли катетер в сонную артерию за сутки до начала эксперимента. Систолическое артериальное давление (САД) регистрировали прямым методом в спокойном состоянии животного. Для проведения ингаляции образца сравнения и композиции предварительно готовили их водные растворы с рН 7,4, в которых общее количество ингредиентов составило 10 мас. %.Under ketamine anesthesia (100 mg / kg), the rats were implanted with a catheter in the carotid artery one day before the start of the experiment. Systolic blood pressure (SBP) was recorded by direct method in the resting state of the animal. For inhalation of the reference sample and composition, their aqueous solutions with a pH of 7.4 were preliminarily prepared, in which the total amount of ingredients was 10 wt. %

Для исследования эффектов образца сравнения и композиции при ингаляционном введении крысам использовали ингаляционную камеру, в которой создавали концентрацию активного вещества при помощи ультразвукового ингалятора U-1 Med2000 (Италия) с частотой ультразвука 2,5 мГц. Размер частиц и степень полидисперсности получаемого аэрозоля оценивали с помощью каскадного струйного импактора ИКС-10 (Россия). Концентрацию активного вещества в ингаляционной камере определяли при помощи газовой хроматографии. Для исследований был выбран временной отрезок между 10 мин и 20 мин после начала ингаляции, когда средняя концентрация нифедипина в камере составляла 0,087 мг/л.To study the effects of the reference sample and composition upon inhalation administration to rats, an inhalation chamber was used in which the concentration of the active substance was created using an ultrasonic inhaler U-1 Med2000 (Italy) with an ultrasound frequency of 2.5 MHz. Particle size and the degree of polydispersity of the resulting aerosol were evaluated using the IKS-10 cascade jet impactor (Russia). The concentration of the active substance in the inhalation chamber was determined using gas chromatography. For the studies, a time interval between 10 min and 20 min after the start of inhalation, when the average concentration of nifedipine in the chamber was 0.087 mg / L, was chosen.

Масс-медианный аэродинамический диаметр частиц аэрозоля составил 1,43±0,17 мкм, степень полидисперсности 1,1±0,21.The mass-median aerodynamic diameter of the aerosol particles was 1.43 ± 0.17 μm, the degree of polydispersity 1.1 ± 0.21.

Расчет поглощенной дозы проводили по формуле (1).The calculation of the absorbed dose was carried out according to the formula (1).

При ингаляции прототипа или изобретения в течение 1 мин в данных условиях поглощенная доза нифедипина составила 0,02 мг/кг.When inhaling the prototype or invention for 1 min under these conditions, the absorbed dose of nifedipine was 0.02 mg / kg

Результаты исследования динамики гипотензивного эффекта после в/в введения раствора 0,01% нифедипина, ингаляционного введения образца сравнения и заявляемой фармацевтической композиции, содержащей нифедипин, представлены на Фиг.2.The results of a study of the dynamics of the hypotensive effect after iv administration of a solution of 0.01% nifedipine, inhalation administration of a reference sample and the claimed pharmaceutical composition containing nifedipine are presented in FIG. 2.

Показано, что в/в введение нифедипина в дозе 20 мкг/кг приводит к снижению САД до 100 мм рт.ст. в течение первых 5 мин с последующим постепенным восстановлением уровня САД к 240 мин наблюдения. Ингаляционное введение образца сравнения характеризовалось более медленным развитием гипотензивного эффекта. Достоверное снижение САД отмечали через 10 мин после начала ингаляции. Максимум гипотензивного действия регистрировали через 60 мин после аппликации прототипа. В промежутке времени от 60 до 240 мин после начала наблюдения образец сравнения и контрольный препарат (нифедипин, в/в) по выраженности гипотензивного действия не отличались.It was shown that the intravenous administration of nifedipine at a dose of 20 μg / kg leads to a decrease in SBP to 100 mm Hg. during the first 5 minutes followed by a gradual restoration of the level of SBP by 240 minutes of observation. Inhalation administration of a reference sample was characterized by a slower development of the hypotensive effect. A significant decrease in SBP was noted 10 minutes after the start of inhalation. The maximum antihypertensive effect was recorded 60 minutes after the application of the prototype. In the period from 60 to 240 minutes after the start of the observation, the comparison sample and control drug (nifedipine, iv) did not differ in the severity of the hypotensive effect.

Эффекты ингаляции композиции характеризовались более высокой, чем у образца сравнения, скоростью развития гипотензивного действия (достоверное снижение САД по сравнению с контролем отмечали уже через 5 мин после начала ингаляции, а максимум эффекта регистрировали через 15-30 мин). Выявляли увеличение длительности гипотензивного действия (достоверные различия в гипотензивной активности по сравнению с в/в введением и ингаляцией образца сравнения сохранялись до 480 мин после аппликации).The effects of inhalation of the composition were characterized by a higher rate of development of the hypotensive effect than the reference sample (a significant decrease in SBP compared with the control was noted already 5 minutes after the start of inhalation, and the maximum effect was recorded after 15-30 minutes). An increase in the duration of the antihypertensive effect was detected (significant differences in the antihypertensive activity compared with the iv administration and inhalation of the reference sample remained up to 480 min after application).

Пример 3Example 3

Исследовали фармакокинетику фенобарбитала в фармацевтической композиции, в частном конкретном случае содержащей в качестве ФАВ фенобарбитал натрия в количестве 12,5 мас.%, циклодекстрин в количестве 40,0 мас.%, в качестве компонента биодеградируемого полимера поливиниловый спирт в количестве 30,0 мас.% и в качестве наполнителя лактозу в количестве 17,5 мас.%. Опыты проводили на крысах-самцах линии Wistar массой 200-220 г. Животные были разделены на 3 группы: контрольную и две опытные группы. Животным опытных групп однократно ингаляционно вводили образец сравнения (прототип) и заявляемую фармацевтическую композицию соответственно. В качестве образца сравнения использовали композицию, содержащую фенобарбитал натрия в количестве 5,0 мас.%, твин-80 в количестве 3,0 мас.% и лактозу в количестве 92,0 мас.%. Животным контрольной группы в/м в дозе 12,5 мг/кг вводили фенобарбитал натрия в лекарственной форме для парентерального введения (Luminal® Sodium).We studied the pharmacokinetics of phenobarbital in a pharmaceutical composition, in a particular case containing phenobarbital sodium in the amount of 12.5 wt.%, Cyclodextrin in the amount of 40.0 wt.%, Polyvinyl alcohol in the amount of 30.0 wt.% As a component of the biodegradable polymer. % and as a filler, lactose in an amount of 17.5 wt.%. The experiments were performed on male Wistar rats weighing 200-220 g. The animals were divided into 3 groups: control and two experimental groups. The animals of the experimental groups were once inhaled administered a comparison sample (prototype) and the claimed pharmaceutical composition, respectively. As a comparison sample, a composition containing sodium phenobarbital in an amount of 5.0 wt.%, Tween-80 in an amount of 3.0 wt.% And lactose in an amount of 92.0 wt.% Were used. The animals of the control group i / m at a dose of 12.5 mg / kg were injected with sodium phenobarbital in a parenteral dosage form (Luminal® Sodium).

Изучение фармакокинетики у животных проводили по одинаковому алгоритму с применением стандартных экспериментальных и аналитических методик. Определяли концентрацию фенобарбитала в плазме крови крыс через 5 мин, 15 мин, 30 мин, 60 мин, 120 мин, 180 мин, 360 мин, 480 мин, 720 мин и 1140 мин после введения. Сроки отбора были выбраны таким образом, чтобы не менее трех точек приходились на фазу нарастания концентрации, не менее трех точек характеризовали ее вершину и не менее трех харастеризовали фазу снижения концентрации. Для характеристики фармако-кинетических свойств использовали показатели, которые были рассчитаны с использованием программы Thermo Kinetica 4.4.1 (Thermo Electron Corporation, США).The study of pharmacokinetics in animals was carried out according to the same algorithm using standard experimental and analytical methods. The concentration of phenobarbital in the blood plasma of rats was determined after 5 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 60 minutes, 120 minutes, 180 minutes, 360 minutes, 480 minutes, 720 minutes and 1140 minutes after administration. The selection dates were chosen so that at least three points were in the phase of increasing concentration, at least three points characterizing its peak, and at least three were characterizing the phase of decreasing concentration. To characterize the pharmacokinetic properties, indicators were used that were calculated using the Thermo Kinetica 4.4.1 program (Thermo Electron Corporation, USA).

Для проведения ингаляции образца сравнения и композиции предварительно готовили их водные растворы с pH 8,0, в которых общее количество ингредиентов составило 10 мас.%.For inhalation of the reference sample and composition, their aqueous solutions with a pH of 8.0 were preliminarily prepared, in which the total amount of ingredients was 10 wt.%.

Для ингалирования образца сравнения и композиции использовали ингаляционную камеру объемом 3 л, в которой создавали концентрацию активного вещества при помощи ультразвукового ингалятора U-1 Med2000 (Италия) с частотой ультразвука 2,5 мГц. Размер частиц и степень полидисперсности получаемого аэрозоля оценивали с помощью каскадного струйного импактора ИКС-10 (Россия). Концентрацию активного вещества в ингаляционной камере определяли при помощи методов газовой хроматографии. Для исследований был выбран временной отрезок между 10 мин и 20 мин, когда средняя концентрация фенобарбитала в камере составляла 10,9 мг/л.For inhalation of the reference sample and composition, a 3 L inhalation chamber was used, in which the active substance concentration was created using an U-1 Med2000 ultrasonic inhaler (Italy) with an ultrasound frequency of 2.5 MHz. Particle size and the degree of polydispersity of the resulting aerosol were evaluated using the IKS-10 cascade jet impactor (Russia). The concentration of the active substance in the inhalation chamber was determined using gas chromatography methods. For studies, a time interval between 10 min and 20 min was chosen, when the average concentration of phenobarbital in the chamber was 10.9 mg / L.

Масс-медианный аэродинамический диаметр частиц аэрозоля составил 1,6±0,12 мкм, степень полидисперсности 1,3±0,14.The mass-median aerodynamic diameter of the aerosol particles was 1.6 ± 0.12 μm, the degree of polydispersity 1.3 ± 0.14.

Расчет поглощенной дозы проводили по формуле (1). При ингаляции образца сравнения или композиции в течение 5 мин в данных условиях поглощенная доза фенобарбитала составила 12,5 мг/кг.The calculation of the absorbed dose was carried out according to the formula (1). When the reference sample or composition was inhaled for 5 minutes under the given conditions, the absorbed dose of phenobarbital was 12.5 mg / kg.

Результаты исследования концентрации фенобарбитала в плазме крови при в/м введении и при ингаляционном введении в составе образца сравнения и заявляемой фармацевтической композиции представлены на Фиг.3.The results of a study of the concentration of phenobarbital in blood plasma with i / m administration and with inhalation as part of the comparison sample and the claimed pharmaceutical composition are presented in Figure 3.

Установлено, что поступление в плазму крови активного вещества при в/м введении раствора фенобарбитала характеризовалось достижением максимальной концентрации в плазме крови через 60-120 мин после введения. Снижение концентрации происходило относительно быстро. Плато концентрации регистрировали в промежуток времени 18-360 мин после введения.It was established that the intake of the active substance into the blood plasma after the intramuscular injection of phenobarbital solution was characterized by the achievement of the maximum concentration in the blood plasma after 60-120 min after administration. The decrease in concentration occurred relatively quickly. Plateau concentrations were recorded over a period of 18-360 minutes after administration.

Образец сравнения при ингаляционной аппликации характеризовался наименьшей скоростью высвобождения фенобарбитала, о чем свидетельствовало низкое содержание барбитурата в плазме крови через 15-60 мин после введения. Максимум концентрации барбитурата регистрировали через 180 мин после аппликации образца сравнения, после чего следовала фаза плато длительностью до 8 ч с постепенным снижением к 24 ч.The comparison sample for inhalation application was characterized by the lowest release rate of phenobarbital, as evidenced by the low content of barbiturate in blood plasma 15-60 minutes after administration. The maximum concentration of barbiturate was recorded 180 min after the application of the reference sample, followed by a plateau phase lasting up to 8 hours with a gradual decrease to 24 hours.

Динамика изменения концентрации фенобарбитала в плазе крови при введении в составе композиции отличалась наступлением максимального пика концентрации в плазме через 120 мин после введения, при этом концентрация удерживалась в фазе плато до 6 ч после аппликации, затем через 12 ч регистрировали ее снижение.The dynamics of changes in the concentration of phenobarbital in the blood plasma upon administration as part of the composition was characterized by the onset of the maximum peak in plasma concentration 120 minutes after administration, while the concentration was held in the plateau phase up to 6 hours after application, then its decrease was recorded after 12 hours.

Установлено, что через 1 сут после аппликации барбитурата в плазме крови сохранялась значительная концентрация фенобарбитала вне зависимости от лекарственной формы, в которой он был применен. Через 3-е сут после аппликации в плазме определяли следовые количества анализируемого препарата.It was established that 1 day after the application of barbiturate, a significant concentration of phenobarbital remained in the blood plasma, regardless of the dosage form in which it was used. 3 days after application in plasma, trace amounts of the analyzed drug were determined.

Проведенные исследования позволили рассчитать основные фармакокинетические показатели распределения фенобарбитала в плазме крови у животных экспериментальных групп (Фиг.4).The conducted studies allowed us to calculate the main pharmacokinetic indicators of the distribution of phenobarbital in blood plasma in animals of the experimental groups (Figure 4).

Анализ полученных фармакокинетических данных показал, что максимальная концентрация барбитурата в тест-ткани при введении образца сравнения не отличается от показателей контрольного образца. Абсорбция фенобарбитала после ингаляции образца сравнения была замедленной, время достижения максимальной концентрации барбитурата (Т_max) было наибольшим среди исследованных форм. В то же время элиминация барбитурата также была растянута во времени. Регистрировали достоверное увеличение показателей, характеризующих концентрацию и длительность сохранения фенобарбитала в тест-ткани.The analysis of the obtained pharmacokinetic data showed that the maximum concentration of barbiturate in the test tissue with the introduction of the reference sample does not differ from that of the control sample. The absorption of phenobarbital after inhalation of the reference sample was delayed, the time to reach the maximum concentration of barbiturate (T _max ) was the largest among the studied forms. At the same time, the elimination of barbiturate was also extended over time. A significant increase in indicators characterizing the concentration and duration of phenobarbital preservation in test tissue was recorded.

При ингаляционном введении фенобарбитала в составе композиции время достижения максимальной концентрации фенобарбитала соответствовало показателю при в/м введении контрольного раствора (120 мин для обеих лекарственных форм). В то же время при ингаляционном введении композиции регистрировали увеличение периода полувыведения (Т¹/₂), времени удержания препарата в тест-ткани (MRT) и времени достижения половины максимальной концентрации (HVD) по сравнению с контрольным раствором, отмечали увеличение общей площади под фармакокинетическим графиком (AUC_tot) и снижение клиренса (Сl) фенобарбитала.With the inhalation administration of phenobarbital in the composition, the time to reach the maximum concentration of phenobarbital was consistent with the intramuscular administration of the control solution (120 min for both dosage forms). At the same time, inhalational administration of the composition was recorded increase in half-life ^(T1 / _2), the retention time of the drug in-fabric test (MRT) and the time to reach half of the maximum concentration (HVD) compared to the control solution noted an increase in the total area under the pharmacokinetic schedule (AUC _tot ) and decreased clearance (Cl) of phenobarbital.

Выявленные особенности фармакокинетики фенобарбитала при ингаляционном введении в составе композиции свидетельствуют о том, что в отличие от образца сравнения использование композиции обеспечивает более высокую биодоступность ФАВ, более быстрое достижение его максимальной концентрации в крови и более длительное сохранение терапевтической концентрации.The revealed pharmacokinetics of phenobarbital when inhaled in the composition indicate that, in contrast to the reference sample, the use of the composition provides a higher bioavailability of FAV, a faster achievement of its maximum concentration in the blood, and a longer preservation of the therapeutic concentration.

Пример 4Example 4

Проводили прогнозирование профиля осаждения частиц аэрозоля заявляемой композиции в зависимости от масс-медианного размера частиц и степени полидисперсности при ингалировании через рот человеку методом, предложенным Rudolf G. и соавт. [Rudolf, G. An empirical formula aerosol deposition in man for any particle size / G.Rudolf // J. aerosol. Sci. - 1986. - Vol.17, N.3. - P.350-355]. Для проведения расчетов использовали данные из примеров 1-3. Результаты определения прогнозируемого профиля осаждения частиц аэрозоля заявляемой фармацевтической композиции для человека представлены в Фиг.5.Predicted the profile of the deposition of aerosol particles of the claimed composition depending on the mass-median particle size and degree of polydispersity when inhaled through the mouth to a person by the method proposed by Rudolf G. et al. [Rudolf, G. An empirical formula aerosol deposition in man for any particle size / G. Rudolf // J. aerosol. Sci. - 1986. - Vol.17, N.3. - P.350-355]. For the calculations used the data from examples 1-3. The results of determining the predicted profile of the deposition of aerosol particles of the claimed pharmaceutical compositions for humans are presented in Figure 5.

В результате проведенных расчетов было установлено, что при применении заявляемой фармацевтической композиции и способа ее ингаляционного введения более 75% частиц получаемого аэрозоля достигают альвеолярной области легких.As a result of the calculations, it was found that when using the claimed pharmaceutical composition and method for its inhalation administration, more than 75% of the particles of the resulting aerosol reach the alveolar region of the lungs.

Таким образом, фармацевтическая композиция и способ ее ингаляционного введения обеспечивают высокую биодоступность ФАВ и повышение продолжительности их фармакологического эффекта при ингаляционном введении.Thus, the pharmaceutical composition and the method of its inhalation administration provide a high bioavailability of FAV and increase the duration of their pharmacological effect upon inhalation.

Claims

1. A pharmaceutical composition in the form of a powder, comprising an active component selected from the group of pharmacologically active substances acting on the central nervous system, peripheral neurotransmitter processes, the cardiovascular system, on the blood coagulation system, on tumor processes, on metabolic processes having antibacterial activity, a filler and a component that increases bioavailability, characterized in that it further comprises a component that modulates the duration of action I am a pharmacologically active substance, and as a component that increases bioavailability, it includes cyclodextrin with the following ingredients, wt.%:
active component 0.001-25.0 cyclodextrin 0.1-50.0 duration modulating component action of a pharmacologically active substance 30.0-50.0 filler up to 100.0

moreover, the particle size of the powder is from 0.4 to 2 microns.

2. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that as cyclodextrin contains a compound from the group: 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin, hydroxypropyl-γ-cyclodextrin, methyl-β-cyclodextrin, 2,6-di-O-methyl β-cyclodextrin, γ-cyclodextrin, 2-hydroxyethyl-β-cyclodextrin, butyl-β-cyclodextrin, acetyl-β-cyclodextrin, polymethylated β-CD, sulfo-butyryl ether derivative of β-CC, maltosyl-β-CD.

3. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that as a component that modulates the duration of action of a pharmacologically active substance, it contains at least one polymer from the group: polylactide-co-glycolides, polylactides, polyglycolides, polycaprolactones, polydioxanones, polycarbonates , polyamides, polyetheramides, polyanhydrides, polyamide esters, polycarbonates, polyacetals of polyurethanes, poly (malic acid), polyamines, polyalkylene succinates, polymalevates, chitosan, polyorthoester, polyvinyl alcohol, methylcellulose and, sodium carboxymethylcellulose, polysaccharides, hydroxypropyl methylcellulose, hyaluronic acid, gelatin, collagen, phospholipids, cholesterol, their copolymers or combinations thereof.

4. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the filler contains at least one compound from the group: sucrose, lactose, galactose, fructose, glucose, maltose, cellulose, sucrose, mannitol.

5. The method of inhalation administration of the pharmaceutical composition according to claim 1, providing for its inhalation through the mouth in the form of a dry or liquid aerosol, characterized in that at least 75% of the particles of solid or liquid aerosol with a mass median aerodynamic particle diameter of 0 are inhaled into the alveoli 8 to 2.0 μm and a degree of polydispersity from 0.8 to 2.0, moreover, the composition in the form of a solid aerosol is inhaled using a powder inhaler, and the composition in the form of a liquid aerosol is inhaled with an ultrasonic inhaler with an ultrasound frequency of 2.4-2, 8 mg after a preliminary preparation of an aqueous solution having a pH of from 3.0 to 8.0 at a total content of the composition of ingredients in the solution up to 30 wt.%.