RU2438669C1 - Agent showing serotonin 5-ht3-receptor antagonist properties - Google Patents
Agent showing serotonin 5-ht3-receptor antagonist properties Download PDFInfo
- Publication number
- RU2438669C1 RU2438669C1 RU2010144474/15A RU2010144474A RU2438669C1 RU 2438669 C1 RU2438669 C1 RU 2438669C1 RU 2010144474/15 A RU2010144474/15 A RU 2010144474/15A RU 2010144474 A RU2010144474 A RU 2010144474A RU 2438669 C1 RU2438669 C1 RU 2438669C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- serotonin
- properties
- ondansetron
- antagonist properties
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к фармакологии, а именно к биологически активным веществам, проявляющим свойства антагониста 5-НТ3-серотониновых рецепторов, которые могут быть использованы для создания эффективных средств, обладающих противорвотной и анксиолитической активностями.The invention relates to pharmacology, in particular to biologically active substances exhibiting the properties of an antagonist of 5-HT 3 -serotonin receptors, which can be used to create effective agents with antiemetic and anxiolytic activities.
Одними из актуальных проблем современной нейрофармакологии являются коррекция тревожных и депрессивных состояний, тошноты и рвоты, синдрома раздраженного кишечника. При этом известно, что ключевую роль в развитии всех этих патологических процессов играет нарушение серотонинергической нейропередачи как в различных отделах головного и спинного мозга, так и на периферии (П.В.Сергеев, Н.Л.Шимановский, В.И.Петров. Рецепторы физиологически активных веществ, Москва, Волгоград: Семь ветров, 1999, 640 с.; Р.С.Мирзоян, В.В.Александрии, Е.В.Луныпина. Изменение локального мозгового кровотока при глобальной преходящей ишемии мозга у крыс. Методология флоуметрии, 2001, №6, с.143-149; T.Adaev, B.Ranasinghe, P.Banerjee. Transmembrane signaling in the brain by serotonin, a key regulator of physiology and emotion. Biosci. Rep., 2005, №25 (5-6), p.363-385; A.Miranda, S.Peles, P.G.McLean et al. Effects of the 5-HT3 receptor antagonist, alosetron, in a rat model of somatic and visceral hyperalgesia. Pain, 2006, №126, p.54-63). Это объясняет проявление высокого интереса исследователей к поиску и изучению действия новых веществ, во многом устраняющих данные нарушения, с серотониноблокирующими свойствами по отношению к 5-НТ3-рецепторам. Этот вопрос становится еще более актуальным, если учесть тот факт, что количество разрешенных к клиническому использованию препаратов с подобными механизмами действия весьма ограничено, а отсутствие эффективных аналогов отечественного производства фармакоэкономически осложняет их широкое применение.One of the urgent problems of modern neuropharmacology is the correction of anxiety and depression, nausea and vomiting, irritable bowel syndrome. Moreover, it is known that a key role in the development of all these pathological processes is played by a violation of serotonergic neurotransmission both in various parts of the brain and spinal cord, as well as on the periphery (P.V.Sergeev, N.L. Shimanovsky, V.I. Petrov. Receptors physiologically active substances, Moscow, Volgograd: Seven Winds, 1999, 640 pp .; R.S. Mirzoyan, V.V. Alexandria, E.V. Lunypina, Changes in local cerebral blood flow during global transient cerebral ischemia in rats, Flowmetry methodology, 2001, No. 6, p.143-149; T. Adaev, B. Ranasinghe, P. Banerjee. Transmembrane signaling in the brain by serotonin, a key regulator of physiology and emotion. Biosci. Rep., 2005, No. 25 (5-6), p. 363-385; A. Miranda, S. Peles, PGMc Lean et al. Effects of the 5-HT3 receptor antagonist , alosetron, in a rat model of somatic and visceral hyperalgesia. Pain, 2006, No. 126, p. 54-63). This explains the high interest of researchers in the search and study of the action of new substances that largely eliminate these disorders, with serotonin-blocking properties in relation to 5-HT3 receptors. This issue becomes even more relevant, given the fact that the number of drugs approved for clinical use with similar mechanisms of action is very limited, and the lack of effective analogues of domestic production pharmacoeconomically complicates their widespread use.
Для терапии цитотоксической тошноты и рвоты применяются селективные блокаторы серотониновых 5-НТ3-рецепторов, которые в настоящее время считаются препаратами выбора (G.Egerer, U.Hegenbart, HJ. Salwender et al. Treatment of chemotherapy-induced emesis. Karthaus M., Ganser A. (eds): Supportive care in cancer patients. Recent developments. Antibiot Chemother. Basel, Karger, 2000, vol.50, p.171-183; M.M.Константинова. Новые поддерживающие средства (противорвотные, бисфосфонаты, колониестимулирующие факторы). Практическая онкология, 2002, т.3, №4, с.309-319). Одним из таких препаратов является бемесетрон (MDL 72222) (H.Cheng, D.Larsen, J.Ragner et al. Disposition of 8-methyl-8-azabicyclo(3,2,1)octan-3-yl 3,5-dichlorobenzoate, a potent 5-HT antagonist, and two metabolites in dogs and monkeys, J. Pharm. Sci., 1992, vol.81, p.345-347; J.Logue, P.Wilkinson, K.Haegele et al. A single-dose-finding study of the antiemetic effect and associated plasma levels of MDL 72222 in patients receiving cisplatin. Cancer Chemother. Pharmacol, 1991, vol.27, №6, p.472-476).For the treatment of cytotoxic nausea and vomiting, selective blockers of serotonin 5-HT 3 receptors are used, which are currently considered the drugs of choice (G. Egerer, U. Hegenbart, HJ. Salwender et al. Treatment of chemotherapy-induced emesis. Karthaus M., Ganser A. (eds): Supportive care in cancer patients. Recent developments. Antibiot Chemother. Basel, Karger, 2000, vol.50, p. 171-183; MM Konstantinova. New support agents (antiemetic, bisphosphonates, colony stimulating factors). Practical Oncology, 2002, v. 3, No. 4, p. 309-319). One such drug is bemesetron (MDL 72222) (H. Cheng, D. Larsen, J. Ragner et al. Disposition of 8-methyl-8-azabicyclo (3,2,1) octan-3-yl 3,5- dichlorobenzoate, a potent 5-HT antagonist, and two metabolites in dogs and monkeys, J. Pharm. Sci., 1992, vol. 81, p. 345-347; J. Logue, P. Wilkinson, K. Haegele et al. A single-dose-finding study of the antiemetic effect and associated plasma levels of MDL 72222 in patients receiving cisplatin. Cancer Chemother. Pharmacol, 1991, vol. 27, No. 6, p. 472-476).
Основными нежелательными эффектами при применении препаратов данного класса является головная боль, запоры или поносы, сонливость (R.Rosen, M.Irani Evaluation of 5-HT3 antagonists and nausea and vomiting outcomes in cancer patients. ASHP Annual Meeting, 2000, vol.57, p.40; P.Hesketh. Comparative review of 5-HT3 receptor antagonists in the treatment of acute chemotherapy-induced nausea and vomiting. Cancer Investigation, 2000, vol.18, №2, p.163-173). Кроме того, одной из проблем является рефрактерность цитотоксической тошноты и рвоты к известным 5-НТ3 антагонистам у ряда пациентов (М.М.Константинова, 2002). Кроме того, активность бемесетрона на некоторых экспериментальных моделях не слишком велика.The main undesirable effects when using this class of drugs are headache, constipation or diarrhea, drowsiness (R. Rosen, M. Irani Evaluation of 5-HT 3 antagonists and nausea and vomiting outcomes in cancer patients. ASHP Annual Meeting, 2000, vol. 57 , p.40; P. Hesketh. Comparative review of 5-HT 3 receptor antagonists in the treatment of acute chemotherapy-induced nausea and vomiting. Cancer Investigation, 2000, vol. 18, No. 2, p.163-173). In addition, one of the problems is the refractoriness of cytotoxic nausea and vomiting to known 5-HT 3 antagonists in a number of patients (M.M. Konstantinova, 2002). In addition, the activity of bemesetron in some experimental models is not too high.
Более эффективным и широко применяемым в клинике (в том числе и в Российской федерации) препаратом, который подавляет рвотный рефлекс, устраняет и предупреждает рвоту, вызванную применением цитостатических противобластомных средств, лучевой терапией, в послеоперационном периоде, является ондансетрон - производное карбазола (М.Д.Машковский. Лекарственные средства. Пособие для врачей. Издание 15, Москва,«Новая волна», 2007, с.189; G.A.Kennett. Serotonin Receptors and Their Functions, 1998; П.В.Сергеев, Н.Л.Шимановский, В.И.Петров, 1999; Регистр лекарственных средств России: Энциклопедия лекарств, под ред. Г.Л.Вышковского, 12-й вып., М., ООО «РЛС-Патент», 2004, 1440 с.). Он высокоселективно по конкурентному типу блокирует центральные и периферические серотониновые 5-НТ3-рецепторы.A more effective and widely used in the clinic (including in the Russian Federation) drug that suppresses the vomiting reflex, eliminates and prevents vomiting caused by the use of cytostatic anti-blastoma drugs, radiation therapy, in the postoperative period, is ondansetron - a carbazole derivative (M.D. .Mashkovsky. Medicines. A manual for doctors. Edition 15, Moscow, New Wave, 2007, p. 189; GAKennett. Serotonin Receptors and Their Functions, 1998; P.V.Sergeev, N.L. Shimanovsky, V. I. Petrov, 1999; Russian Medicines Register: Enz klopediya drugs, ed. G.L.Vyshkovskogo, 12th vol., Moscow, OOO "radar-patent", 2004, 1440.). It highly competitively blocks the central and peripheral serotonin 5-HT 3 receptors.
Однако прием препарата иногда сопровождается выраженными побочными эффектами со стороны органов желудочно-кишечного тракта (запор/диарея, сухость во рту, икота), нервной системы и органов чувств (головная боль, головокружение, нарушение остроты зрения, экстрапирамидальные расстройства и др.), сердечно-сосудистой системы и крови (брадикардия, аритмия, артериальная гипотензия и др.), аллергическими реакциями и т.п. (Регистр лекарственных средств России: Энциклопедия лекарств, 2004; С.А.Сивкович, Е.М.Алексик, И.Б.Титоренко, Н.А.Томилина. Л.Б.Куценко. Отечественный антиэметогенный препарат ондансетрон в лечении больных со злокачественными образованиями, Мистецтво лiкування, 2006, №4).However, taking the drug is sometimes accompanied by severe side effects from the organs of the gastrointestinal tract (constipation / diarrhea, dry mouth, hiccups), the nervous system and sensory organs (headache, dizziness, visual impairment, extrapyramidal disorders, etc.), cardio -vascular system and blood (bradycardia, arrhythmia, arterial hypotension, etc.), allergic reactions, etc. (Russian Drug Register: Drug Encyclopedia, 2004; S.A. Sivkovich, E.M. Aleksik, I. B. Titorenko, N. A. Tomilina. L. B. Kutsenko. Domestic antiemetogenic drug ondansetron in the treatment of patients with malignant educations, Mistetsvo of lykuvannya, 2006, No. 4).
Среди 2,9-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола известен гидробромид 9-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола, проявляющий свойство антагониста серотониновых 5-НТ3-рецепторов (В.А.Анисимова, А.А.Спасов, М.В.Черников, В.И.Петров, В.И.Минкин. Пат. №2285006 (2006), Бюл. №28). Его активность в микромолекулярной концентрации превосходит активность бемесетрона в 2 раза, кроме того он в 3,6 раз менее токсичен препарата сравнения, в связи с чем терапевтический индекс его в 7 раз превышает таковой бемесетрона. Однако ондансетрон более эффективен, чем бемесетрон.Among the 2,9-disubstituted imidazo [1,2-a] benzimidazole, 9- (2-diethylaminoethyl) -2-phenylimidazo [1,2-a] benzimidazole hydrobromide is known to exhibit the property of a serotonin 5-HT 3 receptor antagonist (B. A. Anisimova, A. A. Spasov, M. V. Chernikov, V. I. Petrov, V. I. Minkin Pat. No. 2285006 (2006), Bull. No. 28). Its activity in micromolecular concentration exceeds the activity of bemesetron by 2 times, in addition, it is 3.6 times less toxic than the reference drug, and therefore its therapeutic index is 7 times higher than that of bemesetron. However, ondansetron is more effective than bemesetron.
В связи с этим потребность в более эффективных и менее токсичных препаратах, чем применяемые в клинической практике и известный в ряду 2,9-дизамещенных имидазо[1,2-a]бензимидазола, весьма велика и поиск таких средств является актуальным.In this regard, the need for more effective and less toxic drugs than those used in clinical practice and known in the series of 2,9-disubstituted imidazo [1,2-a] benzimidazole is very high and the search for such agents is relevant.
В ряду 1,2-дизамещенных имидазо[1,2-a]бензимидазола неизвестны соединения, проявляющие свойства антагонистов серотониновых рецепторов.Among the 1,2-disubstituted imidazo [1,2-a] benzimidazole, compounds exhibiting the properties of serotonin receptor antagonists are unknown.
Техническим результатом изобретения является выявление в ряду 1,2-дизамещенных имидазо[1,2-a]бензимидазола соединения с 5-НТ3-серотонинблокирующими свойствами.The technical result of the invention is the identification in a series of 1,2-disubstituted imidazo [1,2-a] benzimidazole compounds with 5-HT 3 -serotonin blocking properties.
Технический результат достигается дигидрохлоридом 1-пиперидино-пропил-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]бензимидазола формулы I:The technical result is achieved by dihydrochloride 1-piperidino-propyl-2- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] benzimidazole of the formula I:
Дигидрохлорид I известен как соединение, обладающее местно-анестезирующим действием при инфильтрационной и проводниковой анестезиях (патент РФ №2314311, МПК C07D 487/04, 2008 г.). Синтез его описан в этом патенте и заключается во взаимодействии 2-(3-гидроксипропиламино)бензимидазола с 4-фторфенацилбромидом, дальнейшем кипячении образующегося гидробромида 1-(4-фторфенацил)-2-(3-гидроксипропиламино)бензимидазола в конц. HBr, которое приводит к гидробромиду 1-(3-бромпропил)-2-(4-фтор-фенил)имидазо[1,2-a]-бензимидазола. Обработка последнего избытком пиперидина при температуре его кипения и переводе полученного 1-пиперидинопропилзамещенного в дигидрохлорид I.Dihydrochloride I is known as a compound with a local anesthetic effect during infiltration and conduction anesthesia (RF patent No. 2314311, IPC C07D 487/04, 2008). Its synthesis is described in this patent and consists in the interaction of 2- (3-hydroxypropylamino) benzimidazole with 4-fluorophenacyl bromide, further boiling of the resulting 1- (4-fluorophenacyl) -2- (3-hydroxypropylamino) benzimidazole hydrobromide at the end. HBr, which leads to 1- (3-bromopropyl) -2- (4-fluoro-phenyl) imidazo [1,2-a] benzimidazole hydrobromide. Processing the latter with an excess of piperidine at its boiling point and transferring the obtained 1-piperidinopropyl substituted to dihydrochloride I.
Ниже приведены результаты исследований биологической активности и токсичности предлагаемого соединения.Below are the results of studies of the biological activity and toxicity of the proposed compounds.
5-НТ3-антагонистическую активность изучали на модели изолированной подвздошной кишки морской свинки. В эксперименте использовали следующие реактивы: агонист 5-НТ-рецепторов серотонина гидрохлорид ("SIGMA", США), селективный антагонист 5-НТ2-рецепторов кетансерина тартрат ("SIGMA", США), селективный антагонист 5-НТ3-рецепторов ондансетрон (ООО "Ленс-Фарм ", Россия).5-HT 3 antagonistic activity was studied using the isolated guinea pig ileum model. The following reagents were used in the experiment: agonist of 5-HT-receptors of serotonin hydrochloride ("SIGMA", USA), selective antagonist of 5-HT 2- receptors of ketanserin tartrate ("SIGMA", USA), selective antagonist of 5-HT 3- receptors of ondansetron ( Lens-Farm LLC, Russia).
Эксперименты выполняли на 10 половозрелых нелинейных морских свинках обоего пола массой 350-450 г, содержание которых отвечало Международным рекомендациям Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1997) и правилам лабораторной практики при проведении доклинических исследований в РФ (ГОСТ З 51000.3-96 и 51000.4-96). Работу проводили с использованием термостатируемой ванночки для изолированных органов (модель 4000, "UGO BASILE S.R.L.", Италия), изометрического датчика (модель 7006, "UGO BASILE S.R.L.", Италия), самописца (модель Unirecord 7050, "UGO BASILE S.R.L.", Италия). Метод изучения 5-НТ3-антагонистической активности основан на изменении индуцированного серотонином спазмогенного эффекта изолированного участка подвздошной кишки морской свинки (S.Yoshida, T.Watanabe, Y.Sato. Regulatory molecules for the 5-HT3 receptor ion channel gating system. Bioorganic & Med. Chem., 2007, №15, p.3515-3523).The experiments were performed on 10 sexually mature non-linear guinea pigs of both sexes weighing 350-450 g, the content of which corresponded to the International Recommendations of the European Convention for the Protection of Vertebrate Animals used in experimental studies (1997) and the rules of laboratory practice in conducting preclinical studies in the Russian Federation (GOST Z 51000.3- 96 and 51000.4-96). The work was carried out using a thermostatic bath for isolated organs (model 4000, UGO BASILE SRL, Italy), an isometric sensor (model 7006, UGO BASILE SRL, Italy), a recorder (model Unirecord 7050, UGO BASILE SRL, Italy ) The method for studying 5-HT 3 antagonistic activity is based on a change in the serotonin-induced spasmogenic effect of an isolated part of the guinea pig ileum (S. Yoshida, T. Watanabe, Y.Sato. Regulatory molecules for the 5-HT 3 receptor ion channel gating system. Bioorganic & Med. Chem., 2007, No. 15, p. 3515-3523).
После декапитации у экспериментального животного проводили срединную лапаротомию и осуществляли извлечение отрезка подвздошной кишки, на 4-5 см проксимальнее илеоцекального угла. Выделенный отрезок помещали в чашку Петри с буферным раствором Кребса для препаровки, в ходе которой выделяли сегменты кишки длиной 2 см. Образец помещали в ванночку для изолированных органов объемом 10 мл, заполненную буферным раствором Кребса, непрерывно аэрируемую и термостатируемую при 37°C.After decapitation, a median laparotomy was performed in an experimental animal and an ileum was extracted, 4-5 cm proximal to the ileocecal angle. The selected segment was placed in a Petri dish with Krebs buffer solution for preparation, during which 2 cm long segments of the intestine were isolated. The sample was placed in a 10 ml bath for isolated organs, filled with Krebs buffer solution, continuously aerated and thermostatically controlled at 37 ° C.
После 30 минут адаптационного периода с помощью изометрического датчика, соединенного с образцом, на самописце регистрировали исходное значение тонуса кишки. Регистрация контрольного значения проводилась после добавления в ванночку серотонина в концентрации 3×10-6 моль/л. Для исключения 5-НТ2-миметического влияния серотонина в ванночку при каждом измерении добавляли 5-НТ2-антагонист кетансерин в концентрации 1×10-7 моль/л. Отмывку кишки в промежутке между измерениями проводили буферным раствором не менее 10 минут до возвращения тонуса к исходному значению.After 30 minutes of the adaptation period, using the isometric sensor connected to the sample, the initial value of the bowel tone was recorded on the recorder. The control value was recorded after adding serotonin in a concentration of 3 × 10 -6 mol / L to the bath. To exclude the 5-HT 2 mimetic effect of serotonin, a 5-HT 2 antagonist ketanserin at a concentration of 1 × 10 -7 mol / L was added to the bath at each measurement. The intestine was washed in the interval between measurements with a buffer solution for at least 10 minutes until the tonus returned to its original value.
В опытном измерении в ванночку добавляли исследуемое вещество в концентрации 1×10-6 моль/л с экспозицией в течение 5 минут, затем добавляли серотонин и регистрировали фармакологический ответ. В качестве препарата сравнения использовали ондансетрон в концентрации 1×10-6 моль/л.In the experimental measurement, the analyte was added to the bath at a concentration of 1 × 10 -6 mol / L with exposure for 5 minutes, then serotonin was added and the pharmacological response was recorded. Ondansetron at a concentration of 1 × 10 -6 mol / L was used as a comparison drug.
Степень 5-НТ3-серотонинергической активности оценивали на основании изменения значений спазмогенного эффекта в контрольном и опытном измерениях. Соединение I продемонстрировало выраженные 5-НТ3-антагонистические свойства, подавляя вызванный серотонином спазм кишки на 82,8±5,5%, при этом активность препарата сравнения ондансетрона в эквимолярной концентрации составляла -80,1±2,1% (табл.1). При дальнейшем изучении свойств соединения I была исследована концентрационная зависимость 5-НТ3-блокирующего действия, при этом было выявлено, что величина показателя ЕС50 для изучаемого соединения составила 2,5×10-7 M, что близко по значению к показателю препарата сравнения, который равен 1,4×10-7 M.The degree of 5-HT 3 -serotonergic activity was evaluated on the basis of changes in the values of the spasmogenic effect in the control and experimental measurements. Compound I showed pronounced 5-HT 3 antagonistic properties, inhibiting serotonin-induced intestinal spasm by 82.8 ± 5.5%, while the activity of the ondansetron comparison drug in equimolar concentration was -80.1 ± 2.1% (Table 1 ) Upon further study of the properties of compound I, the concentration dependence of the 5-HT 3 -blocking effect was investigated, and it was found that the EC 50 value for the studied compound was 2.5 × 10 -7 M, which is close to the value of the comparison drug, which is 1.4 × 10 -7 M.
Также для исследуемого соединения были изучены концентрационные зависимости антисеротонинового эффекта; определены величины pA2 и pA10 (Комиссаров И.В. Элементы теории рецепторов в молекулярной фармакологии. - М.: Медицина, 1969. - 143 с.) как показатели, наиболее часто используемые для оценки антагонистической активности химических веществ. Они составили для соединения I 6,84 и 5,87, для ондансетрона 7,12 и 5,99, соответственно (табл.2).Also, for the test compound, the concentration dependences of the antiserotonin effect were studied; the pA 2 and pA 10 values were determined (Komissarov I.V. Elements of the theory of receptors in molecular pharmacology. - M .: Medicine, 1969. - 143 p.) as indicators most often used to evaluate the antagonistic activity of chemicals. They amounted to 6.84 and 5.87 for compound I, and 7.12 and 5.99 for ondansetron, respectively (Table 2).
Токсикологические свойства соединения изучали в соответствии с требованиями и инструкциями Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (под ред. Хабриева Р.У., 2005).The toxicological properties of the compound were studied in accordance with the requirements and instructions of the Federal Service for Supervision of Health and Social Development (under the editorship of R. Khabriev, 2005).
Острую токсичность определяли на 30 белых половозрелых нелинейных мышах обоего пола при внутрибрюшинном введении соединения. Наблюдение за животными вели в течение двух недель после однократного введения веществ, отмечая динамику симптоматики отравления и фиксируя количество погибших животных. В ходе исследования токсикологических свойств установлено, что при внутрибрюшинном введении исследуемого вещества у экспериментальных животных развивается симптоматика отравления в виде уменьшения подвижности, седации, изменения ритма и глубины дыхания. Гибели животных предшествовали выраженные клонико-тонические судороги. Рассчитанный показатель LD50 для соединения I составил 38,9 мг/кг при аналогичном показателе ондансетрона 10,8 мг/кг.Acute toxicity was determined on 30 white adult non-linear non-linear mice of both sexes with intraperitoneal administration of the compound. Observation of the animals was carried out for two weeks after a single injection of substances, noting the dynamics of the symptoms of poisoning and recording the number of dead animals. In the study of toxicological properties, it was found that with intraperitoneal administration of the test substance in experimental animals, symptoms of poisoning develop in the form of decreased mobility, sedation, change in rhythm and depth of breath. The death of animals was preceded by severe clonic-tonic convulsions. The calculated LD 50 for compound I was 38.9 mg / kg with a similar ondansetron of 10.8 mg / kg.
Для наиболее адекватного сравнения безопасности соединения I был рассчитан условный терапевтический индекс (УТИ) исследуемого соединения и препарата сравнения как отношение показателей LD50 к ЕС50, который составил 348 и 260 условных единиц для соединения I и ондансетрона, соответственно. Данные представлены в таблице 1.For the most adequate comparison of the safety of compound I, the conditional therapeutic index (UTI) of the test compound and the reference drug was calculated as the ratio of LD 50 to EC 50 , which was 348 and 260 conventional units for compound I and ondansetron, respectively. The data are presented in table 1.
Статистическую обработку результатов проводили с использованием t-критерия Стьюдента. Расчет показателей ЕС50, pA2 и pA10, LD50 производили методом регрессионного анализа посредством программы «Microsoft® Excel 2003». Данные представлены в таблице 2.Statistical processing of the results was carried out using t-student test. The calculation of indicators of the EU 50 , pA 2 and pA 10 , LD 50 was performed by regression analysis using the program "Microsoft® Excel 2003". The data are presented in table 2.
Таким образом, предлагаемое соединение I демонстрирует в микромолярных концентрациях выраженные 5-НТ3-антагонистические свойства, не уступая препарату сравнения по уровню активности, показателю концентрационной зависимости ЕС50 и величинам pA2 и pA10, и превосходя препарат сравнения в 3,6 раза по показателю острой токсичности LD50 и в 1,3 раза - по УТИ, что делает перспективным дальнейшее углубленное изучение его свойств с целью создания на его основе новых лекарственных средств.Thus, the proposed compound I demonstrates, in micromolar concentrations, pronounced 5-HT 3 antagonistic properties, not inferior to the comparison drug in terms of activity, EC 50 concentration dependence and pA 2 and pA 10 values, and exceeding the comparison drug by 3.6 times acute toxicity index LD 50 and 1.3 times - according to the UTI, which makes it promising to further in-depth study of its properties in order to create new drugs on its basis.
Claims (2)
в качестве соединения, проявляющего свойства антагониста 5-НТ3-серотониновых рецепторов.1. The use of dihydrochloride 1-piperidinopropyl-2- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] benzimidazole of the formula I:
as a compound exhibiting the properties of an antagonist of 5-HT 3 -serotonin receptors.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010144474/15A RU2438669C1 (en) | 2010-10-29 | 2010-10-29 | Agent showing serotonin 5-ht3-receptor antagonist properties |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010144474/15A RU2438669C1 (en) | 2010-10-29 | 2010-10-29 | Agent showing serotonin 5-ht3-receptor antagonist properties |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2438669C1 true RU2438669C1 (en) | 2012-01-10 |
Family
ID=45783852
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010144474/15A RU2438669C1 (en) | 2010-10-29 | 2010-10-29 | Agent showing serotonin 5-ht3-receptor antagonist properties |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2438669C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2545861C1 (en) * | 2013-10-02 | 2015-04-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Pharmaceutical composition in solid form with analgesic activity |
| RU2563211C2 (en) * | 2013-10-02 | 2015-09-20 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Pharmaceutical composition with analgesic activity in injection form (versions) |
-
2010
- 2010-10-29 RU RU2010144474/15A patent/RU2438669C1/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Спасов А.А. и др. Синтез и фармакологическая активность дигидрохлоридов 3-(2,2,2-трихлор-1-гидроксиэтил)имидазо[1,2-а]бензимидазола. Химико-фармацевтический журнал, 2009, №9, с.9-12, реферат. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2545861C1 (en) * | 2013-10-02 | 2015-04-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Pharmaceutical composition in solid form with analgesic activity |
| RU2563211C2 (en) * | 2013-10-02 | 2015-09-20 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Pharmaceutical composition with analgesic activity in injection form (versions) |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112689629B (en) | For inhibiting Nav1.8 Pyridazine Compounds | |
| Intagliata et al. | Discovery of a Highly Selective Sigma-2 Receptor Ligand, 1-(4-(6, 7-Dimethoxy-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1 H)-yl) butyl)-3-methyl-1 H-benzo [d] imidazol-2 (3 H)-one (CM398), with Drug-Like Properties and Antinociceptive Effects In Vivo | |
| PE20081837A1 (en) | DERIVATIVES OF QUINUCLINIDOL AS ANTAGONISTS OF MUSCARINIC RECEPTORS | |
| JP6340103B2 (en) | Benzothiazolone compounds | |
| EP3582779B1 (en) | 5-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same | |
| KR20190086536A (en) | Psychotropic Agents and Uses Thereof | |
| RU2438669C1 (en) | Agent showing serotonin 5-ht3-receptor antagonist properties | |
| JP7472143B2 (en) | Methods of Treating Irritable Cough or Itch Using Ion Channel Blocking Compounds - Patent application | |
| Ji et al. | A-366833: a novel nicotinonitrile-substituted 3, 6-diazabicyclo [3.2. 0]-heptane α4β2 nicotinic acetylcholine receptor selective agonist: synthesis, analgesic efficacy and tolerability profile in animal models | |
| Matsumoto et al. | Novel analogs of the σ receptor ligand BD1008 attenuate cocaine-induced toxicity in mice | |
| Langlois et al. | Design of a potent 5-HT4 receptor agonist with nanomolar affinity | |
| US20170119742A1 (en) | Medicament for preventing and/or treating stress diseases | |
| US10137113B2 (en) | 5-HT4 receptor agonist as a prokinetic agent | |
| JP2022545287A (en) | Methods of treatment using BCN057 and BCN512 | |
| US20210206714A1 (en) | Compositions and methods for reducing tactile dysfunction, anxiety, and social impairment | |
| EP3860996A1 (en) | Beta-carbolines as positive allosteric modulators of the human serotonin receptor 2c (5-ht2c) | |
| Guan et al. | Synthesis and evaluation of phenyliminoindolin-containing phenylacetamide derivatives with the antidepressant and anticonvulsant effects | |
| BR112019016775A2 (en) | DELTA-OPIOIDE MODULATING RECEIVER COMPOUNDS CONTAINING 7-MEMBER AZA-HETEROCYCLIC, METHODS OF USE AND PRODUCTION OF THE SAME | |
| ES2935705T3 (en) | A ligand of the GABA A receptor | |
| Ivachtchenko et al. | Preclinical evaluation of AVN-322, novel and highly selective 5-HT6 receptor antagonist, for the treatment of Alzheimer’s disease | |
| WO2010144101A1 (en) | Next generation quinoloine methanols | |
| UA123041C2 (en) | Compounds, pharmaceutical composition and their use in treating neurodegenerative diseases | |
| EP2939675B1 (en) | Oct3 activity inhibitor containing imidazopyridine derivative as active component, and oct3 detection agent | |
| Inoue et al. | Anesthetic effect of a mixture of medetomidine, midazolam and butorphanol in chickens with antagonism by atipamezole | |
| Fattori et al. | Small Molecule Antagonists of the Tachykinin NK2 Receptor [General Reviews] |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20201030 |