RU2437875C2 - Docetaxel polymorphs and synthesis methods thereof - Google Patents
Docetaxel polymorphs and synthesis methods thereof Download PDFInfo
- Publication number
- RU2437875C2 RU2437875C2 RU2008127935/04A RU2008127935A RU2437875C2 RU 2437875 C2 RU2437875 C2 RU 2437875C2 RU 2008127935/04 A RU2008127935/04 A RU 2008127935/04A RU 2008127935 A RU2008127935 A RU 2008127935A RU 2437875 C2 RU2437875 C2 RU 2437875C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- docetaxel
- crystalline form
- diffraction pattern
- ray powder
- powder diffraction
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к полиморфам доцетаксела, способам их приготовления и способам их использования для приготовления других полиморфов доцетаксела.The present invention relates to docetaxel polymorphs, methods for their preparation and methods of their use for the preparation of other docetaxel polymorphs.
Настоящее изобретение также предусматривает способ получения доцетаксела. Доцетаксел - принятое наименование лекарственного соединения, имеющего химическое название (2R,3S)-N-карбокси-3-фенилизосерин, N-трет-бутиловый сложный эфир, 13-сложный эфир с 5β-20-эпокси-1,2α,4,7β,10β,13α-гексагидрокситакс-11-ен-9-он-4-ацетат-2-бензоатом, и структурную формулу I.The present invention also provides a method for producing docetaxel. Docetaxel is the accepted name for the medicinal compound with the chemical name (2R, 3S) -N-carboxy-3-phenylisoserine, N-tert-butyl ester, 13-ester with 5β-20-epoxy-1,2α, 4,7β , 10β, 13α-hexahydroxytax-11-en-9-one-4-acetate-2-benzoate, and structural formula I.
Доцетаксел представляет собой противоопухолевый агент, принадлежащий к семейству таксоидов и доступный на рынке под торговой маркой TAXOTERE® в форме стерильных, апирогенных инъекций во флаконах на одну дозу, содержащих 20 мг (0,5 мл) или 80 мг (2 мл) лекарственного препарата.Docetaxel is an antitumor agent belonging to the taxoid family and available on the market under the brand name TAXOTERE® in the form of sterile, pyrogen-free injections in single dose vials containing 20 mg (0.5 ml) or 80 mg (2 ml) of the drug.
Ряд аналогов таксола были описаны F.Gueritte-Voegelein et al., "Relationships between the Structure of Taxol Analogues and Their Antimitotic Activity", Journal of Medicinal Chemistry, Vol.34, pages 992-998, 1991.A number of taxol analogues have been described by F. Gueritte-Voegelein et al., "Relationships between the Structure of Taxol Analogues and Their Antimitotic Activity", Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 34, pages 992-998, 1991.
Патент США №4814470 раскрывает доцетаксел, его стереоизомерные формы, фармацевтические композиции, содержащие доцетаксел и их использование при лечении острых лейкемий и солидных опухолей.US patent No. 4814470 discloses docetaxel, its stereoisomeric forms, pharmaceutical compositions containing docetaxel and their use in the treatment of acute leukemia and solid tumors.
Патент США №6197980 раскрывает доцетаксел тригидрат и способ его получения.US patent No. 6197980 discloses docetaxel trihydrate and method for its preparation.
Способы получения доцетаксела тригидрата были описаны в патенте США №6022985 и публикации патентной заявки США №2006/0217436.Methods for producing docetaxel trihydrate have been described in US patent No. 6022985 and publication of US patent application No. 2006/0217436.
Публикация патентной заявки США №2005/0065138 раскрывает ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения.US Patent Application Publication No. 2005/0065138 discloses an acetone solvate of dimethoxyacetaxel and a process for its preparation.
Публикация международной заявки №WO 2005/061474 раскрывает способ получения безводной, аморфной и тригидратной форм доцетаксела.The publication of international application No. WO 2005/061474 discloses a method for producing anhydrous, amorphous and trihydrate forms of docetaxel.
Патент США №6838569 раскрывает способ очистки доцетаксела тригидрата, включающий растворение доцетаксела в ацетонитриле с последующим осаждением очищенной водой.US patent No. 6838569 discloses a method for purifying docetaxel trihydrate, comprising dissolving docetaxel in acetonitrile, followed by precipitation with purified water.
Патент США №6002025 раскрывает способ очистки таксанов с помощью хроматографии на колонке, содержащей фенилалкильную смолу.US patent No. 6002025 discloses a method for purification of taxanes using column chromatography containing phenylalkyl resin.
Патент США №5476954 раскрывает способ получения доцетаксела и его производных.US patent No. 5476954 discloses a method for producing docetaxel and its derivatives.
Патент США №5532388 раскрывает способ получения таксоида.US patent No. 5532388 discloses a method for producing a taxoid.
Регулятивные органы власти требуют, чтобы предпринимались усилия по идентификации всех полиморфных форм, например кристаллических, аморфных, сольватных и т.д., новых лекарственных веществ, поскольку полиморфные формы могут различаться по своим химическим и физическим свойствам. Эти различия часто приводят к отличиям по биодоступности, стабильности и другим свойствам между производственными партиями изготовленных в соответствии с рецептурами фармацевтических продуктов.Regulatory authorities require that efforts be made to identify all polymorphic forms, such as crystalline, amorphous, solvate, etc., new medicinal substances, since polymorphic forms can vary in their chemical and physical properties. These differences often lead to differences in bioavailability, stability, and other properties between production batches of pharmaceutical product formulations.
Однако существование и возможное число полиморфных форм данного соединения нельзя предсказать. Дополнительно, не существует "стандартных" процедур, которые могут быть использованы для приготовления полиморфных форм вещества.However, the existence and possible number of polymorphic forms of this compound cannot be predicted. Additionally, there are no “standard” procedures that can be used to prepare polymorphic forms of a substance.
Таким образом, существует необходимость в получении новых твердых форм лекарственного вещества и в способах их получения.Thus, there is a need for new solid forms of the drug and methods for their preparation.
В соответствии с настоящим изобретением предлагается удобный способ получения доцетаксела и его полиморфов с желательной чистотой и выходом путем использования улучшенных методов получения, являющихся простыми, экологически безопасными, экономически эффективными, надежными и хорошо пригодными для использования в промышленных масштабах.The present invention provides a convenient method for producing docetaxel and its polymorphs in the desired purity and yield by using improved production methods that are simple, environmentally friendly, cost-effective, reliable and well-suited for industrial use.
Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION
Настоящее изобретение относится к полиморфам доцетаксела и способам их получения. Настоящее изобретение также предусматривает способ получения доцетаксела.The present invention relates to docetaxel polymorphs and methods for their preparation. The present invention also provides a method for producing docetaxel.
В одном аспекте, настоящее изобретение относится к полиморфам доцетаксела и способу их получения.In one aspect, the present invention relates to docetaxel polymorphs and a method for their preparation.
В варианте исполнения, настоящее изобретение предусматривает кристаллические полиморфы доцетаксела и способ их получения. Эти полиморфы называются далее Формой I, Формой II, Формой III, Формой IV, Формой V, Формой VI, Формой VII, Формой VIII и Формой IX.In an embodiment, the present invention provides crystalline polymorphs of docetaxel and a method for their preparation. These polymorphs are hereinafter referred to as Form I, Form II, Form III, Form IV, Form V, Form VI, Form VII, Form VIII, and Form IX.
Другой вариант исполнения настоящего изобретения относится к способу получения аморфной формы доцетаксела, включающему осаждение аморфного доцетаксела из раствора доцетаксела в тетрагидрофуране (ТГФ) путем объединения с антирастворителем, таким как углеводород, и выделение осажденного аморфного твердого вещества.Another embodiment of the present invention relates to a method for producing an amorphous form of docetaxel, comprising precipitating an amorphous docetaxel from a solution of docetaxel in tetrahydrofuran (THF) by combining with an anti-solvent, such as a hydrocarbon, and recovering the precipitated amorphous solid.
В другом аспекте, настоящее изобретение предусматривает способ получения доцетаксела, включающий:In another aspect, the present invention provides a method for producing docetaxel, comprising:
а) проведение реакции соединения 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1-гидрокси-9-оксо-7β,10β-бис(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокси)-такс-11-ен-13-α-ил-(4S,5R)-3-т-(бутоксикарбонил)-2,2-диметил-4-фенил-5-оксазолидин-карбоксилата (DCT-II) формулы V с цинком и уксусной кислотой для получения соединения 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1β,7β,10β-тригидрокси-9-оксо-такс-11-ен-13-α-ил-(4S,5R)-3-т-(бутоксикарбонил)-2,2-диметил-4-фенил-5-оксазолидинкарбоксилата (DCT-III) формулы VI;a) reaction of the compound 4-acetoxy-2α-benzoyloxy-5β, 20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7β, 10β-bis (2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy) -tax-11-en-13- α-yl- (4S, 5R) -3-t- (butoxycarbonyl) -2,2-dimethyl-4-phenyl-5-oxazolidine-carboxylate (DCT-II) of formula V with zinc and acetic acid to give compound 4- acetoxy-2α-benzoyloxy-5β, 20-epoxy-1β, 7β, 10β-trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13-α-yl- (4S, 5R) -3-t- (butoxycarbonyl) - 2,2-dimethyl-4-phenyl-5-oxazolidinecarboxylate (DCT-III) of formula VI;
b) проведение реакции соединения DCT-III формулы VI с кислотой для получения соединения 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1β,7β,10β-тригидрокси-9-оксо-такс-11-ен-13-α-ил-(2R,3S)-3-амино-2-гидрокси-3-фенил-пропионата (DCT-IV) формулы VIA; иb) reacting a DCT-III compound of formula VI with an acid to produce 4-acetoxy-2α-benzoyloxy-5β, 20-epoxy-1β, 7β, 10β-trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13-α -yl- (2R, 3S) -3-amino-2-hydroxy-3-phenyl-propionate (DCT-IV) of the formula VIA; and
с) проведение реакции соединения DCT-IV формулы VIA с ди-т-бутилдикарбоната для получения доцетаксела формулы I.c) reacting a DCT-IV compound of formula VIA with di-t-butyl dicarbonate to produce docetaxel of formula I.
Далее, аспект настоящего изобретения предусматривает фармацевтическую композицию, включающую одну или больше из кристаллических Формы I, Формы II, Формы III, Формы IV, Формы V, Формы VI, Формы VII, Формы VIII и Формы IX и аморфной формы, доцетаксела вместе с одним или больше фармацевтически приемлемыми эксципиентами.Further, an aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition comprising one or more of crystalline Form I, Form II, Form III, Form IV, Form V, Form VI, Form VII, Form VIII and Form IX and an amorphous form, docetaxel together with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
Полиморфы доцетаксела по настоящему изобретению являются стабильными и хорошо пригодными для фармацевтических композиций, полезных для лечения болезни, включая, без ограничения, неопластические опухоли.The docetaxel polymorphs of the present invention are stable and well suited for pharmaceutical compositions useful for treating a disease, including, but not limited to, neoplastic tumors.
В варианте исполнения, изобретение предусматривает способ получения доцетаксела, включающий проведение реакции соединения, имеющего формулуIn an embodiment, the invention provides a method for producing docetaxel, comprising conducting a reaction of a compound having the formula
с кислотой, для получения соединения, имеющего формулуwith acid, to obtain a compound having the formula
В другом варианте исполнения, изобретение предусматривает способ получения кристаллической Формы 1 доцетаксела, включающий объединение раствора доцетаксела в кетоне с антирастворителем.In another embodiment, the invention provides a method for producing crystalline Form 1 of docetaxel, comprising combining a solution of docetaxel in a ketone with an anti-solvent.
Следующий вариант исполнения изобретения предусматривает способ получения кристаллической Формы II доцетаксела, включающий объединение раствора доцетаксела в ацетонитриле с водой.A further embodiment of the invention provides a method for producing crystalline Form II of docetaxel, comprising combining a solution of docetaxel in acetonitrile with water.
В следующем варианте исполнения, изобретение предусматривает способ получения кристаллической Формы III доцетаксела, включающий суспендирование твердого доцетаксела в изопропиловом спирте.In a further embodiment, the invention provides a method for producing crystalline Form III of docetaxel, comprising suspending solid docetaxel in isopropyl alcohol.
Следующий вариант исполнения изобретения предусматривает способ получения кристаллической Формы IV доцетаксела, включающий объединение раствора доцетаксела в N,N-диметилформамиде с водой.A further embodiment of the invention provides a method for producing crystalline Form IV of docetaxel, comprising combining a solution of docetaxel in N, N-dimethylformamide with water.
В дополнительном варианте исполнения, изобретение предусматривает способ получения кристаллической Формы V доцетаксела, включающий объединение раствора доцетаксела в тетрагидрофуране с толуолом.In an additional embodiment, the invention provides a method for producing crystalline Form V of docetaxel, comprising combining a solution of docetaxel in tetrahydrofuran with toluene.
Вариант исполнения изобретения предусматривает способ получения кристаллической полиморфной формы доцетаксела, включающий:An embodiment of the invention provides a method for producing a crystalline polymorphic form of docetaxel, including:
а) обеспечение раствора доцетаксела в органическом растворителе;a) providing a solution of docetaxel in an organic solvent;
б) удаление растворителя из раствора а) для образования кристаллов; иb) removing the solvent from solution a) to form crystals; and
в) выделение твердого кристаллического полиморфа доцетаксела.c) isolation of solid crystalline polymorph of docetaxel.
Другие варианты исполнения изобретения предусматривают: кристаллическую Форму I доцетаксела; кристаллическую Форму II доцетаксела; кристаллическую Форму III доцетаксела; кристаллическую Форму IV доцетаксела; кристаллическую Форму V доцетаксела; кристаллическую Форму VI доцетаксела; кристаллическую Форму VII доцетаксела; кристаллическую Форму VIII доцетаксела; и кристаллическую Форму IX доцетаксела.Other embodiments of the invention include: crystalline Form I of docetaxel; crystalline Form II docetaxel; crystalline Form III of docetaxel; crystalline Form IV of docetaxel; crystalline Form V of docetaxel; crystalline Form VI of docetaxel; crystalline Form VII of docetaxel; crystalline Form VIII of docetaxel; and crystalline Form IX of docetaxel.
В следующем варианте исполнения, изобретение предусматривает способ получения твердого аморфного доцетаксела, включающий объединение раствора доцетаксела в тетрагидрофуране с антирастворителем.In a further embodiment, the invention provides a method for producing solid amorphous docetaxel, comprising combining a solution of docetaxel in tetrahydrofuran with an anti-solvent.
В следующем варианте исполнения, изобретение предусматривает способ получения твердого аморфного доцетаксела, включающий удаление растворителя из раствора доцетаксела в спирте.In a further embodiment, the invention provides a method for producing solid amorphous docetaxel, comprising removing the solvent from a solution of docetaxel in alcohol.
Краткое описание чертежейBrief Description of the Drawings
Фиг.1 является схематическим представлением способа получения доцетаксела.Figure 1 is a schematic representation of a method for producing docetaxel.
Фиг.2 представляет собой рентгеновскую порошковую дифрактограмму (XRPD) Формы I доцетаксела, приготовленной в соответствии с Примером 18.Figure 2 is an X-ray powder diffractogram (XRPD) of Form I of docetaxel prepared in accordance with Example 18.
Фиг.3 изображает кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) Формы I доцетаксела, приготовленной в соответствии с Примером 18.Figure 3 depicts a differential scanning calorimetry (DSC) curve of Docetaxel Form I prepared in accordance with Example 18.
Фиг.4 изображает кривую термогравиметрического анализа (ТГА) Формы I доцетаксела, приготовленной в соответствии с Примером 18.Figure 4 depicts a curve of thermogravimetric analysis (TGA) of Form I docetaxel prepared in accordance with Example 18.
Фиг.5 изображает XRPD рентгенограмму Формы II доцетаксела, приготовленной в соответствии с Примером 2.Figure 5 depicts an XRPD radiograph of Form II of docetaxel prepared in accordance with Example 2.
Фиг.6 изображает кривую ДСК Формы II доцетаксела, приготовленной в соответствии с Примером 2.6 depicts a DSC curve of Docetaxel Form II prepared in accordance with Example 2.
Фиг.7 изображает кривую ТГА Формы II доцетаксела, приготовленной в соответствии с Примером 2.Fig.7 depicts a TGA curve of Form II docetaxel prepared in accordance with Example 2.
Фиг.8 изображает XRPD рентгенограмму Формы III доцетаксела, приготовленной в соответствии с Примером 3.Fig. 8 is an XRPD radiograph of Form III of docetaxel prepared in accordance with Example 3.
Фиг.9 изображает кривую ДСК Формы III доцетаксела, приготовленной в соответствии с Примером 3.Fig.9 depicts a DSC curve of Form III of docetaxel prepared in accordance with Example 3.
Фиг.10 изображает кривую ТГА Формы III доцетаксела, приготовленной в соответствии с Примером 3.Figure 10 depicts a TGA curve of Form III of docetaxel prepared in accordance with Example 3.
Фиг.11 изображает XRPD рентгенограмму Формы IV доцетаксела, приготовленной в соответствии с Примером 4.11 depicts an XRPD radiograph of Form IV of docetaxel prepared in accordance with Example 4.
Фиг.12 изображает кривую ДСК Формы IV доцетаксела, приготовленной в соответствии с Примером 4.12 is a DSC curve of docetaxel Form IV prepared in accordance with Example 4.
Фиг.13 изображает кривую ТГА Формы IV доцетаксела, приготовленной в соответствии с Примером 4.Fig.13 depicts a TGA curve of Form IV of docetaxel prepared in accordance with Example 4.
Фиг.14 изображает XRPD рентгенограмму Формы V доцетаксела, приготовленной в соответствии с Примером 5.Fig depicts an XRPD x-ray of Form V docetaxel prepared in accordance with Example 5.
Фиг.15 изображает кривую ДСК Формы V доцетаксела, приготовленной в соответствии с Примером 5.Fig depicts a DSC curve of Form V of docetaxel prepared in accordance with Example 5.
Фиг.16 изображает кривую ТГА Формы V доцетаксела, приготовленной в соответствии с Примером 5.Fig.16 depicts a TGA curve of Form V of docetaxel prepared in accordance with Example 5.
Фиг.17 изображает XRPD рентгенограмму Формы VI доцетаксела, приготовленной в соответствии с Примером 8.Fig depicts an XRPD radiograph of Form VI of docetaxel prepared in accordance with Example 8.
Фиг.18 изображает кривую ДСК Формы VI доцетаксела, приготовленной в соответствии с Примером 8.Fig. 18 is a DSC curve of Docetaxel Form VI prepared according to Example 8.
Фиг.19 изображает кривую ТГА Формы VI доцетаксела, приготовленной в соответствии с Примером 8.Fig. 19 is a TGA curve of Docetaxel Form VI prepared in accordance with Example 8.
Фиг.20 изображает XRPD рентгенограмму Формы VII доцетаксела, приготовленной в соответствии с Примером 9.Fig.20 depicts an XRPD radiograph of Form VII of docetaxel prepared in accordance with Example 9.
Фиг.21 изображает кривую ДСК Формы VII доцетаксела, приготовленной в соответствии с Примером 9.Fig.21 depicts a DSC curve of Form VII of docetaxel prepared in accordance with Example 9.
Фиг.22 изображает кривую ТГА Формы VII доцетаксела, приготовленной в соответствии с Примером 9.Fig depicts a TGA curve of Form VII of docetaxel prepared in accordance with Example 9.
Фиг.23 изображает XRPD рентгенограмму Формы VIII доцетаксела, приготовленной в соответствии с Примером 10.Fig depicts an XRPD x-ray of Form VIII docetaxel prepared in accordance with Example 10.
Фиг.24 изображает кривую ДСК Формы VIII доцетаксела, приготовленной в соответствии с Примером 10.24 is a DSC curve of docetaxel Form VIII prepared in accordance with Example 10.
Фиг.25 изображает кривую ТГА Формы VIII доцетаксела, приготовленной в соответствии с Примером 10.Fig depicts a TGA curve of Form VIII docetaxel prepared in accordance with Example 10.
Фиг.26 изображает XRPD рентгенограмму Формы IX доцетаксела, приготовленной в соответствии с Примером 11.Fig. 26 depicts an XRPD radiograph of Form IX of docetaxel prepared in accordance with Example 11.
Фиг.27 изображает кривую ДСК Формы IX доцетаксела, приготовленной в соответствии с Примером 11.Fig.27 depicts a DSC curve of Form IX of docetaxel prepared in accordance with Example 11.
Фиг.28 изображает кривую ТГА Формы IX доцетаксела, приготовленной в соответствии с Примером 11.Fig depicts a TGA curve of Form IX of docetaxel prepared in accordance with Example 11.
Фиг.29 изображает ORTEP рентгенограмму Формы VIII доцетаксела, приготовленной в соответствии с Примером 10.Fig.29 depicts an ORTEP x-ray of Form VIII docetaxel prepared in accordance with Example 10.
Фиг.30 изображает ORTEP рентгенограмму Формы IX доцетаксела, приготовленной в соответствии с Примером 11.Fig.30 depicts an ORTEP radiograph of Form IX of docetaxel prepared in accordance with Example 11.
Фиг.31 изображает XRPD рентгенограмму аморфного доцетаксела, приготовленного в соответствии с Примером 6.Fig depicts an XRPD x-ray of amorphous docetaxel prepared in accordance with Example 6.
Детальное описание изобретенияDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Настоящее изобретение относится к полиморфным формам доцетаксела и способам их получения. Настоящее изобретение также предусматривает способ получения доцетаксела.The present invention relates to polymorphic forms of docetaxel and methods for their preparation. The present invention also provides a method for producing docetaxel.
В одном варианте исполнения, настоящее изобретение предусматривает кристаллические полиморфы доцетаксела и способ их получения. Эти полиморфы называются ниже Формой I, Формой II, Формой III, Формой IV, Формой V, Формой VI, Формой VII, Формой VIII и Формой IX.In one embodiment, the present invention provides crystalline polymorphs of docetaxel and a method for their preparation. These polymorphs are referred to below as Form I, Form II, Form III, Form IV, Form V, Form VI, Form VII, Form VIII, and Form IX.
Кристаллические полиморфы, полученные способом по настоящему изобретению, если не указывается иное, характеризуются их рентгеновскими порошковыми дифрактограммами (XRPD), кривыми дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) и кривыми термогравиметрического анализа (ТГА).Unless otherwise indicated, crystalline polymorphs obtained by the method of the present invention are characterized by their X-ray powder diffraction patterns (XRPDs), differential scanning calorimetry (DSC) curves and thermogravimetric analysis (TGA) curves.
Все XRPD данные, описанные в настоящем изобретении, были получены с использованием Cu-Кα излучения, имеющего длину волны 1,541 А, и были получены с помощью порошкового рентгеновского дифрактометра Bruker AXS D8 Advance.All XRPD data described in the present invention were obtained using Cu-Kα radiation having a wavelength of 1.541 A, and were obtained using a Bruker AXS D8 Advance powder X-ray diffractometer.
Дифференциальный сканирующий калориметрический анализ проводился с использованием инструмента DSC Q1000 фирмы ТА Instruments со скоростью нагрева 5°С/минуту при времени модуляции 60 секунд и температуре модуляции ±1°С. Начальная температура равнялась 0°С, и конечная температура равнялась 200°С.Differential scanning calorimetric analysis was performed using a TA Instruments DSC Q1000 instrument with a heating rate of 5 ° C / min with a modulation time of 60 seconds and a modulation temperature of ± 1 ° C. The initial temperature was 0 ° C, and the final temperature was 200 ° C.
ТГА анализ проводят с помощью инструмента TGAQ500V64 Build 193 со скоростью нагрева 10°С/минуту до 250°С.TGA analysis is carried out using a TGAQ500V64 Build 193 tool with a heating rate of 10 ° C / min to 250 ° C.
Кристаллическая Форма I доцетаксела по настоящему изобретению характеризуется его XRPD рентгенограммой, которая по существу соответствует Фиг.2. Кристаллическая Форма I доцетаксела по настоящему изобретению характеризуется его XRPD рентгенограммой, имеющей характеристические пики при углах дифракции 2-тета примерно 8,0, 11,3, 12,5, 13,8, 15,4, 16,9, 20,3 и 23,3, ±0,2 градуса.Crystalline Form I of docetaxel of the present invention is characterized by its XRPD X-ray, which essentially corresponds to Figure 2. Crystalline Form I of docetaxel of the present invention is characterized by its XRPD pattern having characteristic peaks at 2-theta diffraction angles of about 8.0, 11.3, 12.5, 13.8, 15.4, 16.9, 20.3, and 23.3, ± 0.2 degrees.
Кристаллическая Форма I доцетаксела по настоящему изобретению далее характеризуется его кривой ДСК, по существу соответствующей Фиг.3, имеющей эндотермический пик при примерно 165,05°С.The crystalline Form I of docetaxel of the present invention is further characterized by its DSC curve substantially corresponding to FIG. 3 having an endothermic peak at about 165.05 ° C.
Кристаллическая Форма I доцетаксела по настоящему изобретению далее характеризуется его кривой ТГА, по существу согласно Фиг.4, соответствующей потере веса примерно 0,2% мас./мас.The crystalline Form I of docetaxel of the present invention is further characterized by its TGA curve, essentially as shown in FIG. 4, corresponding to a weight loss of about 0.2% w / w.
Настоящее изобретение предусматривает способ получения кристаллической Формы I доцетаксела, включающий объединение раствора доцетаксела в кетоне с антирастворителем.The present invention provides a method for producing crystalline Form I of docetaxel, comprising combining a solution of docetaxel in a ketone with an anti-solvent.
Раствор доцетаксела получают растворением доцетаксела в пригодном кетоне, таком как ацетон, метилизобутилкетон, метилэтилкетон и.т.д.A solution of docetaxel is prepared by dissolving docetaxel in a suitable ketone, such as acetone, methyl isobutyl ketone, methyl ethyl ketone, etc.
Концентрация доцетаксела в растворе не является критичной при условии использования достаточного количества растворителя для обеспечения полного растворения. Количество используемого растворителя обычно поддерживают как можно меньшим во избежание чрезмерных потерь продукта во время кристаллизации и выделения.The concentration of docetaxel in solution is not critical provided that a sufficient amount of solvent is used to ensure complete dissolution. The amount of solvent used is usually kept as low as possible to avoid excessive product losses during crystallization and isolation.
Количество растворителя, используемого для приготовления раствора, зависит от природы растворителя и температуры, принятой для приготовления раствора. Концентрация доцетаксела в растворе может обычно составлять от примерно 0,01 до примерно 0,15 г/мл в растворителе.The amount of solvent used to prepare the solution depends on the nature of the solvent and the temperature adopted for the preparation of the solution. The concentration of docetaxel in solution can usually be from about 0.01 to about 0.15 g / ml in a solvent.
Пригодные температуры приготовления раствора могут составлять от примерно 20 до 120°С или от примерно 25 до примерно 35°С, в зависимости от используемого растворителя. Любая другая температура также является приемлемой, пока это не создает угрозы для стабильности доцетаксела.Suitable solution preparation temperatures may be from about 20 to 120 ° C., or from about 25 to about 35 ° C., depending on the solvent used. Any other temperature is also acceptable until it poses a threat to the stability of docetaxel.
Доцетаксел кристаллизуют из раствора путем объединения с антирастворителем. Пригодные антирастворители включают, без ограничения: эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, 1,4-диоксан, диметоксиэтан, метилтретбутиловый эфир и.т.д.; углеводороды, такие как н-пентан, н-гексан, н-гептан, циклогексан, бензол, толуол и.т.д.; низкокипящие смеси углеводородов, такие как петролейный эфир и.т.д.; и их комбинации.Docetaxel is crystallized from solution by combining with an anti-solvent. Suitable anti-solvents include, but are not limited to: esters such as diethyl ether, diisopropyl ether, 1,4-dioxane, dimethoxyethane, methyl tert-butyl ether, etc .; hydrocarbons such as n-pentane, n-hexane, n-heptane, cyclohexane, benzene, toluene, etc. low-boiling hydrocarbon mixtures, such as petroleum ether, etc. and their combinations.
Соотношение между растворителем и антирастворителем в растворе составляет от примерно 1:1 до примерно 1:10 или примерно 1:3 по объему.The ratio between the solvent and the anti-solvent in the solution is from about 1: 1 to about 1:10, or about 1: 3 by volume.
Полученную Форму I, необязательно, суспендируют в пригодном растворителе для снижения содержания органических летучих примесей. Пригодные растворители, используемые для приготовления суспензии, включают н-гептан, н-гексан, циклогексан и.т.д. Пригодные температуры могут составлять от 20 до примерно 40°С или от примерно 25 до примерно 35°С. Суспензия может выдерживаться в течение периода времени от примерно 20 минут до примерно 24 часов или больше.The resulting Form I is optionally suspended in a suitable solvent to reduce the content of organic volatile impurities. Suitable solvents used in the preparation of the suspension include n-heptane, n-hexane, cyclohexane, etc. Suitable temperatures may be from 20 to about 40 ° C. Or from about 25 to about 35 ° C. The suspension may be aged for a period of time from about 20 minutes to about 24 hours or more.
Кристаллическая Форма II доцетаксела по настоящему изобретению характеризуется его XRPD рентгенограммой, которая по существу соответствует Фиг.5. Кристаллическая Форма II доцетаксела по настоящему изобретению характеризуется его XRPD рентгенограммой, имеющей характеристические пики при углах дифракции 2-тета примерно 4,4, 7,2, 8,8, 10,4, 11,1, 14, 17,8 и 19,4, ±0,2 градуса.Crystalline Form II of docetaxel of the present invention is characterized by its XRPD pattern, which essentially corresponds to Figure 5. Crystalline Form II of docetaxel of the present invention is characterized by its XRPD pattern having characteristic peaks at 2-theta diffraction angles of about 4.4, 7.2, 8.8, 10.4, 11.1, 14, 17.8 and 19, 4, ± 0.2 degrees.
Кристаллическая Форма II доцетаксела далее характеризуется его кривой ДСК, которая по существу соответствует Фиг.6, имеющей эндотермические пики при примерно 112 и 166°С.Crystalline Form II of docetaxel is further characterized by its DSC curve, which essentially corresponds to FIG. 6, having endothermic peaks at about 112 and 166 ° C.
Кристаллическая Форма II доцетаксела по настоящему изобретению имеет кривую ТГА, по существу совпадающую с Фиг.7, соответствующую потере веса примерно 6% мас./мас. Она имеет водосодержание примерно 7% мас./мас. при определении по метуду К.Фишера (KF).Crystalline Form II of docetaxel of the present invention has a TGA curve substantially coinciding with FIG. 7, corresponding to a weight loss of about 6% w / w. It has a water content of about 7% w / w. when determined by the method of K. Fisher (KF).
Настоящее изобретение предусматривает способ получения кристаллической Формы II доцетаксела, включающий объединение раствора доцетаксела в ацетонитриле с водой при пригодной температуре.The present invention provides a method for producing crystalline Form II of docetaxel, comprising combining a solution of docetaxel in acetonitrile with water at a suitable temperature.
Раствор доцетаксела получают путем растворения доцетаксела в ацетонитриле. Температуры приготовления раствора могут находиться в интервале значений от примерно 20 до 120°С или от примерно 40 до примерно 45°С. Концентрация доцетаксела в растворе может обычно составлять от примерно 0,05 до примерно 0,5 г/мл или 0,1 г/мл.A docetaxel solution is prepared by dissolving docetaxel in acetonitrile. The temperature of the solution can be in the range from about 20 to 120 ° C. Or from about 40 to about 45 ° C. The concentration of docetaxel in solution may typically be from about 0.05 to about 0.5 g / ml or 0.1 g / ml.
Доцетаксел кристаллизуют из раствора путем объединения с антирастворителем, таким как вода. Соотношение между ацетонитрилом и антирастворителем в растворе составляет от примерно 1:1 до примерно 1:10 или от примерно 1:4 до примерно 1:5 по объему.Docetaxel is crystallized from solution by combining with an anti-solvent such as water. The ratio between acetonitrile and antisolvent in the solution is from about 1: 1 to about 1:10, or from about 1: 4 to about 1: 5 by volume.
Пригодные температуры кристаллизации Формы II доцетаксела составляют от примерно 25 до примерно 70°С или от примерно 40 до примерно 45°С.Suitable crystallization temperatures of Form II docetaxel are from about 25 to about 70 ° C. Or from about 40 to about 45 ° C.
Кристаллическая Форма III доцетаксела по настоящему изобретению характеризуется его XRPD рентгенограммой, которая по существу соответствует Фиг.8. Кристаллическая Форма III доцетаксела по настоящему изобретению характеризуется его XRPD рентгенограммой, имеющей характеристические пики при углах дифракции 2-тета примерно 4,3, 7,0, 8,7, 11, 12,3, 13,3, 14, 17,2, 17,3, 18,4 и 20,4, ±0,2 градуса.Crystalline Form III of docetaxel of the present invention is characterized by its XRPD pattern, which is substantially consistent with FIG. The crystalline Form III of docetaxel of the present invention is characterized by its XRPD pattern having characteristic peaks at 2-theta diffraction angles of about 4.3, 7.0, 8.7, 11, 12.3, 13.3, 14, 17.2, 17.3, 18.4 and 20.4, ± 0.2 degrees.
Кристаллическая Форма III доцетаксела далее характеризуется его кривой ДСК, которая по существу соответствует Фиг.9, имеющей эндотермические пики при примерно 104 и 162°С.Crystalline Form III of docetaxel is further characterized by its DSC curve, which essentially corresponds to FIG. 9, having endothermic peaks at about 104 and 162 ° C.
Кристаллическая Форма III доцетаксела по настоящему изобретению имеет характеристическую кривую ТГА, по существу совпадающую с Фиг.10, соответствующую потере веса примерно 6% мас./мас. Она имеет содержание воды примерно 6% мас./мас. при определении по методу К.Фишера.Crystalline Form III of docetaxel of the present invention has a TGA characteristic curve substantially coinciding with FIG. 10, corresponding to a weight loss of about 6% w / w. It has a water content of about 6% w / w. when determined by the method of K. Fisher.
Настоящее изобретение предусматривает способ получения кристаллической Формы III доцетаксела, включающий суспендирование доцетаксела в изопропиловом спирте в течение периода времени от примерно 30 минут до примерно 5 часов или примерно 1 часа или дольше.The present invention provides a method for producing crystalline Form III of docetaxel, comprising suspending docetaxel in isopropyl alcohol for a period of time from about 30 minutes to about 5 hours, or about 1 hour or longer.
Количество изопропилового спирта может обычно составлять от примерно 1 л до примерно 5 л или примерно 2 л на 1 кг доцетаксела в растворе.The amount of isopropyl alcohol can usually be from about 1 L to about 5 L or about 2 L per 1 kg of docetaxel in solution.
Пригодная температура суспендирования находится в интервале от примерно 20 до примерно 60°С или от примерно 25 до примерно 35°С.Suitable suspension temperatures are in the range of from about 20 to about 60 ° C. Or from about 25 to about 35 ° C.
Кристаллическая Форма IV доцетаксела по настоящему изобретению характеризуется его XRPD рентгенограммой, которая по существу соответствует Фиг.11. Кристаллическая Форма IV доцетаксела по настоящему изобретению характеризуется его XRPD рентгенограммой, имеющей характеристические пики при углах дифракции 2-тета примерно 4,3, 7,0, 8,7, 10,9, 12,2, 13,4, 14, 17,1, 17,2, 18,2, 20,2 и 20,4, ±0,2 градуса.Crystalline Form IV of docetaxel of the present invention is characterized by its XRPD radiograph, which essentially corresponds to Figure 11. Crystalline Form IV of docetaxel of the present invention is characterized by its XRPD pattern having characteristic peaks at 2-theta diffraction angles of about 4.3, 7.0, 8.7, 10.9, 12.2, 13.4, 14, 17, 1, 17.2, 18.2, 20.2 and 20.4, ± 0.2 degrees.
Кристаллическая Форма IV доцетаксела далее характеризуется его кривой ДСК, которая по существу соответствует Фиг.12, имеющей эндотермические пики при примерно 114 и 195°С.Crystalline Form IV of docetaxel is further characterized by its DSC curve, which essentially corresponds to FIG. 12, having endothermic peaks at about 114 and 195 ° C.
Кристаллическая Форма IV доцетаксела по настоящему изобретению имеет характеристическую кривую ТГА, по существу совпадающую с Фиг.13, соответствующую потере веса примерно 6% мас./мас. Она имеет водосодержание примерно 1% мас./мас. при определении по методу К.Фишера.Crystalline Form IV of docetaxel of the present invention has a TGA characteristic curve substantially coinciding with FIG. 13, corresponding to a weight loss of about 6% w / w. It has a water content of about 1% w / w. when determined by the method of K. Fisher.
Настоящее изобретение предусматривает способ получения кристаллической Формы IV доцетаксела, включающий объединение раствора доцетаксела в N,N-диметилформамиде (ДМФ) с водой.The present invention provides a method for the preparation of crystalline Form IV of docetaxel, comprising combining a solution of docetaxel in N, N-dimethylformamide (DMF) with water.
Раствор доцетаксела может быть приготовлен растворением доцетаксела в ДМФ. Количество растворенного доцетаксела зависит от объема растворителя и от температуры. Концентрация доцетаксела в растворе может находиться в интервале значений от примерно 0,1 до примерно 1 г/мл или примерно 0,5 г/мл.A solution of docetaxel can be prepared by dissolving docetaxel in DMF. The amount of docetaxel dissolved depends on the volume of the solvent and the temperature. The concentration of docetaxel in solution may be in the range of from about 0.1 to about 1 g / ml or about 0.5 g / ml.
Кристаллическую Форму IV доцетаксела осаждают путем объединения воды с раствором доцетаксела в ДМФ.Crystalline Form IV of docetaxel is precipitated by combining water with a solution of docetaxel in DMF.
Соотношение между ДМФ и водой может находиться в интервале значений от примерно 1:1 до примерно 1:15 или до примерно 1:10, по объему.The ratio between DMF and water may range from about 1: 1 to about 1:15, or to about 1:10, by volume.
Пригодные температуры для образования Формы IV доцетаксела составляют примерно 20 до примерно 60°С или от примерно 25 до примерно 35°С.Suitable temperatures for the formation of docetaxel Form IV are from about 20 to about 60 ° C or from about 25 to about 35 ° C.
Кристаллическая Форма V доцетаксела по настоящему изобретению характеризуется его XRPD рентгенограммой, которая по существу соответствует Фиг.14. Кристаллическая Форма V доцетаксела по настоящему изобретению характеризуется его XRPD рентгенограммой, имеющей характеристические пики при углах дифракции 2-тета примерно 4,4, 5,1, 8,8, 10,3, 11,1, 11,7, 12,4, 13,9, 14,4, 15,3, 17,0, 17,7, 18,5, 19,3, 20,8, 21,2 и 22, ±0,2 градуса.The crystalline Form V of docetaxel of the present invention is characterized by its XRPD pattern, which is substantially consistent with FIG. The crystalline Form V of docetaxel of the present invention is characterized by its XRPD pattern having characteristic peaks at 2-theta diffraction angles of about 4.4, 5.1, 8.8, 10.3, 11.1, 11.7, 12.4, 13.9, 14.4, 15.3, 17.0, 17.7, 18.5, 19.3, 20.8, 21.2 and 22, ± 0.2 degrees.
Кристаллическая Форма V доцетаксела далее характеризуется его кривой ДСК, которая по существу соответствует Фиг.15, имеющей эндотермические пики при примерно 96 и 167°С.Crystalline Form V of docetaxel is further characterized by its DSC curve, which essentially corresponds to FIG. 15, having endothermic peaks at about 96 and 167 ° C.
Кристаллическая Форма V доцетаксела по настоящему изобретению имеет характеристическую кривую ТГА, по существу совпадающую с Фиг.16, соответствующую потере веса примерно 3% мас./мас. Она имеет водосодержание примерно 4% мас./мас. при определении по методу К.Фишера.The crystalline Form V of docetaxel of the present invention has a TGA characteristic curve substantially coinciding with FIG. 16, corresponding to a weight loss of about 3% w / w. It has a water content of about 4% w / w. when determined by the method of K. Fisher.
Настоящее изобретение предусматривает способ получения кристаллической Формы V доцетаксела, включающий объединение раствора доцетаксела в тетрагидрофуране с толуолом.The present invention provides a method for producing crystalline Form V of docetaxel, comprising combining a solution of docetaxel in tetrahydrofuran with toluene.
Раствор доцетаксела может быть приготовлен растворением доцетаксела в тетрагидрофуране. Количество растворенного доцетаксела зависит от объема растворителя и от температуры. Концентрация доцетаксела в растворе может находиться в интервале значений от примерно 0,1 до примерно 0,5 г/мл или составлять примерно 0,25 г/мл.A solution of docetaxel can be prepared by dissolving docetaxel in tetrahydrofuran. The amount of docetaxel dissolved depends on the volume of the solvent and the temperature. The concentration of docetaxel in solution may be in the range of from about 0.1 to about 0.5 g / ml, or about 0.25 g / ml.
Осаждение кристаллической Формы V доцетаксела может быть осуществлено путем объединения раствора доцетаксела с толуолом.Precipitation of crystalline Form V of docetaxel can be carried out by combining a solution of docetaxel with toluene.
Соотношение между ТГФ и толуолом может находиться в интервале значений от примерно 1:1 до примерно 1:35 или от примерно 1:20 до примерно 1:30, по объему.The ratio between THF and toluene may range from about 1: 1 to about 1:35, or from about 1:20 to about 1:30, by volume.
Пригодные температуры для образования кристаллической Формы V доцетаксела составляют от примерно 20 до примерно 60°С или от примерно 25 до примерно 35°С.Suitable temperatures for the formation of crystalline Form V of docetaxel are from about 20 to about 60 ° C or from about 25 to about 35 ° C.
Кристаллическая Форма VI доцетаксела по настоящему изобретению характеризуется его XRPD рентгенограммой, которая по существу соответствует Фиг.17. Кристаллическая Форма VI доцетаксела по настоящему изобретению характеризуется его XRPD рентгенограммой, имеющей характеристические пики при углах дифракции 2-тета примерно 4,3, 8,7, 10,8, 12,2, 14,1, 17,4, 17,6, 20,3, 21,3 и 43,7, ±0,2 градуса.Crystalline Form VI of docetaxel of the present invention is characterized by its XRPD pattern, which essentially corresponds to FIG. The crystalline Form VI of docetaxel of the present invention is characterized by its XRPD pattern having characteristic peaks at 2-theta diffraction angles of about 4.3, 8.7, 10.8, 12.2, 14.1, 17.4, 17.6, 20.3, 21.3 and 43.7, ± 0.2 degrees.
Кристаллическая Форма VI доцетаксела далее характеризуется его кривой ДСК, которая по существу соответствует Фиг.18, имеющей эндотермический пик при примерно 200°С.Crystalline Form VI of docetaxel is further characterized by its DSC curve, which essentially corresponds to FIG. 18, having an endothermic peak at about 200 ° C.
Кристаллическая Форма VI доцетаксела по настоящему изобретению имеет характеристическую кривую ТГА, которая по существу совпадает с Фиг.19, соответствующую потере веса примерно 4% мас./мас.Crystalline Form VI of docetaxel of the present invention has a TGA characteristic curve that substantially coincides with FIG. 19, corresponding to a weight loss of about 4% w / w.
Кристаллическая Форма VII доцетаксела по настоящему изобретению характеризуется его XRPD рентгенограммой, которая по существу соответствует Фиг.20. Кристаллическая Форма VII доцетаксела по настоящему изобретению характеризуется его XRPD рентгенограммой, имеющей характеристические пики при углах дифракции 2-тета примерно 4,6, 9,1, 10,3, 12,2, 14,1, 17,4, 17,8, 18,1, 18,7 и 22,6, ±0,2 градуса.Crystalline Form VII of docetaxel of the present invention is characterized by its XRPD pattern, which essentially corresponds to FIG. Crystalline Form VII of docetaxel of the present invention is characterized by its XRPD pattern having characteristic peaks at 2-theta diffraction angles of about 4.6, 9.1, 10.3, 12.2, 14.1, 17.4, 17.8, 18.1, 18.7 and 22.6, ± 0.2 degrees.
Кристаллическая Форма VII доцетаксела далее характеризуется его кривой ДСК, которая по существу соответствует Фиг.21, имеющей эндотермический пик при примерно 183°С.Crystalline Form VII of docetaxel is further characterized by its DSC curve, which essentially corresponds to FIG. 21, having an endothermic peak at about 183 ° C.
Кристаллическая Форма VII доцетаксела по настоящему изобретению имеет характеристическую кривую ТГА, по существу совпадающую с Фиг.22, соответствующую потере веса примерно 4% мас./мас.Crystalline Form VII of docetaxel of the present invention has a characteristic TGA curve substantially coinciding with FIG. 22, corresponding to a weight loss of about 4% w / w.
Кристаллическая Форма VIII доцетаксела характеризуется его XRPD рентгенограммой, которая по существу соответствует Фиг.23. Кристаллическая Форма VIII доцетаксела характеризуется его XRPD рентгенограммой, имеющей характеристические пики при углах дифракции 2-тета примерно 4,4, 7,0, 8,7, 11,0, 14,0, 17,5 и 20,3, ±0,2 градуса.Crystalline Form VIII of docetaxel is characterized by its XRPD pattern, which substantially corresponds to FIG. Crystalline Form VIII of docetaxel is characterized by its XRPD pattern having characteristic peaks at 2-theta diffraction angles of about 4.4, 7.0, 8.7, 11.0, 14.0, 17.5 and 20.3, ± 0. 2 degrees.
Кристаллическая Форма VIII доцетаксела далее характеризуется его кривой ДСК, которая по существу соответствует Фиг.24, имеющей эндотермический пик при примерно 193°С.Crystalline Form VIII of docetaxel is further characterized by its DSC curve, which essentially corresponds to FIG. 24, having an endothermic peak at about 193 ° C.
Кристаллическая Форма VIII доцетаксела по настоящему изобретению имеет характеристическую кривую ТГА, которая по существу совпадает с Фиг.25, соответствующую потере веса примерно 1% мас./мас.The crystalline Form VIII of docetaxel of the present invention has a characteristic TGA curve that substantially coincides with FIG. 25, corresponding to a weight loss of about 1% w / w.
Кристаллическая Форма VIII доцетаксела далее характеризуется его данными рентгеновской дифракции на монокристалле ("ORTEP"), по существу соответствующими Фиг.29, и имеет следующие характеристики:Crystalline Form VIII of docetaxel is further characterized by its single crystal X-ray diffraction ("ORTEP") data substantially corresponding to FIG. 29, and has the following characteristics:
Параметры элементарной ячейкиUnit Cell Parameters
Информация о пространственной группеSpatial Group Information
Кристаллическая Форма IX доцетаксела характеризуется его XRPD рентгенограммой, по существу соответствующей Фиг.26. Кристаллическая Форма IX доцетаксела характеризуется его XRPD рентгенограммой, имеющей характеристические пики при углах дифракции 2-тета примерно 4,6, 9,2, 11,3, 12,5, 14,2, 15,4, 17,1, 17,5, 18,4, 18,6, 18,8, 20,6 и 21,0, ±0,2 градуса.Crystalline Form IX of docetaxel is characterized by its XRPD pattern essentially corresponding to FIG. Crystalline Form IX of docetaxel is characterized by its XRPD pattern, which has characteristic peaks at 2-theta diffraction angles of about 4.6, 9.2, 11.3, 12.5, 14.2, 15.4, 17.1, 17.5 , 18.4, 18.6, 18.8, 20.6 and 21.0, ± 0.2 degrees.
Кристаллическая Форма IX доцетаксела далее характеризуется его кривой ДСК, которая по существу соответствует с Фиг.27, имеющей эндотермический пик при примерно 173°С.The crystalline Form IX of docetaxel is further characterized by its DSC curve, which essentially corresponds to FIG. 27, having an endothermic peak at about 173 ° C.
Кристаллическая Форма IX доцетаксела имеет характеристическую кривую ТГА, по существу совпадающую с Фиг.28, имеющую потерю веса, равную примерно 4% мас./мас.Crystalline Form IX of docetaxel has a TGA characteristic curve substantially coinciding with FIG. 28, having a weight loss of about 4% w / w.
Кристаллическая Форма IX доцетаксела по настоящему изобретению далее характеризуется данными его рентгеновской дифракции на монокристалле (ORTEP), по существу соответствующей Фиг.30, и имеет следующие характеристики.The crystalline Form IX of docetaxel of the present invention is further characterized by its single crystal X-ray diffraction (ORTEP) substantially corresponding to FIG. 30, and has the following characteristics.
Параметры элементарной ячейкиUnit Cell Parameters
Информация о пространственной группеSpatial Group Information
Настоящее изобретение предлагает способ получения кристаллических Формы VI, Формы VII, Формы VIII и Формы IX доцетаксела, включающий:The present invention provides a method for producing crystalline Form VI, Form VII, Form VIII and Form IX of docetaxel, comprising:
а) обеспечение раствора доцетаксела в пригодном органическом растворителе;a) providing a solution of docetaxel in a suitable organic solvent;
б) удаление растворителя из раствора стадии а) для образования кристаллов; иb) removing the solvent from the solution of step a) to form crystals; and
в) выделение желательного кристаллического полиморфа доцетаксела в твердом состоянии.C) the selection of the desired crystalline polymorph of docetaxel in the solid state.
Стадия (а) включает обеспечение раствора доцетаксела в органическом растворителе в пригодных условиях.Step (a) involves providing a solution of docetaxel in an organic solvent under suitable conditions.
Раствор доцетаксела может быть получен путем растворения соединения в органическом растворителе. Для приготовления раствора приемлема любая форма доцетаксела, такая как любая кристаллическая или аморфная форма доцетаксела.A solution of docetaxel can be obtained by dissolving the compound in an organic solvent. Any form of docetaxel, such as any crystalline or amorphous form of docetaxel, is acceptable for preparing the solution.
Органические растворители, которые могут быть использованы для приготовления раствора доцетаксела, включают, без ограничения: диметилсульфоксид (ДМСО), ацетонитрил, N,N-диметилформамид (ДМФ), н-бутанол и т.д.Organic solvents that can be used to prepare docetaxel solution include, without limitation: dimethyl sulfoxide (DMSO), acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), n-butanol, etc.
В варианте исполнения, кристаллическую Форму VI доцетаксела (ДМСО-сольват) получают при использовании ДМСО в качестве растворителя.In an embodiment, crystalline Form VI of docetaxel (DMSO solvate) is prepared using DMSO as a solvent.
В другом варианте исполнения кристаллическую Форму VII доцетаксела (ацетонитрильный сольват) получают при использовании ацетонитрила в качестве растворителя.In another embodiment, crystalline Form VII of docetaxel (acetonitrile solvate) is prepared using acetonitrile as a solvent.
В следующем варианте исполнения, кристаллическую Форму VIII доцетаксела (ДМФ-сольват) получают при использовании ДМФ в качестве растворителя.In a further embodiment, crystalline Form VIII of docetaxel (DMF solvate) is prepared using DMF as a solvent.
В еще одном варианте исполнения кристаллическую Форму IX доцетаксела (н-бутанольный сольват) получают при использовании н-бутанола в качестве растворителя.In yet another embodiment, crystalline Form IX of docetaxel (n-butanol solvate) is prepared using n-butanol as a solvent.
Концентрация доцетаксела в растворе не является критичной при условии использования достаточного количества растворителя для обеспечения полного растворения для получения гомогенного раствора. Количество растворителя, используемого для растворение доцетаксела, может находиться в интервале значений от примерно 1- до примерно 25-кратного по отношению к весу взятого доцетаксела.The concentration of docetaxel in solution is not critical provided that a sufficient amount of solvent is used to ensure complete dissolution to obtain a homogeneous solution. The amount of solvent used to dissolve docetaxel may range from about 1 to about 25 times the weight of the taken docetaxel.
Температура растворения доцетаксела может находиться в интервале значений от примерно 0°С до примерно 100°С или до температуры кипения с обратным холодильником используемого растворителя.The dissolution temperature of docetaxel may be in the range of from about 0 ° C to about 100 ° C or to the boiling point under reflux of the solvent used.
Полученный раствор, необязательно, может быть профильтрован, например, путем пропускания через фильтровальную бумагу, фильтровальную ткань, стекловолокно или другие мембранные материалы или через слой осветляющего агента, такого как целит, для обеспечения желательного гомогенного раствора.The resulting solution can optionally be filtered, for example, by passing through filter paper, filter cloth, fiberglass or other membrane materials or through a layer of a brightening agent such as celite to provide the desired homogeneous solution.
Стадия (б) включает удаление растворителя из раствора стадии (а) в пригодных условиях для образования кристаллов.Step (b) involves removing the solvent from the solution of step (a) under suitable conditions for the formation of crystals.
Удаление растворителя может быть пригодно осуществлено с использованием испарения, перегонки при атмосферном давлении или перегонки под вакуумом при перемешивании или без перемешивания раствора.Solvent removal may suitably be carried out using evaporation, distillation at atmospheric pressure, or distillation under vacuum with or without stirring the solution.
Выпаривание растворителя может быть проведено при температуре от примерно 0°С до примерно 150°С. Может быть использована любая температура при условии, что концентрированно происходит без увеличения уровня содержания примесей.Evaporation of the solvent can be carried out at a temperature of from about 0 ° C to about 150 ° C. Any temperature can be used, provided that it occurs concentratedly without increasing the level of impurities.
Время выпаривания растворителя может находиться в интервале значений от примерно 1 часа до примерно 48 часов или дольше, в присутствии вакуума или без него и в присутствии инертной атмосферы, такой как азот, аргон, гелий и т.д., или без нее.The evaporation time of the solvent can be in the range of from about 1 hour to about 48 hours or longer, in the presence or absence of vacuum, and in the presence of an inert atmosphere such as nitrogen, argon, helium, etc., or without it.
Стадия (с) включает выделение твердого вещества со стадии (б), которое представляет собой желательную полиморфную форму доцетаксела формулы I.Step (c) comprises isolating the solid from step (b), which is the desired polymorphic form of docetaxel of formula I.
Кристаллическое состояние соединений может быть однозначно описано несколькими кристаллографическими параметрами: размеры элементарной ячейки, пространственная группа и положения всех атомов соединения по отношению к началу координат его элементарной ячейки. Эти параметры определяются экспериментально рентгеновским анализом монокристалла.The crystalline state of compounds can be unambiguously described by several crystallographic parameters: unit cell sizes, space group, and positions of all atoms of a compound with respect to the origin of its unit cell. These parameters are determined experimentally by x-ray analysis of the single crystal.
Результаты рентгеновского анализа монокристалла ограничены, как следует из названия методики, одним кристаллом, помещенным в пучок рентгеновских лучей. Кристаллографические данные для большой группы кристаллов дают информацию о рентгеновской порошковой дифракции. Если порошок состоит из чистого кристаллического соединения, то получают простую порошковую рентгенограмму. Для сравнения результатов анализа монокристалла и порошкового рентгеновского анализа могут быть выполнены простые расчеты для преобразования анализа монокристалла и порошковой рентгенограммы. Это преобразование является возможным потому, что эксперимент на монокристалле позволяет легко определить размеры элементарной ячейки, пространственную группу и положения атомов. Эти параметры создают основу для расчета рентгенограммы совершенного порошка. Сравнение этой расчетной порошковой рентгенограммы с порошковой рентгенограммой, полученной экспериментально для большой группы кристаллов, показывает, совпадают ли результаты для двух методик. Эта процедура была выполнена для сольватированных монокристаллов доцетаксела, имеющих Форму VIII и Форму IX.The results of an x-ray analysis of a single crystal are limited, as the name of the technique implies, to a single crystal placed in an x-ray beam. Crystallographic data for a large group of crystals provide information on x-ray powder diffraction. If the powder consists of a pure crystalline compound, then a simple powder x-ray is obtained. To compare the results of single crystal analysis and powder x-ray analysis, simple calculations can be performed to convert the analysis of a single crystal and a powder x-ray. This transformation is possible because the experiment on a single crystal makes it easy to determine the size of the unit cell, the space group, and the positions of the atoms. These parameters form the basis for calculating the x-ray of a perfect powder. A comparison of this calculated powder X-ray diffraction pattern with the powder X-ray diffraction pattern obtained experimentally for a large group of crystals shows whether the results are the same for the two methods. This procedure was performed for solvated docetaxel single crystals having Form VIII and Form IX.
Размер элементарной ячейки определяется тремя параметрами: длина сторон ячейки, относительные углы между сторонами по отношению друг к другу и объем ячейки. Длины сторон элементарной ячейка обозначаются a, b и с. Относительные углы между сторонами ячейки обозначаются α, β и γ. Объем ячейки обозначается V.The size of the unit cell is determined by three parameters: the length of the sides of the cell, the relative angles between the sides with respect to each other, and the volume of the cell. The lengths of the sides of the unit cell are denoted by a, b, and c. The relative angles between the sides of the cell are denoted by α, β, and γ. The cell volume is indicated by V.
В варианте исполнения, настоящее изобретение предусматривает способ получения аморфной формы доцетаксела, включающий осаждение аморфного доцетаксела из раствора доцетаксела в ТГФ с помощью углеводородного антирастворителя и выделение осажденного аморфного твердого вещества.In an embodiment, the present invention provides a method for producing an amorphous form of docetaxel, comprising precipitating an amorphous docetaxel from a solution of docetaxel in THF using a hydrocarbon anti-solvent and recovering the precipitated amorphous solid.
Раствор доцетаксела может быть приготовлен путем растворения доцетаксела в ТГФ. Концентрация доцетаксела в растворе не является критичной при условии использования достаточного количества ТГФ для обеспечения полного растворения. Количество используемого ТГФ обычно поддерживают небольшим во избежание чрезмерных потерь продукта во время кристаллизации и выделения.A solution of docetaxel can be prepared by dissolving docetaxel in THF. The concentration of docetaxel in solution is not critical provided that sufficient THF is used to ensure complete dissolution. The amount of THF used is usually kept small to avoid excessive product losses during crystallization and isolation.
Количество ТГФ, используемого для приготовление аморфного доцетаксела, часто составляет от примерно 1- до примерно 12-кратного к весу доцетаксела.The amount of THF used to prepare amorphous docetaxel is often from about 1 to about 12 times the weight of docetaxel.
Раствор может быть приготовлен при температуре в интервале значений от примерно 0°С до примерно 100°С. В зависимости от количества взятого растворителя данное количество доцетаксела может растворяться при температуре окружающей среды или раствор может потребовать нагревания до повышенной температуры, такой как от примерно 25°С до 100°С.The solution may be prepared at a temperature in the range of from about 0 ° C to about 100 ° C. Depending on the amount of solvent taken, this amount of docetaxel may dissolve at ambient temperature or the solution may require heating to an elevated temperature, such as from about 25 ° C to 100 ° C.
Аморфный доцетаксел может быть получен путем объединения раствор доцетаксела с антирастворителем.Amorphous docetaxel can be obtained by combining a solution of docetaxel with an anti-solvent.
Пригодные антирастворители, которые могут быть использованы при получении аморфного доцетаксела, включают, без ограничения: линейные или разветвленные или циклические алканы, содержащие от 4 до примерно 10 атомов углерода, такие как н-гексан, н-гептан, циклогексан, циклогептан и.т.д.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и.т.д.; и их смеси.Suitable anti-solvents that can be used to prepare amorphous docetaxel include, without limitation: linear or branched or cyclic alkanes containing from 4 to about 10 carbon atoms, such as n-hexane, n-heptane, cyclohexane, cycloheptane, etc. d .; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, etc. and mixtures thereof.
Аморфная форма доцетаксела, полученная по настоящему изобретению, может быть выделена любым способом, таким как декантация растворителя или методом фильтрации, или путем испарения растворителя.The amorphous form of docetaxel obtained according to the present invention can be isolated by any method, such as decantation of the solvent or by filtration, or by evaporation of the solvent.
Настоящее изобретение также предусматривает другой способ получения аморфной формы доцетаксела, включающий удаление растворителя из раствора доцетаксела в спирте.The present invention also provides another method for producing an amorphous form of docetaxel, comprising removing the solvent from a solution of docetaxel in alcohol.
Раствор доцетаксела может быть приготовлен растворением доцетаксела в спирте, таком как этанол, метанол, н-бутанол и т.д. или любые их комбинации.A solution of docetaxel can be prepared by dissolving docetaxel in an alcohol such as ethanol, methanol, n-butanol, etc. or any combination thereof.
Растворитель может быть удален любыми способами, такими как перегонка, испарение под вакуумом, распылительная сушка, ATFD (сушка в тонком слое с перемешиванием), лиофилизация, мгновенное испарение и.т.д.The solvent can be removed by any means, such as distillation, evaporation under vacuum, spray drying, ATFD (drying in a thin layer with stirring), lyophilization, flash evaporation, etc.
Пригодные температуры для образования аморфного доцетаксела составляют от примерно 25 до примерно 70°С или от примерно 35 до примерно 50°С.Suitable temperatures for the formation of amorphous docetaxel are from about 25 to about 70 ° C. Or from about 35 to about 50 ° C.
Влажный осадок, полученный после удаления растворителя, необязательно, может быть дополнительно высушен. Высушивание может быть пригодно осуществлено в лотковой сушилке, вакуумной печи, сушильном шкафу, сушилке с псевдоожиженным слоем, вращающейся распылительной сушилке, распылительной сушилке и.т.д. Высушивание может быть осуществлено при температурах от примерно 35°С до примерно 70°С. Высушивание может проводиться в течение любых периодов времени, необходимых для получения желательной чистоты, таких как от примерно 1 до 25 часов или дольше.The wet cake obtained after removal of the solvent may optionally be further dried. Drying can be suitably carried out in a tray dryer, a vacuum oven, an oven, a fluidized bed dryer, a rotary spray dryer, a spray dryer, etc. Drying can be carried out at temperatures from about 35 ° C to about 70 ° C. Drying can be carried out for any periods of time necessary to obtain the desired purity, such as from about 1 to 25 hours or longer.
Исходный материал, который может быть использован для приготовления полиморфных форм по настоящему изобретению, может быть неочищенным или чистым доцетакселем, полученным любым известным специалистам способом. Исходный материал для любого процесса может иметь любую полиморфную форму, такую как кристаллические формы доцетаксела, аморфный доцетаксел или смеси аморфной и кристаллических форм доцетаксела в любых пропорциях, полученных любым способом.The starting material, which can be used to prepare the polymorphic forms of the present invention, can be crude or pure docetaxel obtained by any method known to those skilled in the art. The starting material for any process may have any polymorphic form, such as crystalline forms of docetaxel, amorphous docetaxel, or mixtures of amorphous and crystalline forms of docetaxel in any proportions obtained by any method.
Выделение может быть осуществлено с помощью таких методик, как фильтрование, декантация, центрифугирование и.т.д., или путем фильтрования под инертной атмосферой с использованием таких газов, как, например, азот и.т.д.Isolation can be carried out using techniques such as filtration, decantation, centrifugation, etc., or by filtration under an inert atmosphere using gases such as nitrogen, etc.
В другом аспекте, настоящее изобретение также предусматривает способ получения доцетаксела, включающий:In another aspect, the present invention also provides a method for producing docetaxel, comprising:
а) проведение реакции соединения 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1-гидрокси-9-оксо-7β,10β-бис(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокси)такс-11-ен-13-α-ил-(4S,5R)-3-т-(бутоксикарбонил)-2,2-диметил-4-фенил-5-оксазолидин-карбоксилат (DCT-II) формулы V с цинком и уксусной кислотой для получения соединения 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1β,7β,10β-тригидрокси-9-оксо-такс-11-ен-13-α-ил-(4S,5R)-3-т-(бутоксикарбонил)-2,2-диметил-4-фенил-5-оксазолидинкарбоксилата (DCT-III) Формулы VI;a) conducting the reaction of the compound 4-acetoxy-2α-benzoyloxy-5β, 20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7β, 10β-bis (2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy) tax-11-en-13-α -yl- (4S, 5R) -3-t- (butoxycarbonyl) -2,2-dimethyl-4-phenyl-5-oxazolidine-carboxylate (DCT-II) of formula V with zinc and acetic acid to give 4-acetoxy compound -2α-benzoyloxy-5β, 20-epoxy-1β, 7β, 10β-trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13-α-yl- (4S, 5R) -3-t- (butoxycarbonyl) -2 , 2-dimethyl-4-phenyl-5-oxazolidinecarboxylate (DCT-III) of Formula VI;
б) проведение реакции соединения DCT-III формулы VI с кислотой для получения соединения 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1β,7β,10β-тригидрокси-9-оксо-такс-11-ен-13-α-ил-(2R,3S)-3-амино-2-гидрокси-3-фенил-пропионата (DCT-IV) формулы VIA; иb) reacting a DCT-III compound of formula VI with an acid to produce 4-acetoxy-2α-benzoyloxy-5β, 20-epoxy-1β, 7β, 10β-trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13-α -yl- (2R, 3S) -3-amino-2-hydroxy-3-phenyl-propionate (DCT-IV) of the formula VIA; and
в) проведение реакции соединения DCT-IV формулы VIA с ди-т-бутилдикарбонатом для получения доцетаксела формулы I.c) reacting a DCT-IV compound of formula VIA with di-t-butyl dicarbonate to produce docetaxel of formula I.
Стадия а) включает проведение реакции DCT-II формулы V с цинком и уксусной кислотой для получения DCT-III формулы VI.Stage a) involves the reaction of DCT-II of formula V with zinc and acetic acid to obtain DCT-III of formula VI.
Количество цинка, используемого на стадии (а), может находиться в интервале значений от примерно 1 до примерно 10 молярных эквивалентов или примерно 8 молярных эквивалентов на молярный эквивалент DCT-II формулы V. Цинк может быть использован в любой форме, такой как порошок, стружки, гранулы и т.д.The amount of zinc used in step (a) may range from about 1 to about 10 molar equivalents or about 8 molar equivalents per molar equivalent of DCT-II formula V. Zinc can be used in any form, such as powder, shavings granules, etc.
Концентрация уксусной кислоты, используемой на стадии (а), составляет от примерно 95 до примерно 100%. Количество уксусной кислоты может находиться в интервале значений от примерно 1 до примерно 15 л на кг DCT-II формулы V.The concentration of acetic acid used in step (a) is from about 95 to about 100%. The amount of acetic acid may be in the range of from about 1 to about 15 L per kg of DCT-II of Formula V.
После завершения реакции реакционная смесь может быть профильтрована для удаления цинка, и затем твердое вещество выделяют путем объединения раствора с антирастворителем, таким как вода.After completion of the reaction, the reaction mixture can be filtered to remove zinc, and then a solid is isolated by combining the solution with an anti-solvent, such as water.
Необязательно, полученное твердое вещество может быть растворено в пригодном растворителе и затем твердое вещество повторно осаждают с антирастворителем для получения желательной чистоты.Optionally, the resulting solid can be dissolved in a suitable solvent, and then the solid is reprecipitated with an anti-solvent to obtain the desired purity.
Растворители, которые могут быть использованы для растворения, включают, без ограничения, этилацетат, изобутилацетат, н-бутилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат и.т.д. Антирастворители, которые могут быть использованы для осаждения, включают, без ограничения, линейные или разветвленные алканы или циклоалканы, состоящие из соединений от С4 до примерно С10, таких как н-пентан, н-гексан, н-гептан, циклогексан и т.д., или ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.д.Solvents that can be used for dissolution include, but are not limited to, ethyl acetate, isobutyl acetate, n-butyl acetate, n-propyl acetate, isopropyl acetate, etc. Anti-solvents that can be used for precipitation include, but are not limited to, linear or branched alkanes or cycloalkanes consisting of compounds from C 4 to about C 10 , such as n-pentane, n-hexane, n-heptane, cyclohexane, etc. etc., or aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, etc.
DCT-III формулы VI, полученный описанным выше способом по настоящему изобретению, имеет чистоту не менее примерно 88% или примерно 90%, при определении методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).The DCT-III of formula VI obtained by the above method of the present invention has a purity of at least about 88% or about 90%, as determined by high performance liquid chromatography (HPLC).
Стадия (б) включает проведение реакции DCT-III формулы VI с кислотой для получения DCT-IV формулы VIA.Stage (b) involves the reaction of DCT-III of formula VI with an acid to obtain DCT-IV of formula VIA.
Пригодные кислоты, которые могут быть использованы на стадии (б), включают, без ограничения, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту и т.д.Suitable acids that can be used in step (b) include, without limitation, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, etc.
Количество кислоты, используемой на стадии (б), могут находиться в интервале значений от примерно 1 до примерно 25 л на 1 кг DCT-III формулы VI.The amount of acid used in step (b) may range from about 1 to about 25 L per 1 kg of DCT-III of formula VI.
Пригодные температуры для проведения реакции составляют от примерно 10 до примерно 50°С или от примерно 25 до 30°С.Suitable temperatures for the reaction are from about 10 to about 50 ° C. Or from about 25 to 30 ° C.
После завершения реакции реакционную смесь концентрируют и продукт экстрагируют пригодным растворителем, а затем рН устанавливают с помощью основания в пригодном растворителе.After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated and the product was extracted with a suitable solvent, and then the pH was adjusted with a base in a suitable solvent.
Концентрирование проводят при температуре от примерно 35 до примерно 65°С или от примерно 40 до примерно 45°С для образования остатка.Concentration is carried out at a temperature of from about 35 to about 65 ° C or from about 40 to about 45 ° C to form a residue.
Добавляют к остатку воду и полученный раствор промывают пригодным органическим растворителем, таким как метилизобутилкетон (MIBK), этилацетат, изобутилацетат, н-бутилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, дихлорметан, хлороформ и т.д.Water was added to the residue and the resulting solution was washed with a suitable organic solvent such as methyl isobutyl ketone (MIBK), ethyl acetate, isobutyl acetate, n-butyl acetate, n-propyl acetate, isopropyl acetate, dichloromethane, chloroform, etc.
Регулируют рН водного слоя с помощью пригодного основания до значения между 7,5 и примерно 10. Пригодные основания, используемые для регулирования рН, включают, без ограничения, неорганические основания, такие как гидроксид натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, ацетат натрия, гидроксид калия, карбонат калия, бикарбонат калия и т.д.; органические основания, такие как триэтиламин, диизопропиламин и т.д.The pH of the aqueous layer is adjusted with a suitable base to between 7.5 and about 10. Suitable bases used to adjust the pH include, but are not limited to, inorganic bases such as sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium acetate, potassium hydroxide potassium carbonate, potassium bicarbonate, etc .; organic bases such as triethylamine, diisopropylamine, etc.
Соединение DCT-IV формулы VIA, необязательно, не выделяют из реакционной смеси. Оно может быть использовано непосредственно для превращения в доцетаксел на следующей стадии.The DCT-IV compound of formula VIA is optionally not isolated from the reaction mixture. It can be used directly for conversion to docetaxel in the next step.
Стадия (в) включает проведение реакции DCT-IV формулы VIA с ди-т-бутилдикарбонатом для получения доцетаксела формулы I.Step (c) involves reacting a DCT-IV of formula VIA with di-t-butyl dicarbonate to produce docetaxel of formula I.
Количество ди-т-бутилдикарбоната, используемого для получения доцетаксела, составляет от примерно 1 до примерно 4 молярных эквивалентов или примерно 3 молярных эквивалента, на молярный эквивалент DCT-III формулы VI (если DCT-IV не выделяют) или на молярный эквивалент DCT-IV формулы VIA.The amount of di-t-butyl dicarbonate used to make docetaxel is from about 1 to about 4 molar equivalents, or about 3 molar equivalents, per molar equivalent of DCT-III of formula VI (if DCT-IV is not isolated) or per molar equivalent of DCT-IV VIA formulas.
Пригодные растворители, которые могут быть использованы для получения доцетаксела, включают, без ограничения, воду, этилацетат, изобутилацетат, н-бутилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, дихлорметан, хлороформ и т.д. и их смеси.Suitable solvents that can be used to prepare docetaxel include, without limitation, water, ethyl acetate, isobutyl acetate, n-butyl acetate, n-propyl acetate, isopropyl acetate, dichloromethane, chloroform, etc. and mixtures thereof.
Стадия с) может быть осуществлена при температурах от примерно 10 до примерно 65°С или от примерно 25 до примерно 35°С.Stage c) can be carried out at temperatures from about 10 to about 65 ° C. Or from about 25 to about 35 ° C.
После завершения реакции органический слой отделяют и концентрируют до пригодного объема. Концентрирование может быть пригодно осуществлено с использованием таких методов, как выпаривание, перегонка при атмосферном давлении, перегонка под вакуумом или сушка в тонком слое при перемешивании ("ATFD"). Концентрирование типично прекращают, когда концентрация доцетаксела достигает от примерно 0,1 г/мл до примерно 0,5 г/мл или примерно 0,3 г/мл.After completion of the reaction, the organic layer was separated and concentrated to a suitable volume. Concentration may suitably be carried out using methods such as evaporation, distillation at atmospheric pressure, distillation under vacuum or drying in a thin layer with stirring ("ATFD"). Concentration is typically stopped when the concentration of docetaxel reaches from about 0.1 g / ml to about 0.5 g / ml or about 0.3 g / ml.
Твердое вещество может быть выделено из концентрированного реакционного раствора путем объединения с антирастворителем. Пригодные антирастворители включают, без ограничения, линейные или разветвленные алифатические алканы или циклоалканы от C4 до примерно С10, такие как н-гексан, н-гептан, циклогексан и т.д., или ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.д.A solid can be isolated from the concentrated reaction solution by combining with an anti-solvent. Suitable anti-solvents include, but are not limited to, linear or branched aliphatic alkanes or C 4 to about C 10 cycloalkanes such as n-hexane, n-heptane, cyclohexane, etc., or aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene etc.
Доцетаксел, полученный способом по настоящему изобретению, типично имеет чистоту не менее примерно 75% или примерно 80%, при определении методом ВЭЖХ.Docetaxel obtained by the method of the present invention typically has a purity of not less than about 75% or about 80%, as determined by HPLC.
Полученный доцетаксел по настоящему изобретению может быть очищен путем хроматографии на колонке с гелем диоксида кремния при элюировании с помощью элюента и затем снова очищен путем перекристаллизации из пригодных растворителей.The obtained docetaxel of the present invention can be purified by chromatography on a silica gel column, eluting with an eluent, and then purified again by recrystallization from suitable solvents.
Гель диоксида кремния, который может быть использован для очистки, может иметь диапазон размера частиц, такой как, например, 230-400 меш, 10С-200 меш, 60-100 меш или 500-750 меш.A silica gel that can be used for purification can have a particle size range, such as, for example, 230-400 mesh, 10C-200 mesh, 60-100 mesh, or 500-750 mesh.
Пригодные элюенты включают, без ограничения, этилацетат, изобутилацетат, н-бутилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-гептан, н-гексан, циклогексан и их комбинации.Suitable eluents include, but are not limited to, ethyl acetate, isobutyl acetate, n-butyl acetate, n-propyl acetate, isopropyl acetate, n-heptane, n-hexane, cyclohexane, and combinations thereof.
Твердое вещество может быть выделено из чистых фракций элюента такими методами, как выпаривание, перегонка при атмосферном давлении, перегонка под вакуумом или сушка в тонком слое при перемешивании ("ATFD") и т.д.The solid can be isolated from the pure eluent fractions by methods such as evaporation, distillation at atmospheric pressure, distillation under vacuum or drying in a thin layer with stirring ("ATFD"), etc.
Доцетаксел, полученный описанным выше способом хроматографии на колонке по настоящему изобретению, типично имеет чистоту не менее примерно 90% или примерно 94%, при определении методом ВЭЖХ.Docetaxel obtained by the column chromatography method of the present invention described above typically has a purity of at least about 90% or about 94%, as determined by HPLC.
Полученный в результате хроматографии на колонке доцетаксел может быть далее очищен путем объединения раствора доцетаксела в кетоне с антирастворителем.The resulting docetaxel column chromatography may be further purified by combining the docetaxel solution in ketone with an anti-solvent.
Раствор доцетаксела может быть приготовлен путем растворения доцетаксела в кетонном растворителе. Пригодные кетонные растворители включают, без ограничения, ацетон, метилизобутилкетон, метилэтилкетон и т.д.A solution of docetaxel can be prepared by dissolving docetaxel in a ketone solvent. Suitable ketone solvents include, but are not limited to, acetone, methyl isobutyl ketone, methyl ethyl ketone, etc.
Концентрация доцетаксела в растворе не является критичной, но количество используемого растворителя обычно поддерживают минимальным во избежание чрезмерных потерь продукта во время кристаллизации твердого вещества. Концентрация доцетаксела в растворе может обычно составлять от примерно 0,01 до примерно 0,25 г/мл в растворителе.The concentration of docetaxel in solution is not critical, but the amount of solvent used is usually kept to a minimum to avoid excessive product losses during crystallization of the solid. The concentration of docetaxel in solution can usually be from about 0.01 to about 0.25 g / ml in a solvent.
Раствор может быть приготовлен при температурах в интервале значений от примерно 25°С до 100°С. В зависимости от количества взятого растворителя доцетаксел можно растворять при температуре от 25 до 35°С, или раствор может требовать нагрева до повышенной температуры в интервале от примерно 40°С до 55°С.The solution can be prepared at temperatures ranging from about 25 ° C to 100 ° C. Depending on the amount of solvent taken, docetaxel can be dissolved at a temperature of from 25 to 35 ° C, or the solution may require heating to an elevated temperature in the range of from about 40 ° C to 55 ° C.
Обработка обесцвечивающим углем может быть необязательно проведена или при температуре растворения, или после охлаждения раствора до более низкой температуры.The treatment with decolorizing charcoal may optionally be carried out either at the dissolution temperature or after cooling the solution to a lower temperature.
Твердое вещество может кристаллизоваться из реакционного раствора путем объединения с антирастворителем. Пригодные антирастворители включают эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), 1,4-диоксан, диметоксиэтан, метилтретбутиловый эфир и т.д.The solid can crystallize from the reaction solution by combining with an anti-solvent. Suitable anti-solvents include ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, dimethoxyethane, methyl tert-butyl ether, etc.
Пригодные температуры для кристаллизации твердого вещества могут находиться в интервале значений от примерно 20 до примерно 80°С или от примерно 25 до примерно 35°С.Suitable temperatures for crystallization of the solid can be in the range of from about 20 to about 80 ° C. Or from about 25 to about 35 ° C.
Вышеуказанный процесс перекристаллизации может быть повторен один или больше раз для получения чистоты, типично, более или равной примерно 99% или примерно 99,5% мас. при определении с помощью ВЭЖХ.The above recrystallization process can be repeated one or more times to obtain a purity typically greater than or equal to about 99% or about 99.5% by weight. as determined by HPLC.
Полученный доцетаксел, необязательно, суспендируют в пригодном растворителе для получения желательного уровня содержания остаточных растворителей, часто выражаемого в ppm (млн-1), при определении методом газовой хроматографии (ГХ), Пригодные растворители включают н-гептан, н-гексан, циклогексан и т.д.The resulting docetaxel, optionally suspended in a suitable solvent to obtain the desired level of residual solvents, often expressed in ppm (mn -1), as determined by gas chromatography (GC), Suitable solvents include n-heptane, n-hexane, cyclohexane, etc. .d.
Пригодные температуры составляют от 20 до примерно 40°С или от примерно 25 до примерно 35°С.Suitable temperatures are from 20 to about 40 ° C. Or from about 25 to about 35 ° C.
Суспензия может выдерживаться в течение периода времени от примерно 20 минут до примерно 4 часов или дольше.The suspension may be aged for a period of time from about 20 minutes to about 4 hours or longer.
Влажное твердое вещество может, необязательно, быть далее высушено. Высушивание может быть осуществлено при температурах от примерно 35°С до примерно 70°С в течение любых периодов времени, необходимых для получения желательной чистоты, таких как от примерно 1 до 25 часов или дольше.The wet solid may optionally be further dried. Drying can be carried out at temperatures from about 35 ° C to about 70 ° C for any time periods necessary to obtain the desired purity, such as from about 1 to 25 hours or longer.
Полиморфы доцетаксела по настоящему изобретению являются стабильными и хорошо пригодными для использования в изготовлении фармацевтических композиций. Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением включают, без ограничения, твердые дозированные формы для перорального приема, такие как таблетки, капсулы, порошки и т.д.; жидкие дозированные формы для перорального приема, такие как растворы, дисперсии, суспензии, эмульсии и т.д.; дозированные формы для парентерального введения (включая внутримышечное, подкожное, внутривенное), такие как инъецируемые дозы в виде растворов или суспензий, или дисперсий, или стерильных порошков для восстановления; системы трансдермальной доставки; системы направленной доставки и т.д.The docetaxel polymorphs of the present invention are stable and well suited for use in the manufacture of pharmaceutical compositions. Pharmaceutical compositions in accordance with the present invention include, without limitation, solid dosage forms for oral administration, such as tablets, capsules, powders, etc .; liquid dosage forms for oral administration, such as solutions, dispersions, suspensions, emulsions, etc .; dosage forms for parenteral administration (including intramuscular, subcutaneous, intravenous), such as injectable doses in the form of solutions or suspensions, or dispersions, or sterile powders for reconstitution; transdermal delivery systems; directional delivery systems, etc.
Композиции твердых дозированных форм для перорального приема включает эксципиенты, включающие, без ограничения, разбавители, дезинтегрирующие агенты, связующие, смазывающие вещества, вкусовые агенты, красящие агенты и т.д. Для жидких дозированных форм для перорального приема композиции включают, без ограничения, фармацевтически приемлемые водные или неводные носители и т.д., вкусовые агенты, консерванты, солюбилизаторы, эмульгаторы и т.д.Compositions of solid dosage forms for oral administration include excipients, including, without limitation, diluents, disintegrating agents, binders, lubricants, flavoring agents, coloring agents, etc. For liquid oral dosage forms, the compositions include, without limitation, pharmaceutically acceptable aqueous or non-aqueous vehicles, etc., flavoring agents, preservatives, solubilizers, emulsifiers, etc.
Фармацевтические композиции, предназначенные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворенные вещества, делающие композицию изотонической с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители. Композиции могут находиться в разовых или многоразовых контейнерах, например герметизированных ампулах и флаконах, и могут храниться в высушенном вымораживанием (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Растворы и суспензии для немедленных инъекций могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток.Pharmaceutical compositions intended for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injectable solutions, which may contain antioxidants, buffers, bacteriostats and dissolved substances that make the composition isotonic with the blood of the intended recipient; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions, which may include suspending agents and thickeners. The compositions may be in disposable or reusable containers, for example, sealed ampoules and vials, and may be stored in a freeze-dried (lyophilized) condition requiring only the addition of a sterile liquid carrier, for example water for injection, immediately before use. Solutions and suspensions for immediate injection can be prepared from sterile powders, granules and tablets.
Фармацевтические композиции могут быть предназначены для местного введения, включая, без ограничения, жидкие мази, кремы, суспензии, лосьоны, порошки, растворы, пасты, гели, спреи, аэрозоли или масла.The pharmaceutical compositions can be intended for local administration, including, without limitation, liquid ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
Фармацевтические композиции могут быть далее упакованы во флаконы или ампулы, изготовленные из стекла, контейнеры и крышечки из полиэтилена высокой плотности (HDPE), полиэтилена низкой плотности (LDPE) и/или полипропилена, и/или стекла, и блистерные упаковки или полоски (strips), состоящие из алюминия или полипропилена высокой плотности. Эти перечни не должны считаться исчерпывающими, поскольку другие материалы и типы упаковки также являются пригодными.The pharmaceutical compositions can then be packaged in bottles or ampoules made of glass, containers and lids of high density polyethylene (HDPE), low density polyethylene (LDPE) and / or polypropylene and / or glass, and blister packs or strips (strips) consisting of aluminum or high density polypropylene. These lists should not be considered exhaustive, as other materials and types of packaging are also suitable.
Способ получения доцетаксела и способы получения полиморфов доцетаксела по настоящему изобретению являются простыми, дают продукт, имеющий высокую точку плавления и более высокую стабильность, и являются экономически эффективными, воспроизводимыми, надежными и промышленно масштабируемыми.The method for producing docetaxel and the methods for producing docetaxel polymorphs of the present invention are simple, give a product having a high melting point and higher stability, and are cost-effective, reproducible, reliable and industrially scalable.
Определенные конкретные аспекты и варианты исполнения настоящего изобретения будут объяснены более подробно со ссылкой на следующие примеры, которые приводятся только для иллюстрации и не должны истолковываться как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения.Certain specific aspects and embodiments of the present invention will be explained in more detail with reference to the following examples, which are for illustration only and should not be construed as in any way limiting the scope of the invention.
ПРИМЕР 1: ПОЛУЧЕНИЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ I ДОЦЕТАКСЕЛАEXAMPLE 1: OBTAINING CRYSTAL FORM I I DOCETAXEL
Растворяют 126 г доцетаксела в 1,35 л ацетона и осаждают путем добавления 8,1 л петролейного эфира. Смесь перемешивают в течение 90 минут при 27°С и суспензию твердого вещества фильтруют. Твердое вещество высушивают в течение 3 часов при 30°С под вакуумом 600 мм рт.ст., получая 121 г указанного в заголовке соединения. Чистота: 99,6% по методу ВЭЖХ. Водосодержание: 1,98% мас./мас. при определении по методу К.Фишера.126 g of docetaxel is dissolved in 1.35 L of acetone and precipitated by the addition of 8.1 L of petroleum ether. The mixture was stirred for 90 minutes at 27 ° C. and the suspension of the solid was filtered. The solid was dried for 3 hours at 30 ° C. under a vacuum of 600 mmHg to give 121 g of the title compound. Purity: 99.6% by HPLC. Water content: 1.98% wt./wt. when determined by the method of K. Fisher.
ПРИМЕР 2: ПОЛУЧЕНИЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ II ДОЦЕТАКСЕЛАEXAMPLE 2: OBTAINING A CRYSTAL FORM II DOCETAXEL
Растворяют 300 г доцетаксела в 3 л этанола при 27°С и фильтруют. Фильтрат концентрируют до сухого остатка при 50°С под вакуумом 680 мм рт.ст. в течение 1 часа. Полученное твердое вещество высушивают при 35°С под вакуумом 650 мм рт.ст. в течение 4 часов. Твердое вещество суспендируют в 3 л ацетонитрила и нагревают до 40°С. Полученный раствор немедленно загружают в 14,5 л предварительно нагретой воды при 40°С. Смесь перемешивают в течение 4 часов при 45°С и затем суспензию твердого вещества фильтруют. Полученное твердое вещество промывают 2 л воды. Влажное твердое вещество загружают в 8,7 л воды и перемешивают в течение 1 часа при 25°С. Суспензию фильтруют и промывают 2 л воды. Вышеописанную процедуру суспендирования в воде повторяют 3 раза и полученное твердое вещество высушивают при 35°С в течение 2 часов под вакуумом 680 мм рт.ст. Полученное твердое вещество выдерживают при 80±2°С относительной влажности (RH) и температуре 25±2°С в течение примерно 36 часов, получая 273 г указанного в заголовке соединения.300 g of docetaxel are dissolved in 3 L of ethanol at 27 ° C and filtered. The filtrate was concentrated to a dry residue at 50 ° C. under a vacuum of 680 mm Hg. within 1 hour. The resulting solid was dried at 35 ° C. under a vacuum of 650 mm Hg. within 4 hours. The solid is suspended in 3 L of acetonitrile and heated to 40 ° C. The resulting solution was immediately loaded into 14.5 L of preheated water at 40 ° C. The mixture was stirred for 4 hours at 45 ° C and then the suspension of the solid was filtered. The resulting solid was washed with 2 L of water. The wet solid is charged into 8.7 L of water and stirred for 1 hour at 25 ° C. The suspension is filtered and washed with 2 L of water. The above suspension procedure in water is repeated 3 times and the solid obtained is dried at 35 ° C for 2 hours under a vacuum of 680 mm Hg. The resulting solid was maintained at 80 ± 2 ° C relative humidity (RH) and a temperature of 25 ± 2 ° C for approximately 36 hours to obtain 273 g of the title compound.
Чистота: 99,67% по методу ВЭЖХ.Purity: 99.67% by HPLC.
Водосодержание: 6,7% мас./мас. по методу К.Фишера.Water content: 6.7% wt./wt. according to the method of K. Fisher.
ПРИМЕР 3: ПОЛУЧЕНИЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ III ДОЦЕТАКСЕЛАEXAMPLE 3: OBTAINING CRYSTALLINE FORM III DOCETAXEL
Загружают 1 г доцетаксела (Форма II) и 5 мл изопропилового спирта в чистую и сухую круглодонную колбу и перемешивают в течение 1 часа. Полученное суспензию твердого вещества фильтруют и высушивают под вакуумом 680 мм рт.ст. при 50°С в течение 24 часов, получая 0,65 г указанного в заголовке соединения.1 g of docetaxel (Form II) and 5 ml of isopropyl alcohol are charged into a clean and dry round-bottom flask and stirred for 1 hour. The resulting solid suspension is filtered and dried under vacuum at 680 mmHg. at 50 ° C. for 24 hours, yielding 0.65 g of the title compound.
Чистота: 99,69% по методу ВЭЖХ.Purity: 99.69% by HPLC.
Водосодержание: 6,3% мас./мас. по методу К.Фишера.Water content: 6.3% w / w according to the method of K. Fisher.
ПРИМЕР 4: ПОЛУЧЕНИЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ IV ДОЦЕТАКСЕЛАEXAMPLE 4: OBTAINING CRYSTAL FORM IV DOCETAXEL
Загружают 1 г доцетаксела (Форма II) в чистую и сухую круглодонную колбу. Загружают в колбу 2 мл ДМФ и смесь перемешивают в течение 1 часа. Полученный прозрачный раствор осаждают путем добавления 20 мл воды. Полученную реакционную суспензию фильтруют и высушивают под вакуумом 680 мм рт.ст. в течение 24 часов при 50°С, получая 0,85 г указанного в заголовке соединения.1 g of docetaxel (Form II) is charged into a clean and dry round bottom flask. 2 ml of DMF was charged into the flask and the mixture was stirred for 1 hour. The resulting clear solution was precipitated by adding 20 ml of water. The resulting reaction suspension was filtered and dried under vacuum at 680 mmHg. for 24 hours at 50 ° C, yielding 0.85 g of the title compound.
Чистота: 98,47% по методу ВЭЖХ.Purity: 98.47% by HPLC.
Водосодержание: 1,0% мас./мас. по методу К.Фишера.Water content: 1.0% w / w. according to the method of K. Fisher.
ПРИМЕР 5: ПОЛУЧЕНИЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ V ДОЦЕТАКСЕЛАEXAMPLE 5: OBTAINING CRYSTALLINE FORM V DOZETAKSEL
Загружают 70 мл толуола в чистую и сухую круглодонную колбу при 27°С. Раствор доцетаксела (0,6 г Формы II, растворенной в 2,5 мл ТГФ) прибавляют к толуолу на протяжении 10 минут и перемешивают в течение 1 часа при 27°С.Download 70 ml of toluene in a clean and dry round bottom flask at 27 ° C. A solution of docetaxel (0.6 g of Form II dissolved in 2.5 ml of THF) was added to toluene over 10 minutes and stirred for 1 hour at 27 ° C.
Полученный осадок фильтруют и высушивают под вакуумом 680 мм рт.ст. в течение 30 часов при 50°С, получая 0,514 г указанного в заголовке соединения.The precipitate obtained is filtered and dried under vacuum at 680 mm Hg. for 30 hours at 50 ° C., giving 0.514 g of the title compound.
Чистота: 99,6% по методу ВЭЖХ.Purity: 99.6% by HPLC.
Водосодержание: 4,28% мас./мас. по методу К.Фишера.Water content: 4.28% wt./wt. according to the method of K. Fisher.
ПРИМЕР 6: ПОЛУЧЕНИЕ АМОРФНОГО ДОЦЕТАКСЕЛА ПУТЕМ ОСАЖДЕНИЯEXAMPLE 6: OBTAINING AMORPHOUS DOCETAXEL BY DEPOSITION
Загружают 70 мл н-гексана в чистую и сухую круглодонную колбу при 27°С. Раствор доцетаксела приготовлен растворением 0,6 г доцетаксела в 2,5 мл ТГФ, прибавляют к н-гексану на протяжении 10 минут и перемешивают в течение 1 часа для осаждения. Полученный осадок фильтруют и высушивают под вакуумом 680 мм рт.ст. при 50°С в течение 30 часов, получая 0,532 г указанного в заголовке соединения.Download 70 ml of n-hexane in a clean and dry round bottom flask at 27 ° C. A solution of docetaxel was prepared by dissolving 0.6 g of docetaxel in 2.5 ml of THF, added to n-hexane over 10 minutes and stirred for 1 hour to precipitate. The precipitate obtained is filtered and dried under vacuum at 680 mm Hg. at 50 ° C. for 30 hours, yielding 0.532 g of the title compound.
Чистота: 99,63% по методу ВЭЖХ.Purity: 99.63% by HPLC.
ПРИМЕР 7: ПОЛУЧЕНИЕ АМОРФНОГО ДОЦЕТАКСЕЛА С ПОМОЩЬЮ ПЕРЕГОНКИEXAMPLE 7: OBTAINING AMORPHOUS DOCETAXEL USING REMOTE
Загружают 1 г доцетаксела и 10 мл этанола в чистую и сухую круглодонную колбу при 27°С. Полученный раствор нагревают до 50°С и прозрачный раствор концентрируют до сухого остатка под вакуумом 650 мм рт.ст. Вышеописанную процедуру повторяют 3 раза и затем подключают вакуум 600 мм рт.ст. на 30 минут для получения сухого твердого вещества. Полученное твердое вещество высушивают под вакуумом 600 мм рт.ст. при 50°С в течение 24 часов, получая 0,82 г указанного в заголовке соединения.1 g of docetaxel and 10 ml of ethanol are charged into a clean and dry round bottom flask at 27 ° C. The resulting solution was heated to 50 ° C and the clear solution was concentrated to a dry residue under a vacuum of 650 mm Hg. The above procedure is repeated 3 times and then a vacuum of 600 mmHg is connected. for 30 minutes to obtain a dry solid. The resulting solid was dried under vacuum at 600 mm Hg. at 50 ° C. for 24 hours, yielding 0.82 g of the title compound.
Чистота: 99,45% по методу ВЭЖХ.Purity: 99.45% by HPLC.
ПРИМЕР 8: ПОЛУЧЕНИЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ VI ДОЦЕТАКСЕЛАEXAMPLE 8: OBTAINING CRYSTAL FORM VI VI DOCETAXEL
Загружают 5 мл ДМСО и 1 г доцетаксела в круглодонную колбу с одновременным перемешиванием при 27°С и перемешивают в течение 10 минут. Полученный раствор оставляют стоять без вмешательства при 27°С в течение 7 дней для испарения ДМСО из раствора. Полученные кристаллы фильтруют и высушивают с отсосом в течение 2 дней под вакуумом 650 мм рт.ст. при 30°С, получая указанное в заголовке соединение.5 ml of DMSO and 1 g of docetaxel are loaded into a round bottom flask with stirring at 27 ° C and stirred for 10 minutes. The resulting solution was left to stand without intervention at 27 ° C for 7 days to evaporate DMSO from the solution. The resulting crystals are filtered and dried with suction for 2 days under a vacuum of 650 mm Hg. at 30 ° C, obtaining the title compound.
ПРИМЕР 9: ПОЛУЧЕНИЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ VII ДОЦЕТАКСЕЛАEXAMPLE 9: OBTAINING CRYSTAL FORM VII VII DOCETAXEL
Загружают 5 мл ацетонитрила и 1 г доцетаксела в круглодонную колбу при перемешивании при 27°С. Раствор перемешивают в течение 10 минут. Полученный раствор was стоять без вмешательства при 27°С в течение 6 дней для испарения ацетонитрила из раствора. Полученные кристаллы фильтруют под вакуумом 680 мм рт.ст. и высушивают с отсосом в течение 3 дней под вакуумом 600-680 мм рт.ст. при 25-30°С, получая кристаллическую Форму VII.5 ml of acetonitrile and 1 g of docetaxel are loaded into a round bottom flask with stirring at 27 ° C. The solution was stirred for 10 minutes. The resulting solution was left without interference at 27 ° C for 6 days to evaporate acetonitrile from the solution. The resulting crystals are filtered under vacuum at 680 mm Hg. and dried with suction for 3 days under a vacuum of 600-680 mm Hg at 25-30 ° C, obtaining crystalline Form VII.
ПРИМЕР 10: ПОЛУЧЕНИЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ VIII ДОЦЕТАКСЕЛАEXAMPLE 10: OBTAINING CRYSTAL FORM VIII DOCETAXEL
Загружают 5 мл ДМФ и 1 г доцетаксела в круглодонную колбу при перемешивании при 27°С. Раствор перемешивают в течение 10 минут. Раствор оставляют стоять без вмешательства при 27°С в течение 5 дней для испарения ДМФ из раствора, затем кристаллы фильтруют и высушивают с отсосом в течение 50 часов при 27°С под вакуумом 650 мм рт.ст., получая указанное в заголовке соединение.5 ml of DMF and 1 g of docetaxel are loaded into a round bottom flask with stirring at 27 ° C. The solution was stirred for 10 minutes. The solution was allowed to stand without interference at 27 ° C. for 5 days to evaporate DMF from the solution, then the crystals were filtered and dried by suction for 50 hours at 27 ° C. under a vacuum of 650 mmHg to give the title compound.
Фиг.29 представляет собой ORTEP-изображение продукта сольвата доцетаксела и ДМФ (1:1), полученное при 50% уровне вероятности для неводородных атомов. Водородные атомы опущены для ясности.Figure 29 is an ORTEP image of a docetaxel solvate product and DMF (1: 1) obtained at a 50% probability level for non-hydrogen atoms. Hydrogen atoms are omitted for clarity.
ПРИМЕР 11: ПОЛУЧЕНИЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ IX ДОЦЕТАКСЕЛАEXAMPLE 11: OBTAINING CRYSTALLINE FORM IX IX DOCETAXEL
Загружают 5 мл н-бутанола и 1 г доцетаксела в круглодонную колбу при перемешивании при 27°С и перемешивают в течение 10 минут. Полученный раствор оставляют стоять без вмешательства 27°С в течение 6 дней для испарения н-бутанола из раствора, затем кристаллы фильтруют и высушивают с отсосом в течение 50 часов при 27°С под вакуумом 650 мм рт.ст., получая указанное в заголовке соединение.5 ml of n-butanol and 1 g of docetaxel are charged into a round bottom flask with stirring at 27 ° C and stirred for 10 minutes. The resulting solution was left to stand without interference at 27 ° C for 6 days to evaporate n-butanol from the solution, then the crystals were filtered and dried by suction for 50 hours at 27 ° C under a vacuum of 650 mmHg to give the title compound .
Фиг.30 представляет собой ORTEP-изображение продукта сольвата доцетаксела и н-бутанола (1:1), полученное при 50% уровне вероятности для неводородных атомов.Fig. 30 is an ORTEP image of a docetaxel solvate product and n-butanol (1: 1) obtained at a 50% probability level for non-hydrogen atoms.
ПРИМЕР 12: ПОЛУЧЕНИЕ 4-АЦЕТОКСИ-2α-БЕНЗОИЛОКСИ-5β,20-ЭПОКСИ-1β,13α-ДИГИДРОКСИ-9-ОКСО-7β,10β-БИС(2,2,2-ТРИХЛОРЭТОКСИ-КАРБОНИЛОКСИ)-11-ТАКСЕНА ФОРМУЛЫ IIIExamples 12
Загружают 125 мл пиридина и 25 г 10-DAB III (10-деацетилбаккатин III) в чистую и сухую круглодонную колбу. Перемешивают раствор в течение 15 минут под атмосферой азота и медленно прибавляют раствор Troc-Cl (2,2,2-трихлорэтоксикарбонил хлорид), приготовленный разведением 22,6 мл Troc-Cl в 250 мл дихлорметана, на протяжении 1 часа под атмосферой азота. Перемешивают смесь в течение 5 минут и проверяют степень завершения реакции с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) для подтверждения расходования исходного материала. Добавляют к реакционной смеси 500 мл деминерализированной воды и перемешивают в течение 5 минут. Отделяют органический слой от смеси и затем трижды промывают органический слой 1750 мл 10% раствор HCl. Органический слой промывают 500 мл насыщенного раствора NaHCO3, а затем 500 мл деминерализированной воды, после чего полученный органический слой концентрируют до объема 97,5 мл при 45°С под вакуумом 650 мм рт.ст. Добавляют к концентрату 250 мл толуола и снова концентрируют до объема 87,5 мл. Концентрат перемешивают в течение 2 часов при 0°С, а затем твердое вещество отделяют методом фильтрации, получая 36 г (выход: 87,8%) указанного в заголовке соединения.Load 125 ml of pyridine and 25 g of 10-DAB III (10-deacetylbaccatin III) into a clean and dry round-bottom flask. Stir the solution for 15 minutes under an atmosphere of nitrogen and slowly add a solution of Troc-Cl (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl chloride), prepared by diluting 22.6 ml of Troc-Cl in 250 ml of dichloromethane, for 1 hour under an atmosphere of nitrogen. Stir the mixture for 5 minutes and check the degree of completion of the reaction using thin layer chromatography (TLC) to confirm the consumption of the starting material. 500 ml of demineralized water was added to the reaction mixture and stirred for 5 minutes. Separate the organic layer from the mixture and then wash the organic layer three times with 1750 ml of a 10% HCl solution. The organic layer was washed with 500 ml of a saturated solution of NaHCO 3 and then with 500 ml of demineralized water, after which the resulting organic layer was concentrated to a volume of 97.5 ml at 45 ° C under a vacuum of 650 mm Hg. 250 ml of toluene are added to the concentrate and again concentrated to a volume of 87.5 ml. The concentrate was stirred for 2 hours at 0 ° C, and then the solid was separated by filtration to obtain 36 g (yield: 87.8%) of the title compound.
Чистота: 96,76% по методу ВЭЖХ.Purity: 96.76% by HPLC.
ПРИМЕР 13: ПОЛУЧЕНИЕ DCT-II ФОРМУЛЫ VEXAMPLE 13: OBTAINING DCT-II FORMULA V
Помещают 1500 мл дихлорметана и 80,96 г (4S,5R)-3-трет-(бутокси-карбонил)-2,2-диметил-4-фенил-5-оксазолидинкарбоксилата в круглодонную колбу. Добавляют к раствору 150 г 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1β,13α-дигидрокси-9-оксо-7β,10β-бис(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокси)-11-таксена (по Примеру 12) под атмосферой азота. Добавляют к раствору 20,5 г диметиламинопиридина (DMAP) и 103,9 г дициклогексилдикарбамида (DCC) и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют и промывают 300 мл дихлорметана. Полученный фильтрат промывают 750 мл насыщенного раствора NaHCO3 и снова промывают 1500 мл деминерализированной воды. Полученный органический слой концентрируют до объема 450 мл при 45°С под вакуумом 580 мм рт.ст. Фильтруют органический слой для удаления побочного продукта дициклогексилмочевины и твердое вещество промывают 300 мл дихлорметана. Загружают 3000 мл н-гептана в другую круглодонную колбу при 25°С. Полученный фильтрат медленно прибавляют к н-гептану на протяжении периода 40 минут и затем перемешивают в течение 1 часа. Суспензию фильтруют и твердое вещество промывают 300 мл н-гептана. Твердое вещество высушивают при 50°С в течение 4 часов под вакуумом 680 мм рт.ст., получая 182,5 г (выход: 93,7%) указанного в заголовке соединения.
Чистота: 98,84% по методу ВЭЖХ.Purity: 98.84% by HPLC.
ПРИМЕР 14: ПОЛУЧЕНИЕ DCT-III ФОРМУЛЫ VIEXAMPLE 14: OBTAINING DCT-III FORMULA VI
Загружают 1250 мл уксусной кислоты и 125 г DCT-II в чистую и сухую круглодонную колбу при перемешивании. Перемешивают раствор в течение 10 минут при 26°С и затем прибавляют к раствору 1250 мл метанола. Прибавляют к раствору 54,3 г цинковой пыли и затем нагревают до 55°С. Перемешивают смесь в течение 20 минут при 58°С. Готовят целитовый слой с помощью 65 г целита в 250 мл метанола. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и слой промывают 250 мл метанола. Фильтрат медленно прибавляют к 8,75 л воды на протяжении периода 5 минут и затем суспензию перемешивают в течение 1 часа при 27°С. Суспензию фильтруют и твердое вещество промывают 250 мл воды. Твердое вещество растворяют в 1250 мл этилацетата и затем слой этилацетата промывают 125 мл воды. Органический слой фильтруют и затем фильтрат концентрируют до объема 500 мл при 50°С. Медленно прибавляют 2,5 л н-гептана на протяжении периода 15 минут при 27°С и затем суспензию перемешивают в течение 1 часа. Суспензию фильтруют и твердое вещество промывают 250 мл н-гептана и высушивают при 50°С в течение 4 часов, получая 76,6 г (выход: 86,7%) указанного в заголовке соединения.Load 1250 ml of acetic acid and 125 g of DCT-II into a clean and dry round bottom flask with stirring. The solution was stirred for 10 minutes at 26 ° C and then 1250 ml of methanol was added to the solution. 54.3 g of zinc dust is added to the solution and then heated to 55 ° C. Stir the mixture for 20 minutes at 58 ° C. Prepare a celite layer using 65 g of celite in 250 ml of methanol. The reaction mixture was filtered through a pad of celite and the pad washed with 250 ml of methanol. The filtrate is slowly added to 8.75 L of water over a period of 5 minutes, and then the suspension is stirred for 1 hour at 27 ° C. The suspension is filtered and the solid washed with 250 ml of water. The solid is dissolved in 1250 ml of ethyl acetate, and then the ethyl acetate layer is washed with 125 ml of water. The organic layer was filtered and then the filtrate was concentrated to a volume of 500 ml at 50 ° C. Slowly add 2.5 L of n-heptane over a period of 15 minutes at 27 ° C and then the suspension is stirred for 1 hour. The suspension was filtered and the solid was washed with 250 ml of n-heptane and dried at 50 ° C. for 4 hours to obtain 76.6 g (yield: 86.7%) of the title compound.
Чистота: 90,54% по методу ВЭЖХ.Purity: 90.54% by HPLC.
ПРИМЕР 15: ПОЛУЧЕНИЕ ДОЦЕТАКСЕЛА ФОРМУЛЫ IEXAMPLE 15: OBTAINING A PRE-DETAXEL OF FORMULA I
Помещают 500 мл муравьиной кислоты в круглодонную колбу и охлаждают до 22°С. Прибавляют 50 г DCT-III и перемешивают в течение 1,5 часов. Раствор концентрируют при 42°С под вакуумом 580 мм рт.ст. до получения остатка. Прибавляют к остатку 500 мл MIBK и 500 мл воды и затем перемешивают в течение 10 минут. Водный слой отделяют и промывают 500 мл MIBK. Водный слой снова промывают этилацетатом (2×500 мл) и затем рН was доводят до 8,4 путем добавления 54 г NaHCO3. Прибавляют к водному слою 20 мл ди-т-бутилдикарбоната и перемешивают в течение 30 минут. Прибавляют к смеси 500 мл этилацетата и 20 мл ди-т-бутилдикарбоната и смесь перемешивают в течение 30 минут. Органический слой отделяют и концентрируют до объема 100 мл. Твердое вещество осаждают путем добавления 500 мл н-гептана и перемешивания в течение 1 часа. Суспензию фильтруют и твердое вещество высушивают в течение 30 минут при 27°С, получая 34 г указанного в заголовке соединения.Place 500 ml of formic acid in a round bottom flask and cool to 22 ° C. 50 g of DCT-III are added and stirred for 1.5 hours. The solution was concentrated at 42 ° C. under a vacuum of 580 mmHg. until the remainder is received. 500 ml of MIBK and 500 ml of water are added to the residue and then stirred for 10 minutes. The aqueous layer was separated and washed with 500 ml of MIBK. The aqueous layer was washed again with ethyl acetate (2 × 500 ml) and then the pH was adjusted to 8.4 by adding 54 g of NaHCO 3 . Add 20 ml of di-t-butyl dicarbonate to the aqueous layer and mix for 30 minutes. 500 ml of ethyl acetate and 20 ml of di-t-butyl dicarbonate are added to the mixture and the mixture is stirred for 30 minutes. The organic layer was separated and concentrated to a volume of 100 ml. The solid is precipitated by adding 500 ml of n-heptane and stirring for 1 hour. The suspension was filtered and the solid was dried for 30 minutes at 27 ° C to give 34 g of the title compound.
Чистота: 80,43% по методу ВЭЖХ.Purity: 80.43% by HPLC.
ПРИМЕР 16: ОЧИСТКА ДОЦЕТАКСЕЛА С ПОМОЩЬЮ ХРОМАТОГРАФИИ НА КОЛОНКЕEXAMPLE 16: CLEANING DOCETAXEL USING CHROMATOGRAPHY ON A COLUMN
Колонку набивают 625 г геля диоксида кремния в 2 л 20% этилацетата в н-гептане. 25 г доцетаксела, приготовленного в соответствии с Примером 15, растворяют в 50 мл этилацетата и помещают в колонку. Колонку элюируют смесью этилацетата и н-гептана: 2 л 20% этилацетата и 20 л 50% этилацетата. После элюирования 11 л собирают 8,5 л очищенной фракции. Очищенную фракцию полностью концентрируют при 47°С под вакуумом 680 мм рт.ст., получая 16,2 г указанного в заголовке соединения.The column was packed with 625 g of silica gel in 2 L of 20% ethyl acetate in n-heptane. 25 g of docetaxel prepared in accordance with Example 15 are dissolved in 50 ml of ethyl acetate and placed on a column. The column was eluted with a mixture of ethyl acetate and n-heptane: 2 L of 20% ethyl acetate and 20 L of 50% ethyl acetate. After elution with 11 L, 8.5 L of the purified fraction was collected. The purified fraction was completely concentrated at 47 ° C. under a vacuum of 680 mmHg to obtain 16.2 g of the title compound.
Чистота: 94,47% по методу ВЭЖХ.Purity: 94.47% by HPLC.
ПРИМЕР 17: ОЧИСТКА ДОЦЕТАКСЕЛАEXAMPLE 17: CLEANING A DOCETAXEL
Загружают 1370 мл ацетона и 137 г доцетаксела в чистую и сухую круглодонную колбу. Смесь нагревают до 45°С и затем перемешивают в течение 30 минут. Раствор фильтруют и фильтрат охлаждают до 27°С. Прибавляют к раствору 4110 мл диизопропилового эфира и 100 мг чистого доцетаксела. Суспензию перемешивают в течение 1,5 часов и затем фильтруют. Твердое вещество промывают 275 мл диизопропилового эфира и высушивают при 60°С в течение 4 дней под вакуумом 680 мм рт.ст., получая 92 г указанного в заголовке соединения.1370 ml of acetone and 137 g of docetaxel are loaded into a clean and dry round-bottom flask. The mixture is heated to 45 ° C and then stirred for 30 minutes. The solution was filtered and the filtrate was cooled to 27 ° C. 4110 ml of diisopropyl ether and 100 mg of pure docetaxel are added to the solution. The suspension is stirred for 1.5 hours and then filtered. The solid was washed with 275 ml of diisopropyl ether and dried at 60 ° C. for 4 days under a vacuum of 680 mmHg to give 92 g of the title compound.
Чистота: 99,38% по методу ВЭЖХ.Purity: 99.38% by HPLC.
ПРИМЕР 18: ПОЛУЧЕНИЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ I ДОЦЕТАКСЕЛАEXAMPLE 18: OBTAINING A CRYSTAL FORM I DOCETAXEL
Загружают 140 мл ацетона и 7 г доцетаксела в круглодонную колбу. Раствор перемешивают в течение 10 минут и фильтруют. Фильтрат и 420 мл диизопропилового эфира загружают в круглодонную колбу. Прибавляют в вышеуказанную колбу 50 мг доцетаксела, полученного в соответствии с Примером 1, и затем перемешивают в течение 90 минут. Суспензию фильтруют и твердое вещество промывают 35 мл диизопропилового эфира. Твердое вещество высушивают в течение 2 дней при 27°С под вакуумом 680 мм рт.ст., получая 5,4 г указанного в заголовке соединения.140 ml of acetone and 7 g of docetaxel are loaded into a round bottom flask. The solution was stirred for 10 minutes and filtered. The filtrate and 420 ml of diisopropyl ether were charged into a round bottom flask. 50 mg of docetaxel obtained in accordance with Example 1 was added to the above flask, and then stirred for 90 minutes. The suspension is filtered and the solid washed with 35 ml of diisopropyl ether. The solid was dried for 2 days at 27 ° C. under a vacuum of 680 mmHg to give 5.4 g of the title compound.
Загружают в круглодонную колбу 45 мл н-гептана и 4,5 г доцетаксела, полученного выше. Суспензию перемешивают в течение 15 минут и затем фильтруют. Твердое вещество промывают 4,5 мл н-гептана. Вышеописанный процесс повторяют еще два раза и затем твердое вещество высушивают при 50°С в течение 48 часов под вакуумом 680 мм рт.ст., получая 4,25 г указанного в заголовке соединения.45 ml of n-heptane and 4.5 g of docetaxel obtained above are charged into a round bottom flask. The suspension is stirred for 15 minutes and then filtered. The solid is washed with 4.5 ml of n-heptane. The above process is repeated two more times and then the solid is dried at 50 ° C. for 48 hours under a vacuum of 680 mmHg to give 4.25 g of the title compound.
Чистота: 99,82% по методу ВЭЖХ.Purity: 99.82% by HPLC.
Содержание диизопропилового эфира: 96 ppm.Diisopropyl ether content: 96 ppm.
Claims (27)
а) проведение реакции соединения формулы V
с цинком и уксусной кислотой с получением соединения формулы VI
b) проведение реакции соединения формулы VI с кислотой с получением соединения формулы VIA
и
с) проведение реакции соединения формулы VIA с ди-трет-бутилдикарбанатом с получением доцетаксела.1. A method of producing docetaxel, comprising the steps of:
a) carrying out the reaction of the compounds of formula V
with zinc and acetic acid to give a compound of formula VI
b) reacting a compound of formula VI with an acid to obtain a compound of formula VIA
and
c) reacting a compound of formula VIA with di-tert-butyl dicarbonate to give docetaxel.
a) получение раствора доцетаксела в органическом растворителе;
b) удаление растворителя из раствора а) для образования кристаллов; и
c) выделение твердого кристаллического полиморфа доцетаксела.9. A method of obtaining a crystalline polymorphic form of docetaxel, including:
a) obtaining a solution of docetaxel in an organic solvent;
b) removing the solvent from solution a) to form crystals; and
c) isolation of solid crystalline polymorph of docetaxel.
a) растворение доцетаксела в кетоне, выбранном из ацетона, метилизобутилкетона и метилэтилкетона;
b) объединение полученного раствора с простым эфиром, выбранным из диэтилового эфира, диизопропилового эфира, 1,4-диоксана, диметоксиэтана и метилтретбутилового эфира;
c) выдерживание смеси при температуре 25-35°С; и
d) выделение твердых кристаллов.26. A method of obtaining crystalline Form I of docetaxel, which is characterized by an x-ray powder diffraction pattern, as shown in figure 2, including:
a) dissolving docetaxel in a ketone selected from acetone, methyl isobutyl ketone and methyl ethyl ketone;
b) combining the resulting solution with an ether selected from diethyl ether, diisopropyl ether, 1,4-dioxane, dimethoxyethane and methyl tert-butyl ether;
c) maintaining the mixture at a temperature of 25-35 ° C; and
d) precipitation of solid crystals.
a) растворение доцетаксела в ацетонитриле при температуре 40-45°С;
b) объединение полученного раствора с водой;
c) выдерживание смеси при температуре 20-45°С до выпадения осадка; и
d) выделение твердых кристаллов. 27. A method of obtaining crystalline Form II of docetaxel, which is characterized by an x-ray powder diffraction pattern, as shown in figure 5, including:
a) dissolving docetaxel in acetonitrile at a temperature of 40-45 ° C;
b) combining the resulting solution with water;
c) maintaining the mixture at a temperature of 20-45 ° C until precipitation; and
d) precipitation of solid crystals.
Applications Claiming Priority (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN502CH2006 | 2006-03-21 | ||
| IN502/CHE/2006 | 2006-03-21 | ||
| US80736106P | 2006-07-14 | 2006-07-14 | |
| US60/807,361 | 2006-07-14 | ||
| IN1291/CHE/2006 | 2006-07-25 | ||
| US82495006P | 2006-09-08 | 2006-09-08 | |
| US60/824,950 | 2006-09-08 | ||
| US89315007P | 2007-03-06 | 2007-03-06 | |
| US60/893,150 | 2007-03-06 | ||
| IN2252/CHE/2006 | 2007-12-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008127935A RU2008127935A (en) | 2010-04-27 |
| RU2437875C2 true RU2437875C2 (en) | 2011-12-27 |
Family
ID=42671955
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008127935/04A RU2437875C2 (en) | 2006-03-21 | 2007-03-20 | Docetaxel polymorphs and synthesis methods thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2437875C2 (en) |
-
2007
- 2007-03-20 RU RU2008127935/04A patent/RU2437875C2/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| KANAZAWA ET AL. J. ORG. CHEM., vol.59, 1994, pages 1238-1240. ZASKE ET AL. MATERIALS SCIENCE FORUM, vol.443-444, 2004, pages 411-414. HARPER ET AL. ACTA CRYSTALLOGRAPHIC SECTION C, no.1, 2001, pages 64-65. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2008127935A (en) | 2010-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20100160653A1 (en) | Docetaxel polymorphs and processes | |
| CA2667416C (en) | Process for making crystalline anhydrous docetaxel | |
| EP2785701B1 (en) | Crystalline form of carbazitaxel and process for preparation thereof | |
| US20200247753A1 (en) | Polymorphs and co-crystals of roxadustat | |
| KR20100051828A (en) | Bortezomib and process for producing same | |
| CN101959856A (en) | Preparation of lenalidomide | |
| CA2908879C (en) | Crystal of pyrrole derivative and method for producing the same | |
| JP2008523111A (en) | Docetaxel crystal forms and methods for their preparation | |
| MX2011000172A (en) | Process for preparation of esomeprazole sodium of high chemical purity and new forms of esomeprazole sodium. | |
| US20030149095A1 (en) | Preparation of orlistat and orlistat crystalline forms | |
| JP2012136544A (en) | Process for producing docetaxel, and medicine | |
| JP5390617B2 (en) | Purification method of adefovir dipivoxil | |
| EP2646457A1 (en) | Optimized synthesis of pure, non-polymorphic, crystalline bile acids with defined particle size | |
| TW200906813A (en) | Stable anhydrous crystalline docetaxel and method for the preparation thereof | |
| US9403785B2 (en) | Process for preparing amorphous cabazitaxel | |
| CN103874692A (en) | Amorphous form of cabazitaxel and process for its preparation | |
| CN111217791B (en) | Ibrutin intermediate and preparation method thereof | |
| RU2437875C2 (en) | Docetaxel polymorphs and synthesis methods thereof | |
| WO2010059916A2 (en) | Preparation of docetaxel | |
| WO2011153221A1 (en) | Solid state forms of ixabepilone | |
| AU2013368947A1 (en) | Process for preparing amorphous Cabazitaxel | |
| BRPI0708991A2 (en) | docetaxel polymorphs and processes | |
| CN109195967A (en) | The solid form and preparation method of cephalo Luozha | |
| KR100868116B1 (en) | Docetaxel·monopropyleneglycol clathrate and method for the preparation thereof | |
| KR100429330B1 (en) | Diacetoxy-2? -Benzoyloxy-5 ?, 20-epoxy-1 -hydroxy-9-oxo-19-nor-cyclopropan , 3S) -3-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate dihydrate and its preparation method |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120321 |