RU2427587C2 - Ghrelin analogues - Google Patents

Ghrelin analogues Download PDF

Info

Publication number
RU2427587C2
RU2427587C2 RU2008116613/04A RU2008116613A RU2427587C2 RU 2427587 C2 RU2427587 C2 RU 2427587C2 RU 2008116613/04 A RU2008116613/04 A RU 2008116613/04A RU 2008116613 A RU2008116613 A RU 2008116613A RU 2427587 C2 RU2427587 C2 RU 2427587C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
seq
hgrelin
glu
hexyl
aib
Prior art date
Application number
RU2008116613/04A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2008116613A (en
Inventor
Чжен Ксин ДОНГ (US)
Чжен Ксин Донг
Майкл ДеВитт КАЛЛЕР (US)
Майкл Девитт КАЛЛЕР
Йилана ШЕН (US)
Йилана Шен
Джинн Мэри КОМСТОК (US)
Джинн Мэри КОМСТОК
Original Assignee
Ипсен Фарма С.А.С.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ипсен Фарма С.А.С. filed Critical Ипсен Фарма С.А.С.
Publication of RU2008116613A publication Critical patent/RU2008116613A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2427587C2 publication Critical patent/RU2427587C2/en

Links

Images

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

FIELD: medicine.
SUBSTANCE: invention relates to peptide analogues of formulae (I) and (II): (R2R3)- A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-R1 in which A1-A28 and R2-R3 are defined in the description for each of the formulae (I) and (II), pharmaceutically acceptable salts thereof and pharmaceutical compositions containing an effective amount of formula (I) compounds and which can be used in the method of suppressing growth hormone secretion and a method of screening a compound which is capable of binding with the GHS receptor.
EFFECT: high efficiency of using the composition.
31 cl, 5 tbl, 2 ex

Description

Уровень техникиState of the art

Область техники, к которой относится изобретениеFIELD OF THE INVENTION

Настоящее изобретение относится к пептидиловым аналогам, которые обладают агонистической или антагонистической активностью грелина, и их терапевтическим применениям.The present invention relates to peptidyl analogs that possess ghrelin agonistic or antagonistic activity, and their therapeutic applications.

Описание предшествующего уровня техникиDescription of the Related Art

Грелин, недавно открытый, стимулирующий аппетит гормон, продуцируется в виде препрогормона, который процессируется протеолитическим путем с образованием пептида следующей последовательности: H-Gly-Ser-Ser-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-Gln-Arg-Val-Gln-Gln-Arg-Lys-Glu-Ser-Lys-Lys-Pro-Pro-Ala-Lys-Leu-Gln-Pro-Arg-NH2 (Kojima M. et al., Nature (1999), 402 (6762): 656-60). Грелин продуцируется эпителиальными клетками дна желудка, и его функция заключается в стимуляции аппетита; его концентрация повышается перед едой и снижается после.Ghrelin, a newly discovered appetite-stimulating hormone, is produced as a preprohormone, which is processed proteolytically to form a peptide of the following sequence: H-Gly-Ser-Ser-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-Gln-Arg-Val- Gln-Gln-Arg-Lys-Glu-Ser-Lys-Lys-Pro-Pro-Ala-Lys-Leu-Gln-Pro-Arg-NH 2 (Kojima M. et al., Nature (1999), 402 (6762 ): 656-60). Ghrelin is produced by the epithelial cells of the bottom of the stomach, and its function is to stimulate appetite; its concentration rises before meals and decreases after.

Известны природные структуры грелина от нескольких видов млекопитающих и видов, не относящихся к млекопитающим (Kaiya H. et al., J. Biol. Chem. (2001), 276 (44): 40441-8; и международная заявка на патент PCT/JP00/04907 [WO 01/07475]). Ядро, имеющееся в грелине, ответственно за активность, наблюдаемую на рецепторе GHS, которое содержит четыре N-концевых аминокислоты, где серин в положении 3 в норме модифицирован н-октановой кислотой. В дополнение к ацилированию октановой кислотой нативный грелин может также подвергаться ацилированию н-декановой кислотой (Kaiya H. et al., J. Biol. Chem. (2001), 276 (44): 40441-8).Natural ghrelin structures are known from several mammalian and non-mammalian species (Kaiya H. et al., J. Biol. Chem. (2001), 276 (44): 40441-8; and PCT / JP00 International Patent Application / 04907 [WO 01/07475]). The nucleus present in ghrelin is responsible for the activity observed on the GHS receptor, which contains four N-terminal amino acids, where the serine at position 3 is normally modified with n-octanoic acid. In addition to octanoic acid acylation, native ghrelin can also be acylated with n-decanoic acid (Kaiya H. et al., J. Biol. Chem. (2001), 276 (44): 40441-8).

Концентрации грелина у индивидуумов с ожирением ниже по сравнению с худыми людьми и концентрации грелина повышаются в течение суток от полуночи к рассвету у более худых людей, на основании чего можно предположить о его недостаточности в крови у индивидуумов с ожирением (Yildiz B.O. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2004), 101 (28): 10434-9). Было установлено, что у людей, страдающих таким нарушением приема пищи, как нервно-психическая анорексия, и пациентов с индуцированной злокачественным заболеванием кахексией имеются более высокие концентрации грелина в плазме крови (Garcia J.M., et al., J. Clin. Endocrin. Metab. (2005), 90 (5): 2920-6).Ghrelin concentrations in obese individuals are lower compared to thin people and ghrelin concentrations increase during the day from midnight to dawn in thinner people, which suggests that it is deficient in blood in obese individuals (Yildiz BO et al., Proc Natl. Acad. Sci. USA (2004) 101 (28): 10434-9). It has been found that people suffering from an eating disorder such as anorexia nervosa and patients with cachexia-induced malignant disease have higher plasma ghrelin concentrations (Garcia JM, et al., J. Clin. Endocrin. Metab. (2005), 90 (5): 2920-6).

У животных и людей грелин эффективно стимулирует секрецию гормона роста (GH) из передней части гипофиза, в основном на уровне гипоталамуса, посредством его взаимодействия с рецептором вещества, стимулирующего секрецию гормона роста (GHS) (GHS-R) (Ukkola O. et al., Ann. Med. (2002), 34 (2): 102-8 и Kojima M. et al., Nature (1999), 402 (6762): 656-60). Способность грелина высвобождать GH опосредуется активацией рецепторов GHS в гипофизе и в основном на уровне гипоталамуса (Kojima M. et al., Nature (1999), 402 (6762): 656-60).In animals and humans, ghrelin effectively stimulates the secretion of growth hormone (GH) from the anterior pituitary gland, mainly at the level of the hypothalamus, by interacting with the receptor of a substance that stimulates the secretion of growth hormone (GHS) (GHS-R) (Ukkola O. et al. , Ann. Med. (2002), 34 (2): 102-8 and Kojima M. et al., Nature (1999), 402 (6762): 656-60). The ability of ghrelin to release GH is mediated by activation of GHS receptors in the pituitary gland and mainly at the level of the hypothalamus (Kojima M. et al., Nature (1999), 402 (6762): 656-60).

Перед установлением того, что грелин является природным лигандом рецептора GHS, было известно, что пульсирующее высвобождение GH из соматотропов гипофиза регулируется под действием двух нейропептидов гипоталамуса: высвобождающего GH гормона (GHRH) и соматостатина. GHRH стимулирует высвобождение GH, в то время как соматостатин ингибирует секрецию GH (Frohman L.A. et al., Endocrinol. Rev. (1986), 7 (3): 223-53 и Strobl J.S. et al., Pharmacology Review (1994) 46: 1-34). Вероятно, грелин усиливает активность GHRH-секретирующих нейронов, одновременно действуя в качестве функционального антагониста соматостатина (Ghigo E. et al., Eur. J. Endocri. (1997): 136 (5): 445-60).Before establishing that ghrelin is a natural ligand of the GHS receptor, it was known that the pulsating release of GH from pituitary somatotropes is regulated by two neuropeptides of the hypothalamus: GH releasing hormone (GHRH) and somatostatin. GHRH stimulates the release of GH, while somatostatin inhibits the secretion of GH (Frohman LA et al., Endocrinol. Rev. (1986), 7 (3): 223-53 and Strobl JS et al., Pharmacology Review (1994) 46: 1-34). Ghrelin probably enhances the activity of GHRH-secreting neurons, while acting as a functional antagonist of somatostatin (Ghigo E. et al., Eur. J. Endocri. (1997): 136 (5): 445-60).

Высвобождение GH из соматотропов гипофиза может также регулироваться GH-высвобождающими пептидами (GHRH). Было установлено, что гексапептид His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-амид (GHRH-6) высвобождает GH из соматотропов в зависимости от дозы у нескольких видов, включая человека (Bowers C.Y. et al., Endocrinology (1984), 114(5): 1537-45). Результаты последующих химических исследований GHRH-6 привели к установлению других эффективных синтетических веществ, стимулирующих секрецию, таких как GHRР-1, GHRР-2 и гексарелин (Cheng K. et al., Endocrinology (1989), 124(6): 2791-8; Bowers C.Y., Novel GH-releasing Peptides, Molecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders, Ed.: Melmed S., Endocrine Research and Education, Inc., Los Angeles, CA, USA (1993), 153-7; и Deghenghi R. et al., Life Science (1994), 54(18): 1321-8). Данные три соединения имеют строение:The release of GH from pituitary somatotropes can also be regulated by GH-releasing peptides (GHRH). It was found that His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-amide hexapeptide (GHRH-6) releases GH from somatotropes in a dose-dependent manner in several species, including humans (Bowers CY et al., Endocrinology ( 1984), 114 (5): 1537-45). The results of subsequent chemical studies of GHRH-6 led to the identification of other effective secretion-stimulating synthetic substances, such as GHRP-1, GHRP-2, and hexarelin (Cheng K. et al., Endocrinology (1989), 124 (6): 2791-8 ; Bowers CY, Novel GH-releasing Peptides, Molecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders, Ed .: Melmed S., Endocrine Research and Education, Inc., Los Angeles, CA, USA (1993), 153-7; and Deghenghi R . et al., Life Science (1994), 54 (18): 1321-8). These three compounds have the structure:

GHRР-1 Ala-His-D-(2')-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2;GHRP-1 Ala-His-D- (2 ') - Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH 2 ;

GHRР-2 D-Ala-D-(2')-Nal-Ala-Trp-D-Nal-Lys-NH2; иGHRP-2 D-Ala-D- (2 ') - Nal-Ala-Trp-D-Nal-Lys-NH 2 ; and

гексарелин His-D-2-MeTrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2.hexarelin His-D-2-MeTrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH 2 .

GHS может стимулировать секрецию GH посредством иного механизма чем GHRH (Bowers C.Y. et al., Endocrinology (1984), 114(5): 1537-45; Cheng K. et al., Endocrinology (1989), 124(6) 2791-8; Bowers C.Y., Novel GH-releasing Peptides, Molecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders, Ed.: Melmed S., Endocrine Research and Education, Inc., Los Angeles, CA, USA (1993), 153-7; и Deghenghi R. et al., Life Science (1994), 54(18): 1321-8).GHS can stimulate GH secretion by a mechanism other than GHRH (Bowers CY et al., Endocrinology (1984), 114 (5): 1537-45; Cheng K. et al., Endocrinology (1989), 124 (6) 2791-8 ; Bowers CY, Novel GH-releasing Peptides, Molecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders, Ed .: Melmed S., Endocrine Research and Education, Inc., Los Angeles, CA, USA (1993), 153-7; and Deghenghi R . et al., Life Science (1994), 54 (18): 1321-8).

Низкая биодоступность (<1%) пептидных GHS при пероральном введении стимулировала поиск соединений, отличных от пептидов, с действием, напоминающим действие GHRР-6 в гипофизе. Сообщалось о нескольких производных бензолактамов и спироинданов, стимулирующих высвобождение GH у различных видов животных, включая людей (Smith R.G. et al., Science (1993), 260(5114): 1640-3; Patchett A.A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1995), 92(15): 7001-5; Chen M.-H. et al., Bioorg. Mod. Chem. Lett. (1996), 6(18): 2163-8). Конкретным примером спироиндана с небольшой молекулой является МК-0677 (Patchett A.A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1995), 92(15): 7001-5):The low bioavailability (<1%) of peptide GHS upon oral administration stimulated the search for compounds other than peptides with an action similar to that of GHRP-6 in the pituitary gland. Several benzolactam and spiroindane derivatives have been reported to stimulate GH release in various animal species, including humans (Smith RG et al., Science (1993), 260 (5114): 1640-3; Patchett AA et al., Proc. Natl. Acad Sci. USA (1995), 92 (15): 7001-5; Chen M.-H. et al., Bioorg. Mod. Chem. Lett. (1996), 6 (18): 2163-8). A specific example of a spiroindan with a small molecule is MK-0677 (Patchett A.A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1995), 92 (15): 7001-5):

Figure 00000001
Figure 00000001

Оказалось, что действие GHS (пептида и непептида) опосредуется специфическим рецептором (Howard A.D. et al., Science (1996), 273(5277): 974-7; и Pong S.S. et al., Mol. Endocrin. (1996), 10(1): 57-61). Данный рецептор находится в гипофизе и гипоталамусе различных видов млекопитающих (GHSR1a) и отличается от рецептора GH-высвобождающего гормона. Рецептор GHS также обнаружен в других областях центральной нервной системы и периферических тканях, например в надпочечниках, щитовидной железе, сердце, легких, почках и мышцах (Chen M.-H. et al., Bioorg. Med. Chem. Letts. (1996), 6(18): 2163-9; Howard A.D. et al., Science (1996), 273(5277): 974-7; Pong S.S. et al., Mol. Endocrin. (1996), 10(1): 57-61; Guan X.-M. et al., Mol. Brain Res. (1997), 48(1): 23-9 и McKee K.K. et al., Genomics (1997), 46(3): 426-34). Сообщалось об усеченном варианте GHSR1a (Howard A.D. et al., Science (1996), 273(5277): 974-7).It turned out that the action of GHS (peptide and nonpeptide) is mediated by a specific receptor (Howard AD et al., Science (1996), 273 (5277): 974-7; and Pong SS et al., Mol. Endocrin. (1996), 10 (1): 57-61). This receptor is located in the pituitary and hypothalamus of various mammalian species (GHSR1a) and differs from the receptor for GH-releasing hormone. A GHS receptor has also been found in other areas of the central nervous system and peripheral tissues, such as the adrenal glands, thyroid gland, heart, lungs, kidneys, and muscles (Chen M.-H. et al., Bioorg. Med. Chem. Letts. (1996) 6 (18): 2163-9; Howard AD et al., Science (1996), 273 (5277): 974-7; Pong SS et al., Mol. Endocrin. (1996), 10 (1): 57 -61; Guan X.-M. et al., Mol. Brain Res. (1997), 48 (1): 23-9 and McKee KK et al., Genomics (1997), 46 (3): 426-34 ) A truncated version of GHSR1a has been reported (Howard A.D. et al., Science (1996), 273 (5277): 974-7).

Рецептор GHS представляет собой сопряженный с G-белком рецептор. Активирующее действие на рецептор GHS включает деполяризацию и ингибирование калиевых каналов, повышение межклеточных концентраций инозинтрифосфата (IP3) и кратковременное увеличение концентрации внутриклеточного кальция (Pong S.S. et al., Mol. Endocrin. (1996), 10(1): 57-61; Guan X.-M. et al., Mol. Brain Res. (1997), 48(1): 23-9 и McKee K.K. et al., Genomics (1997), 46(3): 426-34).The GHS receptor is a G-protein coupled receptor. The activating effect on the GHS receptor includes depolarization and inhibition of potassium channels, an increase in intercellular concentrations of inosine triphosphate (IP3) and a short-term increase in the concentration of intracellular calcium (Pong SS et al., Mol. Endocrin. (1996), 10 (1): 57-61; Guan X.-M. et al., Mol. Brain Res. (1997), 48 (1): 23-9 and McKee KK et al., Genomics (1997), 46 (3): 426-34).

Молекулы GHS, такие как грелин и его аналоги, имеют различные терапевтические (патент США № 6566337; Inui A., FASEB J. (2004), 18(3): 439-56; Muller E.E. et al., Neurobiol. Aging (2002), 23(5): 907-19; Casanueva F.F. et al., Trends Endocrinol. Metab. (1999), 10(1): 30-8 и Ankerson M. et al., Drug Discovery Today (1999), 4: 497-506) и диагностические применения. Соединения, проявляющие агонистическое действие на рецептор GHS, показаны для лечения недостаточности GH (патенты США № 6861409 и 6967237; и Casanueva F.F. et al., Trends Endocrinol. Metab. (1999), 10(1): 30-8), для увеличения мышечной массы (патенты США № 6861409 и 6967237) и/или физической силы (Ankerson M. et al., Drug Discovery Today (1999), 4: 497-506), повышения плотности костей (патенты США № 6861409, 6967237 и 6251902; и Sibilia V. et al., Growth Horm. IGF Res. (1999), 9(4): 219-27), лечения остеопороза (международная заявка на патент № PCT/IB96/01353 [WO 97/24369] и PCT/IB98/00873 [WO 98/58947] и Casanueva F.F. et al., Trends Endocrinol. Metab. (1999), 10(1): 30-8), при половой дисфункции (патент США № 6967237 и Casanueva F.F. et al., Trends Endocrinol. Metab. (1999), 10(1): 30-8), для лечения сердечно-сосудистого заболевания (международная заявка на патент № PCT/IB96/01353 [WO 97/24369] и PCT/IB98/00873 [WO 98/58947]; патент США № 6251902; De Gennaro Colonna V. et al., Eur. J. Pharmacol. (1997), 334(2-3): 201-7 и Casanueva F.F. et al., Trends Endocrinol. Metab. (1999), 10(1): 30-8), ослабления болей при артрите (Granado M., Am. J. Endo. Metab. (2005), 288: 486-92), профилактики или предупреждения начала развития болезни Альцгеймера (патенты США № 6686359 и 6566337) и/или лечения системной красной волчанки или воспалительного заболевания кишечника, например болезни Крона или язвенного колита (публикация патента США № 2002/0013320).GHS molecules, such as ghrelin and its analogues, have various therapeutic (US Pat. No. 6,566,337; Inui A., FASEB J. (2004), 18 (3): 439-56; Muller EE et al., Neurobiol. Aging (2002 ), 23 (5): 907-19; Casanueva FF et al., Trends Endocrinol. Metab. (1999), 10 (1): 30-8 and Ankerson M. et al., Drug Discovery Today (1999), 4 : 497-506) and diagnostic applications. Compounds exhibiting an agonistic effect on the GHS receptor are indicated for the treatment of GH deficiency (US Pat. Nos. 6,861,409 and 6,967,237; and Casanueva FF et al., Trends Endocrinol. Metab. (1999), 10 (1): 30-8), to increase muscle mass (US patent No. 6861409 and 6967237) and / or physical strength (Ankerson M. et al., Drug Discovery Today (1999), 4: 497-506), increased bone density (US patent No. 6861409, 6967237 and 6251902; and Sibilia V. et al., Growth Horm. IGF Res. (1999), 9 (4): 219-27), treatment of osteoporosis (international patent application No. PCT / IB96 / 01353 [WO 97/24369] and PCT / IB98 / 00873 [WO 98/58947] and Casanueva FF et al., Trends Endocrinol. Metab. (1999), 10 (1): 30-8), during sexual dysfunction (US Patent No. 6967 237 and Casanueva FF et al., Trends Endocrinol. Metab. (1999), 10 (1): 30-8), for the treatment of cardiovascular disease (international patent application No. PCT / IB96 / 01353 [WO 97/24369] and PCT / IB98 / 00873 [WO 98/58947]; US Pat. No. 6,251,902; De Gennaro Colonna V. et al., Eur. J. Pharmacol. (1997), 334 (2-3): 201-7 and Casanueva F.F. et al., Trends Endocrinol. Metab. (1999), 10 (1): 30-8), relieving arthritis pain (Granado M., Am. J. Endo. Metab. (2005), 288: 486-92), preventing or preventing the onset of Alzheimer's disease ( U.S. Patent Nos. 6,686,359 and 6,566,337) and / or treatment of systemic lupus erythematosus or inflammatory bowel disease such as Crohn's disease or ulcerative colitis (US Patent Publication No. 2002/0013320).

Аналоги-агонисты грелина могут способствовать увеличению массы тела (патент США № 6967237; Tschop M. et al., Nature (2000), 407(6806): 908-13; и Tschop M. et al., Endocrinology (2002), 143(2): 558-68), что, в свою очередь, можно использовать для поддержания желаемой массы тела (патенты США № 6861409 и 6967237) и/или для восстановления физической функции (патенты США № 6967237 и 6251902; и международная заявка на патент № PCT/IB96/01353 [WO 97/24369]).Ghrelin analog agonists can contribute to weight gain (US Pat. No. 6,967,237; Tschop M. et al., Nature (2000), 407 (6806): 908-13; and Tschop M. et al., Endocrinology (2002), 143 (2): 558-68), which, in turn, can be used to maintain the desired body weight (US Pat. Nos. 6,861,409 and 6,967,237) and / or to restore physical function (US Pat. Nos. 6,967,237 and 6,251,902; and international patent application No. PCT / IB96 / 01353 [WO 97/24369]).

Грелин также повышает аппетит (патент США № 6967237; и Okada K. et al., Endocrinology (1996), 137(11): 5155-8). В результате этого грелин часто применяют для лечения пациентов, страдающих некоторыми заболеваниями или нарушениями, или проходящими курс лечения, которые, как правило, сопровождаются нежелательной потерей массы тела, такими как анорексия (патент США № 6967237; и Tschop M. et al., Endocrinology (2002), 143(2): 558-68), булимия (патент США № 6967237), кахексия (патенты США № 6967237 и 6251902), в частности кахексия, вызванная злокачественными заболеваниями (патент США № 6967237; международная заявка на патент № PCT/DK2004/000529 [WO 05/014032]) и Tschop M. et al., Endocrinology (2002), 143(2): 558-68), СПИД (патенты США № 6861409 и 6967237; и Tschop M. et al., Endocrinology (2002), 143(2): 558-68), синдром истощения у ослабленных и пожилых людей (патенты США № 6861409 и 6967237; международная заявка на патент № PCT/IB96/01353 [WO 97/24369]; и Ankerson M. et al., Drug Discovery Today (1999) 4: 497-506) и хроническая почечная недостаточность (Casanueva F.F. et al., Trends Endocri. Metab. (1999), 10(1): 30-8). Виды лечения, как правило, сопровождающиеся потерей массы тела, включают химиотерапию, лучевую терапию, временную или постоянную иммобилизацию и/или диализ (патенты США № 6967237 и 6251902).Ghrelin also increases appetite (US patent No. 6967237; and Okada K. et al., Endocrinology (1996), 137 (11): 5155-8). As a result, ghrelin is often used to treat patients suffering from certain diseases or disorders, or undergoing treatment, which are usually accompanied by undesired weight loss, such as anorexia (US patent No. 6967237; and Tschop M. et al., Endocrinology (2002), 143 (2): 558-68), bulimia (US patent No. 6967237), cachexia (US patent No. 6967237 and 6251902), in particular cachexia caused by malignant diseases (US patent No. 6967237; international patent application No. PCT / DK2004 / 000529 [WO 05/014032]) and Tschop M. et al., Endocrinology (2002), 143 (2): 558-68), AIDS (US Pat. No. 6 861409 and 6967237; and Tschop M. et al., Endocrinology (2002), 143 (2): 558-68), debilitation syndrome in debilitated and elderly people (US patent No. 6861409 and 6967237; international patent application No. PCT / IB96 / 01353 [WO 97/24369]; and Ankerson M. et al., Drug Discovery Today (1999) 4: 497-506) and chronic renal failure (Casanueva FF et al., Trends Endocri. Metab. (1999), 10 (1): 30-8). The types of treatment, usually accompanied by weight loss, include chemotherapy, radiation therapy, temporary or permanent immobilization and / or dialysis (US patent No. 6967237 and 6251902).

Ожирение является важным фактором риска для развития диабета, и большая часть пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом (иначе обозначенным как «NIDDM») страдают ожирением. Оба заболевания характеризуются повышенными концентрациями инсулина в крови и пониженными уровнями GH. Было показано, что лечение GH у взрослых с недостаточностью GH (Jorgensen J.O. et al., Lancet (1989), 1(8649): 1221-5), женщин с ожирением (Richelsen B. et al., Am. J. Physiol. (1994), 266(2 Pt 1): E211-6) и пожилых людей (Rudman D. et al., Horm. Res. (1991), 36 (suppl 1) приводит к увеличению тканей без жира, массы печени и мышц с одновременным снижением массы жира. Следовательно, введение агониста грелина представляет собой весьма привлекательный вид лечения ожирения для проявления диабетогенного действия GH (патент США № 6251902; Ankerson M. et al., Drug Discovery Today (1999) 4: 497-506; и Casanueva F.F. et al., Trends Endocri. Metab. (1999), 10(1): 30-8). Также грелином можно опосредовано лечить осложнения при диабете, такие как ретинопатия, и/или лечить сердечно-сосудистые заболевания (патент США № 6967237 и публикация заявки на патент США № 2003/0211967).Obesity is an important risk factor for developing diabetes, and most patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus (otherwise referred to as "NIDDM") are obese. Both diseases are characterized by elevated blood insulin concentrations and decreased GH levels. It has been shown that treatment of GH in adults with GH deficiency (Jorgensen JO et al., Lancet (1989), 1 (8649): 1221-5), obese women (Richelsen B. et al., Am. J. Physiol. (1994), 266 (2 Pt 1): E211-6) and the elderly (Rudman D. et al., Horm. Res. (1991), 36 (suppl 1) leads to an increase in tissue without fat, liver and muscle mass with a simultaneous reduction in fat mass. Therefore, the administration of a ghrelin agonist is a very attractive type of treatment for obesity for the manifestation of the diabetic effect of GH (US patent No. 6251902; Ankerson M. et al., Drug Discovery Today (1999) 4: 497-506; and Casanueva FF et al., Trends Endocri. Metab. (1999), 10 (1): 30-8). Also, ghrelin can about mediated treat diabetic complications such as retinopathy, and / or treat cardiovascular disease (U.S. Patent 6,967,237 and Publication № U.S. Patent Application № 2003/0211967).

Парадоксально, но антагонисты грелина можно использовать для снижения массы тела у индивидуумов с ожирением, у которых указанное ожирение возникло не за счет NIDDM (патент США № 6967237 и публикация заявки на патент США № 2003/0211967), а также по некоторым другим указанным показаниям. Соединения, проявляющие антагонистическое действие на рецептор GHS с подавлением секреции GH, например антагонисты грелина, показаны для ингибирования избыточной секреции GH (публикация заявки на патент США № 2002/0187938), для снижения массы тела у субъектов без ожирения (патент США № 6967237), для поддержания идеальной массы тела и/или снижения аппетита (патент США № 6967237). Избыточная масса тела вносит свой вклад в развитие многих заболеваний или состояний, таких как повышенное давление, дислипидемия и сердечно-сосудистые заболевания (публикация заявки на патент США № 2003/0211967 и патент США № 6967237), а также образование желчных камней, остеоартрит (патент США № 6967237), некоторые злокачественные заболевания (публикации заявок на патент США № 2003/0211967 и 2004/0157227; и патент США № 6967237) и синдром Прадера-Вилли (патент США № 6950707; международная заявка на патент № РСТ/US2004/008385 [WO 04/084943]; Haqq A.M. et al., J. Clin. Endocri. Metab. (2003), 88(1):174-8 и Cummings D.E. et al., Nat. Med. (2002), 8(7):643-4). Антагонисты грелина, которые способствуют потере массы тела, будут, следовательно, снижать вероятность развития таких заболеваний или состояний, и/или составлять, по меньшей мере, часть лечения таких заболеваний или состояний. Также было установлено, что антагонисты молекул GHS связываются с онкогенной тканью, результатом чего является снижение количества онкогенных клеток в тканях-мишенях, например, опухолях легких, молочной железы или поджелудочной железы (международная заявка на патент № РСТ/ЕР99/08662 [WO 00/29011]).Paradoxically, ghrelin antagonists can be used to reduce body weight in obese individuals in whom the indicated obesity did not occur due to NIDDM (US Patent No. 6967237 and US Patent Application Publication No. 2003/0211967), as well as some other indicated indications. Compounds exhibiting an antagonistic effect on the GHS receptor with suppression of GH secretion, for example ghrelin antagonists, are indicated for inhibiting excessive GH secretion (US Patent Application Publication No. 2002/0187938), for reducing body weight in subjects without obesity (US Patent No. 6967237), to maintain ideal body weight and / or reduce appetite (US patent No. 6967237). Overweight contributes to many diseases or conditions, such as high blood pressure, dyslipidemia, and cardiovascular disease (US Patent Application Publication No. 2003/0211967 and US Patent No. 6967237), as well as gallstone formation, osteoarthritis (patent US No. 6967237), some malignant diseases (publication of applications for US patent No. 2003/0211967 and 2004/0157227; and US patent No. 6967237) and Prader-Willi syndrome (US patent No. 6950707; international patent application No. PCT / US2004 / 008385 [WO 04/084943]; Haqq AM et al., J. Clin. Endocri. Metab. (2003), 88 (1): 174-8 and Cummings DE et al., Nat. Med. (2002), 8 (7): 643-4). Ghrelin antagonists that contribute to weight loss will therefore reduce the likelihood of developing such diseases or conditions, and / or comprise at least part of the treatment of such diseases or conditions. It has also been found that antagonists of GHS molecules bind to oncogenic tissue, resulting in a reduction in the number of oncogenic cells in target tissues, for example, lung, breast or pancreas tumors (international patent application No. PCT / EP99 / 08662 [WO 00 / 29011]).

Также аналоги веществ, стимулирующих секрецию GH, использовали для усиления подвижности желудочно-кишечного тракта, в частности, у пациентов с пониженной подвижностью желудочно-кишечного тракта в результате послеоперационного илеуса или гастропареза, характерного для начала развития диабета или хронического диабета (патент США № 6548501).Also, analogues of substances that stimulate the secretion of GH were used to enhance gastrointestinal motility, in particular in patients with reduced gastrointestinal motility as a result of postoperative ileus or gastroparesis, characteristic of the onset of diabetes or chronic diabetes (US Pat. No. 6,548501) .

Кроме того, грелин является эффективным при лечении воспаления у млекопитающих (международная заявка на патент № РСТ/US2005/016565 [WO 2005/110463]). В частности, воспаление может быть связано с вирусной, бактериальной, паразитарной или грибковой инфекцией. Вирусные инфекции, которые поддаются лечению грелином, могут включать инфекции, вызванные вирусом герпеса простого типа-1, вирусом герпеса простого типа-2, цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна-Барра, вирусом ветряной оспы, человеческим герпесвирусом 6, человеческим герпесвирусом 7, человеческим герпесвирусом 8, вирусом натуральной оспы, вирусом везикулярного стоматита, вирусом гепатита А, вирусом гепатита В, вирусом гепатита С, вирусом гепатита D, вирусом гепатита Е, риновирусом, коронавирусом, вирусом гриппа А, вирусом гриппа В, вирусом кори, полиомавирусом, человеческим папиломавирусом, респираторным синцитиальным вирусом, аденовирусом, вирусом Коксаки, вирусом Денге, вирусом паратита, полиовирусом, вирусом бешенства, вирусом саркомы Руса, вирусом желтой лихорадки, вирусом Эбола, вирусом Марбурга, вирусом лихорадки Ласа, вирусом восточного энцефалита лошадей, вирусом японского энцефалита, вирусом энцефалита Сент-Луис, вирусом лихорадки долины Мюррей, вирусом Западного Нила, вирусом лихорадки долины Рифт, ротавирусом А, ротавирусом В, ротавирусом С, вирусом Синдбис, обезьяним вирусом иммунодефицита, вирусом типа-1 человеческой Т-клеточной лейкемии, гантавирусом, вирусом коревой краснухи, обезьяним вирусом иммунодефицита, вирусом типа-1 иммунодефицита человека и вирусом типа-2 иммунодефицита человека (международная заявка на патент № РСТ/US2005/016565 [WO 2005/110463]).In addition, ghrelin is effective in the treatment of inflammation in mammals (international patent application No. PCT / US2005 / 016565 [WO 2005/110463]). In particular, inflammation may be due to a viral, bacterial, parasitic or fungal infection. Viral infections that can be treated with ghrelin can include infections caused by herpes simplex type 1 virus, herpes simplex type 2 virus, cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, chickenpox virus, human herpesvirus 6, human herpesvirus 7, human herpesvirus 8, smallpox virus, vesicular stomatitis virus, hepatitis A virus, hepatitis B virus, hepatitis C virus, hepatitis D virus, hepatitis E virus, rhinovirus, coronavirus, influenza A virus, influenza B virus, measles virus , poliomavirus, human papillomavirus, respiratory syncytial virus, adenovirus, Coxsackie virus, Dengue virus, paratitis virus, poliovirus, rabies virus, Rusa sarcoma virus, yellow fever virus, Ebola virus, Marburg virus, Lewes virus, Lymese virus Japanese encephalitis, St. Louis encephalitis virus, Murray Valley fever virus, West Nile virus, Rift Valley fever virus, Rotavirus A, Rotavirus B, Rotavirus C, Sindbis virus, monkey them immunodeficiency virus, type-1 virus of human T-cell leukemia, gantavirus, measles rubella virus, monkey immunodeficiency virus, human immunodeficiency virus type-1 and human immunodeficiency virus-2 (international patent application No. PCT / US2005 / 016565 [WO 2005/110463]).

Бактериальные инфекции, вызывающие воспаление, которые можно лечить грелином (международная заявка на патент № РСТ/US2005/016565 [WO 2005/110463], включают инфекции, вызванные M. tuberculosis, M. bovis, M. bovis штаммом BCG, cубштаммами BCG, M. avium, M. intracellulare, M. africanum, M. kansasii, M. marinum, M. ulcerans, M. avium cубштаммами paratuberculosis, Nocardia asteroides, другими видами Nocardia, Legionella pneumophila, другими видами Legionella, Salmonella typhi, другими видами Salmonella, видами Shigella, Yersinia pestis, Pasteurella haemolytica, Pasteurella multocida, другими видами Pasteurella, Actinobacillus pleuropneumoniaе, Listeria monocytogenes, Listeria ivanovii, Brucella abortus, другими видами Brucella, Cowdria ruminantium, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Chlamydia psittaci, Coxiella burnetti, другими видами Rickettsia, видами Ehrlichia, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Bacillus anthracis, Escherichia coli, Vibrio cholerae, видами Campylobacter, Neiserria meningitidis, Neiserria gonorrhea, Pseudomonas aeruginosa, другими видами Pseudomonas, Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, другими видами Haemophilus, Clostridium tetani, другими видами Clostridium, Yersinia enterolitica и другими видами Yersinia (международная заявка на патент № РСТ/US2005/016565 [WO 2005/110463]).Bacterial infections causing inflammation that can be treated with ghrelin (international patent application No. PCT / US2005 / 016565 [WO 2005/110463] include infections caused by M. tuberculosis, M. bovis, M. bovis BCG strain, BCG, M sub-strains .avium, M. intracellulare, M. africanum, M. kansasii, M. marinum, M. ulcerans, M. avium with sub-strains of paratuberculosis, Nocardia asteroides, other species of Nocardia, Legionella pneumophila, other species of Legionella, Salmonella typhi, other Salmonella species, species of Shigella, Yersinia pestis, Pasteurella haemolytica, Pasteurella multocida, other species of Pasteurella, Actinobacillus pleuropneumoniae, Listeria monocytogenes, Listeria ivanovii, Brucella abortus, other species of Brucella, Cowdria ruminantium, Chlamydia pneumonia hlamydia trachomatis, Chlamydia psittaci, Coxiella burnetti, other Rickettsia spp., Ehrlichia spp., Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalacteerierierierierierierieriibrieriarierieria Campis eryrieririeria Campis species of Pseudomonas, Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, other species of Haemophilus, Clostridium tetani, other species of Clostridium, Yersinia enterolitica and other species of Yersinia (international patent application No. PCT / US2005 / 016565 [WO 2005/110463]).

Воспаление, поддающееся лечению грелином (международная заявка на патент № РСТ/US2005/016565 [WO 2005/110463]), также может быть вызвано паразитами, включая инфекции, вызванные Toxoplasma gondii, Plasmodium, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania, Schistosoma и Entamoeba histolytica, или инфекции, вызванные грибами, такими как Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Histoplama capsulatum, Aspergillus fumigatus, Coccidiodes immitis, Paracoccidiodes brasiliensis, Blastomyces dermitidis, Pneomocystis carnii, Penicillium marneffi и Alternaria alternatа (международная заявка на патент № РСТ/US2005/016565 [WO 2005/110463]).Ghrelin-treatable inflammation (International Patent Application No. PCT / US2005 / 016565 [WO 2005/110463]) can also be caused by parasites, including infections caused by Toxoplasma gondii, Plasmodium, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania, Schistosoma and Schistosoma Entisamia, Schistosoma and Schistosoma Entisamia, Schistosoma and Schistosoma entomoma histolytica, or infections caused by fungi, such as Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Histoplama capsulatum, Aspergillus fumigatus, Coccidiodes immitis, Paracoccidiodes brasiliensis, Blastomyces dermitidis, Pneomocystis carnii, Penicillium P6565 International Patent No. 5 [WO 2005/110463]).

Воспаление, причиной которого является токсичность для печени или отторжение трансплантата, также подвергается лечению грелином (международная заявка на патент № РСТ/US2005/016565 [WO 2005/110463]). Токсичность для печени может быть связана с лечением злокачественного заболевания. В некоторых случаях лечение злокачественного заболевания, такое как химиотерапия, может привести к токсичности для печени. Токсичность для печени, возникшая в результате химиотерапии и апоптоза, может подвергаться лечению введением грелина, агонистов грелина или антагонистов грелина (международная заявка на патент № РСТ/US2005/016565 [WO 2005/110463]).Inflammation caused by liver toxicity or transplant rejection is also treated with ghrelin (international patent application No. PCT / US2005 / 016565 [WO 2005/110463]). Liver toxicity may be associated with the treatment of malignant disease. In some cases, treatment for a malignant disease, such as chemotherapy, can lead to liver toxicity. Liver toxicity resulting from chemotherapy and apoptosis can be treated with ghrelin, ghrelin agonists or ghrelin antagonists (international patent application No. PCT / US2005 / 016565 [WO 2005/110463]).

Воспаление, ассоциированное со злокачественными заболеваниями, также поддается лечению грелином (международная заявка на патент № РСТ/US2005/016565 [WO 2005/110463]). Такие злокачественные заболевания включают лимфому, лейкемию, грибовидный микоз, карциному, аденокарциному, саркому, глиому, бластому, нейробластому, плазмоцитому, гистиоцитому, меланому, аденому, гипоксическую опухоль, миелому, связанную со СПИДом лимфому или связанную со СПИДом саркому, метастазирующую злокачественную опухоль, злокачественную опухоль мочевого пузыря, злокачественную опухоль мозга, злокачественную опухоль нервной системы, глиобластому, злокачественную опухоль яичников (международная заявка на патент № РСТ/АU02/00582 [WO 02/090387] и Gaytan F. et al., J. Clin. Endocri. Metab. (2005), 90(3): 1798-804), рак кожи, злокачественную опухоль печени, плоскоклеточные карциномы ротовой полости, горла, гортани и легких, злокачественную опухоль ободочной кишки, рак шейки матки (международная заявка на патент № РСТ/АU02/00582 [WO 02/090387], злокачественную опухоль молочной железы (международная заявка на патент № РСТ/АU02/00582 [WO 02/090387] и Cassoni P. et al., J. Clin. Endocri. Metab. (2001), 86(4): 1738-45), эпителиальную злокачественную опухоль, злокачественную опухоль почек (Jungwirth A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1997), 94(11): 5810-3), злокачественную опухоль органов половой и мочевой системы, злокачественную опухоль легких (Ghe C. et al., Endocrinology (2002), 143(2): 484-91), карциному пищевода (Nwokolo C.U. et al., Gut (2003), 52(5): 637-40), карциному головы и шеи (Jozkow P. et al., Head Neck (2005), 27(3): 243-7), злокачественное заболевание крови, рак яичка (Gaytan F. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. (2004), 89(1): 400-9), злокачественную опухоль ободочной и прямой кишки (Dagnaes-Hansen H. et al., Anticancer Res. (2004), 24(6): 3735), злокачественную опухоль простаты (Jeffery P.L., et al., Endocrinology (2002), 172: R7-11) и злокачественную опухоль поджелудочной железы (Volante M. et al., J. Clin. Endocri. Metab. (2002), 87(3): 1300-8) и международная заявка на патент № РСТ/US2005/016565 [WO 2005/110463].The inflammation associated with malignant diseases is also treatable with ghrelin (international patent application No. PCT / US2005 / 016565 [WO 2005/110463]). Such malignant diseases include lymphoma, leukemia, fungoid mycosis, carcinoma, adenocarcinoma, sarcoma, glioma, blastoma, neuroblastoma, plasmacytoma, histiocytoma, melanoma, adenoma, hypoxic tumor, myeloma, AIDS-related lymphoma, or AIDS-related sarcoma, metastatic malignant malignant tumor of the bladder, malignant tumor of the brain, malignant tumor of the nervous system, glioblastoma, malignant tumor of the ovaries (international patent application No. PCT / AU02 / 00582 [WO 0 2/090387] and Gaytan F. et al., J. Clin. Endocri. Metab. (2005), 90 (3): 1798-804), skin cancer, liver cancer, squamous cell carcinomas of the mouth, throat, larynx and lung cancer, colon cancer, cervical cancer (international patent application No. PCT / AU02 / 00582 [WO 02/090387], malignant breast cancer (international patent application No. PCT / AU02 / 00582 [WO 02/090387] and Cassoni, P. et al., J. Clin. Endocri. Metab. (2001), 86 (4): 1738-45), epithelial malignant tumor, kidney malignant tumor (Jungwirth A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1997), 94 (11): 5810-3 ), a malignant tumor of the organs of the genital and urinary system, a malignant tumor of the lungs (Ghe C. et al., Endocrinology (2002), 143 (2): 484-91), esophageal carcinoma (Nwokolo CU et al., Gut (2003), 52 (5): 637-40), head and neck carcinoma (Jozkow P. et al., Head Neck (2005), 27 (3): 243-7), malignant blood disease, testicular cancer (Gaytan F. et al ., J. Clin. Endocrinol. Metab. (2004), 89 (1): 400-9), colorectal cancer (Dagnaes-Hansen H. et al., Anticancer Res. (2004), 24 (6 ): 3735), malignant tumor pros atates (Jeffery PL, et al., Endocrinology (2002), 172: R7-11) and a pancreatic cancer (Volante M. et al., J. Clin. Endocri. Metab. (2002), 87 (3): 1300-8) and international patent application No. PCT / US2005 / 016565 [WO 2005/110463].

Наконец, было показано, что грелин лечит воспалительные заболевания (международная заявка на патент № РСТ/US2005/016565 [WO 2005/110463]), такие как астма, реактивный артрит, гепатит (Wallace J.D. et al., J. Clin. Endocri. Metab. (2002), 87(6): 2751-9), спондиартрит, синдром Шергена, болезнь Альцгеймера (патенты США № 6686359 и 6566337; и Obermayr R.P. et al., Gerontology (2003), 49(3): 191-5) и атопический дерматит, или воспалительные заболевания, связанные с аутоиммунным заболеванием, такие как системная красная волчанка, ревматоидный артрит (Otero M. et al., Rhеumatology (Oxford) (2004), 43(3): 306-10), системный васкулит, инсулинзависимый сахарный диабет (Nieves-Riviera F. et al., Growth Regul. (1993), 3: 235-44), рассеянный склероз и мышечная дистрофия (публикация патента США № 2003/0139348), экспериментальный аллергический энцефаломиелит (Ikushima H. et al., J. Immunol. (2003), 171: 2769-72), псориаз (Edmondson S.R. et al., Endocri. Rev. (2003), 24(6): 737-64), болезнь Крона (Slonim A.E. et al., N. Engl. J. Med. (2000), 342(22): 1633-7), воспалительное заболевание кишечника (Chen K. et al., Surgery (1997), 121(2): 212-8), язвенный колит, болезнь Аддисона (Arvat E. et al., Neuroendocrinology (1999), 70(3): 200-6), гнездную алопецию, заболевание органов брюшной полости (Peracchi M. et al., Am. J. Gastroenterology (2003), 98(11): 2474-8) и Capristo E. et al., Scand. J. Gastroenterol. (2005), 40(5): 430-6), заболевание щитовидной железы (Riis A.L. et al., J. Clin. Endocrin. Metab. (2003), 88(2): 853-7) и склеродерму. Также воспаление, развившееся в результате ожога, можно лечить грелином, как и воспаление легких (международная заявка на патент № РСТ/US2005/016565 [WO 2005/110463]). Воспаление также может привести к потере аппетита у субъекта, особенно когда воспаление является низкой степени и/или имеет место у пожилого субъекта (международная заявка на патент № РСТ/US2005/016565 [WO 2005/110463]).Finally, ghrelin has been shown to treat inflammatory diseases (International Patent Application No. PCT / US2005 / 016565 [WO 2005/110463]) such as asthma, reactive arthritis, hepatitis (Wallace JD et al., J. Clin. Endocri. Metab. (2002), 87 (6): 2751-9), spondiarthritis, Schergen syndrome, Alzheimer's disease (US patent No. 6686359 and 6566337; and Obermayr RP et al., Gerontology (2003), 49 (3): 191- 5) and atopic dermatitis, or inflammatory diseases associated with an autoimmune disease, such as systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis (Otero M. et al., Rheumatology (Oxford) (2004), 43 (3): 306-10), systemic vasculitis, insulin dependent diabetes mellitus (Nieves-Riviera F. et al., Growth Regul. (1993), 3: 235-44), multiple sclerosis and muscular dystrophy (US Patent Publication No. 2003/0139348), experimental allergic encephalomyelitis (Ikushima H. et al ., J. Immunol. (2003), 171: 2769-72), psoriasis (Edmondson SR et al., Endocri. Rev. (2003), 24 (6): 737-64), Crohn's disease (Slonim AE et al., N. Engl. J. Med. (2000), 342 (22): 1633-7), inflammatory bowel disease (Chen K. et al., Surgery (1997), 121 (2): 212-8), ulcerative colitis, Addison's disease (Arvat E. et al., Neuroendocrinology (1999), 70 (3): 200-6), alopecia areata, abdominal disease (Peracchi M. et al., Am. J. Gastroenterology (2003), 98 (11): 2474-8 ) and Capristo E. et al., Scand. J. Gastroenterol. (2005), 40 (5): 430-6), thyroid disease (Riis A.L. et al., J. Clin. Endocrin. Metab. (2003), 88 (2): 853-7) and scleroderma. Also, inflammation resulting from a burn can be treated with ghrelin, as well as pneumonia (international patent application No. PCT / US2005 / 016565 [WO 2005/110463]). Inflammation can also lead to loss of appetite in a subject, especially when inflammation is low and / or occurs in an elderly subject (international patent application No. PCT / US2005 / 016565 [WO 2005/110463]).

Можно также использовать антагонисты грелина для достижения лечебного действия у пациента (публикация патента США № 2002/187938, 2003/0211967 и 2004/0157227; и патент США № 6967237). Например, антагонист грелина можно использовать для уменьшения массы тела или снижения аппетита, для поддержания идеальной массы тела, для лечения ожирения, для контроля диабета, включая его осложнения, такие как ретинопатия, и/или лечения сердечно-сосудистых расстройств. Избыточная масса тела вносит свой вклад в развитие многих заболеваний или состояний, таких как повышенное давление, диабет, дислипидемия и сердечно-сосудистые заболевания, образование желчных камней, остеоартрит и синдром Прадера-Вилли, а также некоторые формы злокачественных опухолей. Снижение массы тела, будет, следовательно, снижать вероятность развития таких заболеваний или составлять часть лечения таких заболеваний.Ghrelin antagonists can also be used to achieve a therapeutic effect in a patient (US Patent Publication No. 2002/187938, 2003/0211967 and 2004/0157227; and US Patent No. 6967237). For example, a ghrelin antagonist can be used to reduce body weight or reduce appetite, to maintain ideal body weight, to treat obesity, to control diabetes, including its complications, such as retinopathy, and / or treatment of cardiovascular disorders. Overweight contributes to the development of many diseases or conditions, such as high blood pressure, diabetes, dyslipidemia and cardiovascular disease, gallstones, osteoarthritis and Prader-Willi syndrome, as well as some forms of malignant tumors. A decrease in body weight will therefore reduce the likelihood of developing such diseases or form part of the treatment of such diseases.

С учетом широкого ряда лечебных эффектов, которые можно получить при использовании GHS, в данной области имеется потребность в эффективном агонисте или антагонисте молекул аналогов грелина.Given the wide range of therapeutic effects that can be obtained using GHS, there is a need in the art for an effective agonist or antagonist of ghrelin analog molecules.

Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION

Было установлено, что аналоги грелина, в которых аминокислоты в остатках А15, А16, А17, А18, А19 или А20 замещены на Asp(NH-R9), Asp(O-R8), Cys(S-R14), Cys(R15), hCys(S-R14), hCys(R17), Dab(S(O)2-R11), Dap(S(O)2-R10), Glu(NH-R7), Glu(O-R6), Gly(миристил), Ser(C(O)-R4), Thr(C(O)-R5) или HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O) или, в частности, Lys(биотинил)17 или Lys(миристил)17, проявляют более высокую аффинность связывания с клеточной мембраной и, как было установлено, более эффективно взаимодействуют со связанными с мембраной рецепторами и, таким образом, являются более сильными в биологическом отношении по сравнению с природным грелином.It was found that ghrelin analogues in which the amino acids in residues A 15 , A 16 , A 17 , A 18 , A 19 or A 20 are replaced by Asp (NH-R 9 ), Asp (OR 8 ), Cys (SR 14 ) , Cys (R 15 ), hCys (SR 14 ), hCys (R 17 ), Dab (S (O) 2 -R 11 ), Dap (S (O) 2 -R 10 ), Glu (NH-R 7 ) , Glu (OR 6 ), Gly (myristyl), Ser (C (O) -R 4 ), Thr (C (O) -R 5 ) or HN-CH ((CH 2 ) n -N (R 12 R 13 )) - C (O) or, in particular, Lys (biotinyl) 17 or Lys (myristyl) 17 , exhibit a higher binding affinity for the cell membrane and have been found to interact more efficiently with membrane-bound receptors and thus are biologically stronger than n irodnym ghrelin.

В свете данного установленного факта настоящее относится к аналогам грелина, активным на рецепторе GHS, в которых остатки А15, А16, А17, А18, А19 или А20 замещены на Asp(NH-R9), Asp(O-R8), Cys(S-R14), Cys(R15), hCys(S-R16), hCys(R17), Dab(S(O)2-R11), Dap(S(O)2-R10), Glu(NH-R7), Glu(O-R6), Gly(миристил)1, Lys(биотинил)17, Lys(миристил)17, Ser(C(O)-R4), Thr(C(O)-R5) или HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O).In the light of this established fact, the present relates to ghrelin analogues active on the GHS receptor, in which the residues A 15 , A 16 , A 17 , A 18 , A 19 or A 20 are replaced by Asp (NH-R 9 ), Asp (OR 8 ), Cys (SR 14 ), Cys (R 15 ), hCys (SR 16 ), hCys (R 17 ), Dab (S (O) 2 -R 11 ), Dap (S (O) 2 -R 10 ), Glu (NH-R 7 ), Glu (OR 6 ), Gly (myristyl) 1 , Lys (biotinyl) 17 , Lys (myristyl) 17 , Ser (C (O) -R 4 ), Thr (C (O) - R 5 ) or HN-CH ((CH 2 ) n -N (R 12 R 13 )) - C (O).

Таким образом, первый аспект настоящего изобретения относится к аналогу грелина формулы (I), в которой первая аминокислота, перечисленная при определении А1-А28, представляет аминокислоту, обнаруженную в таком же положении в последовательности природного грелина, т.е. H-Gly-Ser-Ser-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-Gln-Arg-Val-Gln-Gln-Arg-Lys-Glu-Ser-Lys-Lys-Pro-Pro-Ala-Lys-Leu-Gln-Pro-Arg-NH2;Thus, a first aspect of the present invention relates to a ghrelin analog of formula (I) in which the first amino acid listed in definition A 1 -A 28 is an amino acid found at the same position in the sequence of natural ghrelin, i.e. H-Gly-Ser-Ser-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-Gln-Arg-Val-Gln-Gln-Arg-Lys-Glu-Ser-Lys-Lys-Pro-Pro-Ala-Lys- Leu-Gln-Pro-Arg-NH 2 ;

(R2R3)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-R1 (R 2 R 3 ) -A 1 -A 2 -A 3 -A 4 -A 5 -A 6 -A 7 -A 8 -A 9 -A 10 -A 11 -A 12 -A 13 -A 14 -A 15 -A 16 -A 17 -A 18 -A 19 -A 20 -A 21 -A 22 -A 23 -A 24 -A 25 -A 26 -A 27 -A 28 -R 1

(I)(I)

в которой:wherein:

A1 представляет Gly, Acс, Aib, Ala или β-Ala;A 1 represents Gly, Acc, Aib, Ala or β-Ala;

A2 представляет Ser, Abu, Acс, Act, Aib, Ala, Ava, Thr или Val;A 2 represents Ser, Abu, Ac, Act, Aib, Ala, Ava, Thr or Val;

A3 представляет Ser, Asp(NH-R9), Asp(O-R8), Cys(S-R14), Dab(S(О)2-R11), Dap(S(O)2-R10), Glu(NH-R7), Glu(O-R6), Ser(C(O)-R4), Thr(C(O)-R5) или HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O);A 3 represents Ser, Asp (NH-R 9 ), Asp (OR 8 ), Cys (SR 14 ), Dab (S (O) 2 -R 11 ), Dap (S (O) 2 -R 10 ), Glu (NH-R 7 ), Glu (OR 6 ), Ser (C (O) -R 4 ), Thr (C (O) -R 5 ) or HN-CH ((CH 2 ) n -N (R 12 R 13 )) - C (O);

A4 представляет Phe, Acс, Aic, Cha, 2-Fua, 1-Nal, 2-Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, hPhe, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe, Taz, 2-Thi, 3-Thi, Trp или Tyr;A 4 represents Phe, Ac, Aic, Cha, 2-Fua, 1-Nal, 2-Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, hPhe, (X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 ) Phe, Taz, 2-Thi, 3-Thi, Trp or Tyr;

A5 представляет Leu, Abu, Acс, Aib, Ala, Cha, Ile, hLeu, Nle, Nva, Phe, Tle или Val;A 5 represents Leu, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Ile, hLeu, Nle, Nva, Phe, Tle or Val;

A6 представляет Ser, Abu, Acс, Act, Aib, Ala, Gly, Thr или Val;A 6 represents Ser, Abu, Ac, Act, Aib, Ala, Gly, Thr or Val;

A7 представляет Pro, Dhp, Dmt, 3-Hyp, 4-Hyp, Inc, Ktp, Oic, Pip, Thz или Tic;A 7 represents Pro, Dhp, Dmt, 3-Hyp, 4-Hyp, Inc, Ktp, Oic, Pip, Thz or Tic;

A8 представляет Glu, Acс, Aib, Arg, Asn, Asp, Dab, Dap, Gln, Lys, Orn или HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O);A 8 represents Glu, Acc, Aib, Arg, Asn, Asp, Dab, Dap, Gln, Lys, Orn or HN-CH ((CH 2 ) n -N (R 12 R 13 )) - C (O);

A9 представляет His, Acс, Apс, Aib, 2-Fua, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe, Taz, 2-Thi или 3-Thi;A 9 represents His, Acc, Aps, Aib, 2-Fua, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 ) Phe, Taz, 2-Thi or 3-Thi;

A10 представляет Gln, Acс, Aib, Asn, Asp или Glu;A 10 represents Gln, Acc, Aib, Asn, Asp or Glu;

A11 представляет Arg, Apс, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn или HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O);A 11 represents Arg, Aps, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn or HN — CH ((CH 2 ) n —N (R 12 R 13 )) —C (O);

A12 представляет Val, Abu, Acс, Aib, Ala, Cha, Gly, Ile, Leu, Nle, Nva или Tle;A 12 represents Val, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Gly, Ile, Leu, Nle, Nva or Tle;

A13 представляет Gln, Acс, Aib, Asn, Asp или Glu;A 13 represents Gln, Ac, Aib, Asn, Asp or Glu;

A14 представляет Gln, Acс, Aib, Asn, Asp или Glu;A 14 represents Gln, Ac, Aib, Asn, Asp or Glu;

A15 представляет Arg, Acс, Aib, Apc, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, Asp(NH-R9), Asp(O-R8), Cys(S-R14), Cys(R15), hCys(S-R16), hCys(R17), Dab(S(O)2-R11), Dap(S(O)2-R10), Glu(NH-R7), Glu(O-R6), Ser(C(O)-R4), Thr(C(O)-R5) или HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O);A 15 represents Arg, Acc, Aib, Apc, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, Asp (NH-R 9 ), Asp (OR 8 ), Cys (SR 14 ), Cys (R 15 ), hCys (SR 16 ), hCys (R 17 ), Dab (S (O) 2 -R 11 ), Dap (S (O) 2 -R 10 ), Glu (NH-R 7 ), Glu (OR 6 ), Ser (C (O) -R 4 ), Thr (C (O) -R 5 ) or HN-CH ((CH 2 ) n -N (R 12 R 13 )) - C (O);

A16 представляет Lys, Acс, Aib, Apc, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, Asp(NH-R9), Asp(O-R8), Cys(S-R14), Cys(R15), hCys(S-R16), hCys(R17), Dab(S(O)2-R11), Dap(S(O)2-R10), Glu(NH-R7), Glu(O-R6), Ser(C(O)-R4), Thr(C(O)-R5), HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O) или подвергается делеции;A 16 represents Lys, Acc, Aib, Apc, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, Asp (NH-R 9 ), Asp (OR 8 ), Cys (SR 14 ), Cys (R 15 ), hCys (SR 16 ), hCys (R 17 ), Dab (S (O) 2 -R 11 ), Dap (S (O) 2 -R 10 ), Glu (NH-R 7 ), Glu (OR 6 ), Ser (C (O) —R 4 ), Thr (C (O) —R 5 ), HN — CH ((CH 2 ) n —N (R 12 R 13 )) —C (O) or is deleted;

A17 представляет Glu, Arg, Asn, Asp, Dab, Dap, Gln, Lys, Orn, Asp(NH-R9), Asp(О-R8), Cys(S-R14), Cys(R15), hCys(S-R16), hCys(R17), Dab(S(O)2-R11), Dap(S(O)2-R10), Glu(NH-R7), Glu(O-R6), Lys(биотинил), Ser(C(O)-R4), Thr(C(O)-R5), HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O) или подвергается делеции;A 17 represents Glu, Arg, Asn, Asp, Dab, Dap, Gln, Lys, Orn, Asp (NH-R 9 ), Asp (О-R 8 ), Cys (SR 14 ), Cys (R 15 ), hCys (SR 16 ), hCys (R 17 ), Dab (S (O) 2 -R 11 ), Dap (S (O) 2 -R 10 ), Glu (NH-R 7 ), Glu (OR 6 ), Lys (biotinyl), Ser (C (O) -R 4 ), Thr (C (O) -R 5 ), HN-CH ((CH 2 ) n -N (R 12 R 13 )) - C (O) or undergoes deletion;

A18 представляет Ser, Abu, Acс, Act, Aib, Ala, Thr, Val, Asp(NH-R9), Asp(O-R8), Cys(S-R14), Cys(R15), hCys(S-R16), hCys(R17), Dab(S(O)2-R11), Dap(S(O)2-R10), Glu(NH-R7), Glu(O-R6), Ser(C(O)-R4), Thr(C(O)-R5), HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O) или подвергается делеции;A 18 represents Ser, Abu, Acc, Act, Aib, Ala, Thr, Val, Asp (NH-R 9 ), Asp (OR 8 ), Cys (SR 14 ), Cys (R 15 ), hCys (SR 16 ) , hCys (R 17 ), Dab (S (O) 2 -R 11 ), Dap (S (O) 2 -R 10 ), Glu (NH-R 7 ), Glu (OR 6 ), Ser (C (O ) -R 4 ), Thr (C (O) -R 5 ), HN-CH ((CH 2 ) n -N (R 12 R 13 )) - C (O) or is deleted;

A19 представляет Lys, Acс, Aib, Apс, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, Asp(NH-R9), Asp(O-R8), Cys(S-R14), Cys(R15), hCys(S-R16), hCys(R17), Dab(S(O)2-R11), Dap(S(O)2-R10), Glu(NH-R7), Glu(O-R6), Ser(C(O)-R4), Thr(C(O)-R5), HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O) или подвергается делеции;A 19 represents Lys, Acc, Aib, Aps, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, Asp (NH-R 9 ), Asp (OR 8 ), Cys (SR 14 ), Cys (R 15 ), hCys (SR 16 ), hCys (R 17 ), Dab (S (O) 2 -R 11 ), Dap (S (O) 2 -R 10 ), Glu (NH-R 7 ), Glu (OR 6 ), Ser (C (O) —R 4 ), Thr (C (O) —R 5 ), HN — CH ((CH 2 ) n —N (R 12 R 13 )) —C (O) or is deleted;

A20 представляет Lys, Acс, Aib, Apс, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, Asp(NH-R9), Asp(O-R8), Cys(S-R14), Cys(R15), hCys(S-R16), hCys(R17), Dab(S(O)2-R11), Dap(S(O)2-R10), Glu(NH-R7), Glu(O-R6), Ser(C(O)-R4), Thr(C(O)-R5), HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O) или подвергается делеции;A 20 represents Lys, Acc, Aib, Aps, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, Asp (NH-R 9 ), Asp (OR 8 ), Cys (SR 14 ), Cys (R 15 ), hCys (SR 16 ), hCys (R 17 ), Dab (S (O) 2 -R 11 ), Dap (S (O) 2 -R 10 ), Glu (NH-R 7 ), Glu (OR 6 ), Ser (C (O) —R 4 ), Thr (C (O) —R 5 ), HN — CH ((CH 2 ) n —N (R 12 R 13 )) —C (O) or is deleted;

A21 представляет Pro, Dhp, Dmt, 3-Hyp, 4-Hyp, Inc, Ktp, Oic, Pip, Thz, Tic или подвергается делеции;A 21 represents Pro, Dhp, Dmt, 3-Hyp, 4-Hyp, Inc, Ktp, Oic, Pip, Thz, Tic, or is deleted;

A22 представляет Pro, Dhp, Dmt, 3-Hyp, 4-Hyp, Inc, Ktp, Oic, Pip, Thz, Tic или подвергается делеции;A 22 is Pro, Dhp, Dmt, 3-Hyp, 4-Hyp, Inc, Ktp, Oic, Pip, Thz, Tic or is deleted;

A23 представляет Abu, Acс, Act, Aib, Ala, Apс, Gly, Nva, Val или подвергается делеции;A 23 represents Abu, Ac, Act, Aib, Ala, Aps, Gly, Nva, Val, or is deleted;

A24 представляет Lys, Acс, Aib, Apс, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O) или подвергается делеции;A 24 represents Lys, Acc, Aib, Aps, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, HN-CH ((CH 2 ) n -N (R 12 R 13 )) - C (O) or is deleted;

A25 представляет Leu, Abu, Acс, Aib, Ala, Cha, Ile, hLeu, Nle, Nva, Phe, Tle, Val или подвергается делеции;A 25 represents Leu, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Ile, hLeu, Nle, Nva, Phe, Tle, Val or is deleted;

A26 представляет Gln, Aib, Asn, Asp, Glu или подвергается делеции;A 26 represents Gln, Aib, Asn, Asp, Glu or is deleted;

A27 представляет Pro, Dhp, Dmt, 3-Hyp, 4-Hyp, Inc, Ktp, Oic, Pip, Thz, Tic или подвергается делеции;A 27 represents Pro, Dhp, Dmt, 3-Hyp, 4-Hyp, Inc, Ktp, Oic, Pip, Thz, Tic, or is deleted;

A28 представляет Acс, Aib, Apc, Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O) или подвергается делеции;A 28 represents Ac, Aib, Apc, Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, HN — CH ((CH 2 ) n —N (R 12 R 13 )) —C (O) or is deleted;

R1 представляет -OH, -NH2, -(C1-C30)алкокси или NH-X6-CH2-Z0, где X6 представляет (C1-C12)алкил или (C2-C12)алкенил, и Z0 представляет -H, -OH, -CO2H или -C(O)-NH2;R 1 is —OH, —NH 2 , - (C 1 -C 30 ) alkoxy or NH-X 6 —CH 2 —Z 0 , where X 6 is (C 1 -C 12 ) alkyl or (C 2 -C 12 ) alkenyl, and Z 0 is —H, —OH, —CO 2 H or —C (O) —NH 2 ;

каждый из R2 и R3 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С30)алкила, (С1-С30)гетероалкила, (С1-С30)ацила, (С2-С30)алкенила, (С2-С30)алкинила, арил(С1-С30)алкила, арил(С1-С30)ацила, замещенного (С1-С30)алкила, замещенного (С1-С30)гетероалкила, замещенного (С2-С30)ацила, замещенного (С2-С30)алкенила, замещенного арил(С1-С30)алкила, замещенного (С2-С30)алкинила и замещенного арил(С1-С30)ацила;each of R 2 and R 3 is independently selected in each case from the group consisting of H, (C 1 -C 30 ) alkyl, (C 1 -C 30 ) heteroalkyl, (C 1 -C 30 ) acyl, (C 2 - C 30 ) alkenyl, (C 2 -C 30 ) alkynyl, aryl (C 1 -C 30 ) alkyl, aryl (C 1 -C 30 ) acyl, substituted (C 1 -C 30 ) alkyl, substituted (C 1 -C 30 ) heteroalkyl, substituted (C 2 -C 30 ) acyl, substituted (C 2 -C 30 ) alkenyl, substituted aryl (C 1 -C 30 ) alkyl, substituted (C 2 -C 30 ) alkynyl and substituted aryl (C 1 -C 30 ) acyl;

каждый из R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R14, R15, R16 и R17 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из (С1-С40)алкила, (С2-С40)алкенила, замещенного (С1-С40)алкила, замещенного (С2-С40)алкенила, алкиларила, замещенного алкиларила, арила и замещенного арила;each of R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 14 , R 15 , R 16 and R 17 is independently selected in each case from the group consisting of (C 1 -C 40 ) alkyl, (C 2 -C 40 ) alkenyl, substituted (C 1 -C 40 ) alkyl, substituted (C 2 -C 40 ) alkenyl, alkylaryl, substituted alkylaryl, aryl and substituted aryl;

каждый из R12 и R13 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С40)алкила, (С1-С40)гетероалкила, (С1-С40)ацила, (С2-С40)алкенила, (С2-С40)алкинила, арил(С1-С40)алкила, арил(С1-С40)ацила, замещенного (С1-С40)алкила, замещенного (С1-С40)гетероалкила, замещенного (С1-С40)ацила, замещенного (С2-С40)алкенила, замещенного (С2-С40)алкинила, замещенного арил(С1-С40)алкила, замещенного арил(С1-С40)ацила, (С1-С40)алкилсульфонила, -C(NH)-NH2 и биотинила;each of R 12 and R 13 is independently selected in each case from the group consisting of H, (C 1 -C 40 ) alkyl, (C 1 -C 40 ) heteroalkyl, (C 1 -C 40 ) acyl, (C 2 - C 40 ) alkenyl, (C 2 -C 40 ) alkynyl, aryl (C 1 -C 40 ) alkyl, aryl (C 1 -C 40 ) acyl, substituted (C 1 -C 40 ) alkyl, substituted (C 1 -C 40 ) heteroalkyl, substituted (C 1 -C 40 ) acyl, substituted (C 2 -C 40 ) alkenyl, substituted (C 2 -C 40 ) alkynyl, substituted aryl (C 1 -C 40 ) alkyl, substituted aryl (C 1 -C 40 ) acyl, (C 1 -C 40 ) alkylsulfonyl, -C (NH) -NH 2 and biotinyl;

n независимо в каждом случае представляет 1, 2, 3, 4 или 5;n independently in each case represents 1, 2, 3, 4 or 5;

каждый из Х1, Х2, Х3, Х4 и Х5 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, (C1-C10)алкила, замещенного (C1-C10)алкила, арила, замещенного арила, ОН, NH2, NO2 и CN;each of X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 in each case is independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, (C 1 -C 10 ) alkyl, substituted (C 1 - C 10 ) alkyl, aryl, substituted aryl, OH, NH 2 , NO 2 and CN;

при условии, что:provided that:

(I) когда R2 представляет (С1-С30)ацил, арил(С1-С30)ацил, замещенный (С2-С30)ацил или замещенный арил(С1-С30)ацил, то тогда R3 является Н, (С1-С30)алкилом, (С1-С30)гетероалкилом, (С2-С30)алкенилом, арил(С1-С30)алкилом, замещенным (С1-С30)алкилом, замещенным (С1-С30)гетероалкилом, замещенным (С2-С30)алкенилом, замещенным (С2-С30)алкинилом или замещенным арил(С1-С30)алкилом;(I) when R 2 is (C 1 -C 30 ) acyl, aryl (C 1 -C 30 ) acyl, substituted (C 2 -C 30 ) acyl or substituted aryl (C 1 -C 30 ) acyl, then R 3 is H, (C 1 -C 30 ) alkyl, (C 1 -C 30 ) heteroalkyl, (C 2 -C 30 ) alkenyl, aryl (C 1 -C 30 ) alkyl, substituted (C 1 -C 30 ) alkyl substituted (C 1 -C 30 ) heteroalkyl, substituted (C 2 -C 30 ) alkenyl, substituted (C 2 -C 30 ) alkynyl or substituted aryl (C 1 -C 30 ) alkyl;

(II) когда R12 представляет (С1-С40)ацил, арил(С1-С40)ацил, замещенный (С1-С40)ацил, замещенный арил(С1-С40)ацил, (С1-С40)алкилсульфонил или -C(NH)-NH2, то тогда R13 является Н или (С1-С40)алкилом, (С1-С40)гетероалкилом, (С2-С40)алкенилом, (С2-С40)алкинилом, арил(С1-С40)алкилом, замещенным (С1-С40)алкилом, замещенным (С1-С40)гетероалкилом, замещенным (С2-С40)алкенилом, замещенным (С2-С40)алкинилом или замещенным арил(С1-С40)алкилом;(II) when R 12 is (C 1 -C 40 ) acyl, aryl (C 1 -C 40 ) acyl, substituted (C 1 -C 40 ) acyl, substituted aryl (C 1 -C 40 ) acyl, (C 1 -C 40 ) alkylsulfonyl or -C (NH) -NH 2 , then R 13 is H or (C 1 -C 40 ) alkyl, (C 1 -C 40 ) heteroalkyl, (C 2 -C 40 ) alkenyl, ( C 2 -C 40 ) alkynyl, aryl (C 1 -C 40 ) alkyl, substituted (C 1 -C 40 ) alkyl, substituted (C 1 -C 40 ) heteroalkyl, substituted (C 2 -C 40 ) alkenyl, substituted ( C 2 -C 40 ) alkynyl or substituted aryl (C 1 -C 40 ) alkyl;

(III) по меньшей мере, одна из A15, A16, A17, A18, A19 или A20 указанного аналога грелина выбрана из группы, состоящей из Asp(NH-R9), Asp(O-R8), Cys(S-R14), Cys(R15), hCys(S-R16), hCys(R17), Dab(S(O)2-R11), Dap(S(O)2-R10), Glu(NH-R7), Glu(O-R6), Ser(C(O)-R4), Thr(C(O)-R5) или HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O); и(III) at least one of A 15 , A 16 , A 17 , A 18 , A 19 or A 20 of said ghrelin analog is selected from the group consisting of Asp (NH-R 9 ), Asp (OR 8 ), Cys (SR 14 ), Cys (R 15 ), hCys (SR 16 ), hCys (R 17 ), Dab (S (O) 2 -R 11 ), Dap (S (O) 2 -R 10 ), Glu (NH -R 7 ), Glu (OR 6 ), Ser (C (O) -R 4 ), Thr (C (O) -R 5 ) or HN-CH ((CH 2 ) n -N (R 12 R 13 ) ) -C (O); and

(IV) когда любая группа, состоящая из A15, A16, A17, A19 или A20, представляет HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O), то тогда R12 должен быть биотинилом;(IV) when any group consisting of A 15 , A 16 , A 17 , A 19 or A 20 represents HN-CH ((CH 2 ) n -N (R 12 R 13 )) - C (O), then then R 12 must be biotinyl;

или его фармацевтически приемлемой соли.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Предпочтительной группой соединений формулы (I), названной группой соединений 1, является та, где:A preferred group of compounds of formula (I), referred to as group of compounds 1, is where:

А1 представляет Gly или Aib;A 1 represents Gly or Aib;

А2 представляет Ser, Act, Aib, Ava или A5c;And 2 represents Ser, Act, Aib, Ava or A5c;

А3 представляет Dab(S(O)2-R11), Dap(S(O)2-R10), Glu(NH-R7), Glu(O-R6) или Ser(C(O)-R4) ;And 3 represents Dab (S (O) 2 -R 11 ), Dap (S (O) 2 -R 10 ), Glu (NH-R 7 ), Glu (OR 6 ) or Ser (C (O) -R 4 );

А4 представляет Phe;A 4 represents Phe;

А5 представляет Leu, Acc, Aib, Cha или hLeu;A 5 represents Leu, Acc, Aib, Cha or hLeu;

А6 представляет Ser, Abu, Act, Aib или Thr;A 6 represents Ser, Abu, Act, Aib or Thr;

А7 представляет Pro, Dhp, Dmt, 4-Hyp, Ktp, Pip или Thz;A 7 represents Pro, Dhp, Dmt, 4-Hyp, Ktp, Pip or Thz;

А8 представляет Glu или Aib;A 8 represents Glu or Aib;

А9 представляет His, Aib, Apc, 2-Fua, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Taz или 2-Thi;A 9 represents His, Aib, Apc, 2-Fua, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Taz or 2-Thi;

А10 представляет Gln или Aib;A 10 represents Gln or Aib;

А11 представляет Arg;A 11 represents Arg;

А12 представляет Val или Acc;A 12 represents Val or Acc;

А13 представляет Gln;A 13 represents Gln;

А14 представляет Gln;A 14 represents Gln;

А15 представляет Arg или Orn;A 15 represents Arg or Orn;

А16 представляет Lys или Apc;A 16 represents Lys or Apc;

А17 представляет Glu;A 17 represents Glu;

А18 представляет Ser;A 18 represents Ser;

А19 представляет Lys;A 19 represents Lys;

А20 представляет Lys;A 20 represents Lys;

А21 представляет Pro;A 21 represents Pro;

А22 представляет Pro;A 22 represents Pro;

А23 представляет Ala;A 23 represents Ala;

А24 представляет Lys;A 24 represents Lys;

А25 представляет Leu;A 25 represents Leu;

А26 представляет Gln;A 26 represents Gln;

А27 представляет Pro; иA 27 represents Pro; and

А28 представляет Arg;A 28 represents Arg;

или их фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Другой предпочтительной группой соединений формулы (I), названной группой соединений 2, является та, где:Another preferred group of compounds of formula (I), called a group of compounds 2, is where:

каждый из R2 и R3 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н, ацила, н-бутирила, изобутирила и н-октаноила;each of R 2 and R 3 is independently in each case selected from the group consisting of H, acyl, n-butyryl, isobutyryl and n-octanoyl;

R4 представляет гептил;R 4 is heptyl;

R6 представляет гексил;R 6 represents hexyl;

R7 представляет гексил;R 7 represents hexyl;

R10 представляет октил;R 10 represents octyl;

R11 представляет гептил; иR 11 represents heptyl; and

при условии, что когда имеется Асс вместо одного из природных остатков, то она независимо в каждом случае выбрана из А3с, А4с, А5с или А6с;provided that when Ass is available instead of one of the natural residues, then it is independently selected in each case from A3c, A4c, A5c or A6c;

или их фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Еще одной предпочтительной группой соединений формулы (I), названной группой соединений 3, является та, где:Another preferred group of compounds of formula (I), called a group of compounds 3, is where:

А3 представляет Asp(NH-гексил), Asp(1-гептанол), Cys(S-(CH2)9CH3), Dap(октансульфонил), Glu(NH-гексил) или Glu(1-гептанол);And 3 represents Asp (NH-hexyl), Asp (1-heptanol), Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ), Dap (octanesulfonyl), Glu (NH-hexyl) or Glu (1-heptanol);

А5 представляет Leu;A 5 represents Leu;

А6 представляет Ser;A 6 represents Ser;

А7 представляет Pro, Dhp, 4-Hyp, Pip, Thz или Tic;A 7 represents Pro, Dhp, 4-Hyp, Pip, Thz or Tic;

А9 представляет His, 3-Pal, 4-Pal, Taz или 2-Thi;A 9 represents His, 3-Pal, 4-Pal, Taz or 2-Thi;

А12 представляет Val;A 12 represents Val;

А15 представляет Arg, Glu(NH-гексил) или Ser(н-октаноил);A 15 represents Arg, Glu (NH-hexyl) or Ser (n-octanoyl);

А16 представляет Lys, Glu(NH-гексил) или Ser(н-октаноил);A 16 represents Lys, Glu (NH-hexyl) or Ser (n-octanoyl);

А17 представляет Glu, Lys(биотинил), Asp(NH-гексил), Asp(1-гептанол), Cys(S-(CH2)9CH3), Dap(октансульфонил), Glu(NH-гексил), Glu(1-гептанол) или Ser(н-октаноил);A 17 represents Glu, Lys (biotinyl), Asp (NH-hexyl), Asp (1-heptanol), Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ), Dap (octanesulfonyl), Glu (NH-hexyl), Glu (1-heptanol) or Ser (n-octanoyl);

А18 представляет Ser, Glu(NH-гексил) или Ser(н-октаноил);A 18 is Ser, Glu (NH-hexyl) or Ser (n-octanoyl);

А19 представляет Lys, Glu(NH-гексил) или Ser(н-октаноил);A 19 represents Lys, Glu (NH-hexyl) or Ser (n-octanoyl);

А20 представляет Lys, Glu(NH-гексил) или Ser(н-октаноил);And 20 represents Lys, Glu (NH-hexyl) or Ser (n-octanoyl);

или их фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Более предпочтительная группа соединений формулы (I), названная группой соединений 4, включает соединения формулы:A more preferred group of compounds of formula (I), called a group of compounds 4, includes compounds of the formula:

(Ser(н-октаноил)15)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:1)(Ser (n-octanoyl) 15 ) hghrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 1)

(Glu(NH-гексил)15)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:2)(Glu (NH-hexyl) 15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 2)

(Glu(NH-гексил)3,15)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:3)(Glu (NH-hexyl) 3.15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 3)

(Glu(NH-гексил)3,Ser(н-октаноил)15)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:4)(Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 4)

(Aib2,Glu(NH-гексил)15)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:5)(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 15 ) hghrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 5)

(Aib2,Glu(NH-гексил)3,15)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:6)(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 6)

(Aib2,8,Glu(NH-гексил)15)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:7)(Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 7)

(Aib2,8,Glu(NH-гексил)3,15)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:8)(Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 8)

(Aib2,10,Glu(NH-гексил)15)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:9)(Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 9)

(Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,15)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:10)(Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 10)

(Ser(н-октаноил)16)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:11)(Ser (n-octanoyl) 16 ) hghrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 11)

(Glu(NH-гексил)16)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:12)(Glu (NH-hexyl) 16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 12)

(Glu(NH-гексил)3,16)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:13)(Glu (NH-hexyl) 3.16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 13)

(Glu(NH-гексил)3,Ser(н-октаноил)16)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:14)(Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 14)

(Aib2,Glu(NH-гексил)16)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:15)(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 16 ) h-ghrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 15)

(Aib2,Glu(NH-гексил)3,16)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:16)(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 16)

(Aib2,8,Glu(NH-гексил)16)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:17)(Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 17)

(Aib2,8,Glu(NH-гексил)3,16)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:18)(Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 18)

(Aib2,10,Glu(NH-гексил)16)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:19)(Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 19)

(Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,16)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:20)(Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 20)

(Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:21)(Ser (n-octanoyl) 17 ) hghrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 21)

(Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:22)(Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 22)

(Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:23)(Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 23)

(Glu(NH-гексил)3,Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:24)(Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 24)

(Dap(октансульфонил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:25)(Dap (octanesulfonyl) 17 ) hghrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 25)

(Dap(октансульфонил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:26)(Dap (octanesulfonyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 26)

(Dap(октансульфонил)3,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:27)(Dap (octanesulfonyl) 3 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 27)

(Dap(октансульфонил)3,Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:28)(Dap (octanesulfonyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 28)

(Glu(NH-гексил)3,Dap(октансульфонил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:29)(Glu (NH-hexyl) 3 , Dap (octanesulfonyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 29)

(Cys(S-(CH2)9CH3)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:30)(Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 17 ) hghrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 30)

(Cys(S-(CH2)9CH3)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:31)(Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 31)

(Glu(NH-гексил)3,Cys(S-(CH2)9CH3)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:32)(Glu (NH-hexyl) 3 , Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 32)

(Cys(S-(CH2)9CH3)3),Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:33)(Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 3 ), Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 33)

(Cys(S-(CH2)9CH3)3),Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:34)(Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 3 ), Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 34)

(Aib2,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:35)(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hghrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 35)

(Aib2,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:36)(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 36)

(Aib2,Thz7,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:37)(Aib 2 , Thz 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 37)

(Aib2,4-Hyp7,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:37)(Aib 2 , 4-Hyp 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 37)

(Aib2,Dhp7,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:37)(Aib 2 , Dhp 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 37)

(Aib2,Pip7,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:37)(Aib 2 , Pip 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 37)

(Aib2,Tic7,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:37)(Aib 2 , Tic 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 37)

(Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,Thz7)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:38)(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Thz 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 38)

(Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,4-Hyp7)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:38)(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 4-Hyp 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 38)

(Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,Dhp7)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:38)(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Dhp 7 ) hghrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 38)

(Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,Pip7)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:38)(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Pip 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 38)

(Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,Tic7)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:38)(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Tic 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 38)

(Aib2,8,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:39)(Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 39)

(Aib2,8,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:40)(Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 40)

(Aib2,3-Pal9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:41)(Aib 2 , 3-Pal 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 41)

(Aib2,4-Pal9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:41)(Aib 2 , 4-Pal 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 41)

(Aib2,Taz9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:41)(Aib 2 , Taz 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 41)

(Aib2,2-Thi9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:41)(Aib 2 , 2-Thi 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 41)

(Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,3-Pal9)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:42)(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 3-Pal 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 42)

(Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,4-Pal9)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:42)(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 4-Pal 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 42)

(Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,Taz9)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:42)(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Taz 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 42)

(Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,2-Thi9)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:42)(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 2-Thi 9 ) hghrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 42)

(Aib2,10,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:43)(Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 43)

(Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:44)(Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 44)

(Aib8,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:45)(Aib 8 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 45)

(Taz9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:46)(Taz 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 46)

(3-Pal9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:46)(3-Pal 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 46)

(4-Pal9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:46)(4-Pal 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 46)

(2-Thi9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:46)(2-Thi 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 46)

(Glu(NH-гексил)3,17,Aib8)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:47)(Glu (NH-hexyl) 3.17 , Aib 8 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 47)

(Glu(NH-гексил)3,17,Taz9)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:48)(Glu (NH-hexyl) 3.17 , Taz 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 48)

(Glu(NH-гексил)3,17,3-Pal9)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:48)(Glu (NH-hexyl) 3.17 , 3-Pal 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 48)

(Glu(NH-гексил)3,17,4-Pal9)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:48)(Glu (NH-hexyl) 3.17 , 4-Pal 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 48)

(Glu(NH-гексил)3,17,2-Thi9)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:48)(Glu (NH-hexyl) 3.17 , 2-Thi 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 48)

(Aib1,2,10,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:49)(Aib 1,2,10 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 49)

(Aib1,2,10,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:50)(Aib 1,2,10 , Glu (NH-hexyl) 3,17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 50)

(A5c2,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:51)(A5c 2 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 51)

(A5c2,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:52)(A5c 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 52)

(Glu(1-гептанол)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:53)(Glu (1-heptanol) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 53)

(Asp(1-гептанол)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:54)(Asp (1-heptanol) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 54)

(Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:55)(Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 55)

(Asp(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:56)(Asp (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 56)

(Aib2,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:57)(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 57)

(Lys(биотинил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:58)(Lys (biotinyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 58)

(Ser(н-октаноил)18)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:59)(Ser (n-octanoyl) 18 ) hghrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 59)

(Glu(NH-гексил)18)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:60)(Glu (NH-hexyl) 18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 60)

(Glu(NH-гексил)3,18)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:61)(Glu (NH-hexyl) 3.18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 61)

(Glu(NH-гексил)3,Ser(н-октаноил)18)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:62)(Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 62)

(Aib2,Glu(NH-гексил)18)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:63)(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 18 ) h-ghrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 63)

(Aib2,Glu(NH-гексил)3,18)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:64)(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 64)

(Aib2,8,Glu(NH-гексил)18)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:65)(Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 65)

(Aib2,8,Glu(NH-гексил)3,18)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:66)(Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 66)

(Aib2,10,Glu(NH-гексил)18)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:67)(Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 67)

(Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,18)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:68)(Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 68)

(Ser(н-октаноил)19)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:69)(Ser (n-octanoyl) 19 ) hghrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 69)

(Glu(NH-гексил)19)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:70)(Glu (NH-hexyl) 19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 70)

(Glu(NH-гексил)3,19)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:71)(Glu (NH-hexyl) 3.19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 71)

(Glu(NH-гексил)3,Ser(н-октаноил)19)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:72)(Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 72)

(Aib2,Glu(NH-гексил)19)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:73)(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 19 ) h-ghrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 73)

(Aib2,Glu(NH-гексил)3,19)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:74)(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 74)

(Aib2,8,Glu(NH-гексил)19)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:75)(Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 75)

(Aib2,8,Glu(NH-гексил)3,19)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:76)(Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 76)

(Aib2,10,Glu(NH-гексил)19)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:77)(Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 77)

(Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,19)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:78)(Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 78)

(Ser(н-октаноил)20)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:79)(Ser (n-octanoyl) 20 ) hghrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 79)

(Glu(NH-гексил)20)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:80)(Glu (NH-hexyl) 20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 80)

(Glu(NH-гексил)3,20)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:81)(Glu (NH-hexyl) 3.20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 81)

(Glu(NH-гексил)3,Ser(н-октаноил)20)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:82)(Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 82)

(Aib2,Glu(NH-гексил)20)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:83)(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 20 ) h-ghrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 83)

(Aib2,Glu(NH-гексил)3,20)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:84)(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 84)

(Aib2,8,Glu(NH-гексил)20)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:85)(Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 85)

(Aib2,8,Glu(NH-гексил)3,20)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:86)(Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 86)

(Aib2,10,Glu(NH-гексил)20)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:87)(Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 87)

(Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,20)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:88)(Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 88)

(Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:89)(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 89)

(Ac-Gly1,Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:90)(Ac-Gly 1 , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 90)

(Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:91)(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 91)

(Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)3,Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:92)(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 92)

(Ac-Gly1,Dap(октансульфонил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:93)(Ac-Gly 1 , Dap (octanesulfonyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 93)

(Ac-Gly1,Dap(октансульфонил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:94)(Ac-Gly 1 , Dap (octanesulfonyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 94)

(Ac-Gly1,Dap(октансульфонил)3,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:95)(Ac-Gly 1 , Dap (octanesulfonyl) 3 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 95)

(Ac-Gly1,Dap(октансульфонил)3,Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:96)(Ac-Gly 1 , Dap (octanesulfonyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 96)

(Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)3,Dap(октансульфонил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:97)(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3 , Dap (octanesulfonyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 97)

(Ac-Gly1,Cys(S-(CH2)9CH3)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:98)(Ac-Gly 1 , Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 17 ) hghrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 98)

(Ac-Gly1,Cys(S-(CH2)9CH3)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:99)(Ac-Gly 1 , Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 99)

(Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)3,Cys(S-(CH2)9CH3)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:100)(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3 , Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 100)

(Ac-Gly1,Cys(S-(CH2)9CH3)3,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:101)(Ac-Gly 1 , Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 3 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 101)

(Ac-Gly1,Cys(S-(CH2)9CH3)3,Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:102)(Ac-Gly 1 , Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 3 , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 102)

(Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:103)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 103)

(Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:104)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 104)

(Ac-Gly1,Aib2,Thz7,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:105)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Thz 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 105)

(Ac-Gly1,Aib2,4-Hyp7,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:105)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , 4-Hyp 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 105)

(Ac-Gly1,Aib2,Dhp7,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:105)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Dhp 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 105)

(Ac-Gly1,Aib2,Pip7,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:105)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Pip 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 105)

(Ac-Gly1,Aib2,Tic7,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:105)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Tic 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 105)

(Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,Thz7)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:106)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Thz 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 106)

(Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,4-Hyp7)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:106)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 4-Hyp 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 106)

(Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,Dhp7)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:106)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Dhp 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 106)

(Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,Pip7)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:106)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Pip 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 106)

(Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,Tic7)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:106)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Tic 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 106)

(Ac-Gly1,Aib2,8,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:107)(Ac-Gly 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 107)

(Ac-Gly1,Aib2,8,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:108)(Ac-Gly 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 108)

(Ac-Gly1,Aib2,3-Pal9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:109)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , 3-Pal 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 109)

(Ac-Gly1,Aib2,4-Pal9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:109)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , 4-Pal 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 109)

(Ac-Gly1,Aib2,Taz9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:109)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Taz 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 109)

(Ac-Gly1,Aib2,2-Thi9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:109)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , 2-Thi 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 109)

(Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,3-Pal9)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:110)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 3-Pal 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 110)

(Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,4-Pal9)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:110)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 4-Pal 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 110)

(Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,Taz9)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:110)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Taz 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 110)

(Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,2-Thi9)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:110)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 2-Thi 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 110)

(Ac-Gly1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:111)(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 111)

(Ac-Gly1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:112)(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 112)

(Ac-Gly1,Aib8,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:113)(Ac-Gly 1 , Aib 8 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 113)

(Ac-Gly1,Taz9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:114)(Ac-Gly 1 , Taz 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 114)

(Ac-Gly1,3-Pal9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:114)(Ac-Gly 1 , 3-Pal 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 114)

(Ac-Gly1,4-Pal9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:114)(Ac-Gly 1 , 4-Pal 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 114)

(Ac-Gly1,2-Thi9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:114)(Ac-Gly 1 , 2-Thi 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 114)

(Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)3,17,Aib8)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:115)(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Aib 8 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 115)

(Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)3,17,Taz9)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:116)(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Taz 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 116)

(Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)3,17,3-Pal9)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:116)(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 3-Pal 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 116)

(Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)3,17,4-Pal9)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:116)(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 4-Pal 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 116)

(Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)3,17,2-Thi9)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:116)(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 2-Thi 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 116)

(Ac-Aib1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:117)(Ac-Aib 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hghrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 117)

(Ac-Aib1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2;(SEQ ID NO:118)(Ac-Aib 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 118)

(Ac-Gly1,A5c2,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2;(SEQ ID NO:119)(Ac-Gly 1 , A5c 2 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 119)

(Ac-Gly1,A5c2,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2;(SEQ ID NO:120)(Ac-Gly 1 , A5c 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 120)

(Ac-Gly1,Glu(1-гептанол)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:121)(Ac-Gly 1 , Glu (1-heptanol) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 121)

(Ac-Gly1,Asp(1-гептанол)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:122)(Ac-Gly 1 , Asp (1-heptanol) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 122)

(Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:123)(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 123)

(Ac-Gly1,Asp(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:124)(Ac-Gly 1 , Asp (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 124)

(Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:125)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 125)

(Ac-Gly1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,Lys(биотинил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:126)(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3 , Lys (biotinyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 126)

(Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)15)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:127)(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 127)

(Ac-Gly1,Ser(н-октаноил)15)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:128)(Ac-Gly 1 , Ser (n-octanoyl) 15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 128)

(Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)3,15)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:129)(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3.15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 129)

(Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)3,Ser(н-октаноил)15)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:130)(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 130)

(Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)15)hгрелин(1-28)-NH2: (SEQ ID NO:131)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 : (SEQ ID NO: 131)

(Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,15)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:132)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 132)

(Ac-Gly1,Aib2,8,Glu(NH-гексил)15)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:133)(Ac-Gly 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 133)

(Ac-Gly1,Aib2,8,Glu(NH-гексил)3,15)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:134)(Ac-Gly 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 134)

(Ac-Gly1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)15)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:135)(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 135)

(Ac-Gly1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,15)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:136)(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 136)

(Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)16)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:137)(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 137)

(Ac-Gly1,Ser(н-октаноил)16)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:138)(Ac-Gly 1 , Ser (n-octanoyl) 16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 138)

(Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)3,16)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:139)(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3.16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 139)

(Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)3,Ser(н-октаноил)16)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:140)(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 140)

(Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)16)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:141)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 141)

(Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,16)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:142)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 142)

(Ac-Gly1,Aib2,8,Glu(NH-гексил)16)hгрелин(1-28)-NH2: (SEQ ID NO:143)(Ac-Gly 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 : (SEQ ID NO: 143)

(Ac-Gly1,Aib2,8,Glu(NH-гексил)3,16)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:144)(Ac-Gly 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 144)

(Ac-Gly1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)16)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:145)(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 145)

(Ac-Gly1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,16)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:146)(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 146)

(Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)18)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:147)(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 147)

(Ac-Gly1,Ser(н-октаноил)18)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:148)(Ac-Gly 1 , Ser (n-octanoyl) 18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 148)

(Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)3,18)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:149)(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3.18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 149)

(Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)3,Ser(н-октаноил)18)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:150)(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 18 ) h-ghrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 150)

(Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)18)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:151)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 151)

(Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,18)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:152)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 152)

(Ac-Gly1,Aib2,8,Glu(NH-гексил)18)hгрелин(1-28)-NH2: (SEQ ID NO:153)(Ac-Gly 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 : (SEQ ID NO: 153)

(Ac-Gly1,Aib2,8,Glu(NH-гексил)3,18)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:154)(Ac-Gly 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 154)

(Ac-Gly1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)18)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:155)(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 18 ) h-ghrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 155)

(Ac-Gly1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,18)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:156)(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 156)

(Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)19)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:157)(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 157)

(Ac-Gly1,Ser(н-октаноил)19)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:158)(Ac-Gly 1 , Ser (n-octanoyl) 19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 158)

(Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)3,19)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:159)(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3.19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 159)

(Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)3,Ser(н-октаноил)19)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:160)(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 19 ) h-ghrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 160)

(Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)19)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:161)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 19 ) h-ghrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 161)

(Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,19)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:162)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 162)

(Ac-Gly1,Aib2,8,Glu(NH-гексил)19)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:163)(Ac-Gly 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 163)

(Ac-Gly1,Aib2,8,Glu(NH-гексил)3,19)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:164)(Ac-Gly 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 164)

(Ac-Gly1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)19)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:165)(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 19 ) h-ghrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 165)

(Ac-Gly1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,19)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:166)(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 166)

(Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)20)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:167)(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 167)

(Ac-Gly1,Ser(н-октаноил)20)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:168)(Ac-Gly 1 , Ser (n-octanoyl) 20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 168)

(Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)3,20)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:169)(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3 , 20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 169)

(Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)3,Ser(н-октаноил)20)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:170)(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 170)

(Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)20)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:171)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 171)

(Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,20)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:172)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 172)

(Ac-Gly1,Aib2,8,Glu(NH-гексил)20)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:173)(Ac-Gly 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 173)

(Ac-Gly1,Aib2,8,Glu(NH-гексил)3,20)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:174)(Ac-Gly 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 174)

(Ac-Gly1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)20)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:175) и(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 175) and

(Ac-G1y1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,20)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:176)(Ac-G1y 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 176)

или их фармацевтически приемлемые соли.or their pharmaceutically acceptable salts.

Еще более предпочтительная группа соединений формулы (I), названная группой соединений 5, включает соединения формулы:An even more preferred group of compounds of formula (I), called a group of compounds 5, includes compounds of the formula:

(Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:21)(Ser (n-octanoyl) 17 ) hghrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 21)

(Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:22)(Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 22)

(Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:23)(Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 23)

(Glu(NH-гексил)3,Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:24)(Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 24)

(Dap(октансульфонил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:25)(Dap (octanesulfonyl) 17 ) hghrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 25)

(Dap(октансульфонил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:26)(Dap (octanesulfonyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 26)

(Dap(октансульфонил)3,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:27)(Dap (octanesulfonyl) 3 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 27)

(Dap(октансульфонил)3,Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:28)(Dap (octanesulfonyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 28)

(Glu(NH-гексил)3,Dap(октансульфонил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:29)(Glu (NH-hexyl) 3 , Dap (octanesulfonyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 29)

(Cys(S-(CH2)9CH3)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:30)(Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 17 ) hghrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 30)

(Cys(S-(CH2)9CH3)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:31)(Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 31)

(Glu(NH-гексил)3,Cys(S-(CH2)9CH3)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:32)(Glu (NH-hexyl) 3 , Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 32)

(Cys(S-(CH2)9CH3)3,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:33)(Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 3 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 33)

(Cs(S-(CH2)9CH3)3,Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:34)(Cs (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 3 , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 34)

(Aib2,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:35)(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hghrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 35)

(Aib2,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:36)(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 36)

(Aib2,Thz7,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:37)(Aib 2 , Thz 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 37)

(Aib2,4-Hyp7,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:37)(Aib 2 , 4-Hyp 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 37)

(Aib2,Dhp7,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:37)(Aib 2 , Dhp 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 37)

(Aib2,Pip7,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:37)(Aib 2 , Pip 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 37)

(Aib2,Tic7,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:37)(Aib 2 , Tic 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 37)

(Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,Thz7)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:38)(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Thz 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 38)

(Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,4-Hyp7)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:38)(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 4-Hyp 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 38)

(Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,Dhp7)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:38)(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Dhp 7 ) hghrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 38)

(Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,Pip7)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:38)(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Pip 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 38)

(Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,Tic7)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:38)(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Tic 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 38)

(Aib2,8,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:39)(Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 39)

(Aib2,8,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:40)(Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 40)

(Aib2,3-Pal9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:41)(Aib 2 , 3-Pal 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 41)

(Aib2,4-Pal9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:41)(Aib 2 , 4-Pal 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 41)

(Aib2,Taz9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:41)(Aib 2 , Taz 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 41)

(Aib2,2-Thi9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:41)(Aib 2 , 2-Thi 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 41)

(Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,3-Pal9)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:42)(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 3-Pal 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 42)

(Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,4-Pal9)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:42)(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 4-Pal 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 42)

(Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,Taz9)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:42)(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Taz 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 42)

(Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,2-Thi9)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:42)(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 2-Thi 9 ) hghrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 42)

(Aib2,10,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:43)(Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 43)

(Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:44)(Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 44)

(Aib8,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:45)(Aib 8 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 45)

(Taz9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:46)(Taz 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 46)

(3-Pal9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:46)(3-Pal 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 46)

(4-Pal9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:46)(4-Pal 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 46)

(2-Thi9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:46)(2-Thi 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 46)

(Glu(NH-гексил)3,17,Aib8)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:47)(Glu (NH-hexyl) 3.17 , Aib 8 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 47)

(Glu(NH-гексил)3,17,Taz9)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:48)(Glu (NH-hexyl) 3.17 , Taz 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 48)

(Glu(NH-гексил)3,17,3-Pal9)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:48)(Glu (NH-hexyl) 3.17 , 3-Pal 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 48)

(Glu(NH-гексил)3,17,4-Pal9)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:48)(Glu (NH-hexyl) 3.17 , 4-Pal 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 48)

(Glu(NH-гексил)3,17,2-Thi9)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:48)(Glu (NH-hexyl) 3.17 , 2-Thi 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 48)

(Aib1,2,10,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:49)(Aib 1,2,10 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 49)

(Aib1,2,10,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:50)(Aib 1,2,10 , Glu (NH-hexyl) 3,17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 50)

(A5c2,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:51)(A5c 2 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 51)

(A5c2,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:52)(A5c 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 52)

(Glu(1-гептанол)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:53)(Glu (1-heptanol) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 53)

(Asp(1-гептанол)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:54)(Asp (1-heptanol) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 54)

(Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:55)(Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 55)

(Asp(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:56)(Asp (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 56)

(Aib2,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:57)(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 57)

(Lys(биотинил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:58)(Lys (biotinyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 58)

(Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:89)(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 89)

(Ac-Gly1,Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:90)(Ac-Gly 1 , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 90)

(Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:91)(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 91)

(Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)3,Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:92)(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 92)

(Ac-Gly1,Dap(октансульфонил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:93)(Ac-Gly 1 , Dap (octanesulfonyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 93)

(Ac-Gly1,Dap(октансульфонил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:94)(Ac-Gly 1 , Dap (octanesulfonyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 94)

(Ac-Gly1,Dap(октансульфонил)3,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:95)(Ac-Gly 1 , Dap (octanesulfonyl) 3 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 95)

(Ac-Gly1,Dap(октансульфонил)3,Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:96)(Ac-Gly 1 , Dap (octanesulfonyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 96)

(Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)3,Dap(октансульфонил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:97)(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3 , Dap (octanesulfonyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 97)

(Ac-Gly1,Cys(S-(CH2)9CH3)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:98)(Ac-Gly 1 , Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 17 ) hghrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 98)

(Ac-Gly1,Cys(S-(CH2)9CH3)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:99)(Ac-Gly 1 , Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 99)

(Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)3,Cys(S-(CH2)9CH3)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:100)(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3 , Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 100)

(Ac-Gly1,Cys(S-(CH2)9CH3)3,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:101)(Ac-Gly 1 , Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 3 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 101)

(Ac-Gly1,Cys(S-(CH2)9CH3)3,Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:102)(Ac-Gly 1 , Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 3 , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 102)

(Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:103)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 103)

(Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:104)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 104)

(Ac-Gly1,Aib2,Thz7,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:105)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Thz 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 105)

(Ac-Gly1,Aib2,4-Hyp7,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:105)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , 4-Hyp 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 105)

(Ac-Gly1,Aib2,Dhp7,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:105)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Dhp 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 105)

(Ac-Gly1,Aib2,Pip7,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:105)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Pip 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 105)

(Ac-Gly1,Aib2,Tic7,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:105)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Tic 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 105)

(Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,Thz7)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:106)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Thz 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 106)

(Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,4-Hyp7)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:106)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 4-Hyp 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 106)

(Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,Dhp7)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:106)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Dhp 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 106)

(Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,Pip7)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:106)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Pip 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 106)

(Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,Tic7)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:106)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Tic 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 106)

(Ac-Gly1,Aib2,8,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:107)(Ac-Gly 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 107)

(Ac-Gly1,Aib2,8,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:108)(Ac-Gly 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 108)

(Ac-Gly1,Aib2,3-Pal9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:109)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , 3-Pal 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 109)

(Ac-Gly1,Aib2,4-Pal9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:109)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , 4-Pal 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 109)

(Ac-Gly1,Aib2,Taz9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:109)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Taz 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 109)

(Ac-Gly1,Aib2,2-Thi9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:109)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , 2-Thi 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 109)

(Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,3-Pal9)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:110)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 3-Pal 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 110)

(Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,4-Pal9)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:110)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 4-Pal 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 110)

(Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,Taz9)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:110)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Taz 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 110)

(Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,2-Thi9)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:110)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 2-Thi 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 110)

(Ac-Gly1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:111)(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 111)

(Ac-Gly1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:112)(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 112)

(Ac-Gly1,Aib8,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:113)(Ac-Gly 1 , Aib 8 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 113)

(Ac-Gly1,Taz9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:114)(Ac-Gly 1 , Taz 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 114)

(Ac-Gly1,3-Pal9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:114)(Ac-Gly 1 , 3-Pal 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 114)

(Ac-Gly1,4-Pal9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:114)(Ac-Gly 1 , 4-Pal 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 114)

(Ac-Gly1,2-Thi9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:114)(Ac-Gly 1 , 2-Thi 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 114)

(Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)3,17,Aib8)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:115)(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Aib 8 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 115)

(Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)3,17,Taz9)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:116)(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Taz 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 116)

(Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)3,17,3-Pal9)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:116)(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 3-Pal 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 116)

(Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)3,17,4-Pal9)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:116)(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 4-Pal 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 116)

(Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)3,17,2-Thi9)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:116)(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 2-Thi 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 116)

(Ac-Aib1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:117)(Ac-Aib 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hghrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 117)

(Ac-Aib1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2;(SEQ ID NO:118)(Ac-Aib 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 118)

(Ac-Gly1,A5c2,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2;(SEQ ID NO:119)(Ac-Gly 1 , A5c 2 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 119)

(Ac-Gly1,A5c2,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2;(SEQ ID NO:120)(Ac-Gly 1 , A5c 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 120)

(Ac-Gly1,Glu(1-гептанол)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:121)(Ac-Gly 1 , Glu (1-heptanol) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 121)

(Ac-Gly1,Asp(1-гептанол)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:122)(Ac-Gly 1 , Asp (1-heptanol) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 122)

(Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:123)(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 123)

(Ac-Gly1,Asp(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:124)(Ac-Gly 1 , Asp (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 124)

(Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:125) и(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 125) and

(Ac-Gly1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,Lys(биотинил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:126)(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3 , Lys (biotinyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 126)

или их фармацевтически приемлемые соли.or their pharmaceutically acceptable salts.

Еще более предпочтительная группа соединений формулы (I), названная группой соединений 6, включает соединения формулы:An even more preferred group of compounds of formula (I), called a group of compounds 6, includes compounds of the formula:

(Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:21)(Ser (n-octanoyl) 17 ) hghrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 21)

(Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:22)(Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 22)

(Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:23)(Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 23)

(Glu(NH-гексил)3,Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:24)(Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 24)

(Aib2,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:35)(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hghrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 35)

(Aib2,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:36)(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 36)

(Aib2,8,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:39)(Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 39)

(Aib2,8,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:40)(Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 40)

(Aib2,10,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:43)(Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 43)

(Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:44)(Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 44)

(Aib1,2,10,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:49)(Aib 1,2,10 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 49)

(Aib1,2,10,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:50)(Aib 1,2,10 , Glu (NH-hexyl) 3,17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 50)

(A5c2,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:51)(A5c 2 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 51)

(A5c2,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:52)(A5c 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 52)

(Glu(1-гептанол)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:53)(Glu (1-heptanol) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 53)

(Asp(1-гептанол)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:54)(Asp (1-heptanol) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 54)

(Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:55)(Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 55)

(Asp(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:56)(Asp (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 56)

(Aib2,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:57)(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 57)

(Lys(биотинил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:58)(Lys (biotinyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 58)

(Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:89)(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 89)

(Ac-Gly1,Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:90)(Ac-Gly 1 , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 90)

(Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:91)(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 91)

(Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)3,Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:92)(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 92)

(Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:103)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 103)

(Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:104)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 104)

(Ac-Gly1,Aib2,8,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:107)(Ac-Gly 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 107)

(Ac-Gly1,Aib2,8,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:108)(Ac-Gly 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 108)

(Ac-Gly1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:111)(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 111)

(Ac-Gly1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:112)(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 112)

(Ac-Aib1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:117)(Ac-Aib 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hghrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 117)

(Ac-Aib1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2;(SEQ ID NO:118)(Ac-Aib 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 118)

(Ac-Gly1,A5c2,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2;(SEQ ID NO:119)(Ac-Gly 1 , A5c 2 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 119)

(Ac-Gly1,A5c2,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2;(SEQ ID NO:120)(Ac-Gly 1 , A5c 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 120)

(Ac-Gly1,Glu(1-гептанол)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:121)(Ac-Gly 1 , Glu (1-heptanol) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 121)

(Ac-Gly1,Asp(1-гептанол)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:122)(Ac-Gly 1 , Asp (1-heptanol) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 122)

(Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:123)(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 123)

(Ac-Gly1,Asp(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:124)(Ac-Gly 1 , Asp (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 124)

(Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:125) и(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 125) and

(Ac-Gly1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,Lys(биотинил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:126)(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3 , Lys (biotinyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 126)

или их фармацевтически приемлемые соли.or their pharmaceutically acceptable salts.

Еще более предпочтительная группа соединений формулы (I), названная группой соединений 7, включает соединения формулы:An even more preferred group of compounds of formula (I), called a group of compounds 7, includes compounds of the formula:

(Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:21)(Ser (n-octanoyl) 17 ) hghrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 21)

(Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:22)(Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 22)

(Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:23)(Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 23)

(Glu(NH-гексил)3,Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:24)(Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 24)

(Aib2,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:35)(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hghrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 35)

(Aib2,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:36)(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 36)

(Aib2,8,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:39)(Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 39)

(Aib2,8,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:40)(Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 40)

(Aib2,10,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:43)(Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 43)

(Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:44)(Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 44)

(Aib1,2,10,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:50)(Aib 1,2,10 , Glu (NH-hexyl) 3,17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 50)

(A5c2,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:51)(A5c 2 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 51)

(A5c2,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:52)(A5c 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 52)

(Aib2,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:57)(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 57)

(Lys(биотинил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:58)(Lys (biotinyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 58)

(Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:89)(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 89)

(Ac-Gly1,Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:90)(Ac-Gly 1 , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 90)

(Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:91)(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 91)

(Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)3,Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:92)(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 92)

(Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:103)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 103)

(Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:104)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 104)

(Ac-Gly1,Aib2,8,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:107)(Ac-Gly 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 107)

(Ac-Gly1,Aib2,8,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:108)(Ac-Gly 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 108)

(Ac-Gly1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:111)(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 111)

(Ac-Gly1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:112)(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 112)

(Ac-Aib1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:117)(Ac-Aib 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hghrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 117)

(Ac-Aib1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2;(SEQ ID NO:118)(Ac-Aib 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 118)

(Ac-Gly1,A5c2,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2;(SEQ ID NO:119)(Ac-Gly 1 , A5c 2 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 119)

(Ac-Gly1,A5c2,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2;(SEQ ID NO:120)(Ac-Gly 1 , A5c 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 120)

(Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:125) и(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 125) and

(Ac-Gly1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,Lys(биотинил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:126)(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3 , Lys (biotinyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 126)

или их фармацевтически приемлемые соли.or their pharmaceutically acceptable salts.

Предпочтительная группа соединений формулы (I), названная группой соединений 8, включает соединения формулы:A preferred group of compounds of formula (I), called a group of compounds 8, includes compounds of the formula:

А1 представляет Ac-Gly, Ac-Aib или Aib;And 1 represents Ac-Gly, Ac-Aib or Aib;

А2 представляет Aib;A 2 represents Aib;

А3 представляет Glu(NH-гексил);And 3 represents Glu (NH-hexyl);

А8 представляет Aib;A 8 represents Aib;

А10 представляет Aib; иA 10 represents Aib; and

А17 представляет Glu(NH-гексил) или Lys(биотинил);And 17 represents Glu (NH-hexyl) or Lys (biotinyl);

или их фармацевтически приемлемые соли.or their pharmaceutically acceptable salts.

Более предпочтительная группа только что приведенных соединений формулы (I), названная группой соединений 9, включает соединения, в которых каждый из R2 и R3 независимо в каждом случае выбран из Н, ацила, н-бутирила, изобутирила и н-октаноила, и R1 является NH2;A more preferred group of the above compounds of formula (I), called the group of compounds 9, includes compounds in which each of R 2 and R 3 is independently selected at each occurrence from H, acyl, n-butyryl, isobutyryl and n-octanoyl, and R 1 is NH 2 ;

или их фармацевтически приемлемые соли.or their pharmaceutically acceptable salts.

Еще более предпочтительная группа только что приведенных соединений формулы (I), названная группой соединений 10, включает соединения формулы:An even more preferred group of the compounds of formula (I) just described, called the group of compounds 10, includes compounds of the formula:

(Aib2,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:40)(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 40)

(Aib1,2,10,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:50)(Aib 1,2,10 , Glu (NH-hexyl) 3,17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 50)

(Lys(биотинил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:58)(Lys (biotinyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 58)

(Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:104)(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 104)

(Ac-Gly1,Aib2,8,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:108)(Ac-Gly 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 108)

(Ac-Gly1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:112)(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 112)

(Ac-Aib1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2;(SEQ ID NO:118) и(Ac-Aib 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 118) and

(Ac-Gly1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,Lys(биотинил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:126)(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3 , Lys (biotinyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 126)

или их фармацевтически приемлемые соли.or their pharmaceutically acceptable salts.

И еще более предпочтительная только что приведенная группа соединений формулы (I), названная группой соединений 11, включает соединения формулы:And even more preferred, the group of compounds of formula (I) just described, called the group of compounds 11, includes compounds of the formula:

(Aib2,8,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:40)(Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 40)

(Aib1,2,10,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:50)(Aib 1,2,10 , Glu (NH-hexyl) 3,17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 50)

(Lys(биотинил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:58) и(Lys (biotinyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 58) and

(Ac-Aib1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2;(SEQ ID NO:118)(Ac-Aib 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 118)

или их фармацевтически приемлемые соли.or their pharmaceutically acceptable salts.

И еще более предпочтительная только что приведенная группа соединений формулы (I), названная группой соединений 12, включает соединение формулы:And even more preferred, the group of compounds of formula (I) just described, called a group of compounds 12, includes a compound of the formula:

(Lys(биотинил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:58)(Lys (biotinyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 58)

или его фармацевтически приемлемую соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Второй аспект настоящего изобретения относится к аналогу грелина формулы (II):A second aspect of the present invention relates to a ghrelin analog of formula (II):

(R2R3)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-R1 (R 2 R 3 ) -A 1 -A 2 -A 3 -A 4 -A 5 -A 6 -A 7 -A 8 -A 9 -A 10 -A 11 -A 12 -A 13 -A 14 -A 15 -A 16 -A 17 -A 18 -A 19 -A 20 -A 21 -A 22 -A 23 -A 24 -A 25 -A 26 -A 27 -A 28 -R 1

(II)(Ii)

в которой:wherein:

A1 представляет Gly, Acс, Aib, Ala, β-Ala или Gly(миристил);A 1 represents Gly, Acc, Aib, Ala, β-Ala or Gly (myristyl);

A2 представляет Ser, Abu, Acс, Act, Aib, Ala, Ava, Thr или Val;A 2 represents Ser, Abu, Ac, Act, Aib, Ala, Ava, Thr or Val;

A3 представляет Ser, Asp(NH-R9), Asp(O-R8), Cys(S-R14), Dab(S(О)2-R11), Dap(S(O)2-R10), Glu(NH-R7), Glu(O-R6), Ser(C(O)-R4), Thr(C(O)-R5) или HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O);A 3 represents Ser, Asp (NH-R 9 ), Asp (OR 8 ), Cys (SR 14 ), Dab (S (O) 2 -R 11 ), Dap (S (O) 2 -R 10 ), Glu (NH-R 7 ), Glu (OR 6 ), Ser (C (O) -R 4 ), Thr (C (O) -R 5 ) or HN-CH ((CH 2 ) n -N (R 12 R 13 )) - C (O);

A4 представляет Phe, Acс, Aic, Cha, 2-Fua, 1-Nal, 2-Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, hPhe, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe, Taz, 2-Thi, 3-Thi, Trp или Tyr;A 4 represents Phe, Ac, Aic, Cha, 2-Fua, 1-Nal, 2-Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, hPhe, (X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 ) Phe, Taz, 2-Thi, 3-Thi, Trp or Tyr;

A5 представляет Leu, Abu, Acс, Aib, Ala, Cha, Ile, hLeu, Nle, Nva, Phe, Tle или Val;A 5 represents Leu, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Ile, hLeu, Nle, Nva, Phe, Tle or Val;

A6 представляет Ser, Abu, Acс, Act, Aib, Ala, Gly, Thr или Val;A 6 represents Ser, Abu, Ac, Act, Aib, Ala, Gly, Thr or Val;

A7 представляет Pro, Dhp, Dmt, 3-Hyp, 4-Hyp, Inc, Ktp, Oic, Pip, Thz или Tic;A 7 represents Pro, Dhp, Dmt, 3-Hyp, 4-Hyp, Inc, Ktp, Oic, Pip, Thz or Tic;

A8 представляет Glu, Acс, Aib, Arg, Asn, Asp, Dab, Dap, Gln, Lys, Orn или HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O);A 8 represents Glu, Acc, Aib, Arg, Asn, Asp, Dab, Dap, Gln, Lys, Orn or HN-CH ((CH 2 ) n -N (R 12 R 13 )) - C (O);

A9 представляет His, Acс, Aib, Apc, 2-Fua, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe, Taz, 2-Thi или 3-Thi;A 9 represents His, Acc, Aib, Apc, 2-Fua, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 ) Phe, Taz, 2-Thi or 3-Thi;

A10 представляет Gln, Acc, Aib, Asn, Asp или Glu;A 10 represents Gln, Acc, Aib, Asn, Asp or Glu;

A11 представляет Arg, Apc, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn или HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O);A 11 represents Arg, Apc, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn or HN-CH ((CH 2 ) n -N (R 12 R 13 )) - C (O);

A12 представляет Val, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Nva, Gly, Ile, Leu, Nle или Tle;A 12 represents Val, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Nva, Gly, Ile, Leu, Nle or Tle;

A13 представляет Gln, Acc, Aib, Asn, Asp или Glu;A 13 represents Gln, Acc, Aib, Asn, Asp or Glu;

A14 представляет Gln, Acc, Aib, Asn, Asp или Glu;A 14 represents Gln, Acc, Aib, Asn, Asp or Glu;

A15 представляет Arg, Acс, Aib, Apc, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, Asp(NH-R9), Asp(O-R8), Cys(S-R14), Cys(R15), hCys(S-R16), hCys(R17), Dab(S(O)2-R11), Dap(S(O)2-R10), Glu(NH-R7), Glu(O-R6), Ser(C(O)-R4), Thr(C(O)-R5) или HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O);A 15 represents Arg, Acc, Aib, Apc, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, Asp (NH-R 9 ), Asp (OR 8 ), Cys (SR 14 ), Cys (R 15 ), hCys (SR 16 ), hCys (R 17 ), Dab (S (O) 2 -R 11 ), Dap (S (O) 2 -R 10 ), Glu (NH-R 7 ), Glu (OR 6 ), Ser (C (O) -R 4 ), Thr (C (O) -R 5 ) or HN-CH ((CH 2 ) n -N (R 12 R 13 )) - C (O);

A16 представляет Lys, Acс, Aib, Apc, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, Asp(NH-R9), Asp(O-R8), Cys(S-R14), Cys(R15), hCys(S-R16), hCys(R17), Dab(S(O)2-R11), Dap(S(O)2-R10), Glu(NH-R7), Glu((O-R6), Ser(C(O)-R4), Thr(C(O)-R5), HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O) или подвергается делеции;A 16 represents Lys, Acc, Aib, Apc, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, Asp (NH-R 9 ), Asp (OR 8 ), Cys (SR 14 ), Cys (R 15 ), hCys (SR 16 ), hCys (R 17 ), Dab (S (O) 2 -R 11 ), Dap (S (O) 2 -R 10 ), Glu (NH-R 7 ), Glu ((OR 6 ), Ser ( C (O) -R 4 ), Thr (C (O) -R 5 ), HN-CH ((CH 2 ) n -N (R 12 R 13 )) - C (O) or is deleted;

A17 представляет Glu, Arg, Asn, Asp, Dab, Dap, Gln, Lys, Orn, Asp(NH-R9), Asp(О-R8), Cys(S-R14), Cys(R15), hCys(S-R16), hCys(R17), Dab(S(O)2-R11), Dap(S(O)2-R10), Glu(NH-R7), Glu(O-R6), Lys(биотинил), Lys(миристил), Ser(C(O)-R4), Thr(C(O)-R5), HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O) или подвергается делеции;A 17 represents Glu, Arg, Asn, Asp, Dab, Dap, Gln, Lys, Orn, Asp (NH-R 9 ), Asp (О-R 8 ), Cys (SR 14 ), Cys (R 15 ), hCys (SR 16 ), hCys (R 17 ), Dab (S (O) 2 -R 11 ), Dap (S (O) 2 -R 10 ), Glu (NH-R 7 ), Glu (OR 6 ), Lys (biotinyl), Lys (myristyl), Ser (C (O) -R 4 ), Thr (C (O) -R 5 ), HN-CH ((CH 2 ) n -N (R 12 R 13 )) - C (O) or undergoes a deletion;

A18 представляет Ser, Abu, Acс, Act, Aib, Ala, Thr, Val, Asp(NH-R9), Asp(O-R8), Cys(S-R14), Cys(R15), hCys(S-R16), hCys(R17), Dab(S(O)2-R11), Dap(S(O)2-R10), Glu(NH-R7), Glu(O-R6), Ser(C(O)-R4), Thr(C(O)-R5), HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O) или подвергается делеции;A 18 represents Ser, Abu, Acc, Act, Aib, Ala, Thr, Val, Asp (NH-R 9 ), Asp (OR 8 ), Cys (SR 14 ), Cys (R 15 ), hCys (SR 16 ) , hCys (R 17 ), Dab (S (O) 2 -R 11 ), Dap (S (O) 2 -R 10 ), Glu (NH-R 7 ), Glu (OR 6 ), Ser (C (O ) -R 4 ), Thr (C (O) -R 5 ), HN-CH ((CH 2 ) n -N (R 12 R 13 )) - C (O) or is deleted;

A19 представляет Lys, Acс, Aib, Apc, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, Asp(NH-R9), Asp(O-R8), Cys(S-R14), Cys(R15), hCys(S-R16), hCys(R17), Dab(S(O)2-R11), Dap(S(O)2-R10), Glu(NH-R7), Glu(O-R6), Ser(C(O)-R4), Thr(C(O)-R5), HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O) или подвергается делеции;A 19 represents Lys, Acc, Aib, Apc, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, Asp (NH-R 9 ), Asp (OR 8 ), Cys (SR 14 ), Cys (R 15 ), hCys (SR 16 ), hCys (R 17 ), Dab (S (O) 2 -R 11 ), Dap (S (O) 2 -R 10 ), Glu (NH-R 7 ), Glu (OR 6 ), Ser (C (O) —R 4 ), Thr (C (O) —R 5 ), HN — CH ((CH 2 ) n —N (R 12 R 13 )) —C (O) or is deleted;

A20 представляет Lys, Acс, Aib, Apc, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, Asp(NH-R9), Asp(O-R8), Cys(S-R14), Cys(R15), hCys(S-R16), hCys(R17), Dab(S(O)2-R11), Dap(S(O)2-R10), Glu(NH-R7), Glu(O-R6), Ser(C(O)-R4), Thr(C(O)-R5), HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O) или подвергается делеции;A 20 represents Lys, Acc, Aib, Apc, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, Asp (NH-R 9 ), Asp (OR 8 ), Cys (SR 14 ), Cys (R 15 ), hCys (SR 16 ), hCys (R 17 ), Dab (S (O) 2 -R 11 ), Dap (S (O) 2 -R 10 ), Glu (NH-R 7 ), Glu (OR 6 ), Ser (C (O) —R 4 ), Thr (C (O) —R 5 ), HN — CH ((CH 2 ) n —N (R 12 R 13 )) —C (O) or is deleted;

A21 представляет Pro, Dhp, Dmt, 3-Hyp, 4-Hyp, Inc, Ktp, Oic, Pip, Thz, Tic или подвергается делеции;A 21 represents Pro, Dhp, Dmt, 3-Hyp, 4-Hyp, Inc, Ktp, Oic, Pip, Thz, Tic, or is deleted;

A22 представляет Pro, Dhp, Dmt, 3-Hyp, 4-Hyp, Inc, Ktp, Oic, Pip, Thz, Tic или подвергается делеции;A 22 is Pro, Dhp, Dmt, 3-Hyp, 4-Hyp, Inc, Ktp, Oic, Pip, Thz, Tic or is deleted;

A23 представляет Abu, Acс, Act, Aib, Ala, Apc, Gly, Nva, Val или подвергается делеции;A 23 represents Abu, Acc, Act, Aib, Ala, Apc, Gly, Nva, Val, or is deleted;

A24 представляет Lys, Acс, Aib, Apс, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O) или подвергается делеции;A 24 represents Lys, Acc, Aib, Aps, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, HN-CH ((CH 2 ) n -N (R 12 R 13 )) - C (O) or is deleted;

A25 представляет Leu, Abu, Acс, Aib, Ala, Cha, Ile, hLeu, Nle, Nva, Phe, Tle, Val или подвергается делеции;A 25 represents Leu, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Ile, hLeu, Nle, Nva, Phe, Tle, Val or is deleted;

A26 представляет Gln, Aib, Asn, Asp, Glu или подвергается делеции;A 26 represents Gln, Aib, Asn, Asp, Glu or is deleted;

A27 представляет Pro, Dhp, Dmt, 3-Hyp, 4-Hyp, Inc, Ktp, Oic, Pip, Thz, Tic или подвергается делеции;A 27 represents Pro, Dhp, Dmt, 3-Hyp, 4-Hyp, Inc, Ktp, Oic, Pip, Thz, Tic, or is deleted;

A28 представляет Acс, Aib, Apc, Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O) или подвергается делеции;A 28 represents Ac, Aib, Apc, Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, HN — CH ((CH 2 ) n —N (R 12 R 13 )) —C (O) or is deleted;

R1 представляет -OH, -NH2, -(C1-C30)алкокси или NH-X6-CH2-Z0, где X6 представляет (C1-C12)алкил или (C2-C12)алкенил, и Z0 представляет -H, -OH, -CO2H или -C(O)-NH2;R 1 is —OH, —NH 2 , - (C 1 -C 30 ) alkoxy or NH-X 6 —CH 2 —Z 0 , where X 6 is (C 1 -C 12 ) alkyl or (C 2 -C 12 ) alkenyl, and Z 0 is —H, —OH, —CO 2 H or —C (O) —NH 2 ;

каждый из R2 и R3 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С30)алкила, (С1-С30)гетероалкила, (С1-С30)ацила, (С2-С30)алкенила, (С2-С30)алкинила, арил(С1-С30)алкила, арил(С1-С30)ацила, замещенного (С1-С30)алкила, замещенного (С1-С30)гетероалкила, замещенного (С2-С30)ацила, замещенного (С2-С30)алкенила, замещенного арил(С1-С30)алкила, замещенного (С2-С30)алкинила и замещенного арил(С1-С30)ацила или может быть удален;each of R 2 and R 3 is independently selected in each case from the group consisting of H, (C 1 -C 30 ) alkyl, (C 1 -C 30 ) heteroalkyl, (C 1 -C 30 ) acyl, (C 2 - C 30 ) alkenyl, (C 2 -C 30 ) alkynyl, aryl (C 1 -C 30 ) alkyl, aryl (C 1 -C 30 ) acyl, substituted (C 1 -C 30 ) alkyl, substituted (C 1 -C 30 ) heteroalkyl, substituted (C 2 -C 30 ) acyl, substituted (C 2 -C 30 ) alkenyl, substituted aryl (C 1 -C 30 ) alkyl, substituted (C 2 -C 30 ) alkynyl and substituted aryl (C 1 -C 30 ) acyl or may be removed;

каждый из R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R14, R15, R16 и R17 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из (С1-С40)алкила, (С2-С40)алкенила, замещенного (С1-С40)алкила, замещенного (С2-С40)алкенила, алкиларила, замещенного алкиларила, арила и замещенного арила;each of R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 14 , R 15 , R 16 and R 17 is independently selected in each case from the group consisting of (C 1 -C 40 ) alkyl, (C 2 -C 40 ) alkenyl, substituted (C 1 -C 40 ) alkyl, substituted (C 2 -C 40 ) alkenyl, alkylaryl, substituted alkylaryl, aryl and substituted aryl;

каждый из R12 и R13 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С40)алкила, (С1-С40)гетероалкила, (С1-С40)ацила, (С2-С40)алкенила, (С2-С40)алкинила, арил(С1-С40)алкила, арил(С1-С40)ацила, замещенного (С1-С40)алкила, замещенного (С1-С40)гетероалкила, замещенного (С1-С40)ацила, замещенного (С2-С40)алкенила, замещенного (С2-С40)алкинила, замещенного арил(С1-С40)алкила, замещенного арил(С1-С40)ацила, (С1-С40)алкилсульфонила, -C(NH)-NH2 и биотинила;each of R 12 and R 13 is independently selected in each case from the group consisting of H, (C 1 -C 40 ) alkyl, (C 1 -C 40 ) heteroalkyl, (C 1 -C 40 ) acyl, (C 2 - C 40 ) alkenyl, (C 2 -C 40 ) alkynyl, aryl (C 1 -C 40 ) alkyl, aryl (C 1 -C 40 ) acyl, substituted (C 1 -C 40 ) alkyl, substituted (C 1 -C 40 ) heteroalkyl, substituted (C 1 -C 40 ) acyl, substituted (C 2 -C 40 ) alkenyl, substituted (C 2 -C 40 ) alkynyl, substituted aryl (C 1 -C 40 ) alkyl, substituted aryl (C 1 -C 40 ) acyl, (C 1 -C 40 ) alkylsulfonyl, -C (NH) -NH 2 and biotinyl;

n независимо в каждом случае представляет 1, 2, 3, 4 или 5;n independently in each case represents 1, 2, 3, 4 or 5;

каждый из Х1, Х2, Х3, Х4 и Х5 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, (C1-C10)алкила, замещенного (C1-C10)алкила, арила, замещенного арила, ОН, NH2, NO2 и CN;each of X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 is independently in each case selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, (C 1 -C 10 ) alkyl, substituted (C 1 - C 10 ) alkyl, aryl, substituted aryl, OH, NH 2 , NO 2 and CN;

при условии, что:provided that:

(I) когда R2 представляет (С1-С30)ацил, арил(С1-С30)ацил, замещенный (С2-С30)ацил или замещенный арил(С1-С30)ацил, то тогда R3 является Н, (С1-С30)алкилом, (С1-С30)гетероалкилом, (С2-С30)алкенилом, арил(С1-С30)алкилом, замещенным (С1-С30)алкилом, замещенным (С1-С30)гетероалкилом, замещенным (С2-С30)алкенилом, замещенным (С2-С30)алкинилом или замещенным арил(С1-С30)алкилом;(I) when R 2 is (C 1 -C 30 ) acyl, aryl (C 1 -C 30 ) acyl, substituted (C 2 -C 30 ) acyl or substituted aryl (C 1 -C 30 ) acyl, then R 3 is H, (C 1 -C 30 ) alkyl, (C 1 -C 30 ) heteroalkyl, (C 2 -C 30 ) alkenyl, aryl (C 1 -C 30 ) alkyl, substituted (C 1 -C 30 ) alkyl substituted (C 1 -C 30 ) heteroalkyl, substituted (C 2 -C 30 ) alkenyl, substituted (C 2 -C 30 ) alkynyl or substituted aryl (C 1 -C 30 ) alkyl;

(II) когда R12 представляет (С1-С40)ацил, арил(С1-С40)ацил, замещенный (С1-С40)ацил, замещенный арил(С1-С40)ацил, (С1-С40)алкилсульфонил или -C(NH)-NH2, то тогда R13 является Н или (С1-С40)алкилом, (С1-С40)гетероалкилом, (С2-С40)алкенилом, (С2-С40)алкинилом, арил(С1-С40)алкилом, замещенным (С1-С40)алкилом, замещенным (С1-С40)гетероалкилом, замещенным (С2-С40)алкенилом, замещенным (С2-С40)алкинилом или замещенным арил(С1-С40)алкилом;(II) when R 12 is (C 1 -C 40 ) acyl, aryl (C 1 -C 40 ) acyl, substituted (C 1 -C 40 ) acyl, substituted aryl (C 1 -C 40 ) acyl, (C 1 -C 40 ) alkylsulfonyl or -C (NH) -NH 2 , then R 13 is H or (C 1 -C 40 ) alkyl, (C 1 -C 40 ) heteroalkyl, (C 2 -C 40 ) alkenyl, ( C 2 -C 40 ) alkynyl, aryl (C 1 -C 40 ) alkyl, substituted (C 1 -C 40 ) alkyl, substituted (C 1 -C 40 ) heteroalkyl, substituted (C 2 -C 40 ) alkenyl, substituted ( C 2 -C 40 ) alkynyl or substituted aryl (C 1 -C 40 ) alkyl;

(III) по меньшей мере, одна из A15, A16, A17, A18, A19 или A20 указанного аналога грелина выбрана из группы, состоящей из Asp(NH-R9), Asp(O-R8), Cys(S-R14), Cys(R15), hCys(S-R16), hCys(R17), Dab(S(O)2-R11), Dap(S(O)2-R10), Glu(NH-R7), Glu(O-R6), Ser(C(O)-R4), Thr(C(O)-R5) или HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O); и(III) at least one of A 15 , A 16 , A 17 , A 18 , A 19 or A 20 of said ghrelin analog is selected from the group consisting of Asp (NH-R 9 ), Asp (OR 8 ), Cys (SR 14 ), Cys (R 15 ), hCys (SR 16 ), hCys (R 17 ), Dab (S (O) 2 -R 11 ), Dap (S (O) 2 -R 10 ), Glu (NH -R 7 ), Glu (OR 6 ), Ser (C (O) -R 4 ), Thr (C (O) -R 5 ) or HN-CH ((CH 2 ) n -N (R 12 R 13 ) ) -C (O); and

(IV) когда любая группа, состоящая из A15, A16, A17, A19 или A20, представляет HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O), то тогда R12 должен быть биотинилом;(IV) when any group consisting of A 15 , A 16 , A 17 , A 19 or A 20 represents HN-CH ((CH 2 ) n -N (R 12 R 13 )) - C (O), then then R 12 must be biotinyl;

или их фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Предпочтительной группой соединений формулы (II), названной группой соединений 13, является та, где:A preferred group of compounds of formula (II), called a group of compounds 13, is where:

А1 представляет Gly или Gly(миристил);And 1 represents Gly or Gly (myristyl);

А2 представляет Ser или Aib; иAnd 2 represents Ser or Aib; and

А17 представляет Ser(н-октаноил) или Lys(миристил);A 17 is Ser (n-octanoyl) or Lys (myristyl);

или их фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Еще одной предпочтительной группой соединений формулы (II), названной группой соединений 14, является та, где:Another preferred group of compounds of formula (II), called the group of compounds 14, is where:

А17 представляет Lys(миристил).And 17 represents Lys (myristyl).

Еще одной предпочтительной группой соединений формулы (II), названной группой соединений 15, является та, где:Another preferred group of compounds of formula (II), called the group of compounds 15, is where:

R2 выбран из группы, состоящей из Н, ацила, н-бутирила, изобутирила, н-октаноила и миристила;R 2 is selected from the group consisting of H, acyl, n-butyryl, isobutyryl, n-octanoyl and myristyl;

R3 удаляется;R 3 is removed;

R4 представляет гептил;R 4 is heptyl;

R6 представляет гексил;R 6 represents hexyl;

R7 представляет гексил;R 7 represents hexyl;

R10 представляет октил; иR 10 represents octyl; and

R11 представляет гептил;R 11 represents heptyl;

при условии, что когда имеется Асс вместо одного из природных остатков, то она независимо в каждом случае выбрана из А3с, А4с, А5с или А6с;provided that when Ass is available instead of one of the natural residues, then it is independently selected in each case from A3c, A4c, A5c or A6c;

или их фармацевтически приемлемые соли.or their pharmaceutically acceptable salts.

Еще более предпочтительная группа соединений формулы (II), названной группой соединений 16, включает соединения формулы:An even more preferred group of compounds of formula (II), called the group of compounds 16, includes compounds of the formula:

(Aib2,Lys(миристил)17hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:177) и(Aib 2 , Lys (myristyl) 17 hghrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 177) and

(Gly(миристил)1,Aib2,Lys(миристил)17)hгрелин(1-28)-NH2; (SEQ ID NO:178)(Gly (myristyl) 1 , Aib 2 , Lys (myristyl) 17 ) h-ghrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 178)

или их фармацевтически приемлемые соли.or their pharmaceutically acceptable salts.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения формул (I) или (II), более предпочтительно соединения из одной или более группы 1, группы 2, группы 3, группы 4, группы 5, группы 6, группы 7, группы 8, группы 9, группы 10, группы 11, группы 12, группы 13, группы 14, группы 15 и/или группы 16, имеющих значения, определенные выше, или его фармацевтически приемлемых солей, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.In another aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of formula (I) or (II), more preferably a compound from one or more of group 1, group 2, group 3, group 4, group 5, group 6, group 7 , group 8, group 9, group 10, group 11, group 12, group 13, group 14, group 15 and / or group 16 as defined above, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

Аналоги грелина, описанные в данном документе, являются активными на рецепторе GHS. Аналоги могут связываться с рецептором и стимулировать или ингибировать активность рецептора. Аналоги грелина имеют различные применения, включая, но не ограничиваясь этим, использование в качестве исследовательского инструмента или терапевтического средства.The ghrelin analogs described herein are active on the GHS receptor. Analogs can bind to the receptor and stimulate or inhibit receptor activity. Ghrelin analogs have various uses, including but not limited to use as a research tool or therapeutic agent.

Как правило, применения в качестве исследовательского инструмента включают использование аналога грелина и присутствие рецептора GHS или его фрагмента. Рецептор GHS может находиться в различных средах, таких как организм млекопитающего, цельная клетка или фрагмент мембраны. Примеры применений в качестве исследовательского инструмента включают, но не ограничиваются этим, скрининг соединений на активность в отношении рецептора GHS, определение присутствия рецептора GHS в пробе или препарате, и исследование роли или действия грелина.Typically, applications as a research tool include the use of a ghrelin analog and the presence of a GHS receptor or fragment thereof. The GHS receptor may reside in various environments, such as a mammalian organism, a whole cell, or a fragment of a membrane. Examples of applications as a research tool include, but are not limited to, screening compounds for GHS receptor activity, determining the presence of a GHS receptor in a sample or preparation, and examining the role or effect of ghrelin.

Аналоги грелина можно использовать для скрининга как агонистов грелина, так и антагонистов грелина. Скрининг агонистов грелина можно проводить, например, с использованием аналога грелина в конкурентном опыте с тестируемыми соединениями. Скрининг антагонистов грелина можно проводить, например, с использованием аналога грелина для воспроизведения активности рецептора GHS и затем определения способности соединения изменять активность рецептора GHS.Ghrelin analogs can be used to screen both ghrelin agonists and ghrelin antagonists. Ghrelin agonists can be screened, for example, using a ghrelin analog in a competition with test compounds. Ghrelin antagonists can be screened, for example, using a ghrelin analog to reproduce the activity of the GHS receptor and then determine the ability of the compound to alter the activity of the GHS receptor.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу скрининга соединения, способного связываться с рецептором GHS. Способ включает стадию определения способности соединения воздействовать на связывание аналога грелина с рецептором, фрагментом рецептора, содержащим сайт связывания с грелином, полипептидом, содержащим фрагмент, или производным полипептида. Соединения, пригодные для скрининга, включают соединения формул (I) или (II), более предпочтительно соединение из одной или более группы 1, группы 2, группы 3, группы 4, группы 5, группы 6, группы 7, группы 8, группы 9, группы 10, группы 11, группы 12, группы 13, группы 14, группы 15 и/или группы 16, имеющих значения, определенные выше, или его фармацевтически приемлемые соли, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.Another aspect of the present invention relates to a method for screening a compound capable of binding to a GHS receptor. The method includes the step of determining the ability of a compound to affect the binding of a ghrelin analog to a receptor, a receptor fragment containing a ghrelin binding site, a polypeptide containing the fragment, or a derivative of the polypeptide. Compounds suitable for screening include compounds of formulas (I) or (II), more preferably a compound from one or more of group 1, group 2, group 3, group 4, group 5, group 6, group 7, group 8, group 9 , group 10, group 11, group 12, group 13, group 14, group 15 and / or group 16 as defined above, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу достижения лечебного эффекта у субъекта, включающему введение указанному субъекту эффективного количества одного или более соединения формул (I) или (II), более предпочтительно соединения из одной или более группы 1, группы 2, группы 3, группы 4, группы 5, группы 6, группы 7, группы 8, группы 9, группы 10, группы 11, группы 12, группы 13, группы 14, группы 15 и/или группы 16, или его фармацевтически приемлемых солей, в котором указанное эффективное количество является эффективным для получения лечебного эффекта при лечении (например, излечении или уменьшении тяжести) или профилактике (например, снижении вероятности начала развития или тяжести) заболевания или нарушения.Another aspect of the present invention relates to a method for achieving a therapeutic effect in a subject, comprising administering to said subject an effective amount of one or more compounds of formulas (I) or (II), more preferably a compound from one or more groups 1, group 2, group 3, group 4 , group 5, group 6, group 7, group 8, group 9, group 10, group 11, group 12, group 13, group 14, group 15 and / or group 16, or its pharmaceutically acceptable salts, in which the indicated effective amount is effective for obtaining therapeutic effect in treating (e.g., curing or reducing the severity) or preventing (e.g., reducing the likelihood of the onset of or severity) a disease or disorder.

Грелин индуцирует высвобождение GH из первичной культуры клеток гипофиза в зависимости от дозы без стимуляции высвобождения других гормонов гипофиза. Введенный внутривенно находящимся под анестезией крысам, грелин стимулирует пульсирующее высвобождение GH (Kojima M. et al., Nature (1999), 402(6762: 656-60), и таким образом, другой аспект настоящего изобретения относится к способу стимуляции секреции GH у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение эффективного количества одного или более соединения формул (I) или (II), более предпочтительно соединения из одной или более группы 1, группы 2, группы 3, группы 4, группы 5, группы 6, группы 7, группы 8, группы 9, группы 10, группы 11, группы 12, группы 13, группы 14, группы 15 и/или группы 16, или его фармацевтически приемлемых солей, в котором указанное эффективное количество является, по меньшей мере, количеством, достаточным для получения детектируемого увеличения секреции GH и, предпочтительно, является количеством, достаточным для достижения лечебного эффекта у пациента.Ghrelin induces the release of GH from the primary pituitary cell culture in a dose-dependent manner without stimulating the release of other pituitary hormones. Injected into anesthetized rats, ghrelin stimulates pulsed GH release (Kojima M. et al., Nature (1999), 402 (6762: 656-60), and thus another aspect of the present invention relates to a method for stimulating GH secretion in a subject in need thereof, comprising administering an effective amount of one or more compounds of formulas (I) or (II), more preferably a compound from one or more groups of 1, group 2, group 3, group 4, group 5, group 6, group 7, groups 8, groups 9, groups 10, groups 11, groups 12, groups 13, groups 14, groups 15 and / or group 16, or its pharmaceutically acceptable salts, in which the indicated effective amount is at least an amount sufficient to obtain a detectable increase in GH secretion and, preferably, an amount sufficient to achieve a therapeutic effect in a patient.

Предпочтительным вариантом осуществления только что приведенного способа является тот, в котором указанная стимуляция секреции GH показана для лечения дефицитного по GH состояния, увеличения мышечной массы и/или плотности костей, лечения половой дисфункции, увеличения массы тела и/или поддержания идеальной массы тела, поддержания и/или восстановления физической функции, и/или повышения аппетита.A preferred embodiment of the method just described is one in which said stimulation of GH secretion is indicated for treating a GH deficient condition, increasing muscle mass and / or bone density, treating sexual dysfunction, increasing body weight and / or maintaining ideal body weight, maintaining and / or restoring physical function, and / or increasing appetite.

Предпочтительным вариантом осуществления только что приведенного способа является тот, в котором указанное увеличение массы тела или ее поддержание, или повышение аппетита показаны для пациента с заболеванием или нарушением, или получающего лечение, которые сопровождаются потерей массы тела.A preferred embodiment of the method just described is one in which the indicated increase in body weight or its maintenance, or increase in appetite is indicated for a patient with a disease or disorder, or receiving treatment that is accompanied by loss of body weight.

Предпочтительным вариантом осуществления только что приведенного способа является тот, в котором указанное заболевание, сопровождаемое потерей массы тела, связано с началом кахексии, которое включает, но не ограничивается этим, анорексию, булимию, злокачественное заболевание, СПИД и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD). Другой аспект только что приведенного способа представляет таковой, в котором указанная потеря массы тела связана с началом синдрома истощения, в частности, у ослабленных или пожилых людей. Дополнительный предпочтительный вариант осуществления приведенного способа предназначен для увеличения массы тела после не поддающейся объяснению потери массы тела у здорового пожилого пациента или профилактики, лечения или подавления начала развития болезни Альцгеймера. Еще один предпочтительный вариант осуществления только что приведенного способа является таковым, в котором указаны виды лечения, сопровождающиеся потерей массы тела, включают химиотерапию, лучевую терапию, временную иммобилизацию, постоянную иммобилизацию и диализ.A preferred embodiment of the method just described is one in which said disease, accompanied by weight loss, is associated with the onset of cachexia, which includes, but is not limited to, anorexia, bulimia, malignant disease, AIDS, and chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Another aspect of the method just described is one in which said weight loss is associated with the onset of wasting syndrome, in particular in debilitated or elderly people. An additional preferred embodiment of the above method is intended to increase body weight after unexplained weight loss in a healthy elderly patient or to prevent, treat or suppress the onset of Alzheimer's disease. Another preferred embodiment of the method just described is one in which treatment types accompanied by weight loss are indicated, including chemotherapy, radiation therapy, temporary immobilization, permanent immobilization and dialysis.

Другим предпочтительным варианте осуществления только что приведенного способа является тот, в котором указанное увеличение массы тела или ее поддержание, или повышение аппетита показаны для здорового пациента, не страдающего конкретным заболеванием или нарушением, или не получающего указанные выше виды лечения.Another preferred embodiment of the method just described is one in which the indicated increase in body weight or its maintenance, or increase in appetite is indicated for a healthy patient who does not suffer from a specific disease or disorder, or does not receive the above treatments.

Аналоги грелина, описанные в данном документе, могут также обладать антагонистическим действием в отношении эффектов грелина в условиях in vitro и in vivo, и таким образом, другой аспект настоящего изобретения относится к способу подавления секреции GH у субъекта, нуждающегося в этом, введением эффективного количества одного или более соединения формул (I) и (II), более предпочтительно соединения из одной или более группы 1, группы 2, группы 3, группы 4, группы 5, группы 6, группы 7, группы 8, группы 9, группы 10, группы 11, группы 12, группы 13, группы 14, группы 15 и/или группы 16, или его фармацевтически приемлемых солей, в котором указанное эффективное количество является, по меньшей мере, количеством, достаточным для получения детектируемого снижения секреции GH и, предпочтительно, является количеством, достаточным для достижения лечебного эффекта у пациента.Ghrelin analogs described herein may also have antagonistic effects with respect to the effects of ghrelin in vitro and in vivo, and thus another aspect of the present invention relates to a method for suppressing GH secretion in a subject in need thereof by administering an effective amount of one or more compounds of formulas (I) and (II), more preferably compounds from one or more group 1, group 2, group 3, group 4, group 5, group 6, group 7, group 8, group 9, group 10, group 11, groups 12, groups 13, groups 14, groups 15 and / whether the group 16, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein said effective amount is at least an amount sufficient to produce a detectable decrease GH secretion and, preferably, is an amount sufficient to achieve a therapeutic effect in a patient.

Другим предпочтительным вариантом осуществления только что приведенного способа является тот, в котором указанное подавление секреции GH показано для лечения избыточной секреции GH, снижения массы тела, снижения аппетита, поддержания идеальной массы тела, лечения ожирения, регуляции диабета и его осложнений, таких как ретинопатия, и/или лечения сердечно-сосудистого заболевания.Another preferred embodiment of the method just described is that wherein said suppression of GH secretion is indicated for treating excessive GH secretion, reducing body weight, reducing appetite, maintaining ideal body weight, treating obesity, regulating diabetes and its complications, such as retinopathy, and / or treatment of a cardiovascular disease.

Только что приведенный способ является предпочтительным в том случае, когда избыточное увеличение массы тела является фактором, вносящим свой вклад в развитие заболевания или состояния, включая, но не ограничиваясь этим, повышенное давление, диабет, дислипидемия, сердечно-сосудистое заболевание, образование желчных камней, остеоартрит и некоторые злокачественные заболевания, в частности, когда указанная потеря массы тела снижает вероятность развития таких заболеваний или состояний, и/или составляет, по меньшей мере, часть лечения таких заболеваний или состояний.The method just described is preferred when excess weight gain is a factor contributing to the development of a disease or condition, including, but not limited to, high blood pressure, diabetes, dyslipidemia, cardiovascular disease, gallstones, osteoarthritis and some malignant diseases, in particular, when the specified weight loss reduces the likelihood of developing such diseases or conditions, and / or is at least part of the treatment diseases or conditions.

Агонисты или аналоги грелина формул (I) и (II), более предпочтительно соединение из одной или более группы 1, группы 2, группы 3, группы 4, группы 5, группы 6, группы 7, группы 8, группы 9, группы 10, группы 11, группы 12, группы 13, группы 14, группы 15 и/или группы 16, можно использовать для достижения лечебного эффекта у субъекта, такого как одно или более из следующего: лечение дефицитного по GH состояния, увеличение мышечной массы тела и/или плотности костей, лечение половой дисфункции, увеличение массы тела, поддержание идеальной массы тела, лечение и/или восстановление нормальных физических функций, и/или повышение аппетита. Увеличение массы тела, поддержание массы тела и/или повышение аппетита являются особенно пригодными для лечения пациента, страдающего кахексией или синдромом истощения, связанных с заболеванием или нарушением, или проходящего курс лечения или терапии, которые обычно сопровождаются потерей массы тела. Примеры заболеваний или нарушений, сопровождающихся потерей массы тела в результате кахексии, включают анорексию, булимию, злокачественное заболевание или СПИД. Увеличение массы тела, поддержание идеальной массы тела или повышение аппетита особенно пригодны для пациентов, страдающих синдромом истощения, особенно ослабленные и пожилые люди. Примеры видов лечения, которые сопровождаются потерей массы тела, включают химиотерапию, лучевую терапию, временную или постоянную иммобилизацию и/или диализ.Ghrelin agonists or analogs of formulas (I) and (II), more preferably a compound from one or more of group 1, group 2, group 3, group 4, group 5, group 6, group 7, group 8, group 9, group 10, group 11, group 12, group 13, group 14, group 15 and / or group 16, can be used to achieve a therapeutic effect in a subject, such as one or more of the following: treating a GH deficient condition, increasing muscle mass and / or bone density, treatment of sexual dysfunction, weight gain, maintaining ideal body weight, treatment and / or reg anovlenie normal physical function, and / or increased appetite. Weight gain, weight maintenance and / or increased appetite are particularly suitable for treating a patient suffering from cachexia or wasting syndrome associated with a disease or disorder, or undergoing treatment or therapy that is usually accompanied by weight loss. Examples of diseases or disorders accompanied by weight loss due to cachexia include anorexia, bulimia, cancer or AIDS. Increasing body weight, maintaining ideal body weight, or increasing appetite is especially suitable for patients with malnutrition, especially the weakened and the elderly. Examples of treatments that are accompanied by weight loss include chemotherapy, radiation therapy, temporary or permanent immobilization, and / or dialysis.

Агонисты или аналоги грелина формул (I) и (II), более предпочтительно соединение из одной или более группы 1, группы 2, группы 3, группы 4, группы 5, группы 6, группы 7, группы 8, группы 9, группы 10, группы 11, группы 12, группы 13, группы 14, группы 15 и/или группы 16, являются эффективными при лечении субъекта, страдающего послеоперационным илеусом или хроническим обструктивным заболеванием легких.Ghrelin agonists or analogs of formulas (I) and (II), more preferably a compound from one or more of group 1, group 2, group 3, group 4, group 5, group 6, group 7, group 8, group 9, group 10, group 11, group 12, group 13, group 14, group 15 and / or group 16, are effective in treating a subject suffering from postoperative ileus or chronic obstructive pulmonary disease.

Кроме того, грелин является эффективным при лечении воспаления у млекопитающего. Таким образом, в одном аспекте изобретение относится к способу лечения воспаления у субъекта, нуждающегося в этом, введением эффективного количества одного или более соединения формул (I) и (II), более предпочтительно соединения из одной или более группы 1, группы 2, группы 3, группы 4, группы 5, группы 6, группы 7, группы 8, группы 9, группы 10, группы 11, группы 12, группы 13, группы 14, группы 15 и/или группы 16, или его фармацевтически приемлемых солей, в котором указанное эффективное количество является, по меньшей мере, количеством, достаточным для получения детектируемого подавления воспаления и предпочтительно является количеством, достаточным для достижения лечебного эффекта у пациента.In addition, ghrelin is effective in treating inflammation in a mammal. Thus, in one aspect, the invention relates to a method for treating inflammation in a subject in need thereof by administering an effective amount of one or more compounds of formulas (I) and (II), more preferably a compound from one or more groups 1, group 2, group 3 , group 4, group 5, group 6, group 7, group 8, group 9, group 10, group 11, group 12, group 13, group 14, group 15 and / or group 16, or its pharmaceutically acceptable salts, in which said effective amount is at least an amount sufficient to produce i is a detectable suppression of inflammation and is preferably an amount sufficient to achieve a therapeutic effect in a patient.

В одном аспекте только что приведенного способа воспаление связано с вирусной, бактериальной, паразитарной или грибковой инфекцией. В одном аспекте указанного выше способа воспаление ассоциировано с вирусной инфекцией. Вирусные инфекции, которые поддаются лечению грелином, аналогами грелина и/или агонистами грелина, включают, но не ограничиваются этим, инфекции, вызванные вирусом герпеса простого типа-1, вирусом герпеса простого типа-2, цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна-Барра, вирусом ветряной оспы, человеческим герпесвирусом 6, человеческим герпесвирусом 7, человеческим герпесвирусом 8, вирусом натуральной оспы, вирусом везикулярного стоматита, вирусом гепатита А, вирусом гепатита В, вирусом гепатита С, вирусом гепатита D, вирусом гепатита Е, риновирусом, коронавирусом, вирусом гриппа А, вирусом гриппа В, вирусом кори, полиомавирусом, человеческим папиломавирусом, респираторным синцитиальным вирусом, аденовирусом, вирусом Коксаки, вирусом Денге, вирусом паратита, полиовирусом, вирусом бешенства, вирусом саркомы Руса, вирусом желтой лихорадки, вирусом Эбола, вирусом Марбурга, вирусом лихорадки Ласа, вирусом восточного энцефалита лошадей, вирусом японского энцефалита, вирусом энцефалита Сент-Луис, вирусом лихорадки долины Мюррей, вирусом Западного Нила, вирусом лихорадки долины Рифт, ротавирусом А, ротавирусом В, ротавирусом С, вирусом Синдбис, обезьяним вирусом иммунодефицита, вирусом типа-1 человеческой Т-клеточной лейкемии, гантавирусом, вирусом коревой краснухи, обезьяним вирусом иммунодефицита, вирусом типа-1 иммунодефицита человека и вирусом типа-2 иммунодефицита человека.In one aspect of the method just described, inflammation is associated with a viral, bacterial, parasitic, or fungal infection. In one aspect of the above method, inflammation is associated with a viral infection. Viral infections that can be treated with ghrelin, ghrelin analogues and / or ghrelin agonists include, but are not limited to, infections caused by herpes simplex type 1 virus, herpes simplex type 2 virus, cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, chickenpox virus , human herpesvirus 6, human herpesvirus 7, human herpesvirus 8, smallpox virus, vesicular stomatitis virus, hepatitis A virus, hepatitis B virus, hepatitis C virus, hepatitis D virus, hepatitis E virus, rhinovirus m, coronavirus, influenza A virus, influenza B virus, measles virus, poliomavirus, human papillomavirus, respiratory syncytial virus, adenovirus, Coxsackie virus, Dengue virus, paratitis virus, poliovirus, rabies virus, Rusar sarcoma virus, yellowish yellow virus , Marburg virus, Las fever virus, equine east encephalitis virus, Japanese encephalitis virus, St. Louis encephalitis virus, Murray Valley fever virus, West Nile virus, Rift Valley fever virus, ro avirusom A, Rotavirus B, Rotavirus C, Sindbis virus simian immunodeficiency virus, virus type-1, human T-cell leukemia, gantavirusom virus, rubella simian immunodeficiency virus, virus type-1 human immunodeficiency virus type 2 human immunodeficiency.

В другом аспекте указанного выше способа воспаление ассоциировано с бактериальной инфекцией. Бактериальные инфекции, вызывающие воспаление, которые поддаются лечению грелином, одним или более аналогом грелина и/или агонистом грелина, включают, но не ограничиваются этим, инфекции, вызванные M. tuberculosis, M. bovis, M. bovis штаммом BCG, cубштаммами BCG, M. avium, M. intracellulare, M. africanum, M. kansasii, M. marinum, M. ulcerans, M. avium cубштаммами paratuberculosis, Nocardia asteroides, другими видами Nocardia, Legionella pneumophila, другими видами Legionella, Salmonella typhi, другими видами Salmonella, видами Shigella, Yersinia pestis, Pasteurella haemolytica, Pasteurella multocida, другими видами Pasteurella, Actinobacillus pleuropneumoniae, Listeria monocytogenes, Listeria ivanovii, Brucella abortus, другими видами Brucella, Cowdria ruminantium, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Chlamydia psittaci, Coxiella burnetti, другими видами Rickettsia, видами Ehrlichia, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Bacillus anthracis, Escherichia coli, Vibrio cholerae, видами Campylobacter, Neiserria meningitidis, Neiserria gonorrhea, Pseudomonas aeruginosa, другими видами Pseudomonas, Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, другими видами Haemophilus, Closridium tetani, другими видами Closridium, Yersinia enterolitica и/или другими видами Yersinia.In another aspect of the above method, inflammation is associated with a bacterial infection. Bacterial infections that cause inflammation that can be treated with ghrelin, one or more ghrelin analogs and / or ghrelin agonists include, but are not limited to, infections caused by M. tuberculosis, M. bovis, M. bovis BCG strain, BCG, M sub-strains .avium, M. intracellulare, M. africanum, M. kansasii, M. marinum, M. ulcerans, M. avium with sub-strains of paratuberculosis, Nocardia asteroides, other species of Nocardia, Legionella pneumophila, other species of Legionella, Salmonella typhi, other Salmonella species, species of Shigella, Yersinia pestis, Pasteurella haemolytica, Pasteurella multocida, other species of Pasteurella, Actinobacillus pleuropneumoniae, Listeria monocytogenes, Listeria ivanovii, Brucella abortus, others in rows Brucella, Cowdria ruminantium, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Chlamydia psittaci, Coxiella burnetti, other species of Rickettsia, types of Ehrlichia, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Bacillus anthracis, Escherichia coli, Vibrio cholerae, species Campylobacter, Neiserria meningitidis, Neiserria gonorrhea, Pseudomonas aeruginosa, other Pseudomonas, Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, other Haemophilus, Closridium tetani, other Closridium, Yersinia enterolitica and / or other Yersinia species.

В еще одном аспекте указанного выше способа воспаление ассоциировано с паразитарной или грибковой инфекцией. Паразитарные инфекции, поддающиеся лечению грелином, аналогами грелина и/или агонистами грелина, включают, но не ограничиваются этим, инфекции, вызванные Toxoplasma gondii, Plasmodium, Trypanоsoma brucei, Trypanоsoma cruzi, Leishmania, Schistosoma и/или Entamoeba histolytica. Грибковые инфекции, поддающиеся лечению грелином, аналогами грелина и/или агонистами грелина, включают, но не ограничиваются этим, инфекции, вызванные Сandida albicans, Cryptococcus neoformans, Histoplama capsulatum, Aspergillus fumigatus, Coccidiodes immitis, Paracoccidiodes brasiliensis, Blastomyces dermitidis, Pneomocystis carnii, Penicillium marneffi и/или Alternaria alternatа.In another aspect of the above method, inflammation is associated with a parasitic or fungal infection. Parasitic infections treatable with ghrelin, ghrelin analogues and / or ghrelin agonists include, but are not limited to, infections caused by Toxoplasma gondii, Plasmodium, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania, Schistosoma and / or Entamoeba histolytica. Fungal infections treatable with ghrelin, ghrelin analogs and / or ghrelin agonists include, but are not limited to, infections caused by Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Histoplama capsulatum, Aspergillus fumigatus, Coccidioidis insisis, Paracoccidioidis penismsis brasilis, Bracemsis, Paracoccidioidis braces marneffi and / or Alternaria alternata.

В еще одном аспекте изобретения воспаление, вызванное токсичностью для печени или отторжением трансплантата, также подвергается лечению введением эффективного количества одного или более соединения формул (I) и (II), более предпочтительно соединения из одной или более группы 1, группы 2, группы 3, группы 4, группы 5, группы 6, группы 7, группы 8, группы 9, группы 10, группы 11, группы 12, группы 13, группы 14, группы 15 и/или группы 16, или его фармацевтически приемлемых солей, где указанное эффективное количество является, по меньшей мере, количеством, достаточным для получения детектируемого подавления воспаления и предпочтительно является количеством, достаточным для достижения лечебного эффекта у пациента. Токсичность для печени может быть связана с лечением злокачественного заболевания. В некоторых случаях лечение злокачественного заболевания, такое как химиотерапия, может привести к токсичности для печени. Токсичность для печени, возникшая в результате химиотерапии и апоптоза, может подвергаться лечению введением грелина, агонистов грелина и/или антагонистов грелина.In yet another aspect of the invention, inflammation caused by liver toxicity or transplant rejection is also treated by administering an effective amount of one or more compounds of formulas (I) and (II), more preferably a compound from one or more groups 1, group 2, group 3, group 4, group 5, group 6, group 7, group 8, group 9, group 10, group 11, group 12, group 13, group 14, group 15 and / or group 16, or its pharmaceutically acceptable salts, where indicated effective amount is at least enough effective to obtain a detectable suppression of inflammation and is preferably an amount sufficient to achieve a therapeutic effect in a patient. Liver toxicity may be associated with the treatment of malignant disease. In some cases, treatment for a malignant disease, such as chemotherapy, can lead to liver toxicity. Liver toxicity resulting from chemotherapy and apoptosis can be treated with ghrelin, ghrelin agonists and / or ghrelin antagonists.

В еще одном аспекте изобретения воспаление, ассоциированное со злокачественными заболеваниями, также поддается лечению введением эффективного количества одного или более соединения формул (I) и (II), более предпочтительно соединения из одной или более группы 1, группы 2, группы 3, группы 4, группы 5, группы 6, группы 7, группы 8, группы 9, группы 10, группы 11, группы 12, группы 13, группы 14, группы 15 и/или группы 16, или его фармацевтически приемлемых солей, где указанное эффективное количество является, по меньшей мере, количеством, достаточным для получения детектируемого подавления воспаления и предпочтительно является количеством, достаточным для достижения лечебного эффекта у пациента. Такие злокачественные заболевания включают, но не ограничиваются этим, лимфому, лейкемию, грибовидный микоз, карциному, аденокарциному, саркому, глиому, бластому, нейробластому, плазмоцитому, гистиоцитому, меланому, аденому, гипоксическую опухоль, миелому, связанную со СПИДом лимфому или связанную со СПИДом саркому, метастазирующую злокачественную опухоль, злокачественную опухоль мочевого пузыря, злокачественную опухоль мозга, злокачественную опухоль нервной системы, глиобластому, злокачественную опухоль яичников, рак кожи, злокачественную опухоль печени, плоскоклеточные карциномы ротовой полости, горла, гортани и легких, злокачественную опухоль ободочной кишки, рак шейки матки, злокачественную опухоль молочной железы, эпителиальную злокачественную опухоль, злокачественную опухоль почек, злокачественную опухоль органов половой и мочевой системы, злокачественную опухоль легких, карциному пищевода, карциному головы и шеи, злокачественное заболевание крови, рак яичка, злокачественную опухоль ободочной и прямой кишки, злокачественную опухоль простаты и злокачественную опухоль поджелудочной железы.In yet another aspect of the invention, inflammation associated with malignant diseases is also treatable by administering an effective amount of one or more compounds of formulas (I) and (II), more preferably a compound from one or more groups 1, group 2, group 3, group 4, group 5, group 6, group 7, group 8, group 9, group 10, group 11, group 12, group 13, group 14, group 15 and / or group 16, or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein said effective amount is, at least in sufficient quantity to be obtained I detected the suppression of inflammation and preferably an amount sufficient to achieve a therapeutic effect in a patient. Such malignant diseases include, but are not limited to, lymphoma, leukemia, fungoid mycosis, carcinoma, adenocarcinoma, sarcoma, glioma, blastoma, neuroblastoma, plasmacytoma, histiocytoma, melanoma, adenoma, hypoxic tumor, myeloma, AIDS-related lymphoma or AIDS-related sarcoma, metastatic malignant tumor, malignant bladder tumor, malignant brain tumor, malignant nervous system tumor, glioblastoma, ovarian malignant tumor, skin cancer, malignant a liver tumor, squamous cell carcinomas of the oral cavity, throat, larynx and lungs, colon cancer, cervical cancer, breast cancer, epithelial cancer, kidney cancer, cancer of the genital and urinary system, lung cancer, carcinoma esophagus, carcinoma of the head and neck, malignant blood disease, testicular cancer, cancer of the colon and rectum, cancer of the prostate and malignant a pancreatic tumor.

В еще одном аспекте изобретения воспалительные заболевания также поддаются лечению введением эффективного количества одного или более соединения формул (I) и (II), более предпочтительно соединения из одной или более группы 1, группы 2, группы 3, группы 4, группы 5, группы 6, группы 7, группы 8, группы 9, группы 10, группы 11, группы 12, группы 13, группы 14, группы 15 и/или группы 16, или его фармацевтически приемлемых солей, где указанное эффективное количество является, по меньшей мере, количеством, достаточным для получения детектируемого подавления воспаления и предпочтительно является количеством, достаточным для достижения лечебного эффекта у пациента. Воспалительные заболевания, поддающиеся лечению грелином, одним или более агонистами грелина и/или антагонистами грелина по изобретению, включают, но не ограничиваются этим, астму, реактивный артрит, гепатит, спондиартрит, синдром Шергена, болезнь Альцгеймера и атопический дерматит, или воспалительные заболевания, связанные с аутоиммунным заболеванием, такие как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, системный васкулит, инсулинзависимый сахарный диабет, рассеянный склероз, мышечная дистрофия, экспериментальный аллергический энцефаломиелит, псориаз, болезнь Крона, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Аддисона, гнездную алопецию, заболевание органов брюшной полости, заболевание щитовидной железы и/или склеродерму. Также воспаление, развившееся в результате ожога, можно лечить грелином, одним или более агонистами грелина и/или одним или более антагонистами грелина. Воспаление легких также можно лечить грелином, одним или более агонистами грелина и/или одним или более антагонистами грелина. Воспаление также может привести к потере аппетита у субъекта, особенно, когда воспаление является воспалением низкой степени и/или имеет место у пожилого субъекта.In another aspect of the invention, inflammatory diseases are also treatable by administering an effective amount of one or more compounds of formulas (I) and (II), more preferably a compound from one or more groups 1, group 2, group 3, group 4, group 5, group 6 , group 7, group 8, group 9, group 10, group 11, group 12, group 13, group 14, group 15 and / or group 16, or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein said effective amount is at least an amount sufficient to obtain a detectable suppression of inflammation Nia and preferably is an amount sufficient to achieve a therapeutic effect in a patient. Inflammatory diseases treatable with ghrelin, one or more ghrelin agonists and / or ghrelin antagonists of the invention include, but are not limited to, asthma, reactive arthritis, hepatitis, spondiarthritis, Schergen syndrome, Alzheimer's disease and atopic dermatitis, or inflammatory diseases associated with with an autoimmune disease such as systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, systemic vasculitis, insulin-dependent diabetes mellitus, multiple sclerosis, muscle dystrophy, experimental allergy encephalomyelitis, psoriasis, Crohn’s disease, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Addison’s disease, alopecia areata, abdominal disease, thyroid disease and / or scleroderma. Also, inflammation resulting from a burn can be treated with ghrelin, one or more ghrelin agonists and / or one or more ghrelin antagonists. Inflammation of the lungs can also be treated with ghrelin, one or more ghrelin agonists and / or one or more ghrelin antagonists. Inflammation can also lead to a loss of appetite in a subject, especially when the inflammation is low-grade inflammation and / or occurs in an elderly subject.

Антагонисты грелина также можно применять для достижения лечебного эффекта у пациента. Например, антагонист грелина можно использовать для стимуляции снижения массы тела и/или снижения аппетита, поддержания идеальной массы тела, лечения ожирения, лечения диабета и его осложнений, таких как ретинопатия, и/или лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Избыточная масса тела вносит свой вклад в развитие различных заболеваний, включая, но не ограничиваясь этим, повышенное давление, диабет, дислипидемия, сердечно-сосудистое заболевание, образование желчных камней, остеоартрит, синдром Прадера-Вилли и некоторые формы злокачественных заболеваний. Доказано, что потеря массы тела снижает вероятность развития таких заболеваний, когда является частью назначенного лечения таких заболеваний.Ghrelin antagonists can also be used to achieve a therapeutic effect in a patient. For example, a ghrelin antagonist can be used to stimulate weight loss and / or reduce appetite, maintain ideal body weight, treat obesity, treat diabetes and its complications, such as retinopathy, and / or treat cardiovascular diseases. Overweight contributes to the development of various diseases, including, but not limited to, high blood pressure, diabetes, dyslipidemia, cardiovascular disease, gallstones, osteoarthritis, Prader-Willi syndrome and some forms of malignant diseases. It is proved that weight loss reduces the likelihood of developing such diseases when it is part of the prescribed treatment for such diseases.

Другие признаки и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из дополнительных приведенных в данном документе описаний, включая различные примеры. Приведенные примеры иллюстрируют различные составные части и методологию, пригодные для практики настоящего изобретения. Примеры не ограничивают заявленное изобретение. На основе настоящего описания специалист в данной области может установить и использовать другие составные части и методологию, пригодные для практики настоящего изобретения.Other features and advantages of the present invention will become apparent from the additional descriptions provided herein, including various examples. The examples given illustrate various components and methodology suitable for the practice of the present invention. The examples do not limit the claimed invention. Based on the present description, a person skilled in the art can establish and use other components and methodology suitable for the practice of the present invention.

Подробное описание изобретенияDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Настоящее изобретение относится к аналогам грелина, активным на рецепторе GHS. Человеческий грелин представляет собой модифицированный пептид из 28 аминокислот, в котором гидроксильная группа серина эстерифицирована н-октановой кислотой (Kojima M. et al., Nature (1999), 402(6762): 656-60 и Kojima M. (Abstract), Third International Symposium on Growth Hormone Secretagogues, Keystone, Colorado, USA 2000, February 17-19).The present invention relates to ghrelin analogues active on the GHS receptor. Human ghrelin is a 28-amino acid modified peptide in which the serine hydroxyl group is esterified with n-octanoic acid (Kojima M. et al., Nature (1999), 402 (6762): 656-60 and Kojima M. (Abstract), Third International Symposium on Growth Hormone Secretagogues, Keystone, Colorado, USA 2000, February 17-19).

Как уже подробно указывалось выше, аналоги по настоящему изобретению являются пригодными для лечения широкого ряда заболеваний у субъекта. В том смысле, в котором он используется в данном документе, термин «субъект» относится к млекопитающему или отличному от млекопитающего животному, включая, например, и без ограничения, человека, крысу, мышь или сельскохозяйственное животное. Обращение к субъекту не обязательно означает указание на наличие заболевания или нарушения. Термин «субъект» включает, например, млекопитающего или отличного от млекопитающего животного, которому вводят аналог грелина в качестве части опыта, млекопитающего или отличного от млекопитающего животного, которого подвергают лечению для ослабления проявления заболевания или нарушения, и млекопитающего или отличного от млекопитающего животного, которого подвергают лечению в профилактических целях для замедления или предупреждения начала развития заболевания или нарушения.As already detailed above, the analogues of the present invention are suitable for the treatment of a wide range of diseases in a subject. As used herein, the term “subject” refers to a mammal or an animal other than a mammal, including, for example, and without limitation, a human, rat, mouse, or farm animal. Appeal to the subject does not necessarily mean an indication of a disease or disorder. The term “subject” includes, for example, a mammal or an animal other than a mammal that is administered a ghrelin analog as part of an experiment, a mammal or an animal other than a mammal that is being treated to ameliorate a disease or disorder, and a mammal or an animal other than a mammal treated prophylactically to slow down or prevent the onset of a disease or disorder.

«Терапевтически приемлемое количество» соединения или композиции по изобретению, независимо от лекарственной формы или пути введения, представляет такое количество, которое вызывает проявление желаемой биологической ответной реакции у субъекта. Биологическое действие терапевтического количества может проявиться или быть оценено на многих уровнях в организме. Например, биологическое действие терапевтического количества может проявиться или быть определено на клеточном уровне при оценке ответа в рецепторе, который связывается с грелином и/или аналогом грелина, или биологическое действие терапевтического количества может проявиться или быть определено на системном уровне, в частности, в виде воздействия на повышение/снижение концентрации гормона роста в крови. Биологическое действие терапевтического количества может проявиться или быть определено на уровне организма, например, в виде ослабления симптома(ов) или прогрессирования заболевания или состояния у субъекта. Терапевтически приемлемое количество соединения или композиции по изобретению, независимо от лекарственной формы или пути введения, может привести к проявлению одной или более биологических ответных реакций у субъекта. В том случае, когда соединение или композиция по изобретению предназначены для тестирования в системе in vitro, то терапевтически приемлемое количество соединения или композиции можно рассматривать в качестве количества, которое дает оцениваемую ответную реакцию в выбранной системе in vitro.A “therapeutically acceptable amount” of a compound or composition of the invention, regardless of the dosage form or route of administration, is that amount which elicits the desired biological response in the subject. The biological effect of a therapeutic amount can manifest or be evaluated at many levels in the body. For example, the biological effect of a therapeutic amount can manifest itself or be determined at the cellular level when evaluating a response in a receptor that binds to ghrelin and / or a ghrelin analog, or the biological effect of a therapeutic amount can manifest itself or be determined at a systemic level, in particular in the form of an effect to increase / decrease the concentration of growth hormone in the blood. The biological effect of the therapeutic amount can manifest itself or be determined at the level of the body, for example, in the form of a weakening of the symptom (s) or the progression of a disease or condition in a subject. A therapeutically acceptable amount of a compound or composition of the invention, irrespective of the dosage form or route of administration, can result in one or more biological responses in a subject. In the case where the compound or composition of the invention is intended to be tested in an in vitro system, a therapeutically acceptable amount of the compound or composition can be considered as the amount that gives an estimated response in the selected in vitro system.

Если не указано иначе, то все используемые в данном документе технические и научные термины, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистами в данной области, к которой относится данное изобретение. Также все публикации, заявки на патент, патенты и другие источники, упомянутые в данном документе, включены здесь для сведения.Unless otherwise indicated, all technical and scientific terms used in this document have the same meaning as is commonly understood by those skilled in the art to which this invention pertains. Also, all publications, patent applications, patents, and other sources mentioned herein are incorporated herein by reference.

Некоторые аминокислоты, присутствующие в соединениях по изобретению, могут быть представлены следующим образом:Some amino acids present in the compounds of the invention can be represented as follows:

Номенклатура и обозначенияNomenclature and designations

ОбозначениеDesignation ЗначениеValue AbuAbu α-аминомасляная кислотаα-aminobutyric acid AccAcc 1-амино-1-цикло(С3-С9)алкилкарбоновая кислота1-amino-1-cyclo (C 3 -C 9 ) alkylcarboxylic acid A3cA3c 1-амино-1-циклопропанкарбоновая кислота1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid A4cA4c 1-амино-1-циклобутанкарбоновая кислота1-amino-1-cyclobutanecarboxylic acid A5cA5c 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid A6cA6c 1-амино-1-циклогексанкарбоновая кислота1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid  

Figure 00000002
Figure 00000002
ActAct означает структуру:means structure: AibAib α-аминоизомасляная кислотаα-aminoisobutyric acid AicAic 2-аминоиндан-2-карбоновая кислота2-aminoindan-2-carboxylic acid Ala или АAla or A аланинalanine β-Alaβ-Ala бета-аланинbeta alanine  
Figure 00000003
Figure 00000003
 AрсArs означает структуру:means structure: Arg или RArg or R аргининarginine hArghArg гомоаргининhomoarginine Asn или NAsn or n аспарагинasparagine Asp или DAsp or D аспарагиновая кислотаaspartic acid AvaAva 5-амино-н-валериановая кислота5-amino-n-valerianic acid ChaCha β-циклогексилаланинβ-cyclohexylalanine Cys или СCys or c цистеинcysteine hCyshCys L-гомоцистеинL-homocysteine DabDab 2,4-диаминомасляная кислота2,4-diaminobutyric acid DapDap 2,3-диаминопропионовая кислота2,3-diaminopropionic acid DhpDhp 3,4-дегидропролин3,4-dehydroproline DmtDmt 5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновая кислота5,5-dimethylthiazolidine-4-carboxylic acid 2-Fua2-fua β-(2-фурил)аланинβ- (2-furyl) alanine Gln или QGln or Q глутаминglutamine Glu или ЕGlu or E глутаминовая кислотаglutamic acid Gly или GGly or G глицинglycine His или HHis or H гистидинhistidine 3-Hyp3-hyp транс-3-гидрокси-L-пролин, т.е. (2S,3S)-3-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислотаtrans-3-hydroxy-L-proline, i.e. (2S, 3S) -3-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid 4-Hyp4-hyp 4-гидроксипролин, т.е. (2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота4-hydroxyproline, i.e. (2S, 4R) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid Ile или IIle or I изолейцинisoleucine IncInc индолин-2-карбоновая кислотаindoline-2-carboxylic acid InpInp изонипекотиновая кислотаisonipecotinic acid KtpKtp 4-кетопролин4-ketoproline Leu или LLeu or L лейцинleucine hLeuhLeu гомолейцинhomoleucine Lys или KLys or K лизинlysine Met или MMet or M метионинmethionine 1-Nal1-nal β-(1-нафтил)-L-аланинβ- (1-naphthyl) -L-alanine 2-Nal2-nal β-(2-нафтил)-L-аланинβ- (2-naphthyl) -L-alanine NleNle норлейцинnorleucine NvaNva норвалинnorvaline OicOic октагидроиндол-2-карбоновая кислотаoctahydroindole-2-carboxylic acid OrnOrn орнитинornithine 2-Pal2-pal β-(2-пиридинил)аланинβ- (2-pyridinyl) alanine 3-Pal3-pal β-(3-пиридинил)аланинβ- (3-pyridinyl) alanine 4-Pal4-pal β-(4-пиридинил)аланинβ- (4-pyridinyl) alanine Phe или FPhe or F фенилаланинphenylalanine hPhehPhe гомофенилаланинhomophenylalanine PipPip пипеколиновая кислотаpipecolic acid Pro или PPro or P пролинproline Ser или SSer or S серинserine  
Figure 00000004
Figure 00000004
 TazTaz β-(4-тиазолил)аланин, т.е.β- (4-thiazolyl) alanine, i.e. 2-Thi2-thi β-(2-тиенил)аланинβ- (2-thienyl) alanine 3-Thi3-thi β-(3-тиенил)аланинβ- (3-thienyl) alanine ThpThp 4-амино-4-карбокситетрагидропиран4-amino-4-carboxytetrahydropyran Thr или TThr or t треонинthreonine ThzThz тиазолидин-4-карбоновая кислотаthiazolidine-4-carboxylic acid TicTic 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid TleTle трет-лейцинtert-leucine Trp или WTrp or w триптофанtryptophan Tyr или YTyr or Y тирозинtyrosine Val или VVal or V валинvaline

В тех случаях, когда аминокислота имеет изомерные формы, то в данном случае приведена L-форма аминокислоты, если не указано иначе.In cases where the amino acid has isomeric forms, then in this case the L-form of the amino acid is shown, unless otherwise indicated.

Номенклатура, использованная для определения пептидов, представляет таковую, которая, как правило, применяется в данной области, в которой аминогруппа в N-конце приведена слева и карбоксильная группа в С-конце приведена справа, т.е. соответствует формуле -NH-CI(R')-CO-, в которой каждый R и R' независимо представляет атом водорода или боковую цепь аминокислоты (например, R=СН3 и R'=Н для Ala), или R и R' могут быть объединены с образованием циклической системы. Для N-концевой аминокислоты обозначения соответствуют формуле:The nomenclature used to determine the peptides is one that is typically used in the art in which the amino group at the N-terminus is shown on the left and the carboxyl group at the C-terminus is shown on the right, i.e. corresponds to the formula —NH — CI (R ′) —CO—, in which each R and R ′ independently represents a hydrogen atom or an amino acid side chain (for example, R = CH 3 and R ′ = H for Ala), or R and R ′ can be combined to form a cyclic system. For the N-terminal amino acid, the notation corresponds to the formula:

Figure 00000005
Figure 00000005

Пептид по настоящему изобретению также обозначается в данном документе в другом формате, например, (Aib2)hгрелин(1-28)-NH2, с замещенной аминокислотой(ами) из природной последовательности, помещенной в первых скобках (например, Aib2 вместо Ser2 в hгрелине). Числа во вторых скобках относятся к числу аминокислот в пептиде (например, hгрелин (1-18) относится к аминокислотам от 1 до 18 в пептидной последовательности человеческого грелина). Обозначение «NH2», например, в (Aib2)hгрелин(1-28)-NH2 указывает, что С-конец пептида амидирован. (Aib2)hгрелин(1-28)-NH2 или альтернативно (Aib2)hгрелин(1-28)-ОН указывает, что С-конец является свободной кислотой. Маленькая буква перед словом «грелин» указывает на его источник или происхождение, т.е. «h» указывает, что грелин является гомологом формы грелина, обнаруженной у человека.The peptide of the present invention is also indicated in this document in another format, for example, (Aib 2 ) hghrelin (1-28) -NH 2 , with substituted amino acid (s) from the natural sequence placed in the first brackets (for example, Aib 2 instead of Ser 2 in hgrelin). The numbers in the second brackets refer to the number of amino acids in the peptide (for example, hgrelin (1-18) refers to amino acids 1 to 18 in the peptide sequence of human ghrelin). The designation "NH 2 ", for example, in (Aib 2 ) hghrelin (1-28) -NH 2 indicates that the C-terminus of the peptide is amidated. (Aib 2 ) h-ghrelin (1-28) -NH 2 or alternatively (Aib 2 ) h-ghrelin (1-28) -OH indicates that the C-terminus is free acid. A small letter before the word “ghrelin” indicates its source or origin, ie "H" indicates that ghrelin is a homologue of the form of ghrelin found in humans.

Если не указано иначе, то аминокислоты с хиральным центром приведены в виде L-энантиомера. Обращение к выражению «ее производное» относится к модифицированной аминокислоте, такой как соответствующая D-аминокислота, N-алкиламинокислота, β-аминокислота или содержащая метку аминокислота.Unless otherwise indicated, amino acids with a chiral center are shown as the L-enantiomer. The term “derivative thereof” refers to a modified amino acid, such as the corresponding D-amino acid, N-alkyl amino acid, β-amino acid, or labeled amino acid.

В том смысле, в котором он используется в данном документе, термин «Асс» включает аминокислоту, выбранную из группы 1-амино-1-циклопропанкарбоновой кислоты (А3с); 1-амино-1-циклобутанкарбоновой кислоты (А4с); 1-амино-1-циклопентанкарбоновой кислоты (А5с); 1-амино-1-циклогексанкарбоновой кислоты (А6с); 1-амино-1-циклогептанкарбоновой кислоты (А7с) и 1-амино-1-циклооктанкарбоновой кислоты (А9с).As used herein, the term "Ass" includes an amino acid selected from the group of 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid (A3c); 1-amino-1-cyclobutanecarboxylic acid (A4c); 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c); 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid (A6c); 1-amino-1-cycloheptanecarboxylic acid (A7c) and 1-amino-1-cyclooctanecarboxylic acid (A9c).

«Ацил» относится к группе R”-C(O)-, в которой R” представляет Н, алкил, замещенный алкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, алкенил, замещенный алкенил, арил, алкиларил или замещенный алкиларил.“Acyl” refers to the group R ″ —C (O) - in which R ″ is H, alkyl, substituted alkyl, heteroalkyl, substituted heteroalkyl, alkenyl, substituted alkenyl, aryl, alkylaryl, or substituted alkylaryl.

«Алкил» относится к углеводородной группе, содержащей один или более атомов углерода, в которой, если присутствует много атомов углерода, то они соединены простыми связями. Алкильная углеводородная группа может быть с прямой цепью или может содержать одну или более разветвленных или циклических групп.“Alkyl” refers to a hydrocarbon group containing one or more carbon atoms, in which, if there are many carbon atoms, they are connected by simple bonds. The alkyl hydrocarbon group may be straight chain or may contain one or more branched or cyclic groups.

«Замещенный алкил» относится к алкилу, в котором один или более атомов водорода углеводородной группы замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена (т.е. атомов фтора, хлора, брома и иода), -ОН, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -NO2, -C1-20 алкила, замещенного 1-6 атомами галогена, -CF3, -OCH3, -OCF3 и -(CH2)0-20-COOH. В других вариантах осуществления присутствует 1, 2, 3 или 4 заместителя. Наличие -(CH2)0-20-COOH приводит к образованию алкиловой кислоты. Примеры алкиловых кислот, содержащих или состоящих из -(CH2)0-20-COOH, включают, но не ограничиваются этим, 2-норборнануксусную кислоту, трет-масляную кислоту и 3-циклопентилпропионовую кислоту."Substituted alkyl" refers to alkyl in which one or more hydrogen atoms of a hydrocarbon group are substituted by one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom (i.e., fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms), —OH, - CN, —SH, —NH 2 , —NHCH 3 , —NO 2 , —C 1-20 alkyl substituted with 1-6 halogen atoms, —CF 3 , —OCH 3 , —OCF 3, and - (CH 2 ) 0- 20 -COOH. In other embodiments, 1, 2, 3, or 4 substituents are present. The presence of - (CH 2 ) 0-20 -COOH leads to the formation of alkyl acid. Examples of alkyl acids containing or consisting of - (CH 2 ) 0-20 -COOH include, but are not limited to, 2-norbornane acetic acid, tert-butyric acid, and 3-cyclopentylpropionic acid.

«Гетероалкил» относится к алкилу, в котором один или более атомов углерода в углеводородной группе, замещены на одну или более из следующих групп: амино, амидо, -О-, -S- или карбонил. В других вариантах осуществления присутствуют 1-2 гетероатома.“Heteroalkyl” refers to alkyl in which one or more carbon atoms in a hydrocarbon group are substituted with one or more of the following groups: amino, amido, —O—, —S—, or carbonyl. In other embodiments, 1-2 heteroatoms are present.

«Замещенный гетероалкил» относится к гетероалкилу, в котором один или более атомов водорода в углеводородной группе замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена (т.е. атомов фтора, хлора, брома и иода), -ОН, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -NO2, -C1-20 алкила, замещенного 1-6 атомами галогена, -CF3, -OCH3, -OCF3 и -(CH2)0-20-COOH. В других вариантах осуществления присутствуют 1, 2, 3 или 4 заместителя.“Substituted heteroalkyl” refers to heteroalkyl in which one or more hydrogen atoms in a hydrocarbon group are substituted by one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom (i.e., fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms), —OH, —CN, —SH, —NH 2 , —NHCH 3 , —NO 2 , —C 1-20 alkyl substituted with 1-6 halogen atoms, —CF 3 , —OCH 3 , —OCF 3 and - (CH 2 ) 0 -20 -COOH. In other embodiments, 1, 2, 3, or 4 substituents are present.

«Алкенил» относится к углеводородной группе из двух или более атомов углерода, в которой присутствует одна или более углерод-углеродных двойных связей. Алкенильная углеводородная группа может быть с прямой цепью или может содержать одну или более разветвленных или циклических групп.“Alkenyl” refers to a hydrocarbon group of two or more carbon atoms in which one or more carbon-carbon double bonds are present. The alkenyl hydrocarbon group may be straight chain or may contain one or more branched or cyclic groups.

«Замещенный алкенил» относится к алкенилу, в котором один или более атомов водорода, замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена (т.е. атомов фтора, хлора, брома и иода), -ОН, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -NO2, -C1-20алкила, замещенного 1-6 атомами галогена, -CF3, -OCH3, -OCF3 и -(CH2)0-20-COOH. В других вариантах осуществления присутствуют 1, 2, 3 или 4 заместителя.“Substituted alkenyl” refers to alkenyl in which one or more hydrogen atoms are substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom (ie, fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms), —OH, —CN , -SH, -NH 2 , -NHCH 3 , -NO 2 , -C 1-20 alkyl substituted with 1-6 halogen atoms, -CF 3 , -OCH 3 , -OCF 3 and - (CH 2 ) 0-20 -COOH. In other embodiments, 1, 2, 3, or 4 substituents are present.

«Арил» относится к необязательно замещенной ароматической группе, по меньшей мере, с одним циклом, имеющим сопряженную π-электронную систему, содержащей до двух конъюгированных или конденсированных циклических систем. Арил включает, но не ограничивается этим, карбоксильный арил, гетероциклический арил и биарильные группы. Предпочтительно арил представляет 5- или 6-членный цикл. Предпочтительными атомами гетероциклического арила являются один или более атомов серы, кислорода и/или азота. Примеры арила включают, но не ограничиваются этим, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, индол, хинолин, 2-имидазол и 9-антрацен. Арильные заместители выбраны из группы, состоящей из -С1-20алкила, -С1-20алкокси, атома галогена (т.е. атома фтора, хлора, брома и иода), -ОН, -CN, -SH, -NH2, -NO2, -C1-20алкила, замещенного 1-5 атомами галогена, -CF3, -OCF3 и -(CH2)0-20-COOH. В других вариантах осуществления присутствуют 0, 1, 2, 3 или 4 заместителя.“Aryl” refers to an optionally substituted aromatic group with at least one ring having a conjugated π-electronic system containing up to two conjugated or condensed ring systems. Aryl includes, but is not limited to, carboxyl aryl, heterocyclic aryl and biaryl groups. Preferably, aryl represents a 5- or 6-membered ring. Preferred heterocyclic aryl atoms are one or more sulfur, oxygen and / or nitrogen atoms. Examples of aryl include, but are not limited to, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, indole, quinoline, 2-imidazole and 9-anthracene. Aryl substituents are selected from the group consisting of -C 1-20 alkyl, -C 1-20 alkoxy, a halogen atom (i.e., a fluorine, chlorine, bromine and iodine atom), -OH, -CN, -SH, -NH 2 , -NO 2 , -C 1-20 alkyl substituted with 1-5 halogen atoms, -CF 3 , -OCF 3 and - (CH 2 ) 0-20 -COOH. In other embodiments, 0, 1, 2, 3, or 4 substituents are present.

Термин «галоген» включает атом фтора, хлора, брома и иода.The term “halogen” includes a fluorine, chlorine, bromine and iodine atom.

Термин «(С1-С12)углеводородная группа» включает алкил, алкенил и алкинил, и в случае алкенила и алкинила они представляют С2-С12.The term “(C 1 -C 12 ) hydrocarbon group” includes alkyl, alkenyl and alkynyl, and in the case of alkenyl and alkynyl they represent C 2 -C 12 .

«Алкиларил» относится к «алкилу», соединенному с «арилом».“Alkylaryl” refers to “alkyl” combined with “aryl."

То, что подразумевается под Glu(О-гексилом), представляетWhat is meant by Glu (O-hexyl) represents

Figure 00000006
Figure 00000006

То, что подразумевается под Asp(1-гептанолом), представляетWhat is meant by Asp (1-heptanol) represents

Figure 00000007
Figure 00000007

То, что подразумевается под Glu(1-гептанолом), представляетWhat is meant by Glu (1-heptanol) represents

Figure 00000008
Figure 00000008

То, что подразумевается под Asp(NH-гексилом), представляетWhat is meant by Asp (NH-hexyl) represents

Figure 00000009
Figure 00000009

То, что подразумевается под Glu(NH-гексилом), представляетWhat is meant by Glu (NH-hexyl) represents

Figure 00000010
Figure 00000010

То, что подразумевается под Ser(н-октаноилом) или Ser(С(О)-гептилом), представляетWhat is meant by Ser (n-octanoyl) or Ser (C (O) -heptyl) represents

Figure 00000011
Figure 00000011

То, что подразумевается под Dap(1-октансульфонилом), представляетWhat is meant by Dap (1-octanesulfonyl) represents

Figure 00000012
Figure 00000012

То, что подразумевается под Cys(R15), представляетWhat is meant by Cys (R 15 ) represents

Figure 00000013
Figure 00000013

То, что подразумевается под Cys(S-гептилом), представляетWhat is meant by Cys (S-heptyl) represents

Figure 00000014
Figure 00000014

То, что подразумевается под Dap(октаноилом), представляетWhat is meant by Dap (octanoyl) represents

Figure 00000015
Figure 00000015

То, что подразумевается под биотинилом, представляетWhat is meant by biotinyl represents

Figure 00000016
Figure 00000016

То, что подразумевается под миристилом, представляетWhat is meant by myristyl represents

Figure 00000017
Figure 00000017

То, что подразумевается под Lys(биотинилом), представляетWhat is meant by Lys (biotinyl) represents

Figure 00000018
Figure 00000018

То, что подразумевается под Lys(миристилом), представляетWhat is meant by Lys (myristyl) represents

Figure 00000019
Figure 00000019

То, что подразумевается под Gly(миристилом), представляетWhat is meant by Gly (myristyl) represents

Figure 00000020
Figure 00000020

Настоящее изобретение включает диастереоизомеры, а также их рацемические и разделенные энантиомерно чистые формы. Аналоги грелина могут содержать D-аминокислоты, L-аминокислоты или их комбинацию. Предпочтительно аминокислоты, присутствующие в аналоге грелина, являются L-энантиомерами.The present invention includes diastereoisomers, as well as their racemic and separated enantiomerically pure forms. Ghrelin analogs may contain D-amino acids, L-amino acids, or a combination thereof. Preferably, the amino acids present in the ghrelin analog are L-enantiomers.

Предпочтительные производные аналогов по изобретению содержат D-аминокислоты, N-алкиламинокислоты, β-аминокислоты и/или аминокислоты, включающие одну или более меток (включая меченый вариант D-аминокислоты, N-алкиламинокислоты или β-аминокислоты). Меченые производные указывают на измененные аминокислоты или производного аминокислоты посредством детектируемой метки. Примеры детектируемых меток включают люминесцентную, ферментативную и радиоактивную метки. Тип метки и положение метки может оказывать влияние на активность аналога. Следует выбирать и располагать метки таким образом, чтобы они не оказывали существенного влияния на активность аналога грелина в рецепторе GHS. Влияние конкретной метки и ее положения на активность грелина можно определить при использовании тестов для оценки активности и связывания грелина.Preferred derivatives of the analogs of the invention comprise D-amino acids, N-alkyl amino acids, β-amino acids and / or amino acids comprising one or more labels (including a labeled variant of a D-amino acid, N-alkyl amino acid or β-amino acid). Labeled derivatives indicate altered amino acids or amino acid derivatives through a detectable label. Examples of detectable labels include luminescent, enzymatic and radioactive labels. The type of label and the position of the label may affect the activity of the analogue. Labels should be selected and positioned so that they do not significantly affect the activity of the ghrelin analog in the GHS receptor. The effect of a particular label and its position on ghrelin activity can be determined using tests to evaluate ghrelin activity and binding.

Защитная группа, ковалентно связанная с С-концевой карбоксильной группой, снижает реакционную способность карбоксильного конца в условиях in vivo. С-концевую защитную группу предпочтительно присоединяют к α-карбонильной группе последней аминокислоты. Предпочтительные С-концевые защитные группы включают амид, метиламид и этиламид.A protective group covalently linked to the C-terminal carboxyl group reduces the reactivity of the carboxyl end in vivo. The C-terminal protecting group is preferably attached to the α-carbonyl group of the last amino acid. Preferred C-terminal protecting groups include amide, methylamide and ethylamide.

Некоторые другие обозначения, используемые в данном документе, определяются следующим образом:Some other conventions used throughout this document are defined as follows:

Номенклатура и обозначенияNomenclature and designations

ОбозначениеDesignation ЗначениеValue Boc:Boc: трет-бутилоксикарбонилtert-butyloxycarbonyl BSА:BSA: бычий сывороточный альбуминbovine serum albumin Bzl:Bzl: бензилbenzyl DCM:DCM: дихлорметанdichloromethane DIC:DIC: N,N-диизопропилкарбодиимидN, N-diisopropylcarbodiimide DIFA:DIFA: диизопропилэтиламинdiisopropylethylamine Dmab:Dmab: 4-{N-(1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогексилиден)-3-метилбутил)амино}бензил4- {N- (1- (4,4-dimethyl-2,6-dioxocyclohexylidene) -3-methylbutyl) amino} benzyl DMAP:DMAP: 4-(диметиламино)пиридин4- (dimethylamino) pyridine ДМФА:DMF: диметилформамидdimethylformamide DNP:DNP: 2,4-динитрофенил2,4-dinitrophenyl ЭДТА:EDTA: этилендиаминтетрауксусная кислотаethylenediaminetetraacetic acid Fmoc:Fmoc: флуоренилметоксикарбонилfluorenylmethoxycarbonyl HBTU:HBTU: 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate cHex:cHex: циклогексилcyclohexyl HOAT:HOAT: О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфатO- (7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate HOBt:Hobt: 1-гидроксибензотриазол1-hydroxybenzotriazole ВЭЖХ:HPLC: высокоэффективная жидкостная хроматографияhigh performance liquid chromatography MBHA:MBHA: 4-метилбензгидриламин4-methylbenzhydrylamine Mmt:Mmt: 4-метокситритил4-methoxytrityl NMP:NMP: N-метилпирролидонN-methylpyrrolidone Pbf:Pbf: 2,2,4,6,7-пентаметилдигидробензофуран-5-сульфонил2,2,4,6,7-pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl PhiPr:PhiPr: γ-2-фенилизопропиловый спиртγ-2-phenylisopropyl alcohol PyAOP:PyAOP: 7-азабензотриазол-1-илокситрис(пирролидино)фосфоний гексафторфосфат7-azabenzotriazol-1-yloxytris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate tBu:tBu: трет-бутилtert-butyl TIS:TIS: триизопропилсиланtriisopropylsilane TOS:TOS: тозилtosil trt:trt: тритилtrityl TFA:TFA: трифторуксусная кислотаtrifluoroacetic acid TFFH:TFFH: тетраметилфторфорамидиний гексафторфосфатtetramethyl fluoroforamidinium hexafluorophosphate Z:Z: бензилоксикарбонилbenzyloxycarbonyl

Способы синтезаSynthesis Methods

Соединения по изобретению можно получить с использованием способов, в раскрытых в данном документе в примерах, а также методов, которые являются хорошо известными в данной области. Например, полипептидный фрагмент аналога грелина можно синтезировать или модифицировать химическим или биохимическим путем. Примеры способов биохимического синтеза, включающие введение нуклеиновой кислоты в клетку и экспрессию нуклеиновых кислот, приведены Ausubell, Current Рrotocols in Molecular Biology, John Wiley, 1987-1998 и Sambrook et al., in Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989. В данной области также хорошо известны способы химического синтеза полипептидов (Vincent in Peptide and Protein Drug Delivery, New York, N.Y., Dekker, 1990). Например, пептиды по данному изобретению можно получить обычным твердофазным синтезом пептидов (Stewart J.M. et al., Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical Co., 2d ed., 1984).Compounds of the invention can be prepared using the methods described in the examples herein, as well as methods that are well known in the art. For example, a polypeptide fragment of a ghrelin analog can be synthesized or modified chemically or biochemically. Examples of biochemical synthesis methods including introducing nucleic acid into a cell and expressing nucleic acids are given by Ausubell, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley, 1987-1998 and Sambrook et al., In Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2 nd Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989. Methods for chemically synthesizing polypeptides are also well known in the art (Vincent in Peptide and Protein Drug Delivery, New York, NY, Dekker, 1990). For example, the peptides of this invention can be obtained by conventional solid phase peptide synthesis (Stewart JM et al., Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical Co., 2d ed., 1984).

Заместители R2 и R3 в приведенной выше общей формуле можно присоединить к свободной аминогруппе N-концевой аминокислоты обычными методами, известными в данной области. Например, алкильные группы, в частности, (С1-С30)алкил, можно присоединить с использованием восстановительного алкилирования. Гидроксиалкильные группы, например, (С1-С30)гидроксиалкил, можно также присоединить с использованием восстановительного алкилирования, при котором свободную гидроксильную группу защищают с помощью трет-бутилового эфира. Ацильные группы, например, СОЕ1, можно присоединить сочетанием свободной кислоты, например, Е1СООН, со свободной аминогруппой N-концевой аминокислоты смешиванием обработанной смолы с 3 молярными эквивалентами свободной кислоты и диизопропилкарбодиимида в метиленхлориде в течение 1 ч. Если свободная кислота содержит свободную гидроксильную группу, например, п-гидроксифенилпропионовую кислоту, то тогда присоединение проводят с 3 дополнительными молярными эквивалентами НОВТ.The substituents R 2 and R 3 in the above general formula can be attached to the free amino group of the N-terminal amino acid by conventional methods known in the art. For example, alkyl groups, in particular, (C 1 -C 30 ) alkyl, can be attached using reductive alkylation. Hydroxyalkyl groups, for example, (C 1 -C 30 ) hydroxyalkyl, can also be attached using reductive alkylation in which the free hydroxyl group is protected with tert-butyl ether. Acyl groups, for example, SOE 1 , can be joined by combining a free acid, for example, E 1 COOH, with the free amino group of the N-terminal amino acid by mixing the treated resin with 3 molar equivalents of free acid and diisopropylcarbodiimide in methylene chloride for 1 hour. If the free acid contains free hydroxyl group, for example, p-hydroxyphenylpropionic acid, then the addition is carried out with 3 additional molar equivalents of HOBT.

В том случае, когда R1 представляет NH-X2-CH2-CONH2 (т.е. Z0=CONH2), то синтез пептида начинают с Fmoc-HN-X2-CH2-CONH2, присоединенного к смоле Rink Amide-MBHA (амид-4-метилбензилгидриламин производства Novabiochem®, San Diego, CA). Если R1 представляет NH-X2-CH2-COОН (т.е. Z0=COОН), то синтез пептида начинают с Fmoc-HN-X2-CH2-COОН, присоединенной к смоле Wang.In the case where R 1 represents NH-X 2 —CH 2 —CONH 2 (i.e., Z 0 = CONH 2 ), peptide synthesis is started with Fmoc-HN-X 2 —CH 2 —CONH 2 attached to Rink Amide-MBHA resin (amide-4-methylbenzylhydrylamine manufactured by Novabiochem®, San Diego, CA). If R 1 is NH — X 2 —CH 2 —COOH (i.e., Z 0 = COOH), then peptide synthesis is started with Fmoc — HN — X 2 —CH 2 —COON attached to a Wang resin.

В синтезе аналога грелина по данному изобретению, содержащего А5с, А6с и/или Aib, время присоединения составляет 2 ч для данных остатков и остатка, непосредственно следующего за ними.In the synthesis of the ghrelin analog of the present invention containing A5c, A6c and / or Aib, the attachment time is 2 hours for these residues and the residue immediately following them.

Ниже приведены примеры для дополнительной иллюстрации различных признаков настоящего изобретения. В примерах также описана пригодная методология для практики изобретения. Данные примеры не ограничивают заявленное изобретение.The following are examples to further illustrate various features of the present invention. The examples also describe a suitable methodology for practicing the invention. These examples do not limit the claimed invention.

Пример 158: (Ac-AibExample 158: (Ac-Aib 1one ,AibAib 2,102.10 ,Glu(NH-гексил)Glu (NH-hexyl) 3,173.17 )hгрелин(1-28)-NH) hgrelin (1-28) -NH 22 (SEQ ID NO:118) (SEQ ID NO: 118)

Указанный в заголовке пептид синтезировали на синтезаторе пептидов Applied Biosystems® модель 433А (производства Applied Biosystems®, Foster City, CA, США) с использованием химии флуоренилметилоксикарбонила (Fmoc). Использовали смолу амид-4-метилбензилгидриламин (MBHA) Rink (производства Novabiochem®, San Diego, CA) с замещением 0,64 ммоль/г. Использованными Fmoc-производными аминокислот (производства AnaSpec®, San Jose, CA, США) были Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Aib-OH, Fmoc-Glu(Trt)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH и Fmoc-Val-OH. Кроме того, использовали Fmoc-Glu(O-2-PhiPr)-OH (производства Novabiochem®, San Diego, CA) для аминокислот в 3 и 17 положениях. Синтез проводили в объеме 0,1 ммоль. Fmoc-группы удаляли обработкой смолы 20% раствором пиперидина в N-метилпирролидоне (NМР) в течение примерно 30 мин. На каждой стадии присоединения Fmoc-аминокислоту (3 экв, 0,3 ммоль) вначале предварительно активировали в 2 мл раствора 0,45 М 2-(1-Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,2,3-тетраметилуроний гексафторфосфат/гидроксибензотриазол (HBTU/HOBT) в NMP. Раствор, содержащий активированный эфир аминокислоты, вместе с 1 мл диизопропилэтиламина (DIEA) и 1 мл NMP, наносили на смолу. Синтезатор пептидов ABI 433A® программировали с воспроизведением следующего реакционного цикла:The title peptide was synthesized on an Applied Biosystems® Model 433A peptide synthesizer (manufactured by Applied Biosystems®, Foster City, CA, USA) using fluorenylmethyloxycarbonyl chemistry (Fmoc). Amide-4-methylbenzylhydrylamine (MBHA) Rink resin (manufactured by Novabiochem®, San Diego, CA) with a substitution of 0.64 mmol / g was used. The used Fmoc derivatives of amino acids (manufactured by AnaSpec®, San Jose, CA, USA) were Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Arg (Pbf) -OH, Fmoc-Aib-OH, Fmoc-Glu (Trt) -OH, Fmoc- Glu (tBu) -OH, Fmoc-His (Trt) -OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys (Boc) -OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Ser (tBu) - OH and Fmoc-Val-OH. In addition, Fmoc-Glu (O-2-PhiPr) -OH (manufactured by Novabiochem®, San Diego, CA) was used for amino acids at 3 and 17 positions. The synthesis was carried out in a volume of 0.1 mmol. Fmoc groups were removed by treating the resin with a 20% solution of piperidine in N-methylpyrrolidone (NMR) for about 30 minutes. At each stage of attachment, the Fmoc amino acid (3 equiv, 0.3 mmol) was first preactivated in 2 ml of a solution of 0.45 M 2- (1-H-benzotriazol-1-yl) -1,1,2,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate / hydroxybenzotriazole (HBTU / HOBT) in NMP. A solution containing an activated amino acid ester, together with 1 ml of diisopropylethylamine (DIEA) and 1 ml of NMP, was applied to the resin. The peptide synthesizer ABI 433A® was programmed with the reproduction of the following reaction cycle:

1) промывание NMP;1) washing with NMP;

2) удаление Fmoc-защитной группы 20% пиперидином в NMP в течение 30 мин;2) removal of the Fmoc-protecting group with 20% piperidine in NMP for 30 min;

3) промывание NMP; и3) washing with NMP; and

4) сочетание с предварительно активированной Fmoc-аминокислотой в течение примерно 1-3 ч.4) combination with pre-activated Fmoc amino acid for about 1-3 hours

Смола эффективно присоединяется согласно последовательности указанного в заголовке пептида. После «сборки» пептидной цепи смолу полностью отмывали N,N-диметилформамидом (ДМФА) и дихлорметаном (DCM).The resin is efficiently attached according to the sequence of the title peptide. After the peptide chain was “assembled”, the resin was completely washed with N, N-dimethylformamide (DMF) and dichloromethane (DCM).

В конце «сборки» пептидной цепи на синтезаторе пептидов ABI 433A® (без остатка Fmoc-Aib в А1) продукт пептид-смола переносили в реакционный сосуд на встряхивателе и Fmoc удаляли с использованием 25% пиперидина в ДМФА в течение 30 мин. Затем смолу промывали ДМФА. Fmoc-Aib-ОН (0,4 ммоль) присоединяли с использованием TFFH (тетраметилфторформамидиния гексафторфосфата) (производства Perceptive Biosystems®, Warrington, Великобритания) (0,4 ммоль), HOAt (0,4 ммоль), DMAP (диметиламинопиридина) (0,1 г) и DIEA (1,2 ммоль) один раз в течение 4 ч и один раз в течение ночи.At the end of the “assembly” of the peptide chain on an ABI 433A® peptide synthesizer (without Fmoc-Aib residue in A 1 ), the peptide-resin product was transferred to the reaction vessel on a shaker and Fmoc was removed using 25% piperidine in DMF within 30 minutes. Then the resin was washed with DMF. Fmoc-Aib-OH (0.4 mmol) was attached using TFFH (tetramethyl fluoroformamidinium hexafluorophosphate) (manufactured by Perceptive Biosystems®, Warrington, UK) (0.4 mmol), HOAt (0.4 mmol), DMAP (dimethylaminopyridine) (0 1 g) and DIEA (1.2 mmol) once during 4 hours and once during the night.

Fmoc-группу удаляли, как описано выше, и пептид «кэппировали» с использованием Ас2О (уксусного ангидрида) (5 ммоль) и DIEA (5 ммоль) в ДМФА в течение примерно 30 мин. PhiPr-(γ-2-фенилизопропиловый эфир) группы удаляли от остатков глутамина в А3 и А17 промыванием 3% раствором ТФК в DCM дважды в течение 10 мин для каждого промывания. Вос, который частично удаляли от боковой цепи лизина, замещали с использованием Вос2О (0,8 ммоль) и DIEA (0,8 ммоль) в DCM в течение ночи. Смолу обрабатывали PyAOP (7-азабензотриазол-1-илокситрис(пирролидино)фосфонием гексафторфосфатом) (производства Applied Biosystems®, Foster City, CA, США) (0,6 ммоль), HOAt (0,6 ммоль), DMAP (0,1 г) и DIEA (1,8 ммоль) в течение 10 мин. Затем добавляли гексил-NH2(гексиламин) (производства Sigma-Aldrich Chemicals®, St. Louis, MO, США) (2,0 ммоль) к раствору смолы, который встряхивали и выдерживали в течение ночи.The Fmoc group was removed as described above, and the peptide was capped using Ac 2 O (acetic anhydride) (5 mmol) and DIEA (5 mmol) in DMF for about 30 minutes. PhiPr- (γ-2-phenylisopropyl ether) groups were removed from glutamine residues in A 3 and A 17 by washing with 3% TFA in DCM twice for 10 minutes for each washing. Boc, which was partially removed from the side chain of lysine, was replaced using Boc 2 O (0.8 mmol) and DIEA (0.8 mmol) in DCM overnight. The resin was treated with PyAOP (7-azabenzotriazol-1-yloxytris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate) (manufactured by Applied Biosystems®, Foster City, CA, USA) (0.6 mmol), HOAt (0.6 mmol), DMAP (0.1 g) and DIEA (1.8 mmol) for 10 min. Hexyl-NH 2 (hexylamine) (manufactured by Sigma-Aldrich Chemicals®, St. Louis, MO, USA) (2.0 mmol) was then added to the resin solution, which was shaken and allowed to stand overnight.

Для отщепления пептида от смолы продукт пептид-смола обрабатывали смесью ТФК, Н2О и триизопропилсилана (TIS) (соответственно 9,5 мл/0,85 мл/0,8 мл) примерно в течение 4 ч. Отщепленную смолу отфильтровывали и оставшийся фильтрат выливали в 200 мл эфира. Затем образовавшийся осадок собирали центрифугированием. Сырой продукт растворяли в смеси ацетонитрил-вода, которую очищали обратнофазовой препаративной ВЭЖХ на колонке С18 DYNAMAX -100А0® (4×43 см) (производства Varian® Walnut Creek, CA, США). Колонку элюировали в течение примерно 1 ч в линейном градиенте 85% А:15% В до 60% А:40% В, где А представляет 0,1% ТФК в воде, и В представляет 0,1% ТФК в ацетонитриле. Фракции анализировали ВЭЖХ и фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и лиофилизовали досуха. Получали примерно 27,1 мг (6,3%) белого твердого вещества, которое анализировали с использованием ВЭЖХ, и была установлена чистота примерно 97,5%. С использованием масс-спектрометрии с электрораспылительной ионизацией (ESI-MS) было установлено, что молекулярная масса составляет 3477,4, значение которой совпадало с рассчитанной молекулярной массой, равной 3477,19.To remove the peptide from the resin, the peptide-resin product was treated with a mixture of TFA, H 2 O and triisopropylsilane (TIS) (9.5 ml / 0.85 ml / 0.8 ml, respectively) for about 4 hours. The cleaved resin was filtered off and the remaining filtrate poured into 200 ml of ether. Then, the precipitate formed was collected by centrifugation. The crude product was dissolved in acetonitrile-water, which was purified by reverse phase preparative HPLC on a C 18 DYNAMAX-100A 0® column (4 × 43 cm) (manufactured by Varian® Walnut Creek, CA, USA). The column was eluted for approximately 1 hour in a linear gradient of 85% A: 15% B to 60% A: 40% B, where A represents 0.1% TFA in water and B represents 0.1% TFA in acetonitrile. Fractions were analyzed by HPLC and fractions containing the pure product were combined and lyophilized to dryness. Received approximately 27.1 mg (6.3%) of a white solid, which was analyzed using HPLC, and a purity of approximately 97.5% was established. Using electrospray ionization mass spectrometry (ESI-MS), it was found that the molecular weight was 3477.4, the value of which coincided with the calculated molecular weight of 3477.19.

Пример 70: (AibExample 70: (Aib 1,2,101,2,10 ,Glu(NH-гексил)Glu (NH-hexyl) 3,173.17 )hгрелин(1-28)-NH) hgrelin (1-28) -NH 22 (SEQ ID NO:50) (SEQ ID NO: 50)

Указанный в заголовке пептид синтезировали способом, описанным для примера 158, т.е. (Ac-Aib1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2) со следующим исключением: после присоединения последней Fmoc-Aib-OH в положении 1 на встряхивателе, защитные PhiPr-группы удаляли от остатков глутамина в А3 и А17 промыванием 3% раствором ТФК в DCM дважды с интервалом примерно 10 мин. Вос, который частично удаляли от боковой цепи лизина, замещали с использованием Вос2О (0,8 ммоль) и DIEA (0,8 ммоль) в DCM в течение ночи. После встряхивания и выдерживания в течение ночи смолу обрабатывали раствором PyAOP (7-азабензотриазол-1-илокситрис(пирролидино)фосфония гексафторфосфата) (производства Applied Biosystems®, Foster City, CA, США) (0,6 ммоль), HOAt (0,6 ммоль), DMAP (0,1 г) и DIEA (1,8 ммоль) в течение 10 мин, затем добавляли гексил-NH2(гексиламин) (производства Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, США) (2,0 ммоль) к раствору, который затем встряхивали и выдерживали в течение ночи. Fmoc-защитную группу удаляли с использованием 25% пиперидина в ДМФА. Пептид отщепляли от смолы и очищали ВЭЖХ, как подробно описано для синтеза в примере 158 выше.The title peptide was synthesized by the method described for example 158, i.e. (Ac-Aib 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ) with the following exception: after attaching the last Fmoc-Aib-OH at position 1 on the shaker, protective PhiPr groups were removed from glutamine residues in A 3 and A 17 by washing with 3% TFA in DCM twice with an interval of about 10 minutes. Boc, which was partially removed from the side chain of lysine, was replaced using Boc 2 O (0.8 mmol) and DIEA (0.8 mmol) in DCM overnight. After shaking and holding overnight, the resin was treated with a solution of PyAOP (7-azabenzotriazol-1-yloxytris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate) (manufactured by Applied Biosystems®, Foster City, CA, USA) (0.6 mmol), HOAt (0.6 mmol), DMAP (0.1 g) and DIEA (1.8 mmol) over 10 min, then hexyl-NH 2 (hexylamine) (manufactured by Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) (2.0) was added. mmol) to the solution, which was then shaken and kept overnight. The Fmoc protecting group was removed using 25% piperidine in DMF. The peptide was cleaved from the resin and purified by HPLC, as described in detail for the synthesis in Example 158 above.

С использованием анализа ВЭЖХ чистота полученного продукта составила примерно 96,5%. С использованием масс-спектрометрии с электрораспылительной ионизацией (ESI-MS) было установлено, что молекулярная масса равняется 3435,00, значение которой совпадало с рассчитанной молекулярной массой, равной 3435,16.Using HPLC analysis, the purity of the obtained product was approximately 96.5%. Using electrospray ionization mass spectrometry (ESI-MS), it was found that the molecular weight was 3435.00, the value of which coincided with the calculated molecular weight of 3435.16.

Специалисты в данной области могут получить следующие пептиды по изобретению с использованием способов синтеза, в основном аналогичных описанным выше:Specialists in this field can obtain the following peptides according to the invention using methods of synthesis, mainly similar to those described above:

Пример 1: (Ser(н-октаноил)15)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:1)Example 1: (Ser (n-octanoyl) 15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 1)

Пример 2: (Glu(NH-гексил)15)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:2)Example 2: (Glu (NH-hexyl) 15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 2)

Пример 3: (Glu(NH-гексил)3,15)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:3)Example 3: (Glu (NH-hexyl) 3.15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 3)

Пример 4: (Glu(NH-гексил)3,Ser(н-октаноил)15)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:4)Example 4: (Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 4)

Пример 5: (Aib2,Glu(NH-гексил)15)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:5)Example 5: (Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 5)

Пример 6: (Aib2,Glu(NH-гексил)3,15)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:6)Example 6: (Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 6)

Пример 7: (Aib2,8,Glu(NH-гексил)15)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:7)Example 7: (Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 7)

Пример 8: (Aib2,8,Glu(NH-гексил)3,15)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:8)Example 8: (Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 8)

Пример 9: (Aib2,10,Glu(NH-гексил)15)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:9)Example 9: (Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 9)

Пример 10: (Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,15)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:10)Example 10: (Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 10)

Пример 11: (Ser(н-октаноил)16)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:11)Example 11: (Ser (n-octanoyl) 16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 11)

Пример 12: (Glu(NH-гексил)16)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:12)Example 12: (Glu (NH-hexyl) 16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 12)

Пример 13: (Glu(NH-гексил)3,16)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:13)Example 13: (Glu (NH-hexyl) 3.16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 13)

Пример 14: (Glu(NH-гексил)3,Ser(н-октаноил)16)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:14)Example 14: (Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 14)

Пример 15: (Aib2,Glu(NH-гексил)16)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:15)Example 15: (Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 15)

Пример 16: (Aib2,Glu(NH-гексил)3,16)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:16)Example 16: (Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 16)

Пример 17: (Aib2,8,Glu(NH-гексил)16)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:17)Example 17: (Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 17)

Пример 18: (Aib2,8,Glu(NH-гексил)3,16)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:18)Example 18: (Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 18)

Пример 19: (Aib2,10,Glu(NH-гексил)16)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:19)Example 19: (Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 19)

Пример 20: (Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,16)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:20)Example 20: (Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 20)

Пример 21: (Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:21)Example 21: (Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 21)

Пример 22: (Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:22)Example 22: (Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 22)

Пример 23: (Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:23)Example 23: (Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 23)

Пример 24: (Glu(NH-гексил)3,Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:24)Example 24: (Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 24)

Пример 25: (Dap(октансульфонил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:25)Example 25: (Dap (octanesulfonyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 25)

Пример 26: (Dap(октансульфонил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:26)Example 26: (Dap (octanesulfonyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 26)

Пример 27: (Dap(октансульфонил)3,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:27)Example 27: (Dap (octanesulfonyl) 3 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 27)

Пример 28: (Dap(октансульфонил)3,Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:28)Example 28: (Dap (octanesulfonyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 28)

Пример 29: (Glu(NH-гексил)3,Dap(октансульфонил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:29)Example 29: (Glu (NH-hexyl) 3 , Dap (octanesulfonyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 29)

Пример 30: (Cys(S-(CH2)9CH3)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:30)Example 30: (Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 30)

Пример 31: (Cys(S-(CH2)9CH3)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:31)Example 31: (Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 31)

Пример 32: (Glu(NH-гексил)3,Cys(S-(CH2)9CH3)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:32)Example 32: (Glu (NH-hexyl) 3 , Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 32)

Пример 33: (Cys(S-(CH2)9CH3)3,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:33)Example 33: (Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 3 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 33)

Пример 34: (Cys(S-(CH2)9CH3)3,Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:34)Example 34: (Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 3 , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 34)

Пример 35: (Aib2,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:35)Example 35: (Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 35)

Пример 36: (Aib2,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:36)Example 36: (Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 36)

Пример 37: (Aib2,Thz7,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:37)Example 37: (Aib 2 , Thz 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 37)

Пример 38: (Aib2,4-Hyp7,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:37)Example 38: (Aib 2 , 4-Hyp 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 37)

Пример 39: (Aib2,Dhp7,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:37)Example 39: (Aib 2 , Dhp 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 37)

Пример 40: (Aib2,Pip7,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:37)Example 40: (Aib 2 , Pip 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 37)

Пример 41: (Aib2,Tic7,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:37)Example 41: (Aib 2 , Tic 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 37)

Пример 42: (Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,Thz7)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:38)Example 42: (Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Thz 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 38)

Пример 43: (Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,4-Hyp7)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:38)Example 43: (Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 4-Hyp 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 38)

Пример 44: (Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,Dhp7)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:38)Example 44: (Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Dhp 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 38)

Пример 45: (Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,Pip7)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:38)Example 45: (Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Pip 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 38)

Пример 46: (Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,Tic7)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:38)Example 46: (Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Tic 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 38)

Пример 47: (Aib2,8,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:39)Example 47: (Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 39)

Пример 48: (Aib2,8,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:40)Example 48: (Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 40)

Пример 49: (Aib2,3-Pal9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:41)Example 49: (Aib 2, 3-Pal 9, Glu (NH-hexyl) 17) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 41)

Пример 50: (Aib2,4-Pal9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:41)Example 50: (Aib 2 , 4-Pal 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 41)

Пример 51: (Aib2,Taz9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:41)Example 51: (Aib 2 , Taz 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 41)

Пример 52: (Aib2,2-Thi9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:41)Example 52: (Aib 2 , 2-Thi 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 41)

Пример 53: (Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,3-Pal9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:42)Example 53: (Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 3-Pal 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 42)

Пример 54: (Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,4-Pal9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:42)Example 54: (Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 4-Pal 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 42)

Пример 55: (Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,Taz9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:42)Example 55: (Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Taz 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 42)

Пример 56: (Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,2-Thi9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:42)Example 56: (Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 2-Thi 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 42)

Пример 57: (Aib2,10,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:43)Example 57: (Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 43)

Пример 58: (Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:44)Example 58: (Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 44)

Пример 59: (Aib8,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:45)Example 59: (Aib 8 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 45)

Пример 60: (Taz9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:46)Example 60: (Taz 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 46)

Пример 61: (3-Pal9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:46)Example 61: (3-Pal 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 46)

Пример 62: (4-Pal9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:46)Example 62: (4-Pal 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 46)

Пример 63: (2-Thi9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:46)Example 63: (2-Thi 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 46)

Пример 64: (Glu(NH-гексил)3,17,Aib8)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:47)Example 64: (Glu (NH-hexyl) 3.17 , Aib 8 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 47)

Пример 65: (Glu(NH-гексил)3,17,Taz9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:48)Example 65: (Glu (NH-hexyl) 3.17 , Taz 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 48)

Пример 66: (Glu(NH-гексил)3,17,3-Pal9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:48)Example 66: (Glu (NH-hexyl) 3.17 , 3-Pal 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 48)

Пример 67: (Glu(NH-гексил)3,17,4-Pal9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:48)Example 67: (Glu (NH-hexyl) 3.17 , 4-Pal 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 48)

Пример 68: (Glu(NH-гексил)3,17,2-Thi9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:48)Example 68: (Glu (NH-hexyl) 3.17 , 2-Thi 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 48)

Пример 69: (Aib1,2,10,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:49)Example 69: (Aib 1,2,10 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 49)

Пример 71: (A5c2,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:51)Example 71: (A5c 2 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 51)

Пример 72: (A5c2,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:52)Example 72: (A5c 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 52)

Пример 73: (Glu(1-гептанол)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:53)Example 73: (Glu (1-heptanol) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 53)

Пример 74: (Asp(1-гептанол)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:54)Example 74: (Asp (1-heptanol) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 54)

Пример 75: (Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:55)Example 75: (Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 55)

Пример 76: (Asp(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:56)Example 76: (Asp (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 56)

Пример 77: (Aib2,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:57)Example 77: (Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 57)

Пример 78: (Lys(биотинил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:58)Example 78: (Lys (biotinyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 58)

Пример 79: (Ser(н-октаноил)18)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:59)Example 79: (Ser (n-octanoyl) 18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 59)

Пример 80: (Glu(NH-гексил)18)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:60)Example 80: (Glu (NH-hexyl) 18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 60)

Пример 81: (Glu(NH-гексил)3,18)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:61)Example 81: (Glu (NH-hexyl) 3.18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 61)

Пример 82: (Glu(NH-гексил)3,Ser(н-октаноил)18)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:62)Example 82: (Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 62)

Пример 83: (Aib2,Glu(NH-гексил)18)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:63)Example 83: (Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 63)

Пример 84: (Aib2,Glu(NH-гексил)3,18)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:64)Example 84: (Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 64)

Пример 85: (Aib2,8,Glu(NH-гексил)18)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:65)Example 85: (Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 65)

Пример 86: (Aib2,8,Glu(NH-гексил)3,18)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:66)Example 86: (Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 66)

Пример 87: (Aib2,10,Glu(NH-гексил)18)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:67)Example 87: (Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 67)

Пример 88: (Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,18)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:68)Example 88: (Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 68)

Пример 89: (Ser(н-октаноил)19)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:69)Example 89: (Ser (n-octanoyl) 19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 69)

Пример 90: (Glu(NH-гексил)19)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:70)Example 90: (Glu (NH-hexyl) 19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 70)

Пример 91: (Glu(NH-гексил)3,19)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:71)Example 91: (Glu (NH-hexyl) 3.19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 71)

Пример 92: (Glu(NH-гексил)3,Ser(н-октаноил)19)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:72)Example 92: (Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 72)

Пример 93: (Aib2,Glu(NH-гексил)19)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:73)Example 93: (Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 73)

Пример 94: (Aib2,Glu(NH-гексил)3,19)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:74)Example 94: (Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 74)

Пример 95: (Aib2,8,Glu(NH-гексил)19)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:75)Example 95: (Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 75)

Пример 96: (Aib2,8,Glu(NH-гексил)3,19)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:76)Example 96: (Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 76)

Пример 97: (Aib2,10,Glu(NH-гексил)19)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:77)Example 97: (Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 77)

Пример 98: (Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,19)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:78)Example 98: (Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 78)

Пример 99: (Ser(н-октаноил)20)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:79)Example 99: (Ser (n-octanoyl) 20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 79)

Пример 100: (Glu(NH-гексил)20)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:80)Example 100: (Glu (NH-hexyl) 20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 80)

Пример 101: (Glu(NH-гексил)3,20)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:81)Example 101: (Glu (NH-hexyl) 3.20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 81)

Пример 102: (Glu(NH-гексил)3,Ser(н-октаноил)20)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:82)Example 102: (Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 82)

Пример 103: (Aib2,Glu(NH-гексил)20)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:83)Example 103: (Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 83)

Пример 104: (Aib2,Glu(NH-гексил)3,20)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:84)Example 104: (Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 84)

Пример 105: (Aib2,8,Glu(NH-гексил)20)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:85)Example 105: (Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 85)

Пример 106: (Aib2,8,Glu(NH-гексил)3,20)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:86)Example 106: (Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 86)

Пример 107: (Aib2,10,Glu(NH-гексил)20)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:87)Example 107: (Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 87)

Пример 108: (Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,20)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:88)Example 108: (Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 88)

Пример 109: (Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:89)Example 109: (Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 89)

Пример 110: (Ac-Gly1,Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:90)Example 110: (Ac-Gly 1 , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 90)

Пример 111: (Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:91)Example 111: (Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 91)

Пример 112: (Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)3,Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:92)Example 112: (Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 92)

Пример 113: (Ac-Gly1,Dap(октансульфонил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:93)Example 113: (Ac-Gly 1 , Dap (octanesulfonyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 93)

Пример 114: (Ac-Gly1,Dap(октансульфонил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:94)Example 114: (Ac-Gly 1 , Dap (octanesulfonyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 94)

Пример 115: (Ac-Gly1,Dap(октансульфонил)3,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:95)Example 115: (Ac-Gly 1 , Dap (octanesulfonyl) 3 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 95)

Пример 116: (Ac-Gly1,Dap(октансульфонил)3,Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:96)Example 116: (Ac-Gly 1 , Dap (octanesulfonyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 96)

Пример 117: (Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)3,Dap(октансульфонил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:97)Example 117: (Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3 , Dap (octanesulfonyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 97)

Пример 118: (Ac-Gly1,(Cys(S-(CH2)9CH3)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:98)Example 118: (Ac-Gly 1 , (Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 17 ) hghrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 98)

Пример 119: (Ac-Gly1,(Cys(S-(CH2)9CH3)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:99)Example 119: (Ac-Gly 1 , (Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 99)

Пример 120: (Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)3,(Cys(S-(CH2)9CH3)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:100)Example 120: (Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3 , (Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 100)

Пример 121: (Ac-Gly1,(Cys(S-(CH2)9CH3)3,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:101)Example 121: (Ac-Gly 1 , (Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 3 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 101)

Пример 122: (Ac-Gly1,(Cys(S-(CH2)9CH3)3,Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:102)Example 122: (Ac-Gly 1 , (Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 3 , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 102)

Пример 123: (Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:103)Example 123: (Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 103)

Пример 124: (Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:104)Example 124: (Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 104)

Пример 125: (Ac-Gly1,Aib2,Thz7,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:105)Example 125: (Ac-Gly 1 , Aib 2 , Thz 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 105)

Пример 126: (Ac-Gly1,Aib2,4-Hyp7,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:105)Example 126: (Ac-Gly 1 , Aib 2 , 4-Hyp 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 105)

Пример 127: (Ac-Gly1,Aib2,Dhp7,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:105)Example 127: (Ac-Gly 1 , Aib 2 , Dhp 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 105)

Пример 128: (Ac-Gly1,Aib2,Pip7,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:105)Example 128: (Ac-Gly 1 , Aib 2 , Pip 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 105)

Пример 129: (Ac-Gly1,Aib2,Tic7,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:105)Example 129: (Ac-Gly 1 , Aib 2 , Tic 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 105)

Пример 130: (Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,Thz7)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:106)Example 130: (Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Thz 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 106)

Пример 131: (Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,4-Hyp7)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:106)Example 131: (Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 4-Hyp 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 106)

Пример 132: (Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,Dhp7)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:106)Example 132: (Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Dhp 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 106)

Пример 133: (Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,Pip7)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:106)Example 133: (Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Pip 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 106)

Пример 134: (Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,Tic7)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:106)Example 134: (Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Tic 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 106)

Пример 135: (Ac-Gly1,Aib2,8,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:107)Example 135: (Ac-Gly 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 107)

Пример 136: (Ac-Gly1,Aib2,8,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:108)Example 136: (Ac-Gly 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 108)

Пример 137: (Ac-Gly1,Aib2,3-Pal9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:109)Example 137: (Ac-Gly 1 , Aib 2 , 3-Pal 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 109)

Пример 138: (Ac-Gly1,Aib2,4-Pal9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:109)Example 138: (Ac-Gly 1 , Aib 2 , 4-Pal 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 109)

Пример 139: (Ac-Gly1,Aib2,Taz9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:109)Example 139: (Ac-Gly 1 , Aib 2 , Taz 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 109)

Пример 140: (Ac-Gly1,Aib2,2-Thi9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:109)Example 140: (Ac-Gly 1 , Aib 2 , 2-Thi 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 109)

Пример 141: (Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,3-Pal9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:110)Example 141: (Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 3-Pal 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 110)

Пример 142: (Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,4-Pal9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:110)Example 142: (Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 4-Pal 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 110)

Пример 143: (Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,Taz9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:110)Example 143: (Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Taz 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 110)

Пример 144: (Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,17,2-Thi9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:110)Example 144: (Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 2-Thi 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 110)

Пример 145: (Ac-Gly1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:111)Example 145: (Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 111)

Пример 146: (Ac-Gly1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:112)Example 146: (Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 112)

Пример 147: (Ac-Gly1,Aib8,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:113)Example 147: (Ac-Gly 1 , Aib 8 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 113)

Пример 148: (Ac-Gly1,Taz9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:114)Example 148: (Ac-Gly 1 , Taz 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 114)

Пример 149: (Ac-Gly1,3-Pal9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:114)Example 149: (Ac-Gly 1 , 3-Pal 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 114)

Пример 150: (Ac-Gly1,4-Pal9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:114)Example 150: (Ac-Gly 1 , 4-Pal 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 114)

Пример 151: (Ac-Gly1,2-Thi9,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:114)Example 151: (Ac-Gly 1 , 2-Thi 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 114)

Пример 152: (Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)3,17,Aib8)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:115)Example 152: (Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Aib 8 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 115)

Пример 153: (Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)3,17,Taz9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:116)Example 153: (Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Taz 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 116)

Пример 154: (Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)3,17,3-Pal9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:116)Example 154: (Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 3-Pal 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 116)

Пример 155: (Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)3,17,4-Pal9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:116)Example 155: (Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 4-Pal 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 116)

Пример 156: (Ac-Gly1,Glu(NH-гексил)3,17,2-Thi9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:116)Example 156: (Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 2-Thi 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 116)

Пример 157: (Ac-Aib1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:117)Example 157: (Ac-Aib 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 117)

Пример 159: (Ac-G1y1,A5c2,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2;(SEQ ID NO:119)Example 159: (Ac-G1y 1 , A5c 2 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 119)

Пример 160: (Ac-G1y1,A5c2,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2;(SEQ ID NO:120)Example 160: (Ac-G1y 1 , A5c 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 ; (SEQ ID NO: 120)

Пример 161: (Ac-G1y1,Glu(1-гептанол)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:121)Example 161: (Ac-G1y 1 , Glu (1-heptanol) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 121)

Пример 162: (Ac-G1y1,Asp(1-гептанол)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:122)Example 162: (Ac-G1y 1 , Asp (1-heptanol) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 122)

Пример 163: (Ac-G1y1,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:123)Example 163: (Ac-G1y 1 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 123)

Пример 164: (Ac-G1y1,Asp(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:124)Example 164: (Ac-G1y 1 , Asp (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 124)

Пример 165: (Ac-G1y1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:125)Example 165: (Ac-G1y 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 125)

Пример 166: (Ac-G1y1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,Lys(биотинил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:126)Example 166: (Ac-G1y 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3 , Lys (biotinyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 126)

Пример 167: (Ac-G1y1,Glu(NH-гексил)15)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:127)Example 167: (Ac-G1y 1 , Glu (NH-hexyl) 15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 127)

Пример 168: (Ac-G1y1,Ser(н-октаноил)15)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:128)Example 168: (Ac-G1y 1 , Ser (n-octanoyl) 15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 128)

Пример 169: (Ac-G1y1,Glu(NH-гексил)3,15)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:129)Example 169: (Ac-G1y 1 , Glu (NH-hexyl) 3.15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 129)

Пример 170: (Ac-G1y1,Glu(NH-гексил)3,Ser(н-октаноил)15)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:130)Example 170: (Ac-G1y 1 , Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 130)

Пример 171: (Ac-G1y1,Aib2,Glu(NH-гексил)15)hгрелин(1-28)-NH2: (SEQ ID NO:131)Example 171: (Ac-G1y 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 : (SEQ ID NO: 131)

Пример 172: (Ac-G1y1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,15)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:132)Example 172: (Ac-G1y 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 132)

Пример 173: (Ac-G1y1,Aib2,8,Glu(NH-гексил)15)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:133)Example 173: (Ac-G1y 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 133)

Пример 174: (Ac-G1y1,Aib2,8,Glu(NH-гексил)3,15)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:134)Example 174: (Ac-G1y 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 134)

Пример 175: (Ac-G1y1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)15)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:135)Example 175: (Ac-G1y 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 135)

Пример 176: (Ac-G1y1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,15)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:136)Example 176: (Ac-G1y 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 136)

Пример 177: (Ac-G1y1,Glu(NH-гексил)16)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:137)Example 177: (Ac-G1y 1 , Glu (NH-hexyl) 16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 137)

Пример 178: (Ac-G1y1,Ser(н-октаноил)16)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:138)Example 178: (Ac-G1y 1 , Ser (n-octanoyl) 16 ) hghrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 138)

Пример 179: (Ac-G1y1,Glu(NH-гексил)3,16)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:139)Example 179: (Ac-G1y 1 , Glu (NH-hexyl) 3.16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 139)

Пример 180: (Ac-G1y1,Glu(NH-гексил)3,Ser(н-октаноил)16)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:140)Example 180: (Ac-G1y 1 , Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 140)

Пример 181: (Ac-G1y1,Aib2,Glu(NH-гексил)16)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:141)Example 181: (Ac-G1y 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 141)

Пример 182: (Ac-G1y1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,16)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:142)Example 182: (Ac-G1y 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 142)

Пример 183: (Ac-G1y1,Aib2,8,Glu(NH-гексил)16)hгрелин(1-28)-NH2: (SEQ ID NO:143)Example 183: (Ac-G1y 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 : (SEQ ID NO: 143)

Пример 184: (Ac-G1y1,Aib2,8,Glu(NH-гексил)3,16)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:144)Example 184: (Ac-G1y 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 144)

Пример 185: (Ac-G1y1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)16)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:145)Example 185: (Ac-G1y 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 145)

Пример 186: (Ac-G1y1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,16)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:146)Example 186: (Ac-G1y 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 146)

Пример 187: (Ac-G1y1,Glu(NH-гексил)18)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:147)Example 187: (Ac-G1y 1 , Glu (NH-hexyl) 18 ) hghrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 147)

Пример 188: (Ac-G1y1,Ser(н-октаноил)18)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:148)Example 188: (Ac-G1y 1 , Ser (n-octanoyl) 18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 148)

Пример 189: (Ac-G1y1,Glu(NH-гексил)3,18)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:149)Example 189: (Ac-G1y 1 , Glu (NH-hexyl) 3.18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 149)

Пример 190: (Ac-G1y1,Glu(NH-гексил)3,Ser(н-октаноил)18)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:150)Example 190: (Ac-G1y 1 , Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 150)

Пример 191: (Ac-G1y1,Aib2,Glu(NH-гексил)18)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:151)Example 191: (Ac-G1y 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 151)

Пример 192: (Ac-G1y1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,18)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:152)Example 192: (Ac-G1y 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 152)

Пример 193: (Ac-G1y1,Aib2,8,Glu(NH-гексил)18)hгрелин(1-28)-NH2: (SEQ ID NO:153)Example 193: (Ac-G1y 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 : (SEQ ID NO: 153)

Пример 194: (Ac-G1y1,Aib2,8,Glu(NH-гексил)3,18)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:154)Example 194: (Ac-G1y 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 154)

Пример 195: (Ac-G1y1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)18)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:155)Example 195: (Ac-G1y 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 155)

Пример 196: (Ac-G1y1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,18)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:156)Example 196: (Ac-G1y 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 156)

Пример 197: (Ac-G1y1,Glu(NH-гексил)19)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:157)Example 197: (Ac-G1y 1 , Glu (NH-hexyl) 19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 157)

Пример 198: (Ac-G1y1,Ser(н-октаноил)19)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:158)Example 198: (Ac-G1y 1 , Ser (n-octanoyl) 19 ) hghrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 158)

Пример 199: (Ac-G1y1,Glu(NH-гексил)3,19)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:159)Example 199: (Ac-G1y 1 , Glu (NH-hexyl) 3.19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 159)

Пример 200: (Ac-G1y1,Glu(NH-гексил)3,Ser(н-октаноил)19)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:160)Example 200: (Ac-G1y 1 , Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 160)

Пример 201: (Ac-G1y1,Aib2,Glu(NH-гексил)19)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:161)Example 201: (Ac-G1y 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 161)

Пример 202: (Ac-G1y1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,19)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:162)Example 202: (Ac-G1y 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 162)

Пример 203: (Ac-G1y1,Aib2,8,Glu(NH-гексил)19)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:163)Example 203: (Ac-G1y 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 163)

Пример 204: (Ac-G1y1,Aib2,8,Glu(NH-гексил)3,19)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:164)Example 204: (Ac-G1y 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 164)

Пример 205: (Ac-G1y1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)19)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:165)Example 205: (Ac-G1y 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 165)

Пример 206: (Ac-G1y1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,19)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:166)Example 206: (Ac-G1y 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 166)

Пример 207: (Ac-G1y1,Glu(NH-гексил)20)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:167)Example 207: (Ac-G1y 1 , Glu (NH-hexyl) 20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 167)

Пример 208: (Ac-G1y1,Ser(н-октаноил)20)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:168)Example 208: (Ac-G1y 1 , Ser (n-octanoyl) 20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 168)

Пример 209: (Ac-G1y1,Glu(NH-гексил)3,20)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:169)Example 209: (Ac-G1y 1 , Glu (NH-hexyl) 3 , 20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 169)

Пример 210: (Ac-G1y1,Glu(NH-гексил)3,Ser(н-октаноил)20)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:170)Example 210: (Ac-G1y 1 , Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 170)

Пример 211: (Ac-G1y1,Aib2,Glu(NH-гексил)20)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:171)Example 211: (Ac-G1y 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 171)

Пример 212: (Ac-G1y1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,20)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:172)Example 212: (Ac-G1y 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 172)

Пример 213: (Ac-G1y1,Aib2,8,Glu(NH-гексил)20)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:173)Example 213: (Ac-G1y 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 173)

Пример 214: (Ac-G1y1,Aib2,8,Glu(NH-гексил)3,20)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:174)Example 214: (Ac-G1y 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 174)

Пример 215: (Ac-G1y1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)20)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:175)Example 215: (Ac-G1y 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 175)

Пример 216: (Ac-G1v1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,20)hгрелин(1-28)- NH2 (SEQ ID NO:176)Example 216: (Ac-G1v 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.20 ) hgrelin (1-28) - NH 2 (SEQ ID NO: 176)

Пример 217: (Aib2,Lys(миристил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:177)Example 217: (Aib 2 , Lys (myristyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 177)

Пример 218: (Gly(миристил)1,Aib2,Lys(миристил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:178)Example 218: (Gly (myristyl) 1 , Aib 2 , Lys (myristyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 178)

Пример 219: (Aib2,8,Ser3,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:180) иExample 219: (Aib 2.8 , Ser 3 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 180) and

Выбранные предпочтительные варианты осуществления, перечисленные выше, анализировали масс-спектрометрией с электрораспылительной ионизацией (ESI-MS) с целью определения молекулярной массы. В таблице 1 приведены данные, полученные при постановке данного анализа. Также в таблицах 1А, 1В, 1С и 1D приведены данные по чистоте каждого из выбранных соединений, анализированных с использованием ВЭЖХ.The selected preferred embodiments listed above were analyzed by electrospray ionization mass spectrometry (ESI-MS) to determine molecular weight. Table 1 shows the data obtained during the formulation of this analysis. Also, Tables 1A, 1B, 1C, and 1D show the purity data for each of the selected compounds analyzed by HPLC.

Таблица 1АTable 1A Молекулярная масса и чистота выбранных соединенийMolecular Weight and Purity of Selected Compounds Пример #Example # СоединениеCompound Молекулярная масса (рассчи-танная)Molecular mass (calculated) Молекулярная масса (масс-спектрометрия с электрораспылительной ионизацией)Molecular mass (electrospray ionization mass spectrometry) Чистота (%)Purity (%) #48 (SEQ ID NO:40)# 48 (SEQ ID NO: 40) (Aib2,8,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 3406,123406.12 3405,703405.70 99,9%99.9% #136 (SEQ ID NO:108)# 136 (SEQ ID NO: 108) (Ac-Gly1,Aib2,8,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (Ac-Gly 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 3448,163448.16 3447,983447.98 98,0%98.0% #124 (SEQ ID NO:104)# 124 (SEQ ID NO: 104) (Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 3492,173492.17 3492,003492,00 99,0%99.0% #166 (SEQ ID NO:126)# 166 (SEQ ID NO: 126) (Ac-Gly1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,Lys(биотинил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3 , Lys (biotinyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 3591,323591.32 3591,503591.50 98,4%98.4% #70 (SEQ ID NO:50)# 70 (SEQ ID NO: 50) (Aib1,2,10,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (Aib 1,2,10 , Glu (NH-hexyl) 3,17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 3435,163435.16 3435,003435.00 96,5%96.5% #158(SEQ ID NO:118)# 158 (SEQ ID NO: 118) (Ac-Aib1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (Ac-Aib 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 3477,193477.19 3477,403477.40 97,5%97.5% #146 (SEQ ID NO:112)# 146 (SEQ ID NO: 112) (Ac-Gly1,Aib2,10, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 3449,143449.14 3449,203449.20 99,0%99.0% #78 (SEQ ID NO:58)# 78 (SEQ ID NO: 58) (Lys(биотинил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (Lys (biotinyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 3595,273595.27 3594,903594.90 97,7%97.7%

Таблица 1ВTable 1B Молекулярная масса и чистота выбранных соединенийMolecular Weight and Purity of Selected Compounds Пример #Example # СоединениеCompound Молекулярная масса (рассчи-танная)Molecular mass (calculated) Молекулярная масса (масс-спектрометрия с электрораспылительной ионизацией)Molecular mass (electrospray ionization mass spectrometry) Чистота (%)Purity (%) #217 (SEQ ID NO:177)# 217 (SEQ ID NO: 177) (Aib2,Lys(миристил)17) hгрелин(1-28)-NH2 (Aib 2 , Lys (myristyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 3577,353577.35 3577,23577,2 99,2%99.2% #218 (SEQ ID NO:178)# 218 (SEQ ID NO: 178) (Gly(миристил)1,Aib2,Lys(миристил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (Gly (myristyl) 1 , Aib 2 , Lys (myristyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 3787,713787.71 3788,23788,2 98,6%98.6%

Таблица 1СTable 1C Молекулярная масса и чистота выбранных соединенийMolecular Weight and Purity of Selected Compounds Пример #Example # СоединениеCompound Молекулярная масса (рассчи-танная)Molecular mass (calculated) Молекулярная масса (масс-спектрометрия с электрораспылительной ионизацией)Molecular mass (electrospray ionization mass spectrometry) Чистота (%)Purity (%) #58 (SEQ ID NO:44)# 58 (SEQ ID NO: 44) (Aib2,10Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (Aib 2.10 Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 3407,103407.10 3407,203407,20 100%one hundred%

Figure 00000021
Figure 00000021

Определение биологической активностиDetermination of biological activity

Тест определения связывания с рецептором GHSGHS receptor binding assay

Активность соединений по изобретению на рецепторе GHS имеет место и ее можно определить с использованием методов, описанных в примерах, приведенных ниже. В различных вариантах осуществления аналог грелина обладает, по меньшей мере, примерно 50%, по меньшей мере, примерно 60%, по меньшей мере, примерно 70%, по меньшей мере, примерно 80%, по меньшей мере, примерно 90%, по меньшей мере, примерно 95%, по меньшей мере, примерно 98% или более функциональной активностью относительно грелина по данным одного или более тестов определения функциональной активности, описанных ниже; и/или имеет значение IC50 выше чем примерно 1000 нМ, выше чем примерно 100 нМ или выше чем примерно 50 нМ, значение которой определено с использованием теста оценки связывания с рецептором, описанного ниже. В отношении IC50, то этот показатель в большей степени относится к эффективности и таким образом, указывает, что требуется меньшее количество для достижения ингибирования связывания.The activity of the compounds of the invention at the GHS receptor takes place and can be determined using the methods described in the examples below. In various embodiments, the ghrelin analog has at least about 50%, at least about 60%, at least about 70%, at least about 80%, at least about 90%, at least at least about 95%, at least about 98% or more of the functional activity with respect to ghrelin according to one or more tests for determining functional activity described below; and / or has an IC 50 value higher than about 1000 nM, higher than about 100 nM, or higher than about 50 nM, the value of which is determined using the receptor binding assay test described below. With respect to the IC 50 , this indicator relates more to efficiency and thus indicates that less is required to achieve inhibition of binding.

В тестах определения способности соединения связываться с рецептором GHS используют рецептор GHS, фрагмент рецептора, содержащий сайт связывания грелина, полипептид, содержащий такой фрагмент, или производное полипептида. Предпочтительно в тесте применяется рецептор GHS или его фрагмент.In tests to determine the ability of a compound to bind to a GHS receptor, a GHS receptor, a receptor fragment containing a ghrelin binding site, a polypeptide containing such a fragment, or a derivative of a polypeptide are used. Preferably, a GHS receptor or fragment thereof is used in the test.

Полипептид, содержащий фрагмент рецептора GHS, который связывается с грелином, может также содержать одну или более областей полипептида, которые не обнаружены в рецепторе GHS. Производное такого полипептида содержит фрагмент рецептора GHS, который связывается с грелином, наряду с одним или более непептидным компонентом.A polypeptide containing a fragment of a GHS receptor that binds to ghrelin may also contain one or more regions of the polypeptide that are not found in the GHS receptor. A derivative of such a polypeptide contains a GHS receptor fragment that binds to ghrelin, along with one or more non-peptide components.

Аминокислотную последовательность рецептора GHS, принимающую участие в связывании грелина, можно легко установить с использованием меченых грелина или аналогов грелина и различных фрагментов рецептора. Можно использовать различные стратегии для выбора фрагментов для тестирования с целью сужения связывающей области. Примеры таких стратегий включают, но не ограничиваются этим, тестирование последовательных фрагментов длиной примерно из 15 аминокислот, начиная с N-конца, и тестирование более длинных фрагментов. Если тестированию подвергаются более длинные фрагменты, то фрагмент связывания грелина можно дополнительно подразделить для определения локализации связывающей области. Фрагменты, использованные для анализа связывания, можно получить с применением методов рекомбинантных нуклеиновых кислот.The amino acid sequence of the GHS receptor involved in ghrelin binding can be easily determined using labeled ghrelin or ghrelin analogues and various fragments of the receptor. Various strategies can be used to select fragments for testing to narrow the binding region. Examples of such strategies include, but are not limited to, testing consecutive fragments of approximately 15 amino acids in length, starting at the N-terminus, and testing longer fragments. If longer fragments are tested, then the ghrelin binding fragment can be further subdivided to determine the localization of the binding region. Fragments used for binding analysis can be obtained using recombinant nucleic acid methods.

Тесты по определению связывания можно проводить с использованием индивидуальных соединений или препаратов, содержащих различное количество соединений. Препарат, содержащий различное количество соединений, обладающих способностью связываться с рецептором GHS, можно разделить на меньшие группы соединений, которые можно тестировать для идентификации соединения(й), связывающегося с рецептором GHS. В одном варианте осуществления настоящего изобретения в тесте анализа связывания используют исследуемый препарат, содержащий, по меньшей мере, 10 соединений.Tests to determine the binding can be carried out using individual compounds or preparations containing various amounts of compounds. A preparation containing a different number of compounds having the ability to bind to the GHS receptor can be divided into smaller groups of compounds that can be tested to identify the compound (s) that binds to the GHS receptor. In one embodiment of the present invention, a test preparation containing at least 10 compounds is used in a binding assay test.

Тесты связывания можно проводить с использованием полипептидов рецептора GHS, полученных рекомбинантным путем, присутствующих в различных средах. Такие среды включают, например, клеточные экстракты и очищенные клеточные экстракты, содержащие полипептид рецептора GHS, экспрессированный из рекомбинантной нуклеиновой кислоты или природной нуклеиновой кислоты; и они также включают, например, применение очищенного полипептида рецептора GHS, полученного рекомбинантными методами или из природной нуклеиновой кислоты, которая введена в другую среду.Binding tests can be performed using recombinantly derived GHS receptor polypeptides present in various media. Such media include, for example, cell extracts and purified cell extracts comprising a GHS receptor polypeptide expressed from a recombinant nucleic acid or a natural nucleic acid; and they also include, for example, the use of a purified GHS receptor polypeptide obtained by recombinant methods or from a natural nucleic acid that is introduced into another medium.

Скрининг соединений, активных по отношению к рецептору GHSScreening for GHS Receptor Active Compounds

Скрининг соединений, активных по отношению к рецептору GHS, проводят с использованием экспрессированного рекомбинантным путем рецептора. Экспрессированный рекомбинантным путем рецептор имеет несколько преимуществ, таких как возможность экспрессировать рецептор в определенной клеточной системе, так чтобы ответ на соединение в рецепторе GHS можно было бы легко отличить от ответных реакций в других рецепторах. Например, рецептор GHS можно экспрессировать в клеточной линии, такой как НЕК 293, COS 7 и СНО, в норме не экспрессирующих рецептор, с помощью экспрессирующего вектора, где та же клеточная линия без экспрессирующего вектора может функционировать в качестве контроля.GHS receptor active compounds are screened using a recombinantly expressed receptor. A recombinantly expressed receptor has several advantages, such as the ability to express the receptor in a particular cellular system, so that the response to the compound in the GHS receptor can be easily distinguished from responses in other receptors. For example, the GHS receptor can be expressed in a cell line, such as HEK 293, COS 7 and CHO, normally not expressing the receptor, using an expression vector, where the same cell line without an expression vector can function as a control.

Скрининг соединений с ингибирующим действием в отношении активности рецептора GHS проводят с использованием аналога грелина в тесте, который обеспечивает активность рецептора GHS. Можно определить действие тестируемых соединений на такую активность, например, для идентификации аллостерических модуляторов и антагонистов.GHS receptor inhibitory activity compounds are screened using the ghrelin analog in a test that provides GHS receptor activity. You can determine the effect of the tested compounds on such activity, for example, to identify allosteric modulators and antagonists.

Активность рецептора GHS можно оценить с использованием различных методов, таких как детектирование изменения во внутриклеточной конформации рецептора GHS, в сопряженной с G-белком активности и/или во внутриклеточных медиаторах. Предпочтительно активность рецептора GHS оценивают с использованием таких методов, как определение внутриклеточного Са2+. Примеры методов, хорошо известных в данной области, которые можно использовать для определения Са2+, включают применение красок, таких как Fura-2 и применение Са2+-биолюминесцентных чувствительных репортерных белков, таких как экворин. Примером клеточной линии, для которой применятся экворин в целях оценки сопряженной с G-белком активности, является НЕК293/aeq17 (Button D. et al., Cell Calcium (1993), 14(9): 663-71; и Feighner S.D. et al., Science (1999), 284(5423): 2184-8).GHS receptor activity can be assessed using various methods, such as detecting changes in the intracellular conformation of the GHS receptor, G protein-coupled activity and / or intracellular mediators. Preferably, GHS receptor activity is evaluated using methods such as intracellular Ca 2+ determination. Examples of methods well known in the art that can be used to determine Ca 2+ include the use of paints such as Fura-2 and the use of Ca 2+ bioluminescent sensitive reporter proteins such as equorin. An example of a cell line for which equorin is used to evaluate G-protein conjugated activity is HEK293 / aeq17 (Button D. et al., Cell Calcium (1993), 14 (9): 663-71; and Feighner SD et al ., Science (1999), 284 (5423): 2184-8).

Также можно использовать химерные рецепторы, содержащие связывающую грелин область, функционально сопряженную с другим G-белком, для определения активности рецептора GHS. Химерный рецептор GHS содержит N-концевой внеклеточный домен, трасмембранный домен из трансмембранных областей, внеклеточную петлю и внутриклеточную петлю, и внутриклеточный карбоксильный конец. Методы получения химерных рецепторов и определения сопряженных с G-белком ответных реакций описаны, например, в международной заявке на патент PCT/US96/12336 [WO 97/05252] и патенте США № 5264565, приведенных в данном документе для сведения.You can also use chimeric receptors containing a ghrelin binding region functionally conjugated to another G protein to determine the activity of the GHS receptor. The GHS chimeric receptor contains an N-terminal extracellular domain, a transmembrane domain from transmembrane regions, an extracellular loop and an intracellular loop, and an intracellular carboxyl end. Methods for the preparation of chimeric receptors and determination of G protein-coupled responses are described, for example, in international patent application PCT / US96 / 12336 [WO 97/05252] and US patent No. 5264565, given herein for information.

Стимуляция активности рецептора GHSGHS receptor stimulation

Аналоги грелина можно использовать для стимуляции активности рецептора GHS, например, для изучения эффекта модуляции рецептора GHS и/или секреции GH, для идентификации антагонистов грелина и/или получения лечебного эффекта у субъекта, страдающего заболеванием или состоянием, таким как дефицит гормона роста, пониженная мышечная масса и/или плотность костей, половая дисфункция, аномальная масса тела, пониженная двигательная активность и/или физическая функция, и/или отсутствие нормального аппетита.Ghrelin analogs can be used to stimulate GHS receptor activity, for example, to study the effect of modulation of the GHS receptor and / or GH secretion, to identify ghrelin antagonists and / or to obtain a therapeutic effect in a subject suffering from a disease or condition, such as growth hormone deficiency, decreased muscle bone mass and / or density, sexual dysfunction, abnormal body weight, decreased motor activity and / or physical function, and / or lack of normal appetite.

Повышение массы тела или аппетита являются критическими факторами в поддержании идеальной, здоровой массы тела у индивидуума, склонного к потере массы тела, такого как ослабленный или пожилой человек. Снижение массы тела или аппетита у субъекта с пониженной массой тела может привести к серьезным проблемам со здоровьем. У пациента, страдающего заболеванием или проходящим медицинское лечение, которые приводят к потере массы тела и/или потере аппетита, эффективность лечения указанного заболевания или состояния зависит от способности пациента поддерживать постоянную массу тела. К пациентам с пониженной массой тела относятся таковые с массой тела примерно на 10% или ниже, 20% или ниже или 30% или ниже от нижней границы пределов «нормальной» массы тела или индекса массы тела («BMI»), который определяют делением массы тела в кг на рост в м. Пределы «нормальных» значений BMI, которые хорошо известны в данной области, составляют 19-22. Индивидуумы со значением индекса массы тела ниже «нормальных» пределов являются более восприимчивыми к развитию заболеваний и чувствительными к некоторым видам медицинского лечения, таким как химиотерапия, по сравнению с индивидуумами с субнормальным значением BMI.Increased body weight or appetite are critical factors in maintaining an ideal, healthy body weight in an individual prone to weight loss, such as a weakened or elderly person. A decrease in body weight or appetite in a subject with a reduced body weight can lead to serious health problems. In a patient suffering from a disease or undergoing medical treatment that leads to loss of body weight and / or loss of appetite, the effectiveness of the treatment of the disease or condition depends on the patient's ability to maintain constant body weight. Underweight patients include those with a body weight of about 10% or less, 20% or less, or 30% or less from the lower limit of the “normal” body mass or body mass index (“BMI”) limits, which are determined by mass division body in kg per height in m. The limits of "normal" BMI values, which are well known in this field, are 19-22. Individuals with a body mass index below the “normal” limits are more susceptible to disease and sensitive to certain types of medical treatment, such as chemotherapy, compared to individuals with a subnormal BMI value.

Биологические тесты - примерыBiological Tests - Examples

1. Тест связывания рецептора1. Receptor binding test

А. Получение клеток СНО-К1, экспрессирующих человеческий рекомбинантный рецептор GHSA. Preparation of CHO-K1 Cells Expressing the Human Recombinant GHS Receptor

кДНК рецептора вещества, стимулирующего секрецию человеческого GH (hGHS-R или рецептора грелина) клонировали с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР), хорошо известной специалистам в данной области, в которой человеческую РНК из мозговой ткани использовали в качестве матрицы (получена от Clontech®, Palo Alto, CA, США), ген-специфических праймеров, фланкирующих полноразмерную кодирующую последовательность hGHS-R (S: 5'-ATGTGGAACGCGACGCCCAGCGAAGAG-3' и AS: 5'-TCATGTATTAATACTAGATTCTGTCCA-3') и набора Advantage 2 PCR (производства Clontech®, Palo Alto, CA, США). Продукт ПЦР клонировали в вектор рCR2.1 с использованием набора Original TA Cloning (производства Invitrogen®, Carlsbad, CA, США). Полноразмерный человеческий GHS-R субклонировали в экспрессирующий вектор млекопитающих pcDNA 3.1 (Invitrogen®, Carlsbad, CA, США). Плазмиду трасфектировали в клетки яичника китайского хомяка, СНО-К1 (предоставленные Американской коллекцией типовых культур®, Rockville, MD, США) c использованием методов с кальцием фосфатом, описанных Wigler M. et al., Cell (1977), 11(1): 223-32. Получали единичные клеточные клоны, стабильно экспрессирующие hGHS-R, при отборе трансфектированных клеток, выросших в клонзапирающих кольцах на среде RPMI 1640 с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки и 1 мМ пирувата натрия, содержащей 0,8 мг/мл G418 (производства Gibco®, Grand Island, NY, США).cDNA receptor of a substance that stimulates the secretion of human GH (hGHS-R or ghrelin receptor) was cloned using polymerase chain reaction (PCR), well known to specialists in this field, in which human RNA from brain tissue was used as a matrix (obtained from Clontech®, Palo Alto, CA, USA), gene-specific primers flanking the full-length hGHS-R coding sequence (S: 5'-ATGTGGAACGCGACGCCCAGCGAAGAG-3 'and AS: 5'-TCATGTATTAATACTAGATTCTGTCCA-3') and Advantage 2 PCR® kit ( , Palo Alto, CA, USA). The PCR product was cloned into the pCR2.1 vector using the Original TA Cloning kit (manufactured by Invitrogen®, Carlsbad, CA, USA). Full-size human GHS-R was subcloned into the mammalian expression vector pcDNA 3.1 (Invitrogen®, Carlsbad, CA, USA). The plasmid was transfected into Chinese hamster ovary cells, CHO-K1 (provided by the American Type Culture Collection®, Rockville, MD, USA) using the calcium phosphate methods described by Wigler M. et al., Cell (1977), 11 (1): 223-32. Single cell clones stably expressing hGHS-R were obtained by selecting transfected cells grown in clone-locking rings on RPMI 1640 medium supplemented with 10% fetal bovine serum and 1 mM sodium pyruvate containing 0.8 mg / ml G418 (manufactured by Gibco®, Grand Island, NY, USA).

В. Тест связывания GHS-RB. GHS-R Binding Test

Мембраны для проведения тестов по оценке связывания с радиолигандом готовили гомогенизацией указанных выше клеток СНО-К1, экспрессирующих человеческий рекомбинантный рецептор GHS примерно в 20 мл охлажденного на льду 50 мМ Трис-HCl на гомогенизаторе Brinkman Рolytron® (Brinkman®, Westbury, NY, США), установленном в режиме 6, в течение примерно 15 сек. Гомогенаты промывали дважды при центрифугировании (39000g/10 мин) и конечные осадки после центрифугирования ресуспендировали в примерно 50 мМ Трис-HCl, содержащем 2,5 мМ MgCl2 и 0,1% бычьего сывороточного альбумина (BSA). Для выбранного анализа аликвотные порции объемом примерно 0,4 мл инкубировали с 0,05 нМ (125I)грелина (≈2000 кюри/ммоль; Perkin Еlmer Life Sciences®, Boston, MA, США) с и без 0,05 мл не содержащего метку конкурентного тестируемого пептида. Примерно через 60 мин при 4°С связанный (125I)грелин отделяли от свободного грелина быстрой фильтрацией через фильтры GF/C (производства Brandel®, Gaitherburg, MD, США), которые предварительно пропитывали смесью 0,5% полиэтиленимин/0,1% BSA. Затем фильтры промывали 3 раза порциями по 5 мл охлажденного на льду 50 мМ Трис-HCl и 0,1% BSA. Подсчитывали связанную на фильтрах радиоактивность гамма-спектрометрией (с использованием спектрометра производства Wallace LKB®, Gaithersburg, MD, США). Специфическое связывание определяли вычитанием связанного (125I)грелина в присутствии 1000 нМ грелина (производства Bachem®, Torrence, CA, США) из общего связанного (125I)грелина.Membranes for testing radioligand binding assays were prepared by homogenizing the above CHO-K1 cells expressing the human recombinant GHS receptor in approximately 20 ml of ice-cold 50 mM Tris-HCl using a Brinkman Polytron® homogenizer (Brinkman®, Westbury, NY, USA) set in mode 6 for about 15 seconds. The homogenates were washed twice by centrifugation (39000g / 10 min) and the final pellets after centrifugation were resuspended in approximately 50 mM Tris-HCl containing 2.5 mM MgCl 2 and 0.1% bovine serum albumin (BSA). For the selected assay, aliquots of approximately 0.4 ml were incubated with 0.05 nM ( 125 I) ghrelin (≈2000 curie / mmol; Perkin Elmer Life Sciences®, Boston, MA, USA) with and without 0.05 ml not containing competitive test peptide label. After approximately 60 minutes at 4 ° C, bound ( 125 I) ghrelin was separated from free ghrelin by rapid filtration through GF / C filters (manufactured by Brandel®, Gaitherburg, MD, USA), which were previously impregnated with a mixture of 0.5% polyethyleneimine / 0.1 % BSA. Then the filters were washed 3 times in 5 ml portions of ice-cold 50 mM Tris-HCl and 0.1% BSA. The radioactivity associated with the filters was calculated by gamma spectrometry (using a Wallace LKB® spectrometer, Gaithersburg, MD, USA). Specific binding was determined by subtracting bound ( 125 I) ghrelin in the presence of 1000 nM ghrelin (manufactured by Bachem®, Torrence, CA, USA) from total bound ( 125 I) ghrelin.

Выбранные предпочтительные варианты осуществления тестировали с использованием теста связывания рецептора, описанного выше, и результаты приведены в таблицах 2А и 2В, представленных ниже.Selected preferred embodiments were tested using the receptor binding assay described above, and the results are shown in Tables 2A and 2B below.

Таблица 2ATable 2A Значения Ki в тесте связывания рецептора для выбранных соединенийKi values in receptor binding assay for selected compounds Пример #Example # СоединениеCompound Ki (нM)Ki (nm) #48 (SEQ ID NO:40)# 48 (SEQ ID NO: 40) (Aib2,8,Glu(NH-гексил)3'17)hгрелин(1-28)-NH2 (Aib 2,8, Glu (NH-hexyl) 3 '17) hgrelin (1-28) -NH 2 0,450.45 #136 (SEQ ID NO:108)# 136 (SEQ ID NO: 108) (Ac-Gly1,Aib2,8,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (Ac-Gly 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 2,942.94 #124 (SEQ ID NO:104)# 124 (SEQ ID NO: 104) (Ac-Gly1,Aib2,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 1,681.68 #166 (SEQ ID NO:126)# 166 (SEQ ID NO: 126) (Ac-Gly1, Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,Lys(биотинил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3 , Lys (biotinyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 1,281.28 #70 (SEQ ID NO:50)# 70 (SEQ ID NO: 50) (Aib1,2,10,Glu(NH-гексил)3,7)hгрелин(1-28)-NH2 (Aib 1,2,10 , Glu (NH-hexyl) 3,7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 0,630.63 #158 (SEQ ID NO:118)# 158 (SEQ ID NO: 118) (Ac-Aib1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (Ac-Aib 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 24,4424.44 #146 (SEQ ID NO:112)# 146 (SEQ ID NO: 112) (Ac-Gly1,Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 0,990.99 #78 (SEQ ID NO:58)# 78 (SEQ ID NO: 58) (Lys(биотинил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (Lys (biotinyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 0,070,07

Таблица 2ВTable 2B Значения Ki в тесте связывания рецептора для выбранных соединенийKi values in receptor binding assay for selected compounds Пример #Example # СоединениеCompound Ki (нM)Ki (nm) #58 (SEQ ID NO:44)# 58 (SEQ ID NO: 44) (Aib2,10,Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 0,400.40 #217 (SEQ ID NO:177)# 217 (SEQ ID NO: 177) (Aib2,Lys(миристил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (Aib 2 , Lys (myristyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 0,160.16 #219 (SEQ ID NO:180)# 219 (SEQ ID NO: 180) (Aib2,8,Ser3,Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (Aib 2.8 , Ser 3 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 214214

2. Тесты определения функциональной активности GHS-R2. Tests for determining the functional activity of GHS-R

А. Внутриклеточная активация iCaA. Intracellular activation of iCa 2+2+ , опосредованная рецептором GSН, в условиях in vitroGSH receptor mediated in vitro

Получали указанные выше клетки СНО-К1, экспрессирующие человеческий рецептор GSН, инкубацией в смеси 0,3% ЭДТА/забуференный фосфатом физиологический раствор при 25°С; затем клетки промывали 2 раза при центрифугировании. Промытые клетки ресуспендировали в забуференном фосфатом растворе Хэнкса (HBSS) для включения флуоресцентного индикатора Ca2+ Fura-2АМ. Клеточные суспензии с титром примерно 106 клеток/мл инкубировали с 2 мкМ Fura-2АМ примерно в течение 30 мин примерно при 25°С. Не связанный Fura-2АМ удаляли центрифугированием дважды в HBSS и конечные суспензии переносили в спектрофлуорометр (модель Hitachi F-2000® Tokyo, Япония), снабженный магнитным перемешивающим механизмом и термостатируемой кюветой. После уравновешивания при 37°С добавляли аналоги грелина для определения внутриклеточной активации Ca2+. Длина волны возбуждения и эмиссии равнялись соответственно 340 и 510 нм. С использованием данного аналитического метода было установлено, что соединения из примеров 124 и 136 проявляют антагонистическую активность на рецепторе грелина.Received the above cells CHO-K1 expressing the human GSH receptor by incubation in a mixture of 0.3% EDTA / phosphate buffered saline at 25 ° C; then the cells were washed 2 times by centrifugation. The washed cells were resuspended in Hanks phosphate buffered saline (HBSS) to turn on a fluorescent indicator Ca 2+ Fura-2AM. Cell suspensions with a titer of about 10 6 cells / ml were incubated with 2 μM Fura-2AM for about 30 minutes at about 25 ° C. Unbound Fura-2AM was removed by centrifugation twice in HBSS and the final suspensions were transferred to a spectrofluorometer (model Hitachi F-2000® Tokyo, Japan) equipped with a magnetic stirring mechanism and a thermostatic cuvette. After equilibration at 37 ° C, ghrelin analogues were added to determine the intracellular activation of Ca 2+ . The wavelengths of excitation and emission were 340 and 510 nm, respectively. Using this analytical method, it was found that the compounds of examples 124 and 136 exhibit antagonistic activity at the ghrelin receptor.

В. Супрессия/высвобождение GH в условиях in vivoB. Suppression / release of GH in vivo

Как это хорошо известно в данной области, соединения можно тестировать на их способность стимулировать или подавлять высвобождение GH в условиях in vivo (Deghenghi R. et al., Life Sciences (1994), 54(18): 1321-8; и международная заявка на патент PCT/EP01/07929 [WO 02/08250]. Для оценки способности соединения стимулировать высвобождение GH в условиях in vivo выбранное соединение в дозе, составляющей примерно 300 мг/кг, вводят подкожно 10-дневным крысятам. Примерно через 15 мин после введения определяют GH в крови и проводят сравнение концентраций GH у крыс после введения контрольного растворителя.As is well known in the art, compounds can be tested for their ability to stimulate or inhibit GH release in vivo (Deghenghi R. et al., Life Sciences (1994), 54 (18): 1321-8; and international application for PCT / EP01 / 07929 [WO 02/08250] In order to evaluate the ability of a compound to stimulate GH release in vivo, the selected compound at a dose of about 300 mg / kg is subcutaneously administered to 10-day-old rats. GH in the blood and comparing the concentrations of GH in rats after administration of a control solution rer.

Аналогично выбранные соединения можно тестировать на их способности оказывать антагонистическое действие в отношении индуцированной грелином секреции GH в условиях in vivo. Соединение по настоящей заявке в дозе 300 мг/кг следует вводить подкожно 10-дневным крысятам вместе с грелином. Затем примерно через 15 мин после инъекции определяют концентрацию GH в крови у крыс и сравнивают с уровнем GH у крыс после введения одного грелина.Similarly, selected compounds can be tested for their ability to antagonize ghrelin-induced GH secretion in vivo. The compound of the present application at a dose of 300 mg / kg should be administered subcutaneously to 10-day-old rats along with ghrelin. Then, approximately 15 minutes after the injection, the concentration of GH in the blood in rats was determined and compared with the GH level in rats after administration of ghrelin alone.

ВведениеIntroduction

Аналоги грелина можно формулировать и вводить субъекту с использованием приведенных здесь указаний наряду с методами, хорошо известными в данной области. Предпочтительный путь введения обеспечивает то, что эффективное количество соединения достигает мишени. Руководства для фармацевтического введения в общем описаны, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences 18th Edition, Ed. Gennaro, Mack Publishing, 1990, и Modem Pharmaceutics 2nd Edition, Eds. Banker and Rhodes, Marcel Dekker, Inc., 1990, оба эти источника включены в данном документе для сведения.Ghrelin analogs can be formulated and administered to a subject using the guidelines given here along with methods well known in the art. A preferred route of administration ensures that an effective amount of the compound reaches the target. Guidelines for pharmaceutical administration are generally described, for example, in Remington's Pharmaceutical Sciences 18 th Edition, Ed. Gennaro, Mack Publishing, 1990, and Modem Pharmaceutics 2 nd Edition, Eds. Banker and Rhodes, Marcel Dekker, Inc., 1990, both of which are incorporated herein by reference.

Аналоги грелина можно получить в виде кислых или основных солей. Фармацевтически приемлемые соли (в виде водорастворимых или растворимых в масле или диспергируемых продуктов) включают обычные, не токсичные соли или соли четвертичного аммония, полученные из неорганических или органических кислот или оснований. Примеры таких солей включают, но не ограничиваются этим, аддитивные соли кислоты, такие как ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-оксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат; и основные соли, такие как соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли органических оснований, такие как соли дициклогексиламина, N-метил-D-глюкамина, и соли аминокислот, таких как аргинина и лизина.Ghrelin analogs can be obtained in the form of acidic or basic salts. Pharmaceutically acceptable salts (in the form of water-soluble or oil-soluble or dispersible products) include conventional, non-toxic salts or quaternary ammonium salts derived from inorganic or organic acids or bases. Examples of such salts include, but are not limited to, acid addition salts such as acetate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, butyrate, citrate, camphorate, camphorsulfonate, cyclopentane propionate, digluconate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, ethanesulfonate, glycerophosphate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, lactate, maleate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, oxalate, pamoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropate, phenylphenate, 3-phenylpropate opionate, succinate, tartrate, thiocyanate, tosylate and undecanoate; and basic salts, such as ammonium salts, alkali metal salts, such as sodium and potassium salts, alkaline earth metal salts, such as calcium and magnesium salts, organic base salts, such as dicyclohexylamine salts, N-methyl-D-glucamine, and salts of amino acids such as arginine and lysine.

Аналоги грелина можно вводить с использованием различных путей, включая пероральный и интраназальный, или введение через кожу и слизистые. Активные ингредиенты для перорального введения в виде суспензии можно получить, следуя методам, хорошо известным в области фармацевтической формуляции, и они могут содержать микрокристаллическую целлюлозу для придания объема, альгиновую кислоту или альгинат натрия в качестве суспендирующего вещества, метилцеллюлозу в качестве вещества, увеличивающего вязкость, и подсластители/вкусовые вещества. В виде таблеток с немедленным высвобождением фармацевтические композиции могут содержать микрокристаллическую целлюлозу, дикальций фосфат, крахмал, стеарат магния и лактозу и/или другие вспомогательные вещества, связующие вещества, наполнители, разрыхлители, разбавители и скользящие вещества.Ghrelin analogs can be administered using various routes, including oral and intranasal, or administration through the skin and mucous membranes. The active ingredients for oral administration in suspension can be prepared following methods well known in the art of pharmaceutical formulation, and they may contain microcrystalline cellulose to give volume, alginic acid or sodium alginate as a suspending agent, methyl cellulose as a viscosity enhancer, and sweeteners / flavors. In the form of immediate release tablets, the pharmaceutical compositions may contain microcrystalline cellulose, dicalcium phosphate, starch, magnesium stearate and lactose and / or other excipients, binders, fillers, disintegrants, diluents and glidants.

Можно приготовить композиции для интраназального аэрозольного или ингаляционного введения, например, в виде растворов на физиологическом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, усилителей всасывания в целях повышения биодоступности, с использованием фторуглеродов и/или использованием других солюбилизирующих или диспергирующих веществ.Compositions for intranasal aerosol or inhalation administration, for example, in the form of solutions in physiological saline using benzyl alcohol or other suitable preservatives, absorption enhancers to enhance bioavailability, using fluorocarbons and / or using other solubilizing or dispersing substances, can be prepared.

Аналоги грелина также можно вводить внутривенно (в виде болюса и инфузии), внутрибрюшинно, подкожно, местно, с или без окклюзии, или внутримышечно. При инъекционном введении инъекционный раствор или суспензию можно формулировать с использованием подходящих, не токсичных, приемлемых для парентерального введения разбавителей или растворителей, таких как раствор Рингера или изотонический раствор хлорида натрия, или подходящих диспергирующих или смачивающих веществ, таких как стерильные, мягкие, жирные масла, включая синтетические моно- или диглицериды и жирные кислоты, например олеиновую кислоту.Ghrelin analogs can also be administered intravenously (as a bolus and infusion), intraperitoneally, subcutaneously, topically, with or without occlusion, or intramuscularly. When injected, the injection solution or suspension can be formulated using suitable, non-toxic, parenteral acceptable diluents or solvents, such as Ringer's solution or isotonic sodium chloride solution, or suitable dispersing or wetting agents, such as sterile, soft, fatty oils, including synthetic mono- or diglycerides and fatty acids, for example oleic acid.

Подходящие схемы введения предпочтительно устанавливают, принимая во внимание факторы, хорошо известные в данной области, включая тип субъекта, которому проводят введения; возраст, массу, пол и физическое состояние субъекта; путь введения; функцию почек и печени у субъекта; желаемый эффект и конкретное используемое соединение.Suitable administration regimens are preferably established, taking into account factors well known in the art, including the type of subject to be administered; age, weight, gender and physical condition of the subject; route of administration; kidney and liver function in a subject; desired effect and specific compound used.

Для точного определения оптимальных концентраций лекарственного препарата в пределах, обеспечивающих эффективность без проявления токсичности, необходима схема, основанная на кинетике доступности лекарственного препарата в местах-мишенях. Это включает определение распределения, равновесия и выделения препарата. Полагается, что суточная доза для субъекта находится в пределах от 0,01 до 1000 мг на субъекта в сутки.To accurately determine the optimal concentrations of the drug within the limits that ensure efficacy without toxicity, a scheme based on the kinetics of the availability of the drug in the target sites is needed. This includes determining the distribution, balance, and excretion of the drug. It is believed that the daily dose for a subject is in the range of 0.01 to 1000 mg per subject per day.

Аналоги грелина можно обеспечить в наборе. Как правило, такой набор содержит активное соединение в лекарственных формах для введения. Лекарственная форма содержит достаточное количество активного соединения так, чтобы желаемое действие можно было получить при введении субъекту через регулярные интервалы времени, например, от 1 до 6 раз в сутки, курсом продолжительностью 1 или более суток. Предпочтительно набор содержит инструкции с указаниями по применению лекарственной формы для достижения желаемого эффекта и количества лекарственной формы для приема в течение указанного периода времени.Ghrelin analogs can be provided in the kit. Typically, such a kit contains the active compound in dosage forms for administration. The dosage form contains a sufficient amount of the active compound so that the desired effect can be obtained upon administration to the subject at regular time intervals, for example, from 1 to 6 times a day, in a course of 1 or more days. Preferably, the kit contains instructions with instructions for using the dosage form to achieve the desired effect and amount of the dosage form for administration over a specified period of time.

Изобретение описано в иллюстративной форме и следует понимать, что использованная терминология предназначена для описания словами в большей степени, чем ограничения. Очевидно, с учетом приведенных выше наставлений возможны многие модификации и вариации. Следовательно, следует понимать, что в объеме прилагаемой формулы изобретение можно использовать на практике иначе, чем конкретно описано в данном документе.The invention is described in illustrative form and it should be understood that the terminology used is intended to describe in words more than limitations. Obviously, taking into account the above instructions, many modifications and variations are possible. Therefore, it should be understood that within the scope of the attached claims, the invention can be used in practice other than specifically described herein.

Патенты и научная литература, приведенные в данном документе, представляют знания, известные специалистам в данной области. Все патенты, публикации патентов и другие публикации, цитированные в данном документе, в полном объеме включены здесь для сведения.Patents and scientific literature cited in this document represent knowledge known to those skilled in the art. All patents, patent publications, and other publications cited herein are hereby incorporated by reference in their entireties.

Claims (31)

1. Соединение формулы (I):
Figure 00000022

в которой А1 представляет Gly или Aib;
А2 представляет Ser, Act, Aib, Ava или A5c;
А3 представляет Ser, Asp(NH-R9), Asp(O-R8), Cys(S-R14), Dap(S(O)2-R10), Glu(NH-R7), Glu(O-R6) или Ser(С(О)-R4);
А4 представляет Phe;
А5 представляет Leu, Ace, Aib, Cha или hLeu;
А6 представляет Ser, Abu, Act, Aib или Thr;
А7 представляет Pro, Dhp, Dmt, 4-Hyp, Ktp, Pip, Thz или Tic;
А8 представляет Glu или Aib;
А9 представляет His, Aib, Ape, 2-Fua, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Taz или 2-Thi;
А10 представляет Gln или Aib;
А11 представляет Arg;
А12 представляет Val или Acc;
А13 представляет Gln;
А14 представляет Gln;
А15 представляет Arg, Orn, Glu(NH-R7) или Ser(С(О)-R4);
А16 представляет Lys, Apc, Glu(NH-R7) или Ser(С(О)-R4);
А17 представляет Glu, Lys (биотинил), Asp(NH-R9), Asp(O-R8), Cys(S-R14), Dap(S(O)2-R10), Glu(NH-R7), Glu(O-R6), Ser(C(O)-R4) или HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O);
А18 представляет Ser, Glu(NH-R7) или Ser(С(О)-R4);
А19 представляет Lys, Glu(NH-R7) или Ser(С(О)-R4);
А20 представляет Lys, Glu(NH-R7) или Ser(С(О)-R4);
А21 представляет Pro;
А22 представляет Pro;
А23 представляет Ala;
А24 представляет Lys;
А25 представляет Leu;
А26 представляет Gln;
А27 представляет Pro; и
А28 представляет Arg;
каждый из R2 и R3 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н, (C1-С10)ацила;
каждый из R4, R6, R7, R8, R9, R10, R14 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из (C1-С10)алкила;
каждый из R12 и R13 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н, (C1-С10)алкила, (C1-С10)алкилсульфонила, биотинила; и
n независимо в каждом случае представляет 1, 2, 3, 4 или 5;
при условии, что:
(I) когда R2 представляет (C1-С10)ацил, то тогда R3 является Н;
(II) когда R12 представляет (C1-С10)алкилсульфонил, биотинил, то тогда R13 является Н или (C1-С10)алкилом;
(III) по меньшей мере, одна из А15, А16, А17, А18, А19 и А20 должна быть выбрана из группы, состоящей из Asp(NH-R9), Asp(O-R8), Cys(S-R14), Dap(S(O)2-R10), Glu(NH-R7), Glu(O-R6), Ser(C(O)-R4) или HN-CH((CH2)n-N(R12Rl3))-C(O); и
(IV) если любая группа, состоящая из А15, А16, А17, А19 и А20, представляет HN-CH((СН2)n-N(R12R13))-С(О), то тогда R12 должен быть биотинилом;
или его фармацевтически приемлемая соль.1. The compound of formula (I):
Figure 00000022

in which A 1 represents Gly or Aib;
And 2 represents Ser, Act, Aib, Ava or A5c;
And 3 represents Ser, Asp (NH-R 9 ), Asp (OR 8 ), Cys (SR 14 ), Dap (S (O) 2 -R 10 ), Glu (NH-R 7 ), Glu (OR 6 ) or Ser (C (O) -R 4 );
A 4 represents Phe;
A 5 represents Leu, Ace, Aib, Cha or hLeu;
A 6 represents Ser, Abu, Act, Aib or Thr;
A 7 represents Pro, Dhp, Dmt, 4-Hyp, Ktp, Pip, Thz or Tic;
A 8 represents Glu or Aib;
A 9 represents His, Aib, Ape, 2-Fua, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Taz or 2-Thi;
A 10 represents Gln or Aib;
A 11 represents Arg;
A 12 represents Val or Acc;
A 13 represents Gln;
A 14 represents Gln;
A 15 represents Arg, Orn, Glu (NH-R 7 ) or Ser (C (O) -R 4 );
A 16 represents Lys, Apc, Glu (NH-R 7 ) or Ser (C (O) -R 4 );
And 17 represents Glu, Lys (biotinyl), Asp (NH-R 9 ), Asp (OR 8 ), Cys (SR 14 ), Dap (S (O) 2 -R 10 ), Glu (NH-R 7 ), Glu (OR 6 ), Ser (C (O) -R 4 ) or HN-CH ((CH 2 ) n -N (R 12 R 13 )) - C (O);
A 18 is Ser, Glu (NH-R 7 ) or Ser (C (O) -R 4 );
A 19 represents Lys, Glu (NH-R 7 ) or Ser (C (O) -R 4 );
And 20 represents Lys, Glu (NH-R 7 ) or Ser (C (O) -R 4 );
A 21 represents Pro;
A 22 represents Pro;
A 23 represents Ala;
A 24 represents Lys;
A 25 represents Leu;
A 26 represents Gln;
A 27 represents Pro; and
A 28 represents Arg;
each of R 2 and R 3, independently in each case, is selected from the group consisting of H, (C 1 -C 10 ) acyl;
each of R 4 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 14 is independently in each case selected from the group consisting of (C 1 -C 10 ) alkyl;
each of R 12 and R 13 is independently in each case selected from the group consisting of H, (C 1 -C 10 ) alkyl, (C 1 -C 10 ) alkylsulfonyl, biotinyl; and
n independently in each case represents 1, 2, 3, 4 or 5;
provided that:
(I) when R 2 is (C 1 -C 10 ) acyl, then R 3 is H;
(II) when R 12 is (C 1 -C 10 ) alkylsulfonyl, biotinyl, then R 13 is H or (C 1 -C 10 ) alkyl;
(III) at least one of A 15 , A 16 , A 17 , A 18 , A 19 and A 20 should be selected from the group consisting of Asp (NH-R 9 ), Asp (OR 8 ), Cys ( SR 14 ), Dap (S (O) 2 -R 10 ), Glu (NH-R 7 ), Glu (OR 6 ), Ser (C (O) -R 4 ) or HN-CH ((CH 2 ) n -N (R 12 R l3 )) - C (O); and
(IV) if any group consisting of A 15 , A 16 , A 17 , A 19 and A 20 represents HN-CH ((CH 2 ) n -N (R 12 R 13 )) - C (O), then then R 12 must be biotinyl;
or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. Соединение по п.1, в котором:
каждый из R2 и R3 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н, (C1-C6)ацила, н-бутирила, изобутирила и н-октаноила;
R4 представляет гептил;
R6 представляет гексил;
R7 представляет гексил;
R10 представляет октил;
R11 представляет гептил; и
Acc независимо в каждом случае выбрана из группы, состоящей из А3с, А4с, А5с или А6с;
или его фармацевтически приемлемая соль.2. The compound according to claim 1, in which:
each of R 2 and R 3 independently in each case is selected from the group consisting of H, (C 1 -C 6 ) acyl, n-butyryl, isobutyryl and n-octanoyl;
R 4 is heptyl;
R 6 represents hexyl;
R 7 represents hexyl;
R 10 represents octyl;
R 11 represents heptyl; and
Acc is independently selected in each case from the group consisting of A3c, A4c, A5c or A6c;
or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 3. Соединение по п.2, в котором:
А3 представляет Asp(NH-гексил), Asp(1-гептанол), Cys(S-(СН2)9СН3), Dap(октансульфонил), Glu(NH-гексил) или Glu(1-гептанол);
А5 представляет Leu;
А6 представляет Ser;
А7 представляет Pro, Dhp, 4-Hyp, Pip, Thz или Tic;
А9 представляет His, 3-Pal, 4-Pal, Taz или 2-Thi;
А12 представляет Val;
А15 представляет Arg, Glu(NH-гексил) или Ser(н-октаноил);
А16 представляет Lys, Glu(NH-гексил) или Ser(н-октаноил);
А17 представляет Glu, Lys(биотинил), Asp(NH-гексил), Asp(1-гептанол), Cys(S-(CH2)9СН3), Dap(октансульфонил), Glu(NH-гексил), Glu(1-гептанол) или Ser(н-октаноил);
А18 представляет Ser, Glu(NH-гексил) или Ser(н-октаноил);
А19 представляет Lys, Glu(NH-гексил) или Ser(н-октаноил);
А20 представляет Lys, Glu(NH-гексил) или Ser(н-октаноил);
или его фармацевтически приемлемая соль.3. The compound according to claim 2, in which:
And 3 represents Asp (NH-hexyl), Asp (1-heptanol), Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ), Dap (octanesulfonyl), Glu (NH-hexyl) or Glu (1-heptanol);
A 5 represents Leu;
A 6 represents Ser;
A 7 represents Pro, Dhp, 4-Hyp, Pip, Thz or Tic;
A 9 represents His, 3-Pal, 4-Pal, Taz or 2-Thi;
A 12 represents Val;
A 15 represents Arg, Glu (NH-hexyl) or Ser (n-octanoyl);
A 16 represents Lys, Glu (NH-hexyl) or Ser (n-octanoyl);
A 17 represents Glu, Lys (biotinyl), Asp (NH-hexyl), Asp (1-heptanol), Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ), Dap (octanesulfonyl), Glu (NH-hexyl), Glu (1-heptanol) or Ser (n-octanoyl);
A 18 is Ser, Glu (NH-hexyl) or Ser (n-octanoyl);
A 19 represents Lys, Glu (NH-hexyl) or Ser (n-octanoyl);
And 20 represents Lys, Glu (NH-hexyl) or Ser (n-octanoyl);
or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 4. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет:
(Ser(н-октаноил)15)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:1)
(Glu(NH-гексил)15)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:2)
(Glu(NH-гексил)3,15)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:3)
(Glu (NH-гексил)3, Ser (н-октаноил)15)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:4)
(Aib2, Glu(NH-гексил)15)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:5)
(Aib2, Glu(NH-гексил)3,15)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:6)
(Aib2,8, Glu(NH-гексил)15)hгрелин(l-28)-NH2 (SEQ ID NO:7)
(Aib2,8, Glu(NH-гексил)3,15)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:8)
(Aib2,10, Glu(NH-гексил)15)hгрелин (1-28)-NH2 (SEQ ID NO:9)
(Aib2,10, Glu(NH-гексил)3,15)hгрелин(l-28)-NH2 (SEQ ID NO:10)
(Ser(н-октаноил)16)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:11)
(Glu(NH-гексил)16)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:12)
(Glu(NH-гексил)3,16)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:13)
(Glu(NH-гексил)3, Ser(н-октаноил)16)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:14)
(Aib2, Glu(NH-гексил)16)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:15)
(Aib2, Glu(NH-гексил)3,16)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:16)
(Aib2,8, Glu(NH-гексил)16)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:17)
(Aib2,8, Glu(NH-гексил)3,16)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:18)
(Aib2,10, Glu(NH-гексил)16)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:19)
(Aib2,10, Glu(NH-гексил)3,16)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:20)
(Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:21)
(Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:22)
(Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:23)
(Glu(NH-гексил)3, Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:24)
(Dap(октансульфонил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:25)
(Dap(октансульфонил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:26)
(Dap(октансульфонил)3, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:27)
(Dap(октансульфонил)3, Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:28)
(Glu(NH-гексил)3, Dap(октансульфонил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:29)
(Cys(S-(СН2)9СН3)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:30)
(Cys(S-(CH2)9CH3)3,l7)hгрелин(l-28)-NH2 (SEQ ID NO:31)
(Glu(NH-гексил)3, Суs(S-(CH2)9СН3)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:32)
(Cys(S-(СН2)9СН3)3, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:33)
(Cys(S-(СН2)9СН3)3, Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:34)
(Aib2, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:35)
(Aib2, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:36)
(Aib2, Thz7, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:37)
(Aib2, 4-Hyp7, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:37)
(Aib2, Dhp7, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:37)
(Aib2, Pip7, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:37)
(Aib2, Tic7, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:37)
(Aib2, Glu(NH-гексил)3,17, Thz7)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:38)
(Aib2, Glu(NH-гексил)3,17, 4-Hyp7)hгрелин(l-28)-NH2 (SEQ ID NO:38)
(Aib2, Glu(NH-гексил)3,17, Dhp7)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:38)
(Aib2, Glu(NH-гексил)3,17, Pip7)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:38)
(Aib2, Glu(NH-гексил)3,17, Tic7)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:38)
(Aib2,8, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:39)
(Aib2,8, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:40)
(Aib2, 3-Pal9, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:41)
(Aib2, 4-Pal9, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:41)
(Aib2, Taz9, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:41)
(Aib2, 2-Thi9, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:41)
(Aib2, Glu(NH-гексил)3,17, 3-Pal9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:42)
(Aib2, Glu(NH-гексил)3,17, 3-Pal9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:42)
(Aib2, Glu(NH-гексил)3,17, Taz9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:42)
(Aib2, Glu(NH-гексил)3,17, 2-Thi9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:42)
(Aib2,10, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:43)
(Aib2,10, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:44)
(Aib8, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:45)
(Taz9, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:46)
(3-Pal9, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:46)
(4-Pal9, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:46)
(2-Thi9, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:46)
(Glu(NH-гексил)3,17, Aib8)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:47)
(Glu(NH-гексил)3,17, Taz9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:48)
(Glu(NH-гексил)3,17, 3-Pal9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:48)
(Glu(NH-гексил)3,17, 4-Pal9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:48)
(Glu(NH-гексил)3,17, 2-Thi9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:48)
(Aib1,2,10, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:49)
(Aib1,2,10, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:50)
(A5c2, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:51)
(A5c2, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:52)
(Glu(1-гентанол)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:53)
(Asp(1-гептанол)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:54)
(Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:55)
(Asp(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:56)
(Aib2, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:57)
(Lys(биотинил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:58)
(Ser(н-октаноил)18)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:59)
(Clu(NH-гексил)18)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:60)
(Clu(NH-гексил)3,18)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:61)
(Glu(NH-гексил)3, Ser(н-октаноил)18)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:62)
(Aib2, Glu(NH-гексил)18)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:63)
(Aib2, Glu(NH-гексил)3,18)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:64)
(Aib2,8, Glu(NH-гексил)18)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:65)
(Aib2,8, Glu(NH-гексил)3,18)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:66)
(Aib2,10, Glu(NH-гексил)18)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:67)
(Aib2,10, Glu(NH-гексил)3,18)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:68)
(Ser(н-октаноил)19)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:69)
(Glu(NH-гексил)19)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:70)
(Glu(NH-гексил)3,19)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:71)
(Glu(NH-гексил)3, Ser(н-октаноил)19)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:72)
(Aib2, Glu(NH-гексил)19)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:73)
(Aib2, Glu(NH-гексил)3,19)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:74)
(Aib2,8, Glu(NH-гексил)19)hгрелин(l-28)-NH2 (SEQ ID NO:75)
(Aib2,8, Glu(NH-гексил)3,19)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:76)
(Aib2,10, Glu(NH-гексил)19)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:77)
(Aib2,10, Glu(NH-гексил)3,19)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:78)
(Ser(н-октаноил)20)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:79)
(Glu(NH-гексил)20)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:80)
(Glu(NH-гексил)3,20)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:81)
Glu(NH-гексил)3, Ser(н-октаноил)20)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:82)
(Aib2, Glu(NH-гексил)20)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:83)
(Aib2, Glu(NH-гексил)3,20)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:84)
(Aib2,8, Glu(NH-гексил)20)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:85)
(Aib2,8, Glu(NH-гексил)3,20)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:86)
(Aib2,10, Glu(NH-гексил)20)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:87)
(Aib2,10, Glu(NH-гексил)3,20)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:88)
(Ac-Gly1, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:89)
(Ac-Glyl, Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:90)
(Ac-Glyl, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(l-28)-NH2 (SEQ ID NO:91)
(Ac-Gly1, Glu(NH-гексил)3, Ser(н-октаноил)17)hгрелин (1-28)-NH2 (SEQ ID NO:92)
(Ac-Gly1, Dap(октансульфонил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:93)
(Ac-Gly1, Dap(октансульфонил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:94)
(Ac-Gly1, Dap(октансульфонил)3, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:95)
(Ac-Gly1, Dap(октансульфонил)3, Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:96)
(Ac-Gly1, Glu (NH-гексил)3, Dap(октансульфонил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:97)
(Ac-Gly1, (Cys(S-(CH2)9CH3)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:98)
(Ac-Gly1, (Cys(S-(CH2)9CH3)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:99)
(Ac-Gly1, Glu(NH-гексил)3, (Cys(S-(CH2)9СН3)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:100)
(Ac-Gly1, (Cys(S-(CH2)9CH3)3, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:101)
(Ac-Gly1, (Cys(S-(CH2)9СН3)3, Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:102)
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:103)
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:104)
(Ac-Gly1, Aib2, Thz7, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:105)
(Ac-Gly1, Aib2, 4-Hyp7, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:105)
(Ac-Gly1, Aib2, Dhp7, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:105)
(Ac-Gly1, Aib2, Pip7, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:105)
(Ac-Gly1, Aib2, Tic7, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:105)
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-гексил)3,17, Thz7)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:106)
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-гексил)3,17, 4-Hyp7)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:106)
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-гексил)3,17, Dhp7)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:106)
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-гексил)3,17, Pip7)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:106)
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-гексил)3,17, Tic7)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:106)
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:107)
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu (NH-гексил)3,17)hгрелин (1-28)-NH2 (SEQ ID NO:108)
(Ac-Gly1, Aib2, 3-Pal9, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:109)
(Ac-Gly1, Aib2, 4-Pal9, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:109)
(Ac-Gly1, Aib2, Taz9, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:109)
(Ac-Gly1, Aib2, 2-Thi9, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:109)
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-гексил)3,17, 3-Pal9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:110)
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-гексил)3,17, 4-Pal9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:110)
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-гексил)3,17, Taz9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:110)
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-гексил)3,17, 2-Thi9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:110)
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:111)
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:112)
(Ac-Gly1, Aib8, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:113)
(Ac-Gly1, Taz9, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:114)
(Ac-Gly1, 3-Pal9, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:114)
(Ac-Gly1, 4-Pal9, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:114)
(Ac-Gly1, 2-Thi9, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:114)
(Ac-Gly1, Glu(NH-гексил)3,17, Aib8)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:115)
(Ac-Gly1, Glu(NH-гексил)3,17, Taz9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:116)
(Ac-Gly1, Glu(NH-гексил)3,17, 3-Pal9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:116)
(Ac-Gly1, Glu(NH-гексил)3,17, 4-Pal9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:116)
(Ac-Gly1, Glu(NH-гексил)3,17, 2-Thi9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:116)
(Ac-Aibl, Aib2,10, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:117)
(Ac-Aibl, Aib2,10, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:118)
(Ac-Gly1, A5c2, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:119)
(Ac-Gly1, A5c2, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:120)
(Ac-Gly1, Glu(1-гептанол)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:121)
(Ac-Gly1, Asp(1-гептанол)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:122)
(Ac-Gly1, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:123)
(Ac-Gly1, Asp(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:124)
(Ac-Glyl, Aib2, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:125)
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-гексил)3, Lys(биотинил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:126)
(Ac-Glyl, Glu(NH-гексил)15)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:127)
(Ac-Gly1, Ser(н-октаноил)15)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:128)
(Ac-Glyl, Glu(NH-гексил)3,15)hгрелин(l-28)-NH2 (SEQ ID NO:129)
(Ac-Gly1, Glu(NH-гексил)3, Ser(н-октаноил)15)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:130)
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-гексил)15)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:131)
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-гексил)3,15)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:132)
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-гексил)15)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:133)
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-гексил)3,15)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:134)
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-гексил)15)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:135)
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-гексил)3,15)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:136)
(Ac-Glyl, Glu(NH-гексил)16)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:137)
(Ac-Gly1, Ser(н-октаноил)16)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:138)
(Ac-Glyl, Glu(NH-гексил)3,16)hгрелин(l-28)-NH2 (SEQ ID NO:139)
(Ac-Gly1, Glu(NH-гексил)3, Ser(н-октаноил)16)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:140)
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-гексил)16)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:141)
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-гексил)3,16)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:142)
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-гексил)16)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:143)
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-гексил)3,16)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:144)
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-гексил)16)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:145)
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-гексил)3,16)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:146)
(Ac-Glyl, Glu(NH-гексил)18)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:147)
(Ac-Gly1, Ser(н-октаноил)18)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:148)
(Ac-Glyl, Glu(NH-гексил)3,18)hгрелин(l-28)-NH2 (SEQ ID NO:149)
(Ac-Gly1, Glu(NH-гексил)3, Ser(н-октаноил)18)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:150)
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-гексил)18)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:151)
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-гексил)3,18)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:152)
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-гексил)18)hгрелин(1-28)-NH2: (SEQ ID NO:153)
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-гексил)3,18)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:154)
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-гексил)18)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:155)
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-гексил)3,18)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:156)
(Ac-Glyl, Glu(NH-гексил)19)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:157)
(Ac-Gly1, Ser(н-октаноил)19)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:158)
(Ac-Glyl, Glu(NH-гексил)3,19)hгрелин(l-28)-NH2 (SEQ ID NO:159)
(Ac-Gly1, Glu(NH-гексил)3, Ser(н-октаноил)19)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:160)
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-гексил)19)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:161)
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-гексил)3,19)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:162)
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-гексил)19)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:163)
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-гексил)3,19)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:164)
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-гексил)19)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:165)
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-гексил)3,19)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:166)
(Ac-Glyl, Glu(NH-гексил)20)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:167)
(Ac-Gly1, Ser(н-октаноил)20)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:168)
(Ac-Glyl, Glu(NH-гексил)3,20)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:169)
(Ac-Gly1, Glu(NH-гексил)3, Ser(н-октаноил)20)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:170)
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-гексил)20)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:171)
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-гексил)3,20)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:172)
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-гексил)20)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:173)
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-гексил)3,20)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:174)
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-гексил)20)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:175)
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-гексил)3,20)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:176)
или его фармацевтически приемлемая соль.4. The compound according to claim 1, where the specified connection is:
(Ser (n-octanoyl) 15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 1)
(Glu (NH-hexyl) 15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 2)
(Glu (NH-hexyl) 3.15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 3)
(Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 4)
(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 5)
(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 6)
(Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 15 ) hgrelin (l-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 7)
(Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 8)
(Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 9)
(Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.15 ) hgrelin (l-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 10)
(Ser (n-octanoyl) 16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 11)
(Glu (NH-hexyl) 16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 12)
(Glu (NH-hexyl) 3.16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 13)
(Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 14)
(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 15)
(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 16)
(Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 17)
(Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 18)
(Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 19)
(Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 20)
(Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 21)
(Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 22)
(Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 23)
(Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 24)
(Dap (octanesulfonyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 25)
(Dap (octanesulfonyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 26)
(Dap (octanesulfonyl) 3 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 27)
(Dap (octanesulfonyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 28)
(Glu (NH-hexyl) 3 , Dap (octanesulfonyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 29)
(Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 30)
(Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 3, l7 ) hgrelin (l-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 31)
(Glu (NH-hexyl) 3 , Cs (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 32)
(Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 3 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 33)
(Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 3 , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 34)
(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 35)
(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 36)
(Aib 2 , Thz 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 37)
(Aib 2 , 4-Hyp 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 37)
(Aib 2 , Dhp 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 37)
(Aib 2 , Pip 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 37)
(Aib 2 , Tic 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 37)
(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Thz 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 38)
(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 4-Hyp 7 ) hgrelin (l-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 38)
(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Dhp 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 38)
(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Pip 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 38)
(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Tic 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 38)
(Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 39)
(Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 40)
(Aib 2 , 3-Pal 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 41)
(Aib 2 , 4-Pal 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 41)
(Aib 2 , Taz 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 41)
(Aib 2 , 2-Thi 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 41)
(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 3-Pal 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 42)
(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 3-Pal 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 42)
(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Taz 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 42)
(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 2-Thi 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 42)
(Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 43)
(Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 44)
(Aib 8 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 45)
(Taz 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 46)
(3-Pal 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 46)
(4-Pal 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 46)
(2-Thi 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 46)
(Glu (NH-hexyl) 3.17 , Aib 8 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 47)
(Glu (NH-hexyl) 3.17 , Taz 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 48)
(Glu (NH-hexyl) 3.17 , 3-Pal 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 48)
(Glu (NH-hexyl) 3.17 , 4-Pal 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 48)
(Glu (NH-hexyl) 3.17 , 2-Thi 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 48)
(Aib 1,2,10 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 49)
(Aib 1,2,10 , Glu (NH-hexyl) 3,17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 50)
(A5c 2 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 51)
(A5c 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 52)
(Glu (1-gentanol) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 53)
(Asp (1-heptanol) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 54)
(Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 55)
(Asp (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 56)
(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 57)
(Lys (biotinyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 58)
(Ser (n-octanoyl) 18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 59)
(Clu (NH-hexyl) 18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 60)
(Clu (NH-hexyl) 3.18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 61)
(Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 62)
(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 63)
(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 64)
(Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 65)
(Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 66)
(Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 67)
(Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 68)
(Ser (n-octanoyl) 19 ) hghrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 69)
(Glu (NH-hexyl) 19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 70)
(Glu (NH-hexyl) 3.19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 71)
(Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 72)
(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 73)
(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 74)
(Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 19 ) hgrelin (l-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 75)
(Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 76)
(Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 77)
(Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 78)
(Ser (n-octanoyl) 20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 79)
(Glu (NH-hexyl) 20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 80)
(Glu (NH-hexyl) 3.20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 81)
Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 82)
(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 83)
(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 84)
(Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 85)
(Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 86)
(Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 87)
(Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 88)
(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 89)
(Ac-Gly l , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 90)
(Ac-Gly l , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (l-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 91)
(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 92)
(Ac-Gly 1 , Dap (octanesulfonyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 93)
(Ac-Gly 1 , Dap (octanesulfonyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 94)
(Ac-Gly 1 , Dap (octanesulfonyl) 3 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 95)
(Ac-Gly 1 , Dap (octanesulfonyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 96)
(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3 , Dap (octanesulfonyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 97)
(Ac-Gly 1 , (Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 17 ) hghrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 98)
(Ac-Gly 1 , (Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 99)
(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3 , (Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 100)
(Ac-Gly 1 , (Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 3 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 101)
(Ac-Gly 1 , (Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 3 , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 102)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 103)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 104)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Thz 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 105)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , 4-Hyp 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 105)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Dhp 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 105)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Pip 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 105)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Tic 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 105)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Thz 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 106)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 4-Hyp 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 106)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Dhp 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 106)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Pip 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 106)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Tic 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 106)
(Ac-Gly 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 107)
(Ac-Gly 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 108)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , 3-Pal 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 109)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , 4-Pal 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 109)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Taz 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 109)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , 2-Thi 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 109)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 3-Pal 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 110)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 4-Pal 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 110)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Taz 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 110)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 2-Thi 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 110)
(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 111)
(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 112)
(Ac-Gly 1 , Aib 8 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hghrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 113)
(Ac-Gly 1 , Taz 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 114)
(Ac-Gly 1 , 3-Pal 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 114)
(Ac-Gly 1 , 4-Pal 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 114)
(Ac-Gly 1 , 2-Thi 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 114)
(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Aib 8 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 115)
(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Taz 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 116)
(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 3-Pal 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 116)
(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 4-Pal 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 116)
(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 2-Thi 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 116)
(Ac-Aib l , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 117)
(Ac-Aib l , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 118)
(Ac-Gly 1 , A5c 2 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 119)
(Ac-Gly 1 , A5c 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 120)
(Ac-Gly 1 , Glu (1-heptanol) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 121)
(Ac-Gly 1 , Asp (1-heptanol) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 122)
(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 123)
(Ac-Gly 1 , Asp (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 124)
(Ac-Gly l , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 125)
(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3 , Lys (biotinyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 126)
(Ac-Gly l , Glu (NH-hexyl) 15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 127)
(Ac-Gly 1 , Ser (n-octanoyl) 15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 128)
(Ac-Gly l , Glu (NH-hexyl) 3.15 ) hgrelin (l-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 129)
(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 130)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 131)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 132)
(Ac-Gly 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 133)
(Ac-Gly 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 134)
(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 15 ) hghrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 135)
(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.15 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 136)
(Ac-Gly l , Glu (NH-hexyl) 16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 137)
(Ac-Gly 1 , Ser (n-octanoyl) 16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 138)
(Ac-Gly l , Glu (NH-hexyl) 3.16 ) hgrelin (l-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 139)
(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 140)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 141)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 142)
(Ac-Gly 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 143)
(Ac-Gly 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 144)
(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 145)
(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.16 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 146)
(Ac-Gly l , Glu (NH-hexyl) 18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 147)
(Ac-Gly 1 , Ser (n-octanoyl) 18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 148)
(Ac-Gly l , Glu (NH-hexyl) 3.18 ) hgrelin (l-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 149)
(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 150)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 18 ) hghrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 151)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 152)
(Ac-Gly 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 : (SEQ ID NO: 153)
(Ac-Gly 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 154)
(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 155)
(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.18 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 156)
(Ac-Gly l , Glu (NH-hexyl) 19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 157)
(Ac-Gly 1 , Ser (n-octanoyl) 19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 158)
(Ac-Gly l , Glu (NH-hexyl) 3.19 ) hgrelin (l-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 159)
(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 160)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 161)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 162)
(Ac-Gly 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 163)
(Ac-Gly 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 164)
(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 165)
(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.19 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 166)
(Ac-Gly l , Glu (NH-hexyl) 20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 167)
(Ac-Gly 1 , Ser (n-octanoyl) 20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 168)
(Ac-Gly l , Glu (NH-hexyl) 3.20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 169)
(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 170)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 171)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 172)
(Ac-Gly 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 173)
(Ac-Gly 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 174)
(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 175)
(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.20 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 176)
or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 5. Соединение по п.4, где указанное соединение представляет:
(Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:21)
(Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:22)
(Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:23)
(Glu(NH-гексил)3, (Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:24)
(Dap(октансульфонил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:25)
(Dap(октансульфонил)3,17)hгрелин (1-28)-NH2 (SEQ ID NO:26)
(Dap(октансульфонил)3, Glu (NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:27)
(Dap(октансульфонил)3, Ser (н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:28)
(Glu (NH-гексил)3, Dap (октансульфонил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:29)
(Cys(S-(СН2)9СН3)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:30)
(Cys(S-(CH2)9CH3)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:31)
(Glu(NH-гексил)3, Cys(S-(CH2)9CH3)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:32)
(Cys(S-(CH2)9CH3)3, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:33)
(Cys(S-(CH2)9CH3)3, Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:34)
(Aib2, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:35)
(Aib2, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:36)
(Aib2, Thz7, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:37)
(Aib2, 4-Hyp7, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:37)
(Aib2, Dhp7, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:37)
(Aib2, Pip7, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:37)
(Aib2, Tic7, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:37)
(Aib2, Glu(NH-гексил)3,17, Thz7)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:38)
(Aib2,8, Glu(NH-гексил)3,17, 4-Hyp7)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:38)
(Aib2,8, Glu(NH-гексил)3,17, Dhp7)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:38)
(Aib2, Glu(NH-гексил)3,17, Pip7)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:38)
(Aib2, Glu(NH-гексил)3,17, Tic7)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:38)
(Aib2, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:39)
(Aib2, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:40)
(Aib2, 3-Pal9, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:41)
(Aib2, 4-Pal9, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:41)
(Aib2, Taz9, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:41)
(Aib2, 2-Thi9, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:41)
(Aib2, Glu(NH-гексил)3,17, 3-Pal9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:42)
(Aib2, Glu(NH-гексил)3,17, 3-Pal9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:42)
(Aib2, Glu(NH-гексил)3,17, Taz9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:42)
(Aib2, Glu(NH-гексил)3,17, 2-Thi9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:42)
(Aib2,10, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:43)
(Aib2,10, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:44)
(Aib8, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:45)
(Taz9, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:46)
(3-Pal9, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:46)
(4-Pal9, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:46)
(2-Thi9, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:46)
(Glu(NH-гексил)3,17, Aib8)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:47)
(Glu(NH-гексил)3,17, Taz9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:48)
(Glu(NH-гексил)3,17, 3-Pal9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:48)
(Glu(NH-гексил)3,17, 4-Pal9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:48)
(Glu(NH-гексил)3,17, 2-Thi9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:48)
(Aib1,2,10, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:49)
(Aib1,2,10, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:50)
(A5c2, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:51)
(A5c2, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:52)
(Glu(1-гентанол)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:53)
(Asp(1-гептанол)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:54)
(Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:55)
(Asp(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:56)
(Aib2, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:57)
(Lys(биотинил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:58)
(Ac-Gly1, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:89)
(Ac-Glyl, Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:90)
(Ac-Glyl, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(l-28)-NH2 (SEQ ID NO:91)
(Ac-Gly1, Glu(NH-гексил)3, Ser(н-октаноил)17)hгрелин (1-28)-NH2 (SEQ ID NO:92)
(Ac-Gly1, Dap(октансульфонил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:93)
(Ac-Gly1, Dap(октансульфонил)3,17)hгрели(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:94)
(Ac-Gly1, Dap(октансульфонил)3, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:95)
(Ac-Gly1, Dap(октансульфонил)3, Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:96)
(Ac-Gly1, Glu (NH-гексил)3, Dap(октансульфонил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:97)
(Ac-Gly1, (Cys(S-(CH2)9CH3)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:98)
(Ac-Gly1, (Cys(S-(CH2)9CH3)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:99)
(Ac-Gly1, Glu(NH-гексил)3, (Cys(S-(CH2)9СН3)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:100)
(Ac-Gly1, (Cys(S-(CH2)9CH3)3, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:101)
(Ac-Gly1, (Cys(S-(CH2)9СН3)3, Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:102)
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:103)
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:104)
(Ac-Gly1, Aib2, Thz7, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:105)
(Ac-Gly1, Aib2, 4-Hyp7, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:105)
(Ac-Gly1, Aib2, Dhp7, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:105)
(Ac-Gly1, Aib2, Pip7, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:105)
(Ac-Gly1, Aib2, Tic7, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:105)
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-гексил)3,17, Thz7)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:106)
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-гексил)3,17, 4-Hyp7)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:106)
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-гексил)3,17, Dhp7)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:106)
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-гексил)3,17, Pip7)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:106)
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-гексил)3,17, Tic7)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:106)
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:107)
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu (NH-гексил)3,17)hгрелин (1-28)-NH2 (SEQ ID NO:108)
(Ac-Gly1, Aib2, 3-Pal9, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:109)
(Ac-Gly1, Aib2, 4-Pal9, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:109)
(Ac-Gly1, Aib2, Taz9, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:109)
(Ac-Gly1, Aib2, 2-Thi9, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:109)
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-гексил)3,17, 3-Pal9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:110)
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-гексил)3,17, 4-Pal9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:110)
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-гексил)3,17, Taz9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:110)
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-гексил)3,17, 2-Thi9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:110)
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:111)
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:112)
(Ac-Gly1, Aib8, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:113)
(Ac-Gly1, Taz9, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:114)
(Ac-Gly1, 3-Pal9, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:114)
(Ac-Gly1, 4-Pal9, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:114)
Ac-Gly1, 2-Thi9, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:114)
(Ac-Gly1, Glu(NH-гексил)3,17, Aib8)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:115)
(Ac-Gly1, Glu(NH-гексил)3,17, Taz9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:116)
(Ac-Gly1, Glu(NH-гексил)3,17, 3-Pal9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:116)
(Ac-Gly1, Glu(NH-гексил)3,17, 4-Pal9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:116)
(Ac-Gly1, Glu(NH-гексил)3,17, 2-Thi9)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:116)
(Ac-Aibl, Aib2,10, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:117)
(Ac-Aibl, Aib2,10, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:118)
(Ac-Gly1, A5c2, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:119)
(Ac-Gly1, A5c2, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:120)
(Ac-Gly1, Glu(1-гептанол)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:121)
(Ac-Gly1, Asp(1-гептанол)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:122)
(Ac-Gly1, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:123)
(Ac-Gly1, Asp(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:124)
(Ac-Glyl, Aib2, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:125) и
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-гексил)3, Lys(биотинил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:126)
или его фармацевтически приемлемая соль.5. The compound according to claim 4, where the specified connection is:
(Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 21)
(Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 22)
(Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 23)
(Glu (NH-hexyl) 3 , (Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 24)
(Dap (octanesulfonyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 25)
(Dap (octanesulfonyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 26)
(Dap (octanesulfonyl) 3 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 27)
(Dap (octanesulfonyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 28)
(Glu (NH-hexyl) 3 , Dap (octanesulfonyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 29)
(Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 30)
(Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 31)
(Glu (NH-hexyl) 3 , Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 32)
(Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 3 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 33)
(Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 3 , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 34)
(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 35)
(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 36)
(Aib 2 , Thz 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 37)
(Aib 2 , 4-Hyp 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 37)
(Aib 2 , Dhp 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 37)
(Aib 2 , Pip 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 37)
(Aib 2 , Tic 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 37)
(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Thz 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 38)
(Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 4-Hyp 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 38)
(Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Dhp 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 38)
(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Pip 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 38)
(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Tic 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 38)
(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 39)
(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 40)
(Aib 2 , 3-Pal 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 41)
(Aib 2 , 4-Pal 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 41)
(Aib 2 , Taz 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 41)
(Aib 2 , 2-Thi 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 41)
(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 3-Pal 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 42)
(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 3-Pal 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 42)
(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Taz 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 42)
(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 2-Thi 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 42)
(Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 43)
(Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 44)
(Aib 8 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 45)
(Taz 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 46)
(3-Pal 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 46)
(4-Pal 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 46)
(2-Thi 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 46)
(Glu (NH-hexyl) 3.17 , Aib 8 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 47)
(Glu (NH-hexyl) 3.17 , Taz 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 48)
(Glu (NH-hexyl) 3.17 , 3-Pal 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 48)
(Glu (NH-hexyl) 3.17 , 4-Pal 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 48)
(Glu (NH-hexyl) 3.17 , 2-Thi 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 48)
(Aib 1,2,10 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 49)
(Aib 1,2,10 , Glu (NH-hexyl) 3,17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 50)
(A5c 2 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 51)
(A5c 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 52)
(Glu (1-gentanol) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 53)
(Asp (1-heptanol) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 54)
(Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 55)
(Asp (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 56)
(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 57)
(Lys (biotinyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 58)
(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 89)
(Ac-Gly l , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 90)
(Ac-Gly l , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (l-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 91)
(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 92)
(Ac-Gly 1 , Dap (octanesulfonyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 93)
(Ac-Gly 1 , Dap (octanesulfonyl) 3.17 ) h heated (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 94)
(Ac-Gly 1 , Dap (octanesulfonyl) 3 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 95)
(Ac-Gly 1 , Dap (octanesulfonyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 96)
(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3 , Dap (octanesulfonyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 97)
(Ac-Gly 1 , (Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 17 ) hghrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 98)
(Ac-Gly 1 , (Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 99)
(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3 , (Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 100)
(Ac-Gly 1 , (Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 3 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 101)
(Ac-Gly 1 , (Cys (S- (CH 2 ) 9 CH 3 ) 3 , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 102)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 103)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 104)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Thz 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 105)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , 4-Hyp 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 105)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Dhp 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 105)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Pip 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 105)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Tic 7 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 105)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Thz 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 106)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 4-Hyp 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 106)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Dhp 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 106)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Pip 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 106)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Tic 7 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 106)
(Ac-Gly 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 107)
(Ac-Gly 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 108)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , 3-Pal 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 109)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , 4-Pal 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 109)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Taz 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 109)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , 2-Thi 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 109)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 3-Pal 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 110)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 4-Pal 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 110)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Taz 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 110)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 2-Thi 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 110)
(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 111)
(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 112)
(Ac-Gly 1 , Aib 8 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hghrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 113)
(Ac-Gly 1 , Taz 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 114)
(Ac-Gly 1 , 3-Pal 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 114)
(Ac-Gly 1 , 4-Pal 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 114)
Ac-Gly 1 , 2-Thi 9 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 114)
(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Aib 8 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 115)
(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , Taz 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 116)
(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 3-Pal 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 116)
(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 4-Pal 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 116)
(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3.17 , 2-Thi 9 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 116)
(Ac-Aib l , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 117)
(Ac-Aib l , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 118)
(Ac-Gly 1 , A5c 2 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 119)
(Ac-Gly 1 , A5c 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 120)
(Ac-Gly 1 , Glu (1-heptanol) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 121)
(Ac-Gly 1 , Asp (1-heptanol) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 122)
(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 123)
(Ac-Gly 1 , Asp (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 124)
(Ac-Gly l , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 125) and
(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3 , Lys (biotinyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 126)
or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 6. Соединение по п.5, где указанное соединение представляет:
(Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:21)
(Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:22)
(Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:23)
(Glu(NH-гексил)3, Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:24)
(Aib2, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:35)
(Aib2, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:36)
(Aib2,8, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:39)
(Aib2,8, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:40)
(Aib2,10, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:43)
(Aib2,10, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:44)
(Aib1,2,10, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:49)
(Aib1,2,10, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:50)
(A5c2, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:51)
(A5c2, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:52)
(Glu(1-гентанол)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:53)
(Asp(1-гептанол)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:54)
(Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:55)
(Asp(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:56)
(Aib2, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:57)
(Lys(биотинил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:58)
(Ac-Gly1, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:89)
(Ac-Glyl, Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:90)
(Ac-Glyl, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(l-28)-NH2 (SEQ ID NO:91)
(Ac-Gly1, Glu(NH-гексил)3, Ser(н-октаноил)17)hгрелин (1-28)-NH2 (SEQ ID NO:92)
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:103)
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:104)
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:107)
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu (NH-гексил)3,17)hгрелин (1-28)-NH2 (SEQ ID NO:108)
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:111)
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:112)
(Ac-Aibl, Aib2,10, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:117)
(Ac-Aibl, Aib2,10, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:118)
(Ac-Gly1, A5c2, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:119)
(Ac-Gly1, A5c2, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:120)
(Ac-Gly1, Glu(1-гептанол)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:121)
(Ac-Gly1, Asp(1-гептанол)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:122)
(Ac-Gly1, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:123)
(Ac-Gly1, Asp(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:124)
(Ac-Glyl, Aib2, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:125) и
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-гексил)3, Lys(биотинил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:126)
или его фармацевтически приемлемая соль.6. The compound of claim 5, wherein said compound is:
(Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 21)
(Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 22)
(Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 23)
(Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 24)
(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 35)
(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 36)
(Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 39)
(Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 40)
(Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 43)
(Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 44)
(Aib 1,2,10 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 49)
(Aib 1,2,10 , Glu (NH-hexyl) 3,17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 50)
(A5c 2 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 51)
(A5c 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 52)
(Glu (1-gentanol) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 53)
(Asp (1-heptanol) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 54)
(Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 55)
(Asp (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 56)
(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 57)
(Lys (biotinyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 58)
(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 89)
(Ac-Gly l , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 90)
(Ac-Gly l , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (l-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 91)
(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 92)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 103)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 104)
(Ac-Gly 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 107)
(Ac-Gly 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 108)
(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 111)
(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 112)
(Ac-Aib l , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 117)
(Ac-Aib l , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 118)
(Ac-Gly 1 , A5c 2 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 119)
(Ac-Gly 1 , A5c 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 120)
(Ac-Gly 1 , Glu (1-heptanol) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 121)
(Ac-Gly 1 , Asp (1-heptanol) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 122)
(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 123)
(Ac-Gly 1 , Asp (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 124)
(Ac-Gly l , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 125) and
(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3 , Lys (biotinyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 126)
or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 7. Соединение по п.6, где указанное соединение представляет:
(Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:21)
(Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:22)
(Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:23)
(Glu(NH-гексил)3, Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:24)
(Aib2, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:35)
(Aib2, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:36)
(Aib2,8, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:39)
(Aib2,8, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:40)
(Aib2,10, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:43)
(Aib2,10, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:44)
(Aib1,2,10, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:50)
(A5c2, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:51)
(A5c2, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:52)
(Aib2, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:36)
(Lys(биотинил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:58)
(Ac-Gly1, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:89)
(Ac-Glyl, Ser(н-октаноил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:90)
(Ac-Glyl, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(l-28)-NH2 (SEQ ID NO:91)
(Ac-Gly1, Glu(NH-гексил)3, Ser(н-октаноил)17)hгрелин (1-28)-NH2 (SEQ ID NO:92)
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:103)
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:104)
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:107)
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu (NH-гексил)3,17)hгрелин (1-28)-NH2 (SEQ ID NO:108)
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:111)
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:112)
(Ac-Aibl, Aib2,10, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:117)
(Ac-Aibl, Aib2,10, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:118)
(Ac-Gly1, A5c2, Glu(NH-гексил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:119)
(Ac-Gly1, A5c2, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:120)
(Ac-Glyl, Aib2, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:125) и
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-гексил)3, Lys(биотинил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:126)
или его фармацевтически приемлемая соль.7. The compound of claim 6, wherein said compound is:
(Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 21)
(Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 22)
(Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 23)
(Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 24)
(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 35)
(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 36)
(Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 39)
(Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 40)
(Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 43)
(Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 44)
(Aib 1,2,10 , Glu (NH-hexyl) 3,17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 50)
(A5c 2 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 51)
(A5c 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 52)
(Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 36)
(Lys (biotinyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 58)
(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 89)
(Ac-Gly l , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 90)
(Ac-Gly l , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (l-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 91)
(Ac-Gly 1 , Glu (NH-hexyl) 3 , Ser (n-octanoyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 92)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 103)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 104)
(Ac-Gly 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 107)
(Ac-Gly 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 108)
(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 111)
(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 112)
(Ac-Aib l , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 117)
(Ac-Aib l , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 118)
(Ac-Gly 1 , A5c 2 , Glu (NH-hexyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 119)
(Ac-Gly 1 , A5c 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 120)
(Ac-Gly l , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 125) and
(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3 , Lys (biotinyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 126)
or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 8. Соединение по п.1, в котором:
А1 представляет Aib;
А2 представляет Aib;
А3 представляет Glu(NH-гексил);
А8 представляет Aib;
А10 представляет Aib; и
А17 представляет Glu(NH-гексил) или Lys(биотинил);
или его фармацевтически приемлемая соль.8. The compound according to claim 1, in which:
A 1 represents Aib;
A 2 represents Aib;
And 3 represents Glu (NH-hexyl);
A 8 represents Aib;
A 10 represents Aib; and
And 17 represents Glu (NH-hexyl) or Lys (biotinyl);
or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 9. Соединение по п.8, в котором:
каждый из R2 и R3, независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н, (C1-С10)ацила, н-бутирила, изобутирила и н-октаноила;
или его фармацевтически приемлемые соли.9. The compound of claim 8, in which:
each of R 2 and R 3 , independently in each case, is selected from the group consisting of H, (C 1 -C 10 ) acyl, n-butyryl, isobutyryl and n-octanoyl;
or its pharmaceutically acceptable salts. 10. Соединение по п.9, где указанное соединение представляет:
(Aib2,8, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:40)
(Aib1,2,10, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:50)
(Lys(биотинил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:58)
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:104)
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu (NH-гексил)3,17)hгрелин (1-28)-NH2 (SEQ ID NO:108)
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:112)
(Ac-Aibl, Aib2,10, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:118)
Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-гексил)3, Lys(биотинил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:126)
(Aib2,10, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:179)
или его фармацевтически приемлемая соль.10. The compound of claim 9, wherein said compound is:
(Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 40)
(Aib 1,2,10 , Glu (NH-hexyl) 3,17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 50)
(Lys (biotinyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 58)
(Ac-Gly 1 , Aib 2 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 104)
(Ac-Gly 1 , Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 108)
(Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 112)
(Ac-Aib l , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 118)
Ac-Gly 1 , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3 , Lys (biotinyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 126)
(Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 179)
or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 11. Соединение по п.10, где указанное соединение представляет:
(Aib2,8, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:40)
(Aib1,2,10, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:50)
(Lys(биотинил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:58) и
(Ac-Aibl, Aib2,10, Glu(NH-гексил)3,17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:118)
или его фармацевтически приемлемая соль.11. The compound of claim 10, wherein said compound is:
(Aib 2.8 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 40)
(Aib 1,2,10 , Glu (NH-hexyl) 3,17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 50)
(Lys (biotinyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 58) and
(Ac-Aib l , Aib 2.10 , Glu (NH-hexyl) 3.17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 118)
or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 12. Соединение по п.9, где указанное соединение представляет:
(Lys(биотинил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:58)
или его фармацевтически приемлемая соль.12. The compound of claim 9, wherein said compound is:
(Lys (biotinyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 58)
or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 13. Способ скрининга соединения, способного связываться с рецептором GHS, причем указанный способ включает стадию определения способности соединения воздействовать на связывание соединения по любому из пп.1-12 с указанным рецептором, фрагментом указанного рецептора, полипептидом, включающим указанный фрагмент указанного рецептора, или с производным указанного полипептида.13. A method for screening a compound capable of binding to a GHS receptor, said method comprising the step of determining the ability of a compound to affect the binding of a compound according to any one of claims 1-12 to said receptor, a fragment of said receptor, a polypeptide comprising said fragment of said receptor, or a derivative of the specified polypeptide. 14. Способ подавления секреции гормона роста у субъекта, нуждающегося в таком подавлении, включающий стадию введения субъекту эффективного количества аналога грелина по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли, в котором указанное эффективное количество является, по меньшей мере, количеством, достаточным для получения обнаруживаемого снижения секреции гормона роста и предпочтительно является количеством, достаточным для достижения благоприятного эффекта у пациента.14. A method of suppressing the secretion of growth hormone in a subject in need of such suppression, comprising the step of administering to the subject an effective amount of a ghrelin analog according to any one of claims 1-12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein said effective amount is at least an amount, sufficient to obtain a detectable decrease in growth hormone secretion and is preferably an amount sufficient to achieve a beneficial effect in a patient. 15. Способ по п.14, в котором указанное подавление секреции гормона роста показано для лечения заболевания или состояния, характеризующегося избыточной секрецией гормона роста, для облегчения снижения избыточного веса тела, облегчения снижения аппетита, облегчения поддержания веса тела, лечения ожирения, лечения диабета, лечения осложнений при диабете, включая ретинопатию, и/или лечения сердечно-сосудистых нарушений.15. The method of claim 14, wherein said suppression of growth hormone secretion is indicated for treating a disease or condition characterized by excessive secretion of growth hormone, to facilitate reduction of overweight, facilitate loss of appetite, facilitate maintenance of body weight, treat obesity, treat diabetes, treating diabetes complications, including retinopathy, and / or treating cardiovascular disorders. 16. Способ по п.15, в котором указанный избыточный вес является фактором, вносящим свой вклад в заболевание или состояние, включающие повышенное давление, диабет, дислипидемию, сердечно-сосудистое заболевание, образование желчных камней, остеоартрит и раковые заболевания.16. The method of claim 15, wherein said overweight is a contributing factor to the disease or condition, including hypertension, diabetes, dyslipidemia, cardiovascular disease, gallstone formation, osteoarthritis and cancer. 17. Способ по п.15, в котором указанное облегчение снижения веса тела уменьшает вероятность развития таких заболеваний или состояний.17. The method according to clause 15, in which the specified relief of weight loss reduces the likelihood of developing such diseases or conditions. 18. Способ по п.15, в котором указанное облегчение снижения веса тела составляет, по меньшей мере, часть лечения таких заболеваний или состояний.18. The method according to clause 15, in which the aforementioned relief of weight loss is at least part of the treatment of such diseases or conditions. 19. Способ по п.15, в котором указанный избыточный вес является результатом синдрома Прадера-Вилли.19. The method of claim 15, wherein said overweight is the result of Prader-Willi syndrome. 20. Соединение формулы (II):
Figure 00000023

в которой
А1 представляет Gly или Gly(миристил);
А2 представляет Ser или Aib;
А3 представляет Ser, Asp(NH-R9), Asp(O-R8), Cys(S-R14), Dap(S(O)2-R10), Glu(NH-R7), Glu(O-R6) или Ser(С(О)-R4);
А4 представляет Phe;
А5 представляет Leu, Ace, Aib, Cha или hLeu;
А6 представляет Ser, Abu, Act, Aib или Thr;
А7 представляет Pro, Dhp, Dmt, 4-Hyp, Ktp, Pip, Thz или Tic;
А8 представляет Glu или Aib;
А9 представляет His, Aib, Ape, 2-Fua, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Taz или 2-Thi;
А10 представляет Gin или Aib;
А11 представляет Arg;
А12 представляет Val или Acc;
А13 представляет Gln;
А14 представляет Gln;
А15 представляет Arg, Orn, Glu(NH-R7) или Ser(С(О)-R4);
А16 представляет Lys, Apc, Glu(NH-R7) или Ser(С(О)-R4);
А17 представляет Glu, Lys(биотинил), Lys(миристил), Asp(NH-R9), Asp(O-R8), Cys(S-R14), Dap(S(O)2-R10), Glu(NH-R7), Glu(O-R6), Ser(C(O)-R4) или HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-С(О);
А18 представляет Ser;
А19 представляет Lys, Glu(NH-R7) или Ser(С(О)-R4);
А20 представляет Lys, Glu(NH-R7) или Ser(С(О)-R4);
А21 представляет Pro;
А22 представляет Pro;
А23 представляет Ala;
А24 представляет Lys;
А25 представляет Leu;
А26 представляет Gln;
А27 представляет Pro; и
А28 представляет Аrg;
R1 представляет -ОН, -NH2;
каждый из R2 и R3 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н, (C1-С10)ацила;
каждый из R4, R6, R7, R8, R9, R10, R14 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из (C1-С10)алкила;
каждый из R12 и R13 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н, (C1-С10)алкила, (C1-С10)алкилсульфонила, биотинила; и
n независимо в каждом случае представляет 1, 2, 3, 4 или 5;
при условии, что:
(I) когда R2 представляет (C1-С10)ацил, то тогда R3 является Н;
(II) когда R12 представляет (C1-С10)алкилсульфонил, биотинил, то тогда R13 является Н или (C1-С10)алкилом;
(III) по меньшей мере, одна из А15, А16, А17, А18, А19 и А20 должна быть выбрана из группы, состоящей из Asp(NH-R9), Asp(O-R8), Cys(S-R14), Dap(S(O)2-R10), Glu(NH-R7), Glu(O-R6), Ser(C(O)-R4) или HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O); и
(IV) если любая группа, состоящая из А15, А16, А17, А19 и А20, представляет HN-CH((СН2)n-N(R12R13))-С(О), то тогда R12 должен быть биотинилом;
или его фармацевтически приемлемая соль.20. The compound of formula (II):
Figure 00000023

wherein
And 1 represents Gly or Gly (myristyl);
And 2 represents Ser or Aib;
And 3 represents Ser, Asp (NH-R 9 ), Asp (OR 8 ), Cys (SR 14 ), Dap (S (O) 2 -R 10 ), Glu (NH-R 7 ), Glu (OR 6 ) or Ser (C (O) -R 4 );
A 4 represents Phe;
A 5 represents Leu, Ace, Aib, Cha or hLeu;
A 6 represents Ser, Abu, Act, Aib or Thr;
A 7 represents Pro, Dhp, Dmt, 4-Hyp, Ktp, Pip, Thz or Tic;
A 8 represents Glu or Aib;
A 9 represents His, Aib, Ape, 2-Fua, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Taz or 2-Thi;
A 10 represents Gin or Aib;
A 11 represents Arg;
A 12 represents Val or Acc;
A 13 represents Gln;
A 14 represents Gln;
A 15 represents Arg, Orn, Glu (NH-R 7 ) or Ser (C (O) -R 4 );
A 16 represents Lys, Apc, Glu (NH-R 7 ) or Ser (C (O) -R 4 );
A 17 represents Glu, Lys (biotinyl), Lys (myristyl), Asp (NH-R 9 ), Asp (OR 8 ), Cys (SR 14 ), Dap (S (O) 2 -R 10 ), Glu (NH -R 7 ), Glu (OR 6 ), Ser (C (O) -R 4 ) or HN-CH ((CH 2 ) n -N (R 12 R 13 )) - C (O);
A 18 represents Ser;
A 19 represents Lys, Glu (NH-R 7 ) or Ser (C (O) -R 4 );
And 20 represents Lys, Glu (NH-R 7 ) or Ser (C (O) -R 4 );
A 21 represents Pro;
A 22 represents Pro;
A 23 represents Ala;
A 24 represents Lys;
A 25 represents Leu;
A 26 represents Gln;
A 27 represents Pro; and
A 28 represents Arg;
R 1 is —OH, —NH 2 ;
each of R 2 and R 3, independently in each case, is selected from the group consisting of H, (C 1 -C 10 ) acyl;
each of R 4 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 14 is independently in each case selected from the group consisting of (C 1 -C 10 ) alkyl;
each of R 12 and R 13 is independently in each case selected from the group consisting of H, (C 1 -C 10 ) alkyl, (C 1 -C 10 ) alkylsulfonyl, biotinyl; and
n independently in each case represents 1, 2, 3, 4 or 5;
provided that:
(I) when R 2 is (C 1 -C 10 ) acyl, then R 3 is H;
(II) when R 12 is (C 1 -C 10 ) alkylsulfonyl, biotinyl, then R 13 is H or (C 1 -C 10 ) alkyl;
(III) at least one of A 15 , A 16 , A 17 , A 18 , A 19 and A 20 should be selected from the group consisting of Asp (NH-R 9 ), Asp (OR 8 ), Cys ( SR 14 ), Dap (S (O) 2 -R 10 ), Glu (NH-R 7 ), Glu (OR 6 ), Ser (C (O) -R 4 ) or HN-CH ((CH 2 ) n -N (R 12 R 13 )) - C (O); and
(IV) if any group consisting of A 15 , A 16 , A 17 , A 19 and A 20 represents HN-CH ((CH 2 ) n -N (R 12 R 13 )) - C (O), then then R 12 must be biotinyl;
or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 21. Соединение по п.20, в котором:
А1 представляет Gly или Gly(миристил);
А2 представляет Ser или Aib;
А8 представляет Glu или Aib; и
А17 представляет Sеr(н-октаноил) или Lуs(миристил);
или его фармацевтически приемлемая соль.21. The compound according to claim 20, in which:
And 1 represents Gly or Gly (myristyl);
And 2 represents Ser or Aib;
A 8 represents Glu or Aib; and
A 17 is Ser (n-octanoyl) or Ls (myristyl);
or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 22. Соединение по п.21, в котором А17 представляет Lys(миристил) или его комбинацию.22. The compound of claim 21, wherein A 17 is Lys (myristyl) or a combination thereof. 23. Соединение по п.22, в котором:
R2 независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н, ацила, н-бутирила, изобутирила, н-октаноила и миристила;
R3 удаляется;
R4 представляет гептил;
R6 представляет гексил;
R7 представляет гексил;
R10 представляет октил; и
R11 представляет гептил;
Acc независимо в каждом случае выбрана из группы, состоящей из A3с, А4с, А5с или А6с; или его фармацевтически приемлемая соль.23. The compound according to item 22, in which:
R 2 independently in each case is selected from the group consisting of H, acyl, n-butyryl, isobutyryl, n-octanoyl and myristyl;
R 3 is removed;
R 4 is heptyl;
R 6 represents hexyl;
R 7 represents hexyl;
R 10 represents octyl; and
R 11 represents heptyl;
Acc is independently selected in each case from the group consisting of A3c, A4c, A5c or A6c; or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 24. Соединение по п.21, где указанное соединение представляет:
(Aib2, Lys (миристил)17hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:177) или
(Gly(миристил)1, Aib2, Lys (миристил)17)hгрелин(1-28)-NH2 (SEQ ID NO:178) или его фармацевтически приемлемая соль.24. The compound of claim 21, wherein said compound is:
(Aib 2 , Lys (myristyl) 17 hghrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 177) or
(Gly (myristyl) 1 , Aib 2 , Lys (myristyl) 17 ) hgrelin (1-28) -NH 2 (SEQ ID NO: 178) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 25. Способ скрининга соединения, способного связываться с рецептором GHS, причем указанный способ включает стадию определения способности соединения воздействовать на связывание соединения по любому из пп.20-24 с указанным рецептором, фрагментом указанного рецептора, полипептидом, включающим указанный фрагмент указанного рецептора, или с производным указанного полипептида.25. A method for screening a compound capable of binding to a GHS receptor, said method comprising the step of determining the ability of a compound to affect the binding of a compound according to any one of claims 20-24 to said receptor, a fragment of said receptor, a polypeptide comprising said fragment of said receptor, or a derivative of the specified polypeptide. 26. Способ подавления секреции гормона роста у субъекта, нуждающегося в таком подавлении, включающий стадию введения субъекту эффективного количества аналога грелина по любому из пп.20-24 или его фармацевтически приемлемой соли, в котором указанное эффективное количество является, по меньшей мере, количеством, достаточным для получения обнаруживаемого снижения секреции гормона роста и предпочтительно является количеством, достаточным для достижения благоприятного эффекта у пациента.26. A method of suppressing the secretion of growth hormone in a subject in need of such suppression, comprising the step of administering to the subject an effective amount of a ghrelin analog according to any one of claims 20-24 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein said effective amount is at least an amount, sufficient to obtain a detectable decrease in growth hormone secretion and is preferably an amount sufficient to achieve a beneficial effect in a patient. 27. Способ по п.26, в котором указанное подавление секреции гормона роста показано для лечения заболевания или состояния, характеризующегося избыточной секрецией гормона роста, для облегчения снижения избыточного веса, облегчения снижения аппетита, облегчения поддержания веса, лечения ожирения, лечения диабета, лечения осложнений при диабете, включая ретинопатию, и/или лечения сердечно-сосудистых нарушений.27. The method of claim 26, wherein said suppression of growth hormone secretion is indicated for treating a disease or condition characterized by excessive secretion of growth hormone, for facilitating weight loss, alleviating appetite, alleviating weight maintenance, treating obesity, treating diabetes, treating complications in diabetes, including retinopathy, and / or treatment of cardiovascular disorders. 28. Способ по п.26, в котором указанный избыточный вес является фактором, вносящим свой вклад в заболевание или состояние, включающее повышенное давление, диабет, дислипидемию, сердечно-сосудистое заболевание, образование желчных камней, остеоартрит и раковые заболевания.28. The method of claim 26, wherein said overweight is a contributing factor to a disease or condition including hypertension, diabetes, dyslipidemia, cardiovascular disease, gallstone formation, osteoarthritis, and cancer. 29. Способ по п.26, в котором указанное облегчение снижения веса тела уменьшает вероятность развития таких заболеваний или состояний.29. The method according to p. 26, in which the aforementioned relief of weight loss reduces the likelihood of developing such diseases or conditions. 30. Способ по п.27, в котором указанное облегчение снижения веса тела составляет, по меньшей мере, часть лечения таких заболеваний или состояний.30. The method according to item 27, in which the aforementioned relief of weight loss is at least part of the treatment of such diseases or conditions. 31. Способ по п.27, в котором указанный избыточный вес является результатом синдрома Прадера-Вилли. 31. The method according to item 27, in which the specified overweight is the result of Prader-Willi syndrome.
RU2008116613/04A 2005-09-28 2006-09-27 Ghrelin analogues RU2427587C2 (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US72155705P 2005-09-28 2005-09-28
US60/721,557 2005-09-28
US74890405P 2005-12-09 2005-12-09
US60/748,904 2005-12-09
US60/750,771 2005-12-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008116613A RU2008116613A (en) 2009-11-10
RU2427587C2 true RU2427587C2 (en) 2011-08-27

Family

ID=41354196

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008116613/04A RU2427587C2 (en) 2005-09-28 2006-09-27 Ghrelin analogues

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2427587C2 (en)

Also Published As

Publication number Publication date
RU2008116613A (en) 2009-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8258094B2 (en) Analogs of ghrelin
RU2459831C2 (en) Analogues of ghrelin substituted at n-end
US9133261B2 (en) Ghrelin analogs
KR100967572B1 (en) Growth hormone releasing peptides
RU2427587C2 (en) Ghrelin analogues
KR101202242B1 (en) Ghrelin analogs
ES2361818T3 (en) ANALOGS OF THE GRELINA.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20170928