RU2425668C1 - Method of increasing antibiotics efficiency - Google Patents
Method of increasing antibiotics efficiency Download PDFInfo
- Publication number
- RU2425668C1 RU2425668C1 RU2010110836/15A RU2010110836A RU2425668C1 RU 2425668 C1 RU2425668 C1 RU 2425668C1 RU 2010110836/15 A RU2010110836/15 A RU 2010110836/15A RU 2010110836 A RU2010110836 A RU 2010110836A RU 2425668 C1 RU2425668 C1 RU 2425668C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antibiotics
- solution
- formalin
- hundred
- antibiotic
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к микробиологии и биотехнологии, в частности к производству антибиотиков, в том числе бета-лактамовых.The invention relates to microbiology and biotechnology, in particular to the production of antibiotics, including beta-lactam.
В результате исследований выявлено, что снижение эффективности антибиотиков связано с их инактивацией бактериальными ферментами - бета-лактамазами, продуцируемыми бактериальными клетками (стафилококками и др.), повышением выведения антибиотиков из клетки, мутациями рибосомальных белков и соответственно подавлением синтеза бактериальных белков и в целом торможения взаимодействия т-РНК с рибосомами (Никитин А.В. Титециклин: антимикробное действие и химиотерапевтическая эффективность // Антибиотики и химиотерапия, 2009, 54; 1-2. С.63-65; Соколова Г.Б., Краснов В.А. Новый противотуберкулезный препарат Рифалекс // Антибиотики и химиотерапия, 2009, 54; 1-2. С.38-41).As a result of studies, it was found that a decrease in the effectiveness of antibiotics is associated with their inactivation by bacterial enzymes - beta-lactamases produced by bacterial cells (staphylococci, etc.), increased excretion of antibiotics from the cell, mutations of ribosomal proteins and, accordingly, suppression of bacterial protein synthesis and, in general, inhibition of interaction between bacteria t-RNA with ribosomes (Nikitin A.V. Titecycline: antimicrobial action and chemotherapeutic efficacy // Antibiotics and chemotherapy, 2009, 54; 1-2. P.63-65; Sokolov a G.B., Krasnov V.A. New anti-tuberculosis drug Rifalex // Antibiotics and chemotherapy, 2009, 54; 1-2. P.38-41).
Повышение химиотерапевтической активности антибиотиков проводится комбинацией разных групп антибиотиков, в том числе с клавулановой кислотой (антибиотик, полученный в 1976 году из продукта метаболизма гриба Streptomyces clavuligerus), а также введением в их химическую структуру фтора, пиперазинового радикала и совместное применение с лимонной, янтарной и изоянтарной кислотами и их солями - сукцинатами, а также пробиотиками (Андреева Н.Л., Войтенко В.Д. Повышение эффективности химиопрепаратов с помощью органических кислот // Международный вестник ветеринарии, 2004, №1. - С.55-58; Шевелева М.А., Раменская Г.В. Современные представления о применении пробиотических средств при антибиотикотерапии // Антибиотики и химиотерапия, 2009, 54; 3-4. - С.61-64).The chemotherapeutic activity of antibiotics is increased by a combination of different groups of antibiotics, including clavulanic acid (an antibiotic obtained in 1976 from the metabolic product of the fungus Streptomyces clavuligerus), as well as the introduction of fluorine, piperazine radical and their combined use with citric, succinic and with succinic acids and their salts - succinates, as well as probiotics (Andreeva N.L., Voitenko V.D. Improving the effectiveness of chemotherapy with organic acids // International Bulletin Vete Rinaria, 2004, No. 1. - P.55-58; Sheveleva MA, Ramenskaya GV Current ideas about the use of probiotic agents in antibiotic therapy // Antibiotics and chemotherapy, 2009, 54; 3-4. - C. 61-64).
Однако на фоне снижения бактериальной резистентности, повышения токсичности и особенно нефротоксичности антибиотиков арсенал использования средств антибактериальной терапии резко сужается. В России пока не выявлены патогены, резистентные к метициллину, ванкомицину, линезолиду, но в Западной Европе выделено до 20%, а в США - до 55% устойчивых к указанным антибиотикам микроорганизмов. Поэтому появление резистентных микроорганизмов в других регионах мира и в России является вопросом времени.However, against the background of a decrease in bacterial resistance, increased toxicity and especially nephrotoxicity of antibiotics, the arsenal of using antibacterial therapy is sharply narrowing. In Russia, pathogens resistant to methicillin, vancomycin, linezolid have not yet been identified, but in Western Europe up to 20% are isolated, and in the USA up to 55% of microorganisms resistant to these antibiotics. Therefore, the emergence of resistant microorganisms in other regions of the world and in Russia is a matter of time.
Современные подходы совершенствования изготовления антибиотиков нуждаются в иных направлениях, так как существующий потенциал разработки инновационных антибактериальных препаратов ограничен, и принципиально новых антибиотиков создать не удается.Modern approaches to improving the manufacture of antibiotics need different directions, since the existing potential for the development of innovative antibacterial drugs is limited, and fundamentally new antibiotics cannot be created.
Создание новых лекарственных форм и комбинаций антибиотиков не обеспечивает качественного прорыва и снижения токсичности в фармокинетике антимикробных препаратов.The creation of new dosage forms and combinations of antibiotics does not provide a qualitative breakthrough and reduce toxicity in the pharmacokinetics of antimicrobial agents.
Известен способ создания более эффективного антибиотика комбинацией амоксициллина с клавуланатом (Карпов О.И. Флемоклавсолютат - новая лекарственная форма амоксициллина/клавуланата // Клиническая фармакология и терапия. - 2006. - 15. - №4. - С.1-4).There is a method of creating a more effective antibiotic by a combination of amoxicillin with clavulanate (Karpov O. I. Flemoklavsolatat - a new dosage form of amoxicillin / clavulanate // Clinical Pharmacology and Therapy. - 2006. - 15. - No. 4. - P.1-4).
Несмотря на замену ампициллина на амоксициллин, обладающий более эффективным бактерицидным действием и проникновением в ткани и жидкости организма, и последующее создание ряда комбинированных антибиотиков - аугментина, сулациллина и т.д., основные недостатки, присущие антибиотикам, сохранились. Это - токсичность, появление лекарственноустойчивых видов микроорганизмов, депрессивное их воздействие на иммунную систему организма, дороговизна и дефицитность из-за прекращения изготовления в РФ антибиотиков (Медуницын Н.В. Биопрепараты. 2006, №4. С.2-3).Despite the replacement of ampicillin with amoxicillin, which has a more effective bactericidal effect and penetration into body tissues and fluids, and the subsequent creation of a number of combined antibiotics - augmentin, sulacillin, etc., the main disadvantages inherent in antibiotics have been preserved. This is toxicity, the emergence of drug-resistant species of microorganisms, their depressive effect on the body’s immune system, the high cost and scarcity due to the cessation of the production of antibiotics in the Russian Federation (Medunitsyn N.V. Biological products. 2006, No. 4. P.2-3).
Для устранения указанных недостатков, для повышения бактерицидной эффективности антибиотиков, снижения их токсичности и аллергизации организма, повышения их устойчивости к действию бактериальных ферментов за счет создания у них стабильной структуры предлагается полимеризация и детоксикация антибиотиков двумя детоксикаторами - вначале 0,15±0,05% раствором формалина при 40,0±2,0°С в течение 3-5 суток, а затем 0,15±0,05% раствором этония (бисчетвертичного аммониевого соединения) при 40,0±2,0°С в течение 3-5 суток из расчета 100-150 мг/мл антибиотика.To eliminate these drawbacks, to increase the bactericidal efficacy of antibiotics, reduce their toxicity and allergize the body, increase their resistance to the action of bacterial enzymes by creating a stable structure, they offer the polymerization and detoxification of antibiotics with two detoxifiers - initially 0.15 ± 0.05% solution formalin at 40.0 ± 2.0 ° C for 3-5 days, and then a 0.15 ± 0.05% solution of ethonium (bis-quaternary ammonium compound) at 40.0 ± 2.0 ° C for 3-5 days at the rate of 100-150 mg / ml antibiotic.
Правомерность использования формалина и этония для полимеризации и детоксикации антибиотиков основана на производстве и применении анатоксинов, толерогенов (аллергоидов), инактивированных вирусных вакцин.The legitimacy of the use of formalin and ethonia for the polymerization and detoxification of antibiotics is based on the production and use of toxoids, tolerogens (allergoids), inactivated viral vaccines.
Однако сведений об использовании этих соединений при изготовлении антибиотиков в патентной и научной литературе не обнаружено.However, information on the use of these compounds in the manufacture of antibiotics in the patent and scientific literature was not found.
Использование этония в качестве полимеризатора и детоксикатора доказало свою эффективность при получении ряда инактивированных вакцин, разработанных авторами заявляемого способа (RU 2360697, 2371197, 2372937, 2377013, 2377014, 2377016). Этоний обладает инактивирующим действием на токсины ряда микроорганизмов и стимулирует заживление ран, поэтому используется при лечении трофических язв, маститов, стоматитов, кератитов и т.д. (Покровский В.И. Медицинская микробиология, 1999. С.138). При этом этоний менее токсичен и не обладает канцерогенными свойствами в отличие от формалина. При получении вакцин формалин и этоний практически подавляют индукцию экзотоксинов и обеспечивают их детоксикацию.The use of ethonium as a polymerization agent and detoxifier has proven to be effective in the production of a number of inactivated vaccines developed by the authors of the proposed method (RU 2360697, 2371197, 2372937, 2377013, 2377014, 2377016). Etonium has an inactivating effect on the toxins of a number of microorganisms and stimulates wound healing, therefore it is used in the treatment of trophic ulcers, mastitis, stomatitis, keratitis, etc. (Pokrovsky V.I. Medical Microbiology, 1999. P.138). At the same time, etonium is less toxic and does not have carcinogenic properties, unlike formalin. Upon receipt of vaccines, formalin and etonium practically suppress the induction of exotoxins and ensure their detoxification.
Изучение действия формалина и этония на антибиотики показало их эффективность в усилении бактерицидного действия антибиотиков, повышении их резистентности к ферментам, вырабатываемым патогенными микроорганизмами, снижении токсичности самих антибиотиков.A study of the effect of formalin and etonia on antibiotics has shown their effectiveness in enhancing the bactericidal action of antibiotics, increasing their resistance to enzymes produced by pathogenic microorganisms, and reducing the toxicity of antibiotics themselves.
На основании изученных свойств был разработан режим полимеризации и детоксикации, дозировка формалина и этония и предложен способ повышения эффективности антибиотиков.Based on the properties studied, a polymerization and detoxification regimen, a dosage of formalin and ethonia were developed and a method for increasing the effectiveness of antibiotics was proposed.
Цель изобретения - повышение эффективности антибиотиков на основе усиления их бактерицидных свойств, снижения токсичности, усиления резистентности антибиотиков к бета-лактамным ферментам бактерий. В результате повысится эффективность терапии инфекционных болезней животных.The purpose of the invention is to increase the effectiveness of antibiotics on the basis of enhancing their bactericidal properties, reducing toxicity, enhancing the resistance of antibiotics to beta-lactam bacterial enzymes. As a result, the effectiveness of the treatment of infectious diseases of animals will increase.
Поставленная цель достигается полимеризацией и детоксикацией антибиотиков вначале 0,15±0,05% раствором формалина при 40,0±2,0°С в течение 3-5 суток, а затем 0,15±0,05% раствором этония при 40,0±2,0°С в течение 3-5 суток из расчета 100-150 мг/мл антибиотика. При таком способе детоксикации и полимеризации концентрация антибиотика сохраняется, а содержание формалина и этония снижается в 10 и более раз, а при изготовлении лиофилизированных препаратов полностью утрачивается.This goal is achieved by polymerization and detoxification of antibiotics at first with 0.15 ± 0.05% formalin solution at 40.0 ± 2.0 ° C for 3-5 days, and then with 0.15 ± 0.05% ethonium solution at 40, 0 ± 2.0 ° C for 3-5 days at the rate of 100-150 mg / ml antibiotic. With this method of detoxification and polymerization, the concentration of the antibiotic is preserved, and the content of formalin and ethonia is reduced by 10 or more times, and in the manufacture of lyophilized preparations is completely lost.
Способ заключается в том, что эффективность антибиотиков повышают полимеризацией и детоксикацией при 42°С в течение 3-5 суток сначала раствором формалина, а затем в том же режиме раствором этония. При этом в антибиотики поочередно вводят 0,2% растворы формалина и этония и применяют их в жидком состоянии. При использования 0,1% растворов формалина и этония после полимеризации и детоксикации антибиотики подвергают лиофилизации.The method consists in the fact that the effectiveness of antibiotics is increased by polymerization and detoxification at 42 ° C for 3-5 days, first with a formalin solution, and then in the same mode with an ethonium solution. At the same time, 0.2% formalin and etonium solutions are alternately injected into antibiotics and they are used in a liquid state. When using 0.1% solutions of formalin and ethonium after polymerization and detoxification, antibiotics are lyophilized.
Теоретическое обоснование и экспериментальное подтверждение обеспечения стабильной и полной детоксикации и полимеризации антибиотиков и получения в результате безвредных препаратов, обладающих бактерицидным действием в отношении лекарственноустойчивых микроорганизмов позволило предложить рациональный и экономически выгодный способ изготовления и повышения эффективности антибиотиков, то есть получить технико-биологический эффект.Theoretical substantiation and experimental confirmation of ensuring stable and complete detoxification and polymerization of antibiotics and resulting in harmless drugs with bactericidal action against drug-resistant microorganisms made it possible to propose a rational and cost-effective way to manufacture and increase the effectiveness of antibiotics, that is, to obtain a technical and biological effect.
Полученные результаты иллюстрированы следующими примерами и таблицами.The results obtained are illustrated by the following examples and tables.
Пример 1. Осуществление способа.Example 1. The implementation of the method.
Во флаконы с лиофилизированным антибиотиком (пенициллин, метициллин, эритромицин, амоксициллин, амоксиклав, стрептомицин, тетрациклин, энфроксацин и др.) с помощью шприца внесли по 5,0 мл 0,2% раствора формалина для детоксикации и полимеризации при 42°С в течение 3-5 суток, а затем во флаконы с растворенным в 0,2% растворе формалина антибиотиком ввели с помощью шприца 5,0 мл 0,2% раствора этония для продолжения детоксикации и полимеризации в термостате при 42°С в течение 3-5 суток.In vials with a lyophilized antibiotic (penicillin, methicillin, erythromycin, amoxicillin, amoxiclav, streptomycin, tetracycline, enfroxacin, etc.), 5.0 ml of a 0.2% formalin solution was added via syringe to detoxify and polymerize at 42 ° C for 3-5 days, and then 5.0 ml of 0.2% ethonium solution was injected into the vials with a antibiotic dissolved in a 0.2% formalin solution to continue detoxification and polymerization in a thermostat at 42 ° C for 3-5 days .
Полученные растворы антибиотиков при комнатной температуре сохраняли прозрачность, бактерицидную активность в течение 1 года (срок наблюдения).The obtained antibiotic solutions at room temperature retained transparency, bactericidal activity for 1 year (observation period).
Для изготовления препаратов в лиофилизированном виде детоксикацию и полимеризацию антибиотиков проводили в уменьшенном вдвое объеме формалина и этония. При этом лиофилизированный тюбик с антибиотиком сохранял свою исходную форму в течение 1 года (срок наблюдения).For the manufacture of lyophilized preparations, the detoxification and polymerization of antibiotics was carried out in half the amount of formalin and ethonia. In this case, the lyophilized tube with the antibiotic retained its original form for 1 year (observation period).
Пример 2. Испытание ряда модифицированных антибиотиков на токсичность.Example 2. Testing a number of modified antibiotics for toxicity.
В исследованиях использовали 24 белых мышей массой 18-20 г и 24 цыплят-бройлеров 20-суточного возраста, которых разделили на 4 группы по 6 голов в каждой. Испытание на токсичность проводили ежедневно в течение трех суток путем подкожного введения по 0,5 мл модифицированного пенициллина, тетрациклина, амоксициллина и энфроксацина (байтрила). При этом на месте введения модифицированных антибиотиков не было гнойных или некротических поражений, а все животные (мыши и бройлеры) остались живыми в течение 15 суток (срок наблюдения).24 white mice weighing 18-20 g and 24 broiler chickens of 20 days of age were used in the studies, which were divided into 4 groups of 6 animals each. A toxicity test was carried out daily for three days by subcutaneous injection of 0.5 ml of modified penicillin, tetracycline, amoxicillin and enfroxacin (baytril). Moreover, at the injection site of modified antibiotics there were no purulent or necrotic lesions, and all animals (mice and broilers) remained alive for 15 days (observation period).
Пример 3. Сравнительная оценка бактерицидной эффективности коммерческих и модифицированных антибиотиков.Example 3. Comparative evaluation of the bactericidal efficacy of commercial and modified antibiotics.
Для оценки бактерицидной эффективности модифицированных антибиотиков использовали бумажные диски, пропитанные антибиотиками, результаты исследования представлены в таблице 1.To assess the bactericidal efficacy of the modified antibiotics, paper disks saturated with antibiotics were used, the results of the study are presented in table 1.
Учитывая, что показатели эффективности антибиотиков по диаметрам задержки роста микроорганизмов по бумажным дискам являются относительными, для более точной оценки использовали мясопептонный глицериновый бульон (МПГБ) с определенной концентрацией микроорганизмов и антибиотиков. Полученные результаты представлены в таблице 2.Considering that the antibiotic efficacy indicators for the diameters of growth inhibition of microorganisms on paper disks are relative, for a more accurate assessment we used meat-peptone glycerin broth (MPGB) with a certain concentration of microorganisms and antibiotics. The results are presented in table 2.
Из данных, представленных в таблице 1, следует, что диаметры подавления роста микроорганизмов по бумажным дискам на агаре Хоттингера у модифицированных антибиотиков превышают показатели для известных коммерческих препаратов практически вдвое. Идентичные показатели бактерицидной активности у модифицированных антибиотиков получены в сравнении с коммерческими препаратами в отношении 10 тысяч в 1 мл МПГП указанных микроорганизмов (табл.2).From the data presented in table 1, it follows that the diameters of inhibition of growth of microorganisms on paper disks on Hottinger agar in modified antibiotics are almost double the values for known commercial preparations. Identical indicators of bactericidal activity in modified antibiotics were obtained in comparison with commercial preparations in the ratio of 10 thousand in 1 ml of MPHP of these microorganisms (Table 2).
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010110836/15A RU2425668C1 (en) | 2010-03-22 | 2010-03-22 | Method of increasing antibiotics efficiency |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010110836/15A RU2425668C1 (en) | 2010-03-22 | 2010-03-22 | Method of increasing antibiotics efficiency |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2425668C1 true RU2425668C1 (en) | 2011-08-10 |
Family
ID=44754440
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010110836/15A RU2425668C1 (en) | 2010-03-22 | 2010-03-22 | Method of increasing antibiotics efficiency |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2425668C1 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2491922C1 (en) * | 2012-04-26 | 2013-09-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова | Method for increasing biocidal and therapeutic action of suspension-cream with enrofloxacin |
| RU2505285C1 (en) * | 2012-05-25 | 2014-01-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации | Method for increasing biocidal and therapeutic action of suspension-cream with linco-spectin |
| RU2527330C2 (en) * | 2012-07-05 | 2014-08-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации | Method for increasing biocidal and therapeutic action of suspension-cream with metronidazole |
-
2010
- 2010-03-22 RU RU2010110836/15A patent/RU2425668C1/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Карпов О.И. Флемоклав-солютаб - новая лекарственная форма амоксициллина / клавуланата // Клиническая фармакология и терапия, 2006, вып.15, №4, с.1-4. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2491922C1 (en) * | 2012-04-26 | 2013-09-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова | Method for increasing biocidal and therapeutic action of suspension-cream with enrofloxacin |
| RU2505285C1 (en) * | 2012-05-25 | 2014-01-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации | Method for increasing biocidal and therapeutic action of suspension-cream with linco-spectin |
| RU2527330C2 (en) * | 2012-07-05 | 2014-08-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации | Method for increasing biocidal and therapeutic action of suspension-cream with metronidazole |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102871996B (en) | Antibiotic composition and application thereof | |
| Ensink et al. | In‐vitro susceptibility to antimicrobial drugs of bacterial isolates from horses in The Netherlands | |
| Zhong et al. | Antibiotic susceptibility of Riemerella anatipestifer field isolates | |
| RU2400218C1 (en) | Method of increasing efficiency of antibiotics | |
| RU2425668C1 (en) | Method of increasing antibiotics efficiency | |
| Sandeep | Bacteriophage precision drug against bacterial infections | |
| CN110368396B (en) | New application of azidothymidine | |
| CN103920137A (en) | Pharmaceutical composition having effect of resisting drug-tolerant gram positive bacteria | |
| CN110124012B (en) | Application of granulysin as polymyxin antibiotic synergist | |
| CN110974814A (en) | Potential application of disulfiram in bacterial infection diseases | |
| Stratev et al. | Antimicrobial resistance of β-haemolytic Aeromonas hydrophila strains isolated from rainbow trouts (Oncorhynchus mykiss) | |
| Bach et al. | Activity of minocycline against Nocardia asteroides: comparison with tetracycline in agar-dilution and standard disc-diffusion tests and with sulfadiazine in an experimental infection of mice | |
| CN110711192A (en) | Use of tryptophan for enhancing gram-negative bacteria bactericidal effect | |
| CN109432107B (en) | Composition of metformin and doxycycline and application of composition in preparation of medicines for treating bacterial infectious diseases | |
| Sonne et al. | Comparison of the action of ampicillin and benzylpenicillin on enterococci in vitro | |
| Ginsburg et al. | Once-daily cefadroxil versus twice-daily cefaclor for treatment of acute urinary tract infections in children | |
| CN114652716B (en) | Application of dimetridazole in preparation of beta-lactam drug-resistant escherichia coli drug | |
| RU2614730C1 (en) | Antibacterial agents and method for treating intestinal yersiniosis or pseudotuberculosis, or colibacillosis | |
| EllioTT et al. | Therapy for bacterial infections following ionizing radiation injury | |
| RU2672869C1 (en) | Antibacterial agent based on bacteriophage | |
| WO2019126910A1 (en) | Composition comprising piperacillin, pharmaceutical preparation thereof and use thereof | |
| CN105456281A (en) | Medicine composition for livestock and preparation method and application thereof | |
| Saha et al. | Antimicrobials in Growth and Development | |
| Sagar et al. | Era of Antibiotic Discovery | |
| US3148113A (en) | Concurrent oral administration of glucosamine with a tetracycline antibiotic for enhanced antibiotic blood levels |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20130323 |