RU2414889C2

RU2414889C2 - Pharmaceutical composition for treatment of gastric and duodenum ulcer in form of solid gelatin capsules, which contains rabeprazole or its derivatives, and method of its obtaining

Info

Publication number: RU2414889C2
Application number: RU2007142291/15A
Authority: RU
Inventors: Дмитрий Львович Шоболов (RU); Дмитрий Львович Шоболов; Наталья Александровна Папазова (RU); Наталья Александровна Папазова
Original assignee: Общество С Ограниченной Ответственностью "Технология Лекарств"
Priority date: 2007-11-16
Filing date: 2007-11-16
Publication date: 2011-03-27
Also published as: RU2007142291A

Abstract

FIELD: medicine, pharmaceutics.

SUBSTANCE: invention relates to chemical-pharmaceutical industry and medicine, namely to pharmaceutical composition in form of solid gelatin capsules, which contains rabeprazole for treatment of ulcer of stomach and duodenum, composition contains as additional substances filler (thinners), binding agents, loosening agents, sliding, lubricating, film-formers, inert carriers.

EFFECT: method of obtaining composition in form of gelatin capsules additionally can include sputtering on gelatin capsule of solution, which contains enterosoluble polymer.

15 cl, 1 tbl, 1 dwg, 5 ex

Description

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине, а именно к фармацевтической композиции для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки в форме твердых желатиновых капсул, содержащей рабепразол.The invention relates to the pharmaceutical industry and medicine, and in particular to a pharmaceutical composition for treating gastric and duodenal ulcers in the form of hard gelatin capsules containing rabeprazole.

Рабепразол, или 2-[[[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол с брутто-формулой C₁₈H₂₁N₃O₃S и молекулярной массой (ММ) 359,449 представляет собой замещенное производное бензимидазола. Белое или слегка желтовато-белое вещество. Натриевая соль рабепразола хорошо растворима в воде и метаноле, растворима в этаноле, хлороформе и этилацетате, нерастворима в эфире и н-гексане и является слабым основанием, стабильность которого зависит от pH - быстро разрушается в умеренных кислотах и более стабильно в щелочной среде.Rabeprazole, or 2 - [[[4- (3-methoxypropoxy) -3-methyl-2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole with the gross formula C ₁₈ H ₂₁ N ₃ O ₃ S and molecular weight (MM ) 359.449 is a substituted benzimidazole derivative. White or slightly yellowish-white substance. The sodium salt of rabeprazole is highly soluble in water and methanol, soluble in ethanol, chloroform and ethyl acetate, insoluble in ether and n-hexane and is a weak base, the stability of which depends on pH - it quickly decomposes in moderate acids and is more stable in alkaline environment.

Рабепразол представляет собой противоязвенное средство из группы ингибиторов протонной помпы (H⁺/K⁺-АТФ-азы), метаболизируется в париетальных клетках желудка до активных сульфонамидных производных, которые инактивируют сульфгидрильные группы H⁺/K⁺-АТФ-азы. Блокирует заключительную стадию секреции HCl, снижая содержание базальной и стимулированной секреции, независимо от природы раздражителя. Обладает высокой липофильностью, легко проникает в париетальные клетки желудка и концентрируется в них, оказывая цитопротекторное действие и увеличивая секрецию гидрокарбоната. [Реестр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Изд. 13-е. М., 2006 г.].Rabeprazole is an antiulcer drug from the group of proton pump inhibitors (H ⁺ / K ⁺ -ATPase), is metabolized in the parietal cells of the stomach to active sulfonamide derivatives, which inactivate sulfhydryl groups of H ⁺ / K ⁺ -ATPase. It blocks the final stage of HCl secretion, reducing the content of basal and stimulated secretion, regardless of the nature of the stimulus. It has high lipophilicity, easily penetrates into the parietal cells of the stomach and concentrates in them, exerting a cytoprotective effect and increasing the secretion of bicarbonate. [Register of medicines of Russia. Encyclopedia of drugs. Ed. 13th M., 2006].

За последние 30 лет в лечении кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта произошли существенные изменения, в значительной степени вызванные появлением фармакологических средств, обеспечивающих эффективное подавление секреции соляной кислоты в желудке. До 70-х годов прошлого века это достигалось главным образом за счет применения антацидов, однако в последующий период на фармакологическом рынке появились два класса препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты - блокаторы Н₂-рецепторов для гистамина и ингибиторы протонной помпы. Блокаторы Н₂-рецепторов действуют достаточно эффективно, устраняя активирующее действие гистамина на секрецию соляной кислоты, но тем имеют ряд недостатков, обусловленных механизмом их действия [Sachs G. Proton pamp inhibitors and acid-related diseases. // Pharmacotherapy. - 1997. - Vol.17. - P.22-37].Over the past 30 years, significant changes have occurred in the treatment of acid-dependent diseases of the gastrointestinal tract, largely due to the appearance of pharmacological agents that effectively suppress the secretion of hydrochloric acid in the stomach. Until the 70s of the last century, this was achieved mainly due to the use of antacids, however, in the subsequent period two classes of drugs that suppress the secretion of hydrochloric acid appeared on the pharmacological market - histamine H ₂ receptor blockers and proton pump inhibitors. Blockers of H ₂ receptors act quite effectively, eliminating the activating effect of histamine on the secretion of hydrochloric acid, but there are a number of drawbacks due to their mechanism of action [Sachs G. Proton pamp inhibitors and acid-related diseases. // Pharmacotherapy. - 1997 .-- Vol.17. - P.22-37].

Наиболее эффективными ингибиторами секреции в настоящее время считаются ингибиторы протонной помпы (ИПП), которые подавляют работу системы, непосредственно обеспечивающей секрецию соляной кислоты. Секреция H⁺ в слизистой оболочке желудка обеспечивается H⁺, K⁺-АТФазой (протонной помпой) - белком, встроенным в апикальную мембрану париетальных клеток. Протонная помпа осуществляет электронейтральный обмен внутриклеточных ионов H⁺ на внеклеточные ионы K⁺ [Helander H.F., Keeling D.J. Cell biology of gastric acid secretion // Baillieres Clin. Gastroenterol. - 1993. - Vol.1. - P.1-21].The most effective inhibitors of secretion are currently considered proton pump inhibitors (PPIs), which suppress the operation of the system that directly provides the secretion of hydrochloric acid. H ⁺ secretion in the gastric mucosa is provided by the H ⁺ , K ⁺ -ATPase (proton pump) - a protein embedded in the apical membrane of parietal cells. A proton pump carries out an electrically neutral exchange of intracellular H ⁺ ions to extracellular K ⁺ ions [Helander HF, Keeling DJ Cell biology of gastric acid secretion // Baillieres Clin. Gastroenterol. - 1993 .-- Vol. 1. - P.1-21].

В конце 70-х годов минувшего столетия было обнаружено, что сульфиды пиридилметилбензинидазола являются ингибиторами протонной помпы (ИПП) [Fellenius E., Berglindh Т., Sachs G. et al. Substituted benzimidazoles inhibit gastric acid secretion by blocking (H⁺K⁺)ATPase // Nature. - 1981. - Vol.290. - P.159-161]. Позднее они были модифицированы до сульфоксидов, и в 1979 г. на рынке появился первый из представителей ИПП - омепразол, который до настоящего времени эффективно применяется клиницистами для подавления секреции соляной кислоты. Позднее семейство ИПП пополнилось другими соединениями - пантопразолом, лансопразолом, эзомепразолом и рабепразолом. Все ИПП представляют собой 2-пиридилметилсульфонилбензимидазолы, которые различаются природой и положением заместителей, расположенных в пиридиновом и бензольном кольцах. Исключение составляет эзомепразол: в отличие от омепразола, который является рацематной смесью двух оптических изомеров (атом серы в молекулах ингибиторов является хиральным), эзомепразол представляет собой чистый S-омепразол. Изменение положения и структуры заместителей в молекулах ИПП приводит к изменениям в пиридиновом кольце, что сказывается на значении pK азота этого кольца. Все замещенные бензимидазолы являются слабыми основаниями, т.е. способны связывать Н⁺ в кислой среде. Механизм действия ИПП независимо от их структуры одинаков, все они (а вернее соединения, образующиеся из них в кислой среде) ковалентно связываются с SH-группами субъединицы Н⁺, K⁺-АТФазы за счет образования S-S связи. Однако изменение структуры и положения заместителей в молекуле замещенных бензимидазолов ведет к изменению скорости их активации в кислой среде. При значении pH 1,0, которое характерно для секреторных канальцев, все замещенные бензимидазолы превращаются в активные ко-соединения достаточно быстро. Но при pH 5,0 половина времени, необходимого для превращения соединений в активный сульфенамид (t_0,5) для омепразола и лансопразола, составляет 0,3 ч, для лантопразола - 1,2 ч и для рабепразола - 0,01 ч. Это коррелирует со скоростью ингибирования этими соединениями транспорта Н⁺ везикулярной фракцией, полученной из слизистой оболочки желудка [Besanson M., Simon A., Sachs G., Shin J.M. Sites of reaction of the gastric H⁺, K⁺-ATPase with extracytoplasmic thiol reagents // J. Biol. Chem. - 1997. - Vol.272. - P.22438-22446].At the end of the 70s of the last century, it was found that pyridylmethylbenzinidazole sulfides are proton pump inhibitors (PPIs) [Fellenius E., Berglindh T., Sachs G. et al. Substituted benzimidazoles inhibit gastric acid secretion by blocking (H ⁺ K ⁺ ) ATPase // Nature. - 1981. - Vol. 290. - P.159-161]. Later they were modified to sulfoxides, and in 1979 the first representative of IPP appeared on the market - omeprazole, which until now has been effectively used by clinicians to suppress the secretion of hydrochloric acid. Later, the IPP family was replenished with other compounds - pantoprazole, lansoprazole, esomeprazole and rabeprazole. All IPPs are 2-pyridylmethylsulfonylbenzimidazoles, which differ in the nature and position of substituents located in the pyridine and benzene rings. The exception is esomeprazole: unlike omeprazole, which is a racemic mixture of two optical isomers (the sulfur atom in the inhibitor molecules is chiral), esomeprazole is pure S-omeprazole. A change in the position and structure of the substituents in the IPP molecules leads to changes in the pyridine ring, which affects the pK value of nitrogen of this ring. All substituted benzimidazoles are weak bases, i.e. able to bind H ⁺ in an acidic environment. The mechanism of action of IPPs, regardless of their structure, is the same; all of them (or rather, compounds formed from them in an acidic environment) covalently bind to SH groups of the H ⁺ , K ⁺ -ATPase subunit due to the formation of an SS bond. However, a change in the structure and position of substituents in the substituted benzimidazole molecule leads to a change in the rate of their activation in an acidic medium. At a pH of 1.0, which is characteristic of the secretory tubules, all substituted benzimidazoles turn into active co-compounds quite quickly. But at pH 5.0, half the time required to convert the compounds into active sulfenamide (t _0.5 ) for omeprazole and lansoprazole is 0.3 hours, for lantoprazole 1.2 hours and for rabeprazole 0.01 hours. correlates with the rate of inhibition of H ⁺ transport by these compounds by the vesicular fraction obtained from the gastric mucosa [Besanson M., Simon A., Sachs G., Shin JM Sites of reaction of the gastric H ⁺ , K ⁺ -ATPase with extracytoplasmic thiol reagents / / J. Biol. Chem. - 1997 .-- Vol.272. - P.22438-22446].

При лечении кислотозависимых заболеваний с использованием рабепразола отмечается максимально быстрая редукция клинической симптоматики в сравнении с другими ИПП. Данный факт наиболее ярко представлен в крупном зарубежном исследовании, включавшем 2500 пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ), когда после утреннего приема рабепразола исчезновение симптомов заболевания отмечалось в первые сутки терапии у 62% больных (днем) и 68% (вечером) [Kuipers E. PPIs: are they all the same? "The art of GORD treatment: evolution towards reflection". // An Interactive Symposium. 9 UEGW: Abstract Book. - Amsterdam. 2001. - P.10-11].In the treatment of acid-dependent diseases using rabeprazole, the fastest reduction in clinical symptoms is observed in comparison with other PPIs. This fact is most clearly represented in a large foreign study, which included 2500 patients with gastroesophageal reflux disease (GERD), when after morning use of rabeprazole the disappearance of the disease symptoms was noted on the first day of treatment in 62% of patients (in the afternoon) and 68% (in the evening) [Kuipers E . PPIs: are they all the same? "The art of GORD treatment: evolution towards reflection". // An Interactive Symposium. 9 UEGW: Abstract Book. - Amsterdam. 2001. - P.10-11].

Рабепразол несколько иначе, чем другие ИПП, метаболизируется в организме. Как омепразол и эзомепразол, он элиминируется путем окисления главным образом в печени представителями двух изоформ цитохрома Р-450: CYP 2C19 и CYP ЗA4. Но для него характерно также неферментативное окисление, что снижает долю лекарства, метаболизирующегося через указанные изоформы цитохрома Р-450 [Shirai N., Furuta Т., Miriyama Y. et al. Effects of CYP2C19 genotypic differences in the methabolism of omeprazole on intragastral pH. // Aliment. Pharmacol Ther. - 2001 - Vol.15. - P.1929-1937]. В связи с этим уменьшается риск взаимодействия рабепразола с другими медикаментами, метаболизируемыми преимущественно через CYP 2C19, например с варфарином, диклофенаком, фенитоином и толбутамидом [Horn J. The proton pump inhibitors: similarities and differences // Clin. Ther. - 2000. - Vol.3. - P.266-280]. В настоящее время нет экспериментальных данных, позволяющих считать, что рабепразол может обладать существенным побочным действием. Это подтверждается и многочисленными клиническими наблюдениями.Rabeprazole is slightly different than other PPIs, metabolized in the body. Like omeprazole and esomeprazole, it is eliminated by oxidation mainly in the liver by representatives of two isoforms of cytochrome P-450: CYP 2C19 and CYP ZA4. But it is also characterized by non-enzymatic oxidation, which reduces the proportion of the drug metabolized through these isoforms of cytochrome P-450 [Shirai N., T. Furuta, Miriyama Y. et al. Effects of CYP2C19 genotypic differences in the methabolism of omeprazole on intragastral pH. // Aliment. Pharmacol Ther. - 2001 - Vol.15. - P.1929-1937]. In this regard, the risk of interaction of rabeprazole with other drugs metabolized primarily through CYP 2C19, for example with warfarin, diclofenac, phenytoin and tolbutamide [Horn J. The proton pump inhibitors: similarities and differences // Clin. Ther. - 2000. - Vol. 3. - P.266-280]. Currently, there is no experimental evidence to suggest that rabeprazole may have significant side effects. This is confirmed by numerous clinical observations.

Так, при совокупном анализе 63 контролируемых исследований, проведенных в Японии, Северной Америке и Европе, установлена хорошая переносимость препарата [Johnson D., Riff R., Perdomo С. et al. Rabeprazole: safety profile of a new proton pomp inhibitor Gastroenterology. - 1999. - Vol.116. - P.209]. Анализ побочных эффектов, возникающих при приеме различных суточных доз рабепразола (10, 20 и 40 мг/сут), показана сопоставимость частоты их возникновения в сравнении с плацебо [Cloud M.L., Enas N., Humphries T.J., Bassion S. Results of three placebo-controlled dose response clinical trails in duodenal ulcer and gastroesophageal reflux disease (GERD). // Dig. Dis. Sci. - 1998. - Vol.43. - P.993-1000]. В то же время существуют убедительные данные, полученные в крупном европейском мультицентровом исследовании, когда при приеме одинаковых доз омепразола и рабепразола (20 мг/сут) частота серьезных побочных проявлений достигала 4% при приеме омепразола и не превысила 1% при приеме рабепразола [Dekkers C.P.M., Beker J.A., Thiodleifsson В. et al. Comparison of rabeprazole 20 mg vs. omeprazole 20 mg in treatment of active duodenal ulcer: a European multicentre study // Aliment. Pharmacol. Ther. - 1999. - Vol.13. - P.179-186].Thus, in a combined analysis of 63 controlled studies conducted in Japan, North America and Europe, a good tolerability of the drug was established [Johnson D., Riff R., Perdomo C. et al. Rabeprazole: safety profile of a new proton pomp inhibitor Gastroenterology. - 1999. - Vol. 116. - P.209]. An analysis of the side effects that occur when taking various daily doses of rabeprazole (10, 20 and 40 mg / day) shows the comparability of their frequency in comparison with placebo [Cloud ML, Enas N., Humphries TJ, Bassion S. Results of three placebo- controlled dose response clinical trails in duodenal ulcer and gastroesophageal reflux disease (GERD). // Dig. Dis. Sci. - 1998 .-- Vol. 43. - P.993-1000]. At the same time, there is convincing data obtained in a large European multicenter study when, when taking the same doses of omeprazole and rabeprazole (20 mg / day), the frequency of serious adverse events reached 4% when taking omeprazole and did not exceed 1% when taking rabeprazole [Dekkers CPM , Beker JA, Thiodleifsson, B. et al. Comparison of rabeprazole 20 mg vs. omeprazole 20 mg in treatment of active duodenal ulcer: a European multicentre study // Aliment. Pharmacol Ther. - 1999. - Vol.13. - P.179-186].

Ингибиторы протонной помпы относятся к наиболее эффективным и безопасным препаратам для лечения кислотозависимых заболеваний. Несмотря на сходный механизм действия ИПП, представленных на фармакологическом рынке, между ними имеются некоторые отличия, проявляющиеся в скорости наступления антисекреторного эффекта, его выраженности и продолжительности, быстроте купирования симптомов заболевания и частоте возможных побочных проявлений. Рабепразол отличается максимальной безопасностью, скоростью наступления антисекреторного эффекта, наибольшей быстротой купирования клинических симптомов кислотозависимых заболеваний.Proton pump inhibitors are among the most effective and safe drugs for the treatment of acid-dependent diseases. Despite the similar mechanism of action of PPIs presented on the pharmacological market, there are some differences between them, manifested in the rate of onset of the antisecretory effect, its severity and duration, the speed of relief of the symptoms of the disease, and the frequency of possible side effects. Rabeprazole is characterized by maximum safety, the rate of onset of the antisecretory effect, and the greatest speed in stopping the clinical symptoms of acid-dependent diseases.

Известен [Заявка РФ 2005102814, A61K 9/50, 2005.12.20] фармацевтический препарат для перорального применения в форме пеллет, содержащих производное бензимидазола, инертную сердцевину, на которую нанесен слой, содержащий активный ингредиент, который содержит производную бензимидазола, один или несколько факультативных разделительных слоев и наружный слой, включающий желудочно-резистентное покрытие, отличающийся тем, что производное бензимидазола смешано с микрокристаллической целлюлозой. Производными бензимидазола является омепразол, лансопразол, рабепразол или пантопразол. Пеллеты хоть и представляют собой самостоятельную лекарственную форму для переорального применения, но чаще всего используются как полупродукты для других лекарственных форм, а именно таблеток и капсул. Сами по себе пеллеты неудобны для применения. Процесс получения пеллет достаточно сложен и требует дорогостоящего оборудования.Known [Application of the Russian Federation 2005102814, A61K 9/50, 2005.12.20] a pharmaceutical preparation for oral administration in the form of pellets containing a benzimidazole derivative, an inert core, on which a layer containing an active ingredient that contains a benzimidazole derivative, one or more optional release agents is applied layers and the outer layer, including a gastro-resistant coating, characterized in that the benzimidazole derivative is mixed with microcrystalline cellulose. Derivatives of benzimidazole are omeprazole, lansoprazole, rabeprazole or pantoprazole. Pellets, although they are an independent dosage form for oral administration, are most often used as intermediates for other dosage forms, namely tablets and capsules. Pellets themselves are inconvenient to use. The process of obtaining pellets is quite complicated and requires expensive equipment.

Известна заявка РФ 2002121623, A61K 31/4439; C07D 401/12, 2004.03.20] твердая композиция для перорального введения человеку, содержащая внутреннее, не покрытое энтеросолюбильной оболочкой ядро, содержащее не покрытый энтеросолюбильной оболочкой ингибитор протонного насоса, выбираемый из группы, состоящей из лансопразола, рабепразола, эзомепразола, пантопразола, парипразола и леминопразола или их энантиомеров, изомеров, свободных оснований или солей, в количестве около 5-300 мг и, возможно, буферизующего агента, выбираемого из группы, состоящей из бикарбоната натрия, бикарбоната калия, соли кальция и соли магния; и внешний слой, окружающий внутреннее ядро, содержащий буферизующий агент, выбираемый из группы, состоящей из бикарбоната натрия, бикарбоната калия, соли кальция и соли магния. Композиция представляет собой не покрытую энтеросолюбильной оболочкой таблетку, состоящую из двух указанных частей. Способ производства этой твердой композиции заключается в а) смешении ингибитора протонного насоса и, при необходимости, буферизующего агента внутреннего ядра; б) прессовании ингибитора протонного насоса и, при необходимости, буферизующего агента внутреннего ядра в таблетку; в) прессовании буферизующего агента внешнего слоя, окружающего внутреннее ядро, в таблетку с диаметром большим, чем диаметр таблетки внутреннего ядра; г) приведении таблетки внутреннего ядра в контакт с таблеткой слоя, окружающего внутреннее ядро; и д) прессовании таблетки внутреннего слоя и таблетки окружающего внешнего слоя в таблетку, состоящую из двух частей, с добавлением буферизующего агента. Так как указанная выше композиция не покрыта энтеросолюбильной оболочкой, то высвобождение ИПП происходит непосредственно в желудке и таким образом не препарат не оказывает системного действия. Если говорить о технологии получения таблеток с напрессованным покрытием, то она намного сложнее, чем покрытие таблеток пленочной оболочкой.Known application of the Russian Federation 2002121623, A61K 31/4439; C07D 401/12, 2004.03.20] a solid composition for oral administration to humans, comprising an inner, enteric-coated core, an enteric-coated proton pump inhibitor selected from the group consisting of lansoprazole, rabeprazole, esomeprazole, pantoprazole, pariprazole leminoprazole or their enantiomers, isomers, free bases or salts, in an amount of about 5-300 mg and, optionally, a buffering agent selected from the group consisting of sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, salt ltsiya and magnesium salts; and an outer layer surrounding the inner core containing a buffering agent selected from the group consisting of sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, calcium salt and magnesium salt. The composition is an enteric-coated tablet consisting of two of these parts. A method of manufacturing this solid composition is to: a) mixing a proton pump inhibitor and, if necessary, a buffering agent of the inner core; b) compressing the proton pump inhibitor and, if necessary, the buffering agent of the inner core into a tablet; c) compressing the buffering agent of the outer layer surrounding the inner core into a tablet with a diameter larger than the diameter of the tablet of the inner core; d) bringing the tablet of the inner core into contact with the tablet layer surrounding the inner core; and e) compressing the tablets of the inner layer and the tablets of the surrounding outer layer into a two-part tablet with the addition of a buffering agent. Since the above composition is not enteric coated, the release of PPI occurs directly in the stomach and thus the drug does not have a systemic effect. If we talk about the technology of producing tablets with a pressed coating, then it is much more complicated than coating the tablets with a film coating.

Известен [патент РФ 2301662 2004101061, A61K 9/26, A61K 9/16; 2007.06.27] фармацевтический препарат, который представляет собой таблетку в виде множества частиц, которая распадается во рту и содержит ингибитор протонной помпы, в частности, бензимидазольного типа, в форме микрогранул, покрытых слоем энтеросолюбильной оболочки, которые дополнительно покрыты по меньшей мере одной барьерной оболочкой, защищающей эту энтеросолюбильную оболочку от растворения и/или разрушения во время транспорта микрогранул в тонкую кишку, и антацид в форме гранул. Недостатком данной формы является то, что, хоть изначально и предполагалось создать препарат комплексного действия, это сочетание антацида и микрогранул, покрытых энтеросолюбильной оболочкой, может не совсем оправдывать себя. При приеме антацида pH желудочного сока повышается (местное действие препарата). При этом высока вероятность того, что высвобождение лекарственного вещества из микрогранулы начнется непосредственно в желудке, так как этеросолюбильная оболочка начинает растворяться при pH 4,5 и выше. Таким образом, из вышесказанного можно сделать вывод, что для описанной формы трудно определить точный профиль высвобождения лекарственного вещества, т.е. часть лекарственного вещества может высвободиться в желудке, а часть в кишечнике.Known [RF patent 2301662 2004101061, A61K 9/26, A61K 9/16; 2007.06.27] a pharmaceutical preparation, which is a multi-particle tablet, which disintegrates in the mouth and contains a proton pump inhibitor, in particular a benzimidazole type, in the form of microgranules coated with an enteric coating layer that are additionally coated with at least one barrier membrane protecting this enteric coating from dissolution and / or destruction during the transport of microgranules into the small intestine, and antacid in the form of granules. The disadvantage of this form is that, although it was originally intended to create a complex-acting drug, this combination of antacid and enteric coated microgranules may not justify itself. When taking antacid, the pH of gastric juice rises (local effect of the drug). At the same time, it is highly likely that the release of the drug from the microgranule will begin directly in the stomach, since the ethereal-soluble membrane begins to dissolve at pH 4.5 and above. Thus, from the foregoing, it can be concluded that for the described form it is difficult to determine the exact release profile of the drug substance, i.e. part of the drug can be released in the stomach, and part in the intestine.

Наиболее близкой к заявляемому изобретению по совокупности существенных признаков является композиция, содержащая нестабильное по отношению к кислоте физиологически активное соединение [заявка РФ 2004118495, 2005.03.20]. Указанная композиция содержит: ядро, содержащее неустойчивое в кислой среде физиологически активное соединение; покрытие, которое покрывает ядро, причем покрытие состоит из по меньшей мере одного слоя и содержит нерастворимый в воде полимер и энтеросолюбильный полимер. Описанная композиция представляет собой таблетку, покрытую оболочкой. Недостатком этой формы является трудоемкий и дорогой процесс изготовления, который состоит из нескольких стадий и требует дорогого технологического оборудования.Closest to the claimed invention in terms of essential features is a composition containing a physiologically active compound unstable with respect to acid [RF application 2004118495, 2005.03.20]. The specified composition contains: a core containing a physiologically active compound unstable in an acidic environment; a coating that covers the core, the coating consisting of at least one layer and contains a water-insoluble polymer and an enteric polymer. The composition described is a coated tablet. The disadvantage of this form is the laborious and expensive manufacturing process, which consists of several stages and requires expensive technological equipment.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка фармацевтической композиции для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки в форме твердых желатиновых капсул, содержащих в качестве действующего вещества рабепразол или его производные. Вышеуказанная фармацевтическая композиция позволяет доставить и высвободить лекарственное вещество в кишечнике, а также обеспечивает недорогой в плане оборудования и затрат способ получения препарата. Поставленная задача решается тем, что фармацевтическая композиция, включающая активный компонент - рабепразол или его производные, включающая вспомогательные вещества (наполнители (разбавители), связующие, разрыхлители, скользящие, смазывающие, пленкообразователи, инертные носители), включающая многие частицы (мини-таблетки, порошки, гранулы различной формы, в том числе сферической формы (пеллеты)), выпускается в форме твердых желатиновых капсул, предназначенных для перорального применения, покрытых или не покрытых оболочкой, которая содержит энтеросолюбильный полимер, выбранный из группы, состоящей из ацетосукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимера метакриловой кислоты-метилметакрилата и сополимера метакриловой кислоты-этилакрилата, поливинилацетата фталата, ацетата фталата целлюлозы. В качестве скользящих веществ используют крахмал, тальк, полиэтиленоксиды, коллоидную двуокись кремния, стеариновую кислоту и ее соли, фумаровую кислоту и ее соли, натрий стеарил-фумарат. В качестве разрыхлителей (дезинтегрантов) используется крахмал и его производные (натриевая соль гликолята крахмала, прежелатинизированный крахмал, амилопектин), натриевая соль кроскармелозы, кросповидоны, полисорбаты, натрий лаурилсульфат, коллоидная двуокись кремния, полиэтиленоксиды, производные целлюлозы.The objective of the invention is to develop a pharmaceutical composition for the treatment of stomach ulcers and duodenal ulcers in the form of hard gelatin capsules containing rabeprazole or its derivatives as an active substance. The above pharmaceutical composition allows the delivery and release of a drug substance in the intestine, and also provides an inexpensive method of obtaining the drug in terms of equipment and costs. The problem is solved in that the pharmaceutical composition comprising the active component - rabeprazole or its derivatives, including auxiliary substances (fillers (diluents), binders, disintegrants, sliding, lubricating agents, film formers, inert carriers), including many particles (mini-tablets, powders , granules of various shapes, including spherical shapes (pellets)), are available in the form of hard gelatine capsules for oral use, whether or not coated with a coating that holds an enteric polymer selected from the group consisting of hydroxypropyl methylcellulose acetosuccinate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer and methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer, polyvinyl acetate phthalate, cellulose phthalate acetate. As glidants, starch, talc, polyethylene oxides, colloidal silicon dioxide, stearic acid and its salts, fumaric acid and its salts, sodium stearyl fumarate are used. Starch and its derivatives (sodium starch glycolate, pregelatinized starch, amylopectin), croscarmellose sodium, crospovidones, polysorbates, sodium lauryl sulfate, colloidal silicon dioxide, polyethylene oxides are used as disintegrants (disintegrants).

В качестве наполнителей используются сахара и их производные (лактоза, сахароза, глюкоза, маннит, модифицированный манит, сорбит, фруктоза, модифицированная лактоза), полисахариды (целлюлоза и ее производные, крахмал, модифицированный крахмал, декстрин, декстроза, декстрат, мальтодекстрин, кальций и его соли, магний и его производные, кросповидон, коповидоны, циклодекстрины, альгиновая кислота и ее соли, сахарин и его соли, калий и его соли).Sugars and their derivatives (lactose, sucrose, glucose, mannitol, modified mannitol, sorbitol, fructose, modified lactose), polysaccharides (cellulose and its derivatives, starch, modified starch, dextrin, dextrose, dextrate, maltodextrin, calcium and its salts, magnesium and its derivatives, crospovidone, copovidones, cyclodextrins, alginic acid and its salts, saccharin and its salts, potassium and its salts).

Способ получения фармацевтической композиции для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки в форме желатиновых капсул включает наполнение твердых желатиновых капсул гранулами или микрогранулами, содержащими действующее вещество рабепразол или его производные, наполнители, разрыхлители, связующие, скользящие, смазывающие, пленкообразователи, инертные носители.A method of obtaining a pharmaceutical composition for the treatment of gastric and duodenal ulcers in the form of gelatin capsules includes filling hard gelatin capsules with granules or microgranules containing the active substance rabeprazole or its derivatives, fillers, disintegrants, binders, sliding, lubricating, film-forming, inert carriers.

Заявляемое изобретение иллюстрируется чертежом и примерами, не ограничивающими его объем.The invention is illustrated in the drawing and examples, not limiting its scope.

Чертеж - высвобождение рабепразола натрия (10 мг) в 0,1 N HCl и в фосфатном буфере с pH 7,8Drawing - release of rabeprazole sodium (10 mg) in 0.1 N HCl and in phosphate buffer with a pH of 7.8

ПримерыExamples

Пример 1. Субстанцию рабепразола взвешивают, взвешивают вспомогательные вещества (наполнитель, разрыхлитель, связывающее вещество). Взвешенные вещества смешивают, увлажняют, гранулируют и сушат. Полученный гранулят опудривают смазывающим веществом. Наполняют капсулы. Полученные капсулы покрывают кишечнорастворимым пленочным покрытием.Example 1. The substance of rabeprazole is weighed, excipients are weighed (filler, disintegrant, binder). Suspended materials are mixed, moistened, granulated and dried. The granulate obtained is dusted with a lubricant. Fill capsules. The resulting capsules are coated with an enteric film coating.

Пример 2, 3. Композицию получают, как описано в примере 1. Составы капсул приведены в таблице 1.Example 2, 3. The composition is obtained as described in example 1. The composition of the capsules are shown in table 1.

Пример 4. Субстанцию рабепразола взвешивают, взвешивают вспомогательные вещества (наполнитель, смазывающее вещество). Взвешенные вещества смешивают. Наполняют капсулы. Полученные капсулы покрывают кишечнорастворимым пленочным покрытием.Example 4. The substance of rabeprazole is weighed, excipients are weighed (filler, lubricant). Suspended substances are mixed. Fill capsules. The resulting capsules are coated with an enteric film coating.

Пример 5. Композицию получают, как описано в примере 4. Составы капсул приведены в таблице 1.Example 5. The composition is obtained as described in example 4. The composition of the capsules are shown in table 1.

Тестирование высвобождения рабепразола из капсул:Testing the release of rabeprazole from capsules:

Высвобождение лекарственного вещества из капсул рабепразола натрия (приготовленных, как было описано в примере 1) и из препарата-аналога (Париет®, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, Janssen Pharmaceutica, Бельгия) измерялось с помощью прибора для определения растворения DT 807/1000LH (Erweka, Германия), соответствующего требованиям ГФ XI. Среда растворения представляла собой 1000 мл 0,1 N HCl или фосфатного буфера с pH 7,8 при 37±0,5°С.The drug release from rabeprazole sodium capsules (prepared as described in Example 1) and from an analogue preparation (Pariet®, enteric-coated tablets, Janssen Pharmaceutica, Belgium) was measured using a DT 807 / 1000LH dissolution meter (Erweka , Germany) complying with the requirements of the Global Fund XI. The dissolution medium was 1000 ml of 0.1 N HCl or phosphate buffer with a pH of 7.8 at 37 ± 0.5 ° C.

Тестирование в кислотной среде: Капсулы с покрытием помещали в 1000 мл 0,1 N HCl на 2 часа, по истечении которых их вынимали из стакана растворения, и проводили анализ высвобожденного в кислой среде лекарственного вещества. Количество высвобожденной субстанции не должно превышать 10%.Testing in an acidic environment: Coated capsules were placed in 1000 ml of 0.1 N HCl for 2 hours, after which they were removed from the dissolution beaker and the drug released in the acidic medium was analyzed. The amount of released substance should not exceed 10%.

Тестирование в буферной среде: Вынутые из кислой среды капсулы переносили в стакан для растворения с фосфатным буфером (pH 7,8). Количество высвобожденного рабепразола определяли через 5, 10, 15, 20, 30 и 45 минут с помощью ВЭЖХ (колонка Waters Symmetry С18, 75×4,6 мм, 3,5 микрон) с УФ-детектором при 290 нм. В среду фосфатного буфера должно высвободиться не менее 80% рабепразола натрия в течение 45 минут. Профиль высвобождения лекарственного вещества из состава (пример 1) сравнили с профилем высвобождения из препарата-аналога (чертеж). Из чертежа видно, что состав 1 показывает более полное высвобождение рабепразола из состава (пример 1).Testing in buffer medium: Capsules removed from the acidic medium were transferred to a dissolution beaker with phosphate buffer (pH 7.8). The amount of rabeprazole released was determined after 5, 10, 15, 20, 30, and 45 minutes using HPLC (Waters Symmetry C18 column, 75 × 4.6 mm, 3.5 microns) with a UV detector at 290 nm. At least 80% rabeprazole sodium should be released into the phosphate buffer medium within 45 minutes. The release profile of a drug substance from the composition (Example 1) was compared with the release profile of an analogue preparation (drawing). From the drawing it can be seen that composition 1 shows a more complete release of rabeprazole from the composition (example 1).

Claims

1. The pharmaceutical composition for the treatment of stomach ulcers and duodenal ulcers in the form of hard gelatin capsules, coated with an enteric polymer, intended for oral use, which as an active substance contain powder, granules or microbeads of rabeprazole, including a filler, a disintegrant, a binder and a dusting agent, when contained rabeprazole from 0.01 to 90% by weight of the contents of the capsule.

2. The composition in the form of gelatin capsules according to claim 1, additionally containing sliding, lubricating, film-forming and inert carriers.

3. The composition is in the form of gelatin capsules according to any one of claims 1 or 2, in which powders, granules of various shapes are used in the form of particles.

4. A composition in the form of gelatin capsules according to any one of claims 1 or 2, characterized in that it contains sugars and their derivatives (lactose, sucrose, glucose, mannitol, modified mannitol, sorbitol, fructose, modified lactose), polysaccharides (cellulose and its derivatives, starch, modified starch, dextrin, dextrose, dextrate, maltodextrin, calcium and its salts, magnesium and its derivatives, crospovidone, copovidones, cyclodextrins, alginic acid and its salts, saccharin and its salts, potassium and its salts ) in an amount of 20-80 wt. % by weight of the contents of the capsule.

5. The composition is in the form of gelatin capsules according to any one of claims 1 or 2, characterized in that it contains water, alcohol, sugar syrup, starch paste, cellulose ether solutions, polyvinylpyrrolidones, gelatin, alginic acid and its salts, shellac as binders , polyvinyl alcohol, methacrylic acid and its copolymers in an amount of 0.5-15 wt.% by weight of the contents of the capsule.

6. The composition is in the form of gelatin capsules according to any one of claims 1 or 2, characterized in that starch and its derivatives (sodium starch glycolate, pregelatinized starch, amylopectin), croscarmellose sodium, crosporbidovidone, crosporbidovidone, are used as disintegrants (disintegrants) , sodium lauryl sulfate, colloidal silicon dioxide, polyethylene oxides, cellulose derivatives in an amount of 0.5-15 wt.% the mass of the contents of the capsule.

7. The composition in the form of gelatin capsules according to claim 2, characterized in that starch, talc, polyethylene oxides, colloidal silicon dioxide, stearic acid and its salts, fumaric acid and its salts, sodium stearyl fumarate in an amount of 0.1 are used as glidants -10 wt.% By weight of the contents of the capsule.

8. The gelatin capsule composition according to claim 1, characterized in that the enteric polymer is selected from the group consisting of hydroxypropyl methylcellulose acetosuccinate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer and ethyl acrylate, polyvinyl acetate copolymer.

9. A method of obtaining a pharmaceutical composition for the treatment of stomach ulcers and duodenal ulcers in the form of gelatin capsules, comprising filling hard gelatin capsules with granules or microgranules that contain the active substance rabeprazole, fillers, disintegrants, binders, sliding, lubricating, film-forming, inert carriers, including spraying on a gelatin capsule of a solution containing an enteric polymer.

10. A method of obtaining a composition in the form of gelatin capsules according to claim 9, characterized in that the powders, granules and microgranules have or are not coated.

11. The method of obtaining the composition in the form of gelatin capsules according to claim 9, characterized in that the fillers used are sugars and their derivatives (lactose, sucrose, glucose, mannitol, modified mannitol, sorbitol, fructose, modified lactose), polysaccharides (cellulose and its derivatives, starch, modified starch, dextrin, dextrose, dextrate, maltodextrin, calcium and its salts, magnesium and its derivatives, crospovidone, copovidones, cyclodextrins, alginic acid and its salts, saccharin and its salts, potassium and its salts).

12. The method of obtaining the composition in the form of gelatin capsules according to claim 9, characterized in that the binders used are water, alcohol, sugar syrup, starch paste, cellulose ether solutions, polyvinylpyrrolidones, gelatin, alginic acid and its salts, shellac, polyvinyl alcohol , solutions of methacrylic acid and its copolymers.

13. The method of obtaining a composition in the form of gelatin capsules according to claim 9, characterized in that starch and its derivatives (sodium starch glycolate, pregelatinized starch, amylopectin), croscarmellose sodium, crospovidones, polysorbates, are used as disintegrants (disintegrants) lauryl sulfate, colloidal silicon dioxide, polyethylene oxides, cellulose derivatives.

14. The method for producing the composition in the form of gelatin capsules according to claim 9, characterized in that starch, talc, polyethylene oxides, colloidal silicon dioxide, stearic acid and its salts, fumaric acid and its salts, sodium stearyl fumarate are used as glidants.

15. The method for preparing a gelatin capsule composition according to claim 9, characterized in that the enteric polymer is selected from the group consisting of hydroxypropyl methylcellulose acetosuccinate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer of ethyl acrylate, polyacrylate polyate .