RU2413722C1 - Method of producing 2,2-bisbenzidazole - Google Patents
Method of producing 2,2-bisbenzidazole Download PDFInfo
- Publication number
- RU2413722C1 RU2413722C1 RU2009130298/04A RU2009130298A RU2413722C1 RU 2413722 C1 RU2413722 C1 RU 2413722C1 RU 2009130298/04 A RU2009130298/04 A RU 2009130298/04A RU 2009130298 A RU2009130298 A RU 2009130298A RU 2413722 C1 RU2413722 C1 RU 2413722C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chloro
- precipitate
- oxo
- diaminobenzene
- bisbenzimidazole
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к химии и технологии получения азотсодержащих гетероциклов, а именно 2,2'-бисбензимидазола, который под шифром BBI, NCS-322921 рекомендован к применению в медицине в качестве противоопухолевого препарата (Negwer M., Schamow H-G. Organicchemical drugs and their synonyms. / Weinheim-New York-Singapore-Toronto: WILEY-VCH, 2001, Vol.2, ISBN 3-527-30247-6).The invention relates to chemistry and technology for the production of nitrogen-containing heterocycles, namely 2,2'-bisbenzimidazole, which under the code BBI, NCS-322921 is recommended for use in medicine as an antitumor drug (Negwer M., Schamow HG. Organicchemical drugs and their synonyms. / Weinheim-New York-Singapore-Toronto: WILEY-VCH, 2001, Vol. 2, ISBN 3-527-30247-6).
Известно несколько способов получения 2,2'-бисбензимидазола. Предложен способ синтеза указанного соединения восстановлением 2,2'-динитрооксанилида [(Hubner H. Uber Anhydroverbindungen. / J. Lieb. Ann. Chem., 1888, 209, P.370]. Существенным недостатком этого способа является низкий выход целевого продукта (33%). Известны способы получения 2,2'-бисбензимидазола взаимодействием метил трихлорацетамидата [Holan G., Samuel E.L., Ennis B.C., Hinde R.W. 2-Trihalogenomethyl-benzazoles. Part 1. Formation. / J. Chem. Soc. (C), 1967, P.20-25] и гекса-хлорацетона [Rezende С., Dall'Oglio E.L., Zucco С./ Tetrahedron Lett., 1996, Vol.37, №30, P.5265-5268] с 1,2-диаминобензолом. Основными недостатками являются труднодоступность исходных соединений и использование высокотоксичных веществ (метанол и этиленгликоль соответственно).Several methods are known for producing 2,2'-bisbenzimidazole. A method for the synthesis of this compound by reducing 2,2'-dinitrooxanilide [(Hubner H. Uber Anhydroverbindungen. / J. Lieb. Ann. Chem., 1888, 209, P.370]. A significant disadvantage of this method is the low yield of the target product (33 %). Known methods for producing 2,2'-bisbenzimidazole by the reaction of methyl trichloroacetamidate [Holan G., Samuel EL, Ennis BC, Hinde RW 2-Trihalogenomethyl-benzazoles. Part 1. Formation. / J. Chem. Soc. (C), 1967, P.20-25] and hexa-chloroacetone [Rezende C., Dall'Oglio EL, Zucco C. / Tetrahedron Lett., 1996, Vol.37, No. 30, P.5265-5268] with 1,2- diaminobenzene.The main disadvantages are the inaccessibility of the starting compounds th and the use of highly toxic substances (methanol and ethylene glycol, respectively).
Предложены способы синтеза 2,2'-бисбензимидазола взаимодействием трифторзамещенных соединений (2-трифторзамещенного бензимидазола и трифторуксусной кислоты) в присутствии 2-аминоэтанола с 1,2-диаминобензолом [Lane E.S. The Reactivity of the Perfluoroalkyi Groups in 2-(Perfluoroalkyl)benziminazoles. / J. Chem. Soc., 1955, P.534-539]. Основными недостатками являются низкий выход целевого продукта (41-64%) и использование высокотоксичных веществ (этиленгликоль).Methods for the synthesis of 2,2'-bisbenzimidazole by the interaction of trifluoro-substituted compounds (2-trifluoro-substituted benzimidazole and trifluoroacetic acid) in the presence of 2-aminoethanol with 1,2-diaminobenzene are proposed [Lane E.S. The Reactivity of the Perfluoroalkyi Groups in 2- (Perfluoroalkyl) benziminazoles. / J. Chem. Soc., 1955, P.534-539]. The main disadvantages are the low yield of the target product (41-64%) and the use of highly toxic substances (ethylene glycol).
Часть известных способов получения 2,2'-бисбензимидазола условно можно обозначить как реакции 1,2-ди(тио)карбонильных соединений с 1,2-диаминобензолом. Основными недостатками являются использование высокотоксичных веществ (этиленгликоль) и низкий выход целевого продукта [Lane E.S. A Modified Benziminazole Synthesis. Part II. A Route to Unsymmtrically Substituted 2,2'-Dibenziminazolyls and Methylenbis-2-benziminazoles. / J. Chem. Soc., 1955, P.1079-1081; Lane E.S. A modified Benziminazole Synthesis. / J. Chem. Soc., 1953, P.2238-2240], использование труднодоступных исходных соединений и низкий выход целевого продукта [Lane E.S. A Modified Benziminazole Synthesis. Part II. A Route to Un-symmtrically Substituted 2,2'-Dibenziminazolyls and Methylenbis-2-benziminazoles. / J. Chem. Soc., 1955, P.1079-1081], использование труднодоступных исходных соединений [Hill J.H.M. Oxidative Dimerization of Benzimidazole. / J. Org. Chem., 1963, Vol.28, P.1931-1932].Some of the known methods for producing 2,2'-bisbenzimidazole can be arbitrarily designated as the reactions of 1,2-di (thio) carbonyl compounds with 1,2-diaminobenzene. The main disadvantages are the use of highly toxic substances (ethylene glycol) and a low yield of the target product [Lane E.S. A Modified Benziminazole Synthesis. Part II. A Route to Unsymmtrically Substituted 2,2'-Dibenziminazolyls and Methylenbis-2-benziminazoles. / J. Chem. Soc., 1955, P.1079-1081; Lane E.S. A modified Benziminazole Synthesis. / J. Chem. Soc., 1953, P.2238-2240], the use of hardly accessible starting compounds and low yield of the target product [Lane E.S. A Modified Benziminazole Synthesis. Part II. A Route to Un-symmtrically Substituted 2,2'-Dibenziminazolyls and Methylenbis-2-benziminazoles. / J. Chem. Soc., 1955, P.1079-1081], the use of hardly accessible starting compounds [Hill J.H.M. Oxidative Dimerization of Benzimidazole. / J. Org. Chem., 1963, Vol. 28, P.1931-1932].
Известны способы получения 2,2'-бисбензимидазола, основным недостатком которых является образование целевого продукта в смеси с другими продуктами реакции (Kaupp G., Naimi-Jamal M.R. Quantitative Cascade Condensation between o-Phenylenediamines and 1,2-Dicarbonyl Compounds without Production of Wastes. / Eur. J. Org. Chem., 2002, P. 1368-1373; Sekine Т., Higuchi Y., Yamada Т., Murakoshi I. / Chem. Pharm. Bull., 1989, Vol.37, №8, P.1987-1989; Kunh R, Scrabal P., Fischer P.H.H. Das Radical-anion von Chinoxalino[2, 3-b]chinoxalin / Tetrahedron, 24, P.1843-1849). Недостатком последних двух способов также является низкий выход целевого продукта - 48 и 17% соответственно.Known methods for producing 2,2'-bisbenzimidazole, the main disadvantage of which is the formation of the target product in a mixture with other reaction products (Kaupp G., Naimi-Jamal MR Quantitative Cascade Condensation between o-Phenylenediamines and 1,2-Dicarbonyl Compounds without Production of Wastes . / Eur. J. Org. Chem., 2002, P. 1368-1373; Sekine T., Higuchi Y., Yamada T., Murakoshi I. / Chem. Pharm. Bull., 1989, Vol. 37, No. 8 , P.1987-1989; Kunh R, Scrabal P., Fischer PHH Das Radical-anion von Chinoxalino [2, 3-b] chinoxalin / Tetrahedron, 24, P.1843-1849). The disadvantage of the last two methods is also the low yield of the target product - 48 and 17%, respectively.
Цель изобретения - разработка простого и эффективного, базирующегося на доступных исходных соединениях, метода синтеза 2,2'-бисбензимидазола.The purpose of the invention is the development of a simple and effective, based on the available starting compounds, method for the synthesis of 2,2'-bisbenzimidazole.
Технический результат предлагаемого изобретения заключается в возможности получения 2,2'-бисбензимидазола с хорошим выходом на основе доступных исходных соединений.The technical result of the invention lies in the possibility of obtaining 2,2'-bisbenzimidazole in good yield based on available starting compounds.
Технический результат достигается заявляемым способом получения 2,2'-бисбензимидазола, включающим:The technical result is achieved by the claimed method for producing 2,2'-bisbenzimidazole, including:
- взаимодействие метилового эфира 3-(4'-хлорфенил)-3-хлоро-2-оксопропионовой кислоты I и 1,2-диаминобензола II в уксусной кислоте при комнатной температуре в молярном соотношении 1:1 в течение 12 часов и выделение осадка 3-(α-хлор-4'-хлорбензил)-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалина III;- the interaction of methyl ester of 3- (4'-chlorophenyl) -3-chloro-2-oxopropionic acid I and 1,2-diaminobenzene II in acetic acid at room temperature in a molar ratio of 1: 1 for 12 hours and the precipitation of 3- (α-chloro-4'-chlorobenzyl) -2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline III;
- последующее взаимодействие дигидрохиноксалина III и 1,2-диаминобензола в молярном соотношении 1:1 в ДМСО при комнатной температуре не менее пяти суток, разбавление водой, подщелачивание 5%-ным водным раствором NaHCO3 до образования осадка и выделение образовавшегося осадка соединения [X];- the subsequent interaction of dihydroquinoxaline III and 1,2-diaminobenzene in a 1: 1 molar ratio in DMSO at room temperature for at least five days, dilution with water, alkalization with a 5% aqueous solution of NaHCO 3 until a precipitate forms and the precipitate of the compound formed [X] ;
- кипячение раствора соединения [X] в уксусной кислоте в течение 2 часов и выделение фильтрованием целевого соединения IV.- boiling a solution of compound [X] in acetic acid for 2 hours and isolating by filtration the target compound IV.
Исходные соединения - метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-3-хлоро-2-оксопропионовой кислоты I получен по известной методике [Мамедов В.А, Нуретдинов И.А. // Изв. АН. Сер. хим., 1992, №9, С.2159-2162], а 1,2-диаминобензол II - продажный реагент фирмы Aldrich.The starting compounds - methyl ester of 3- (4-chlorophenyl) -3-chloro-2-oxopropionic acid I was obtained by a known method [Mamedov V.A., Nuretdinov I.A. // Izv. AN Ser. Chem., 1992, No. 9, C.2159-2162], and 1,2-diaminobenzene II is a commercial reagent from Aldrich.
Способ осуществляется следующим образом.The method is as follows.
Раствор метилового эфира 3-(4-хлорфенил)-3-хлоро-2-оксо-пропионовой кислоты I (1 г, 4.08 ммоль) и 1,2-диаминобензола II (0.44 г, 4.08 ммоль) в 50 мл уксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре 12 часов, выпавший осадок 3-(а-хлор-4-хлорбензил)-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалина III отфильтровывают. Выход 1.21 г (98%); т.пл. 210-212°C. Найдено (%): С, 58.79; Н, 3.18; N, 8.98. C15H10Cl2N2O. Вычислено (%): С, 59.04; Н, 3.30; N, 9.18. ИК-спектр (KBr), ν/см-1: 3159, 3094, 3061, 3002, 2957, 2885, 2824, 2767, 2709, 1658, 1608, 1557, 1433, 1402, 1284, 1087, 946, 925, 860, 823, 755, 579.A solution of 3- (4-chlorophenyl) -3-chloro-2-oxo-propionic acid methyl ester I (1 g, 4.08 mmol) and 1,2-diaminobenzene II (0.44 g, 4.08 mmol) in 50 ml of acetic acid is stirred at room temperature for 12 hours, the precipitate of 3- (a-chloro-4-chlorobenzyl) -2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline III is filtered off. Yield 1.21 g (98%); so pl. 210-212 ° C. Found (%): C, 58.79; H, 3.18; N, 8.98. C 15 H 10 Cl 2 N 2 O. Calculated (%): C, 59.04; H, 3.30; N, 9.18. IR Spectrum (KBr), ν / cm -1 : 3159, 3094, 3061, 3002, 2957, 2885, 2824, 2767, 2709, 1658, 1608, 1557, 1433, 1402, 1284, 1087, 946, 925, 860 , 823, 755, 579.
Далее раствор 3-(α-хлор-4-хлорбензил)-2-оксо-1,2-дигидро-хиноксалина III (1 г, 3.29 ммоль) и 1,2-диаминобензола II (0.36 г, 3.29 ммоль) в ДМСО выдерживают при комнатной температуре не менее пяти суток, выливают в воду, подщелачивают 5%-ным водным раствором Na-HCO3 до образования осадка, образующийся при этом осадок соединения [X] отфильтровывают, промывают водой, высушивают. Выход 1.2 г (88%). Найдено (%): С, 58.91; Н, 4.85; N, 16.11. C21H18Cl2N5O. Вычислено (%): С, 59.15; Н, 4.78; N, 16.43. ИК-спектр (вазелиновое масло), ν/см-1: 3235, 1668, 1559, 1546, 1461, 1447, 1377, 739. ЯМР 1H спектр в ДМСО-d6 (δ, м.д., J/Гц): 6.59-8.23 (м, 16Н); 10.06, 10.08 (оба уш.с, NH). Результаты элементного анализа и спектральные данные выделенного осадка [X] не противоречат приписанной этому соединению структуры, однако требуют уточнения методом РСА.Next, a solution of 3- (α-chloro-4-chlorobenzyl) -2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline III (1 g, 3.29 mmol) and 1,2-diaminobenzene II (0.36 g, 3.29 mmol) in DMSO is maintained at room temperature for at least five days, it is poured into water, alkalized with a 5% aqueous solution of Na-HCO 3 until a precipitate forms, the precipitate of compound [X] formed during this is filtered off, washed with water, and dried. Yield 1.2 g (88%). Found (%): C, 58.91; H, 4.85; N, 16.11. C 21 H 18 Cl 2 N 5 O. Calculated (%): C, 59.15; H, 4.78; N, 16.43. IR spectrum (liquid paraffin), ν / cm -1 : 3235, 1668, 1559, 1546, 1461, 1447, 1377, 739. 1 H NMR spectrum in DMSO-d 6 (δ, ppm, J / Hz ): 6.59-8.23 (m, 16H); 10.06, 10.08 (both ears.s, NH). The results of elemental analysis and the spectral data of the precipitate [X] do not contradict the structure attributed to this compound, however, they require refinement by X-ray diffraction.
Затем раствор соединения [X] (1.2 г, 2.91 ммоль) в уксусной кислоте кипятят 2 ч. После охлаждения отфильтровывают кристаллы целевого соединения 2,2'-бисбензимидазола IV. Выход 0.56 г (82%); т.пл. >350°C (АсОН). Найдено (%): С, 71.59; Н, 4.29; N, 23.82. C14H10N4. Вычислено (%): С, 71.78; Н, 4.30; N, 23.92. ИК спектр (KBr), ν/см-1: 3062, 2950, 2874, 2799, 2757, 2675, 1685, 1398, 1344, 1344, 1290, 1272, 949, 741. ЯМР 1H спектр в ДМСО-d6 (δ, м.д.,.J/Гц): 7.71-7.21 (м, 4Н), 7.57-7.61 (м, 4Н), (уш.с., 2Н).Then a solution of compound [X] (1.2 g, 2.91 mmol) in acetic acid is boiled for 2 hours. After cooling, crystals of the target compound 2,2'-bisbenzimidazole IV are filtered off. Yield 0.56 g (82%); so pl. > 350 ° C (AcOH). Found (%): C, 71.59; H, 4.29; N, 23.82. C 14 H 10 N 4 . Calculated (%): C, 71.78; H, 4.30; N, 23.92. IR spectrum (KBr), ν / cm -1 : 3062, 2950, 2874, 2799, 2757, 2675, 1685, 1398, 1344, 1344, 1290, 1272, 949, 741. 1 H NMR spectrum in DMSO-d 6 ( δ, ppm, .J / Hz): 7.71-7.21 (m, 4H), 7.57-7.61 (m, 4H), (br.s, 2H).
Общий выход в расчете на метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-3-хлоро-2-оксопропионовой кислоты составляет 71%.The total yield calculated for 3- (4-chlorophenyl) -3-chloro-2-oxopropionic acid methyl ester is 71%.
Таким образом, предложен новый простой способ получения 2,2'-бисбензимидазола, рекомендованного к применению в медицине в качестве противоопухолевого препарата, из доступных исходных соединений, а именно метилового эфира 3-(4-хлорфенил)-3-хлоро-2-оксопропионовой кислоты и 1,2-диаминобензола с высоким выходом.Thus, a new simple method for producing 2,2'-bisbenzimidazole, recommended for use in medicine as an antitumor drug, from the available starting compounds, namely 3- (4-chlorophenyl) -3-chloro-2-oxopropionic acid methyl ester, has been proposed and 1,2-diaminobenzene in high yield.
Claims (1)
взаимодействие метилового эфира 3-(4-хлорфенил)-3-хлоро-2-оксо пропионовой кислоты и 1,2-диаминобензола в уксусной кислоте при комнатной температуре в молярном соотношении 1:1 в течение 12 ч и выделение осадка 3-(α-хлор-4-хлорбензил)-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалина;
последующее взаимодействие 3-(α-хлор-4-хлорбензил)-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалина и 1,2-диаминобензола в молярном соотношении 1:1 в ДМСО при комнатной температуре не менее пяти суток, разбавление водой, подщелачивание водным раствором NaHCO3 до выпадения осадка, выделение образовавшегося осадка, кипячение раствора этого осадка в уксусной кислоте в течение 2 ч и выделение фильтрованием целевого соединения. A method for producing 2,2'-bisbenzimidazole, comprising:
the interaction of methyl ester of 3- (4-chlorophenyl) -3-chloro-2-oxo-propionic acid and 1,2-diaminobenzene in acetic acid at room temperature in a molar ratio of 1: 1 for 12 hours and the precipitation of 3- (α- chloro-4-chlorobenzyl) -2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline;
subsequent interaction of 3- (α-chloro-4-chlorobenzyl) -2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline and 1,2-diaminobenzene in a 1: 1 molar ratio in DMSO at room temperature for at least five days, dilution with water, alkalization with water NaHCO 3 solution until a precipitate forms, precipitate is formed, boil a solution of this precipitate in acetic acid for 2 hours and filter the desired compound.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009130298/04A RU2413722C1 (en) | 2009-08-07 | 2009-08-07 | Method of producing 2,2-bisbenzidazole |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009130298/04A RU2413722C1 (en) | 2009-08-07 | 2009-08-07 | Method of producing 2,2-bisbenzidazole |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2413722C1 true RU2413722C1 (en) | 2011-03-10 |
Family
ID=46311116
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009130298/04A RU2413722C1 (en) | 2009-08-07 | 2009-08-07 | Method of producing 2,2-bisbenzidazole |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2413722C1 (en) |
-
2009
- 2009-08-07 RU RU2009130298/04A patent/RU2413722C1/en not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2822081T3 (en) | Voriconazole intermediate and voriconazole synthesis method | |
| Siddiqui | Bis [(L) prolinato-N, O] Zn–water: A green catalytic system for the synthesis of 3, 4-dihydropyrimidin-2 (1H)-ones via the Biginelli reaction | |
| CA2953284A1 (en) | Methods for the preparation of 1,3-benzodioxole heterocyclic compounds | |
| CN104177388A (en) | Bridged bisamido rare-earth amide compounds, and preparation method and application thereof | |
| JPS61210085A (en) | Imidazo(4,5-f)quinoline | |
| RU2413722C1 (en) | Method of producing 2,2-bisbenzidazole | |
| CN1023318C (en) | Process for preparing 1-hydroxyalkyl-5-nitro imidazoles | |
| CN104130192A (en) | Imidazolyl-benzaldehyde p-phenylenediamine bis-Schiff base and preparation method thereof | |
| CN1226295C (en) | Synthesis of Important intermediate for mosapride citrate | |
| CN101037445A (en) | Imidazo [2,1-b]-1,3,4-thiadiazole derivatives having potential biological activity and synthesizing method thereof | |
| WO2019100786A1 (en) | Method for synthesizing 3-ethoxy-4-methoxybenzaldehyde | |
| CN102030707A (en) | Method for preparing Blonanserin intermediate | |
| CN104193664A (en) | Synthesis method of imrecoxib | |
| CN107652240A (en) | A kind of preparation, structure and the photoluminescent property of double imidazole nitrates | |
| CN108912059B (en) | Synthetic method of nitrogenous heterocyclic inflammation inhibiting compound | |
| CN103265531B (en) | Fluorophenychinoline imidazole blue organic light-emitting material and preparation method thereof | |
| WO2020238779A1 (en) | Method for synthesizing florfenicol | |
| JP2011519840A (en) | Preparation of 1,7'-dimethyl-2'-propyl-2,5'-bi-1H-benzimidazole | |
| CN105481831B (en) | A kind of method for preparing dabigatran etexilate intermediate | |
| CN104003953A (en) | Refining method of 5'-ethylthiotetrazole | |
| CN108727365B (en) | Quinuclidinone compound, application of quinuclidinone compound as solid green light emitting organic luminescent material and preparation method of quinuclidinone compound | |
| CN103739565B (en) | Method for synthesizing medicament intermediate benzoxazine ketone derivative | |
| RU2428418C1 (en) | Method of producing n-nitromethyl azoles | |
| CN107325092B (en) | Novel preparation process of azithromycin | |
| CN108912060B (en) | Quinazoline anti-inflammatory compound and synthesis method thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160808 |