RU2412187C1

RU2412187C1 - SALTS OF 9-(2-MORPHOLINOETHYL)-2-(4-FLUOROPHENYL)IMIDAZO [1,2-a]BENZIMIDAZOLE AND SALTS OF 9-AMINOETHYL-SUBSTITUTED -(4-FLUOROPHENYL)IMIDAZO [1,2-a]BENZIMIDAZOLE, HAVING ANALGESIC ACTION

Info

Publication number: RU2412187C1
Application number: RU2009129338/04A
Authority: RU
Inventors: Вера Алексеевна Анисимова (RU); Вера Алексеевна Анисимова; Александр Алексеевич Спасов (RU); Александр Алексеевич Спасов; Олеся Юрьевна Гречко (RU); Олеся Юрьевна Гречко; Наталья Владимировна Елисеева (RU); Наталья Владимировна Елисеева; Иван Евгеньевич Толпыгин (RU); Иван Евгеньевич Толпыгин; Владимир Исаакович Минкин (RU); Владимир Исаакович Минкин
Priority date: 2009-07-29
Filing date: 2009-07-29
Publication date: 2011-02-20

Abstract

FIELD: chemistry. ^ SUBSTANCE: invention relates to novel compounds of the 2,9-disubstituted imidazo[1,2-a]benzimidazole family, specifically to water-soluble salts of 9-aminoethyl-substituted 2-(4-fluorophenyl)imidazo[1,2-a]benzimidazole of general formula I: ^ , ^ where NR2 = pyrrolidine-, piperidine-, morpholine-; Y=HBr, H2SO4, (CH2COOH)2 and [CH(OH)COOH]2; n=1, 2. ^ EFFECT: novel compounds have analgesic action. ^ 2 cl, 2 tbl, 15 ex

Description

Изобретение относится к соединениям ряда 2,9-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола, а именно к неописанным ранее солям 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола общей формулы I:The invention relates to compounds of a number of 2,9-disubstituted imidazo [1,2-a] benzimidazole, namely to the previously undescribed salts of 9- (2-morpholinoethyl) -2- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] benzimidazole general formula I:

где NR₂ = морфолино-; Y = фармацевтически приемлемые кислоты; n=1, 2. Изобретение относится также к солям 9-аминоэтилзамещенных 2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола общей формулы I:where NR ₂ = morpholino-; Y = pharmaceutically acceptable acids; n = 1, 2. The invention also relates to salts of 9-amino-substituted 2- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] benzimidazole of the general formula I:

где NR₂ = пирролидино-, пиперидино-; Y = бромистоводородная кислота, серная кислота, янтарная кислота (CH₂COOH)₂, винная кислота [CH(OH)COOH]₂; n=1, 2. Соединения проявляют обезболивающее действие и могут быть использованы в качестве средств для лечения различных болевых синдромов.where NR ₂ = pyrrolidino-, piperidino-; Y = hydrobromic acid, sulfuric acid, succinic acid (CH ₂ COOH) ₂ , tartaric acid [CH (OH) COOH] ₂ ; n = 1, 2. The compounds exhibit analgesic effect and can be used as agents for the treatment of various pain syndromes.

Существуют ненаркотические обезболивающие средства и наркотические анальгетики. Ненаркотические средства не оказывают влияния на дыхательный центр, не вызывают эйфории или явлений физической и психической зависимости. Однако они в значительной мере уступают наркотическим анальгетикам по силе обезболивающего действия и рекомендуются для применения при болях слабой и средней интенсивности, а именно при невралгических, мышечных, суставных, при головной и зубной болях. При травмах, полостных операциях, опухолях они практически не эффективны. Кроме того, существенным недостатком ненаркотических анальгетиков является их негативное влияние на систему кроветворения, желудочно-кишечный тракт, выделительную систему (Krenzischek et al., 2008).There are non-narcotic painkillers and narcotic analgesics. Non-narcotic drugs do not affect the respiratory center, do not cause euphoria or phenomena of physical and mental dependence. However, they are significantly inferior to narcotic analgesics in terms of the strength of the analgesic effect and are recommended for use in cases of mild to moderate pain, namely, for neuralgic, muscle, joint, headache and toothaches. With injuries, abdominal operations, tumors, they are practically ineffective. In addition, a significant drawback of non-narcotic analgesics is their negative effect on the hematopoietic system, gastrointestinal tract, and excretory system (Krenzischek et al., 2008).

Наркотические анальгетики остаются самыми эффективными из всех применяемых в практической медицине обезболивающих средств. Они являются основной группой болеутоляющих препаратов при сильных болевых синдромах, связанных с травмой, хирургическими операциями, заболеваниями внутренних органов, злокачественными новообразованиями, инфарктом миокарда. Основными недостатками существующих морфиноподобных соединений являются респираторная депрессия, развитие толерантности, наркотической зависимости, синдрома отмены при прекращении приема препаратов.Narcotic analgesics remain the most effective of all pain medications used in practical medicine. They are the main group of painkillers for severe pain syndromes associated with trauma, surgery, diseases of the internal organs, malignant neoplasms, myocardial infarction. The main disadvantages of existing morphine-like compounds are respiratory depression, the development of tolerance, drug addiction, withdrawal symptoms upon discontinuation of drugs.

К последней группе препаратов относится известный препарат «буторфанола тартрат», который, являясь агонистом каппа- и парциальным агонистом/антагонистом мю-опиоидных рецепторов, применяется в качестве наркотического анальгетика при сильных послеоперационных и травматических болях, болях, вызванных злокачественными заболеваниями, при почечных коликах. Однако при применении буторфанола возможны угнетение дыхания, сонливость, головокружение, эйфория, нарушения остроты зрения, задержка мочеиспускания, потливость, тошнота и др. Наблюдается также повышение давления в легочной артерии и артериального давления, усиление сердечных сокращений, повышение внутричерепного давления. В связи с чем буторфанол следует назначать с большой осторожностью. Кроме того, этот препарат противопоказан при инфаркте миокарда, внутричерепной и легочной гипертензиях, тяжелых нарушениях функций печени и почек, беременности, больным с лекарственной зависимостью от других наркотических анальгетиков (М.Д.Машковский. «Лекарственные средства», изд. 15-е, М.: «Новая волна», 2007, с.151-152).The last group of drugs includes the well-known drug “butorphanol tartrate,” which, being a kappa agonist and partial mu-opioid receptor agonist / antagonist, is used as a narcotic analgesic for severe postoperative and traumatic pains, pain caused by malignant diseases, and renal colic. However, with the use of butorphanol respiratory depression, drowsiness, dizziness, euphoria, visual impairment, urinary retention, sweating, nausea, and others are possible. There is also an increase in pulmonary pressure and blood pressure, increased heart rate, increased intracranial pressure. In this connection, butorphanol should be prescribed with great care. In addition, this drug is contraindicated in myocardial infarction, intracranial and pulmonary hypertension, severe violations of the liver and kidneys, pregnancy, patients with drug dependence on other narcotic analgesics (MD Mashkovsky. “Medicines”, ed. 15th, M .: “New Wave”, 2007, p.151-152).

Создание новых эффективных обезболивающих средств, лишенных серьезных побочных эффектов, характерных для типичных опиоидных анальгетиков, является одной из наиболее приоритетных и важных проблем современной фармакологии и медицины.The creation of new effective painkillers lacking the serious side effects characteristic of typical opioid analgesics is one of the most priority and important problems of modern pharmacology and medicine.

Наиболее близкими по структуре к заявляемым соединениям являются соли 9-аминоэтилзамещенных 2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазолов, проявляющие гемореологические свойства (патент РФ №2290404, C07D 487/04, C07D 235/30, A61K 31/4188, A61P 7/02, 2006 г.).Closest in structure to the claimed compounds are salts of 9-aminoethyl substituted 2- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] benzimidazoles, exhibiting hemorheological properties (RF patent No. 2290404, C07D 487/04, C07D 235/30, A61K 31 / 4188, A61P 7/02, 2006).

Техническим результатом изобретения являются соединения в ряду 9-аминоэтилзамещенных 2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазолов, проявляющие новый для данного ряда вид фармакологической активности, а именно обезболивающее действие.The technical result of the invention are compounds in the series of 9-amino-substituted 2- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] benzimidazoles, exhibiting a new type of pharmacological activity for this series, namely, the analgesic effect.

Технический результат достигается не описанными ранее соединениями общей формулы I, где NR₂ = морфолино-; Y = фармацевтически приемлемые кислоты; n=1, 2.The technical result is achieved not previously described compounds of General formula I, where NR ₂ = morpholino-; Y = pharmaceutically acceptable acids; n = 1, 2.

Технический результат достигается также выявлением вышеуказанного вида активности у соединений общей формулы I, где NR₂ = пирролидино-, пиперидино-; Y = бромистоводородная кислота, серная кислота, янтарная кислота (CH₂COOH)₂, винная кислота [СН(ОН)СООН]₂; n=1, 2.The technical result is also achieved by identifying the above type of activity in the compounds of general formula I, where NR ₂ = pyrrolidino-, piperidino; Y = hydrobromic acid, sulfuric acid, succinic acid (CH ₂ COOH) ₂ , tartaric acid [CH (OH) COOH] ₂ ; n = 1, 2.

Изобретение обладает изобретательским уровнем, так как в ряду 2,9-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола не известны соединения, проявляющие обезболивающее действие.The invention has an inventive step, since in the series of 2,9-disubstituted imidazo [1,2-a] benzimidazole no compounds exhibiting analgesic effect are known.

Способ получения соединений I заключаются во взаимодействии 1-ди-алкиламиноэтил-2-аминобензимидазолов с 4-фторфенацилбромидом в ацетоне или ацетонитриле и последующей циклизации промежуточно образующихся бромидов 1-диалкиламиноэтил-3-(4-фторфенацил)-2-аминобензимидазолия (IIа-в) в трициклические производные (IIIа-в), из которых затем получают соответствующие соли Iг-п. Гидробромиды Iа-в получают непосредственной циклизацией бромидов IIа-в без выделения основания:The method for preparing compounds I consists in reacting 1-di-alkylaminoethyl-2-aminobenzimidazoles with 4-fluorophenacyl bromide in acetone or acetonitrile and subsequent cyclization of the intermediate 1-dialkylaminoethyl-3- (4-fluorophenacyl) -2-aminobenzimidazolium (IIa) II bromides to tricyclic derivatives (IIIa-b), from which the corresponding salts of Ig-p are then obtained. Ia-b hydrobromides are obtained by direct cyclization of IIa-b bromides without isolation of a base:

где NR₂, Y, n принимают значения, указанные выше.where NR ₂ , Y, n take the values indicated above.

Ниже приведены примеры осуществления изобретения.The following are examples of the invention.

Пример 1. Стадия 1. Бромид 1-(2-пирролидиноэтил)-3-(4-фторфенацил)-2-аминобензимидазолия (IIа). В горячий раствор 2,30 г (10 ммоль) 2-амино-1-(2-пирролидиноэтил)бензимидазола в 100 мл ацетона вносят 2,39 г (11 ммоль) 4-фторфенацилбромида. Смесь перемешивают до растворения последнего, нагревают до начала выпадения четвертичной соли, а после выпадения осадка выдерживают реакционную массу на горячей бане (40-45°С) 30 мин. Охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают ацетоном. Сушат на воздухе. Выход 4,28 г (95,8%), т.пл. 179-180°С (разл.). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 1,64-1,88 (4Н, м, -(СН₂)₂-); 2,54-2,80 (4Н, м, N(CH₂)₂); 2,86-3,07 (2Н, м, NCH₂); 4,31-4,55 (2Н, м, NCH₂); 6,03 (2Н, с, CH₂CO); 7,15-7,67 (6Н, м, аром. H); 8,12-8,28 (2Н, м, аром. H); N⁺H₂ в обмене. Найдено, %: С 56,30; Н 5,52; Br 17,75; F 4,40; N 12,64. C₂₁H₂₄BrFN₄O. Вычислено, %: С 56,38; Н 5,41; Br 17,86; F 4,25; N 12,52.Example 1. Step 1. 1- (2-Pyrrolidinoethyl) -3- (4-fluorophenacyl) -2-aminobenzimidazolium bromide (IIa). 2.39 g (11 mmol) of 4-fluorophenacyl bromide are added to a hot solution of 2.30 g (10 mmol) of 2-amino-1- (2-pyrrolidinoethyl) benzimidazole in 100 ml of acetone. The mixture is stirred until the latter is dissolved, heated until the quaternary salt begins to precipitate, and after precipitation the reaction mixture is kept in a hot bath (40-45 ° C) for 30 minutes. It is cooled, the precipitate is filtered off, washed with acetone. Dried in the air. Yield 4.28 g (95.8%), mp. 179-180 ° C (decomp.). ¹ H NMR spectrum, δ, ppm: 1.64-1.88 (4H, m, - (CH ₂ ) ₂ -); 2.54-2.80 (4H, m, N (CH ₂ ) ₂ ); 2.86-3.07 (2H, m, NCH ₂ ); 4.31-4.55 (2H, m, NCH ₂ ); 6.03 (2H, s, CH ₂ CO); 7.15-7.67 (6H, m, arom H); 8.12-8.28 (2H, m, arom H); N ⁺ H ₂ in exchange. Found,%: C 56.30; H 5.52; Br 17.75; F 4.40; N, 12.64. C ₂₁ H ₂₄ BrFN ₄ O. Calculated,%: C 56.38; H 5.41; Br 17.86; F 4.25; N, 12.52.

По такой методике синтезированы и другие четвертичные соли IIа-в на основе 1-диалкиламинолэтил-2-аминобензимидазолов и 4-фторфенацилбромида. Эти соли, в основном, хроматографически чистые и их вводят в реакции циклизации без дополнительной очистки.Other quaternary IIa-c salts based on 1-dialkylaminolethyl-2-aminobenzimidazoles and 4-fluorophenacyl bromide were also synthesized by this technique. These salts are generally chromatographically pure and are introduced into the cyclization reaction without further purification.

Стадия 2. Гидробромид 9-(2- пирролидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iа). Кипятят 4,17 г (9 ммоль) четвертичной соли IIа в 80 мл воды до окончания протекания реакции циклизации (2-4 ч, контроль - ТСХ), при этом вначале наблюдается растворение осадка четвертичной соли, а вскоре выпадение нового осадка - гидробромида трициклического основания Iа. По окончании реакции массу охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодной водой, сушат на воздухе и выделившуюся хроматографически чистую соль перекристаллизовывают из этилового спирта. Выход 3,63 г (93,9%), т.пл. 226°С (разл.). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2,27 (4Н, кв, -(CH₂)₂-); 3,43 (2Н, т, NCH₂); 3,74 (2Н, т, NCH₂); 3,78 (2Н, т, NCH₂); 5,20 (2Н, т, NCH₂); 7,32-7,93 (6Н, м, аром. H); 8,05-8,31 (2Н, м, 5,8-H); 8,51 (1Н, с, 3-Н); H⁺ в обмене. Найдено, %: С 58,68; Н 5,21; Br 18,68; F 4,35; N 13,08. C₂₁H₂₁FN₄·HBr. Вычислено, %: С 58,75; Н 5,16; Br 18,61; F 4,43; N 13,05.Stage 2. Hydrobromide 9- (2-pyrrolidinoethyl) -2- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] benzimidazole (Ia). 4.17 g (9 mmol) of quaternary salt IIa are boiled in 80 ml of water until the cyclization reaction is complete (2-4 hours, control by TLC), with the first dissolution of the quaternary salt precipitate and soon a new precipitate precipitates - tricyclic base hydrobromide Ia. At the end of the reaction, the mass is cooled, the precipitate formed is filtered off, washed with cold water, dried in air, and the separated chromatographically pure salt is recrystallized from ethanol. Yield 3.63 g (93.9%), mp. 226 ° C (decomp.). ¹ H NMR spectrum, δ, ppm: 2.27 (4H, q, - (CH ₂ ) ₂ -); 3.43 (2H, t, NCH ₂ ); 3.74 (2H, t, NCH ₂ ); 3.78 (2H, t, NCH ₂ ); 5.20 (2H, t, NCH ₂ ); 7.32-7.93 (6H, m, arom H); 8.05-8.31 (2H, m, 5.8-H); 8.51 (1H, s, 3-H); H ⁺ in exchange. Found,%: C 58.68; H, 5.21; Br 18.68; F 4.35; N 13.08. C ₂₁ H ₂₁ FN ₄ · HBr. Calculated,%: C 58.75; H 5.16; Br 18.61; F 4.43; N 13.05.

Пример 2. Стадия 1. Бромид 1-(2-пиперидиноэтил)-3-(4-фторфенацил)-2-аминобензимидазолия (IIб). Получен аналогично бромиду IIа исходя из 2,44 г (10 ммоль) 2-амино-1-(2-пиперидиноэтил)бензимидазола и 2,39 г (11 ммоль) 4-фторфенацилбромида. Выход 4,28 г (92,7%), т.пл. 185-186°С. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 1,31-1,60 (6Н, м, -(CH₂)₃-); 2,60-2,78 (2Н, м, NCH₂); 2,93-3,38 (4Н, м, N(CH₂)₂); 4,22-4,43 (2Н, м, NCH₂); 5,98 (2Н, с, CH₂CO); 7,20-7,64 (6Н, м, аром. H); 8,11-8,27 (2Н, м, аром. H); 9,30 (2Н, ушир. с, N⁺H₂). Найдено, %: С 57,38; Н 5,75; Br 17,25; F 4,18; N 12,32. C₂₂H₂₆BrFN₄O. Вычислено, %: С 57,27; Н 5,68; Br 17,32; F 4,12; N 12,14.Example 2. Step 1. 1- (2-Piperidinoethyl) -3- (4-fluorophenacyl) -2-aminobenzimidazolium bromide (IIb). Obtained similarly to bromide IIa based on 2.44 g (10 mmol) of 2-amino-1- (2-piperidinoethyl) benzimidazole and 2.39 g (11 mmol) of 4-fluorophenacyl bromide. Yield 4.28 g (92.7%), mp. 185-186 ° C. ¹ H NMR spectrum, δ, ppm: 1.31-1.60 (6H, m, - (CH ₂ ) ₃ -); 2.60-2.78 (2H, m, NCH ₂ ); 2.93-3.38 (4H, m, N (CH ₂ ) ₂ ); 4.22-4.43 (2H, m, NCH ₂ ); 5.98 (2H, s, CH ₂ CO); 7.20-7.64 (6H, m, arom H); 8.11-8.27 (2H, m, arom H); 9.30 (2H, broad s, N ⁺ H ₂ ). Found,%: C 57.38; H 5.75; Br 17.25; F 4.18; N, 12.32. C ₂₂ H ₂₆ BrFN ₄ O. Calculated,%: C 57.27; H 5.68; Br 17.32; F 4.12; N, 12.14.

Стадия 2. Гидробромид 9-(2-пиперидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iб). Синтезирован аналогично соединению Iа циклизацией 4,15 г (9 ммоль) бромида IIб в кипящей воде. Выход 3,91 г (97,9%), т.пл. 245°С (разл., из EtOH). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 1,16-1,96 (6Н, м, -(CH₂)₃-); 2,33-3,11 (6Н, м, N(CH₂)₃); 4,12 (2Н, т, NCH₂); 7,19-8,20 (9Н, м, аром. H); H⁺ в обмене. Найдено, %: С 59,68; Н 5,40; Br 18,07; F 4,25; N 12,60. C₂₂H₂₃FN₄·HBr. Вычислено, %: С 59,60; Н 5,46; Br 18,01; F 4,29; N 12,64.Stage 2. Hydrobromide 9- (2-piperidinoethyl) -2- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] benzimidazole (IB). It was synthesized analogously to compound Ia by cyclization of 4.15 g (9 mmol) of bromide IIb in boiling water. Yield 3.91 g (97.9%), mp. 245 ° C (decomp., From EtOH). ¹ H NMR spectrum, δ, ppm: 1.16-1.96 (6H, m, - (CH ₂ ) ₃ -); 2.33-3.11 (6H, m, N (CH ₂ ) ₃ ); 4.12 (2H, t, NCH ₂ ); 7.19-8.20 (9H, m, arom H); H ⁺ in exchange. Found,%: C 59.68; H 5.40; Br 18.07; F 4.25; N, 12.60. C ₂₂ H ₂₃ FN ₄ · HBr. Calculated,%: C 59.60; H 5.46; Br 18.01; F 4.29; N, 12.64.

Пример 3. Стадия 1. Бромид 1-(2-морфолиноэтил)-3-(4-фторфенацил)-2-аминобензимидазолия (IIв). Получен аналогично бромиду IIа исходя из 2,46 г (10 ммоль) 2-амино-1-(2-морфолиноэтил)бензимидазола и 2,39 г (11 ммоль) 4-фторфенацилбромида. Выход 4,51 г (97,3%), т.пл. 206-207°С. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 2,42-2,61 (4Н, м, O(CH₂)₂); 2,71 (2Н, т, NCH₂); 3,50 (2Н, т, N(CH₂)₂); 4,42 (2Н, т, NCH₂); 6,08 (2Н, с, CH₂CO); 7,17-7,40 (4Н, м, 2',3',5',6'-Н); 7,53 (2Н, т, 4,7-Н); 8,20 (2Н, дд, 5,6-Н); 9,11 (2Н, ушир. с, N⁺H₂). Найдено, %: С 54,40; Н 5,18; Br 17,15; F 4,08; N 12,22. C₂₂H₂₆BrFN₄O. Вычислено, %: С 54,44; Н 5,22; Br 17,24; F 4,10; N 12,09.Example 3. Step 1. 1- (2-Morpholinoethyl) -3- (4-fluorophenacyl) -2-aminobenzimidazolium bromide (IIc). Obtained similarly to bromide IIa based on 2.46 g (10 mmol) of 2-amino-1- (2-morpholinoethyl) benzimidazole and 2.39 g (11 mmol) of 4-fluorophenacyl bromide. Yield 4.51 g (97.3%), mp. 206-207 ° C. ¹ H NMR spectrum, δ, ppm: 2.42-2.61 (4H, m, O (CH ₂ ) ₂ ); 2.71 (2H, t, NCH ₂ ); 3.50 (2H, t, N (CH ₂ ) ₂ ); 4.42 (2H, t, NCH ₂ ); 6.08 (2H, s, CH ₂ CO); 7.17-7.40 (4H, m, 2 ', 3', 5 ', 6'-H); 7.53 (2H, t, 4.7-H); 8.20 (2H, dd, 5.6-H); 9.11 (2H, broad s, N ⁺ H ₂ ). Found,%: C 54.40; H 5.18; Br 17.15; F 4.08; N, 12.22. C ₂₂ H ₂₆ BrFN ₄ O. Calculated,%: C 54.44; H 5.22; Br 17.24; F 4.10; N, 12.09.

Стадия 2. Гидробромид 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iв). Синтезирован аналогично соединению Iа кипячением 4,17 г (9 ммоль) бромида IIв в воде. Выход 3,96 г (98,9%), т.пл. 273-275°С (разл., из EtOH-H₂O). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 3.28 (4Н, т, O(CH₂)₂); 3,72-4,04 (6Н, м, NCH₂+N(CH₂)₂); 5,03 (2Н, т, NCH₂); 7,14-7,67 (6Н, м, аром. H); 7,82 (1Н, д, 5-Н); 8,12 (1Н, д, 8-Н); 8,27 (1Н, с, 3-Н); H⁺ в обмене. Найдено, %: С 56,60; Н 5,06; Br 17,90; F 4,18; N 12,64. C₂₁H₂₁FN₄O·HBr. Вычислено, %: С 56,64; Н 4,98; Br 17,94; F 4,27; N 12,58.Stage 2. Hydrobromide 9- (2-morpholinoethyl) -2- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] benzimidazole (Ic). It was synthesized analogously to compound Ia by boiling 4.17 g (9 mmol) of bromide IIb in water. Yield 3.96 g (98.9%), mp. 273-275 ° C (decomp., From EtOH-H ₂ O). ¹ H NMR spectrum, δ, ppm: 3.28 (4H, t, O (CH ₂ ) ₂ ); 3.72-4.04 (6H, m, NCH ₂ + N (CH ₂ ) ₂ ); 5.03 (2H, t, NCH ₂ ); 7.14-7.67 (6H, m, arom H); 7.82 (1H, d, 5-H); 8.12 (1H, d, 8-H); 8.27 (1H, s, 3-H); H ⁺ in exchange. Found,%: C 56.60; H 5.06; Br 17.90; F 4.18; N, 12.64. C ₂₁ H ₂₁ FN ₄ O · HBr. Calculated,%: C 56.64; H 4.98; Br 17.94; F 4.27; N, 12.58.

Пример 4. Дигидробромид 9-(2-пирролидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iг). Горячий насыщенный спиртовой или водно-спиртовой раствор 2,15 г (5 ммоль) гидробромида Iа подкисляют конц. HBr до pH 1-2. Через 1 ч осадок дигидробромида Iг, выпавший при охлаждении, отфильтровывают, промывают тщательно ацетоном и сушат при 105-110°С. Выход 2,27 (89,0%), т.пл. 295°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 49,38; Н 5,00; Br 31,26; F 3,76; N 11,00. C₂₁H₂₁FN₄·2HBr. Вычислено, %: С 49,43; Н 4,54; Br 31,33; F 3,72; N 10,98.Example 4. 9- (2-Pyrrolidinoethyl) -2- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] benzimidazole dihydrobromide (Ig). A hot saturated alcoholic or aqueous-alcoholic solution of 2.15 g (5 mmol) of hydrobromide Ia acidifies conc. HBr to pH 1-2. After 1 h, the precipitate of dihydrobromide Ig, precipitated upon cooling, is filtered off, washed thoroughly with acetone and dried at 105-110 ° C. Yield 2.27 (89.0%), mp. 295 ° C (decomp., From EtOH). Found,%: C 49.38; H 5.00; Br 31.26; F 3.76; N, 11.00. C ₂₁ H ₂₁ FN ₄ · 2HBr. Calculated,%: C 49.43; H 4.54; Br 31.33; F 3.72; N, 10.98.

Пример 5. Дигидробромид 9-(2-пиперидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iд). Получен аналогично соли Iг подкислением насыщенного при нагревании раствора 2,22 г (5 ммоль) гидробромида Iб в спирте конц. HBr. Выход 2,30 г (87,8%), т.пл. 298-300°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 50,46; Н 4,77; Br 30,41; F 3,65; N 10,71. C₂₂H₂₃FN₄·2HBr. Вычислено, %: С 50,40; Н 4,81; Br 30,48; F 3,62; N 10,69.Example 5. 9- (2-Piperidinoethyl) -2- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] benzimidazole dihydrobromide (Id). Obtained analogously to salt Id by acidification of a solution of 2.22 g (5 mmol) of hydrobromide Ib saturated in heating with alcohol conc. HBr. Yield 2.30 g (87.8%), mp. 298-300 ° C (decomp., From EtOH). Found,%: C 50.46; H 4.77; Br 30.41; F 3.65; N, 10.71. C ₂₂ H ₂₃ FN ₄ · 2HBr. Calculated,%: C 50.40; H 4.81; Br 30.48; F 3.62; N, 10.69.

Пример 6. Дигидробромид 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Ie). Получен аналогично соли 1 г из 2,23 г (5 ммоль) гидробромида Iв. Выход дигидробромида Ie 2,41 г (91,8%), т.пл. 280-281°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 47,98; Н 4,37; Br 30,30; F 3,58; N 10,71. C₂₁H₂₁FN₄O·2HBr. Вычислено, %: С 47,93; Н 4,41; Br 30,37; F 3,61; N 10,65.Example 6. 9- (2-Morpholinoethyl) -2- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] benzimidazole dihydrobromide (Ie). Obtained analogously to a salt of 1 g of 2.23 g (5 mmol) of hydrobromide IV. The yield of dihydrobromide Ie 2.41 g (91.8%), so pl. 280-281 ° C (decomp., From EtOH). Found,%: C 47.98; H 4.37; Br 30.30; F 3.58; N, 10.71. C ₂₁ H ₂₁ FN ₄ O · 2HBr. Calculated,%: C 47.93; H 4.41; Br 30.37; F 3.61; N, 10.65.

Пример 7. Стадия 1. 9-(2-Пирролидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазол (IIIa).Example 7. Step 1. 9- (2-Pyrrolidinoethyl) -2- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] benzimidazole (IIIa).

А. Циклизуют 4,47 г (10 ммоль) четвертичной соли IIа кипячением в воде (2-4 часа, контроль - ТСХ). Затем реакционную смесь охлаждают, подщелачивают раствором NH₄OH или Na₂CO₃ до pH 9 и экстрагируют основание IIIa хлороформом. Экстракт пропускают через слой Al₂O₃ (элюент - CHCl₃). По испарении CHCl₃ из элюата получают хроматографически чистые белоснежные кристаллы, которые можно использовать для синтеза различных солей без дополнительной очистки. Выход 3,05 г (87,5%), т.пл. 98-99°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1,65 (4Н, кв, -(CH₂)₂-); 2,92 (2Н, т, NCH₂); 3,20 (2Н, т, NCH₂); 3,54 (2Н, т, NCH₂); 4,23 (2Н, т, NCH₂); 6,97-7,65 (8Н, м, аром. Н); 7,74 (1Н, с, 3-Н). Найдено, %: С 72,32; Н 6,12; F 5,52; N 16,04. C₂₁H₂₁FN₄. Вычислено, %: С 72,39; Н 6,08; F 5,45; N 16,08.A. 4.47 g (10 mmol) of the Quaternary IIa salt are cyclized by boiling in water (2-4 hours, control by TLC). Then the reaction mixture was cooled, made basic with a solution of NH ₄ OH or Na ₂ CO ₃ to pH 9 and the base IIIa was extracted with chloroform. The extract is passed through a layer of Al ₂ O ₃ (eluent is CHCl ₃ ). By evaporation of CHCl ₃ from the eluate, chromatographically pure white crystals are obtained, which can be used to synthesize various salts without further purification. Yield 3.05 g (87.5%), mp. 98-99 ° C. ¹ H NMR spectrum, δ, ppm: 1.65 (4H, q, - (CH ₂ ) ₂ -); 2.92 (2H, t, NCH ₂ ); 3.20 (2H, t, NCH ₂ ); 3.54 (2H, t, NCH ₂ ); 4.23 (2H, t, NCH ₂ ); 6.97-7.65 (8H, m, arom. H); 7.74 (1H, s, 3-H). Found,%: C 72.32; H, 6.12; F 5.52; N, 16.04. C ₂₁ H ₂₁ FN ₄ . Calculated,%: C 72.39; H, 6.08; F 5.45; N, 16.08.

Б. Обрабатывают гидробромид трицикла Iа 22%-ным раствором NH₄OH в течение 0,5-1 ч. После чего осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат вначале на воздухе, а затем в эксикаторе над КОН.B. The tricycle Ia hydrobromide is treated with a 22% NH ₄ OH solution for 0.5-1 hours. After which the precipitate is filtered off, washed with water, first dried in air and then in a desiccator above KOH.

Стадия 2. Сульфат 9-(2-пирролидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iж). Раствор 0,70 г (2 ммоль) основания IIIa в ацетоне подкисляют ацетоновым раствором H₂SO₄ до pH 1. Выпавший осадок через 1 ч отфильтровывают, промывают ацетоном до нейтральной реакции промывного растворителя, сушат при 105-110°С. Выход 0,88 г (98,5%), т.пл. 273-275°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 56,42; Н 5,25; F 4,30; N 12,48; S 7,22. C₂₁H₂₁FN₄·H₂SO₄. Вычислено, %: С 56,49; Н 5,19; F 4,25; N 12,55; S 7,18.Step 2. 9- (2-Pyrrolidinoethyl) -2- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] benzimidazole sulfate (Izh). A solution of 0.70 g (2 mmol) of base IIIa in acetone was acidified with an acetone solution of H ₂ SO ₄ to pH 1. The precipitate formed was filtered off after 1 h, washed with acetone until the washing solvent was neutral, dried at 105-110 ° C. Yield 0.88 g (98.5%), mp. 273-275 ° C (decomp., From EtOH). Found,%: C 56.42; H 5.25; F 4.30; N, 12.48; S 7.22. C ₂₁ H ₂₁ FN ₄ · H ₂ SO ₄ . Calculated,%: C 56.49; H 5.19; F 4.25; N, 12.55; S 7.18.

Пример 8. Стадия 1. 9-(2-Пиперидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазол (IIIб). Получают при обработке 4,43 г (10 ммоль) гидробромида Iб 22%-ным раствором NH₄OH. Выход 3,29 г (90,8%), т.пл. 93-94°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1,02-1,65 (6Н, м, -(CH₂)₃-); 2,00-2,87 (6Н, м, N(CH₂)₃-); 3,63 (2Н, т, NCH₂); 7,04-7,82 (9Н, м, аром. Н). Найдено, %: С 72,96; Н 6,35; F 5,18; N 15,49. C₂₂H₂₃FN₄. Вычислено, %: С 72,90; Н 6,40; F 5,24; N 15,46.Example 8. Step 1. 9- (2-Piperidinoethyl) -2- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] benzimidazole (IIIb). Received by processing 4.43 g (10 mmol) of hydrobromide Ib 22% solution of NH ₄ OH. Yield 3.29 g (90.8%), mp. 93-94 ° C. ¹ H NMR spectrum, δ, ppm: 1.02-1.65 (6H, m, - (CH ₂ ) ₃ -); 2.00-2.87 (6H, m, N (CH ₂ ) ₃ -); 3.63 (2H, t, NCH ₂ ); 7.04-7.82 (9H, m, arom. H). Found,%: C 72.96; H 6.35; F 5.18; N, 15.49. C ₂₂ H ₂₃ FN ₄ . Calculated,%: C 72.90; H 6.40; F 5.24; N, 15.46.

Стадия 2. Сульфат 9-(2-пиперидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]-бензимидазола (1з). Получен аналогично соли Iж подкислением раствора 0,72 г (2 ммоль) основания IIIб ацетоновым раствором H₂SO₄. Выход 0,87 г (94,6%), т.пл. 260-262°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 57,44; Н 5,40; F 4,18; N 12,10; S 7,03. C₂₂H₂₃FN₄·H₂SO₄. Вычислено, %: С 57,38; Н 5.47; F 4,13; N 12,17; S 6,96.Step 2. 9- (2-Piperidinoethyl) -2- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] benzimidazole sulfate (1h). Obtained analogously to salt Izh by acidification of a solution of 0.72 g (2 mmol) of base IIIb with an acetone solution of H ₂ SO ₄ . Yield 0.87 g (94.6%), mp. 260-262 ° C (decomp., From EtOH). Found,%: C 57.44; H 5.40; F 4.18; N, 12.10; S 7.03. C ₂₂ H ₂₃ FN ₄ · H ₂ SO ₄ . Calculated,%: C 57.38; H 5.47; F 4.13; N, 12.17; S 6.96.

Пример 9. Стадия 1. 9-(2-Морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазол (IIIв). Получают при обработке 4,45 г (10 ммоль) гидробромида Iв 22%-ным раствором NH₄OH. Выход 3,41 г (93,8%), т.пл. 91-92°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2,48 (4Н, т, O(CH₂)₂); 2,65 (2Н, т, NCH₂); 3,50 (2Н, т, N(CH₂)₂); 4,02 (2Н, т, NCH₂); 7,00-7,53 (7Н, м, аром. Н); 7,64 (2Н, д, 8-Н); 7,80 (1Н, с, 3-Н). Найдено, %: С 69,28; Н 5,77; F 5,14; N 15,42. C₂₁H₂₁FN₄O. Вычислено, %: С 69,21; Н 5,81; F 5,21; N 15,37.Example 9. Step 1. 9- (2-Morpholinoethyl) -2- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] benzimidazole (IIIc). Received by treatment of 4.45 g (10 mmol) of hydrobromide I in a 22% solution of NH ₄ OH. Yield 3.41 g (93.8%), mp. 91-92 ° C. ¹ H NMR spectrum, δ, ppm: 2.48 (4H, t, O (CH ₂ ) ₂ ); 2.65 (2H, t, NCH ₂ ); 3.50 (2H, t, N (CH ₂ ) ₂ ); 4.02 (2H, t, NCH ₂ ); 7.00-7.53 (7H, m, arom. H); 7.64 (2H, d, 8-H); 7.80 (1H, s, 3-H). Found,%: C 69.28; H 5.77; F 5.14; N, 15.42. C ₂₁ H ₂₁ FN ₄ O. Calculated,%: C 69.21; H 5.81; F, 5.21; N, 15.37.

Стадия 2. Сульфат 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]-бензимидазола (Iи). Получен подкислением раствора 0,73 г (2 ммоль) основания IIIв в ацетоне ацетоновым раствором H₂SO₄. Выход 0,89 г (96,2%), т.пл. 274-276°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 54,49; Н 5.08; F 4,05; N 12,18; S 6,87. C₂₁H₂₁FN₄O·H₂SO₄. Вычислено, %: С 54,54; Н 5,01; F 4,11; N 12,11; S 6,93.Step 2. 9- (2-Morpholinoethyl) -2- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] benzimidazole (Ii) sulfate. Obtained by acidification of a solution of 0.73 g (2 mmol) of base IIIc in acetone with an acetone solution of H ₂ SO ₄ . Yield 0.89 g (96.2%), mp. 274-276 ° C (decomp., From EtOH). Found,%: C 54.49; H 5.08; F 4.05; N, 12.18; S 6.87. C ₂₁ H ₂₁ FN ₄ O · H ₂ SO ₄ . Calculated,%: C 54.54; H 5.01; F 4.11; N, 12.11; S 6.93.

Пример 10. Сукцинат 9-(2-пирролидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iк). Смешивают горячие ацетоновые растворы эквимолярных количеств основания IIIа (0,70 г, 2 ммоль) и янтарной кислоты (0,24 г, 2 ммоль). Раствор кипятят 30 мин, а затем оставляют стоять при комнатной температуре. Через 2-3 ч выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном. Сушат вначале на воздухе, а затем при 105°С. Выход 0,79 г (85,0%), т.пл. 167-169°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 64,42; Н 5,77; F 4,14; N 11,96. C₂₁H₂₁FN₄·C₄H₆O₄. Вычислено, %: С 64,37; Н 5,83; F 4,07; N 12,01.Example 10. Succinate 9- (2-pyrrolidinoethyl) -2- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] benzimidazole (Ic). Hot acetone solutions of equimolar amounts of base IIIa (0.70 g, 2 mmol) and succinic acid (0.24 g, 2 mmol) are mixed. The solution is boiled for 30 minutes, and then left to stand at room temperature. After 2-3 hours, the precipitate formed is filtered off and washed with acetone. Dried first in air, and then at 105 ° C. Yield 0.79 g (85.0%), mp. 167-169 ° C (decomp., From EtOH). Found,%: C 64.42; H 5.77; F 4.14; N, 11.96. C ₂₁ H ₂₁ FN ₄ · C ₄ H ₆ O ₄ . Calculated,%: C 64.37; H 5.83; F 4.07; N, 12.01.

Пример 11. Сукцинат 9-(2-пиперидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iл). Получен аналогично соли Iк при смешении ацетонового раствора 0,72 г (2 ммоль) основания IIIб с ацетоновым раствором эквимолярного количества янтарной кислоты (0,24 г, 2 ммоль). Выход 0,84 г (87,5%), т.пл. 171-172°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 65,07; Н 6,02; F 3,88; N 11,70. C₂₂H₂₃FN₄·C₄H₆O₄. Вычислено, %: С 64,99; Н 6,08; F 3,95; N 11,66.Example 11. Succinate 9- (2-piperidinoethyl) -2- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] benzimidazole (Il). Obtained analogously to salt Ic by mixing an acetone solution of 0.72 g (2 mmol) of base IIIb with an acetone solution of an equimolar amount of succinic acid (0.24 g, 2 mmol). Yield 0.84 g (87.5%), mp. 171-172 ° C (decomp., From EtOH). Found,%: C 65.07; H, 6.02; F 3.88; N, 11.70. C ₂₂ H ₂₃ FN ₄ · C ₄ H ₆ O ₄ . Calculated,%: C 64.99; H, 6.08; F 3.95; N, 11.66.

Пример 12. Сукцинат 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (I м). Получен аналогично соли Iк при смешении ацетоновых растворов эквимолярных количеств основания IIIв (0,73 г, 2 ммоль) и янтарной кислоты (0,24 г, 2 ммоль). Выход 0,78 г (81,3%), т.пл. 154-155°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 62,18; Н 5,70; F 3,88; N 11,67. C₂₁H₂₁FN₄O·C₄H₆O₄. Вычислено, %: С 62,23; Н 5,64; F 3,94; N 11,61.Example 12. Succinate 9- (2-morpholinoethyl) -2- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] benzimidazole (I m). Obtained analogously to salt Ic by mixing acetone solutions of equimolar amounts of base IIIc (0.73 g, 2 mmol) and succinic acid (0.24 g, 2 mmol). Yield 0.78 g (81.3%), mp. 154-155 ° C (decomp., From EtOH). Found,%: C 62.18; H 5.70; F 3.88; N, 11.67. C ₂₁ H ₂₁ FN ₄ O · C ₄ H ₆ O ₄ . Calculated,%: C 62.23; H 5.64; F 3.94; N, 11.61.

Пример 13. Тартрат 9-(2-пирролидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iн). К раствору 0,70 г (2 ммоль) основания IIIа в ацетоне, приготовленному при нагревании, приливают кипящий ацетоновый раствор эквимолярного количества винной кислоты (0,30 г, 2 ммоль). Раствор кипятят 10 мин, охлаждают и через 1 ч осадок тартрата 1н отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат вначале на воздухе, а затем при 80-90°С. Выход 0,86 г (86,5%), т.пл. 176-177°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 60,18; Н 5,52; F 3,74; N 11,30. C₂₁H₂₁FN₄-C₄H₆O₆. Вычислено, %: С 60,23; Н 5,46; F 3,81; N 11,24.Example 13. 9- (2-Pyrrolidinoethyl) -2- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] benzimidazole tartrate (In). To a solution of 0.70 g (2 mmol) of base IIIa in acetone prepared by heating, a boiling acetone solution of an equimolar amount of tartaric acid (0.30 g, 2 mmol) is added. The solution is boiled for 10 min, cooled, and after 1 h, the 1N tartrate precipitate is filtered off, washed with acetone, first dried in air and then at 80-90 ° С. Yield 0.86 g (86.5%), mp. 176-177 ° C (decomp., From EtOH). Found,%: C 60.18; H 5.52; F 3.74; N, 11.30. C ₂₁ H ₂₁ FN ₄ -C ₄ H ₆ O ₆ . Calculated,%: C 60.23; H 5.46; F 3.81; N, 11.24.

Пример 14. Тартрат 9-(2-пиперидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iо). Получен аналогично соли Iн из эквимолярных количеств основания IIIб (0,72 г, 2 ммоль) и винной кислоты (0,30 г, 2 ммоль). Выход 0,83 г (80,5%), т.пл. 187-188°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 61,00; Н 5,65; F 3,67; N 11,00. C₂₂H₂₃FN₄·C₄H₆O₆. Вычислено, %: С 60,93; Н 5,70; F 3,71; N 10,93.Example 14. 9- (2-Piperidinoethyl) -2- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] benzimidazole tartrate (Io). Obtained analogously to salt In from equimolar amounts of base IIIb (0.72 g, 2 mmol) and tartaric acid (0.30 g, 2 mmol). Yield 0.83 g (80.5%), mp. 187-188 ° C (decomp., From EtOH). Found,%: C 61.00; H 5.65; F 3.67; N, 11.00. C ₂₂ H ₂₃ FN ₄ · C ₄ H ₆ O ₆ . Calculated,%: C 60.93; H 5.70; F 3.71; N, 10.93.

Пример 15. Тартрат 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iп). Получен аналогично соли Iн при смешении ацетоновых растворов эквимолярных количеств основания IIIв (0,73 г, 2 ммоль) и винной кислоты (0,30 г, 2 ммоль). Выход 0,88 г (85,6%), т.пл. 141-143°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 58,28; Н 5,34; F 3,75; N 10,80. C₂₁H₂₁FN₄O·C₄H₆O₆. Вычислено, %: С 58,36; Н 5,29; F 3,69; N 10,89.Example 15. 9- (2-Morpholinoethyl) -2- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] benzimidazole tartrate (Ip). Obtained analogously to salt In by mixing acetone solutions of equimolar amounts of base IIIc (0.73 g, 2 mmol) and tartaric acid (0.30 g, 2 mmol). Yield 0.88 g (85.6%), mp. 141-143 ° C (decomp., From EtOH). Found,%: C 58.28; H 5.34; F 3.75; N, 10.80. C ₂₁ H ₂₁ FN ₄ O · C ₄ H ₆ O ₆ . Calculated,%: C 58.36; H 5.29; F 3.69; N, 10.89.

Исследование анальгетической активности.The study of analgesic activity.

Методы исследования.Research Methods.

Для изучения анальгетической активности использован метод болевого электрического раздражения корня хвоста крыс биполярными подкожными электродами (Carrol N.M., Lim P.K., 1960). Эксперименты выполнены на 310 нелинейных крысах обоего пола массой 250-300 г. Электростимуляцию проводили при помощи прибора ЭЛС-2 прямоугольными импульсами с частотой 100 Гц, длительностью 10 мс. Величина болевого порога выражалась в вольтах и соответствовала моменту появления рефлекса отдергивания хвоста tail-flick (Le Bars D., Gozariu M. et al., 2001). Исследуемые вещества Ia-п и эталонный препарат - буторфанола тартрат (ОАО «Московская фармацевтическая фабрика», Россия) вводили внутрибрюшинно в дозах 0,01, 0,1 и 1 мг/кг (из расчета 1 мл водного раствора на 1 кг массы тела). Контрольным животным инъецировали эквивалентный объем дистиллированной воды. Электростимуляцию осуществляли через 20, 60, 120, 180, 240, 300, 360 и 420 минут после введения соединений.To study the analgesic activity, we used the method of painful electric irritation of the root of the tail of rats with bipolar subcutaneous electrodes (Carrol N.M., Lim P.K., 1960). The experiments were carried out on 310 nonlinear rats of both sexes weighing 250-300 g. Electrical stimulation was performed using an ELS-2 device with rectangular pulses with a frequency of 100 Hz and a duration of 10 ms. The pain threshold was expressed in volts and corresponded to the moment of the appearance of the tail-flick tail jerk reflex (Le Bars D., Gozariu M. et al., 2001). The studied substances Ia-p and the reference drug butorphanol tartrate (OJSC Moscow Pharmaceutical Factory, Russia) were administered intraperitoneally at doses of 0.01, 0.1 and 1 mg / kg (based on 1 ml of an aqueous solution per 1 kg of body weight) . Control animals were injected with an equivalent volume of distilled water. Electrical stimulation was performed 20, 60, 120, 180, 240, 300, 360 and 420 minutes after the administration of the compounds.

Результаты теста оценивали по методу А.В.Древаль (Krenzischek DA, Dunwoody CJ, Polomano RC, Rathmell JP. Pharmacotherapy for acute pain: implications for practice. // Pain. Manag. Nurs., 2008, 9(1), p.22-32). Принцип расчета основан на предположении, что кривая порога ноцицептивной реакции подчиняется логарифмической зависимости. Соответственно, уровень обезболивающей активности веществ можно оценить исходя из степени увеличения площади под кривой «порог ноцицептивной реакции - время», рассчитанной по правилу трапеций.The test results were evaluated by the method of A.V. Dreval (Krenzischek DA, Dunwoody CJ, Polomano RC, Rathmell JP. Pharmacotherapy for acute pain: implications for practice. // Pain. Manag. Nurs., 2008, 9 (1), p. 22-32). The calculation principle is based on the assumption that the curve of the threshold of the nociceptive reaction obeys a logarithmic dependence. Accordingly, the level of analgesic activity of substances can be estimated based on the degree of increase in the area under the curve "threshold of nociceptive reaction - time", calculated according to the trapezoid rule.

Данные обрабатывали статистически с помощью однофакторного дисперсионного анализа.Data was processed statistically using one-way analysis of variance.

Острую токсичность исследуемых соединений изучали на белых беспородных мышах-самцах массой 18-22 г при внутрибрюшинном введении. Расчет величины ЛД₅₀ производили по методу Прозоровского (Прозоровский В.Б. и соавт. // Фармакол. и токсикол, 1978, №4, с.497-502).The acute toxicity of the studied compounds was studied on white outbred male mice weighing 18-22 g with intraperitoneal administration. The calculation of the LD ₅₀ value was carried out according to the method of Prozorovsky (Prozorovsky VB et al. // Pharmacol. And Toxicol, 1978, No. 4, pp. 497-502).

Терапевтический индекс для тестируемых веществ и препарата сравнения рассчитывался как отношение LD₅₀ к концентрации вещества, соответствующей величине ЕС₅₀.The therapeutic index for the tested substances and the reference drug was calculated as the ratio of LD ₅₀ to the concentration of the substance corresponding to the value of the EU ₅₀ .

Результаты испытаний.Test results.

Учитывая, что обезболивающая активность соединений может меняться в зависимости от солеобразующего компонента, мы исследовали влияние различных солей 9-(2-пирролидино)этил-, 9-(2-пиперидино)этил- и 9-(2-морфолино)этил-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазолов (Iа-п) на порог ноцицептивной реакции в тесте «tail-flick».Considering that the analgesic activity of the compounds can vary depending on the salt-forming component, we investigated the effect of various salts of 9- (2-pyrrolidino) ethyl, 9- (2-piperidino) ethyl and 9- (2-morpholino) ethyl-2- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] benzimidazoles (Ia-p) at the threshold of nociceptive reaction in the tail-flick test.

На модели центральной анальгезии у крыс все исследуемые соединения проявили различный уровень обезболивающей активности, что подтверждается увеличением площади под кривой «порог болевой чувствительности - время» по сравнению с контрольными значениями (табл.1). Вещества: гидробромид 9-(2-пирролидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iа), сукцинат 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iм) и тартрат 9-(2-пиперидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iо) оказались наиболее предпочтительными и демонстрировали статистически значимое налоксонообратимое действие. Для этих солей были проведены дополнительные исследования и было найдено, что действие этих соединений было сопоставимо по эффективности с буторфанолом (табл.2), при этом они превосходили эталонный препарат по продолжительности действия в 1,5-2,5 раза и индексу относительной безопасности в 1,6, 3 и 1,3 раза соответственно (табл.2).On the model of central analgesia in rats, all the studied compounds showed different levels of analgesic activity, as evidenced by the increase in the area under the curve “pain sensitivity threshold - time” compared to control values (Table 1). Substances: 9- (2-pyrrolidinoethyl) -2- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] benzimidazole (Ia) hydrobromide, 9- (2-morpholinoethyl) -2- (4-fluorophenyl) imidazo succinate [1 , 2-a] benzimidazole (Im) and 9- (2-piperidinoethyl) -2- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] benzimidazole (Io) tartrate were the most preferred and showed a statistically significant naloxone-reversible effect. Additional studies were conducted for these salts and it was found that the action of these compounds was comparable in effectiveness with butorphanol (Table 2), while they exceeded the reference drug in terms of duration of action by 1.5-2.5 times and the relative safety index in 1.6, 3, and 1.3 times, respectively (Table 2).

Таким образом, проведенное фармакологическое изучение различных солей 9-замещенных 2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазолов показало, что исследованные вещества оказывают выраженное обезболивающее действие и некоторые из них превосходят эталонный препарат - буторфанол - по продолжительности и широте терапевтического действия.Thus, the pharmacological study of various salts of 9-substituted 2- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] benzimidazoles showed that the studied substances have a pronounced analgesic effect and some of them are superior to the reference drug - butorphanol - in duration and breadth therapeutic effect.

Claims

1. Salts of 9- (2-morpholinoethyl) -2- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] benzimidazole and its pharmaceutically acceptable salts of the general formula I:

where NR ₂ = morpholino-; Y = pharmaceutically acceptable acids; n = 1, 2.

2. Salts of 9-amino-substituted 2- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] benzimidazole of the general formula I:

where NR ₂ = pyrrolidino-, piperidino-; Y = hydrobromic acid, sulfuric acid, succinic acid (CH ₂ COOOH) ₂ , tartaric acid [CH (OH) COOH] ₂ ; n = 1, 2, showing anesthetic effect.