RU2409375C1 - Method for preparing microelement drug based on iron-dextrin complex - Google Patents

Method for preparing microelement drug based on iron-dextrin complex Download PDF

Info

Publication number
RU2409375C1
RU2409375C1 RU2009117379/15A RU2009117379A RU2409375C1 RU 2409375 C1 RU2409375 C1 RU 2409375C1 RU 2009117379/15 A RU2009117379/15 A RU 2009117379/15A RU 2009117379 A RU2009117379 A RU 2009117379A RU 2409375 C1 RU2409375 C1 RU 2409375C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
iron
iii
dextrin
microelement
solution
Prior art date
Application number
RU2009117379/15A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2009117379A (en
Inventor
Александр Викторович Ариповский (RU)
Александр Викторович Ариповский
Андрей Михайлович Френк (RU)
Андрей Михайлович Френк
Павло Олегович Колесник (UA)
Павло Олегович Колесник
Ева Иосифовна Албок (UA)
Ева Иосифовна Албок
Original Assignee
Общество с ограниченной ответственностью Фирма "А-БИО"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество с ограниченной ответственностью Фирма "А-БИО" filed Critical Общество с ограниченной ответственностью Фирма "А-БИО"
Priority to RU2009117379/15A priority Critical patent/RU2409375C1/en
Publication of RU2009117379A publication Critical patent/RU2009117379A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2409375C1 publication Critical patent/RU2409375C1/en

Links

Images

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Abstract

FIELD: medicine, pharmaceutics.
SUBSTANCE: invention refers to a method for preparing a microelement drug on the basis of an iron-dextrin complex. The method includes the following stages: mixed water-soluble iron (III) salt and one or more water-soluble salts containing other microelements, e.g., cobalt, copper, zinc, manganese and selenite, and low-molecular dextrin are neutralised before sedimentation of iron (III) hydroxide, alkalised to pH 9-11, heated up to complete resolution and neutralised with an acid. Then, membrane ultrafiltration procedure is used to purify the prepared colloidal iron-dextrin complex with microelement atoms deposited in a polymeric covalent lattice of iron (III) oxide, and to concentrate it.
EFFECT: method allows preparing high-effective high iron fixation polymicroelement drug ensuring the best effect in treating iron-deficient conditions and promoting immune system resistance.
3 cl, 2 dwg, 3 ex

Description

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и может быть использовано при получении полимикроэлементных лекарственных препаратов.The invention relates to the pharmaceutical industry and can be used to obtain multielement drugs.

Широко известны поливитаминно-микроэлементные препараты («Квадевит», «Компливит», «Витрум», «Центрум» и другие), приготовленные на основе сульфатов переходных металлов - железа, цинка, марганца, кобальта, меди и др. Однако степень усвоения железа, а также меди, кобальта и других многовалентных металлов из их ионных соединений относительно низка: обычно она составляет 3-7% (изредка и в условиях особой диеты - до 15-17%), что обусловлено прежде всего необратимым связыванием этих ионов в исключительно прочные нерастворимые комплексы некоторыми специфическими компонентами пищи - фитином, полифенольными соединениями, оксалатами, определенными белками бобовых и т.д. Другой важной причиной низкой биологической доступности металлов из простых ионогенных соединений является взаимное конкурентное подавление абсорбции различных ионов в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ): так, типичные для пищевых продуктов концентрации ионов кальция в 2,5-4 раза уменьшают биодоступность ионов железа, наличие ионов цинка препятствует усвоению ионов меди и т.д.Multivitamin-microelement preparations (Kvadevit, Komplivit, Vitrum, Centrum and others) are widely known, prepared on the basis of transition metal sulfates - iron, zinc, manganese, cobalt, copper, etc. However, the degree of assimilation of iron, as well as copper, cobalt and other multivalent metals from their ionic compounds is relatively low: usually it is 3-7% (occasionally and under a special diet - up to 15-17%), which is primarily due to the irreversible binding of these ions to extremely durable insoluble complexes by some cn cific components of food - phytin, polyphenolic compounds, oxalates, certain proteins, legumes, etc. Another important reason for the low bioavailability of metals from simple ionic compounds is the mutual competitive suppression of the absorption of various ions in the gastrointestinal tract (GIT): for example, typical calcium ion concentrations in food products reduce the bioavailability of iron ions by a factor of 2.5–4, and the presence of ions zinc interferes with the absorption of copper ions, etc.

Кроме того, в тонком кишечнике ионы железа, в свою очередь, осаждают фосфат-ион с образованием нерастворимого фосфата железа: общеизвестна опасность развития рахита детей в условиях избыточного потребления железа (что связано обычно со спецификой водоснабжения населения данной местности). Ионы двухвалентного железа количественно связывают сероводород, являющийся одним из основных медиаторов перистальтики кишечника, - следствием может являться серия трудно диагностируемых кишечных расстройств и дисбактериозов. Ионы железа образуют прочное нерастворимое соединение с селенит-ионом, препятствуя его усвоению. Ионные соединения железа при пероральном применении резко ухудшают цвет зубной эмали: если в животноводстве этот фактор и не кажется чересчур значимым, то в витаминно-микроэлементных композициях медицинского назначения присутствие свободных ионов Fe(II) или Fe(III) все же крайне нежелательно. Ионы железа и меди резко обостряют протекание заболеваний, связанных с эрозией слизистых оболочек ЖКТ.In addition, in the small intestine, iron ions, in turn, precipitate a phosphate ion with the formation of insoluble iron phosphate: the danger of developing rickets of children in conditions of excessive iron consumption is generally known (which is usually associated with the specifics of the water supply of the population of a given area). Divalent iron ions quantitatively bind hydrogen sulfide, which is one of the main mediators of intestinal motility, the result may be a series of difficultly diagnosed intestinal disorders and dysbacterioses. Iron ions form a strong insoluble compound with selenite ion, preventing its absorption. Ionic iron compounds, when administered orally, sharply worsen the color of tooth enamel: while this factor does not seem to be too significant in animal husbandry, the presence of free Fe (II) or Fe (III) ions is still highly undesirable in vitamin-microelement compositions for medical purposes. Ions of iron and copper sharply exacerbate the course of diseases associated with erosion of the mucous membranes of the gastrointestinal tract.

Особенно существенна проблема химической несовместимости йодид-ионов с ионами меди (II) и железа (III). В ходе совместного хранения в составе премикса йодид-ионы окисляются ионами железа (III) до свободного йода и теряются за счет высокой летучести последнего. Двухвалентная медь (и в ходе хранения, и в ЖКТ) переводит йодид-ион в абсолютно пассивный в биологическом отношении йодид одновалентной меди: а поскольку мольное отношение Cu/I в премиксах весьма велико, то в типичных условиях можно ожидать полного или почти полного отсутствия усвояемого йода в пищевых добавках (не говоря уж о вынужденной - по этой причине - практике огромной передозировки йодидов, что весьма нежелательно с точки зрения стабильности гормонального статуса животных или человека).The problem of chemical incompatibility of iodide ions with copper (II) and iron (III) ions is especially significant. During joint storage in the premix, iodide ions are oxidized by iron (III) ions to free iodine and are lost due to the high volatility of the latter. Bivalent copper (both during storage and in the digestive tract) converts iodide ion into biologically absolutely monovalent copper iodide: and since the molar ratio Cu / I in premixes is very high, under typical conditions, one can expect a complete or almost complete absence of assimilable iodine in food additives (not to mention the forced - for this reason) practice of a huge overdose of iodides, which is highly undesirable from the point of view of stability of the hormonal status of animals or humans).

Ионы металлов переменной валентности катализируют окисление и окислительную полимеризацию ненасыщенных органических соединений кислородом воздуха, что отражается прежде всего на сохранности витаминов в премиксе или витаминно-микроэлементной композиции. Если полиненасыщенные жирные кислоты («витамин F») еще можно вводить в рацион помимо премикса, то жирорастворимые витамины (A, D, Е) являются традиционными его компонентами: ионы переходных металлов, входящих в состав этой поливитаминно-полимикроэлементной композиции, резко уменьшают допустимые сроки хранения продукта (что выражается в «прогоркании» масел и падении аналитически определяемых концентраций жирорастворимых витаминов, а также витамина С).Variable-valence metal ions catalyze the oxidation and oxidative polymerization of unsaturated organic compounds with atmospheric oxygen, which is reflected primarily in the preservation of vitamins in a premix or vitamin-microelement composition. If polyunsaturated fatty acids ("Vitamin F") can still be introduced into the diet in addition to premix, then fat-soluble vitamins (A, D, E) are its traditional components: transition metal ions that make up this multivitamin-multielement composition dramatically reduce the allowable time product storage (which is expressed in the “rancidity” of oils and a drop in analytically determined concentrations of fat-soluble vitamins, as well as vitamin C).

Следует отметить, что в наиболее современные полимикроэлементные препараты западного производства переходные металлы вводят не в виде простых неорганических солей, а в виде хелатов - аминоатов, т.е. комплексов с аминокислотами (медь, железо), или глюконатов (марганец, цинк). Например, известен способ получения такого микроэлементного препарата, включающий получение раствора аминокислоты, добавление в него оксидов меди и цинка и карбоната марганца, добавление в раствор гидроксида натрия, получение фильтрата, добавление в фильтрат сульфата железа, перемешивание, добавление иодида калия, и/или селенита натрия, и/или хлорида кобальта, высушивание смеси распылением с получением аминокислотного хелатного премикса (см. CN 101248839, опуб. 27.08.2008).It should be noted that transition metals are introduced into the most modern polymicroelement preparations of Western manufacture not in the form of simple inorganic salts, but in the form of chelates - aminoates, i.e. complexes with amino acids (copper, iron), or gluconates (manganese, zinc). For example, there is a known method for producing such a microelement preparation, including obtaining an amino acid solution, adding copper and zinc oxides and manganese carbonate to it, adding sodium hydroxide to the solution, obtaining a filtrate, adding iron sulfate to the filtrate, mixing, adding potassium iodide and / or selenite sodium, and / or cobalt chloride, drying the mixture by spraying to obtain the amino acid chelate premix (see CN 101248839, publ. 27.08.2008).

Однако данный прием лишь отчасти смягчает остроту проблемы, поскольку степень усвоения металлов в этом случае повышается с 3-7% только до 15-20%, конкурентное взаимное ингибирование абсорбции ионов в ЖКТ не устраняется, а скорость окисления йодид-иона ионом меди, хотя и уменьшается многократно, остается все же заметной.However, this technique only partially mitigates the severity of the problem, since the degree of assimilation of metals in this case increases from 3-7% to only 15-20%, competitive mutual inhibition of ion absorption in the gastrointestinal tract is not eliminated, and the rate of oxidation of the iodide ion by copper ion, although decreases many times, remains noticeable.

Известен способ получения микроэлементных препаратов путем взаимодействия щелочного водного раствора динатриевой или дикалиевой соли этилендиамин-N,N'-диянтарной кислоты с рассчитанным количеством растворов солей переходных металлов - железа (III), меди (II), марганца (II), кобальта (II) и цинка (II) (см. патенты РФ №2097045, 27.11.97, №2277800, 20.06.2006). При синтезе препарата используют натриевую или калиевую щелочь. В качестве солей микроэлементов используют, как правило, их хлоридные или сернокислые соли. В полученных препаратах металлы присутствуют также в виде ионных соединений (частично диссоциированных комплексов), и им присущи - хотя и в заметно меньшей степени - указанные выше недостатки. Кроме того, молекулы комплексона, освобождающегося в ходе биологического усвоения комплексоната металла, не подвергаются сколько-нибудь заметной ферментативной трансформации в организмах млекопитающих (обнаруживаются в моче в интактном виде) и способны образовать в плазме крови исключительно прочные комплексы с иными поливалентными ионами, изменяя их равновесные концентрации: известно, например, что в развитых странах использование комплексоната железа и ЭДТА (этилендиаминтетрауксусной кислоты) в качестве источника железа для людей не разрешено именно в связи с потенциальной опасностью вмешательства освобождающегося комплексона в естественный биологический обмен ионов цинка и других микроэлементов.A known method of producing trace elements by the interaction of an alkaline aqueous solution of disodium or dipotassium salt of ethylenediamine-N, N'-disuccinic acid with a calculated number of solutions of salts of transition metals - iron (III), copper (II), manganese (II), cobalt (II) and zinc (II) (see RF patents No. 2097045, 11/27/97, No. 2277800, 06/20/2006). In the synthesis of the drug using sodium or potassium alkali. As salts of trace elements, as a rule, their chloride or sulfate salts are used. In the resulting preparations, metals are also present in the form of ionic compounds (partially dissociated complexes), and they are characterized, although to a much lesser extent, by the above disadvantages. In addition, the molecules of complexon released during the biological assimilation of metal complexonate do not undergo any noticeable enzymatic transformation in mammalian organisms (found in the urine intact) and are able to form extremely strong complexes with other polyvalent ions in the blood plasma, changing their equilibrium concentration: it is known, for example, that in developed countries the use of iron complexonate and EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid) as a source of iron for people not permitted in connection with the potential risk of expiring chelator intervention in the natural biological exchange of zinc ions and other trace elements.

В случае использования микроэлементных препаратов, полученных известными ранее способами, биологически необходимые переходные металлы вводятся в рацион в виде минеральных ионизируемых соединений. Применение неионогенной формы соединений переходных металлов позволило бы устранить или сгладить перечисленные проблемы.In the case of the use of trace elements obtained by methods known previously, biologically necessary transition metals are introduced into the diet in the form of ionized mineral compounds. The use of a nonionic form of transition metal compounds would eliminate or smooth out these problems.

Наиболее близким к предложенному является способ получения железосодержащего лекарственного средства на основе неионогенного соединения, включающий смешивание растворимой соли железа (III) с низкомолекулярным декстраном или декстрином, нейтрализацию полученной смеси до начала образования осадка гидроокиси железа (III), подщелачивание до рН 10,5-11,5 при перемешивании и нагреве, повторную нейтрализацию раствора, его фильтрование и выделение железосодержащего комплекса путем ультрафильтрации на мембранах с пределом эксклюзии 10 кДа или более (RU 2198665 С1, опуб. 20.02.2003).Closest to the proposed is a method for producing an iron-containing drug based on a nonionic compound, comprising mixing a soluble iron (III) salt with a low molecular weight dextran or dextrin, neutralizing the resulting mixture before the formation of an iron (III) hydroxide precipitate, alkalizing to pH 10.5-11 , 5 with stirring and heating, re-neutralizing the solution, filtering it and isolating the iron-containing complex by ultrafiltration on membranes with an exclusion limit of 10 kDa or more e (RU 2198665 C1, publ. 02.20.2003).

Задачей изобретения является создание способа получения высокоэффективного полимикроэлементного препарата с более высокой степенью усвоения железа.The objective of the invention is to provide a method for producing a highly effective multielement preparation with a higher degree of assimilation of iron.

Техническим результатом изобретения является обеспечение получения железосодержащего препарата, содержащего дополнительно микроэлементы, обеспечивающего лучшие результаты лечения железодефицитных состояний, а также в большей степени способствующего устойчивости иммунной системы.The technical result of the invention is to provide an iron-containing preparation, additionally containing microelements, which provides better treatment results for iron deficiency conditions, and also contributes to a greater degree of stability of the immune system.

Технический результат достигается предлагаемым способом.The technical result is achieved by the proposed method.

Предлагаемый способ получения микроэлементного лекарственного средства заключается в том, что смесь водорастворимой соли железа (III) и одной или более водорастворимых солей, содержащих другие микроэлементы, с низкомолекулярным декстрином, нейтрализуют в водном растворе при перемешивании до начала образования осадка гидроксида железа (III), подщелачивают ее до рН 9-11, нагревают смесь до полного растворения осадка, нейтрализуют раствор кислотой, очищают и концентрируют полученный коллоидный раствор железо-декстринового комплекса с депонированными в полимерной ковалентной решетке оксида железа (III) атомами микроэлементов.The proposed method for producing a microelement drug is that a mixture of a water-soluble iron (III) salt and one or more water-soluble salts containing other trace elements, with low molecular weight dextrin, is neutralized in an aqueous solution with stirring until the formation of a precipitate of iron (III) hydroxide, alkalized it to pH 9-11, the mixture is heated until the precipitate is completely dissolved, the solution is neutralized with acid, the resulting colloidal solution of the iron-dextrin complex is deposited and concentrated micronutrient atoms in the covalent polymer lattice of iron (III) oxide.

При этом обессоливание и концентрирование полученного комплекса осуществляют ультрафильтрацией его коллоидного раствора на мембранах с пределом эксклюзии не менее 10 кДа.In this case, the desalination and concentration of the resulting complex is carried out by ultrafiltration of its colloidal solution on membranes with an exclusion limit of at least 10 kDa.

В качестве одной или более водорастворимых солей, содержащих другие микроэлементы, используют соль или соли из ряда: селенит (IV) и соли переходных металлов кобальта (II), меди (II), цинка (II), марганца (II).As one or more water-soluble salts containing other trace elements, use a salt or salts of the series: selenite (IV) and transition metal salts of cobalt (II), copper (II), zinc (II), manganese (II).

При этом в результате получают неионогенную форму препарата в виде коллоидной полимерной окиси (сильно дегидратированной гидроокиси) железа с депонированными в ее решетке микроэлементами.In this case, a non-ionic form of the preparation is obtained in the form of colloidal polymer oxide (highly dehydrated hydroxide) of iron with trace elements deposited in its lattice.

Сущность изобретения состоит в получении устойчивых железо-декстриновых комплексов, в которых часть ионов железа, образующих кристаллическую решетку полимерной (сильно дегидратированной) гидроокиси Fe(III), замещена ионами гетероэлементов (кобальт, медь, цинк, марганец, селен и др.), а стабильность водных коллоидных растворов полученных комплексов обусловлена химической иммобилизацией низкомолекулярных декстринов на поверхностях субмикрочастиц модифицированной гетероэлементами полимерной гидроокиси железа (III). Получаемые растворы характеризуются низкой вязкостью, высокой стабильностью при хранении, их применение обеспечивает значительное повышение степеней биологического усвоения указанных микроэлементов.The essence of the invention is to obtain stable iron-dextrin complexes in which part of the iron ions forming the crystal lattice of the polymer (strongly dehydrated) Fe (III) hydroxide is replaced by heteroelements (cobalt, copper, zinc, manganese, selenium, etc.), and The stability of aqueous colloidal solutions of the obtained complexes is due to the chemical immobilization of low molecular weight dextrins on the surfaces of submicroparticles modified with hetero elements of polymer iron (III) hydroxide. The resulting solutions are characterized by low viscosity, high stability during storage, their use provides a significant increase in the degree of biological assimilation of these trace elements.

В связи с отсутствием в РФ к началу XXI века собственных парентеральных противоанемических препаратов для животных (при строгой обязательности их применении молочным поросятам) авторами была разработана сравнительно простая и дешевая технология синтеза и глубокой очистки коллоидных железо-декстрановых частиц с использованием современных мембранных технологий и запатентован способ, принятый в качестве ближайшего аналога (RU 2198665).Due to the absence in the Russian Federation by the beginning of the 21st century of its own parenteral antianemic preparations for animals (with strict mandatory use of milk pigs), the authors developed a relatively simple and cheap technology for the synthesis and deep purification of colloidal iron-dextran particles using modern membrane technologies and a patented method adopted as the closest analogue (RU 2198665).

В ходе разработки условий синтеза неорганических оксидно-гидроксидных «ядер» для железо-декстрановых наночастиц была обнаружена принципиальная возможность замены весьма значительной доли атомов железа в полимерной оксидной решетке атомами иных поливалентных элементов - меди, кобальта, цинка, селена и т.д.: при соблюдении соответствующих технологических процедур такая замена не приводит к заметному уменьшению стабильности и ухудшению реологических свойств препарата. Данный факт послужил основой для разработки опытной серии препаратов с повышенным содержанием селена, меди и кобальта. Особо отметим, что и атомы перечисленных гетероэлементов присутствуют в растворе в неионном состоянии, будучи включенными в качестве структурных элементов в ковалентную решетку кристаллической окиси (сильно обезвоженной гидроокиси) трехвалентного железа: они не демонстрируют химических реакций, типичных для ионов данных элементов, и не могут быть отделены от наночастиц методами диализа и ультрафильтрации.In the course of developing the conditions for the synthesis of inorganic oxide-hydroxide "nuclei" for iron-dextran nanoparticles, it was found that it is possible in principle to replace a very significant fraction of iron atoms in the polymer oxide lattice with atoms of other polyvalent elements - copper, cobalt, zinc, selenium, etc.: when compliance with appropriate technological procedures, such a replacement does not lead to a noticeable decrease in stability and deterioration of the rheological properties of the drug. This fact served as the basis for the development of an experimental series of preparations with a high content of selenium, copper and cobalt. We emphasize that the atoms of the above heteroelements are present in the solution in a nonionic state, being included as structural elements in the covalent lattice of the crystalline oxide (highly dehydrated hydroxide) of ferric iron: they do not exhibit chemical reactions typical of the ions of these elements and cannot be separated from nanoparticles by dialysis and ultrafiltration.

Экспериментально показано, что введение даже незначительных концентраций микроэлементов (Сu, Со, Se) в железо-оксидную матрицу коллоидных частиц железо-декстрина резко повышает терапевтический противоанемический эффект препарата. Таким образом, депонирование атомов микроэлементов в ковалентной решетке окиси железа представляется приемом оригинальным и весьма перспективным.It has been experimentally shown that the introduction of even insignificant concentrations of trace elements (Cu, Co, Se) into the iron oxide matrix of colloidal iron-dextrin particles sharply increases the therapeutic antianemic effect of the drug. Thus, the deposition of atoms of trace elements in the covalent lattice of iron oxide seems to be an original and very promising technique.

В предлагаемом способе для синтеза модифицированных микроэлементами наночастиц гидроокиси железа (с молекулярными массами от 100 КДа до 350 КДа, в зависимости от условий проведения процесса) используются наиболее простые неорганические соли металлов, эффективность биологического усвоения минеральных компонентов наночастиц исключительно высока, и в результате биоконверсии частиц в кровь попадают только простейшие неорганические ионы (в принципе не являющиеся ксенобиотиками); в то же время высокая нагрузка наночастицы гетероэлементами позволяет без особого труда и риска однократно ввести животному или человеку 3-4-недельную норму потребления данного микроэлемента.In the proposed method for the synthesis of microelements of iron hydroxide nanoparticles modified with microelements (with molecular masses from 100 KDa to 350 KDa, depending on the process conditions), the simplest inorganic metal salts are used, the efficiency of biological assimilation of the mineral components of the nanoparticles is extremely high, and as a result of the bioconversion of particles into only the simplest inorganic ions enter the blood (in principle, non-xenobiotics); at the same time, the high load of the nanoparticles with heteroelements makes it possible to introduce a 3-4-week normal intake of this microelement once to the animal or person without much labor and risk.

Способ получения микроэлементного лекарственного средства приведен ниже.A method of obtaining a microelement drug is given below.

Концентрированный раствор декстрина, содержащий хлориды Fe (III), Со (II), Cu (II), Zn (II), Mn (II) и селенит натрия (состав и пропорции для каждой группы животных или человека установлены согласно отработанным рекомендациям), нейтрализуют при перемешивании концентрированным раствором соды до начала образования осадка, подщелачивают смесь раствором едкого натра до рН 9-11, нагревают ее до температуры растворения осадка, полученный красно-бурый раствор подкисляют концентрированной НСl до рН 5,8-6,5. Концентрирование и обессоливание коллоидного раствора проводят ультрафильтрацией на мембранах с пределом эксклюзии более 10 кДа.A concentrated dextrin solution containing Fe (III), Co (II), Cu (II), Zn (II), Mn (II) chlorides and sodium selenite (the composition and proportions for each group of animals or humans were established in accordance with established recommendations) are neutralized while stirring with a concentrated soda solution until the formation of a precipitate, alkalize the mixture with a solution of sodium hydroxide to pH 9-11, heat it to the temperature of dissolution of the precipitate, the resulting red-brown solution is acidified with concentrated Hcl to pH 5.8-6.5. The concentration and desalination of the colloidal solution is carried out by ultrafiltration on membranes with an exclusion limit of more than 10 kDa.

Ниже приведены примеры выполнения синтезов по данному способу.The following are examples of syntheses for this method.

ПРИМЕР 1.EXAMPLE 1

СИНТЕЗ ЖЕЛЕЗО-ДЕКСТРИНОВОГО КОЛЛОИДА, ОБОГАЩЕННОГО МАРГАНЦЕМSYNTHESIS OF A IRON-DEXTRINE COLLOID ENRICHED BY MANGANIAN

К 220 мл раствора, содержащего 40 г гексагидрата хлорного железа, 1,5 г тетрагидрата хлористого марганца прибавили при перемешивании 100 мл 25%-ного водного раствора декстрина, затем медленно прибавляли при комнатной температуре и перемешивании 120 мл 18%-ного водного раствора безводного карбоната натрия до получения густой смеси. Затем полученный раствор подщелачивали 40%-ным раствором едкого натра до рН 11,2 и нагревали 1 час при 95-97°С (происходит полное растворение осадка и образование гомогенного красно-бурого раствора). Раствор охлаждали, подкисляли 20%-ной соляной кислотой до рН 6,5, фильтровали сквозь бумагу и подвергали ультрафильтрации на волоконных мембранах с пределом эксклюзии 100 КДа: раствор обессоливали до остаточной концентрации NaCl, равной 8 мг/мл, и концентрировали до содержания железа около 72-80 мг/мл.To 220 ml of a solution containing 40 g of ferric chloride hexahydrate, 1.5 g of manganese chloride tetrahydrate was added with stirring 100 ml of a 25% aqueous solution of dextrin, then 120 ml of an 18% aqueous solution of anhydrous carbonate was slowly added at room temperature with stirring. sodium to obtain a thick mixture. Then, the resulting solution was made alkaline with a 40% sodium hydroxide solution to a pH of 11.2 and heated for 1 hour at 95-97 ° C (the precipitate was completely dissolved and a homogeneous red-brown solution formed). The solution was cooled, acidified with 20% hydrochloric acid to pH 6.5, filtered through paper and ultrafiltered on fiber membranes with an exclusion limit of 100 KDa: the solution was desalted to a residual NaCl concentration of 8 mg / ml and concentrated to an iron content of about 72-80 mg / ml.

Полученный коллоидный препарат в количестве 110 мл стабилен при хранении, характеризуется невысокой относительной вязкостью (вязкость относительно воды - 2,5) и не окисляет йодид-ион в концентрированном растворе KI в течение 2 часов.The resulting colloidal preparation in an amount of 110 ml is stable during storage, characterized by a low relative viscosity (viscosity relative to water - 2.5) and does not oxidize iodide ion in a concentrated KI solution for 2 hours.

После минерализации аликвоты препарата кипячением с 2N HCl методом атомно-абсорбционной спектрофотометрии определены концентрации железа и марганца, равные соответственно 75 мг/мл и 3,9 мг/мл, отношение [Fe]/[Mn]=19,2.After mineralization of an aliquot of the drug by boiling with 2N HCl by atomic absorption spectrophotometry, the concentrations of iron and manganese were determined equal to 75 mg / ml and 3.9 mg / ml, respectively, and the ratio [Fe] / [Mn] = 19.2.

ПРИМЕР 2.EXAMPLE 2

СИНТЕЗ ЖЕЛЕЗО-ДЕКСТРИНОВОГО КОЛЛОИДА, ОБОГАЩЕННОГО ЦИНКОМSYNTHESIS OF IRON-DEXTRINE COLLOID ENRICHED BY ZINC

К 220 мл водного раствора, содержащего 40 г гексагидрата хлорного железа, 4,2 г безводного хлористого цинка, прибавили при перемешивании 100 мл раствора, содержащего 30 г декстрина. Затем прибавляли при перемешивании 130 мл 18%-ного раствора безводного карбоната натрия до получения густой бурой смеси. Подщелочили смесь 40%-ным раствором едкого натра до рН 9,8, нагревали при перемешивании при 95-98°С в течение 1 часа. Гомогенный раствор фильтровали, подкисляли 6 N соляной кислотой до рН 6,7 и очищали ультрафильтрацией на волоконном мембранном фильтре с пределом эксклюзии 100 Кда. Раствор обессоливали до остаточной концентрации NaCl, равной 10 мг/мл, и концентрировали до содержания железа, близкого к 50 мг/мл. После минерализации аликвоты образца кипящей соляной кислотой методом атомно-абсорбционной спектрофотометрии определены концентрации металлов в коллоидном растворе: [Fe]=52 мг/мл, [Zn]=12,4 мг/мл, отношение [Fe]/[Zn]=4,2.To 220 ml of an aqueous solution containing 40 g of ferric hexahydrate, 4.2 g of anhydrous zinc chloride, 100 ml of a solution containing 30 g of dextrin was added with stirring. Then 130 ml of an 18% solution of anhydrous sodium carbonate were added with stirring until a thick brown mixture was obtained. The mixture was made alkaline with a 40% sodium hydroxide solution to a pH of 9.8, heated with stirring at 95-98 ° C for 1 hour. The homogeneous solution was filtered, acidified with 6 N hydrochloric acid to pH 6.7, and purified by ultrafiltration on a fiber membrane filter with an exclusion limit of 100 Kda. The solution was desalted to a residual NaCl concentration of 10 mg / ml and concentrated to an iron content close to 50 mg / ml. After mineralization of an aliquot of the sample with boiling hydrochloric acid, the concentration of metals in the colloidal solution was determined by atomic absorption spectrophotometry: [Fe] = 52 mg / ml, [Zn] = 12.4 mg / ml, ratio [Fe] / [Zn] = 4, 2.

ПРИМЕР 3.EXAMPLE 3

СИНТЕЗ ЖЕЛЕЗО-ДЕКСТРИНОВОГО КОЛЛОИДА, ОБОГАЩЕННОГО МЕДЬЮ, КОБАЛЬТОМ И СЕЛЕНОМSYNTHESIS OF IRON-DEXTRINE COLLOID ENRICHED WITH COPPER, COBALT AND SELENIUM

К 220 мл водного раствора, содержащего 40 г гексагидрата хлорного железа, 1,80 г дигидрата хлорной меди, 0,51 г гексагидрата хлористого кобальта, 17,0 мг гидроселенита натрия прибавили при перемешивании 100 мл раствора, содержащего 30 г декстрина. Затем прибавляли при перемешивании 140 мл 18%-ного раствора безводного карбоната натрия до образования густой бурой смеси. Затем подщелачивали образец до рН 10,2, нагревали до 95-98°С, перемешивали при этой температуре в течение 1 часа. Раствор охлаждали, подкисляли 6N соляной кислотой до рН 6,5, фильтровали сквозь бумагу и подвергали ультрафильтрации на волоконных мембранах с пределом эксклюзии 100 кДа. Обессоливание раствора проведено до остаточной концентрации NaCl, равной 10 мг/мл, его концентрирование - до содержания железа, равного 50 мг/мл. После минерализации образца указанным выше методом проведено аналитическое определение содержания минеральных компонентов смеси: отношение концентраций [Fe]:[Cu]:[Co]:[Se]=100:7,9:1,7:0,1.To 220 ml of an aqueous solution containing 40 g of ferric chloride hexahydrate, 1.80 g of copper chloride dihydrate, 0.51 g of cobalt chloride hexahydrate, 17.0 mg of sodium hydroselenite was added with stirring 100 ml of a solution containing 30 g of dextrin. Then 140 ml of an 18% solution of anhydrous sodium carbonate were added with stirring until a thick brown mixture formed. Then, the sample was made alkaline to pH 10.2, heated to 95-98 ° C, and stirred at this temperature for 1 hour. The solution was cooled, acidified with 6N hydrochloric acid to pH 6.5, filtered through paper and ultrafiltered on fiber membranes with an exclusion limit of 100 kDa. The solution was desalted to a residual NaCl concentration of 10 mg / ml, and its concentration to an iron content of 50 mg / ml. After mineralization of the sample by the above method, an analytical determination of the content of the mineral components of the mixture was carried out: the concentration ratio [Fe]: [Cu]: [Co]: [Se] = 100: 7.9: 1.7: 0.1.

Было проведено исследование сравнительной эффективности железосодержащих препаратов, полученных способом по патенту РФ 2198665 и предложенным способом.A study was conducted of the comparative effectiveness of iron-containing preparations obtained by the method according to the patent of the Russian Federation 2198665 and the proposed method.

На фиг.1 показана динамика изменений показателей гемоглобина у подопытных животных.Figure 1 shows the dynamics of changes in hemoglobin in experimental animals.

На фиг.2 - динамика изменений средних показателей клеточного иммунитета (СД4) в процессе лечения подопытных животных.Figure 2 - dynamics of changes in the average indicators of cellular immunity (CD4) in the treatment of experimental animals.

Для определения сравнительной эффективности железосодержащих препаратов были сформированы 3 рандомизированные группы крыс в количестве 18 животных.To determine the comparative effectiveness of iron-containing preparations, 3 randomized groups of rats in the amount of 18 animals were formed.

Используя известные методы анемизации в условиях острого эксперимента, удалось за 6 недель достичь анемии средней тяжести у подопытных животных.Using well-known methods of anemization in an acute experiment, it was possible to achieve moderate anemia in experimental animals in 6 weeks.

Для проведения коррекции анемии использовались инъекционные железосодержащие препараты «Био-железо кормовое с микроэлементами» (полученное предложенным способом) (содержит микроэлементы: Fe(III) - 50 мг/мл, Со - 0,2 мг/мл, Cu - 0,1 мг/мл, Se - 0,07 мг/мл) и «Био-железо кормовое» (полученное способом по патенту 2198665) (содержит Fe(III) - 50 мг/мл), синтезированные ООО "А-БИО" (Россия). Синтез коллоидов проведен из следующего сырья: кристаллогидрата хлорного железа реактивной чистоты (Красноперекопский завод, Украина) и полисахаридов - декстрина «Куросан» (ФРГ).To carry out the correction of anemia, we used injectable iron-containing preparations “Bio-iron feed with microelements” (obtained by the proposed method) (contains microelements: Fe (III) - 50 mg / ml, Co - 0.2 mg / ml, Cu - 0.1 mg / ml, Se - 0.07 mg / ml) and "Bio-iron feed" (obtained by the method according to patent 2198665) (contains Fe (III) - 50 mg / ml) synthesized by A-BIO LLC (Russia). The synthesis of colloids was carried out from the following raw materials: crystalline ferric chloride hydrate of reactive purity (Krasnoperekopsky plant, Ukraine) and polysaccharides - Kurosan dextrin (Germany).

При проведении эксперимента распределили подопытных животных на 3 группы следующим образом.During the experiment, the experimental animals were divided into 3 groups as follows.

ПЕРВАЯ группа крыс получала железополимерный препарат «Био-железо кормовое» в дозе 0,25 мл/100 г 1 раз в неделю, 2 недели.The FIRST group of rats received the bio-iron feed iron-polymer preparation at a dose of 0.25 ml / 100 g once a week, 2 weeks.

ВТОРАЯ группа крыс получала железополимерный препарат «Био-железо кормовое с микроэлементами» в дозе 0,25 мл/100 г 1 раз в неделю, на протяжении 2 недель.SECOND group of rats received iron-polymer preparation “Bio-iron feed with microelements” at a dose of 0.25 ml / 100 g once a week for 2 weeks.

ТРЕТЬЯ группа крыс была контрольной, животные этой группы лечения не получали.The THIRD group of rats was a control, animals of this group of treatment did not receive.

При анализе динамики показателей красной крови у подопытных крыс в процессе лечения позитивная тенденция наблюдалась в большинстве групп по сравнению с контрольной. Ярче всего динамику изменений красной крови в процессе лечения подопытных животных можно отобразить в виде диаграммы изменений показателей гемоглобина, которая значительно отличалась в группах на фоне лечения (см. фиг.1).When analyzing the dynamics of red blood indices in experimental rats during treatment, a positive trend was observed in most groups compared with the control. Most clearly, the dynamics of changes in red blood during the treatment of experimental animals can be displayed in the form of a diagram of changes in hemoglobin indicators, which significantly differed in the groups during treatment (see figure 1).

Препарат «Био-железо кормовое с микроэлементами» (2 группа) проявляет стимулирующее действие на показатели гемоглобина, как и препарат «Био-железо кормовое» (без микроэлементов - 1 группа), однако эффективность второго в конце лечения оказалась достоверно более высокой в сравнении с конечными результатами в группе 1.The preparation “Bio-iron feed with microelements” (group 2) has a stimulating effect on hemoglobin indicators, as well as the preparation “Bio-iron feed” (without trace elements - group 1), however, the effectiveness of the second at the end of treatment was significantly higher compared to end results in group 1.

Данный факт может быть объяснен наличием в полимерном комплексе «Био-железо кормовое с микроэлементами» кроме железа еще ряда микроэлементов, которые могли проявить синергическое стимулирующее действие на гемопоэз.This fact can be explained by the presence in the polymer complex “Bio-iron feed with trace elements” in addition to iron, a number of trace elements that could show a synergistic stimulating effect on hematopoiesis.

Анализ динамики изменений показателей клеточного иммунитета в процессе лечения приведен на диаграмме (см. фиг.2). Как видно, во всех группах подопытных животных на протяжении лечения наблюдалось статистически достоверное снижение показателей СД4 в сравнении с подъемом Т-хелперов, отмеченным на 4-6 неделе анемизации.The analysis of the dynamics of changes in cellular immunity during treatment is shown in the diagram (see figure 2). As can be seen, in all groups of experimental animals during treatment there was a statistically significant decrease in T4DM compared with the rise of T-helpers noted at 4-6 weeks of anemia.

Лишь с помощью препарата «Био-железо кормовое с микроэлементами» нам удалось до определенной степени притормозить прогрессирующее снижение СД4, причем препарат оказывал стабилизирующее влияние на количество Т-хелперов.Only with the help of the preparation “Bio-iron feed with microelements” did we manage to slow down the progressive decrease in T4DM to a certain extent, and the drug had a stabilizing effect on the number of T-helpers.

Выводы:Findings:

1. Применение в пероральной форме полимальтозных (декстриновых) соединений полимерной гидроокиси железа с микроэлементами Со, Cu, Se, включенными в решетку железо-декстринового полимера, обеспечивает достоверно лучшие результаты лечения железодефицитных состояний в сравнении с тем же соединением полимерной гидроокиси железа без микроэлементов.1. The use in oral form of polymaltose (dextrin) compounds of polymer iron hydroxide with trace elements Co, Cu, Se included in the iron-dextrin polymer lattice provides significantly better treatment results for iron deficiency states in comparison with the same compound of polymer iron hydroxide without trace elements.

2. Также преимущество полимера с микроэлементами наблюдалось при снижении клеточного иммунитета в процессе лечения. Полимер с микроэлементами в большей степени способствует устойчивости иммунной системы, оказывая стабилизирующее влияние на количество Т-хелперов.2. Also, the advantage of a polymer with trace elements was observed with a decrease in cellular immunity during treatment. The polymer with trace elements to a greater extent contributes to the stability of the immune system, exerting a stabilizing effect on the number of T-helpers.

Claims (3)

1. Способ получения микроэлементного лекарственного средства, заключающийся в том, что смесь водорастворимой соли железа (III) и одной или более водорастворимых солей, содержащих другие микроэлементы, с низкомолекулярным декстрином, нейтрализуют в водном растворе при перемешивании до начала образования осадка гидроксида железа (III), подщелачивают ее до рН 9-11, нагревают смесь до полного растворения осадка, нейтрализуют раствор кислотой, очищают и концентрируют полученный коллоидный раствор железодекстринового комплекса с депонированными в полимерной ковалентной решетке оксида железа (III) атомами микроэлементов.1. A method of obtaining a microelement drug, which consists in the fact that a mixture of a water-soluble salt of iron (III) and one or more water-soluble salts containing other trace elements, with low molecular weight dextrin, is neutralized in an aqueous solution with stirring until the formation of a precipitate of iron hydroxide (III) , alkalize it to pH 9-11, heat the mixture to completely dissolve the precipitate, neutralize the solution with acid, purify and concentrate the resulting colloidal solution of the iron-dextrin complex with deposited in the polymer covalent lattice of iron (III) oxide by trace elements atoms. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что очищение полученного комплекса осуществляют ультрафильтрацией на мембранах с пределом эксклюзии не менее 10 кДа.2. The method according to claim 1, characterized in that the purification of the obtained complex is carried out by ultrafiltration on membranes with an exclusion limit of at least 10 kDa. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве одной или более водорастворимых солей, содержащих другие микроэлементы, используют соль или соли из ряда: селенит (IV) и соли переходных металлов кобальта (II), меди (II), цинка (II), марганца (II). 3. The method according to claim 1, characterized in that as one or more water-soluble salts containing other trace elements, use a salt or salts of the series: selenite (IV) and transition metal salts of cobalt (II), copper (II), zinc (II), manganese (II).
RU2009117379/15A 2009-05-07 2009-05-07 Method for preparing microelement drug based on iron-dextrin complex RU2409375C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2009117379/15A RU2409375C1 (en) 2009-05-07 2009-05-07 Method for preparing microelement drug based on iron-dextrin complex

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2009117379/15A RU2409375C1 (en) 2009-05-07 2009-05-07 Method for preparing microelement drug based on iron-dextrin complex

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009117379A RU2009117379A (en) 2010-11-20
RU2409375C1 true RU2409375C1 (en) 2011-01-20

Family

ID=44058000

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009117379/15A RU2409375C1 (en) 2009-05-07 2009-05-07 Method for preparing microelement drug based on iron-dextrin complex

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2409375C1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2765999C1 (en) * 2021-06-29 2022-02-07 Общество с ограниченной ответственностью Фирма "А-БИО" Biologically active food additive containing non-ionic forms of iodine and selenium

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
«Новая жизнь Суиферрофита - Суиферровит А». Журнал «Био», №4 (91), апрель 2008, с.22-24. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2765999C1 (en) * 2021-06-29 2022-02-07 Общество с ограниченной ответственностью Фирма "А-БИО" Biologically active food additive containing non-ionic forms of iodine and selenium

Also Published As

Publication number Publication date
RU2009117379A (en) 2010-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2008212653B2 (en) Ligand modified poly oxo-hydroxy metal ion materials, their uses and processes for their preparation
JP5805532B2 (en) Phosphate binding substances and their use
Whitehead et al. Regulation of metal absorption in the gastrointestinal tract.
JPS5942683B2 (en) Essential metal ion complex
Cunat et al. Bioavailability and intestinal absorption of aluminum in rats: effects of aluminum compounds and some dietary constituents
DK2125847T3 (en) The ligand-modified poly oxo-hydroxy-metalionmaterialer, uses thereof and methods of preparation thereof
RU2409375C1 (en) Method for preparing microelement drug based on iron-dextrin complex
US10682375B2 (en) Iron-polysaccharide complexes and methods for the preparation thereof
CN109790138B (en) Method for producing iron maltol compositions from ligand-modified and ligand-coated iron hydroxide
JP2018530565A (en) Methods and uses for producing carboxylate ligand modified ferric hydroxide colloids and related compositions
WO1996038058A1 (en) Composition containing readily absorbable calcium and process for producing the same
CN109071481B (en) Method for producing a maltoferric composition from elemental iron
CN109311837A (en) Method for generating maltol Fe composition by ferrous hydroxide
RU2780485C1 (en) Solid-phase method for producing a biologically active composition based on chelate complexes of zinc, magnesium, manganese, copper, and chromium with hyaluronic acid
CN1572802A (en) Chinese yam polysaccharide and ferrum compound and preparation process
JP7378121B2 (en) Method for producing silica-containing products
WO2015190573A1 (en) Composition for preventing and/or improving iron-deficiency anemia, and composition for preventing and/or improving indefinite complaints associated with iron-deficiency anemia
DK2320884T3 (en) Phosphate-binding materials and uses thereof
CN110551019A (en) Ferrous sugar (II) compound, preparation method and application thereof
CN1275989A (en) Bile acid salts of metals with physiological action and the use thereof in therapy

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20110508

NF4A Reinstatement of patent

Effective date: 20130610

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180508

NF4A Reinstatement of patent

Effective date: 20210304