RU2407800C1 - METHOD FOR PREPARING 14α-HYDROXYDERIVATIVES OF Δ4-3,17-DIKETO-ANDROSTENE - Google Patents
METHOD FOR PREPARING 14α-HYDROXYDERIVATIVES OF Δ4-3,17-DIKETO-ANDROSTENE Download PDFInfo
- Publication number
- RU2407800C1 RU2407800C1 RU2009130277/10A RU2009130277A RU2407800C1 RU 2407800 C1 RU2407800 C1 RU 2407800C1 RU 2009130277/10 A RU2009130277/10 A RU 2009130277/10A RU 2009130277 A RU2009130277 A RU 2009130277A RU 2407800 C1 RU2407800 C1 RU 2407800C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- transformation
- hydroxy
- mycelium
- hydroxylation
- aqueous phase
- Prior art date
Links
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области биотехнологии, а именно к микробиологическим способам получения гидроксипроизводных стероидов, и может быть использовано в микробиологической и фармацевтической промышленности.The invention relates to the field of biotechnology, and in particular to microbiological methods for producing hydroxy derivatives of steroids, and can be used in the microbiological and pharmaceutical industries.
Практически все известные гидроксистероиды (моно-, ди-, тригидроксистероиды) обладают высокой физиологической активностью. Что касается некоторых 14α-гидроксилсодержащих Δ4-3-кетостероидов, то у них установлено наличие противовоспалительной, контрацептивной и канцеролитической активностей. 14α-Гидроксистероиды перспективны в качестве исходных структур в синтезе новых физиологически активных соединений [1-3]. Например, 14α-гидроксипроизводные андростендиона (АД) и кортексолона служат в качестве базовых соединений для двух альтернативных путей синтеза высокоактивного антигонадотропного препарата пролигестона, широко используемого в гинекологической и ветеринарной практике [1].Almost all known hydroxysteroids (mono-, di-, trihydroxysteroids) have high physiological activity. As for some 14α-hydroxyl-containing Δ 4 -3-ketosteroids, they have established the presence of anti-inflammatory, contraceptive and carcinolytic activities. 14α-hydroxysteroids are promising as starting structures in the synthesis of new physiologically active compounds [1-3]. For example, the 14α-hydroxy derivatives of androstenedione (AD) and cortexolone serve as basic compounds for two alternative routes for the synthesis of the highly active antigonadotropic drug proligestone, which is widely used in gynecological and veterinary practice [1].
Несмотря на уникальную биологическую активность и огромный интерес исследователей к 14-гидроксилсодержащим стероидам, в мировой практике используется только несколько препаратов этого ряда, что объясняется сложностью введения гидроксильной группы в 14-положение.Despite the unique biological activity and the huge interest of researchers in 14-hydroxyl-containing steroids, only a few drugs of this series are used in world practice, due to the difficulty of introducing a hydroxyl group into the 14-position.
Введение 14α-гидрокси-группы химическим путем нецелесообразно вследствие токсичности используемых реагентов, жестких условий реакции и соответственно низких выходов. Поэтому стереоселективный, экологически безопасный и не требующий предварительной защиты функциональных групп и двойных связей микробиологический способ является в данном случае единственно возможным.The introduction of a 14α-hydroxy group by chemical means is not practical due to the toxicity of the reagents used, harsh reaction conditions, and accordingly low yields. Therefore, a stereoselective, environmentally safe and not requiring prior protection of functional groups and double bonds microbiological method is in this case the only possible.
Известны работы, в которых с целью применения в качестве биокатализатора для введения в стероидную молекулу 14α-гидроксигруппы изучены плесневые грибы Absidia coerulea [2], Acremonium strictum [3], Colletotrichum antirrhini [4], Cunninghamella blakesleeana [5], Curvularia clavata [6], C.lunata [7], Gongronella butleri [8], Mucor racemosus [9], M.piriformis [10], Neurospora crassa [11], Phycomyces blakesleeanus [12], Thamnostylum piriforme [13].Known works are those in which the fungi Absidia coerulea [2], Acremonium strictum [3], Colletotrichum antirrhini [4], Cunninghamella blakesleeana [5], Curvularia clavata [6] were studied with the aim of using a 14α-hydroxy group as a biocatalyst ], C. lunata [7], Gongronella butleri [8], Mucor racemosus [9], M. piriformis [10], Neurospora crassa [11], Phycomyces blakesleeanus [12], Thamnostylum piriforme [13].
Однако с помощью указанных грибов получено ограниченное количество стероидов, содержащих 14α-гидроксигруппу. По-видимому, это связано с очень высокой специфичностью стероидных гидроксилаз по отношению к структуре стероидной молекулы. Сообщается о 14α-гидроксилировании стероидов ряда андростана и прегнана, причем в случае прегнанов, например кортексолона, 14α-гидроксипроизводные образуются, как правило, в качестве побочных продуктов. Нагрузка трансформируемых субстратов в цитируемых работах (за исключением одного примера с АД [7]) составляла не более 2 г/л, а продолжительность процесса гидроксилирования достигала 120 ч.However, using these fungi, a limited number of steroids containing a 14α-hydroxy group were obtained. Apparently, this is due to the very high specificity of steroid hydroxylases with respect to the structure of the steroid molecule. 14α-hydroxylation of steroids of a number of androstane and pregnane has been reported, moreover, in the case of pregnanes, for example cortexolone, 14α-hydroxy derivatives are formed, as a rule, as by-products. The load of transformable substrates in the cited works (with the exception of one example with blood pressure [7]) was no more than 2 g / l, and the duration of the hydroxylation process reached 120 h.
Недостатками рассматриваемых процессов являются неполная конверсия субстрата при сокращении времени трансформации, низкий выход целевых 14α-гидроксилированных производных, образование смеси побочных продуктов. Например, после гидроксилирования 1.0 г/л АД мицелием G. butleri из реакционной среды через 72 ч выделено 21.8% 14α-гидрокси-АД и четыре побочных продукта. При гидроксилировании андростадиендиона (АДД) через 96 ч реакционная смесь состояла из 39% АДД, 16.6% 14α-гидрокси-АДД и двух побочных стероидов в суммарном количестве 28%. Даже в лучшем примере - трансформации 1.0 г/л 9α-гидрокси-АД реакционная смесь после 96 ч инкубирования состояла из 8.1% исходного, 52% целевого 9α,14α-дигидрокси-АД и 29% побочного 6β,9α-дигидрокси-АД [8].The disadvantages of the processes under consideration are incomplete conversion of the substrate while reducing the transformation time, low yield of the desired 14α-hydroxylated derivatives, and the formation of a mixture of by-products. For example, after hydroxylation of 1.0 g / L of blood pressure with G. butleri mycelium, 21.8% of 14α-hydroxy-blood pressure and four by-products were isolated from the reaction medium after 72 hours. When androstadienedione (ADD) was hydroxylated after 96 h, the reaction mixture consisted of 39% ADD, 16.6% 14α-hydroxy-ADD and two side steroids in a total amount of 28%. Even in the best example, transformations of 1.0 g / l 9α-hydroxy-AD, the reaction mixture after 96 h of incubation consisted of 8.1% of the original, 52% of the target 9α, 14α-dihydroxy-AD and 29% of the secondary 6β, 9α-dihydroxy-AD [8 ].
Известен способ гидроксилирования АД растущей культурой С.lunata NRRL 2380 [7], согласно которому трансформацию осуществляют в ферментере при нагрузке субстрата 5.0 г/л в среде, содержащей кукурузный экстракт и соевую муку. Стероиды экстрагируют из культуральной жидкости, не отделяя мицелий, метилизобутилкетоном, экстракт упаривают и выделяют 14α-гидрокси-АД с выходом 60% методом препаративной хроматографии на колонке.A known method of hydroxylation of blood pressure by a growing culture of C. lunata NRRL 2380 [7], according to which the transformation is carried out in a fermenter with a substrate load of 5.0 g / l in a medium containing corn extract and soy flour. Steroids were extracted from the culture fluid without separating the mycelium with methyl isobutyl ketone, the extract was evaporated and 14α-hydroxy-AD was isolated in 60% yield by preparative column chromatography.
Необходимость использования колоночной хроматографии, нежелательной при масштабировании процесса, вызвана, по-видимому, наличием в реакционной смеси побочных гидроксистероидов, а также содержанием в экстракте продуктов метаболизма гриба и липидных компонентов среды, что может быть следствием использования в этом способе культуры гриба, растущей в богатой органическими компонентами питательной среде.The necessity of using column chromatography, which is undesirable in scaling the process, is apparently caused by the presence of side hydroxysteroids in the reaction mixture, as well as by the content of the products of the metabolism of the fungus and lipid components of the medium in the extract, which may be a consequence of the use of a culture of the fungus growing in a rich organic components of the nutrient medium.
Поскольку указанный способ иллюстрирован одним примером, не известно об эффективности 14α-гидроксилазной системы используемого штамма гриба в отношении других стероидов.Since this method is illustrated by one example, the effectiveness of the 14α-hydroxylase system of the fungal strain used against other steroids is not known.
Сущность заявляемого способа заключается в использовании в качестве биокатализатора для введения 14α-гидроксигруппы в 3,17-дикетоандростаны отмытого от питательной среды мицелия нового штамма гриба С.lunata ВКПМ F-981, не образующего других гидроксистероидов, кроме как содержащих 14α-гидроксигруппу.The essence of the proposed method consists in the use of a new strain of C. lunata VKPM F-981 fungus washed from the nutrient medium of mycelium washed from the nutrient medium as a biocatalyst for introducing the 14α-hydroxy group in the mycelium, which does not form other hydroxysteroids except those containing the 14α-hydroxy group.
Трансформацию с помощью указанного штамма проводят в водной среде, в которой отсутствуют компоненты, необходимые для роста гриба. Стероиды для трансформации вносят в количестве не менее 2.0 г/л либо в виде водной суспензии микрокристаллов, либо в виде водорастворимого комплекса с химически модифицированным β-циклодекстрином (ЦД), например метил-ЦД, оксипропил-ЦД.Transformation using the specified strain is carried out in an aqueous medium in which there are no components necessary for the growth of the fungus. Steroids for transformation are added in an amount of not less than 2.0 g / l either as an aqueous suspension of microcrystals or as a water-soluble complex with chemically modified β-cyclodextrin (CD), for example methyl-CD, hydroxypropyl-CD.
Максимальное время трансформации не превышает 45 ч. Конверсия стероидов в конце процесса 14α-гидроксилирования составляет 85-95%. В зависимости от структуры, количества и формы внесения субстратов (в виде микрокристаллов или в виде водорастворимого комплекса с ЦД) 14α-гидроксипродукты преимущественно находятся либо на мицелии, либо в водной фазе, что существенно облегчает их выделение.The maximum transformation time does not exceed 45 hours. The steroid conversion at the end of the 14α-hydroxylation process is 85-95%. Depending on the structure, amount and form of application of substrates (in the form of microcrystals or in the form of a water-soluble complex with CD), 14α-hydroxy products are predominantly either on the mycelium or in the aqueous phase, which greatly facilitates their isolation.
При трансформации андростенов в виде комплекса с ЦД водную фазу после извлечения стероидных метаболитов используют повторно для трансформации без регенерации ЦД.During the transformation of androstenes in the form of a complex with CD, the aqueous phase after extraction of steroid metabolites is used repeatedly for transformation without regeneration of CD.
Выход 14α-гидроксипродуктов в зависимости от структуры исходного субстрата, количества и формы его внесения в реакционную среду составляет 40-70%.The yield of 14α-hydroxy products depending on the structure of the starting substrate, the amount and form of its introduction into the reaction medium is 40-70%.
Способ иллюстрируется следующими примерами, выход выделенного продукта в которых выражен в % от теоретически возможного.The method is illustrated by the following examples, the yield of the selected product in which is expressed in% of theoretically possible.
Пример 1. Трансформация АД при нагрузке 2.0 г/л в виде микрокристаллов.Example 1. Transformation of blood pressure at a load of 2.0 g / l in the form of microcrystals.
Споры гриба Curvularia lunata ВКПМ F-981 переносили со скошенного агара в жидкую среду, содержащую: (г/л) глюкозу - 20.0, пептон - 5.0, дрожжевой экстракт - 5.0, соевую муку - 10.0, КН2РO4 - 4.0, рН 6.2-6.5. Выращивали культуру в течение 3 сут. на качалке при 28°С, после чего полученный вегетативный посевной материал переносили в такую же среду и инкубировали в тех же условиях 30-35 ч. Мицелий отделяли от среды, промывали фосфатным буфером, полученную биомассу распределяли в качалочные колбы с фосфатным буфером, в которые добавляли водную суспензию АД с размером частиц до 20 мкм в присутствии твина-80. Трансформацию 2.4 г АД осуществляли в течение 26 ч. Анализировали содержание стероидных метаболитов на мицелии и в водной фазе. Продукт 14α-гидрокси-АД извлекали из мицелия экстракцией этилацетатом. Отдельно экстрагировали водную фазу. Определяли отсутствие в ней побочных продуктов, после чего экстракты объединяли, упаривали и получали 1.9 г технического продукта. Кристаллизацией из этилацетата получали 1.3 г 14α-гидрокси-АД, т.пл. 257-261°С. Лит. 259- 262°С [9], выход 54%.Spores of the fungus Curvularia lunata VKPM F-981 were transferred from mown agar to a liquid medium containing: (g / l) glucose - 20.0, peptone - 5.0, yeast extract - 5.0, soy flour - 10.0, KH 2 PO 4 - 4.0, pH 6.2 -6.5. The culture was grown for 3 days. on a shaker at 28 ° С, after which the obtained vegetative inoculum was transferred to the same medium and incubated under the same conditions for 30-35 h. The mycelium was separated from the medium, washed with phosphate buffer, the resulting biomass was distributed into rocking flasks with phosphate buffer, into which added an aqueous suspension of blood pressure with a particle size of up to 20 μm in the presence of tween-80. Transformation of 2.4 g of blood pressure was carried out for 26 hours. The content of steroid metabolites on the mycelium and in the aqueous phase was analyzed. The product 14α-hydroxy-AD was recovered from the mycelium by extraction with ethyl acetate. The aqueous phase was extracted separately. The absence of by-products in it was determined, after which the extracts were combined, evaporated and 1.9 g of technical product was obtained. Crystallization from ethyl acetate gave 1.3 g of 14α-hydroxy-HELL; mp. 257-261 ° C. Lit. 259–262 ° С [9], yield 54%.
Пример 2. Трансформация АД при нагрузке 6.0 г/л в виде комплекса с метил-β-ЦД.Example 2. Transformation of blood pressure at a load of 6.0 g / l in the form of a complex with methyl β-CD.
Мицелий для трансформации 3.0 г АД получали аналогично примеру 1, но АД подвергали гидроксилированию в течение 42 ч в виде комплекса с метил-β-ЦД в фосфатном буфере, используя мольное отношение АД/ЦД 1:1.Mycelium for transformation of 3.0 g of AD was obtained analogously to Example 1, but AD was hydroxylated for 42 h as a complex with methyl β-CD in phosphate buffer using a 1: 1 molar ratio AD / CD.
Мицелий отделяли от водной фазы и экстрагировали этилацетатом. Отдельно экстрагировали водную фазу. Экстракты объединяли и упаривали. Получали 2.53 г технического продукта, перекристаллизацией которого в этилацетате получали 2.1 г 14α-гидрокси-АД, идентичного ранее выделенному, т.пл. 258-263°С, выход 62%.The mycelium was separated from the aqueous phase and extracted with ethyl acetate. The aqueous phase was extracted separately. The extracts were combined and evaporated. Received 2.53 g of technical product, recrystallization of which in ethyl acetate received 2.1 g of 14α-hydroxy-AD identical to the previously isolated, so pl. 258-263 ° C, yield 62%.
Пример 3. Трансформация АД при нагрузке 4.0 г/л в виде комплекса с повторно используемым метил-β-ЦД.Example 3. Transformation of blood pressure at a load of 4.0 g / l in the form of a complex with reused methyl-β-CD.
Трансформацию АД и выделение 14α-гидрокси-АД проводили согласно примеру 2, но в качестве реакционной среды использовали водную фазу после выделения продуктов трансформации примера 2, в которую добавляли АД и свежую порцию мицелия, приготовленного для первого цикла трансформации по примеру 2 и хранившегося сутки при 4-5°С, либо выращенного повторно согласно примеру 1. Трансформацию проводили в течение 24 ч. Продукт, идентичный ранее выделенному, получали с выходом 52%.The transformation of blood pressure and the isolation of 14α-hydroxy-blood pressure was carried out according to example 2, but the aqueous phase was used as the reaction medium after isolation of the products of the transformation of example 2, to which was added blood pressure and a fresh portion of mycelium prepared for the first transformation cycle of example 2 and stored for 24 hours 4-5 ° C, or re-grown according to example 1. Transformation was carried out within 24 hours. A product identical to the previously isolated was obtained with a yield of 52%.
Пример 4. Трансформация АД при нагрузке 6.0 г/л в виде комплекса с оксипропил-β-ЦД.Example 4. Transformation of blood pressure at a load of 6.0 g / l in the form of a complex with oxypropyl-β-CD.
Трансформацию 1.6 г АД осуществляли согласно примеру 2, но в качестве солюбилизатора использовали оксипропил-β-ЦД в мольном отношении АД/ЦД 1:1. Через 45 ч инкубации, когда конверсия достигла 98%, мицелий отделяли от водной фазы. Экстракцией мицелия этилацетатом выделено 0.68 г 14α-гидрокси-АД, т.пл. 258-262°С, выход 40%. Из водной фазы выделено также 0.17 г 14α-гидрокси-АДД (выход 10%), т пл. 282-285°С. Лит. 284-287°С [14].Transformation of 1.6 g of blood pressure was carried out according to example 2, but as a solubilizer used oxypropyl-β-CD in a molar ratio of AD / CD 1: 1. After 45 hours of incubation, when the conversion reached 98%, the mycelium was separated from the aqueous phase. Extraction of mycelium with ethyl acetate gave 0.68 g of 14α-hydroxy-AD, mp 258-262 ° C, yield 40%. 0.17 g of 14α-hydroxy-ADD was also isolated from the aqueous phase (yield 10%), mp 282-285 ° C. Lit. 284-287 ° C [14].
Пример 5. Трансформация АДД при нагрузке 3.0 г/л в виде комплекса с оксипропил-β-ЦД.Example 5. The transformation of the ADD at a load of 3.0 g / l in the form of a complex with oxypropyl-β-CD.
Трансформацию 2.1 г АДД и выделение продуктов гидроксилирования осуществляли согласно примеру 4. Полную конверсию АДД наблюдали через 24 ч. Из мицелия выделено 1.55 г 14α-гидрокси-АДД, из водной фазы - 0.85 г смеси 14α-гидрокси-АДД и дегидротестостерона в отношении 1:1. После кристаллизации 14α-гидрокси-АДД из экстрактов мицелия и водной фазы его выход составил 69.8%. Т.пл. 283-285°С.The transformation of 2.1 g of ADD and the isolation of the products of hydroxylation was carried out according to example 4. Complete conversion of ADD was observed after 24 hours. 1.55 g of 14α-hydroxy-ADD was isolated from mycelium, 0.85 g of a mixture of 14α-hydroxy-ADD and dehydrotestosterone in the ratio 1 was extracted from the aqueous phase: one. After crystallization of 14α-hydroxy-ADD from extracts of mycelium and the aqueous phase, its yield was 69.8%. Mp 283-285 ° C.
Пример 6. Трансформация 9α-гидрокси-АД в виде микрокристаллов при нагрузке 2.0 г/л.Example 6. Transformation of 9α-hydroxy-HELL in the form of microcrystals at a load of 2.0 g / L.
Трансформацию и выделение продукта гидроксилирования проводили согласно примеру 1. Через 40 ч трансформации конверсия составила 95%, выход кристаллического 9α,14α-дигидрокси-АД 52%, т.пл. 240-243°С. Лит. данные 241-244°С [15].The transformation and isolation of the hydroxylation product was carried out according to example 1. After 40 hours of transformation, the conversion was 95%, the yield of crystalline 9α, 14α-dihydroxy-AD was 52%, mp 240-243 ° C. Lit. data 241-244 ° C [15].
Пример 7. Трансформация 9α-гидрокси-АД при нагрузке 2 г/л в виде комплекса с оксипропил-β-ЦД.Example 7. Transformation of 9α-hydroxy-AD at a load of 2 g / l in the form of a complex with oxypropyl-β-CD.
Трансформацию 2.8 г 9α-гидрокси-АД и выделение продукта реакции осуществляли согласно примеру 4. Получено 55% кристаллического 9α,14α-дигидрокси-АД, т.пл. 241-244°С.The transformation of 2.8 g of 9α-hydroxy-AD and the isolation of the reaction product was carried out according to example 4. 55% of crystalline 9α, 14α-dihydroxy-AD were obtained, mp. 241-244 ° C.
ЛитератураLiterature
1. Smid P.M., van Zoest W.J., Weber P.O., Marx A.F. // 14α,17α-Dihydroxy-17β-substituted steroids. US Patent 5 093 502. 1992.1. Smid P.M., van Zoest W.J., Weber P. O., Marx A.F. // 14α, 17α-Dihydroxy-17β-substituted steroids. US Patent 5,093,502. 1992.
2. Brzezowska E., Dmochowska-Gladysz J., Kolek T. J.Steroid Biochem. Mol. Biol. V.57, no.5-6, pp.357-362. 1996.2. Brzezowska E., Dmochowska-Gladysz J., Kolek T. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. V.57, no.5-6, pp.357-362. 1996.
3. Yoshihama M., Tamura К., Miyata N., Nakayama S., Nakakoshi M. Novel androst-4-ene-3,17-dione derivatives and process for their preparation. EP 0 300 062.1988.3. Yoshihama M., Tamura K., Miyata N., Nakayama S., Nakakoshi M. Novel androst-4-ene-3,17-dione derivatives and process for their preparation. EP 0 300 062.1988.
4. Niar V.C., Shapiro S., Arunachalam Т., Caspi E. //Biotransformation of progesterone to 14α-hydroxypregna-l,4-diene-3,20-dione, a novel fungal metabolite, by Colletotrichum antirrihini. J.Steroid Biochem. V. 22, no.3, pp.399-400. 1985.4. Niar V.C., Shapiro S., Arunachalam T., Caspi E. // Biotransformation of progesterone to 14α-hydroxypregna-l, 4-diene-3,20-dione, a novel fungal metabolite, by Colletotrichum antirrihini. J. Steroid Biochem. V. 22, no.3, pp.399-400. 1985.
5. Chincholkar S.B., Laxman R.S., Wakharkar R.D. // Hydroxylation of progesterone by Cunninghamella blakesleeana NCIM 687. World J. Microbiol. Biotechnol. V.11, pp.357-358. 1995.5. Chincholkar S. B., Laxman R. S., Wakharkar R. D. // Hydroxylation of progesterone by Cunninghamella blakesleeana NCIM 687. World J. Microbiol. Biotechnol. V.11, pp. 357-358. 1995.
6. Vujic M., Jankov R.M. // Microbiologic transformation of progesterone by Curvularia clavata. Steroids, V.55, no. 1, pp.17-21. 1990.6. Vujic M., Jankov R.M. // Microbiologic transformation of progesterone by Curvularia clavata. Steroids, V. 55, no. 1, pp. 17-21. 1990.
7. Weber A., Kennecke M. //Verfahren zu herstellung von 14α-hydroxy-4-androsten-3,17-dion. WO 93/05170. 1993.7. Weber A., Kennecke M. // Verfahren zu herstellung von 14α-hydroxy-4-androsten-3,17-dion. WO 93/05170. 1993.
8. Kollerov V.V., Shutov A.A., Fokina V.V., Sukhodolskaya G.V., Donova M.V. // Biotransformation of 3-ketoandrostanes by Gongronella butleri VKMF-1033. J.Mol.CatalysisB: Enz. V.55, pp.61-68. 2008.8. Kollerov V.V., Shutov A.A., Fokina V.V., Sukhodolskaya G.V., Donova M.V. // Biotransformation of 3-ketoandrostanes by Gongronella butleri VKMF-1033. J. Mol. Catalysis B: Enz. V. 55, pp. 61-68. 2008.
9. Faramazzi M.A., Badiee M., Yazdi M.T., Amini M., Torshabi M. // Formation of hydroxysteroid derivatives from androst-4-en-3,17-dione by filamentous fungus Mucor racemosus. J. Molec.Catalysis B: Enz. V.50, no.5. 2008.9. Faramazzi M.A., Badiee M., Yazdi M.T., Amini M., Torshabi M. // Formation of hydroxysteroid derivatives from androst-4-en-3,17-dione by filamentous fungus Mucor racemosus. J. Molec. Catalysis B: Enz. V.50, no.5. 2008.
10. Madyashta K.M., Joseph TV/Study on the 14a-hydroxylation of progesterone in Mucor piriformis. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., V.45, no.6, pp.563-569. 1993.10. Madyashta K.M., Joseph TV / Study on the 14a-hydroxylation of progesterone in Mucor piriformis. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., V.45, no.6, pp. 563-569. 1993.
11. Smith К., Kirk D., Latif S. // Transformation of progesterone, testosterone and androstenedione by Phycomyces blakesleeanus. J. Steroid Biochem. V.32, no.3, pp.445-451. 1989.11. Smith K., Kirk D., Latif S. // Transformation of progesterone, testosterone and androstenedione by Phycomyces blakesleeanus. J. Steroid Biochem. V.32, no.3, pp.445-451. 1989.
12. Hu S.-H., Genain G., Azerad R. // Microbial transformation of steroids: Contribution to 14a-hydroxylations. Steroids, V.60, no.4, pp.337-352. 1995.12. Hu S.-H., Genain G., Azerad R. // Microbial transformation of steroids: Contribution to 14a-hydroxylations. Steroids, V.60, no.4, pp. 337-352. 1995.
13. Steroids, V.73, pp.13-18. 2008.13. Steroids, V.73, pp. 13-18. 2008.
14. Iizuka H., Naito A., Sato Y. J.Gen.Appl. Microbiol. V.7, p.118, 1961.14. Iizuka H., Naito A., Sato Y. J. Gen. Appl. Microbiol. V.7, p. 118, 1961.
15. Kondo E., Tori К. // J.Am.Chem.Soc. V.86, p.736, 1964.15. Kondo E., Tori K. // J. Am. Chem. Soc. V.86, p. 736, 1964.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009130277/10A RU2407800C1 (en) | 2009-08-07 | 2009-08-07 | METHOD FOR PREPARING 14α-HYDROXYDERIVATIVES OF Δ4-3,17-DIKETO-ANDROSTENE |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009130277/10A RU2407800C1 (en) | 2009-08-07 | 2009-08-07 | METHOD FOR PREPARING 14α-HYDROXYDERIVATIVES OF Δ4-3,17-DIKETO-ANDROSTENE |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2407800C1 true RU2407800C1 (en) | 2010-12-27 |
Family
ID=44055791
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009130277/10A RU2407800C1 (en) | 2009-08-07 | 2009-08-07 | METHOD FOR PREPARING 14α-HYDROXYDERIVATIVES OF Δ4-3,17-DIKETO-ANDROSTENE |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2407800C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114507630A (en) * | 2022-01-25 | 2022-05-17 | 天津科技大学 | Genetically engineered bacterium for synthesizing 14 alpha-hydroxy-androstanedione and application thereof |
-
2009
- 2009-08-07 RU RU2009130277/10A patent/RU2407800C1/en active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ЯДЕРЕЦ В.В. и др. Изучение стероидгидроксилирующей активности мицелия Cuvularia lunata. - Прикладная биохимия и микробиология, 2007, т.43, №6, с.695-700. ДРУЖИНИНА А.В. Превращение 17α-Метилтестостерона в метандростенолон с помощью бактерии Pimelobacter Simplex ВКПМ AC-1632 в присутствии циклодекстринов. Прикладная биохимия и микробиология, 2008, т.44, №6, с.642-646. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114507630A (en) * | 2022-01-25 | 2022-05-17 | 天津科技大学 | Genetically engineered bacterium for synthesizing 14 alpha-hydroxy-androstanedione and application thereof |
| CN114507630B (en) * | 2022-01-25 | 2023-12-26 | 天津科技大学 | Genetically engineered bacterium for synthesizing 14 alpha-hydroxy-androstanedione and application thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR830002801B1 (en) | Process for preparing antihypercholesteramic agent monacolink and its preparation | |
| Andryushina et al. | Conversion of soybean sterols into 3, 17-diketosteroids using actinobacteria Mycobacterium neoaurum, Pimelobacter simplex, and Rhodococcus erythropolis | |
| Shah et al. | Biotransformation of 17α-ethynyl substituted steroidal drugs with microbial and plant cell cultures: a review | |
| US20040137555A1 (en) | Microorganism having ability to convert sterol into androst-4-ene-3,17-dione/androsta-1,4-diene-3,17-dione and preparation method and use thereof | |
| Andrushina et al. | Hydroxylation of steroids by Curvularia lunata mycelium in the presence of methyl-β-cyclodextrine | |
| JP2719377B2 (en) | Microbiological production of 9α-hydroxy-17-ketosteroid | |
| Karpova et al. | A search for microscopic fungi with directed hydroxylase activity for the synthesis of steroid drugs | |
| CN103740799A (en) | Method for preparing steroid drug intermediate employing bioconversion phytosterol | |
| RU2407800C1 (en) | METHOD FOR PREPARING 14α-HYDROXYDERIVATIVES OF Δ4-3,17-DIKETO-ANDROSTENE | |
| GB2123833A (en) | Steroid 1,2-dehydrogenation using dried microbial cells | |
| US4528271A (en) | Process for the intensification of microbiological conversions of steroids using cyclodextrin additives | |
| EP1066399B1 (en) | Process for the microbial conversion of phytosterols to androstenedione and androstadienedione | |
| RU2644190C1 (en) | Microbiological method of obtaining 17alpha-hydrocortizone acetate from 17alpha,21-cortexolone diacetate | |
| RU2236464C2 (en) | Method for preparing metandrostenolone | |
| EP0922770B1 (en) | A microbiological process for the transformation of 17beta-carboxy substituted 3-oxo-4-azasteroids and the use of such products as inhibitors of the enzyme 5alpha-reductase | |
| US20040171853A1 (en) | Microbial process to prepare5-androsten-3beta,7alpha, 15alpha-triol-17-one and related analogues | |
| RU2399674C2 (en) | Method of delta4-3-ketosteroids 11 beta-hydroxylation | |
| US11254924B2 (en) | Method for biocatalysis using filamentous fungi | |
| RU2231553C2 (en) | Strain of bacterium mycobacterium neoaurum and method for its using for preparing androst-4-ene-3,17-dione from vegetable and animal sterols | |
| WO2005030977A1 (en) | Fermentation method for the preparation of testolactone by fusarium species | |
| RU2205224C2 (en) | Method for preparing androst-4-en-3,17-dione or their derivatives from sterol of vegetable and animal origin | |
| Andryushina et al. | Effect of the steroid molecule structure on the direction of its hydroxylation by the fungus Curvularia lunata | |
| HU212769B (en) | Process for producing 4-pregnene-3,20-dione and its derivatives | |
| JPH0117678B2 (en) | ||
| JPS61280293A (en) | Production of phosphoric acid ester of steroid compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20180921 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner |