RU2398567C2

RU2398567C2 - Transdermal therapeutic system with adhesion layer, method of system substrate siliconisation and application of substrate

Info

Publication number: RU2398567C2
Application number: RU2007113674/15A
Authority: RU
Inventors: Вальтер МЮЛЛЕР (DE); Вальтер Мюллер; Йоханнес ЛЕОНХАРД (DE); Йоханнес ЛЕОНХАРД
Original assignee: Лтс Ломанн Терапи-Системе Аг
Priority date: 2004-09-13
Filing date: 2005-09-06
Publication date: 2010-09-10
Also published as: CA2578534A1; WO2006029740A3; KR20070053244A; TWI383811B; AU2005284436B2; US10034841B2; PT2529732T; ZA200701138B; DK1791533T3; BRPI0515270B1; US20080026043A1; EP1791533B1; SI2529732T1; RU2007113674A; PL1791533T3; EP1791533A2; PL2529732T3; ES2634439T3; WO2006029740A2; BRPI0515270A

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: there is described a transdermal therapeutic system (5) containing a substrate (1), an adhesion layer (4), a polymer layer (2) and a detached protective coating (3). The adhesion layer (4) is organopolysiloxane and is fixed on the substrate (1) by siliconisation.

EFFECT: improved bonding strength of the substrate in the transdermal therapeutic system and the polymer layer containing biologically active substances and at least one silicon bonding agent.

7 cl, 1 dwg

Description

Изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе, содержащей слой основы, находящийся в контакте со слоем основы полимерный слой, содержащий силиконовые клеящие вещества (адгезив), и состоящий в контакте с полимерным слоем отслаиваемый защитный слой, к способу получения силиконизированного слоя основы системы и к применению слоя основы.The invention relates to a transdermal therapeutic system containing a base layer in contact with the base layer, a polymer layer containing silicone adhesives (adhesive) and consisting in contact with the polymer layer, a peelable protective layer, to a method for producing a siliconized layer of the base of the system and to the use of the layer the basics.

Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) или содержащий биологически активное вещество пластырь, между прочим, является учрежденной формой лекарственного средства. Несмотря на это, одной из связанных с этой лекарственной формой проблем до сих пор является не удовлетворительная отслаиваемость. Одна из этих проблем относится к так называемым матричным системам или к системам, имеющим структуру, в которой использованы матричные системы. Такая матричная система или матричная Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) в простейшем случае состоит из слоя основы, содержащего биологически активное вещество, предпочтительно, самоклеящегося матричного слоя и удаляемого при употреблении защитного слоя. При нанесении ТТС после некоторого времени часто наблюдается образование более или менее сильных темных краев (окантовки) на коже вокруг пластыря, или при удалении ТТС на коже остаются остатки клеящего вещества (адгезива). Особенно заметно этот феномен наблюдается при многодневном использования пригодных ТТС. Причиной обоих феноменов является недостаточное закрепление матрицы пластыря на стороне слоя основы системы. В следствие такого недостаточного закрепления и движения тела в месте нанесения клеящее вещество выступает по краям системы, и выступившее клеящее вещество может соприкасаться с одеждой. Остающиеся при контакте с одеждой волокна материала закрепляются на выступившем клеящем веществе и придают ему в большинстве случаев темный внешний вид. После удаления ТТС выступившее клеящее вещество опять остается на коже в виде темных отметин. Если закрепление на слое основы является особенно плохим, то матрица также может поверхностно отслоиться от слоя основы и остаться на поверхности кожи. Особенно подвержены такому феномену клеящие вещества на основе силиконов. Это происходит от того, что силиконовые клеящие вещества очень аполярны и поэтому относительно плохо закрепляются на более или менее полярных поверхностях состоящего в большинстве случаев из полиэтилентерефталата (ПЭТ) слоя основы. К тому же силиконовые клеящие вещества обладают лишь незначительной когезией и поэтому имеют особенно сильно выраженную тенденцию к выходу из системы. Поэтому силиконовые клеящие вещества ведут себя как вязкие жидкости и, следовательно, распределение их по более большим поверхностям также характеризуется как «холодный поток».A transdermal therapeutic system (TTC) or a patch containing a biologically active substance, among other things, is an established form of a drug. Despite this, one of the problems associated with this dosage form is still unsatisfactory peeling. One of these problems relates to the so-called matrix systems or to systems having a structure in which matrix systems are used. Such a matrix system or matrix Transdermal Therapeutic System (TTC) in the simplest case consists of a base layer containing a biologically active substance, preferably a self-adhesive matrix layer and removed when a protective layer is removed. When applying TTS after some time, the formation of more or less strong dark edges (fringes) on the skin around the patch is often observed, or when removing TTS, residues of adhesive (adhesive) remain on the skin. This phenomenon is especially noticeable with the multi-day use of suitable TTS. The reason for both phenomena is the insufficient fixing of the patch matrix on the side of the base layer of the system. As a result of such insufficient fixing and body movement at the application site, the adhesive protrudes along the edges of the system, and the exposed adhesive can come into contact with clothing. The fibers of the material remaining in contact with the clothes are fixed on the protruding adhesive and give it in most cases a dark appearance. After removal of the TTS, the protruding adhesive again remains on the skin in the form of dark marks. If the attachment to the base layer is particularly poor, then the matrix can also peel off from the base layer and remain on the skin surface. Silicon-based adhesives are particularly susceptible to this phenomenon. This is due to the fact that silicone adhesives are very apolar and therefore relatively poorly fixed to more or less polar surfaces of the base layer consisting in most cases of polyethylene terephthalate (PET). In addition, silicone adhesives have only negligible cohesion and therefore have a particularly pronounced tendency to exit the system. Therefore, silicone adhesives behave like viscous fluids and, therefore, their distribution over larger surfaces is also characterized as a "cold stream".

Поэтому задачей настоящего изобретения является улучшение прочности соединения слоя основы в трансдермальной терапевтической системе с содержащим биологически активные вещества полимерным слоем, включающим, по меньшей мере, одно силиконовое клеящее вещество (адгезив), и в значительной степени предотвращение выхода силиконового клеящего вещества (адгезива) из системы.Therefore, it is an object of the present invention to improve the bond strength of a base layer in a transdermal therapeutic system with a biologically active polymer layer comprising at least one silicone adhesive (adhesive), and to a large extent prevent the release of silicone adhesive (adhesive) from the system .

Согласно изобретению эта задача решается первоначально описанной трансдермальной терапевтической системой за счет того, что контактная сторона слоя основы снабжена адгезионным слоем, полученным силиконизацией.According to the invention, this problem is solved by the initially described transdermal therapeutic system due to the fact that the contact side of the base layer is provided with an adhesive layer obtained by siliconization.

Адгезионный слой согласно воплощению изобретения является органо-полисилоксановым слоем. В особенности адгезионный слой содержит органополисилоксаны с винильными группами и органополисилоксаны с группами Si-H.The adhesive layer according to an embodiment of the invention is an organopolysiloxane layer. In particular, the adhesive layer contains organopolysiloxanes with vinyl groups and organopolysiloxanes with Si — H groups.

Предпочтительно, слой основы представляет собой пленку из полимерного материала, выбранного из группы, включающей полиэфир, особенно полиэтилентерефталат, полипропилен, полиэтилен, поли-уретан, EVA-слои (слои слои из сополимера этилена и винилацетата) в комбинации с полиэфиром, поливинилиденхлорид, полиарамид и сополимеры этилена и (мет)акрилата.Preferably, the base layer is a film of a polymer material selected from the group consisting of polyester, especially polyethylene terephthalate, polypropylene, polyethylene, polyurethane, EVA layers (layers are layers of a copolymer of ethylene and vinyl acetate) in combination with polyester, polyvinylidene chloride, polyaramide and copolymers of ethylene and (meth) acrylate.

Другие формы воплощения изобретения образуются из признаков пунктов формулы от 5 до 9.Other forms of embodiment of the invention are formed from the features of claims 5 to 9.

Согласно настоящему изобретению способ получения слоя основы, который используют в трансдермальной терапевтической системе, характеризуется тем, что приводимую в контакт со снабженным микрорезервуарами полимерным слоем поверхность слоя основы подвергают силиконизации. Это, предпочтительно, осуществляют таким образом, что смешивают органополисилоксаны с винильными группами и органополисилоксаны с функциональными группами Si-H и этой смесью покрывают поверхность слоя основы в присутствии катализатора. Затем покрытую поверхность слоя основы термообрабатывают до образования органополисилоксанового слоя, прочно закрепленного на слое основы. В качестве катализатора используют, например, платиновый катализатор. Термообработку осуществляют в термопечах или в поточных термотуннелях. При этом температура составляет от около 80 до 100°С, но может также быть ниже 80°С.According to the present invention, a method for producing a base layer, which is used in a transdermal therapeutic system, is characterized in that the surface of the base layer which is brought into contact with the polymer layer provided with microreserves is siliconized. This is preferably done in such a way that organopolysiloxanes with vinyl groups and organopolysiloxanes with Si-H functional groups are mixed and the surface of the base layer is coated with this mixture in the presence of a catalyst. Then, the coated surface of the base layer is heat treated to form an organopolysiloxane layer firmly attached to the base layer. As a catalyst, for example, a platinum catalyst is used. Heat treatment is carried out in thermal furnaces or in flow thermal tunnels. The temperature is from about 80 to 100 ° C, but can also be below 80 ° C.

Каждая самоклеющаяся система, если только она является трансдермальной терапевтической системой, не содержащим биологически активное вещество пластырем, этикеткой или клейкой лентой, перед использованием должна быть защищена отслаивающимся защитным слоем. Защитный слой может состоять из различных материалов, таких, например, как полиэтилентерефталат (РЭТ), полиэтилен или полипропилен, и подвергается специальной обработке со стороны, приходящей в контакт с клеящим веществом, для придания ему способности как можно более легкого отслаивания от слоя клеящего вещества. Для использования в комбинации с клеящими веществами, не основанными на силиконах, эта поверхностная обработка состоит в большинстве случаев из так называемой силиконизации. При такой силиконизиции подлежащую обработке пленку покрывают, например, смесью органополисилоксанов с винильными группами и органополисилоксанов с функциональными группами SiH в присутствии платинового катализатора, причем при термообработке на субстрате образуется прочно закрепленный органополисилоксановый слой. В то время как клеящие вещества, не основанные на силиконах, такие как, например, полиакрилатные адгезивы, чрезвычайно плохо связываются с обработанными таким образом поверхностями, силиконовые клеящие вещества закрепляются на обработанных таким образом поверхностях необычайно хорошо. В опытах по нанесению обнаружилось, что пластырь, не содержащий биологически активного вещества, на основе силиконовых клеящих веществ и обработанного таким образом заднего слоя оставляет на коже после его удаления значительно меньше остатков клеящего вещества, а тенденция к образованию «черных краев» вокруг пластыря значительно снижается.Each self-adhesive system, if it is a transdermal therapeutic system that does not contain a biologically active substance with a patch, label or adhesive tape, must be protected by a peeling protective layer before use. The protective layer may consist of various materials, such as, for example, polyethylene terephthalate (PET), polyethylene or polypropylene, and is subjected to special processing from the side coming into contact with the adhesive to give it the ability to peel as easily as possible from the adhesive layer. For use in combination with non-silicone adhesives, this surface treatment in most cases consists of so-called siliconeization. In such siliconization, the film to be processed is coated, for example, with a mixture of organopolysiloxanes with vinyl groups and organopolysiloxanes with SiH functional groups in the presence of a platinum catalyst, and during heat treatment a firmly attached organopolysiloxane layer is formed on the substrate. While non-silicone based adhesives, such as, for example, polyacrylate adhesives, are extremely poorly bonded to surfaces treated in this way, silicone adhesives adhere unusually well to surfaces treated in this way. In the application experiments, it was found that a patch that does not contain a biologically active substance, based on silicone adhesives and treated in this way, the back layer leaves significantly less adhesive residues on the skin after its removal, and the tendency to form “black edges” around the patch is significantly reduced .

У ТТС на основе силиконовых клеящих веществ скорость проникновения биологически активного вещества через кожу повышается при внешнем применении нагрева на апплицированных ТТС. Такие системы подробно описаны, например, в заявках на патент США № US 6488959 A1 и US 6261595 A1. При температуре, которая при этом может повышаться до около 45°С, тенденция силиконового клеящего вещества к распределению холодным потоком (kalten Fluβ) значительно усиливается. При таких условиях необходимо считаться с повышенным образованием темных краев (окантовки) вокруг пластыря и остатками твердых клеящих веществ на коже после удаления пластыря. В таких системах силиконизация слоя основы представляет собой большое преимущество, так как несмотря на тепловое воздействие распространение клеящего вещества значительно снижается.In TTS based on silicone adhesives, the rate of penetration of the biologically active substance through the skin increases with external application of heat to the applied TTS. Such systems are described in detail, for example, in applications for US patent No. US 6488959 A1 and US 6261595 A1. At a temperature that can increase to about 45 ° C, the tendency of silicone adhesive to be distributed by cold flow (kalten Fluβ) is significantly enhanced. Under such conditions, it is necessary to reckon with the increased formation of dark edges (edging) around the patch and the remnants of solid adhesives on the skin after removing the patch. In such systems, the siliconization of the base layer is a great advantage, since in spite of the thermal effect, the spread of the adhesive is significantly reduced.

Особенно важной оказалась также силиконизация слоя основы в связи с так называемыми микрорезервуарными системами на основе силиконовых клеящих веществ и амбифильных растворителей для биологически активного вещества. Такие микрорезервуарные системы подробно описаны в европейском патенте ЕР 1191927 В1. При получении таких систем биологически активное вещество растворяют в амбифильном растворителе, таком, например, как дипропиленгликоль или 1,3-бутандиол, и этот раствор диспергируют в растворе клеящего вещества. Непосредственно после этого дисперсию наносят на защитный слой полученной в последующем ТТС, удаляют растворитель для клеящего вещества и высушенную пленку ламинируют с слоем основы. Теперь обнаружилось, что не силиконизированный слой основы на такой пленке практически не закрепляется. Причиной этого является образование очень тонкой пленки из амбифильного растворителя на поверхности высушенной пленки, содержащей биологически активное вещество. При этом изменение способа получения, например, нанесение покрытия непосредственно на задний слой, не улучшает закрепления высушенной пленки. Однако силиконизированный слой основы независимо от химической природы самой пленки непосредственно после контакта со слоем, содержащим микрорезервуары, дает очень хорошую прочность закрепления. Улучшенная прочность соединения может быть достигнута также даже при использовании для слоя основы систем менее инертных материалов, таких, например, как сополимеры этилена и винилацетата. Однако такие материалы имеют тот недостаток, что помимо растворителя они поглощают также биологически активное вещество. Поэтому, как описано выше, микрорезервуарные системы являются наилучшими для реализации при использовании силиконизированных слоев основы из полиэфира или подобных инертных материалов.Especially important was the siliconeization of the base layer in connection with the so-called micro-reservoir systems based on silicone adhesives and ambiphilic solvents for biologically active substances. Such micro-reservoir systems are described in detail in European patent EP 1191927 B1. In preparing such systems, the biologically active substance is dissolved in an amphiphilic solvent, such as, for example, dipropylene glycol or 1,3-butanediol, and this solution is dispersed in an adhesive solution. Immediately after this, the dispersion is applied to the protective layer of the resulting TTS, the adhesive for the adhesive is removed, and the dried film is laminated with a base layer. Now it was found that the non-siliconized layer of the base on such a film is practically not fixed. The reason for this is the formation of a very thin film of an amphiphilic solvent on the surface of a dried film containing a biologically active substance. Moreover, a change in the production method, for example, coating directly on the back layer, does not improve the fixation of the dried film. However, the siliconized base layer, regardless of the chemical nature of the film itself, immediately after contact with the layer containing microreservoirs, gives a very good fastening strength. Improved bonding strength can also be achieved even with less inert materials, such as, for example, ethylene vinyl acetate copolymers, for the base layer. However, such materials have the disadvantage that, in addition to the solvent, they also absorb the biologically active substance. Therefore, as described above, micro-reservoir systems are best for implementation when using siliconized layers of a base of polyester or similar inert materials.

На единственном чертеже показана трансдермальная терапевтическая система 5, включающая слой основы 1, адгезионный слой 4, прочно закрепленный на слое основы полимерный слой 2 и отделяемый защитный слой 3. Адгезионный слой 4 является органополисилоксановым слоем, содержащим органополисилоксаны с винильными группами и органополисилоксаны с функциональными группами Si-H. Слой основы 1 состоит из пленки полимерного материала. Пригодными полимерными материалами являются полиэфир, особенно полиэтилентерефталат, полипропилен, полиэтилен, полиуретан, EVA-слои из сополимера этилена и винилацетата в комбинации с полиэфиром, поливинилиденхлорид (ПВДХ), полиарамиды, сополимеры этилена и (мет)акрилата. Другими пригодными материалами являются этиленцеллюлоза, ацетат целлюлозы, целлофан, бумага, металлополимерный комбинированный материал, сополимеры этилена и винилацетата.The only drawing shows a transdermal therapeutic system 5, comprising a base layer 1, an adhesive layer 4, a polymer layer 2 firmly attached to the base layer, and a detachable protective layer 3. The adhesive layer 4 is an organopolysiloxane layer containing organopolysiloxanes with vinyl groups and organopolysiloxanes with Si functional groups -H. The base layer 1 consists of a film of polymeric material. Suitable polymeric materials are polyester, especially polyethylene terephthalate, polypropylene, polyethylene, polyurethane, EVA layers from a copolymer of ethylene and vinyl acetate in combination with polyester, polyvinylidene chloride (PVDC), polyaramides, copolymers of ethylene and (meth) acrylate. Other suitable materials are ethylene cellulose, cellulose acetate, cellophane, paper, metal-polymer composite material, ethylene vinyl acetate copolymers.

Силиконовые клеящие вещества в полимерном слое 2 выбирают, например, из группы полисилоксанов и смесей полисилоксанов.Silicone adhesives in polymer layer 2 are selected, for example, from the group of polysiloxanes and mixtures of polysiloxanes.

В полимерном слое 2 находятся микрорезервуары, содержащие, по меньшей мере, одно биологически активное вещество, которое растворяют в амбифильном растворителе. В качестве амбифильных растворителей пригодны 1,3-бутандиол, монометиловый эфир диэтиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля, дипропиленгликоль, пропиленгликоль, тетрагидрофурфуриловый спирт, монобутиловый эфир диэтиленгликоля, три- и диэтиленгликолевый эфир карбоновой кислоты, полиоксиэтилированные жирные спирты с 6-18 атомами углерода.In the polymer layer 2 there are microreserves containing at least one biologically active substance, which is dissolved in an amphiphilic solvent. Suitable amphiphilic solvents are 1,3-butanediol, diethylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dipropylene glycol, propylene glycol, tetrahydrofurfuryl alcohol, diethylene glycol monobutyl ether, carbonic acid tri-and diethylene glycol ether-6-ether.

Защитный слой 3 выступает на обеих сторонах полимерного слоя 2, в результате чего он является осязаемым и отделяемым без каких-либо проблем.The protective layer 3 protrudes on both sides of the polymer layer 2, as a result of which it is tangible and detachable without any problems.

Использование силиконизированного слоя основы никак не влияет на получение микрорезервуарных систем. Даже и у коммерческих ТТС можно заменить чисто технически без всяких проблем не силиконизированный слой основы на силиконизированный слой основы. Свойства ТТС в отношении биологически активного вещества при такой замене остаются неизменными, так как нанесенный силиконовый слой толщиной менее 10 мкм практически не поглощает биологически активное вещество.The use of a siliconized base layer does not affect the preparation of microreservoir systems. Even commercial TTCs can be replaced, purely technically, without any problems, the non-siliconized base layer with a siliconized base layer. The properties of TTC with respect to the biologically active substance during this replacement remain unchanged, since the applied silicone layer with a thickness of less than 10 microns practically does not absorb the biologically active substance.

Резюмируя, можно сказать, что благодаря применению силиконизированных слоев основ переносные свойства ТТС на основе силиконовых клеящих веществ (адгезивов) значительно улучшаются, а изготовление специальных систем, таких, например, как микрорезервуарные системы на основе силиконовых клеящих веществ (адгезивов) и амбифильных растворителей являются технически осуществимы.Summarizing, we can say that due to the use of siliconized layers of substrates, the transport properties of TTS based on silicone adhesives (adhesives) are significantly improved, and the manufacture of special systems, such as microreservoir systems based on silicone adhesives (adhesives) and ambiphilic solvents, are technically feasible.

Claims

1. A transdermal therapeutic system (5) comprising a base layer (1) consisting in contact with a base layer (1) a polymer layer (2) containing silicone adhesives and in contact with the polymer layer (2) a peelable protective layer ( 3), characterized in that the contact side of the base layer (1) is provided with an adhesive layer (4) obtained by siliconization, which is firmly bonded to the base layer and contains organopolysiloxanes with vinyl groups and organopolysiloxanes with Si-H groups.

2. The transdermal therapeutic system according to claim 1, characterized in that the base layer (1) is a film of a polymer material selected from the group comprising polyester, especially polyethylene terephthalate, polypropylene, polyethylene, polyurethane, layers of a copolymer of ethylene and vinyl acetate in combination with polyester, polyvinylidene chloride, polyaramides, a copolymer of ethylene and (meth) acrylate.

3. The transdermal therapeutic system according to claim 1, characterized in that the base layer (1) consists of a material selected from the group consisting of ethyl cellulose, cellulose acetate, cellophane, paper, metal-polymer combination material, ethylene vinyl acetate copolymers.

4. Transdermal therapeutic system according to claim 1, characterized in that the polymer layer (2) contains a silicone adhesive based on silicone polymers and resins.

5. The transdermal therapeutic system according to claim 1, characterized in that the silicone adhesive is selected from the group of polysiloxanes and mixtures of polysiloxanes.

6. Transdermal therapeutic system according to claim 1, characterized in that the polymer layer (2) contains microreserves for pharmaceutically active substances that are dissolved in an amphiphilic solvent.

7. The transdermal therapeutic system according to claim 1, characterized in that the ambiphilic solvent is selected from the group consisting of 1,3-butane-diol, diethylene glycol monoethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dipropylene glycol, propylene glycol, tetrahydrofurfuryl alcohol, diethyl monobutyl ether , tri- and diethylene-glycol ether of carboxylic acid, polyoxyethylene fatty alcohols with 6-18 carbon atoms or mixtures thereof.