RU2385858C2 - Method of producing high-purity 4-(2-hydroxyethyl)phenol - Google Patents
Method of producing high-purity 4-(2-hydroxyethyl)phenol Download PDFInfo
- Publication number
- RU2385858C2 RU2385858C2 RU2008110349/04A RU2008110349A RU2385858C2 RU 2385858 C2 RU2385858 C2 RU 2385858C2 RU 2008110349/04 A RU2008110349/04 A RU 2008110349/04A RU 2008110349 A RU2008110349 A RU 2008110349A RU 2385858 C2 RU2385858 C2 RU 2385858C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydroxyethyl
- phenol
- tert
- butylphenol
- aqueous solution
- Prior art date
Links
- 0 CC(C)(C)c1cc(*)cc(C(C)(C)C)c1O Chemical compound CC(C)(C)c1cc(*)cc(C(C)(C)C)c1O 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области органической химии, точнее к методу синтеза 4-(2-гидроксиэтил)фенола формулы (1):The invention relates to the field of organic chemistry, more specifically to a method for the synthesis of 4- (2-hydroxyethyl) phenol of the formula (1):
Соединение (1) высокой степени чистоты (не менее 99,5%) пригодно для парентерального, в том числе внутривенного, введения его водного раствора в организм больных, страдающих острой сердечной недостаточностью, а также для снятия абстинентного синдрома у наркобольных. Коммерческий реактив, 2-(4-гидроксифенил)этанол, содержит 98% основного вещества и имеет т. пл. от 89 до 92°С [Алдрич. Каталог-справочник химических реактивов. 2007-2008. С.1450.] По техническим требованиям образцы коммерческого реактива не подходят для указанной выше цели. Другим недостатком коммерческого реактива является его высокая стоимость.Compound (1) of a high degree of purity (not less than 99.5%) is suitable for parenteral, including intravenous, administration of its aqueous solution into the body of patients suffering from acute heart failure, as well as for withdrawal of withdrawal symptoms in drug patients. A commercial reagent, 2- (4-hydroxyphenyl) ethanol, contains 98% of the basic substance and has a melting point of from 89 to 92 ° C [Aldrich. Directory of chemical reagents. 2007-2008. P.1450.] According to technical requirements, commercial reagent samples are not suitable for the above purpose. Another disadvantage of a commercial reagent is its high cost.
В известных способах получения 4-(2-гидроксиэтил)фенола (тривиальное название - тирозол) высокая чистота целевого продукта достигается либо путем его очистки, либо путем повышения селективности отдельных стадий синтеза.In known methods for producing 4- (2-hydroxyethyl) phenol (the trivial name is tyrosol), the high purity of the target product is achieved either by purifying it or by increasing the selectivity of individual stages of the synthesis.
Известен патент [US 5003115], в котором описан способ получения 4-(2-гидроксиэтил)фенола с использованием 4-ацетоксистирола в качестве исходного соединения. Способ заключается в эпоксидировании пероксиуксусной кислотой 4-ацетоксистирола с получением 4-ацетоксифенилоксирана с выходом 98%, с последующим гидрированием полученного полупродукта водородом на катализаторе Pd/C. Полученное соединение 2-(4-ацетоксифенил)этанол омыляют КОН с получением 4-(2-гидроксиэтил)фенола с выходом 95,9%. В патенте подробно описана сложная очистка технического 4-(2-гидроксиэтил)фенола, включающая многократную экстракцию, последующую обработку упаренного экстракта NaBH4, очистку на угле, фильтрацию через цеолит, переосаждение и последующую перегонку с получением 4-(2-гидроксиэтил)фенола чистотой 99%.Known patent [US 5003115], which describes a method for producing 4- (2-hydroxyethyl) phenol using 4-acetoxystyrene as the starting compound. The method consists in epoxidizing 4-acetoxystyrene with peroxyacetic acid to obtain 4-acetoxyphenyloxyran in 98% yield, followed by hydrogenation of the resulting intermediate with hydrogen on a Pd / C catalyst. The resulting 2- (4-acetoxyphenyl) ethanol compound was saponified with KOH to give 4- (2-hydroxyethyl) phenol in 95.9% yield. The patent describes in detail the complex purification of technical 4- (2-hydroxyethyl) phenol, including repeated extraction, subsequent processing of the evaporated NaBH 4 extract, purification on carbon, filtration through zeolite, reprecipitation and subsequent distillation to obtain 4- (2-hydroxyethyl) phenol with a purity 99%
Недостаток способа - невозможность достичь необходимой степени чистоты 4-(2-гидроксиэтил)фенола даже при наличии сложной очистки.The disadvantage of this method is the inability to achieve the required degree of purity of 4- (2-hydroxyethyl) phenol even in the presence of complex purification.
Известен способ получения соединения (1) из бромфенола взаимодействием с 2,5-кратным избытком бутиллития в эфире или тетрагидрофуране при температуре 33-34°С с последующей реакцией образующегося интермедиата с окисью этилена при температуре от -15 до -12°С. Выход технического 4-(2-гидроксиэтил)фенола около 80% [RU 2151137]. Технический продукт очищают кристаллизацией из хлороформа и характеризуют точкой плавления 93°С, что указывает на довольно высокую степень его чистоты. Однако недостатки способа проявляются при переходе к промышленному производству: необходимость организации на предприятии параллельного производства бутиллития - нестойкого и крайне пожароопасного соединения; использование токсичного п-бромфенола высокой степени чистоты; применение пожароопасных растворителей, таких как эфир или тетрагидрофуран.A known method of producing compound (1) from bromophenol by reacting with a 2.5-fold excess of butyl lithium in ether or tetrahydrofuran at a temperature of 33-34 ° C, followed by reaction of the resulting intermediate with ethylene oxide at a temperature of from -15 to -12 ° C. The yield of technical 4- (2-hydroxyethyl) phenol is about 80% [RU 2151137]. The technical product is purified by crystallization from chloroform and is characterized by a melting point of 93 ° C, which indicates a rather high degree of purity. However, the disadvantages of the method are manifested in the transition to industrial production: the need to organize at the enterprise a parallel production of butyl lithium - an unstable and extremely fire hazardous compound; the use of toxic high purity p-bromophenol; the use of flammable solvents such as ether or tetrahydrofuran.
Наиболее близким техническим решением является способ получения 4-(2-гидроксиэтил)фенола исходя из 2,6-ди-трет-бутилфенола с последующим оптимальным де-трет-бутилированием полученного на первой стадии 4-(2-гидроксиэтил)-2,6-ди-трет-бутилфенола(2).The closest technical solution is a method for producing 4- (2-hydroxyethyl) phenol starting from 2,6-di-tert-butylphenol followed by optimal de-tert-butylation of 4- (2-hydroxyethyl) -2,6- obtained in the first stage di-tert-butylphenol (2).
2,6-ди-трет-бутилфенол оксиэтилируется этиленоксидом в присутствии бутиллития и три-изо-бутилалюминия в толуоле при 5°С, с получением 4-(2-гидроксиэтил)-2,6-ди-трет-бутилфенола (2) с выходом 95% (чистотой 99%). Полученное соединение (2) деалкилируется с использованием п-толуолсульфоновой кислоты при 220°С. Удаление примесей производится экстракцией этилацетатом и перекристаллизацией с получением 4-(2-гидроксиэтил)фенола 95%-ной чистоты с выходом 95% [JP 2000319213].2,6-di-tert-butylphenol is ethoxylated with ethylene oxide in the presence of butyllithium and tri-iso-butylaluminum in toluene at 5 ° C to give 4- (2-hydroxyethyl) -2,6-di-tert-butylphenol (2) s 95% yield (99% purity). The resulting compound (2) is dealkylated using p-toluenesulfonic acid at 220 ° C. Impurities are removed by extraction with ethyl acetate and recrystallization to obtain 4- (2-hydroxyethyl) phenol of 95% purity with a yield of 95% [JP 2000319213].
Существенным недостатком этого способа получения 4-(2-гидроксиэтил)фенола является техническая сложность примененного способа гидроксиэтилирования 2,6-ди-трет-бутилфенола с использованием пожароопасных бутиллития и три-изо-бутилалюминия, производящихся промышленностью Японии. Эти реактивы дороги, имеют малый срок хранения и должны производиться на месте их потребления. Применение бутиллития вызывает высокую степень пожароопасности производства как на стадиях его синтеза, так и на стадии его применения [Вейганг - Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. Изд. Химия. М. 1966. С. 637-638]. Высокая технологическая оснащенность такого производства 4-(2-гидроксиэтил)фенола, необходимая для устранения пожароопасности процесса, создает значительные трудности для его реализации.A significant drawback of this method for producing 4- (2-hydroxyethyl) phenol is the technical complexity of the method used for hydroxyethylation of 2,6-di-tert-butylphenol using flammable butyl lithium and tri-iso-butyl aluminum produced by the Japanese industry. These reagents are expensive, have a short shelf life and should be produced at the place of their consumption. The use of butyllithium causes a high degree of fire hazard in production both at the stages of its synthesis and at the stage of its use [Weigang - Hilgetag. Experimental methods in organic chemistry. Ed. Chemistry. M. 1966. S. 637-638]. The high technological equipment of such production of 4- (2-hydroxyethyl) phenol, necessary to eliminate the fire hazard of the process, creates significant difficulties for its implementation.
Задачей изобретения является разработка нового безопасного способа получения 4-(2-гидроксиэтил)фенола высокой степени чистоты (с содержанием основного вещества не менее 99,5%) на основе отечественного сырья.The objective of the invention is to develop a new safe method for producing 4- (2-hydroxyethyl) phenol of high purity (with a basic substance content of at least 99.5%) based on domestic raw materials.
Задача решается получением 4-(2-гидроксиалкил)фенола (1) исходя из 2,6-ди-трет-бутилфенола в три стадии, представленных на схеме:The problem is solved by obtaining 4- (2-hydroxyalkyl) phenol (1) based on 2,6-di-tert-butylphenol in three stages, presented in the scheme:
Каждая из них принципиально известна, но содержит существенные новшества, позволяющие эффективно реализовать процесс в целом и получить 4-(2-гидроксиэтил) фенол высокой степени чистоты.Each of them is fundamentally known, but contains significant innovations that make it possible to effectively implement the process as a whole and to obtain high purity 4- (2-hydroxyethyl) phenol.
Первая стадия заключается в гидроксиэтилировании 2,6-ди-трет-бутилфенола окисью этилена в присутствии катализатора SnCl4 c образованием 4-(2-гидроксиэтил)-2,6-ди-трет-бутилфенола (2). В известном способе описана подобная реакция 2,6-ди-трет-бутилфенола и окиси пропилена [US 4603161] с получением 4-(2-гидроксипропил)-2,6-ди-трет-бутилфенола (5) с выходом 11%.The first step is the hydroxyethylation of 2,6-di-tert-butylphenol with ethylene oxide in the presence of a SnCl 4 catalyst to form 4- (2-hydroxyethyl) -2,6-di-tert-butylphenol (2). The known method describes a similar reaction of 2,6-di-tert-butylphenol and propylene oxide [US 4603161] to obtain 4- (2-hydroxypropyl) -2,6-di-tert-butylphenol (5) in 11% yield.
Нами установлено, что окиси олефинов при быстром их прибавлении в реакционную среду, содержащую кислотный катализатор, расходуются непроизводительно с преимущественным образованием дигликолей, которые протонируют катализатор, следствием чего является ускорение процессов де-трет-бутилирования с образованием побочных соединений: 4-трет-бутилфенола, 2,4-ди-трет-бутилфенола, 2,4,6-три-трет-бутилфенола и 4-(2-гидроксиэтил)-2-трет-бутилфенола. Снижение скорости этого нежелательного процесса достигается постепенным введением в реактор катализатора и окиси этилена и использованием в качестве растворителя трихлорэтилена, что в целом приводит к увеличению выхода соединения (2) до 92% (в расчете на вступивший в реакцию 2,6-ди-трет-бутилфенол).We found that olefin oxides, when rapidly added to the reaction medium containing an acid catalyst, are consumed unproductively with the predominant formation of diglycols that protonate the catalyst, resulting in the acceleration of de-tert-butylation processes with the formation of side compounds: 4-tert-butylphenol, 2,4-di-tert-butylphenol, 2,4,6-tri-tert-butylphenol and 4- (2-hydroxyethyl) -2-tert-butylphenol. A decrease in the rate of this undesirable process is achieved by the gradual introduction of catalyst and ethylene oxide into the reactor and the use of trichlorethylene as a solvent, which generally leads to an increase in the yield of compound (2) to 92% (based on the 2.6-di-tert- butylphenol).
Вторая стадия получения 4-(2-гидроксиэтил)фенола описана в известном патенте [RU 2218326] и заключается в де-трет-бутилировании соединения (2) под действием бромистоводородной кислоты при температуре 120-130°С с одновременной заменой алифатической гидроксильной группы на бром, что приводит к почти количественному образованию 4-(2-бромэтил)фенола (3).The second stage of obtaining 4- (2-hydroxyethyl) phenol is described in the well-known patent [RU 2218326] and consists in the de-tert-butylation of compound (2) under the action of hydrobromic acid at a temperature of 120-130 ° С with simultaneous replacement of the aliphatic hydroxyl group with bromine , which leads to an almost quantitative formation of 4- (2-bromoethyl) phenol (3).
Третья стадия протекает в одном сосуде и принципиально заключается в замещении брома в соединении (3) на гидроксильную группу с получением 4-(2-гидроксиэтил)фенола.The third stage proceeds in one vessel and essentially consists in the replacement of bromine in compound (3) with a hydroxyl group to obtain 4- (2-hydroxyethyl) phenol.
Реакция осуществляется путем кипячения бромида (3) с водным раствором ацетата натрия, что приводит к получению 4-(2-гидроксиэтил)фенола (1) и ацетата (4) в соотношении 1:3. Эту смесь кратковременно нагревают с водным раствором щелочи, что приводит к солевому водному раствору 4-(2-гидроксиэтил)фенолята натрия (пример 4), подкисляя который получают 4-(2-гидроксиэтил)фенол.The reaction is carried out by boiling bromide (3) with an aqueous solution of sodium acetate, which leads to the production of 4- (2-hydroxyethyl) phenol (1) and acetate (4) in a ratio of 1: 3. This mixture is briefly heated with an aqueous alkali solution, which leads to a salt solution of sodium 4- (2-hydroxyethyl) phenolate (Example 4), acidifying which gives 4- (2-hydroxyethyl) phenol.
Известно, что осуществление такого прямого замещения не является эффективным: выход 4-(2-гидроксиэтил)фенола составляет 30% [В.Borkowski, Z.Nololenska, E.Lada, W.Wieniawski. // Acta Polon. Pharm. V.34. №3 (1977). S.250-255]. Известен общий подход [K.Maruyama, F.Kobayashi, A.Osuka. // Bull. Chem. Soc. Jpn. V.63 (1990). P.2672-2681], пригодный для получения производных 4-(2-гидроксиэтил)фенола, который заключается в гидролизе ацетатов. Этот процесс проводят в тетрагидрофуране разбавленной соляной кислотой при выдерживании реакционной массы при комнатной температуре в течение нескольких суток. Компоненты реакционной смеси разделяют методом колоночной хроматографии с получением производных 4-(2-гидроксиэтил)фенола с выходом 85-90%. Недостатком способа является необходимость синтеза ацетата (4), описанного в указанной выше статье, использование тетрагидрофурана с трудностью его регенерации, сложность метода разделения компонентов реакционной массы.It is known that the implementation of such direct substitution is not effective: the yield of 4- (2-hydroxyethyl) phenol is 30% [B. Borkowski, Z. Nololenska, E. Lada, W. Wieniawski. // Acta Polon. Pharm. V.34. No. 3 (1977). S.250-255]. The general approach is known [K. Maruyama, F. Kobayashi, A. Osuka. // Bull. Chem. Soc. Jpn. V.63 (1990). P.2672-2681], suitable for the preparation of derivatives of 4- (2-hydroxyethyl) phenol, which consists in the hydrolysis of acetates. This process is carried out in tetrahydrofuran with dilute hydrochloric acid while maintaining the reaction mass at room temperature for several days. The components of the reaction mixture are separated by column chromatography to obtain derivatives of 4- (2-hydroxyethyl) phenol with a yield of 85-90%. The disadvantage of this method is the need for the synthesis of acetate (4) described in the above article, the use of tetrahydrofuran with the difficulty of its regeneration, the complexity of the method of separation of the components of the reaction mass.
Далее следует стадия очистки 4-(2-гидроксиэтил)фенола, из водного раствора которого с водяным паром отгоняют летучие примеси: фенол, о- и п-трет-бутилфенолы. Далее водный раствор 4-(2-гидроксиэтил)фенола концентрируют и экстрагируют остаток метил-трет-бутиловым эфиром. Для отделения от уксусной кислоты экстракт промывают водным раствором бикарбоната натрия до нейтральной реакции или же сначала упаривают растворитель, а затем уксусную кислоту удаляют под вакуумом при умеренной температуре (не выше 50-70°С). Твердый остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т. кип. 158-168°С/2-3 мм рт.ст., с последующей кристаллизацией перегнанного продукта (1) из смеси хлороформа и этанола с получением 4-(2-гидроксиэтил)фенола (1) с т. пл. 93-94°С чистотой 99,5-99,7%.The next step is the purification of 4- (2-hydroxyethyl) phenol, from the aqueous solution of which volatile impurities are distilled off with water vapor: phenol, o- and p-tert-butylphenols. Next, an aqueous solution of 4- (2-hydroxyethyl) phenol was concentrated and the residue was extracted with methyl tert-butyl ether. To separate from acetic acid, the extract is washed with an aqueous solution of sodium bicarbonate until neutral or the solvent is evaporated first, and then acetic acid is removed under vacuum at a moderate temperature (not higher than 50-70 ° C). The solid residue is distilled in vacuo, collecting the fraction with so kip. 158-168 ° C / 2-3 mmHg, followed by crystallization of the distilled product (1) from a mixture of chloroform and ethanol to give 4- (2-hydroxyethyl) phenol (1), mp 93-94 ° C with a purity of 99.5-99.7%.
Таким образом, подбор условий 1-й стадии (оксиэтилирования) 3-х стадийного синтеза 4-(2-гидроксиэтил)фенола в совокупности с условиями 2-й и 3-й стадий приводит к получению 4-(2-гидроксиэтил)фенола с чистотой 99,5%, пригодного для создания парентерального средства (в/в) для лечения острой сердечной недостаточности.Thus, the selection of the conditions of the 1st stage (hydroxyethylation) of the 3-stage synthesis of 4- (2-hydroxyethyl) phenol in combination with the conditions of the 2nd and 3rd stages leads to the production of 4- (2-hydroxyethyl) phenol with a purity 99.5%, suitable for the creation of a parenteral agent (iv) for the treatment of acute heart failure.
Достоинством предлагаемого способа является:The advantage of the proposed method is:
- отсутствие высокой пожароопасности способа получения целевых продуктов;- the lack of high fire hazard of the method of obtaining the target products;
- использование доступного отечественного сырья;- use of affordable domestic raw materials;
- получение 4-(2-гидроксиэтил)фенола по заявляемому способу позволяет в единой технологической цепочке производить также важные для медицинской химии биологически активные вещества: 4-(2-метоксиэтил)фенол - действующее начало метопролола, и тирамин (по патенту RU 2218326) высокой степени чистоты.- obtaining 4- (2-hydroxyethyl) phenol according to the claimed method allows the production of biologically active substances also important for medical chemistry: 4- (2-methoxyethyl) phenol - the active principle of metoprolol, and tyramine (according to patent RU 2218326) high degree of purity.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.
ПРИМЕР 1. В реактор вместимостью 0,3 л с мешалкой, капельной воронкой, термометром загружают 72,5 г (0,35 г/моль) 2,6-ди-трет-бутилфенола и растворяют в 75 мл трихлорэтилена, охлаждают раствор до -10°С. В реактор добавляют 16 мл SnCl4 и в течение 45 мин дозируют раствор 16 мл окиси этилена в 20 мл трихлорэтилена при температуре в реакторе не выше 0°С. Затем в реактор вводят новую порцию 16 мл SnCl4 и добавляют в течение 45 мин порцию раствора 16 мл SnCl4 в 20 мл трихлорэтилена при температуре не выше 2°С. Снова вводят 16 мл SnCl4 и очередную порцию раствора 16 мл окиси этилена в 20 мл трихлорэтилена дозируют в течение 30 мин при +5°С. Реакционную массу нагревают, перемешивая, до комнатной температуры, выдерживают в течение 20 мин и затем добавляют 70 мл воды. Перемешивание продолжают 20 мин, отделяют нижний кислотный слой, а органическую часть промывают водой (3 раза по 150 мл) до нейтральной реакции. Затем на вакуумном ротационном испарителе упаривают органическую часть на половину объема. Концентрированный раствор оставляют на ночь при температуре -10°С. Выпавший осадок отфильтровывают и остаток на фильтре промывают 100 мл охлажденного петролейного эфира. Получают 63,5 г (0,253 моль) 4-(2-гидроксиэтил)-2,6-ди-трет-бутилфенола (2), т. пл. 99-101°С. По данным ГЖХ полученный продукт содержит не менее 98% основного вещества. Фильтраты упаривают от растворителя и остаток, масло, (17 г) перегоняют под вакуумом, собирая 10,8 г (т. кип. 97-105°С/2-3 мм рт.ст.) отгонов 2,6-ди-трет-бутилфенола и 2,4,6-три-трет-бутилфенола, которые возвращают на новую операцию. Продолжая перегонку кубового остатка, получают 5 г соединения (2) с т. кип. 140-160°С/2 мм рт.ст. Его очищают кристаллизацией из петролейного эфира. Суммарный выход очищенного соединения (3) составляет 66,0 г (74%).EXAMPLE 1. 72.5 g (0.35 g / mol) of 2,6-di-tert-butylphenol are loaded into a 0.3 liter reactor with a stirrer, dropping funnel, thermometer and dissolved in 75 ml of trichlorethylene, the solution is cooled to - 10 ° C. 16 ml of SnCl 4 are added to the reactor and a solution of 16 ml of ethylene oxide in 20 ml of trichlorethylene is metered in over 45 minutes at a temperature in the reactor of not higher than 0 ° C. Then a new portion of 16 ml of SnCl 4 is introduced into the reactor and a portion of a solution of 16 ml of SnCl 4 in 20 ml of trichlorethylene is added over 45 minutes at a temperature not exceeding 2 ° C. 16 ml of SnCl 4 are again introduced and a further portion of a solution of 16 ml of ethylene oxide in 20 ml of trichlorethylene is dosed for 30 minutes at + 5 ° C. The reaction mass is heated, stirring, to room temperature, incubated for 20 minutes and then add 70 ml of water. Stirring is continued for 20 minutes, the lower acid layer is separated, and the organic part is washed with water (3 times 150 ml) until neutral. Then, the organic part is evaporated in half a volume on a vacuum rotary evaporator. The concentrated solution is left overnight at a temperature of -10 ° C. The precipitate formed is filtered off and the filter residue is washed with 100 ml of chilled petroleum ether. Obtain 63.5 g (0.253 mol) of 4- (2-hydroxyethyl) -2,6-di-tert-butylphenol (2), so pl. 99-101 ° C. According to GLC, the resulting product contains at least 98% of the main substance. The filtrates were evaporated from the solvent and the residue, oil, (17 g) was distilled under vacuum, collecting 10.8 g (i.e. boiling point 97-105 ° C / 2-3 mmHg) of 2,6-di-tert distillates butylphenol and 2,4,6-tri-tert-butylphenol, which are returned to a new operation. Continuing the distillation of the bottom residue, 5 g of compound (2) are obtained with so on. 140-160 ° C / 2 mmHg It is purified by crystallization from petroleum ether. The total yield of purified compound (3) is 66.0 g (74%).
ПРИМЕР 2. В стеклянную колбу с мешалкой и капельной воронкой помещают 100 г (0,49 г/моль) 2,6-ди-трет-бутилфенола и 50 мл трихлорэтилена. К полученному раствору при -5°С в течение 70 мин прибавляют в реактор из двух капельных воронок 40 мл (0,345 г/моль) SnCl4 и охлажденный раствор 40 мл окиси этилена (0,8 г/моль) в 40 мл трихлорэтилена. Реакционную массу выдерживают при комнатной температуре 20 мин и добавляют в реактор 100 мл воды, отделяют водный раствор катализатора, а органический слой промывают водой до нейтральной реакции и упаривают. Получают 130 г масла, содержащего 58% 4-(2-гидроксиэтил)-2,6-ди-трет-бутилфенола (2) и 32% исходного 2,6-ди-трет-бутилфенола. Из него перегонкой под вакуумом отделяют 30 г 2,6-ди-трет-бутилфенола, а остаток кристаллизуют из гексана. Получают 75 г белого продукта (2) с т. пл. 97-100°С.EXAMPLE 2. In a glass flask with a stirrer and a dropping funnel, 100 g (0.49 g / mol) of 2,6-di-tert-butylphenol and 50 ml of trichlorethylene are placed. 40 ml (0.345 g / mol) of SnCl 4 and a cooled solution of 40 ml of ethylene oxide (0.8 g / mol) in 40 ml of trichlorethylene are added to the resulting solution at -5 ° C over 70 min in two dropping funnels. The reaction mass is kept at room temperature for 20 minutes and 100 ml of water are added to the reactor, an aqueous solution of the catalyst is separated, and the organic layer is washed with water until neutral and evaporated. 130 g of an oil are obtained containing 58% 4- (2-hydroxyethyl) -2,6-di-tert-butylphenol (2) and 32% of the original 2,6-di-tert-butylphenol. 30 g of 2,6-di-tert-butylphenol are separated from it by vacuum distillation, and the residue is crystallized from hexane. Get 75 g of a white product (2) with so pl. 97-100 ° C.
ПРИМЕР 3. К расплаву 0,3 кг 97%-ного 4-гидроксиэтил-2,6-ди-трет-бутилфенола (1,24 моль) при интенсивном перемешивании в течение 3 ч прибавляют 600 мл 20%-ного раствора НВr с одновременной отгонкой из реактора 1%-ного водного раствора НВr. Затем в реактор при интенсивном перемешивании в течение 3 ч постепенно прибавляют 300 мл 40%-ного раствора НВr с отгонкой из реактора 122 мл трет-бутилбромида и 260 мл разбавленной бромистоводородной кислоты. Температура кипения отгона повышается и к концу процесса составляет 123-125°С.EXAMPLE 3. To a melt of 0.3 kg of 97% 4-hydroxyethyl-2,6-di-tert-butylphenol (1.24 mol), 600 ml of a 20% solution of HBr are added with vigorous stirring for 3 hours while distillation from the reactor of a 1% aqueous solution of HBr. Then, 300 ml of a 40% HBr solution are gradually added to the reactor with vigorous stirring over 3 hours, 122 ml of tert-butyl bromide and 260 ml of diluted hydrobromic acid are distilled off from the reactor. The boiling point of the distillate increases and by the end of the process is 123-125 ° C.
Из реакционной массы отделяют 40 мл непрореагировавшей бромистоводородной кислоты, из которой при охлаждении выпадает 2 г 4-(2-бромэтил)фенола. Остаток - твердое вещество - промывают водой и сушат. Получают 238 г 96,5%-ного 4-(2-бромэтил)фенола, содержащего 1,5% 4-(2-гидроксиэтил)фенола. Общий выход 4-(2-бромэтил)фенола 93%.40 ml of unreacted hydrobromic acid are separated from the reaction mass, from which 2 g of 4- (2-bromoethyl) phenol are precipitated upon cooling. The residue, a solid, is washed with water and dried. 238 g of 96.5% 4- (2-bromoethyl) phenol containing 1.5% 4- (2-hydroxyethyl) phenol are obtained. The total yield of 4- (2-bromoethyl) phenol is 93%.
ПРИМЕР 4. В колбу объемом 2,5 л загружают 308 г 96,5%-ного 4-(2-бромэтил)фенола (3), полученного по примеру 3, 184 г безводного ацетата натрия и 1 л воды и смесь кипятят 3 ч. По данным ГЖХ органический слой полученной реакционной массы содержал 30% 4-(2-гидроксиэтил)фенола (1), 65% 4-(2-ацетоксиэтил)фенола (4), 2% исходного соединения (3) и 3% примесей неустановленного строения.EXAMPLE 4. Into a 2.5 L flask, 308 g of 96.5% 4- (2-bromoethyl) phenol (3) obtained in Example 3 were charged, 184 g of anhydrous sodium acetate and 1 L of water, and the mixture was boiled for 3 hours According to GLC, the organic layer of the obtained reaction mass contained 30% 4- (2-hydroxyethyl) phenol (1), 65% 4- (2-acetoxyethyl) phenol (4), 2% of the starting compound (3) and 3% of unidentified impurities buildings.
Раствор 80 г гранулированного NaOH в 150 мл воды прибавляют в реакционную массу при перемешивании в течение 10 мин и затем смесь кипятят в течение 30 мин. Реакционную массу упаривают под вакуумом до объема 550 мл с отгонкой с парами воды следов фенола и п-трет-бутилфенола. Остаток подкисляют 15%-ной серной кислотой до рН 4-5 и экстрагируют 200 мл метил-трет-бутилового эфира. Органический слой промывают раствором NaHCO3 до рН 6-7, затем 50 мл воды и удаляют растворитель под вакуумом. Получают 189 г твердого желтоватого вещества, содержащего по данным ГЖХ 86% 4-(2-гидроксиэтил)фенола и 14% высококипящих примесей. Перегонкой под вакуумом выделяют 140,7 г фракции с т. кип. 160-175°С (1-3 мм рт.ст.), содержащей 96% 4-(2-гидроксиэтил)фенола (1).A solution of 80 g of granular NaOH in 150 ml of water is added to the reaction mass with stirring for 10 minutes and then the mixture is boiled for 30 minutes. The reaction mass is evaporated under vacuum to a volume of 550 ml with distillation with water vapor traces of phenol and p-tert-butylphenol. The residue was acidified with 15% sulfuric acid to pH 4-5 and extracted with 200 ml of methyl tert-butyl ether. The organic layer was washed with NaHCO 3 solution to pH 6-7, then with 50 ml of water and the solvent was removed in vacuo. 189 g of a yellowish solid are obtained containing, according to GLC, 86% 4- (2-hydroxyethyl) phenol and 14% high boiling impurities. By distillation in vacuo, 140.7 g of a fraction with a boiling point are isolated. 160-175 ° C (1-3 mmHg) containing 96% 4- (2-hydroxyethyl) phenol (1).
ПРИМЕР 5. Методика получения 4-(2-гидроксиэтил)фенола высокой степени чистотыEXAMPLE 5. The method of obtaining 4- (2-hydroxyethyl) phenol of high purity
К 24 г перегнанного 96%-ного 4-(2-гидроксиэтил)фенола добавляют 15 мл 95%-ного этанола и нагревают до расплавления. Горячий расплав выливают тонкой струйкой в стакан, содержащий 150 мл хлороформа, при одновременном перемешивании раствора. Раствор охлаждают до комнатной температуры при периодическом перемешивании.To 24 g of distilled 96% 4- (2-hydroxyethyl) phenol was added 15 ml of 95% ethanol and heated until melted. The hot melt is poured in a thin stream into a glass containing 150 ml of chloroform, while stirring the solution. The solution was cooled to room temperature with periodic stirring.
Кристаллы 4-(2-гидроксиэтил)фенола отфильтровывают, промывают на фильтре 50 мл хлороформа и сушат на воздухе. Получают 17,3 г 4-(2-гидроксиэтил)фенола с содержанием основного вещества по данным ГЖХ не менее 99,5-99,7%, т. пл. 93,0-94,0°С.Crystals of 4- (2-hydroxyethyl) phenol are filtered off, washed with a filter of 50 ml of chloroform and dried in air. 17.3 g of 4- (2-hydroxyethyl) phenol are obtained with a basic substance content of at least 99.5-99.7% according to GLC, so pl. 93.0-94.0 ° C.
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2008110349/04A RU2385858C2 (en) | 2008-03-20 | 2008-03-20 | Method of producing high-purity 4-(2-hydroxyethyl)phenol |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2008110349/04A RU2385858C2 (en) | 2008-03-20 | 2008-03-20 | Method of producing high-purity 4-(2-hydroxyethyl)phenol |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2008110349A RU2008110349A (en) | 2009-09-27 |
RU2385858C2 true RU2385858C2 (en) | 2010-04-10 |
Family
ID=41168935
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2008110349/04A RU2385858C2 (en) | 2008-03-20 | 2008-03-20 | Method of producing high-purity 4-(2-hydroxyethyl)phenol |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2385858C2 (en) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2558329C1 (en) * | 2014-05-13 | 2015-07-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук (ИПХЭТ СО РАН) | METHOD OF PRODUCING 2-(4-HYDROXYPHENYL)ETHANOL (n-THYROZOL) |
CN106748716A (en) * | 2016-11-14 | 2017-05-31 | 江苏汉阔生物有限公司 | A kind of new method for preparing 2,4,5 trifluoro benzene acetic acids |
-
2008
- 2008-03-20 RU RU2008110349/04A patent/RU2385858C2/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
КРЫСИН А.П. и др. Новые подходы к синтезу 4-(2-гидроксиэтил)фенола и поиск путей его применения в птицеводстве. Наука - производству, 2004, №5, с.24-25. * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2558329C1 (en) * | 2014-05-13 | 2015-07-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук (ИПХЭТ СО РАН) | METHOD OF PRODUCING 2-(4-HYDROXYPHENYL)ETHANOL (n-THYROZOL) |
CN106748716A (en) * | 2016-11-14 | 2017-05-31 | 江苏汉阔生物有限公司 | A kind of new method for preparing 2,4,5 trifluoro benzene acetic acids |
CN106748716B (en) * | 2016-11-14 | 2018-04-03 | 江苏汉阔生物有限公司 | A kind of new method for preparing 2,4,5 trifluoro benzene acetic acids |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2008110349A (en) | 2009-09-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2024849C (en) | 4-hydroxytetrahydropyran-2-ones and the corresponding dihydroxycarboxylic acid derivatives, salts and esters, process for their preparation, their use as pharmaceuticals, and pharmaceutical preparations and precursors | |
NO138374B (en) | ANALOGICAL PROCEDURES FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVITIES 4-PHENOXYPHENOXYAL CANCARBOXYLIC ACID DERIVATIVES | |
CN102206151B (en) | Synthetic method of royaljelly acid | |
RU2385858C2 (en) | Method of producing high-purity 4-(2-hydroxyethyl)phenol | |
CN105348063B (en) | A kind of medicinal Paeonol synthesis and refining method | |
CN105175317B (en) | A kind of method for preparing picosulfate sodium | |
CN107880004B (en) | Preparation method of 5-phenoxyphthalide | |
CN114213260B (en) | Preparation method of prionamine iodide | |
Borek et al. | Carboxymethoxylamine | |
JPS58105946A (en) | Preparation of aminobutanol ester derivative | |
CN107325122B (en) | Novel intermediate for preparing prostaglandins and preparation method thereof | |
CN1254461C (en) | Synthetic method for 4-(1,5-dimethyl-1-vinyl-4-hexenyl) phenol | |
CN115385889B (en) | Preparation method of olmesartan medoxomil intermediate | |
CN110885300A (en) | Synthetic process of hydroxybenzene sulfonate compound | |
CN101665427B (en) | Process for preparing 5-bromo-n-valeryl bromide | |
CN115785057B (en) | Preparation method of ticagrelor intermediate compound and salt thereof | |
CN113801089B (en) | Preparation method of clenbuterol intermediate | |
CN113563181B (en) | Method for removing gemfibrozil Ji Zazhi | |
CN101134715A (en) | Method for preparing 3-alkoxy-1-chloropropane | |
CN116354952A (en) | Synthesis process of dabigatran etexilate key intermediate | |
CN109096047B (en) | Preparation method of (1R) -1, 3-diphenyl-1-propanol | |
CN106831437A (en) | Ester type compound containing nitroethenyl group and its preparation method and application | |
JPH05339256A (en) | Production of reaction crude liquid containing aldoxane and paraldol as main ingredients | |
JP4100003B2 (en) | Method for purifying cyclopentenolones | |
CN115806481A (en) | Separation and purification method of L-menthyl formic acid |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner | ||
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160321 |
|
PD4A | Correction of name of patent owner |