RU2385155C2 - Physically stable x-ray amorphous form of ranitidine hydrochloride with improved antiulcer activity and method for preparing thereof - Google Patents
Physically stable x-ray amorphous form of ranitidine hydrochloride with improved antiulcer activity and method for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- RU2385155C2 RU2385155C2 RU2001105137/15K RU2001105137K RU2385155C2 RU 2385155 C2 RU2385155 C2 RU 2385155C2 RU 2001105137/15 K RU2001105137/15 K RU 2001105137/15K RU 2001105137 K RU2001105137 K RU 2001105137K RU 2385155 C2 RU2385155 C2 RU 2385155C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ranitidine hydrochloride
- amorphous form
- ray amorphous
- increased
- physically stable
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, конкретно к фармацевтической химии. Описана новая стабильная рентгеноаморфная форма ранитидина гидрохлорида, обладающего свойствами Н2-блокатора. Новая форма физически устойчива и обладает более выраженным противоязвенным эффектом по сравнению с ранее известными кристаллическими формами.The invention relates to medicine, specifically to pharmaceutical chemistry. A new stable X-ray amorphous form of ranitidine hydrochloride having the properties of an H 2 blocker is described. The new form is physically stable and has a more pronounced antiulcer effect compared to previously known crystalline forms.
Ранитидин: N-[2-[[[5-(диметиламино)метил]-2-фуранил]метил]тио]этил-N'-метил-2-нитро-1,1-этендиамин) и его физиологически приемлемые соли впервые описаны в патенте США №4128658. Ранитидин обнаружил способность блокировать Н2-гистаминную активность, что обусловило перспективу для его применения в лечении заболеваний, сопровождающихся расстройствами функционального состояния желудочно-кишечного тракта: язва желудка, пептическая язва, послеоперационные осложнения, а также аллергические и воспалительные состояния, в которых известно участие гистамина как медиатора.Ranitidine: N- [2 - [[[5- (dimethylamino) methyl] -2-furanyl] methyl] thio] ethyl-N'-methyl-2-nitro-1,1-etendiamine) and its physiologically acceptable salts are first described U.S. Patent No. 4,128,658. Ranitidine found the ability to block H 2 histamine activity, which led to the prospect of its use in the treatment of diseases accompanied by disorders of the functional state of the gastrointestinal tract: gastric ulcer, peptic ulcer, postoperative complications, as well as allergic and inflammatory conditions in which histamine is known to participate as a pick.
Соль, образованная ранитидином основанием и соляной кислотой (далее упоминающаяся как ранитидина гидрохлорид), является наиболее важной, так как применяется в большинстве производимых лекарственных формах, например таблетках для орального введения. Это служит причиной поиска путей производства ранитидина гидрохлорида в таком физическом состоянии, которое обеспечило бы преимущества не только при технологическом процессе получения, но и при хранении конечного продукта, а также при применении готовой лекарственной формы больными.The salt formed by ranitidine base and hydrochloric acid (hereinafter referred to as ranitidine hydrochloride) is the most important, as it is used in most manufactured dosage forms, for example, tablets for oral administration. This is the reason for the search for ways to produce ranitidine hydrochloride in such a physical condition that would provide advantages not only during the manufacturing process, but also during storage of the final product, as well as when using the finished dosage form for patients.
Так, была описана и запатентована форма 2 ранитидина гидрохлорида - патенты США №4521431 и №4672133. Указывается, что в соответствии со способом, предложенным для получения первоначальной формы 1 ранитидина гидрохлорида (патент США №4128658), в промышленном процессе производства продукта наблюдаются недостатки - продукт имеет непригодные для фильтрации и высушивания характеристики. В вышеуказанных источниках отмечается невозможность производства кристаллической формы 1 ранитидина гидрохлорида в коммерческом масштабе и, более того, форма 1 является нестабильной и самопроизвольно переходит в стабильную форму 2, причем очень быстро. В отличие от формы 1, форма 2 имеет более крупные кристаллы, менее гигроскопична и проявляет другие технологические преимущества. Тем не менее, были предприняты многократные попытки создать форму 1, которая была бы лишена указанных недостатков. Например, заявка РСТ WO 96/33185, патенты США №5523423, №5338871 и №5621120.So, Ranitidine hydrochloride Form 2 was described and patented - US Pat. Nos. 4,521,431 and 4,672,133. It is indicated that in accordance with the method proposed to obtain the initial form 1 of ranitidine hydrochloride (US patent No. 4128658), in the industrial production process of the product, there are drawbacks - the product has unsuitable characteristics for filtering and drying. The above sources indicate the impossibility of producing crystalline form 1 of ranitidine hydrochloride on a commercial scale and, moreover, form 1 is unstable and spontaneously passes into stable form 2, and very quickly. Unlike Form 1, Form 2 has larger crystals, is less hygroscopic, and exhibits other technological advantages. However, repeated attempts have been made to create Form 1, which would be devoid of these shortcomings. For example, PCT application WO 96/33185, US patents No. 5523423, No. 5338871 and No. 5621120.
Первоначальный патент США №4128658 описывает различные производные аминоалкилфурана, в том числе ранитидин. Пример 32 описания к патенту США №4128658 излагает способ получения формы 1 ранитидина гидрохлорида путем растворения ранитидина в промышленном спирте (растворитель, основную часть которого составляет этанол), содержащем хлористый водород. Кристаллизация проводится добавлением этилацетата. Эта процедура является неудовлетворительной по своим характеристикам - из вышеуказанных растворителей (этилацетат и этанол) форма 1 ранитидина гидрохлорида выходит нестабильной. Это делает процесс неприменимым для использования в коммерческом масштабе.Initial US Patent No. 4,128,658 describes various aminoalkylfuran derivatives, including ranitidine. Example 32 of the description of US patent No. 4,128,658 sets out a method for preparing Form 1 of ranitidine hydrochloride by dissolving ranitidine in industrial alcohol (the solvent, the bulk of which is ethanol) containing hydrogen chloride. Crystallization is carried out by adding ethyl acetate. This procedure is unsatisfactory in its characteristics - from the above solvents (ethyl acetate and ethanol), ranitidine hydrochloride form 1 is unstable. This makes the process inapplicable for use on a commercial scale.
В патентах США №4521431 и №4672133 описывается кристаллическая форма ранитидина гидрохлорида, обозначенная как форма 2 и имеющая более выгодные характеристики для фильтрации и высушивания, чем форма 1 ранитидина гидрохлорида, полученная с применением хлористого водорода, промышленного спирта и этилацетата. Форма 2 ранитидина гидрохлорида может быть получена обработкой раствора ранитидина, например, низшим спиртом и хлористым водородом с последующей кристаллизацией при повышенной температуре и при добавлении дополнительного количества растворителя. Кроме этого, форма 2 ранитидина гидрохлорида может быть получена с предварительным изолированием формы 1 и растворением соли, например, нагреванием органического растворителя, такого как метанол, этанол с последующим охлаждением и кристаллизацией соли формы 2, возможно добавление антирастворителя или добавление зародышевых кристаллов формы 2 для индуцирования кристаллизации.US Pat. Nos. 4,521,431 and 4,672,133 describe a crystalline form of ranitidine hydrochloride, designated as Form 2, and having more favorable characteristics for filtration and drying than Form 1 of ranitidine hydrochloride obtained using hydrogen chloride, industrial alcohol and ethyl acetate. Ranitidine hydrochloride Form 2 can be prepared by treating a ranitidine solution with, for example, lower alcohol and hydrogen chloride, followed by crystallization at elevated temperature and with the addition of an additional amount of solvent. In addition, ranitidine hydrochloride form 2 can be obtained by preliminarily isolating form 1 and dissolving the salt, for example, heating an organic solvent such as methanol, ethanol, followed by cooling and crystallization of the salt of form 2, it is possible to add an anti-solvent or add germ crystals of form 2 to induce crystallization.
Различия между формой 2, описанной в патентах США №4521431 и №4672133, и формой 1 - продуктом, полученным в примере 32 описания к патенту США №4128658, характеризуются ИК-спектром и характеристиками порошковых рентгенограмм.The differences between Form 2 described in US Pat. Nos. 4,521,431 and No. 4,672,133 and Form 1, the product obtained in Example 32 of the description of US Pat. No. 4,128,658, are characterized by an IR spectrum and powder x-ray characteristics.
Патент США №5338871 описывает приготовление чистой формы 1 ранитидина гидрохлорида путем растворения ранитидина гидрохлорида в смеси растворителей, содержащей не менее одного низшего алифатического спирта, ароматический углеводород и инициатор кристаллизации в виде зародышевых кристаллов чистой формы 1 ранитидина гидрохлорида.US Pat. No. 5,338,871 describes the preparation of pure form 1 of ranitidine hydrochloride by dissolving ranitidine hydrochloride in a solvent mixture containing at least one lower aliphatic alcohol, an aromatic hydrocarbon and crystallization initiator in the form of germinal crystals of pure form 1 of ranitidine hydrochloride.
В патенте США №5621120 описаны три модификации, различающиеся по характеристикам порошковых рентгенограмм, - форма 1, форма 2 и стандартный образец, соответствующий фармакопее США.In US patent No. 5621120 describes three modifications that differ in the characteristics of powder x-rays, form 1, form 2 and a standard sample corresponding to the US Pharmacopoeia.
Как следует из вышеуказанных патентов, температура плавления нестабильной формы 1 ранитидина гидрохлорида составляет 133-134°С (патент США №4128658), стабильной формы 1 ранитидина гидрохлорида - 136-137°С (патент США №5621120), а формы 2 ранитидина гидрохлорида - 139-141°С (патент США №4521431).As follows from the above patents, the melting point of the unstable form 1 of ranitidine hydrochloride is 133-134 ° C (US patent No. 4,128,658), the stable form of 1 ranitidine hydrochloride is 136-137 ° C (US patent No. 5621120), and form 2 of ranitidine hydrochloride is 139-141 ° C (US patent No. 4521431).
О терапевтической неэквивалентности указанных полиморфных модификаций не сообщается. Наоборот, в описании к патенту США №5621120, сообщается о том, что форма 1 и форма 2 проявляют практически неотличимую биодоступность.No therapeutic equivalence of these polymorphic modifications has been reported. On the contrary, in the description of US patent No. 5621120, it is reported that form 1 and form 2 exhibit practically indistinguishable bioavailability.
Известно, что растворимость лекарственного вещества представляет собой один из факторов, обуславливающих его терапевтическую эффективность. Известно, что терапевтическая эффективность зависит от биодоступности медикамента, которая является функцией хорошей и/или полной абсорбции. Абсорбция зависит от растворимости ранитидина гидрохлорида. Хорошее растворение ранитидина гидрохлорида тем более желательно в связи с тем, что существует относительно небольшая область желудочно-кишечного тракта, где осуществляется его абсорбция. Слабое или неполное растворение в момент контакта с зоной всасывания вызывает слабую абсорбцию и, таким образом, терапевтическое действие может значительно уменьшаться.It is known that the solubility of a drug substance is one of the factors that determine its therapeutic efficacy. It is known that therapeutic efficacy depends on the bioavailability of the drug, which is a function of good and / or complete absorption. Absorption depends on the solubility of ranitidine hydrochloride. A good dissolution of ranitidine hydrochloride is all the more desirable because there is a relatively small area of the gastrointestinal tract where it is absorbed. Weak or incomplete dissolution at the moment of contact with the absorption zone causes a weak absorption and, thus, the therapeutic effect can be significantly reduced.
В течение долгого времени пытались приготовить лекарственную форму, содержащую ранитидин в аморфной форме, поскольку известно, что у аморфных форм растворимость, как правило, выше, чем таковая у кристаллических форм (см. обзор J. Haleblain, J. Phann. Sci, 64, 1269, 1975). Однако создание и применение аморфных форм представляют сложную проблему, главным образом потому, что они физически неустойчивы, термодинамически нестабильны и в течение короткого промежутка времени могут переходить в кристаллические формы. Подавляющее большинство веществ трудно получить в аморфном состоянии (Китайгородский А.И. Рентгеноструктурный анализ мелкокристаллических и аморфных тел. М., 1952). В заявке РСТ WO 96/39126 указывается, что обнаружение физически устойчивой аморфной формы ранитидина, не переходящей быстро в кристаллическую форму, было бы значительным шагом вперед. В этой заявке для решения проблемы был получен адсорбционный комплекс ранитидина гидрохлорида на носителе. Задача получения чистой аморфной формы не была решена. Аналогичное решение было предпринято в заявке РСТ WO 94/20091. В этой заявке описан инклюзионный комплекс ранитидина гидрохлорида и циклодекстрина. В указанных заявках приведены рентгенографические характеристики комплексов и спектры ДСК.For a long time, they tried to prepare a dosage form containing ranitidine in amorphous form, since it is known that in amorphous forms, the solubility is usually higher than that in crystalline forms (see review by J. Haleblain, J. Phann. Sci, 64, 1269, 1975). However, the creation and use of amorphous forms is a complex problem, mainly because they are physically unstable, thermodynamically unstable and can transform into crystalline forms within a short period of time. The vast majority of substances are difficult to obtain in an amorphous state (Kitaigorodsky A.I. X-ray diffraction analysis of fine crystalline and amorphous bodies. M., 1952). PCT application WO 96/39126 indicates that the detection of a physically stable amorphous form of ranitidine that does not rapidly convert to crystalline form would be a significant step forward. In this application, to solve the problem, an adsorption complex of ranitidine hydrochloride on a carrier was obtained. The problem of obtaining a pure amorphous form has not been solved. A similar decision was taken in PCT application WO 94/20091. This application describes an inclusion complex of ranitidine hydrochloride and cyclodextrin. In these applications, the X-ray diffraction characteristics of the complexes and DSC spectra are given.
Естественно, что рентгенографические, термические и другие характеристики ранитидина гидрохлорида, адсорбированного в виде монослоя на носителе или заключенного внутрь молекулы циклодекстрина существенно отличаются от таковых характеристик, присущих его аморфной или кристаллическим формам. Кроме того, молекулярные и конформационные изменения, вызванные влиянием адсорбционных или других стабилизирующих комплексы сил, не гарантируют того факта, что ранитидина гидрохлорид присутствует в комплексе в конформации, характерной для индивидуальной аморфной формы.Naturally, the radiographic, thermal, and other characteristics of ranitidine hydrochloride adsorbed as a monolayer on a carrier or enclosed within a cyclodextrin molecule are significantly different from those inherent in its amorphous or crystalline forms. In addition, molecular and conformational changes caused by the influence of adsorption or other stabilizing complexes of forces do not guarantee the fact that ranitidine hydrochloride is present in the complex in the conformation characteristic of an individual amorphous form.
Кроме того, введение дополнительного компонента в лекарственный препарат является нежелательным фактом. Например, при получении адсорбционного комплекса ранитидин-носитель (по вышеуказанной заявке РСТ WO 96/39126) имеют место значительные недостатки: существенные потери активного компонента, высокие требования к удельной поверхности носителя, трудности при последующей стандартизации комплексной субстанции и некоторые другие. Следует также отметить, что применение большого количества носителя может неблагоприятно сказаться на состоянии желудочно-кишечного тракта больного, использующего конечный продукт - противоязвенное средство.In addition, the introduction of an additional component in the drug is an undesirable fact. For example, upon receipt of the ranitidine-carrier adsorption complex (according to the aforementioned PCT application WO 96/39126), there are significant disadvantages: significant losses of the active component, high demands on the specific surface of the carrier, difficulties in the subsequent standardization of the complex substance, and some others. It should also be noted that the use of a large amount of carrier can adversely affect the condition of the gastrointestinal tract of a patient using the final product, an anti-ulcer agent.
Таким образом, можно сделать заключение, что в настоящее время проблема получения стабильного ранитидина гидрохлорида, имеющего терапевтические преимущества по сравнению с известными полиморфными модификациями, не решена.Thus, we can conclude that at present the problem of obtaining stable ranitidine hydrochloride, which has therapeutic advantages compared with the known polymorphic modifications, is not solved.
Задачей изобретения является создание физически устойчивой формы ранитидина гидрохлорида, обладающей повышенной терапевтической активностью. В результате экспериментов было неожиданно обнаружено, что повышенной специфической активностью наряду со стабильностью в течение длительного промежутка времени, достаточного для коммерческого использования, обладает рентгеноаморфная форма ранитидина гидрохлорида. Рентгеноаморфная форма ранитидина гидрохлорида представляет собой очень легкий, "воздушный" белый со слабым желтоватым оттенком аморфный порошок, характеризующийся на порошковой рентгенограмме диффузным рассеянием (аморфным гало) в области 15-30 2θ° и на кривой ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии) одним широким эндотермическим эффектом в интервале от 107,1±2,5 до 146,2±2,0°С. Порошок быстрее и больше, чем кристаллические формы, растворяется в воде.The objective of the invention is the creation of a physically stable form of ranitidine hydrochloride with increased therapeutic activity. As a result of the experiments, it was unexpectedly discovered that the X-ray amorphous form of ranitidine hydrochloride possesses increased specific activity along with stability over a long period of time sufficient for commercial use. The X-ray amorphous form of ranitidine hydrochloride is a very light, “airy” white amorphous powder with a slight yellowish tint, characterized by diffuse scattering (amorphous halo) on a powder X-ray diffraction pattern in the region of 15-30 2θ ° and one wide endothermic effect on the DSC curve (differential scanning calorimetry) in the range from 107.1 ± 2.5 to 146.2 ± 2.0 ° C. Powder is faster and larger than crystalline forms, it dissolves in water.
Изобретением также является способ получения новой ренгеноаморфной формы. Способ заключается в том, что кристаллический ранитидина гидрохлорид растворяют в органическом растворителе или в воде, или в их смеси при температуре 50-80°С, раствор охлаждают до замораживания, замороженную массу измельчают и высушивают до получения ренгеноаморфного порошка ранитидина гидрохлорида, имеющего остаточную влажность не более 2,5%. Высушивание замороженной массы проводят при пониженном давлении. В качестве органического растворителя предпочтительно использовать низшие алифатические спирты, в частности этиловый спирт.The invention is also a method of obtaining a new x-ray amorphous form. The method consists in the fact that crystalline ranitidine hydrochloride is dissolved in an organic solvent or in water, or in a mixture of them at a temperature of 50-80 ° C, the solution is cooled to freeze, the frozen mass is ground and dried to obtain an X-ray powder of ranitidine hydrochloride having a residual moisture content of more than 2.5%. Drying the frozen mass is carried out under reduced pressure. As the organic solvent, it is preferable to use lower aliphatic alcohols, in particular ethyl alcohol.
Новая ренгеноаморфная форма ранитидина гидрохлорида по сравнению с ранее известными полиморфными формами и различными комплексами указанного соединения обладает повышенной специфической противоязвенной активностью.The new X-ray amorphous form of ranitidine hydrochloride, in comparison with the previously known polymorphic forms and various complexes of this compound, has an increased specific antiulcer activity.
Полученная ренгеноаморфная форма ранитидина гидрохлорида может найти широкое применение в медицине, особенно для лечения язвенной болезни желудка.The obtained X-ray amorphous form of ranitidine hydrochloride can be widely used in medicine, especially for the treatment of gastric ulcer.
Краткое описание чертежейBrief Description of the Drawings
Фиг.1 - порошковая рентгенограмма заявленной рентгеноаморфной формы ранитидина гидрохлорида.Figure 1 is a powder x-ray of the claimed x-ray amorphous form of ranitidine hydrochloride.
Фиг.2 - кривая ДСК заявленной рентгеноаморфной формы ранитидина гидрохлорида. Figure 2 - DSC curve of the claimed x-ray amorphous form of ranitidine hydrochloride.
Лучший вариант осуществления изобретенияThe best embodiment of the invention
30 г ранитидина гидрохлорида (USP XXIII Specification) растворяют в 470 г дистиллированной воды при температуре 75°С и охлаждают до замораживания раствора. Замороженную массу механически измельчают при температуре замороженного продукта до получения частиц размером не более 5 мм, а затем высушивают при давлении 10-1 мм рт.ст. Процесс сушки проводят при температуре +32°C до получения аморфного порошка ранитидина гидрохлорида, остаточная влажность которого составляет 2,4%. Выход целевого продукта 28,1 г.30 g of ranitidine hydrochloride (USP XXIII Specification) is dissolved in 470 g of distilled water at a temperature of 75 ° C and cooled until the solution is frozen. The frozen mass is mechanically crushed at a temperature of the frozen product to obtain particles no larger than 5 mm, and then dried at a pressure of 10 -1 mm Hg The drying process is carried out at a temperature of + 32 ° C until an amorphous ranitidine hydrochloride powder is obtained, the residual moisture content of which is 2.4%. The yield of the target product 28.1 g
Рентгеноаморфная форма ранитидина гидрохлорида представляет собой пушистый, "воздушный", легкий аморфный порошок белого со слабым желтоватым оттенком цвета. Продукт характеризуется аморфным гало в области 15-30 2θ° на порошковой рентгенограмме (фиг.1) и одним эндотермическим эффектом на кривой дифференциальной сканирующей калориметрии в интервале от 104,9 до 146,3°С (фиг.2).The X-ray amorphous form of ranitidine hydrochloride is a fluffy, “airy”, light amorphous white powder with a faint yellowish tint. The product is characterized by an amorphous halo in the range of 15-30 2θ ° on the powder x-ray (Fig. 1) and one endothermic effect on the differential scanning calorimetry curve in the range from 104.9 to 146.3 ° C (Fig. 2).
Ретгенофазовый анализ проводили на автоматизированном порошковом дифрактометре. Условия съемки: излучение CuKα, графитовый монохроматор на вторичном пуске, интервалы углов от 4 до 64 2θ°, шаг 0,1°, скорость сканирования 2°/мин. Исследуемый образец помещали в кварцевую кювету, съемку проводили под тонкой полимерной (майларовой) пленкой. На дифрактограмме заявленного вещества проявляется характерное для аморфных веществ диффузное рассеяние (аморфное гало) (Whittaker E.J.W. Crystallography. Pergamon Press. Oxford. 1981) в области 15-30 2θ° и накладывающийся на него широкий рефлекс полимера пленки с центром около 26 2θ°. Дифференциальный сканирующий калориметрический анализ (ДСК) полученного продукта проводили в атмосфере азота с начальной температурой нагрева от 50 до 250°С со скоростью нагревания 8°С/мин. Максимальная величина теплового потока - 60 мВт. Масса образца 3,5 мг. На кривой ДСК заявленной рентгеноаморфной формы ранитидина гидрохлорида проявляется характерный для аморфной фазы один широкий эндотермический эффект с начальной температурой эндотермического эффекта 104,9°С и конечной температурой эндотермического эффекта 146,3°С. Энтальпия (ΔН) эффекта равна 81,49 Дж/г.The X-ray phase analysis was performed on an automated powder diffractometer. Recording conditions: radiation CuK α, graphite monochromator on the secondary startup, the angular range from 4 to 64 2θ °, step 0,1 °, scanning speed 2 ° / min. The test sample was placed in a quartz cuvette; the survey was carried out under a thin polymer (Mylar) film. The diffractogram of the claimed substance shows diffuse scattering (an amorphous halo) characteristic of amorphous substances (Whittaker EJW Crystallography. Pergamon Press. Oxford. 1981) in the region of 15-30 2θ ° and a wide reflection of the polymer film superimposed on it with a center of about 26 2θ °. Differential scanning calorimetric analysis (DSC) of the obtained product was carried out in a nitrogen atmosphere with an initial heating temperature of 50 to 250 ° C with a heating rate of 8 ° C / min. The maximum heat flux is 60 mW. Sample weight 3.5 mg. On the DSC curve of the claimed X-ray amorphous form of ranitidine hydrochloride, one wide endothermic effect is characteristic of the amorphous phase with an initial temperature of the endothermic effect of 104.9 ° C and a final temperature of the endothermic effect of 146.3 ° C. The enthalpy (ΔH) of the effect is 81.49 J / g.
Определение растворимости и скорости растворения ранитидина гидрохлорида, соответствующего требованиям USP ХХIII и заявленного образца - рентгеноаморфного ранитидина гидрохлорида.Determination of the solubility and dissolution rate of ranitidine hydrochloride that meets the requirements of USP XXIII and the claimed sample is an X-ray amorphous ranitidine hydrochloride.
Определение растворимости проводили в соответствии с требованиями статьи "Solubility", USP XXIII изд. (1995 г, р.2071).Determination of solubility was performed in accordance with the requirements of the article "Solubility", USP XXIII ed. (1995, p. 2071).
Растворитель - дистиллированная вода, температура растворителя 20°С.The solvent is distilled water, the temperature of the solvent is 20 ° C.
Обнаружено, что в 1 г растворителя растворяется 1,25 г ранитидина гидрохлорида фармакопейного (среднее из 10 определений), т.е. 0,80 г растворителя на 1 г растворяемого вещества; в 1 г растворителя растворяется 1,79 г заявленного рентгеноаморфного ранитидина гидрохлорида (среднее из 10 определений), т.е. 0,55 г растворителя на 1 г растворяемого вещества.It was found that 1.25 g of ranitidine pharmacopeia hydrochloride is dissolved in 1 g of solvent (average of 10 determinations), i.e. 0.80 g of solvent per 1 g of solute; 1.79 g of the claimed X-ray amorphous ranitidine hydrochloride is dissolved in 1 g of solvent (average of 10 determinations), i.e. 0.55 g of solvent per 1 g of soluble substance.
Таким образом, оба образца согласно USP XXIII относятся к легкорастворимым веществам. Однако растворимость заявленного образца по сравнению с ранитидина гидрохлоридом фармакопейным увеличена на 43%.Thus, both samples according to USP XXIII are soluble substances. However, the solubility of the claimed sample compared with ranitidine pharmacopoeial hydrochloride increased by 43%.
Скорость растворения сравниваемых образцов определяли, растворяя по 5,0 г каждого образца в 10 мл дистиллированной воды при 20°С, и определяли время растворения образца.The dissolution rate of the compared samples was determined by dissolving 5.0 g of each sample in 10 ml of distilled water at 20 ° C, and the dissolution time of the sample was determined.
Образец ранитидина гидрохлорида фармакопейного растворяется в течение 47 с (среднее из 10 определений), образец заявленного рентгеноаморфного ранитидина гидрохлорида растворяется в течение 8 с (среднее из 10 определений).A sample of ranitidine pharmacopeia hydrochloride dissolves within 47 s (average of 10 determinations), a sample of the claimed X-ray amorphous ranitidine hydrochloride dissolves within 8 s (average of 10 determinations).
Таким образом, скорость растворения заявленного образца в 5,8 раза выше, чем у образца фармакопейного.Thus, the dissolution rate of the claimed sample is 5.8 times higher than that of the pharmacopeia sample.
Определение стабильности при храненииStorage stability determination
Полученный аморфный порошок ранитидина гидрохлорида хранился в обычных условиях в течение 14 мес и после хранения был подвергнут повторному исследованию. Порошок по-прежнему представляет собой пушистый, "воздушный", легкий аморфный порошок белого со слабым желтоватым оттенком цвета. Продукт характеризуется аморфным гало в области 15-30 2θ° на порошковой рентгенограмме (график аналогичен приведенному на фиг.1) и одним эндотермическим эффектом на кривой дифференциальной сканирующей колориметрии в интервале от 104,9 до 146,3°С (график аналогичен приведенному на фиг.2). Растворимость и скорость растворения в процессе хранения также не изменились (см. выше).The obtained amorphous ranitidine hydrochloride powder was stored under normal conditions for 14 months and, after storage, was re-examined. The powder is still a fluffy, “airy”, light amorphous white powder with a faint yellowish tint. The product is characterized by an amorphous halo in the region of 15-30 2θ ° on the powder X-ray diffraction pattern (the graph is similar to that shown in Fig. 1) and one endothermic effect on the differential scanning colorimetric curve in the range from 104.9 to 146.3 ° C (the graph is similar to that shown in Fig .2). The solubility and dissolution rate during storage also did not change (see above).
Промышленная применимостьIndustrial applicability
Была изучена противоязвенная активность заявленной рентгеноаморфной формы ранитидина гидрохлорида в сравнении с его известной модификацией (широко применяемого в лечении язвенной болезни ранитидина гидрохлорида по USP XXIII).The antiulcer activity of the claimed X-ray amorphous form of ranitidine hydrochloride was studied in comparison with its well-known modification (widely used in the treatment of peptic ulcer disease of ranitidine hydrochloride according to USP XXIII).
Определение противоязвенной активности изучаемых образцов проводили на модели аспириновой язвы желудка у крыс-самцов линии Вистар массой тела 258-337 г (Brittain R.T., Daly M.J., Scand. J. GastroenteroL-1981. Vol.16, Suppl. №69 - p. 1-8). Животные содержались в индивидуальных стандартных клетках площадью 806 см2 с решетчатыми полами из нержавеющей проволоки. За 18 ч до эксперимента животные лишались пищи при свободном доступе к питьевой воде.The antiulcer activity of the studied samples was determined on a model of aspirin gastric ulcer in male Wistar rats weighing 258-337 g (Brittain RT, Daly MJ, Scand. J. GastroenteroL-1981. Vol.16, Suppl. No. 69 - p. 1 -8). The animals were kept in individual standard cages with an area of 806 cm 2 with trellised floors made of stainless wire. 18 hours before the experiment, the animals were deprived of food with free access to drinking water.
За 15 мин до индукции язвы животным внутрижелудочно вводили раствор заявленного препарата в физиологическом растворе в концентрации 0,1 или 0,2 мг/мл из расчета 5 мл/кг массы тела животного. Животным контрольной группы вводили физиологический раствор. Язвенные повреждения слизистой оболочки желудка вызывали путем внутрижелудочного введения 6% суспензии ацетилсалициловой кислоты в 1% крахмале из расчета 5 мл/кг. Забой животных осуществляли через 5 ч после введения суспензии ацетилсалициловой кислоты путем передозировки медицинского эфира. В изолированные желудки с наложенными на пищевод и привратник лигатурами через 10-миллиметровый шприц вводили 8 мл 2%-ного раствора формалина, после чего препараты помещали на 10 мин в 2%-ный раствор формалина для фиксации стенки желудка, желудки препарировали по большой кривизне. Суммарную длину язвенных повреждений слизистой оболочки желудка у каждой из крыс измеряли при 8-кратном увеличении с использованием биологического микроскопа, оснащенного встроенной в окуляр измерительной линейкой с ценой деления 0,1 мм. Язвенный индекс рассчитывали как сумму длины язвенных повреждений слизистой оболочки желудка крысы.15 minutes before the induction of the ulcer, the animals were intragastrically injected with a solution of the claimed preparation in physiological saline at a concentration of 0.1 or 0.2 mg / ml based on 5 ml / kg of body weight of the animal. The animals of the control group were injected with saline. Ulcerative lesions of the gastric mucosa were caused by intragastric administration of a 6% suspension of acetylsalicylic acid in 1% starch at the rate of 5 ml / kg. Slaughter of animals was carried out 5 hours after the introduction of a suspension of acetylsalicylic acid by overdose of medical ether. In isolated stomachs with ligatures superimposed on the esophagus and pylorus, 8 ml of a 2% formalin solution was injected through a 10-mm syringe, after which the preparations were placed for 10 min in a 2% formalin solution to fix the wall of the stomach, the stomachs were dissected according to great curvature. The total length of ulcerative lesions of the gastric mucosa in each of the rats was measured at 8-fold magnification using a biological microscope equipped with a measuring ruler integrated into the eyepiece with a division price of 0.1 mm. The ulcerative index was calculated as the sum of the length of ulcerative lesions of the rat gastric mucosa.
Результаты изучения влияния предварительного внутрижелудочного введения заявленной рентгеноаморфной формы ранитидина гидрохлорида в сравнении с известным ранитидином гидрохлоридом, широко применяемым как противоязвенное средство, приведены в таблице.The results of a study of the effect of preliminary intragastric administration of the claimed X-ray amorphous form of ranitidine hydrochloride in comparison with the known ranitidine hydrochloride, widely used as an anti-ulcer agent, are shown in the table.
Как видно из данных таблицы, достоверное уменьшение язвенного индекса у заявленного препарата по сравнению с известным - фармакопейным ранитидина гидрохлоридом в дозе 0,5 мг/кг составляет 1,2 раза, а в дозе 1 мг/кг - 1,5 раза.As can be seen from the table, a significant decrease in the ulcer index of the claimed drug compared with the well-known pharmacopoeial ranitidine hydrochloride at a dose of 0.5 mg / kg is 1.2 times, and at a dose of 1 mg / kg - 1.5 times.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.
Пример 1Example 1
30 г ранитидина гидрохлорида (USP XXIII Specification) растворяют в 470 г дистиллированной воды при температуре 70°С и охлаждают до замораживания раствора. Замороженную массу механически измельчают при температуре замороженного продукта до получения частиц размером менее 5 мм, а затем высушивают при давлении 10
Полученный продукт представляет собой очень легкий белый со слабым желтоватым оттенком аморфный порошок ранитидина гидрохлорида с температурой начала эндотермического эффекта на кривой ДСК 107,1°С и окончания эндотермического эффекта на кривой ДСК 144,8°С. Продукт характеризуется на порошковой рентгенограмме аморфным гало в области 15-30 2θ°.The resulting product is a very light amorphous ranitidine hydrochloride powder, white with a slight yellowish tint, with a temperature of the beginning of the endothermic effect on the DSC curve of 107.1 ° C and the end of the endothermic effect on the DSC curve of 144.8 ° C. The product is characterized on a powder x-ray amorphous halo in the region of 15-30 2θ °.
Пример 2Example 2
5 г ранитидина гидрохлорида (USP XXIII Specification) растворяют в 495 г спиртоводной смеси (этанол-вода в соотношении 1:1) при температуре 50°С и охлаждают до замораживания раствора. Замороженную массу измельчают при температуре замороженного продукта до получения частиц размером менее 5 мм, а затем высушивают при давлении 10-1 мм рт.ст. Процесс сушки ведут при температуре +35°С до получения аморфного порошка ранитидина гидрохлорида, остаточная влажность продукта составляет 2,25%. Выход целевого продукта 4,6 г.5 g of ranitidine hydrochloride (USP XXIII Specification) is dissolved in 495 g of an alcohol-water mixture (ethanol-water in a ratio of 1: 1) at a temperature of 50 ° C and cooled until the solution is frozen. The frozen mass is crushed at a temperature of the frozen product to obtain particles less than 5 mm in size, and then dried at a pressure of 10 -1 mm Hg. The drying process is carried out at a temperature of + 35 ° C until an amorphous powder of ranitidine hydrochloride is obtained, the residual moisture of the product is 2.25%. The yield of the target product is 4.6 g.
Полученный продукт представляет собой очень легкий белый со слабым желтоватым оттенком аморфный порошок ранитидина гидрохлорида с температурой начала эндотермического эффекта на кривой ДСК 105,9°С и окончания эндотермического эффекта на кривой ДСК 147,4°С. Продукт характеризуется на порошковой рентгенограмме аморфным гало в области 15-30 2θ°.The resulting product is a very light amorphous ranitidine hydrochloride powder, white with a slight yellowish tint, with an onset of an endothermic effect on the DSC curve of 105.9 ° C and an endothermic effect on the DSC curve of 147.4 ° C. The product is characterized on a powder x-ray amorphous halo in the region of 15-30 2θ °.
Пример 3Example 3
30 г ранитидина гидрохлорида (соответствующего форме 1 по параметрам рентгеновской дифрактограммы) растворяют в 470 г дистиллированной воды при температуре 80°С и охлаждают до замораживания раствора. Замороженную массу механически измельчают при температуре замороженного продукта до получения частиц размером менее 5 мм, а затем высушивают при давлении 10-1 мм рт. ст. Процесс сушки ведут до получения аморфного порошка ранитидина гидрохлорида, остаточная влажность продукта составляет 1,5%. Выход целевого продукта 27,6 г.30 g of ranitidine hydrochloride (corresponding to Form 1 according to the parameters of the X-ray diffraction pattern) are dissolved in 470 g of distilled water at a temperature of 80 ° C and cooled until the solution is frozen. The frozen mass is mechanically crushed at a temperature of the frozen product to obtain particles smaller than 5 mm, and then dried at a pressure of 10 -1 mm RT. Art. The drying process is carried out to obtain an amorphous ranitidine hydrochloride powder, the residual moisture content of the product is 1.5%. The yield of the target product 27.6 g
Полученный продукт представляет собой очень легкий белый со слабым желтоватым оттенком аморфный порошок ранитидина гидрохлорида с температурой начала эндотермического эффекта на кривой ДСК 106,1°С и окончания эндотермического эффекта на кривой ДСК 146,5°С. Продукт характеризуется на порошковой рентгенограмме аморфным гало в области 15-30 2θ°.The resulting product is a very light amorphous ranitidine hydrochloride powder, white, with a slight yellowish tint, with a start temperature of the endothermic effect on the DSC curve of 106.1 ° C and an endothermic effect on the DSC curve of 146.5 ° C. The product is characterized on a powder x-ray amorphous halo in the region of 15-30 2θ °.
Пример 4Example 4
5 г ранитидина гидрохлорида (соответствующего форме 1 по параметрам рентгеновской дифрактограммы) растворяют в 495 г спиртоводной смеси (этанол-вода в соотношении 1:1) при температуре 50°С и охлаждают до замораживания раствора. Замороженную массу механически измельчают при температуре замороженного продукта до получения частиц размером менее 5 мм, а затем высушивают при давлении 10-1 мм рт.ст. Процесс сушки ведут до получения аморфного порошка ранитидина гидрохлорида, остаточная влажность продукта составляет 1,3%. Выход целевого продукта 4,8 г.5 g of ranitidine hydrochloride (corresponding to Form 1 according to the parameters of the X-ray diffraction pattern) are dissolved in 495 g of an alcohol-water mixture (ethanol-water in a ratio of 1: 1) at a temperature of 50 ° C and cooled until the solution is frozen. The frozen mass is mechanically crushed at a temperature of the frozen product to obtain particles less than 5 mm in size, and then dried at a pressure of 10 -1 mm Hg. The drying process is carried out to obtain an amorphous ranitidine hydrochloride powder, the residual moisture content of the product is 1.3%. The yield of the target product 4.8 g.
Полученный продукт представляет собой очень легкий белый со слабым желтоватым оттенком аморфный порошок ранитидина гидрохлорида с температурой начала эндотермического эффекта на кривой ДСК 104,6°С и окончания эндотермического эффекта на кривой ДСК 148,2°С. Продукт характеризуется на порошковой рентгенограмме аморфным гало в области 15-30 2θ°.The resulting product is a very light amorphous ranitidine hydrochloride powder, white with a slight yellowish tint, with a temperature of the beginning of the endothermic effect on the DSC curve of 104.6 ° C and the end of the endothermic effect on the DSC curve of 148.2 ° C. The product is characterized on a powder x-ray amorphous halo in the region of 15-30 2θ °.
Пример 5Example 5
30 г ранитидина гидрохлорида (соответствующего форме 2 по параметрам рентгеновской дифрактограммы) растворяют в 470 г дистиллированной воды при температуре 70°С и охлаждают до замораживания раствора. Замороженную массу механически измельчают при температуре замороженного продукта до получения частиц размером менее 5 мм, а затем высушивают при давлении 10-1 мм рт. ст. Процесс сушки ведут до получения аморфного порошка ранитидина гидрохлорида, остаточная влажность продукта составляет 2,4%. Выход целевого продукта 27,9 г.30 g of ranitidine hydrochloride (corresponding to Form 2 according to the parameters of the X-ray diffraction pattern) are dissolved in 470 g of distilled water at a temperature of 70 ° C and cooled until the solution is frozen. The frozen mass is mechanically crushed at a temperature of the frozen product to obtain particles smaller than 5 mm, and then dried at a pressure of 10 -1 mm RT. Art. The drying process is carried out to obtain an amorphous ranitidine hydrochloride powder, the residual moisture content of the product is 2.4%. The yield of the target product 27.9 g.
Полученный продукт представляет собой очень легкий белый со слабым желтоватым оттенком аморфный порошок ранитидина гидрохлорида с температурой начала эндотермического эффекта на кривой ДСК 104,8°С и окончания эндотермического эффекта на кривой ДСК 145,0°С. Продукт характеризуется на порошковой рентгенограмме аморфным гало в области 15-30 2θ°.The resulting product is a very light amorphous ranitidine hydrochloride powder, white with a slight yellowish tint, with a start temperature of the endothermic effect on the DSC curve of 104.8 ° C and an endothermic effect on the DSC curve of 145.0 ° C. The product is characterized on a powder x-ray amorphous halo in the region of 15-30 2θ °.
Пример 6Example 6
5 г ранитидина гидрохлорида (соответствующего форме 2 по параметром кристаллической решетки) растворяют в 495 г спиртоводной смеси (этанол-вода в соотношении 1:1) при температуре 50°C и охлаждают до замораживания раствора. Замороженную массу измельчают при температуре замороженного продукта до получения частиц размером менее 5 мм, а затем высушивают при давлении 10-1 мм рт.ст. Процесс сушки ведут до получения аморфного порошка ранитидина гидрохлорида, остаточная влажность продукта составляет 2,3%. Выход целевого продукта 4,7 г.5 g of ranitidine hydrochloride (corresponding to Form 2 according to the crystal lattice parameter) is dissolved in 495 g of an alcohol-water mixture (ethanol-water in a ratio of 1: 1) at a temperature of 50 ° C and cooled until the solution is frozen. The frozen mass is crushed at a temperature of the frozen product to obtain particles less than 5 mm in size, and then dried at a pressure of 10 -1 mm Hg. The drying process is carried out to obtain an amorphous ranitidine hydrochloride powder, the residual moisture content of the product is 2.3%. The yield of the target product 4.7 g.
Полученный продукт представляет собой очень легкий белый со слабым желтоватым оттенком аморфный порошок ранитидина гидрохлорида с температурой начала эндотермического эффекта на кривой ДСК 104,9°С и окончания эндотермического эффекта на кривой ДСК 147,1°С. Продукт характеризуется на порошковой рентгенограмме аморфным гало в области 15-30 2θ°.The resulting product is a very light amorphous ranitidine hydrochloride powder, white with a slight yellowish tint, with a start temperature of the endothermic effect on the DSC curve of 104.9 ° C and an endothermic effect on the DSC curve of 147.1 ° C. The product is characterized on a powder x-ray amorphous halo in the region of 15-30 2θ °.
Пример 7Example 7
60 г ранитидина гидрохлорида (USP XXIII Specification) растворяют в 940 г дистиллированной воды при температуре 80°С и охлаждают до замораживания раствора. Замороженную массу механически измельчают при температуре замороженного продукта до получения частиц размером менее 5 мм, а затем высушивают при давлении 10-1 мм рт.ст. Процесс сушки ведут до получения аморфного порошка ранитидина гидрохлорида, остаточная влажность продукта составляет 2,5%. Выход целевого продукта 56,82 г.60 g of ranitidine hydrochloride (USP XXIII Specification) is dissolved in 940 g of distilled water at a temperature of 80 ° C and cooled until the solution is frozen. The frozen mass is mechanically crushed at a temperature of the frozen product to obtain particles less than 5 mm in size, and then dried at a pressure of 10 -1 mm Hg. The drying process is carried out to obtain an amorphous ranitidine hydrochloride powder, the residual moisture content of the product is 2.5%. The yield of the target product 56.82 g.
Полученный продукт представляет собой очень легкий белый со слабым желтоватым оттенком аморфный порошок ранитидина гидрохлорида с температурой начала эндотермического эффекта на кривой ДСК 106,5°С и окончания эндотермического эффекта на кривой ДСК 144,2°С. Продукт характеризуется на порошковой рентгенограмме аморфным гало в области 15-30 2θ°The resulting product is a very light amorphous ranitidine hydrochloride powder, white with a slight yellow tint, with a temperature of the beginning of the endothermic effect on the DSC curve of 106.5 ° C and the end of the endothermic effect on the DSC curve of 144.2 ° C. The product is characterized on an X-ray powder diffraction pattern by an amorphous halo in the region of 15-30 2θ °
Пример 8Example 8
2 г ранитидина гидрохлорида (USP XXIII Specification) растворяют в 398 г этилового спирта при температуре 50°С и охлаждают до замораживания раствора. Замороженную массу механически измельчают при температуре замороженного продукта до получения частиц размером менее 5 мм, а затем высушивают при давлении 10-1 мм рт.ст. Процесс сушки ведут до получения аморфного порошка ранитидина гидрохлорида, остаточная влажность продукта составляет 1,1%. Выход целевого продукта 1,8 г.2 g of ranitidine hydrochloride (USP XXIII Specification) is dissolved in 398 g of ethyl alcohol at a temperature of 50 ° C and cooled until the solution is frozen. The frozen mass is mechanically crushed at a temperature of the frozen product to obtain particles less than 5 mm in size, and then dried at a pressure of 10 -1 mm Hg. The drying process is carried out to obtain an amorphous ranitidine hydrochloride powder, the residual moisture content of the product is 1.1%. The yield of the target product is 1.8 g.
Полученный продукт представляет собой очень легкий белый со слабым желтоватым оттенком аморфный порошок ранитидина гидрохлорида с температурой начала эндотермического эффекта на кривой ДСК 109,6°С и окончания эндотермического эффекта на кривой ДСК 147,3°С. Продукт характеризуется на порошковой рентгенограмме аморфным гало в области 15-30 2θ°.The resulting product is a very light amorphous ranitidine hydrochloride powder, white with a slight yellowish tint, with a start temperature of the endothermic effect on the DSC curve of 109.6 ° C and an endothermic effect on the DSC curve of 147.3 ° C. The product is characterized on a powder x-ray amorphous halo in the region of 15-30 2θ °.
Пример 9Example 9
5 г ранитидина гидрохлорида (USP XXIII Specification) растворяют в 495 г спиртоводной смеси (этанол-вода в соотношении 1:1) 50°С и охлаждают до замораживания раствора. Замороженную массу механически измельчают при температуре замороженного продукта до получения частиц размером менее 5 мм, а затем высушивают при давлении 10-1 мм рт.ст. Процесс сушки ведут до получения аморфного порошка ранитидина гидрохлорида, остаточная влажность продукта составляет 1,4%. Выход целевого продукта 4,6 г.5 g of ranitidine hydrochloride (USP XXIII Specification) is dissolved in 495 g of an alcohol-water mixture (ethanol-water in a 1: 1 ratio) of 50 ° C and cooled until the solution is frozen. The frozen mass is mechanically crushed at a temperature of the frozen product to obtain particles less than 5 mm in size, and then dried at a pressure of 10 -1 mm Hg. The drying process is carried out to obtain an amorphous ranitidine hydrochloride powder, the residual moisture content of the product is 1.4%. The yield of the target product is 4.6 g.
Полученный продукт представляет собой очень легкий белый со слабым желтоватым оттенком аморфный порошок ранитидина гидрохлорида с температурой начала эндотермического эффекта на кривой ДСК 105,6°С и окончания эндотермического эффекта на кривой ДСК 146,3°С. Продукт характеризуется на порошковой рентгенограмме аморфным гало в области 15-30 2θ°.The resulting product is a very light amorphous ranitidine hydrochloride powder, white with a slight yellow tint, with an onset of endothermic effect on the DSC curve of 105.6 ° C and an endothermic effect on the DSC curve of 146.3 ° C. The product is characterized on a powder x-ray amorphous halo in the region of 15-30 2θ °.
Claims (12)
гидрохлорида с повышенной противоязвенной активностью, характеризующаяся порошковой рентгенограммой с невыраженными рефлексами, идентифицирующими кристаллические формы, с аморфным гало в области 15-30 2θ° и одним эндометрическим эффектом на кривой дифференциальной сканирующей калориметрии в интервале 104,6-148,2°С.1. Physically stable x-ray amorphous form of ranitidine
hydrochloride with increased antiulcer activity, characterized by a powder x-ray with unexpressed reflections identifying crystalline forms, with an amorphous halo in the range of 15-30 2θ ° and one endometric effect on the differential scanning calorimetry curve in the range of 104.6-148.2 ° C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/RU1998/000269 WO2000010562A1 (en) | 1998-08-18 | 1998-08-18 | Physically stable and x-ray amorphous form of hydrochloride ranitidine having an increased anti-ulcer activity and method for producing the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2385155C2 true RU2385155C2 (en) | 2010-03-27 |
Family
ID=20130252
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001105137/15K RU2385155C2 (en) | 1998-08-18 | 1998-08-18 | Physically stable x-ray amorphous form of ranitidine hydrochloride with improved antiulcer activity and method for preparing thereof |
| RU2001105137/14A RU2203048C2 (en) | 1998-08-18 | 1998-08-18 | Physically stable roentgen-amorphous form of ranitidine hydrochloride with enhanced antiulcer activity and method for its preparing |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001105137/14A RU2203048C2 (en) | 1998-08-18 | 1998-08-18 | Physically stable roentgen-amorphous form of ranitidine hydrochloride with enhanced antiulcer activity and method for its preparing |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU1513699A (en) |
| RU (2) | RU2385155C2 (en) |
| WO (1) | WO2000010562A1 (en) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9019875D0 (en) * | 1990-09-11 | 1990-10-24 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US5665767A (en) * | 1993-03-05 | 1997-09-09 | Hexal Pharma Gmbh | Crystalline cyclodextrin complexes of ranitidine hydrochloride, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same |
| DE9420259U1 (en) * | 1994-12-17 | 1995-02-09 | Roehm Gmbh | Debittered ranitidine preparation |
-
1998
- 1998-08-18 RU RU2001105137/15K patent/RU2385155C2/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-18 WO PCT/RU1998/000269 patent/WO2000010562A1/en active Application Filing
- 1998-08-18 RU RU2001105137/14A patent/RU2203048C2/en active IP Right Maintenance
- 1998-08-18 AU AU15136/99A patent/AU1513699A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2203048C2 (en) | 2003-04-27 |
| AU1513699A (en) | 2000-03-14 |
| WO2000010562A1 (en) | 2000-03-02 |
| WO2000010562A8 (en) | 2001-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8389512B2 (en) | In vivo studies of crystalline forms of meloxicam | |
| JP4187423B2 (en) | Ziprasidone composition | |
| EP2870163B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising rifaximin and amino acids, preparation method and use thereof | |
| KR100744917B1 (en) | A Novel Crystalline Form of N-[4-[2-2-Amino-4,7-Dihydro-4-Oxo-3H-Pyrrolo[2,3-d]Pyrimidin-5-ylEthyl]Benzoyl]-L-Glutamic Acid and Process Therefor | |
| CN102351857B (en) | Tropiseiron hydrochloride compound | |
| AU2017336889B2 (en) | Polymorphic form of kinase inhibitor compound, pharmaceutical composition containing same, and preparation method therefor and use thereof | |
| TW201221128A (en) | Crystalline forms of a factor Xa inhibitor | |
| BR112020006669A2 (en) | crystalline forms of 3-substituted 1,2,4-oxadiazole | |
| KR20090089416A (en) | Compositions of azimilide dihydrochloride | |
| CN102367252A (en) | Tropisetron hydrochloride compound | |
| CN114555562A (en) | Solid state forms of (S) -2- (((S) -6, 8-difluoro-1, 2,3, 4-tetrahydronaphthalen-2-yl) amino) -N- (1- (2-methyl-1- (neopentylamino) propan-2-yl) -1H-imidazol-4-yl) pentanamide and uses thereof | |
| RU2385155C2 (en) | Physically stable x-ray amorphous form of ranitidine hydrochloride with improved antiulcer activity and method for preparing thereof | |
| CN102260244A (en) | Stable rabeprazole sodium compound | |
| PT96447B (en) | METHOD FOR PREPARING A HEMI-HYDRATE OF A TETRAHYDROIMIDAZE-PYRIDINE DERIVATIVE | |
| CN107001262A (en) | The hemifumarate and its crystal formation of the proton pump inhibitor containing pyrrole ring, intermediate and medical usage | |
| ES2926790T3 (en) | Sodium-glucose transporter inhibitor diethylamine solvate, and method of preparation and application thereof | |
| EP4249476A1 (en) | Salt of benzothiazole compound, and crystal form and use thereof | |
| WO2010111951A1 (en) | Crystals of prasugrel hydrobromate | |
| JPS5835967B2 (en) | Method for producing microcrystalline warfarin | |
| KR20000069376A (en) | Formulations and Polymorphic Forms of Desferrioxamine and the Preparation Thereof | |
| CN114989138B (en) | Vonoprazan salt and crystal form, preparation method and application thereof | |
| KR20240019100A (en) | New form of entinostat | |
| CN110585149A (en) | Preparation method and application of hydrotalcite combined medicine tablet | |
| EA043016B1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOUND, METHOD FOR ITS PRODUCTION AND APPLICATION AS A MEDICINE | |
| TW201127815A (en) | Crystalline {(3s)-3-[({1-[(2r)-2-carboxy-4-(1-naphthyl)butyl]cyclopentyl}-carbonyl)amino]-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepin-1-yl}acetic acid, its preparation and use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20080819 |