RU2376990C2 - Применение винпоцетина для предупреждения осложнений, в частности осложнений, связанных со слухом, которые сопутствуют эпилепсии и ее лечению - Google Patents

Abstract

Предложено применение винпоцетина для лечения изменений ретро-кохлеарного происхождения, связанных с эпилепсией, характеризующееся ингибированием изменений амплитуд и латентностей поздних волн слухового ответа ствола мозга (СОСМ), сопровождающих судороги, и для лечения потери слуха, характеризующееся ингибированием увеличения слухового порога, индуцируемого во время судорог. Полученные результаты показывают, что винпоцетин ингибирует все изменения волн СОСМ, которые сопутствуют кортикальной эпилептической активности в течение иктального и пост-иктального периодов, и что винпоцетин также ингибирует явную потерю слуха и изменения характеристик на ЭЭГ, которые индуцируются двумя судорожными агентами, которые отличаются своим механизмом действия. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 6 табл., 7 ил.

Description

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к применению винпоцетина и его производных, которые могут быть получены из него и которые обладают таким же действием, для лечения эпилепсии и ее осложнений, в частности осложнений, связанных со слуховым процессом.

Предшествующий уровень техники

Одна из главных проблем эпилепсии - это нарушение когнитивных функций, которое вызывается заболеванием (Prevey et al. 1998 Epilepsy Res. 30: 1; Theodore et al. 1999 Neurology 52: 132; Meador 2001 Epilepsy Behav. 2: 307) и его лечением с помощью существующих противоэпилептических лекарств (Gates 2000 Epilepsy Behav. 1: 153; Kwan y Brodie 2001 Lancet 357: 216; Brunbech y Sabers 2002 Drugs 62: 593; Schmidt 2002 Epilepsy Res. 50: 21).

Вовлечение структур ствола мозга в патофизиологию генерализованной эпилепсии доказывается изменениями латентностей и/или амплитуд поздних волн слухового ответа ствола мозга (СОСМ), которые наблюдаются у пациентов с генерализованной эпилепсией (Rodin et al. 1982 Clin. Electroencephalogr. 13: 154; Mervaala et al. 1986 Epilepsia 27: 542; Phillips et al. 1990 Clin. Electroencephalogr. 21: 135; Soliman et al. 1993 Ear Hear 14: 235; Kohsaka et al. 1999 Brain Res. 837: 277; Kohsaka et al. 2001 Brain Res. 903: 53). Острая эпилепсия, индуцируемая судорожными агентами у животных, не подвергавшихся лечению, также сопровождается отклонениями от нормы в поздних волнах СОСМ и явной потерей слуха (Nekrassov y Sitges 2003 Epilepsy Res. 53: 245).

СОСМ - это вызванные потенциалы, образованные разными волнами, которые обнаруживаются в течение первых десяти миллисекунд после слухового стимула. Так как изменения в поздних волнах СОСМ указывают на изменения специфических ядер слухового ствола мозга (Hughes y Fino 1985 J. Clin. Neurophysiol. 2: 355), СОСМ обычно используются в клинической диагностике ретро-кохлеарного поражения. Кроме того, порог СОСМ используется в клинической диагностике слуховой чувствительности, так как по мере того, как слуховая чувствительность снижается, требуются стимулы прогрессивно более высокой интенсивности для того, чтобы продуцировать СОСМ. Увеличение порога СОСМ представляет собой объективную величину нарушения слуха.

Противоэпилептические лекарства, включая карбамазепин, валпроат, фенитоин, фенобарбитал, клоназепам и вигабатрин, также вызывают как изменения в волнах СОСМ, так и дефекты слуха (Mervaala et al. 1987 Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 68: 475; Armon et al. 1990 Neurology 40: 1896; Hirose et al. 1990 Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 75: 543; Yuksel et al. 1995 Childs Nerv. Syst. 11: 474; De la Cruz у Bance 1999 Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 125: 225; Zgorzalewicz у Galas-Zgorzalewicz 2000 Clin. Neurophysiol. 111: 2150).

Винпоцетин (этил-аповинкамин-22-оат), открытый в конце 1960-х годов, успешно применялся в лечении расстройств центральной нервной системы цереброваскулярного происхождения. В животных моделях гипоксии и ишемии винпоцетин оказывает благотворные эффекты против нейронального повреждения (King 1987 Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 286:299; Araki et al. 1990 Res..Exp..Med. 190:19).

Еще раньше винопоцетин также использовали для улучшения памяти на базе предварительных исследований на животных и людях (Subhan and Hindmarch 1985 Eur. J. Clin. Pharmacol. 28: 567; Bhatti and Hindmarch 1987 Int. Clin. Psychopharmacol. 2: 325; DeNoble 1987 Pharmacol. Biochem. Behav. 26: 183).

Винпоцетин является блокатором Na⁺-каналов (Erdo et al. 1996 Europ. J. Pharmacol. 314: 69). На изолированных церебральных нервных окончаниях авторы изобретения показали, что винпоцетин избирательно ингибирует высвобождение нейротрансмиттеров, индуцируемое увеличением проницаемости пресинаптических Na⁺-каналов (Sitges and Nekrassov, 1999 Neurochem. Res. 24:1587; Trejo et al. 2001 Brain Res. 909:59). Кроме того, авторы изобретения обнаружили, что in vivo у морских свинок винпоцетин осуществляет долгосрочное ингибирование изменений волн СОСМ, потери слуха и смертности, индуцируемых амикацином (Nekrassov and Sitges 2000 Brain Res. 868: 222), а также другими аминогликозидными антибиотиками, такими как неомицин и гентамицин (результаты не опубликованы).

Существует неохваченная медицинская необходимость в лечении эпилепсии. Лечение противоэпилептическими лекарствами как старого, так и нового поколения, хотя и имеет позитивный эффект в плане контроля судорог (менее чем у примерно 70% пациентов-эпилептиков), однако является причиной нарушения когнитивных функций (Vermeulen у Aldenkamp 1995 Epilepsy Res. 22: 65; Gates 2000 Epilepsy Behav. 1: 153; Brunbech y Sabers 2002 Drugs 62: 593; Schmidt 2002 Epilepsy Res. 50: 21), которое усугубляет нарушение познавательной способности, которое вызывается собственно заболеванием (Prevey et al. 1998 Epilepsy Res. 30: 1; Jokeit y Ebner 1999 J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 67: 44; Theodore et al. 1999 Neurology 52: 132; Meador 2001 Epilepsy Behav. 2: 307). Противоэпилептические лекарства также вызывают изменения в волнах СОСМ (Mervaala et al. 1987 Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 68: 475; Armon et al. 1990 Neurology 40: 1896; Hirose et al. 1990 Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 75: 543; Yuksel et al. 1995 Childs Nerv. Syst. 11: 474; De la Cruz y Bance 1999 Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 125: 225; Zgorzalewicz y Galas-Zgorzalewicz 2000 Clin. Neurophysiol. 111: 2150), которые могут привести к потере слуха (Nekrassov y Sitges 2003 Epilepsy Res. 53: 245), и не производят ощутимого воздействия в плане профилактики заболевания после первого приступа судорог (Hernandez 1997 Trends Pharmacol. Sci. 18: 59; Temkin et al. 2001 Drugs 61: 1045; Schmidt 2002 Epilepsy Res. 50: 21).

Существующие противоэпилептические лекарства провоцируют различные вторичные побочные эффекты, которые во многих случаях вынуждают пациентов прекращать необходимое лечение из-за существенных ухудшений, которые ограничивают их повседневную жизнь.

Настоящее изобретение относится к применению винпоцентина и его производных, которые могут быть получены из него и которые оказывают такие же эффекты, для изготовления лекарства, пригодного для лечения эпилепсии и их осложнений. Настоящее изобретение описывает благотворное действие винпоцетина в плане предотвращения кортикальной эпилептической активности в течение иктального и пост-иктального периодов, а также предотвращения некоторых наиболее важных нарушений, вызываемых заболеванием, которые усугубляются существующими противоэпилептическими лекарствами.

Краткое описание графических материалов

Фиг.1. Эта фигура показывает записи СОСМ, которые были сделаны у опытного животного до (а) и через 50 минут после инъекции судорожного агента пентилентетразола (PTZ) у животного, которому была сделана инъекция носителем за 4 часа до введения PTZ (b), и у животного, которому была сделана инъекция винпоцетина за 4 часа до введения PTZ (с). Животное получило моноауральный стимул (указанный стрелкой) 100 децибелл (дБ) и с частотой 8 килогерц (кГц) чистого тона.

Фиг.2. Эта фигура показывает, что винпоцетин ингибирует увеличение латентностей волн Р2, Р3 и Р4 СОСМ, которые индуцирует PTZ. Латентности волн, индуцируемых стимулами 100 дБ с частотой 8 кГц (графики слева) и 4 кГц (графики справа), фиксировали до и через 10, 20, 30 и 50 минут после инъекции PTZ у контрольных животных, предварительно инъецированных носителем (черные кружки), и у животных, предварительно инъецированных винпоцетином, 2 мг/кг (прозрачные кружки). Результат представляет собой среднее ± ошибка для 8 независимых животных.

Фиг.3. Эта фигура показывает, что винпоцетин ингибирует изменения в электроэнцефаллограмме (ЭЭГ), которые индуцирует PTZ в течение иктального периода. Записи ЭЭГ, которые показаны, были получены у типичного животного до (верхняя кривая) и приблизительно через 2 минуты после инъекции PTZ у животного, предварительно инъецированного носителем за 4 часа до PTZ (средняя кривая) или предварительно инъецированного винпоцетином за 4 часа до PTZ (нижняя кривая).

Фиг.4. Эта фигура показывает, что винпоцетин ингибирует изменения в электроэнцефаллограмме (ЭЭГ), которые индуцирует PTZ в течение пост-иктального периода. Записи ЭЭГ, которые показаны как (а), были получены у типичного животного, предварительно инъецированного носителем до (верхняя кривая) и через 10, 20, 30 и 50 минут после инъекции PTZ. Записи ЭЭГ, которые показаны как (b), были получены у типичного животного, предварительно инъецированного винпоцетином до (верхняя кривая) и через 10, 20, 30 и 50 минут после инъекции PTZ.

Фиг.5. Эта фигура показывает, что винпоцетин ингибирует изменения амплитуды поздних волн СОСМ, которые индуцирует другой судорожный агент, 4-аминопиридин (4-АР). СОСМ были индуцированы стимулом 100 дБ и частотой 8 кГц. Видно, что прогрессивный рост амплитуды волны Р3 СОСМ, который наблюдается после инъекции 4-АР у контрольных животных (а), элиминируется у животных, которых лечили винпоцетином (b), и что явное уменьшение амплитуды волны Р4 СОСМ, которое наблюдается у контрольных животных после инъекции 4-АР (с), является существенно меньшим у животных, которые получали винпоцетин (d).

Фиг.6. Эта фигура показывает, что винпоцетин ингибирует изменения в ЭЭГ, которые индуцирует 4-АР в течение иктального периода. Записи ЭЭГ, которые показаны как (а), были получены у типичного животного до и приблизительно через 20 минут после инъекции 4-АР у животного, предварительно инъецированного носителем. Записи ЭЭГ, которые показаны как (b), были получены у типичного животного до и приблизительно через 20 минут после инъекции 4-АР у животного, предварительно инъецированного 2 мг/кг винпоцетина.

Фиг.7. Эта фигура показывает, что винпоцетин ингибирует изменения в ЭЭГ, которые индуцирует 4-АР в течение пост-иктального периода. Записи ЭЭГ, которые показаны как (а), были получены у типичного животного, предварительно инъецированного носителем до (верхняя кривая) и через 30, 60 и 80 минут после инъекции 4-АР. Записи ЭЭГ, которые показаны как (b), были получены у типичного животного предварительно инъецированного винпоцетином до (верхняя кривая) и через 30, 60 и 80 минут после инъекции 4-АР.

Подробное описание изобретения

Ранее авторы данного изобретения показали, что изменения активности латеральных и медиальных ядер верхнего комплекса оливы, выраженные в анормальностях параметров амплитуды и латентности поздних волн СОСМ, связаны с потерей слуха, вызываемой эпилепсией (Nekrassov у Sitges 2003 Epilepsy Res. 53: 245).

Настоящее изобретение демонстрирует, что винпоцетин ингибирует изменения амплитуды и латентности волн СОСМ, а также потерю слуха и характерную кортикальную эпилептическую активность, которая наблюдается у животных, подвергавшихся испытаниям в двух экспериментальных моделях эпилепсии in vivo.

Эпилепсия может быть индуцирована у экспериментальных животных in vivo посредством уменьшения ингибиторной церебральной передачи или посредством увеличения возбуждающей церебральной передачи. Это достигается введением ГАМКергического антагониста PTZ или увеличением высвобождения глутамата под действием 4-АР соответственно. Полученные авторами изобретения результаты экспериментов на морских свинках показывают, что когда винпоцетин вводят в концентрации 2 мг/кг внутрибрюшинно (i.p.) за 4 часа до инъекции PTZ или за один час до инъекции 4-АР, ни один из этих двух судорожных агентов не способен изменить амплитуду и/или латентность поздних волн СОСМ, чтобы спровоцировать потерю слуха или индуцировать кортикальную эпилептическую активность.

У морской свинки волны Р3 и Р4 СОСМ выражают активность медиальных и латеральных ядер верхней оливы соответственно (Wada у Starr 1983 Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 56: 326; 56: 340; 56: 352). Среди ядер верхней оливы генератор волны Р4 является определяющим для локализации звука (Tollin 2003 Neuroscientist 9: 127). Изменения в поздних волнах СОСМ являются признаком ретро-кохлеарных изменений. Винпоцетин аннулирует все ретро-кохлеарные отклонения от нормы, индуцируемые PTZ и 4-АР (о которых свидетельствуют изменения параметров волн Р3 и Р4), и таким образом предотвращает потерю слуха, которую индуцируют оба судорожных агента.

Существующие противоэпилептические лекарства индуцируют изменения параметров волн СОСМ и дефекты слуха, которые должны усугублять изменения, индуцируемые собственно заболеванием. Лечение противоэпилептическими лекарствами, хотя и имеет позитивные эффекты в плане контроля судорог, также имеет вторичные побочные эффекты, среди которых особенно важными являются снижение когнитивных функций и потеря слуха. Винпоцетин хорошо переносится и не имеет противопоказаний у людей в дозах, доходящих до 60 миллиграмм в сутки (Hindmarch et al. 1991 Int. Clin. Psychopharmacol. 6: 31). Полученные авторами изобретения результаты показывают, что винпоцетин в обоснованных дозах (2 мг/кг) полностью устраняет кортикальную эпилептическую активность, индуцируемую PTZ и 4-АР в течение иктального и пост-иктального периодов, а также потерю слуха, индуцируемую судорожными агентами. Вклад потери слуха в познавательную способность, которую продуцируют как эпилепсия, так и классические противоэпилептические лекарства, предотвращается винпоцетином, что указывает на преимущество, которое представляет собой применение винпоцетина в качестве противоэпилептического средства, по сравнению с лечением классическими противоэпилептическими средствами.

Другая проблема существующих противоэпилептических лекарств заключается в том, что они не оказывают ощутимого влияния на эпилептогенез или развитие заболевания. В своем предварительном исследовании авторы изобретения показывают, что винпоцетин имеет длительный защитный эффект (более чем полгода) в отношении изменений волн СОСМ, потери слуха и смертности, индуцируемых лечением большими дозами амикацина (Nekrassov у Sitges 2000 Brain Res. 868: 222), что позволяет предположить, что винпоцетин также должен оказывать существенное профилактическое действие в лечении эпилепсии.

В заключение открытия авторов изобретения указывают на то, что винпоцетин предотвращает кортикальную эпилептическую активность в течение иктального и пост-иктального периодов, а также изменения в волнах СОСМ, вызывающие потерю слуха и вносящие вклад в побочные эффекты в отношении когнитивных функций, которые вызываются как эпилепсией, так и существующими противоэпилептическими лекарствами. Эти открытия вместе с долгосрочным защитным действием винпоцетина указывают на то, что винпоцетин является лучшей альтернативой в лечении и профилактике эпилепсии.

Примеры

Были проведены эксперименты на взрослых самцах пигментированных морских свинок (исходная масса 349±38 грамм) со сходными слуховыми порогами. Записи СОСМ использовали для оценки состояния слуха каждого животного, а записи ЭЭГ использовали для оценки изменений кортикальной возбудимости. Подробный метод, использовавшийся для получения указанных записей, представлен в предварительном исследовании авторов изобретения (Nekrassov у Sitges 2003 Epilepsy Res. 53: 245). Экспериментальные методики не нарушают норм Институционального комитета по использованию и защите животных (IACUC).

Применяли 3 типа записей у анестезированных животных, а именно: записи СОСМ, индуцируемых стимулами высокой интенсивности (100 дБ), записи СОСМ для определения слухового порога и записи ЭЭГ.

Определение параметров волн СОСМ. Латентности и амплитуды каждой волны СОСМ, индуцированной стимулом 100 дБ с частотой чистых тонов 8 и 4 кГц, измеряли во всех СОСМ, полученных в конкретные моменты времени в различных экспериментальных условиях. Латентность каждой волны в миллисекундах (мсек) относится к интервалу времени между началом слухового стимула и позитивным пиком волны. Начало стимула показано стрелкой под записями, которые показаны на Фиг.1. Амплитуду пика каждой волны измеряют в микровольтах (мкВ) и она представляет собой разницу между позитивным пиком и базовой линией (участок между стимулом и появлением первой волны СОСМ на Фиг.1).

Чтобы определить слуховой порог, регистрируют СОСМ, индуцированные стимулами с интенсивностями в децибеллах (дБ), постепенно уменьшающимися. Слуховой порог определяется как интенсивность самого низкого стимула, которая позволяет регистрировать волну Р3 СОСМ в трех последовательных попытках.

Чтобы оценить разницу между результатами, полученными перед инъекцией судорожных агентов и в конкретные моменты времени после нее, применяли статистический t-критерий Стьюдента. Статистический критерий значимости составлял Р≤0,05. Данные представлены как среднее ± стандартная ошибка. На фигурах и в таблицах «звездочка» использована, чтобы указывать статистически значимые различия.

Пример 1

Краткое описание эксперимента по проверке эффекта винпоцентина в отношении изменений в СОСМ и ЭЭГ, которые индуцирует эпилепсия, являющаяся следствием уменьшения ингибирующей церебральной передачи.

Восемь самцов морских свинок были включены в это исследование. PTZ растворяли в физиологическом растворе, а винпоцетин растворяли в подкисленном (с использованием HCl) физиологическом растворе, доведенном до рН 4 (с использованием NaOH). Через четыре часа после инъекции морским свинкам носителя (подкисленный физиологический раствор, который использовали для растворения винпоцетина) животным делали анестезию и получали первую серию записей СОСМ и ЭЭГ до введения судорожного агента PTZ внутрибрюшинно (i.p.). Животным инъецировали 100 мг/кг PTZ и приблизительно через 2 минуты после инъекции PTZ (иктальный период) регистрировали ЭЭГ, затем получали другие серии записей СОСМ и ЭЭГ в конкретные моменты времени (в пределах пост-иктального периода). Через две недели повторяли ту же серию записей, но вместо носителя животным инъецировали 2 мг/кг винпоцетина за 4 часа до введения PTZ.

Приведенная ниже таблица показывает, что винпоцетин ингибирует снижение амплитуды волны Р4 СОСМ, которое вызывает PTZ. У контрольных животных (предварительно инъецированных носителем) амплитуда волны Р4, индуцированной стимулом 100 дБ с двумя частотами (8 и 4 кГц), постепенно уменьшалась после инъекции PTZ (левые колонки), а у животных, предварительно инъецированных винпоцетином, уменьшение амплитуды Р4, которое продуцирует PTZ, не наблюдается (правые колонки). Значения, которые показаны в таблице, представляют собой средние значения ± стандартная ошибка амплитуд в микровольтах волны Р4, наблюдаемые у 8 животных до инъекции судорожного агента (PTZ) и в указанные моменты времени после инъекции.

	8 кГц PTZ	8 кГц винпоцетин + PTZ
До	2,88±0,1	2,69±0,1
10 мин	2,07±0,4*	2,56±0,1
20 мин	1,99±0,3*	2,71±0,2
30 мин	1,92±0,3*	2,55±0,2
50 мин	1,51±0,5*	2,56±0,1

	4 кГц PTZ	4 кГц винпоцетин + PTZ
до	3,14±0,1	2,82±0,3
10 мин	1,70±0,5*	2,55±0,3
20 мин	2,12±0,4*	2,52±0,2
30 мин	1,84±0,4*	2,55±0,2
50 мин	2,11±0,3*	2,52±0,2

Винпоцетин также ингибирует увеличение, которое продуцируется после инъекции PTZ в латентностях волн Р2, Р3 и Р4 СОСМ при индукции стимулом 100 дБ с частотами 8 и 4 кГц (Фиг.2).

Приведенная ниже таблица показывает, что винпоцетин ингибирует потерю слуха, которую индуцирует судорожный агент PTZ. Стремительное возрастание слухового порога, которое продуцирует PTZ при частоте 8 и 4 кГц (левые колонки), не продуцируется у животных, предварительно инъецированных винпоцетином до введения PTZ (правые колонки). Значения, которые показаны в таблице, являются средними значениями ± стандартное отклонение порогов в дБ, наблюдавшимися у 8 животных.

	PTZ	винпоцетин + PTZ
8 кГц
до	7,0±1,2	6,0±1,0
30 мин	17±2,0*	6,0±1,0
50 мин	21±2,4*	6,0±1,0
4 кГц
до	21±1,0	20±1,6
30 мин	28±2,0*	18±1,2
50 мин	29±1,0*	18±1,2

Винпоцетин ингибирует все изменения, которые индуцирует PTZ в ЭЭГ. У всех животных, анестезированных и инъецированных PTZ, развивались генерализованные судороги, характеризующиеся повторяющимися острыми пиками повышающейся амплитуды на ЭЭГ, которые появляются неожиданно в первые 2 минуты после инъекции PTZ. За этим драматическим изменением в кортикальной активности, которое индуцирует PTZ у анестезированных животных во время судорог, следует типичный вид кортикальной активности, характеризующейся очередями ритмичных пиков высокой амплитуды. Период наличия этого типичного вида кортикальной активности, который не сопровождается судорогами, называется пост-иктальным периодом.

Винпоцетин полностью ингибирует появление кортикальной активности, которую индуцирует PTZ в течение иктального и пост-иктального периодов. На верхних графиках Фиг.3 и Фиг.4 показаны характерные записи ЭЭГ в контрольных условиях (то есть до инъекции PTZ). Драматические изменения в ЭЭГ, которые индуцирует PTZ приблизительно через 2 минуты у животных, предварительно инъецированных носителем, не продуцируются в том случае, когда PTZ инъецируют животным, которые были предварительно инъецированы винпоцетином (см. Фиг.3). Таким же образом, изменения, которые продуцирует PTZ через 10, 20, 30 и 50 минут после инъекции (Фиг.4а), не продуцируются у животных, предварительно инъецированных винпоцетином (Фиг.4b).

Пример 2

Краткое описание эксперимента по проверке эффекта винпоцетина в отношении изменений в записях СОСМ и ЭЭГ, которые индуцирует эпилепсия, являющаяся результатом увеличения возбуждающей церебральной передачи.

В это исследование были включены 5 самцов морских свинок. Спустя один час после введения морским свинкам носителя (подкисленный физиологический раствор, который используется для растворения винпоцетина) животным делали анестезию и получали первую серию записей СОСМ и ЭЭГ до инъекции судорожного агента, 4-АР внутрибрюшинно. Животным вводили 2 мг/кг 4-АР и приблизительно через 20 минут после инъекции 4-АР (иктальный период) регистрировали ЭЭГ, затем получали другие серии записей СОСМ и ЭЭГ в конкретные моменты времени (в пределах пост-иктального периода). Через две недели повторяли такие же серии записей, но вместо носителя животным вводили 2 мг/кг винпоцетина за один час до введения 4-АР.

Винпоцетин также ингибирует изменения амплитуд волн Р3 и Р4, которые продуцирует 4-АР. Например, прогрессивный рост амплитуды волны Р3, который продуцирует 4-АР у контрольных животных (Фиг.5а), элиминируется у животных, подвергнутых действию винпоцетина (Фиг.5b), и уменьшение амплитуды волны Р4, которую продуцирует 4-АР у контрольных животных (Фиг.5с), уменьшается явно у животных, подвергнутых действию винпоцетина (Фиг.5d).

В приведенной ниже таблице показано, что увеличения латентности волны Р4 СОСМ, индуцированной стимулом 100 дБ с частотами 8 и 4 кГц, которые наблюдаются в указанные моменты времени после инъекции 4-АР у контрольных животных (левые колонки), не продуцируются, когда 4-АР инъецируют животным, предварительно подвергнутым действию винпоцетина (правые колонки).

	8 кГц 4-АР		8 кГц винпоцетин + 4-АР
до	3,48±0,06		3,48±0,04
30 мин	3,51±0,13		3,55±0,07
60 мин	3,80±0,10*		3,45±0,08
80 мин	3,80±0,10*		3,36±0,05
100 мин	3,83±0,12*		3,35±0,07
		4 кГц 4-АР	4 кГц винпоцетин + 4-АР
до		3,50±0,02	3,45±0,06
30 мин		3,78±0,09*	3,37±0,06
60 мин		3,78±0,09*	3,54±0,11
80 мин		3,78±0,09*	3,56±0,04
100 мин		3,75±0,10*	3,43±0,09

В следующей таблице показано, что возрастание слухового порога, которое индуцирует 4-АР на частоте 8 и 4 кГц у контрольных животных (левые колонки), не продуцируется у животных, подвергнутых действию винпоцетина (правые колонки).

	4-АР	винпоцетин + 4-АР
8 кГц
до	3,8±1,3	2,5±1,4
30 мин	10,0±2,0*	-1,3±2,4
60 мин	23,8±6,3*	0,0±3,5
4 кГц
до	13,8±1,3	13,8±1,3
30 мин	20±2,0*	11,3±1,3
60 мин	30±3,5*	11,3±1,3

Винпоцетин ингибирует все изменения, которые индуцирует 4-АР в ЭЭГ. У всех животных, инъецированных 4-АР, развивались генерализованные судороги, характеризовавшиеся повторяющимися острыми пиками повышенной амплитуды на ЭЭГ, которые появлялись приблизительно через 20 минут после инъекции 4-АР. За этим изменением кортикальной активности, которое индуцирует 4-АР в течение иктального периода, следует пост-иктальный период, характеризующийся отдельными пиками высокой амплитуды, которые появляются на ЭЭГ приблизительно через один час после инъекции 4-АР. Винпоцетин ингибирует полностью появление кортикальной активности, которую индуцирует 4-АР в течение иктального и пост-иктального периодов.

На верхних графиках на Фиг.6 показаны записи характеристик ЭЭГ, полученные до инъецирования 4-АР животным, предварительно инъецированным носителем (а), и животным, предварительно инъецированным винпоцетином (b). Изменения, которые индуцирует 4-АР в ЭЭГ в течение иктального периода, показаны на втором графике на Фиг.6а. У животных, подвергнутых действию винпоцетина, 4-АР не способен индуцировать иктальную активность (второй график на Фиг.6b). На Фиг.7 показана пост-иктальная активность, которую индуцирует 4-АР, которая также пропадает, когда судорожный агент (4-АР) инъецируют животным, предварительно подвергнутым действию винпоцетина (Фиг.7b).

Claims (4)

1. Применение винпоцетина для лечения изменений ретро-кохлеарного происхождения, связанных с эпилепсией, характеризующееся ингибированием изменений амплитуд и латентностей поздних волн слухового ответа ствола мозга (СОСМ), сопровождающих судороги.

2. Применение по п.1, отличающееся тем, что винпоцетин можно вводить перорально или парентерально в фармацевтически приемлемом носителе.

3. Применение винпоцетина для лечения потери слуха, характеризующееся ингибированием увеличения слухового порога, индуцируемого во время судорог.

4. Применение по п.3, отличающееся тем, что винпоцетин можно вводить перорально или парентерально в фармацевтически приемлемом носителе.

Images