RU2376986C2

RU2376986C2 - Pharmaceutical composition based on ladasten

Info

Publication number: RU2376986C2
Application number: RU2006142336/15A
Authority: RU
Inventors: Сергей Борисович Середенин (RU); Сергей Борисович Середенин; Борис Михайлович Пятин (RU); Борис Михайлович Пятин; Нина Ивановна Авдюнина (RU); Нина Ивановна Авдюнина; Константин Викторович Алексеев (RU); Константин Викторович Алексеев; Любовь Николаевна Грушевская (RU); Любовь Николаевна Грушевская; Александр Сергеевич Сульдин (RU); Александр Сергеевич Сульдин
Priority date: 2006-11-30
Filing date: 2006-11-30
Publication date: 2009-12-27
Also published as: RU2006142336A

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention relates to field of medicine, in particular to pharmaceutics, and concerns pharmaceutical compositions, which contain as active substance therapeutically effective quantity of ladasten, and as target additives - starch, stearic acid and/or its salt or ludipress and stearic acid and/or its salt with definite ratio of said components. Composition is made in form of pills, contains optimal quantity of target additives, which allows to obtain easy swallowed pills. Pills meet all requirements of State Pharmacopoeia XI edition.

EFFECT: medication form easily releases active substance, which provides its high bioaccessibility.

13 cl, 1 tbl, 5 ex

Description

Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтике, конкретно к лекарственному средству Ладастен (N-(адамант-2-ил)-N-(пара-бромфенил)амин), другое название - бромантан. Ладастен - оригинальное лекарственное средство, проявляющее анксиолитическую активность (патент РФ 2175229, «Анксиолитическое средство», Середенин С.Б., Яркова М.А., Бадыштов Б.А., Пятин Б.М., Авдюнина Н.И. и др. Бюллетень изобретений №30, 2001). Анксиолитический эффект ладастена отчетливо проявляется в спектре его психотропной активности, что выгодно отличает этот препарат как от известных психостимуляторов (фенамин, сиднокарб), так и от типичных транквилизаторов (диазепам, феназепам, альпрозолам), и позволяет характеризовать его как психотропное средство нового типа, сочетающее психостимулирующее и анксиолитическое действие.The invention relates to medicine, in particular to pharmaceuticals, specifically to the drug Ladasten (N- (adamant-2-yl) -N- (para-bromophenyl) amine), another name is bromantane. Ladasten is an original drug exhibiting anxiolytic activity (RF patent 2175229, “anxiolytic agent”, Seredenin SB, Yarkova MA, Badyshtov BA, Pyatin BM, Avdyunina NI and others Bulletin of inventions No. 30, 2001). The anxiolytic effect of Ladasten is clearly manifested in the spectrum of its psychotropic activity, which compares favorably with both known psychostimulants (phenamine, sydnocarb) and typical tranquilizers (diazepam, phenazepam, alprozole), and allows us to characterize it as a psychotropic drug of a new type, combining psychostimulating and anxiolytic action.

Наряду с этим ладастен обладает психостимулирующим действием, повышающим устойчивость организма к действию неблагоприятных факторов среды обитания и деятельности (авторское свидетельство СССР №860446, «Замещенные N-адамантиламины, проявляющие психостимулирующую активность», Вальдман А.В., Зайцева Н.М., Климова Н.В., Лаврова Л.Н., Морозов И.С. и др. Бюллетень изобретений №43-44, 1993 // Морозов И.С., В.И.Петров, С.А.Сергеева в кн. «Фармакология адамантанов», Волгоград, 2001, с.221 и сл.). В отличие от психостимуляторов фенаминового типа, ладастен не вызывает эйфории и расстройств воспроизведения точных двигательных навыков у операторов, ускоряет восстановление работоспособности после физических нагрузок. Ладастен низкотоксичен, имеет большую терапевтическую широту.Along with this, Ladasten has a psychostimulating effect that increases the body's resistance to adverse environmental factors and activities (USSR author's certificate No. 860446, "Substituted N-adamantylamines exhibiting psychostimulating activity", Valdman A.V., Zaitseva N.M., Klimova N.V., Lavrova L.N., Morozov I.S. et al. Bulletin of inventions No. 43-44, 1993 // Morozov I.S., V.I. Petrov, S.A.Sergeeva in the book " Pharmacology of adamantanes ”, Volgograd, 2001, p.221 et seq.). Unlike phenamine-type psychostimulants, Ladasten does not cause euphoria and disorders of reproduction of precise motor skills in operators, it accelerates the restoration of performance after physical exertion. Ladasten is low toxic, has a large therapeutic breadth.

Ранее было установлено, что данный препарат оказывает иммуностимулирующее действие (патент СССР №1826906, «Иммуностимулирующее средство бромантан», Морозов И.С., Арцимович Н.Г., Фадеева Т.А, Климова Н.В., Галушина Т.С. и др., Бюллетень изобретений №25, 1993). Были отмечены его фармакологические свойства, приводящие к восстановлению функциональной активности нервной, гормональной и иммунной систем организма, и препятствию развития вторичного иммунодефицитного состояния различной этиологии (Арцимович Н.Г., Галушина Т.С., Фадеева Т.А. «Адамантаны - лекарства XXI века». International Journal on Immunorehabilitation, 2000, V.2, №1, р.54).Previously, it was found that this drug has an immunostimulating effect (USSR patent No. 1826906, "Immunostimulating agent bromantanum", Morozov IS, Artsimovich NG, Fadeeva T.A., Klimova N.V., Galushina T.S. and others, Bulletin of inventions No. 25, 1993). Its pharmacological properties were noted, leading to the restoration of the functional activity of the nervous, hormonal and immune systems of the body, and the impediment to the development of a secondary immunodeficiency state of various etiologies (Artsimovich N.G., Galushina T.S., Fadeeva T.A. “Adamantanes - drugs XXI century. ”International Journal on Immunorehabilitation, 2000, V.2, No. 1, p. 54).

Описаны положительные результаты использования этого препарата при лечении синдрома хронической усталости (Арцимович Н.Г., Галушина Т.С., в кн. «Синдром хронической усталости», Москва, Научный мир, 2002, с.172, с.179).The positive results of the use of this drug in the treatment of chronic fatigue syndrome are described (Artsimovich N.G., Galushina T.S., in the book "Chronic Fatigue Syndrome", Moscow, Scientific World, 2002, p.172, p.179).

Для изучения специфической фармакологической активности данного препарата ранее была создана таблетированная лекарственная форма, включающая 50 мг действующего вещества, а в качестве целевых добавок - крахмал, сахар, кислоту стеариновую и вещества для покрытия ядра сустензионной оболочкой - сахар, желатин, поливинилпирролидон, глицерин, кальция карбонат осажденный, тартразин (Кисляк Н.А. Автореферат диссертации «Создание твердых дозированных лекарственных форм производных адамантана», Москва, 1989).To study the specific pharmacological activity of this drug, a tablet dosage form containing 50 mg of active ingredient was previously created, and starch, sugar, stearic acid and substances for coating the core with a suspension coating — sugar, gelatin, polyvinylpyrrolidone, glycerin, calcium carbonate — as target additives precipitated, tartrazine (Kislyak N. A. Abstract of the dissertation "The creation of solid dosage forms of adamantane derivatives", Moscow, 1989).

Недостатками предложенной лекарственной формы было использование суспензионной оболочки, что снижает биологическую доступность действующего вещества и усложняло технологический процесс ее изготовления, кроме этого, применение сахара в ядре таблетки и оболочки создавало препятствие для назначения препарата больным сахарным диабетом.The disadvantages of the proposed dosage form was the use of a suspension shell, which reduces the bioavailability of the active substance and complicated the manufacturing process, in addition, the use of sugar in the core of the tablet and shell created an obstacle for prescribing the drug to patients with diabetes mellitus.

Сущность настоящего изобретения заключается в создании фармацевтических композиций на основе ладастена, не содержащих сахара, для изготовления лекарственной формы без оболочки, обладающих высокой биологической доступностью, отвечающих всем требованиям Государственной Фармакопеи XI издания. Были разработаны два варианта композиции.The essence of the present invention is to provide pharmaceutical compositions based on Ladasten, sugar-free, for the manufacture of a dosage form without a shell, with high bioavailability, meeting all the requirements of the State Pharmacopoeia of the XI edition. Two variations of the composition have been developed.

Фармацевтическая композиция выполнена в твердой форме, в виде сыпучей массы, содержащей 0,05-0,20 г ладастена. Масса для твердых дозированных лекарственных форм может быть получена из композиций данного изобретения любым подходящим способом. Фармацевтическую композицию данного изобретения получают с помощью влажного гранулирования и прямого прессования различных компонентов.The pharmaceutical composition is made in solid form, in the form of a granular mass containing 0.05-0.20 g of Ladasten. Mass for solid dosage forms can be obtained from the compositions of this invention in any suitable way. The pharmaceutical composition of the present invention is obtained by wet granulation and direct compression of various components.

Во-первых, анксиолитическая, психостимулирующая и иммунотропная фармацевтическая композиция на основе ладастена содержит терапевтически эффективное количество действующего вещества и целевые добавки, в качестве которых используют крахмал, стеариновую кислоту и/или ее соли при следующем соотношении компонентов, мас.%:Firstly, the anxiolytic, psychostimulating and immunotropic pharmaceutical composition based on Ladasten contains a therapeutically effective amount of the active substance and target additives, which are used as starch, stearic acid and / or its salts in the following ratio, wt.%:

ЛадастенLadasten 33,3-50,033.3-50.0 Стеариновая кислота и/или ее солиStearic acid and / or its salts 1-1,31-1.3 КрахмалStarch остальноеrest

Крахмал предпочтительно используют картофельный и/или кукурузный, а в качестве соли стеариновой кислоты - преимущественно стеарат магния.Starch is preferably used potato and / or corn, and as the salt of stearic acid, mainly magnesium stearate.

Фармацевтическая композиция выполнена в твердой форме, преимущественно в виде таблеток, содержащей 0,050-0,200 г ладастена.The pharmaceutical composition is in solid form, mainly in the form of tablets, containing 0.050-0.200 g of Ladasten.

Таблетки получают способом влажного гранулирования.Tablets are prepared by wet granulation.

Следующие примеры иллюстрируют первый вариант фармацевтической композиции.The following examples illustrate a first embodiment of a pharmaceutical composition.

Пример 1. Смешивают предварительно просеянные порошки ладастена 50,0 г (50,0 мас.%), сухого крахмала картофельного 45,5 г и тщательно перемешивают, после чего увлажняют полученную смесь с помощью 7,5%-ного водного крахмального клейстера (3,5 г крахмала), далее увлажненную массу гранулируют и сушат до остаточной влажности 2,5-3,5%. Высушенный гранулы размалывают в грануляторе. Сухие гранулы опудривают 1,0 г (1,0 мас.%) магния стеарата. Получают таблетки с содержанием ладастена 0,05 г. Распадаемость - 6-7 минут. Полученные таблетки отвечают требованиям Государственной фармакопеи (см. таблицу).Example 1. 50.0 g (50.0 wt.%), Pre-sifted Ladasten powders, 45.5 g of potato dry starch are mixed and thoroughly mixed, after which the mixture is moistened with 7.5% aqueous starch paste (3 5 g of starch), then the moistened mass is granulated and dried to a residual moisture content of 2.5-3.5%. The dried granules are ground in a granulator. Dry granules are dusted with 1.0 g (1.0 wt.%) Of magnesium stearate. Get tablets with a Ladasten content of 0.05 g. Disintegration - 6-7 minutes. The resulting tablets meet the requirements of the State Pharmacopoeia (see table).

Пример 2. Получение таблеток ладастена осуществляют по примеру 1 исходя из 50,0 г (33,3 мас.%) ладастена, 91,0 г сухого крахмала картофельного, 7,5% крахмального клейстера (7,0 г крахмала) и 2,0 г (1,3 мас.%) магния стеарата. Получают таблетки с содержанием ладастена 0,05 г и распадаемостью 6-8 мин, отвечающие всем нормативным требованиям (см. таблицу).Example 2. Obtaining tablets of Ladasten is carried out according to Example 1 based on 50.0 g (33.3 wt.%) Of Ladasten, 91.0 g of dry potato starch, 7.5% of starch paste (7.0 g of starch) and 2, 0 g (1.3 wt.%) Magnesium stearate. Get tablets with a Ladasten content of 0.05 g and disintegration of 6-8 minutes, meeting all regulatory requirements (see table).

Пример 3. Получение таблеток ладастена осуществляют по примеру 1 исходя из 100,0 г ладастена, 91,0 г сухого крахмала картофельного, 7,5% крахмального клейстера (7,0 г крахмала) и 2,0 г магния стеарата. Получают таблетки с содержанием ладастена 0,1 г и распадаемостью 6-8 мин, отвечающие всем нормативным требованиям (см. таблицу).Example 3. Obtaining tablets of Ladasten is carried out according to Example 1 based on 100.0 g of Ladasten, 91.0 g of dry potato starch, 7.5% starch paste (7.0 g of starch) and 2.0 g of magnesium stearate. Get tablets with a Ladasten content of 0.1 g and a disintegration rate of 6-8 minutes that meet all regulatory requirements (see table).

Пример 4. Получение таблеток ладастена осуществляют по примеру 1 исходя из 100,0 г ладастена, 182,0 г сухого крахмала картофельного, 7,5% крахмального клейстера (14,0 г крахмала) и 4,0 г магния стеарата. Получают таблетки с содержанием ладастена 0,1 г и распадаемостью 6-8 мин, отвечающие всем нормативным требованиям (см. таблицу).Example 4. Obtaining tablets of Ladasten is carried out according to Example 1 based on 100.0 g of Ladasten, 182.0 g of dry potato starch, 7.5% starch paste (14.0 g of starch) and 4.0 g of magnesium stearate. Get tablets with a Ladasten content of 0.1 g and a disintegration rate of 6-8 minutes that meet all regulatory requirements (see table).

Пример 5. Получение таблеток ладастена осуществляют по примеру 1 исходя из 200,0 г ладастена, 182,0 г сухого крахмала картофельного, 7,5% крахмального клейстера (14,0 г крахмала) и 4,0 г магния стеарата. Получают таблетки с содержанием ладастена 0,2 г и распадаемостью 6-7 мин, отвечающие всем нормативным требованиям (см. таблицу).Example 5. Obtaining tablets of Ladasten is carried out according to Example 1 based on 200.0 g of Ladasten, 182.0 g of dry potato starch, 7.5% starch paste (14.0 g of starch) and 4.0 g of magnesium stearate. Get tablets with a Ladasten content of 0.2 g and disintegration of 6-7 minutes, meeting all regulatory requirements (see table).

Второй вариант фармацевтической композиции на основе ладастена, содержащей терапевтически эффективное количество действующего вещества и целевые добавки, в качестве которых используют лудипресс, стеариновую кислоту и/или ее соли при следующем соотношении компонентов, мас.%:The second version of the pharmaceutical composition based on Ladasten, containing a therapeutically effective amount of the active substance and target additives, which are used as ludipress, stearic acid and / or its salts in the following ratio, wt.%:

ЛадастенLadasten 20,0-28,620.0-28.6 Стеариновая кислота и/или ее солиStearic acid and / or its salts 1,01,0 ЛудипрессLudipress остальноеrest

Фармацевтическая композиция выполнена в твердой форме, преимущественно в виде таблетки, содержащей 0,05-0,10 г ладастена.The pharmaceutical composition is in solid form, preferably in the form of a tablet, containing 0.05-0.10 g of Ladasten.

Таблетки получают методом прямого прессования, смешивая все компоненты в подходящем смесителе.The tablets are prepared by direct compression, mixing all the components in a suitable mixer.

Пример 1. В сухой чистый смеситель последовательно загружают предварительно просеянный порошок 50,0 г (28,6 мас.%) ладастена, 123,25 г лудипресса и 1,75 г (1,0 мас.%) стеарата магния. Массу перемешивают и прессуют в таблетки с содержанием ладастена 0,05 г. Распадаемость полученных таблеток - 3-4 минуты, что отвечает нормативным требованиям (см. таблицу).Example 1. In a dry clean mixer, pre-sieved powder of 50.0 g (28.6 wt.%) Of ladasten, 123.25 g of ludipress and 1.75 g (1.0 wt.%) Of magnesium stearate are successively loaded. The mass is mixed and pressed into tablets containing 0.05 g of Ladasten. The disintegration of the obtained tablets is 3-4 minutes, which meets the regulatory requirements (see table).

Пример 2. Получение таблеток ладастена осуществляют по примеру 1 исходя из 50,0 г (25,0 мас.%) ладастена, 148,0 г лудипресса и 2,0 (1,0 мас.%) стеарата магния. Получают таблетки ладастена с содержанием 0,05 г действующего вещества, распадаемостью 4-5 минут, отвечающие нормативным требованиям (см. таблицу).Example 2. Obtaining tablets of Ladasten is carried out according to Example 1 based on 50.0 g (25.0 wt.%) Of Ladasten, 148.0 g of Ludipress and 2.0 (1.0 wt.%) Of magnesium stearate. Get ladasten tablets with a content of 0.05 g of active ingredient, disintegration of 4-5 minutes, meeting regulatory requirements (see table).

Пример 3. Получение таблеток ладастена осуществляют по примеру 1 исходя из 100,0 г (20,0 мас.%) ладастена, 395,0 г лудипресса и 5 г (1,0 мас.%) стеарата магния. Получают таблетки ладастена с содержанием 0,100 г активного вещества, распадаемостью 4-3 минуты, отвечающие нормативным требованиям (см. таблицу)Example 3. Obtaining tablets of Ladasten is carried out according to Example 1 based on 100.0 g (20.0 wt.%) Of Ladasten, 395.0 g of Ludipress and 5 g (1.0 wt.%) Of magnesium stearate. Get ladasten tablets containing 0.100 g of active substance, disintegration of 4-3 minutes, meeting regulatory requirements (see table)

Таблица
ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ СУБСТАНЦИИ ЛАДАСТЕНАTable
TECHNOLOGICAL CHARACTERISTICS OF LADASTEN SUBSTANCE ПоказательIndicator Значение показателяIndicator value Сыпучесть, г/сFlowability, g / s 00 Насыпная масса, г/см³ Bulk weight, g / cm ³ 0,465±0,0250.465 ± 0.025 Прессуемость, НCompressibility, N 67,03±5,3467.03 ± 5.34 Плотность, г/см³ Density, g / cm ³ 1,26±0,41.26 ± 0.4

ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ГРАНУЛИРОВАННОЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ ЛАДАСТЕНАTECHNOLOGICAL CHARACTERISTICS OF THE GRANULATED PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON LADASTEN ПоказательIndicator Значение показателяIndicator value Сыпучесть, г/сFlowability, g / s 10,0±0,510.0 ± 0.5 Насыпная масса, г/см³ Bulk weight, g / cm ³ 0,468±0,0320.468 ± 0.032 Прессуемость, НCompressibility, N 83,5±10,583.5 ± 10.5

ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩЕЙ ЛАДАСТЕН, С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ В КАЧЕСТВЕ «НОСИТЕЛЯ» - ЛУДИПРЕССTECHNOLOGICAL CHARACTERISTICS OF THE PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING LADASTEN USED AS A “CARRIER” - LUDIPRESS ПоказательIndicator Значение показателяIndicator value Сыпучесть, г/сFlowability, g / s 9,8±0,49.8 ± 0.4 Насыпная масса, г/см³ Bulk weight, g / cm ³ 0,47±0,050.47 ± 0.05 Прессуемость, НCompressibility, N 84,8±9,3284.8 ± 9.32

ХАРАКТЕРИСТИКИ ГОТОВЫХ ТАБЛЕТОК ЛАДАСТЕНА, ПОЛУЧЕННЫХ ВЛАЖНЫМ ГРАНУЛИРОВАНИЕМCHARACTERISTICS OF READY LADASTEN TABLETS OBTAINED BY WET GRAINING ПоказательIndicator Значение показателяIndicator value Распадаемость, минDisintegration, min не более 15no more than 15 Прочность на сжатие, НCompressive strength, N 63,77±1,963.77 ± 1.9 Прочность на истирание, %Abrasion resistance,% 96,3±0,896.3 ± 0.8

ХАРАКТЕРИСТИКИ ГОТОВЫХ ТАБЛЕТОК ЛАДАСТЕНА, ПОЛУЧЕННЫХ ПРЯМЫМ ПРЕССОВАНИЕМFEATURES OF READY LADASTEN TABLETS OBTAINED BY DIRECT PRESS ПоказательIndicator Значение показателяIndicator value Распадаемость, минDisintegration, min не более 15no more than 15 Прочность на сжатие, НCompressive strength, N 47,81±1,547.81 ± 1.5 Прочность на истирание, %Abrasion resistance,% 99,7±0,699.7 ± 0.6

Claims

1. A pharmaceutical composition with anxiolytic, psychostimulating and immunotropic effects, on the basis of Ladasten, comprising as the active substance a therapeutically effective amount of Ladasten, and as an excipient, starch, stearic acid and / or its salt in the following ratio, wt.%:
Ladasten 33.3-50.0 Stearic acid and / or its salt 1.0-1.3 Starch Rest

2. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that as starch it contains potato starch.

3. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the predominantly magnesium salt is used as the stearic acid salt.

4. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it is made mainly in the form of a solid dosage form.

5. Tablets with anxiolytic, psychostimulating and immunotropic effects, containing, wt.%:
Ladasten 33.3-50.0 Stearic acid and / or its salt 1.0-1.3 Starch Rest

6. Tablets according to claim 5 with an active substance content of from 0.05 to 0.2 g.

7. Tablets according to claim 5 or 6 with an average weight of from 0.1 to 0.4 g.

8. A pharmaceutical composition with anxiolytic, psycho-stimulating and immunotropic effects based on Ladasten, comprising as the active substance a therapeutically effective amount of Ladasten, and as excipients, ludipress, stearic acid and / or its salt in the following ratio, wt.%:
Ladasten 20.0-28.6 Stearic acid and / or its salt 1,0 Ludipress Rest

9. The pharmaceutical composition according to claim 8, characterized in that the predominantly magnesium salt is used as the stearic acid salt.

10. The pharmaceutical composition of claim 8, characterized in that it is made mainly in the form of a solid dosage form.

11. Tablets with anxiolytic, psychostimulating and immunotropic effects, containing, wt.%:
Ladasten 20.0-28.6 Stearic acid and / or its salt 1,0 Ludipress Rest

12. Tablets according to claim 11 with an active substance content of from 0.05 to 0.1 g.

13. Tablets according to claim 11 or 12 with an average weight of from 0.175 to 0.500 g.