RU2372119C1 - Способ комплексного лечения местно-распространенных злокачественных опухолей бронхов и/или трахеи - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к медицине, онкологии, и может быть использовано для комплексного лечения местно-распространенных злокачественных опухолей бронхов и/или трахеи. Для этого проводят аргоноплазменную реканализацию просвета бронхов и/или трахеи при мощности 60-90 Вт. Затем проводят фотодинамическую терапию с препаратом «фотодитазин» 1,5 мг/кг и излучением полупроводникового лазера длиной волны 662 нм с плотностью мощности 300 мВт/см² суммарной дозой энергии 400 Дж/см². Сочетанная лучевая терапия включает брахитерапию и дистанционную лучевую терапию. При этом брахитерапию проводят при длине траектории движения источника 5-20 см, шаге 5 мм и глубине референтной изодозы 10 мм от источника с обеспечением движения аппликатора выше и ниже опухоли от 1 до 3 см и подведением дозы от 14-28 Гр в режиме 1 раз в неделю по 7 Гр. Дистанционную лучевую терапию проводят 5 раз в неделю по 1-2 Гр до СОД 45-55 Гр. Дополнительно на фоне облучения проводят 4 курса химиотерапии внутривенными инфузиями. Вводят цисплатин в дозе 100 мг/м² в 1 день с гемцитабином в дозе 1000 мг/м² в 1, 8, 15 дни с интервалом в 4 недели. Также можно вводить цисплатин в дозе 80 мг/м² в 1 день с этопозидом в дозе 120 мг/м² в 1, 3, 5 дни с интервалом в 3 недели. Заявленный способ позволяет добиться уменьшения опухолевой массы, восстановления проходимости дыхательных путей, уменьшения воспаления, интоксикации и болевого синдрома, местного и системного противоопухолевого действия химиотерапии, увеличения продолжительности и улучшения качества жизни больных.

Description

Изобретение относится к способам лечения онкологических заболеваний, а именно злокачественных опухолей трахеи и центральных бронхов.

Злокачественные новообразования остаются острейшей медико-социальной проблемой. Онкологическая заболеваемость неуклонно растет. В России контингент больных со злокачественными новообразованиями составляет более 2 млн. человек, т.е. 1,5% населения страны. Эксперты ВОЗ считают, что тенденция к росту онкологической заболеваемости во всем мире будет сохраняться, причем до 90% пациентов некоторых локализаций опухолевых процессов будут инкурабельными. Из них 70% нуждается в паллиативной помощи, и как правило не получает ее (Кудрявцев Д.В. и соавт. Суперфракционирование в лучевой терапии немелкоклеточного рака легкого // Российский онкологический журнал. 2003, №2, С.10-14; Поддубный Б.К. и соавт. Бронхоскопия в паллиативном лечении больных раком легкого // Вестник РОНЦ. 2003, №1, С.33-36). Рак легкого занимает одно из первых мест среди показателей заболеваемости злокачественными новообразованиями. В России он находится на втором месте в общей структуре онкологических заболеваний и на первом (31%) среди злокачественных опухолей у мужчин. Ежегодно в России регистрируется более 63000 случаев РЛ, а погибает от него 60000 человек. В Санкт-Петербурге также сохраняется один из самых высоких уровней онкологической заболеваемости. Таким образом, статистические данные свидетельствуют о том, что рак легкого является одним из наиболее часто встречающихся онкологических заболеваний и характеризуется обычно неблагоприятным прогнозом (Давыдов М.И. и соавт. Совершенствование хирургического лечения больных немелкоклеточным раком легкого // Рос. онкол. журн. 2001, №5, С.14-17; Мерабишвили В.М. Злокачественные новообразования в мире, России, Санкт-Петербурге. - СПб., ООО «ИПК БИОНТ», 2007, 422 с.; Новиков Г.А. и соавт. Перспективы развития и совершенствования паллиативной помощи онкологическим больным в России // Российский медицинский журнал, 1995, №1, С.13-17; Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая онкопульмонология // Москва, 2000, 599 с.; Hansen H.H., Burm P.A. Lung cancer therapy // Taylor&Francis. 2005, P.100-105).

В последние годы в медицине произошло осознание того факта, что функциональные параметры (в широком смысле этого понятия) являются важнейшими для оценки эффективности лечебных методик и прогнозирования исхода заболевания. Среди этих параметров особое место занимает качество жизни. Этот термин, недавно родившийся в западной философии, уже занял значительное место в социологии и медицине (Новиков Г.А. и соавт. Перспективы развития и совершенствования паллиативной помощи онкологическим больным в России // Российский медицинский журнал, 1995, №1, С.13-17; Мерабишвили В.М. Злокачественные новообразования в Санкт-Петербурге в 1996 г. - СПб., 1999, 219 с.; Чиссов В.И., Новиков Г.А., Прохоров Б.М. Паллиативная помощь - одно из приорететных направлений отечественной онкологии // III Конгресс «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении», Паллиативная медицина и реабилитация, 2000, №1-2, С.6). Тяжесть состояния неоперабельных онкологических больных и соответственно низкое качество жизни часто обусловлены нарушением проходимости центральных бронхов и трахеи, и тогда встает вопрос о необходимости их реканализации для увеличения дыхательной поверхности, ликвидации явлений обтурационной пневмонии и получения возможности проведения противоопухолевого лечения, предотвращающего или замедляющего возникновение рецидива. Актуальным является и упреждающее воздействие на опухоль, предотвращающее обтурацию бронхов (Барчук А.С. Стандарты лечения немелкоклеточного рака легкого// Вестник РОНЦ, 2003, №1, С.3-7, Hamada C. et al. Meta-analysis of postoperative adjuvant chemotherapy with tegafur-uracil in non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2005; 23:4999-5006; Malcolm M. et al. The Role of Surgery in N2 Non-Small Cell Lung Cancer. Clin. Cancer Res. 2005; 11 (13 Suppi) 5033-5037; Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая онкопульмонология // Москва, 2000, 599 с.). Результаты применения у этой группы больных химиолучевой терапии долгое время оставались неудовлетворительными. Попытки улучшить непосредственные результаты лечения с помощью совершенствования различных самостоятельных, изолированно используемых вариантов дистанционного радиационного воздействия и системного цитостатического лечения оказались малоэффективными. При дистанционном облучении увеличение дозной нагрузки ограничено толерантностью окружающих здоровых тканей и органов, а при проведении химиотерапии количество курсов, особенности комбинаций и суммарные дозы используемых цитостатиков ограничены возможными осложнениями и токсическими реакциями. С внедрением в клиническую практику современных аппаратов для брахитерапии с шагающим источником излучения связывались определенные надежды на повышение эффективности паллиативного лечения злокачественных опухолей бронхов и/или трахеи. Контингент больных, который может быть подвергнут внутриполостной лучевой терапии, ограничен, что объясняется обтурацией, или резким сужением просвета воздухоносных путей и невозможностью доставки аппликатора с радиоактивным источником к опухоли (Давыдов М.И. и соавт. Совершенствование хирургического лечения больных немелкоклеточным раком легкого // Рос. онкол. журн. 2001, №5, С.14-17;. Паршин В.Д. Хирургия рубцовых стенозов трахеи // М.: Издательство РНЦХ РАМН, 2003, 152 с.; Русаков М.А. Эндоскопическая хирургия опухолевых и рубцовых стенозов трахеи и бронхов // Москва: Российский научный центр хирургии РАМН, 1999, 92 с.; Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая онкопульмонология // Москва, 2000, 599 с.; Трахтенберг А.Х., Франк Г.А., Колбанов К.И., Стукалов М.А. Комбинированные операции при немелкоклеточным раке легкого III стадии// Вестник РОНЦ, 2003, №1, С.50-54; Чернеховская Н.Е. Современные технологии в эндоскопии. - М.: Российская медицинская академия постдипломного образования, 2004, 136 с.; Hansen H.H., Bunn P.A. Lung cancer therapy // Taylor&Francis. 2005, P.100-105). Очевидные преимущества внутриполостного (контактного) облучения и сочетанного лучевого лечения, обеспечивающих значительно большую очаговую дозу в опухоли, чем в смежных тканях, проявляются на местно-регионарном уровне. Однако эти новые, высокотехнологичные методы проведения лучевой терапии не оказывают системного воздействия и соответственно не позволяют предотвращать возникновение отдаленных метастазов и эффективно воздействовать на уже имеющиеся.

В последние годы все более широкое применение в онкологии находит использование фотодинамической терапии. Фотодинамический эффект реализуется при возбуждении фотосенсибилизатора лазерным излучением (поглощение квантов света) за счет фотохимических реакций двух типов: 1) возбужденный фотосенсибилизатор либо возвращается в основное состояние, сопровождающееся флуоресценцией, либо синглетная форма переходит в триплетную, которая отрывает электроны или атомы водорода у молекул субстрата, образуя свободные радикалы, приводящие к окислительным реакциям и образованию перекисных радикалов; 2) в реакциях второго типа происходит энергоперенос с сенсибилизатора в триплетном состоянии на молекулы кислорода с образованием синглетного кислорода, при взаимодействии которого с органическими субстратами образуются нестабильные циклические перекиси и супероксидные радикалы. Дополнительную роль при фотодинамической терапии играют нарушения микроциркуляции в опухоли (подавление ангиогенеза), гипертермический эффект, цитокиновые реакции, активация иммунокомпетентных клеток. Эти механизмы фотодинамической терапии позволяют усиливать эффекты лучевой и системной цитостатической терапии, т.е. оказывать радиосенсибилизирующее и химиосенсибилизирующее действие. Наиболее изученными фотосенсибилизаторами являются производные гематопорфирина (фотофрин, фотосан, фотогем), имеющие, однако, ряд недостатков: медленное накопление опухолевой тканью, низкая терапевтическая эффективность, длительная кожная фототоксичность. По данным ряда авторов при совместном применении лазерных эндоскопических реканализаций и фотодинамической терапии удается добиться существенного местного регресса в 56,2% случаев (Бойко А.В. и соавт. Лучевая терапия немелкоклеточного рака легкого // Практическая онкология. 2000, №3, С.24-29; Соколов В.В. и соавт. Пролонгированная фотодинамическая терапия инкурабельных онкологических больных // V Конференция «Паллиативная помощь в онкологии», апрель 2001, Бодрум, Паллиативная медицина и реабилитация, №2-3, 2001, С.25; Странадко Е.Ф. и соавт. Новый вариант фотодинамической терапии местнораспространенных злокачественных новообразований // Новые технологии в клинической практике: Сборник научных трудов по материалам научно-практической конференции к 85-летию Центральной клинической больницы им. Н.А.Семашко, Москва, [1999]. - М., 1999, С.70- 72; Запорожан В.Н. и соавт. Лазеры в эндоскопии. Одесса, Медицинский государственный университет, 1997, 220 с.).

По данным ВОЗ до 80% больных при злокачественных опухолях трахеи и бронхов на разных этапах лечения нуждаются в проведении химиотерапии. Целью такого лечения является уменьшение опухоли, устранение различных симптомов заболевания, продление жизни больных. Долгое время онкологи скептически относились к возможности эффективного применения химиотерапевтических препаратов. Препаратами выбора на первых этапах чаще всего были циклофосфамид, адриамицин и метатрексат, а полученные данные обычно свидетельствовали о статистически не значимом улучшении показателей выживаемости и лишь о потенциальной перспективности проведения системной цитостатической терапии. С появлением производных платины связано первое существенное улучшение отдаленных результатов лечения злокачественных опухолей трахеи и бронхов: медиана выживаемости выросла до 6,5 мес., а 1-летняя выживаемость до 25%. В последние 10 лет появились новые препараты: паклитаксел, доцетаксел, гемцитабин, винорельбин, иринотекан, топотекан, гемзар, которые по данным рандомизированных исследований способны улучшить отдаленные результаты лечения: медиана выживаемости возрастает до 6-9 мес., а 1-летняя выживаемость превышает 25%. При сочетании этих препаратов с цисплатином 1-летняя выживаемость при злокачественных опухолях трахеи и бронхов увеличилась до 40-50% (Depierre A. et al. Preoperative chemotherapy followed by surgery compared with primary surgery in resectable stage I (except T1N0), II, and IIIA NSCLC. J Clin Oncol. 2002; 20:247-253; Giaccone G. et al. Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer: A phase III trial-INTACT 1. J Clin Oncol. 2004; 22:777-784; Herbst R.S. et al. Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer: A phase III trial-INTACT 2. J Clin Oncol. 2004; 22:785-794; The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N EngL J Med. 2004; 350:351-360; Waller D. et al. Chemotherapy for patients with non-small cell lung cancer. The surgical setting of the Big Lung Trial. Eur J CardioThorac Surg. 2004; 26:173-182; Winton T. et al. Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer. N Engi J Med. 2005; 352:2589-2597). Установлено, что помимо системных эффектов химиотерапии, при синхронном ее проведении с облучением, некоторые цитостатики обладают радиосенсибилизирующими свойствами. Они уменьшают возможность репопуляции раковых клеток, увеличивают степень их гибели, вызванной радиацией в первичной опухоли, и улучшают дистанционный контроль путем сокращения метастатического потенциала опухоли [Belka С. et al. Biological Basis of Combined Radio- and Chemotherapy / Multimodal Concept for Integration of Cytotoxic Drugs. Ed. Brady L.W. et al., Springer, Heidelberg. - 2006, P.3-17). Основной механизм действия ионизирующей радиации на клетки - повреждение ДНК. Показано, что платиносодержащие препараты обладают задерживающим влиянием на системы репарации ДНК, реагируя с нуклеофильными участками (Begg A.C. Cisplatin and radiation: interaction probabilities and therapeutic possibilies // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1990, Vol.19, P.1183-1189; Nieder С., Andratscbke N.H. Combination of Cytotoxic Drugs, Ionizing Radiation and Angiogenesis Inhibitors / Multimodal Concept for Integration of Cytotoxic Drugs. Ed. Brady L.W. et al., Springer, Heidelberg. - 2006, P.103-114). Ингибитор топоизомеразы II - этопозид вызывает нерепарируемый разрыв сразу в двух нитях ДНК в поздней S и ранней G₂ фазах (Bastasch M., Hak Choy. Combinations of Topoisomerase Inhibitors and Ionising Radiation / Multimodal Concept for Integration of Cytotoxic Drugs. Ed. Brady L.W. et al., Springer, Heidelberg. - 2006, P.53-66). Антиметаболит цитидина - гемцмтабин встраивается в молекулу ДНК после трехэтапного внутриклеточного фосфорилирования дезоксицитидинкиназой в ранней S-фазе, нарушая репликацию и репарацию (Harada H. et al. Combinations of Antimetabolites and Ionizing Radiation / Multimodal Concept for Integration of Cytotoxic Drugs. Ed. Brady L.W. et al., Springer, Heidelberg. - 2006, P.19-34). Описанные процессы приводят к аккумуляции опухолевых клеток в радиочувствительных фазах, что делает использование химиолучевого лечения одним из самых перспективных направлений в онкологии (Канаев С.В. Принципы и обоснования химиолучевого лечения злокачественных опухолей // Практическая онкология. Т.9, №1, 2008, С.1-8).

Наиболее близким к предлагаемому способу является предложенный ранее способ, заключающийся в проведении эндоскопической аргоноплазменной реканализации просвета бронхов и/или трахеи с последующим проведением сочетанной лучевой терапии и фотодинамической терапии, имеющий целью уменьшение опухолевой массы, восстановление проходимости дыхательных путей, уменьшение интоксикации и болевого синдрома (патент №2286817, Заявка №2004120632. Приоритет изобретения 06 июля 2004 г. Зарегистрировано в государственном реестре изобретений Российской Федерации 10 ноября 2006 г.).

К преимуществам комбинации эндоскопической аргоноплазменной электрокоагуляции, сочетанной лучевой терапии, а также фотодинамической терапии добавляются эффекты, обусловленные проведением системной цитостатической терапии комбинациями цисплатина с этопозидом, или гемцитабмином, позволяющие добиться максимальной циторедукции, оптимального восстановления просвета бронхов и/или трахеи, уменьшения интоксикации и болевого синдрома, увеличения продолжительности и улучшения качества жизни больных за счет местного и системного взаимодействия этих методов, радиосенсибилизирующего эффекта химиопрепаратов, а также радиосенсибилизирующего и химиосенсибилизирующего действия фотодинамической терапии.

Техническим результатом способа является: 1) уменьшение опухолевой массы (циторедукция), 2) восстановление проходимости дыхательных путей, 3) уменьшение интоксикации и болевого синдрома. Это достигается за счет проведения эндоскопической аргоноплазменной реканализации бронхов и/или трахеи, фотодинамической терапии, сочетанной лучевой терапии (последовательное использование брахитерапии и дистанционной лучевой терапии), с последующим проведением химиотерапии комбинациями цисплатина с этопозидом, или гемцитабином.

В клинике ФГУ НИИ онкологии имени Н.Н.Петрова Росмедтехнологий аргоноплазменная эндоскопическая реканализация производится как в условиях фибробронхоскопии (фибробронхоскопы «Olympus Corporation», Япония; регистрационное удостоверение №2004/30 от 05.02.2004 г., сертификат № РОСС JP.ИМ04.В04635 №6224844), так и ригидной бронхоскопии (жесткие трахеобронхоскопы «Karl Storz GmbH&Со. KG», Германия; регистрационное удостоверение №2002/189 от 27.03.2002 г.; сертификат № РОСС РЕ.СН01.В40796 №4415765). Для коагуляции используется функциональный комплекс, состоящий из блока контроля и управления аргонопитанием, высокочастотного генератора, гибких и жестких зондов-электродов (аппарат «ERBE» серии ICC «ERBE VIO»; регистрационный номер СС №2004/1512 от 25.11.2004 г.; сертификат № РОСС DE.АЕ. 68.В11003 «ERBE Elektromedizin», Германия). В функциональном комплексе имеется программное обеспечение с возможностью выбора оптимальных параметров мощности генератора и расхода аргона, позволяющее точно контролировать глубину и объем воздействия. Аргоноплазменная коагуляция - метод монополярной высокочастотной электрохирургии, в котором энергия тока высокой частоты передается на ткань бесконтактньм способом посредством ионизированного аргона. Аргоноплазменная дуга образуется между электродом и участком ткани, имеющим наименьшее сопротивление. Возникающее обезвоживание (десикация) коагулированной ткани увеличивает ее сопротивление, что приводит к перемещению аргоновой дуги на участок ткани с меньшим сопротивлением. Глубина коагуляции в зависимости от мощности и продолжительности аппликации электрода не превышает 3 мм. Аргоноплазменная коагуляция проводится при мощности 60-90 Вт, при расходе аргона 2,0-2,4 л/мин. Одним из преимуществ метода является коагуляция в бескислородной среде, позволяющая воздействовать на ткань без существенной ее карбонизации. При этом оптимальными техническими методами выполнения эндотрахеобронхиальных операций являются аргоноплазменная реканализация в условиях ригидной бронхоскопии и общей анестезии с применением высокочастотной и комбинированной ИВЛ, преимущества которых заключаются в гомогенности и контролируемости глубины бесконтактного воздействия, отсутствии задымления и обугливания тканей, безопасности метода для больного и используемой дорогостоящей аппаратуры, минимальном количестве осложнений и сокращении сроков вмешательства.

Для проведения фотодинамической терапии использовался фотосенсибилизатор «фотодитазин» (регистрационный №249188) на основе водорастворимой формы хлорина Е6, обладающий рядом биологических, физико-химических и энергетических характеристик, выгодно отличающих его от ранее используемых в клинике фотосенсибилизаторов, таких как: 1) мощная полоса поглощения в красной длинноволновой области спектра (662 нм); 2) стремительная фармакодинамика (время накопления в опухоли - 2 часа, время полного выведения из организма - 24-36 часов); 3) высокая амфифильность (коэффициент накопления в опухоли по сравнению с нормальной тканью 10:1-15:1); 4) низкая темновая фототоксичность, обеспечивающая удобство применения в клинических и амбулаторных условиях; 5) высокая световая фотоцитотоксичность, связанная с активной генерацией синглетного кислорода (75-96%) при взаимодействии с лазерным излучением; 6) высокая проникающая способность в ткани, так как длина волны излучения лазера лежит в области их оптической прозрачности; 7) большая терапевтическая широта препарата; 8) низкая аллергенность. Облучение производили полупроводниковым лазером «Аткус-2» (регистрационный №29/05010104/5958-04 от 26.01.04; сертификат соответствия РОС РУ.ИМ15.В.00404) с плотностью мощности 300 мВт/см² и суммарной мощностью облучения - 400Дж/см². Доза препарата составляла 1,5 мг/кг веса. Облучение опухоли производилось через 2 часа после введения препарата. Кроме ношения солнцезащитных очков в течение суток никаких других защитных мероприятий не потребовалось. Введение фотодитазина с последующим лазерным облучением не вызывало распространенного фототоксического эндотрахеобронхита. Гиперемия слизистой отмечалась на довольно ограниченном участке, прилежащем к «зоне засветки». Ни в одном случае не отмечено кумуляции эффекта.

Внутрипросветная брахитерапия выполнялась на аппарате Микроселектрон HDR («MICROSELECTRON HDR-Genie, PDR» регистрационное удостоверение ФС№2005/1591; от 31.10.2005 г.; «Nucletron B.V.», Нидерланды) с источником иридия-192, высокой мощности дозы излучения с активностью 5-10 Кюри. Движение источника осуществлялось с шагом 5 мм. Длина траектории движения источника от 5 до 20 см, глубина референтной изодозы 10 мм от источника. При брахитерапии подводилась доза от 14 Гр до 28 Гр в режиме 1 раз в неделю по 7 Гр (ВДФ=34-68; КРЭ=886-1391; БЭДр-24-48; БЭДп=53-106). Для эндокюритерапии использовался стандартный аппликатор, устанавливаемый под местной анестезией, через инструментальный канал фибробронхоскопа так, чтобы обеспечить движение источника на расстояние, включающее опухоль или стенку бронха и трахеи выше и ниже опухоли от 1 до 3 см. При проведении облучения были реализованы принципы конформной радиотерапии, целью которой является подведение максимально возможной дозы излучения к опухоли и уменьшение дозной нагрузки в области смежных органов и тканей, что позволяет снизить частоту лучевых повреждений при лечении первичного новообразования. Дистанционная лучевая терапия производилась на линейном резонаторном ускорителе электронов ЛУЭР-20М тормозным излучением и электронами в статических и ротационных режимах (регистрационное удостоверение №29/05010397/3337-02 от 27.02.2002 г.; «НИИ электрофизической аппаратуры им. Д.В.Ефремова»; Санкт-Петербург, Россия) в режиме обычного фракционирования - РОД 2 Гр; 1 раз в день; 5 дней в неделю до суммарной очаговой дозы (СОД) 45-55Гр (ВДФ=65; КРЭ-1350; БЭДр=48; БЭДп=72).

Одновременно с сочетанной лучевой терапией больным проводилось 4 курса химиотерапии с использованием двух комбинаций на основе платиносодержащего препарата цисплатина. Первая комбинация заключалась во внутривенном капельном введении цисплатина в дозе 100 мг/м² с прегидратацией и постгидратацией в 1 день и внутривенном капельном введении гемцитабина 1000 мг/м² в 1, 8, 15 дни с интервалом в 4 недели. При второй комбинации цисплатин вводился внутривенно капельно с прегидратацией и постгидратацией в дозе 80 мг/м² в 1 день, а в качестве второго препарата использовался этопозид, который также вводился внутривенно капельно в дозе 120 мг/м² в 1, 3, 5 дни с интервалом в 3 недели. При проведении системной цитостатичекой терапии соблюдались все общепринятые условия (премедикация, прегидратация, постгидратация, противорвотная, кардиотропная, поддерживающая терапия и профилактика возможных осложнений). Токсические реакции и осложнения оценивались по шкале токсичности ВОЗ.

В исследование включены данные о 17 пациентах (5 женщинах - 29,4% и 12 мужчинах - 70,6%), которым с февраля 2003 г. по апрель 2008 г. в нашей клинике произведено в общей сложности 27 эндотрахеобронхиальных операций с реканализацией просветов бронхов и/или трахеи, с последующей фотодинамической терапией и сочетанной химиолучевой терапией (брахитерапия плюс дистанционная лучевая терапия и одновременная химиотерапия). Средний возраст составил 58 лет (от 42 до 73 лет). У 8 больных (47,1%) было поражение опухолью одного из долевых бронхов с переходом на главный, у 4 (23,5%) - поражение главного бронха с переходом на трахею и у 5 (29,4%) поражение одного из долевых бронхов. Морфологическая структура опухолей была такова: у 10 больных (58,8%) установлен плоскоклеточный рак, у 7 (41,2%) - аденокарциномы. Полной реканализации удалось достичь у 11 (64,7%) больных и частичной у 5 (35,3%) - при значительном перибронхиальном или перитрахеальном компонентах. У всех пациентов вмешательство производилось с паллиативной целью. Сразу после проведения реканализации больные отмечали субъективное улучшение самочувствия, что подтверждалось и объективными данными - физикального обследования, улучшением показателей клинического, биохимического и газового анализов крови, рентгенологическими данными. Всем больным (n=17; 100%), как 2 этап лечения, через 5-7 дней после реканализации проводилась фотодинамическая терапия, с препаратом «фотодитазин» 1,5 мг/кг, излучением полупроводникового лазера длиной волны 662 нм с плотностью мощности 300 мВт/см² и суммарной дозой энергии 400 Дж/см².

В качестве 3-го этапа лечения как компонент сочетанного облучения у всех пациентов (n=17; 100%) использовали внутрипросветную брахитерапию, которая проводилась в срок от 1 до 3 недель после эндотрахеобронхиальной реканализации. Это время было необходимо для стихания процессов реактивного воспаления, отхождения струпа и отторжения некротизированных частей опухоли. Подводилась доза 14-28 Гр в режиме 1 раз в неделю по 7 Гр (ВДФ=34-68; КРЭ=886-1391; БЭДр=24-48; БЭДп=53-106). Сочетанная лучевая терапия завершалась дистанционным облучением (4 этап лечения; n=17; 100%), которое проводилось сразу после брахитерапии в режиме обычного фракционирования - РОД 2 Гр, 1 раз в день, 5 дней в неделю до СОД 50-60 Гр (ВДФ=65; КРЭ=1350; БЭДр=48; БЭДп=72). В качестве завершающего 5-го этапа, одновременно с сочетанной лучевой терапией проводилось 4 курса системной цитостатической терапии (внутривенные инфузии) с использованием двух современных платиносодержащих схем. У 9 больных (52,9%) применялась комбинация цисплатина (100 мг/м² в 1 день с пре- и постгидратацией) с гемцитабином (1000 мг/м² в 1, 8, 15 дни) с интервалом в 4 недели. У 8 пациентов (47,1%) использовалась комбинация цисплатина (80 мг/м² в 1 день с пре- и постгидратацией) с этопозидом (120 мг/м² в 1, 3, 5 дни) с интервалом в 3 недели.

Из 17 пролеченных больных в срок до 15 месяцев необходимости в повторной эндоскопической аргоноплазменной реканализации не возникло ни у одного больного, а в срок от 15 до 27 месяцев - у 5 пациентов(29,4%). От генерализации процесса к настоящему времени умерло 8 пациентов (47,1%). На диспансерном наблюдении продолжают оставаться 9 больных (52,9%). Количество осложнений на этапе проведения эндотрахеобронхиальных было существенно ниже, чем в литературных данных (5% против 15-25%). Осложнений при проведении фотодинамической терапии не зафиксировано. Осложнения и токсические реакции на разных этапах сочетанной химиолучевой терапии отмечены в 41,1% (38,6%÷44,3%) случаев (из них 63,4%, 59,0%÷67,7% I-II степени; 32,7%, 28,6%÷37,0% - III степени; 3,9%, 2,4%÷5,8% - IV степени), все они излечены. Летальных осложнений не было.

Изобретательский уровень предлагаемого способа подтверждается тем, что во всех случаях полностью (64,7%), или частично (35,3%) восстановлена проходимость бронхов и/или трахеи, отмечено уменьшение интоксикации и болевого синдрома, статистически достоверно улучшились показатели функции внешнего дыхания - удалось полностью устранить дыхательную недостаточность у 24,2% (17,8%÷31,3%) больных, перевести ее в скрытую форму у 53,6% (45,7%÷61,4%), а в компенсированную у 22,2% (16,0%÷29,1%) при значительном улучшении качества жизни (до +65% по шкале Карновского). У больных, которым проведено комплексное лечение по предлагаемой методике, медиана выживаемости при комбинации цисплатина с этопозидом составила 32 месяца, с показателем объективного ответа (полная + частичная ремиссия) в 54%, а при комбинации цисплатина с гемцитабином - 36 месяцев и 63% соответственно. В контрольной группе больных, которым не проводилась, в качестве завершающего этапа химиотерапия с платиносодержащими препаратами медиана выживаемости не превышала 24 месяцев, объективный ответ - 30%, а качество жизни удавалось повысить не более чем на 45%. В альтернативной группе больных, которым при опухолевой обструкции бронхов и/или трахеи проводились только эндоскопические аргоноплазменные реканализации, медиана выживаемости не превышала 4 месяцев, а при полном отказе от лечения - 2 месяцев с закономерным стремительным снижением качества жизни. По этическим соображениям эти группы оценивались ретроспективно из числа пациентов, получавших лечение до появления предлагаемых современных методик.

В качестве клинических примеров и для подтверждения условия «промышленная применимость» приводим следующие клинические наблюдения.

Пример 1. Больной С.Т.Д., 46 лет. Жалобы при поступлении на одышку при незначительной физической нагрузке (1 этаж), слабость, повышение температуры до 38°С, кровохарканье. Клинический диагноз: рак правого главного бронха с переходом на дистальную часть трахеи (5 колец) с метастазами в лимфоузлах корня легкого и средостения. При морфологическом исследовании (бронхобиопсия) - плоскоклеточный рак. Операция 02.10.2003 г. эндоскопическая аргоноплазменная реканализация с частичным восстановлением просвета (2/3 от должного). Длительность операции - 45 минут, 10.10.2003 г. внутрипросветная фотодинамическая терапия (фотодитазин - 1,5 мг/кг; суммарная мощность облучения - 400 Дж/см² при плотности мощности 300 мВт/см²). 12, 19 и 26.10.2003 г. - три сеанса брахитерапии до СОД 21 Гр. Дистанционная лучевая терапия 30.10.2003 г. - 03.11.2003 г. до СОД 55 Гр. Одновременно с началом сочетанной лучевой терапии - 4 курса химиотерапии по схеме цисплатин (100 мг/м² в 1 день внутривенно капельно с пре- и постгидратацией) с гемцитабином (1000 мг/м в 1, 8, 15 дни) с интервалом в 4 недели. Рентгенологически достигнута частичная ремиссия опухоли - 67%. При динамическом клиническом, рентгенологическом и эндоскопическом наблюдении ремиссия 28 месяцев, при продолжительности жизни от момента начала лечения в 37 месяцев.

Пример 2. Больной П.С.П., 67 лет. Жалобы при поступлении на одышку при незначительной физической нагрузке (2 этаж), слабость, повышение температуры до 38°С, боль в левой половине грудной клетки. Клинический диагноз: рак левого нижнедолевого бронха с переходом на верхнедолевой и главный с метастазами в лимфоузлах корня легкого и средостения с врастанием в средостение и грудную стенку. При морфологическом исследовании (бронхобиопсия) - высокодифференцированная аденокарцинома. Операция 17.05.2004 г. эндоскопическая аргоноплазменная реканализация с частичным восстановлением проходимости бронхов (1/2 от должного диаметра). Длительность операции 15 минут. 27.05.2004 г. - сеанс фотодинамической терапии (фотодитазин - 1,5 мг/кг; суммарная мощность облучения - 400 Дж/см² при плотности мощности 300 мВт/см²). 05.05., 12.05. и 19.05.2004 г. брахитерапия до СОД 21 Гр. Дистанционная лучевая терапия 25.05.2004 г. - 30.06.2004 г. до СОД 50 Гр. На фоне сочетанного облучения проведено 4 курса химиотерапии (внутривенные инфузии): цисплатин (80 мг/м² в 1 день с пре- и постгидратацией) с этопозидом (120 мг/м² в 1, 3, 5 дни) с интервалом в 3 недели. По данным компьютерной томографии зарегистрирована частичная ремиссия опухолевого процесса - 59%. При динамическом клиническом, рентгенологическом и эндоскопическом наблюдении ремиссия 24 месяца, при продолжительности жизни от момента начала лечения в 29 месяцев.

Пример 3. Больной К.Д.Л., 58 лет. Жалобы при поступлении на повышение температуры до 39-40°С; одышку при умеренной физической нагрузке (4 этаж), слабость, кашель с вязкой гнойной мокротой. Клинический диагноз: рак левого главного бронха с переходом на бифуркацию трахеи и метастазами в лимфоузлы корня легкого и средостения. При морфологическом исследовании (бронхобиопсия) - умереннодифференцированный плоскоклеточный рак. Операция 18.07.2004 г. эндоскопическая аргоноплазменная реканализация, достигнута полная реканализация просвета воздухоносных путей до первоначального диаметра с сохранением опухолевой инфильтрации стенок. Длительность операции - 40 минут. 25.07.2004 г. - сеанс фотодинамической терапии (фотодитазин - 1,5 мг/кг; суммарная мощность облучения - 400 Дж/см² при плотности мощности 300 мВт/см²). 02.08.; 09.08.; 16.08. и 23.08.2004 г. четыре сеанса брахитерапии до СОД 28 Гр. Дистанционная лучевая терапия 27.08.2004 г. - 15.10.2004 г. до СОД 55 Гр. Одновременно с проведением сочетанной лучевой терапии 4 курса химиотерапии по схеме цисплатин (100 мг/м² в 1 день внутривенно капельно с пре- и постгидратацией) с гемцитабином (1000 мг/м² в 1, 8, 15 дни) с интервалом в 4 недели. По данным рентгенологического исследования, компьютерной томографии, МРТ, остеосцинтиграфии, а также клинически и эндоскопически зафиксирована полная ремиссия опухолевого процесса. При динамическом клиническом, рентгенологическом и эндоскопическом наблюдении длительность безрецидивного периода 38 месяцев, пациент жив 44 месяца от начала лечения (по настоящее время).

Таким образом, эффективность предложенного способа комплексного лечения местнораспространенных злокачественных опухолей бронхов и/или трахеи определяется следующими факторами: 1) уменьшение опухолевой массы (питоредукция), 2) восстановление проходимости дыхательных путей, 3) уменьшение интоксикации и болевого синдрома; 4) радиосенсибилизирующее действие химиопрепаратов, потенцирующее действие облучения; 5) радиосенсибилизирующее и химиосенсибилизирующее действие фотодинамической терапии; 6) местное и системное противоопухолевое действие химиолучевой терапии; 7) увеличение продолжительности и улучшение качества жизни больных.

Claims (1)

1. Способ комплексного лечения местно-распространенных злокачественных опухолей бронхов и/или трахеи, включающий проведение аргоноплазменной реканализации просвета бронхов и/или трахеи, при мощности 60-90 Вт с последующим проведением фотодинамической терапии с препаратом «фотодитазин» 1,5 мг/кг, излучением полупроводникового лазера длиной волны 662 нм с плотностью мощности 300 мВт/см² и суммарной дозой энергии 400 Дж/см², сочетанной лучевой терапии, включающей брахитерапию при длине траектории движения источника 5-20 см, шаге 5 мм и глубине референтной изодозы 10 мм от источника; с обеспечением движения аппликатора выше и ниже опухоли от 1 до 3 см и подведением дозы от 14-28 Гр в режиме 1 раз в неделю по 7 Гр и дистанционную лучевую терапию в режиме 5 раз в неделю по 1-2 Гр до СОД 45-55 Гр, отличающийся тем, что дополнительно на фоне облучения внутривенными инфузиями проводят 4 курса химиотерапии: цисплатин в дозе 100 мг/м² в 1 день с гемцитабином в дозе 1000 мг/м² в 1, 8, 15 дни с интервалом в 4 недели, или цисплатин в дозе 80 мг/м² в 1 день с этопозидом в дозе 120 мг/м² в 1, 3, 5 дни с интервалом в 3 недели.