RU2371171C2 - Pharmaceutical drug forms containing low-dosage active component for dry powder inhalators - Google Patents
Pharmaceutical drug forms containing low-dosage active component for dry powder inhalators Download PDFInfo
- Publication number
- RU2371171C2 RU2371171C2 RU2006133038/15A RU2006133038A RU2371171C2 RU 2371171 C2 RU2371171 C2 RU 2371171C2 RU 2006133038/15 A RU2006133038/15 A RU 2006133038/15A RU 2006133038 A RU2006133038 A RU 2006133038A RU 2371171 C2 RU2371171 C2 RU 2371171C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- particles
- microparticles
- microns
- active ingredient
- powder
- Prior art date
Links
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims abstract description 85
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 31
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 251
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims abstract description 94
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 59
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 40
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 119
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 118
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 70
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 33
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 24
- IHOXNOQMRZISPV-YJYMSZOUSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]azaniumyl]ethyl]-2-oxo-1h-quinolin-8-olate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C2=C1C=CC(=O)N2 IHOXNOQMRZISPV-YJYMSZOUSA-N 0.000 claims description 20
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 claims description 12
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 claims description 9
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical group N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 32
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 23
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 abstract 1
- 229930195727 α-lactose Natural products 0.000 abstract 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 37
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 31
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 27
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 17
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 17
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 17
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 16
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 16
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 9
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 8
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 229920001940 conductive polymer Polymers 0.000 description 7
- 238000009616 inductively coupled plasma Methods 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 6
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 6
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 5
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-[2-hydroxy-5-[(1s)-1-hydroxy-2-[[(2s)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenyl]formamide;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N 0.000 description 4
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 3
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102100030878 Cytochrome c oxidase subunit 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 2
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 2
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 2
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 2
- 229960003610 formoterol fumarate dihydrate Drugs 0.000 description 2
- -1 glucose or arabinose Chemical class 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 2
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 2
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 229940127021 low-dose drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 235000019592 roughness Nutrition 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- JRXCUTAHLPYHAY-UHFFFAOYSA-N 1-ethylquinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2C=CC(=O)N(CC)C2=C1 JRXCUTAHLPYHAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000741445 Homo sapiens Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 101000987586 Homo sapiens Eosinophil peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 101000920686 Homo sapiens Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001744 Sodium fumarate Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N Sucrose monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGXACJMXDYPFDB-SXMMONRFSA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] (2s)-2-(hydroxymethyl)-4-[(r)-methylsulfinyl]-2-phenylbutanoate Chemical compound C1([C@@](CO)(C(=O)O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)CC[S@](=O)C)=CC=CC=C1 VGXACJMXDYPFDB-SXMMONRFSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229950001653 cilomilast Drugs 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000000280 densification Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L disodium fumarate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229960002462 glycopyrronium bromide Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 229950000915 revatropate Drugs 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229950004432 rofleponide Drugs 0.000 description 1
- IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N rofleponide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N 0.000 description 1
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940005573 sodium fumarate Drugs 0.000 description 1
- 235000019294 sodium fumarate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к сухой порошковой препаративной форме для введения в виде сухого порошка для ингаляций, подходящего для эффективного введения низкодозовых лекарственных средств в нижние дыхательные пути пациента. В частности, в изобретении предлагается сухая порошковая препаративная форма для ингаляций, свободнотекучая, физически и химически устойчивая и подходящая для доставки как точных доз, так и пригодных для вдыхания фракций частиц низкодозовых активных ингредиентов, а также способ ее получения.The present invention relates to a dry powder formulation for administration in the form of a dry powder for inhalation, suitable for the effective administration of low dose drugs into the lower respiratory tract of a patient. In particular, the invention provides a dry powder formulation for inhalation, free flowing, physically and chemically stable and suitable for delivery of both exact doses and respirable fractions of particles of low-dose active ingredients, as well as a method for its preparation.
Предпосылки изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION
Введение фармакологически активных агентов ингаляцией является широко используемой методикой, особенно для лечения обратимой обструкции дыхательных путей, воспаления и гиперчувствительности. Эта методика также используется для введения определенных активных агентов, имеющих системное действие, которые всасываются через легкие, в кровоток.The administration of pharmacologically active agents by inhalation is a widely used technique, especially for the treatment of reversible airway obstruction, inflammation and hypersensitivity. This technique is also used to introduce certain active agents with a systemic effect, which are absorbed through the lungs, into the bloodstream.
Некоторые из наиболее широко используемых систем для введения лекарственных средств в дыхательные пути представляют собой ингаляторы сухого порошка (ИСП).Some of the most widely used systems for administering drugs to the respiratory tract are dry powder inhalers (COIs).
ИСП могут быть разделены на два основных типа:COI can be divided into two main types:
i) однодозовые ингаляторы для введения предварительно разделенных разовых доз активного соединения;i) single dose inhalers for administering previously divided single doses of the active compound;
ii) многодозовые ингаляторы сухого порошка (МДИСП) либо с предварительно разделенными разовыми дозами, либо с предварительно загруженным количеством активного ингредиента, достаточным для многократного введения; каждая доза создается дозатором внутри ингалятора.ii) multi-dose dry powder inhalers (MDISP) either with pre-divided single doses or with a pre-loaded amount of the active ingredient sufficient for repeated administration; each dose is created by the dispenser inside the inhaler.
На основе необходимых скоростей потока инспирации (л/мин), которые, в свою очередь, строго зависят от их конструкции и механических особенностей, ИСП также делятся на:Based on the required inspiration flow rates (l / min), which, in turn, are strictly dependent on their design and mechanical features, ICPs are also divided into:
i) устройства с низким сопротивлением (>90 л/мин);i) low resistance devices (> 90 l / min);
ii) устройства со средним сопротивлением (приблизительно 60 л/мин);ii) devices with an average resistance (approximately 60 l / min);
iii) устройства с высоким сопротивлением (приблизительно 30 л/мин).iii) devices with high resistance (approximately 30 l / min).
Сообщаемые скорости потока относятся к падению давления на 4 кПа (килопаскаля) по требованию European Pharmacopoeia (Eur Ph), 4th Ed 2004, страница 3375.Reported flow rates refer to a pressure drop of 4 kPa (kilopascal) as requested by European Pharmacopoeia (Eur Ph), 4 th Ed 2004, page 3375.
Лекарственные средства, предназначенные для ингаляции в виде сухих порошков, должны использоваться в форме микронизированного порошка, таким образом, они характеризуются частицами с размером частиц в несколько микрон (мкм). В порошках для ингаляции первостепенное значение имеет оценка размера частиц как активного ингредиента, так и возможных наполнителей или носителей. Размер частиц определяют количественно путем измерения характерного диаметра эквивалентной сферы, известного как массовый диаметр (МД) или объемный диаметр (ОД), в зависимости от используемой методики. Распределение размера частиц описывается массовым средним диаметром (МСД) или объемным средним диаметром (ОСД), которые соответствуют диаметру 50 процентов частиц по массе или объему соответственно. ОСД связан с МСД через плотность частиц (принимая независимую от размера плотность частиц). В случае активных ингредиентов для целей ингаляции размер частиц также выражается как массовый аэродинамический диаметр (МАД), а распределение размера частиц - как массовый средний аэродинамический диаметр (МСАД). МАД указывает на способность частиц переноситься взвешенными в воздушном потоке. МСАД соответствует массовому аэродинамическому диаметру 50 процентов частиц по массе. В известном уровне техники термин МСАД также неправильно использовался, чтобы количественно определять диаметр частиц носителя. Частицы активного ингредиента должны иметь такой размер частиц, чтобы достигнуть нижних дыхательных путей. Как правило, пригодными для вдыхания считаются частицы с МАД от 0,5 до 10 микрон, поскольку они в состоянии проникнуть в нижние дыхательные пути, то есть участки бронхиол и альвеол, которые служат местом действия для легочных лекарственных средств и где имеет место всасывание системных лекарственных средств. Большие частицы, главным образом, оседают в полости рта и глотки, таким образом, они не могут достигнуть указанных участков, тогда как меньшие частицы, как полагают, выдыхаются.Medicines intended for inhalation in the form of dry powders should be used in the form of micronized powder, so they are characterized by particles with a particle size of several microns (microns). In inhalation powders, particle size estimation of both the active ingredient and possible excipients or carriers is of utmost importance. Particle size is quantified by measuring the characteristic diameter of the equivalent sphere, known as mass diameter (MD) or volume diameter (OD), depending on the technique used. The particle size distribution is described by the mass average diameter (MSD) or volume average diameter (SDL), which correspond to a diameter of 50 percent of the particles by weight or volume, respectively. OSD is associated with MSD via particle density (assuming particle size independent of particle size). In the case of active ingredients, for inhalation purposes, the particle size is also expressed as mass aerodynamic diameter (MAD), and the particle size distribution is expressed as mass average aerodynamic diameter (MAD). MAD indicates the ability of particles to be transported suspended in the air stream. MSAD corresponds to a mass aerodynamic diameter of 50 percent by weight of particles. In the prior art, the term MSAD has also been misused to quantify the particle diameter of a carrier. The particles of the active ingredient must have a particle size such that they reach the lower respiratory tract. As a rule, particles with MAD from 0.5 to 10 microns are considered suitable for inhalation, since they are able to penetrate the lower respiratory tract, that is, the areas of bronchioles and alveoli that serve as the site of action for pulmonary drugs and where systemic drugs are absorbed funds. Larger particles mainly settle in the mouth and pharynx, so they cannot reach these areas, while smaller particles are believed to be exhaled.
Ниже термины «лекарственное средство», «активный ингредиент», «активный» и «активное вещество» используются как синонимы.Below, the terms “drug”, “active ingredient”, “active” and “active substance” are used synonymously.
Хотя микронизация лекарственного средства существенна для оседания в нижних дыхательных путях во время ингаляции, также известно, что чем мельче частицы, тем сильнее когезия. Сильная когезия препятствует обработке порошка во время производственного процесса (ссыпка, заполнение). Кроме того, она уменьшает текучесть частиц, что в многодозовых ИСП способствует агломерации и прилипанию к стенкам. Указанные явления ухудшают загрузку порошка из резервуара в дозированную камеру. Таким образом, сильная когезия создает проблемы при обработке и точном отмеривании.Although micronization of the drug is essential for sedimentation in the lower respiratory tract during inhalation, it is also known that the smaller the particles, the greater the cohesion. Strong cohesion interferes with the processing of the powder during the manufacturing process (filling, filling). In addition, it reduces the fluidity of the particles, which in multi-dose ICP promotes agglomeration and adhesion to the walls. These phenomena impair the loading of powder from the tank into the metering chamber. Thus, strong cohesion creates problems in processing and accurate metering.
Слабая текучесть тоже вредна для вдыхаемой фракции вводимой дозы, поскольку активные частицы не способны покинуть ингалятор и остаются прилипшими к внутренним стенкам ингалятора либо покидают ингалятор в виде крупных агломератов; агломерированные частицы, в свою очередь, не могут достигнуть участков бронхиол и альвеол легких. Неопределенность как в степени агломерации частиц между каждым приведением ингалятора в действие, так и между ингаляторами и различными партиями частиц, тоже приводит к слабой воспроизводимости дозы.Weak fluidity is also harmful to the respirable fraction of the administered dose, since the active particles are not able to leave the inhaler and remain adhered to the inner walls of the inhaler or leave the inhaler in the form of large agglomerates; agglomerated particles, in turn, cannot reach sites of bronchioles and lung alveoli. Uncertainty in the degree of particle agglomeration between each actuation of the inhaler and between inhalers and various batches of particles also leads to poor dose reproducibility.
Уровень техникиState of the art
В известном уровне техники, например в WO 95/09615, один возможный способ улучшения свойств текучести порошков для ингаляции заключается в том, чтобы агломерировать контролируемым способом микронизированные частицы лекарственного средства, чтобы образовались агломераты или шарики относительно высокой плотности и компактности. Способ включает стадии: (i) агломерации микронизированного порошка лекарственного средства при прохождении через шнековый питатель; (ii) сферонизацию агломератов предпочтительно в наклоненном вращающемся контейнере. Способ предпочтительно дополнительно включает (iii) сортировку сферонизированных агломератов по величине.In the prior art, for example in WO 95/09615, one possible way to improve the flow properties of inhalation powders is to agglomerate micronized drug particles in a controlled manner so that agglomerates or balls of relatively high density and compactness are formed. The method includes the steps of: (i) agglomerating micronized drug powder while passing through a screw feeder; (ii) spheronization of the agglomerates, preferably in an inclined rotating container. The method preferably further includes (iii) sorting the spheronized agglomerates by size.
Альтернативно, мелкие частицы микронизированного активного ингредиента были смешаны со множеством из одного или более наполнителей, таких как лактоза, с получением продукта, который был назван мягким шариком, где частицы микронизированного активного ингредиента и частиц лактозы находятся в агломерированном состоянии.Alternatively, small particles of the micronized active ingredient were mixed with a plurality of one or more excipients, such as lactose, to produce a product called a soft ball, where the particles of the micronized active ingredient and the lactose particles are in an agglomerated state.
Например, в WO 95/24889 раскрыта порошковая композиция, содержащая микрочастицы лекарственного средства и по меньшей мере один шарик лактозы с диаметром от 10 до 1500 микрон, причем шарик состоит из множества микрочастиц лактозы.For example, WO 95/24889 discloses a powder composition comprising microparticles of a drug and at least one lactose ball with a diameter of 10 to 1500 microns, the ball consisting of a plurality of lactose microparticles.
В EP 441740 заявлен способ и устройство для агломерации и дозирования нетекучих порошков, предпочтительно состоящих из микронизированного формотерола фумарата и мелких частиц лактозы, с тем чтобы сформировать шарики, обладающие улучшенной текучестью. В тексте указано, что соотношение компонентов смеси - формотерола ко всей смеси - находится в пределах от 1:10 до 1:500.EP 441740 claims a method and apparatus for agglomerating and dispensing non-flowing powders, preferably consisting of micronized formoterol fumarate and small particles of lactose, so as to form balls having improved flowability. The text indicates that the ratio of the components of the mixture - formoterol to the entire mixture - is in the range from 1:10 to 1: 500.
В EP 441740 заявлено, что наличие добавки, такой как смазывающее вещество, является неблагоприятным, так как она формирует конгломераты, и полученные таким образом конгломераты слишком крупные, чтобы обеспечить возможность достаточно точного дозирования очень малых количеств.EP 441740 states that the presence of an additive, such as a lubricant, is unfavorable because it forms conglomerates, and the conglomerates thus obtained are too large to allow very accurate dosing of very small quantities.
В WO 98/31351 и WO 98/31352 заявлена сухая порошковая композиция, содержащая один или более активных ингредиентов и вещество носителя, оба из которых находятся в тонкоизмельченной форме, где композиция имеет насыпную плотность от 0,28 до 0,38 г/мл. Активное вещество и вещество носителя микронизируют, агломерируют и сферонизируют, пока не будет получена желательная насыпная плотность. Размер полученных агломератов предпочтительно находится в пределах от 100 до 2000 микрон, более предпочтительно от 100 до 800 микрон.WO 98/31351 and WO 98/31352 disclose a dry powder composition containing one or more active ingredients and a carrier substance, both of which are in finely divided form, where the composition has a bulk density of 0.28 to 0.38 g / ml. The active substance and the carrier substance are micronized, agglomerated and spheronized until the desired bulk density is obtained. The size of the obtained agglomerates is preferably in the range from 100 to 2000 microns, more preferably from 100 to 800 microns.
Однако мягкие шарики могут обладать столь высокой внутренней когезией, что она может помешать их распаду на мелкие частицы во время ингаляции; такой недостаток можно расценить как специфический критический этап, когда используется многодозовый ингалятор сухого порошка со средним или высоким сопротивлением. В указанных ингаляторах, действительно, меньше энергии доступно для разрушения шариков на мелкие первичные частицы активного ингредиента.However, soft globules may have such high internal cohesion that it may interfere with their disintegration into small particles during inhalation; such a disadvantage can be regarded as a specific critical stage when a multi-dose dry powder inhaler with medium or high resistance is used. In these inhalers, indeed, less energy is available for breaking the balls into small primary particles of the active ingredient.
Иным способом порошки для ингаляции были приготовлены путем смешивания микронизированного лекарственного средства с носителем (как правило, физиологически приемлемым веществом, обычно лактозой или маннитом, предпочтительно моногидратом α-лактозы), состоящим из более крупных частиц, чтобы получить "интерактивные упорядоченные смеси".In another way, inhalation powders were prepared by mixing a micronized drug with a carrier (usually a physiologically acceptable substance, usually lactose or mannitol, preferably α-lactose monohydrate), consisting of larger particles, to obtain "interactive ordered mixtures".
Однако известно, что силы взаимодействия между частицами, которые возникают между активным ингредиентом и крупными частицами носителя в упорядоченных смесях, могут быть очень мощными, так что они препятствуют высвобождению микронизированных частиц лекарственного средства с поверхности крупных частиц во время ингаляции, что необходимо для того, чтобы частицы лекарственного средства достигли целевого участка в легких.However, it is known that the interaction forces between particles that arise between the active ingredient and large carrier particles in ordered mixtures can be very powerful, so that they prevent the release of micronized drug particles from the surface of large particles during inhalation, which is necessary in order to drug particles have reached the target site in the lungs.
Поверхность крупных частиц носителя в действительности не гладкая, а имеет шероховатости и трещины, которые являются участками высокой энергии, к которым предпочтительно притягиваются активные частицы и на которых более прочно удерживаются.The surface of the large carrier particles is in fact not smooth, but has roughnesses and cracks, which are high energy regions to which the active particles are attracted and are more firmly held on.
Чтобы увеличить высвобождение активных частиц с поверхности крупных частиц носителя во время ингаляции, было предложено несколько подходов.To increase the release of active particles from the surface of large carrier particles during inhalation, several approaches have been proposed.
В EP 0663815 заявлено добавление более мелких частиц наполнителя (<10 микрон) к более крупным частицам наполнителя (>20 микрон) для того, чтобы регулировать количество лекарственного средства, доставленного во время образования аэрозоля, и оптимизировать его.EP 0663815 claims the addition of smaller filler particles (<10 microns) to larger filler particles (> 20 microns) in order to regulate and optimize the amount of drug delivered during aerosol formation.
Подходящие наполнители представляют собой моносахариды, такие как глюкоза и арабиноза, дисахариды, такие как лактоза, сахароза и мальтоза, полисахариды, такие как декстраны, многоатомные спирты, такие как сорбит, маннит и ксилит, и соли, такие как хлорид натрия и карбонат кальция.Suitable excipients are monosaccharides such as glucose and arabinose, disaccharides such as lactose, sucrose and maltose, polysaccharides such as dextrans, polyhydric alcohols such as sorbitol, mannitol and xylitol, and salts such as sodium chloride and calcium carbonate.
Доля активного ингредиента в смеси обычно очень мала, например от 0,01 до 0,1 мг активного вещества на примерно 5 мг смеси наполнителя (соответствует соотношению по массе от 1:50 до 1:500).The proportion of active ingredient in a mixture is usually very small, for example from 0.01 to 0.1 mg of active substance per about 5 mg of a filler mixture (corresponds to a weight ratio of 1:50 to 1: 500).
Соотношение между активным ингредиентом и более мелкими частицами наполнителя не упомянуто.The ratio between the active ingredient and smaller filler particles is not mentioned.
В WO 95/11666 описаны способы изменения поверхностных свойств частиц носителя путем устранения любых шероховатостей в форме мелких зерен без существенного изменения размеров частиц, чтобы микронизированные частицы лекарственного средства подвергались более слабому воздействию адгезии между частицами.WO 95/11666 describes methods for changing the surface properties of carrier particles by eliminating any roughness in the form of fine grains without significantly changing the particle size, so that the micronized particles of the drug are exposed to a weaker effect of adhesion between the particles.
Частицы носителя содержат любой приемлемый фармакологически инертный материал, такой как кристаллические сахара, предпочтительно лактозу, и имеют диаметр от 50 до 1000 микрон.The carrier particles contain any suitable pharmacologically inert material, such as crystalline sugars, preferably lactose, and have a diameter of from 50 to 1000 microns.
Мелкие зерна имеют диаметр от 1 до 5 микрон. Кроме того, ни о каких соотношениях между активными частицами ингредиента и мелкими зернами или между мелкими зернами и частицами носителя не сообщается.Fine grains have a diameter of 1 to 5 microns. In addition, no ratios between the active particles of the ingredient and the fine grains or between the fine grains and carrier particles are reported.
Активные частицы смешивают с частицами носителя. Авторы заявляют, что полезно прерывать смешивание и просеивать смесь частиц носителя и активных частиц, чтобы уменьшить количество присутствующих крупных агломератов.Active particles are mixed with carrier particles. The authors state that it is useful to interrupt the mixing and sift the mixture of carrier particles and active particles in order to reduce the amount of large agglomerates present.
'666 умалчивает о наличии и даже увеличении соотношения между активным ингредиентом и мелкими зернами во время просеивания.'666 is silent about the presence and even an increase in the ratio between the active ingredient and small grains during sieving.
В WO 01/78696 ('696) заявлена препаративная форма для применения в устройстве-ингаляторе, которая содержит: i) частицы носителя, имеющие МСАД по меньшей мере 175 микрон; ii) мелкие частицы наполнителя, имеющие МСАД не более 20 микрон; активные частицы.WO 01/78696 ('696) discloses a formulation for use in an inhaler device, which comprises: i) carrier particles having an MSAD of at least 175 microns; ii) small filler particles having an MRA of not more than 20 microns; active particles.
Частицы носителя могут состоять из любого приемлемого фармакологически инертного вещества, такого как сахара, такие как лактоза.The carrier particles may consist of any suitable pharmacologically inert substance, such as sugars, such as lactose.
В заявке на патент '696 не содержится общих сведений о соотношениях между активным ингредиентом и мелкими частицами наполнителя или между активным ингредиентом, мелким наполнителем и/или частицами носителя.The '696 patent application does not contain general information on the ratios between the active ingredient and small particles of a filler or between the active ingredient, small filler and / or particles of a carrier.
Примеры относятся к сальбутамола сульфату, будезониду и инсулину. Препараты из примеров были приготовлены сначала путем смешивания мелких частиц наполнителя и микронизированного активного ингредиента в соотношении 1:1 по массе в смесителе с высоким усилием сдвига в течение 5 минут, затем путем добавления указанной смеси к крупной фракции.Examples relate to salbutamol sulfate, budesonide, and insulin. The preparations of the examples were prepared first by mixing small particles of filler and micronized active ingredient in a ratio of 1: 1 by weight in a mixer with high shear for 5 minutes, then by adding the mixture to a coarse fraction.
Ни о каких стадиях просеивания не сообщается.No screening stages have been reported.
WO 01/89491 и WO 01/89492 относятся к сухим порошковым композициям, содержащим микронизированный формотерол и его комбинацию с микронизированным глюкокортикостероидом, и способу их приготовления, причем указанный способ включает: i) приготовление смеси микронизированного активного ингредиента и микронизированного носителя/разбавителя, за которым следует ii) добавление дополнительного предварительно микронизированного носителя/разбавителя, который перемешивается с низкой интенсивностью, и iii) либо агломерацию и сферонизацию смеси, либо добавление крупного носителя/разбавителя.WO 01/89491 and WO 01/89492 relate to dry powder compositions containing micronized formoterol and its combination with micronized glucocorticosteroid, and a method for their preparation, said method comprising: i) preparing a mixture of micronized active ingredient and a micronized carrier / diluent, followed by follows ii) the addition of an additional pre-micronized carrier / diluent that is mixed with low intensity, and iii) either agglomeration and spheronization of the mixture, or of large carrier / diluent.
Предпочтительно стадия iii) включает агломерацию и сферонизацию смеси.Preferably, step iii) comprises agglomerating and spheronizing the mixture.
Носитель/разбавитель предпочтительно является углеводом, более предпочтительно восстанавливающим углеводом, таким как лактоза, глюкоза.The carrier / diluent is preferably a carbohydrate, more preferably a reducing carbohydrate, such as lactose, glucose.
Микронизированный носитель/разбавитель имеет средний размер частиц менее приблизительно 25 микрон, предпочтительно менее приблизительно 10 микрон, более предпочтительно менее приблизительно 5 микрон, в то время как крупный носитель/разбавитель имеет средний размер частиц более приблизительно 25 микрон. В описании указано, что смесь первого активного ингредиента (формотерола) и носителя/разбавителя по первой стадии может быть приготовлена микронизацией данных двух компонентов вместе или микронизацией каждого компонента по отдельности и затем объединением, чтобы получить микронизированную смесь. В описании нет никакого указания на критичное соотношение между активным ингредиентом и носителем/разбавителем. В примерах микронизированная смесь была затем подвергнута агломерации и сферонизации (то есть в форме мягких шариков), где соотношение между формотерола фумарата дигидратом и лактозой составляло приблизительно 1:190, 1:7696 и 1:170000 масс./масс. Указанные препаративные формы не содержат добавок. Кроме того, цель указанных препаративных форм состоит в том, чтобы устранить проблему химической стабильности формотерола фумарата в присутствии углевода (например, лактозы) и воды, а не улучшать дисперсию активного ингредиента в порошковой композиции.The micronized carrier / diluent has an average particle size of less than about 25 microns, preferably less than about 10 microns, more preferably less than about 5 microns, while the coarse carrier / diluent has an average particle size of more than about 25 microns. The description indicates that the mixture of the first active ingredient (formoterol) and the carrier / diluent in the first stage can be prepared by micronizing these two components together or by micronizing each component individually and then combining to obtain a micronized mixture. In the description there is no indication of a critical relationship between the active ingredient and the carrier / diluent. In the examples, the micronized mixture was then subjected to agglomeration and spheronization (i.e. in the form of soft balls), where the ratio between formoterol fumarate dihydrate and lactose was approximately 1: 190, 1: 7696 and 1: 170000 mass./mass. These formulations do not contain additives. In addition, the purpose of these formulations is to eliminate the problem of the chemical stability of formoterol fumarate in the presence of carbohydrate (eg, lactose) and water, and not to improve the dispersion of the active ingredient in the powder composition.
WO 03/024396 относится к фармацевтическим композициям, включающим: фракцию лекарственного средства, которая содержит частицы лекарственного средства с МСАД не более приблизительно 10 микрон; и по меньшей мере 50% невдыхаемой фракции наполнителя, причем указанная невдыхаемая фракция наполнителя содержит частицы наполнителя низкой плотности, имеющие аэродинамический диаметр, превышающий приблизительно 10 микрон, и геометрический диаметр, превышающий приблизительно 30 микрон.WO 03/024396 relates to pharmaceutical compositions comprising: a fraction of a drug that contains drug particles with an MSAD of not more than about 10 microns; and at least 50% of the non-respirable filler fraction, said non-respirable filler fraction containing low density filler particles having an aerodynamic diameter greater than about 10 microns and a geometric diameter greater than about 30 microns.
В дополнительном варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции включают вдыхаемую фракцию наполнителя, содержащую частицы наполнителя с аэродинамическим диаметром не более 10 микрон. Предпочтительный наполнитель представляет собой маннит.In a further embodiment of the invention, the pharmaceutical compositions comprise an inhaled excipient fraction containing excipient particles with an aerodynamic diameter of not more than 10 microns. A preferred bulking agent is mannitol.
Примеры предусматривают стадию предварительного смешивания крупной фракции наполнителя с мелким наполнителем или фракцией лекарственного средства и последующего смешивания гомогенной первой композиции с дополнительным компонентом (то есть лекарственным средством или мелким наполнителем). В заявке на патент не упоминается о критичности соотношения между мелким наполнителем и лекарственным средством. Добавки не упоминаются.Examples include the step of pre-mixing a coarse filler fraction with a fine filler or drug fraction and then mixing the homogeneous first composition with an additional component (i.e., drug or fine filler). The patent application does not mention the criticality of the ratio between the fine filler and the drug. Additives are not mentioned.
В других документах из уровня техники сообщается о применении частиц носителя и/или наполнителя, содержащих добавку.Other prior art documents report the use of carrier particles and / or excipient particles.
WO 96/23485 ('485) относится к порошку, который включает добавку на поверхности частиц носителя, что способствует высвобождению активных частиц из частиц носителя при приведении ингалятора в действие. Добавка представляет собой вещество с антиадгезивными или антифрикционными свойствами, состоящее из одного или более соединений, выбранных из аминокислот (предпочтительно лейцина), фосфолипидов, поверхностно-активных веществ или стеаратов.WO 96/23485 ('485) refers to a powder that includes an additive on the surface of a carrier particle, which promotes the release of active particles from the carrier particles upon activation of the inhaler. An additive is a substance with anti-adhesive or anti-friction properties, consisting of one or more compounds selected from amino acids (preferably leucine), phospholipids, surfactants or stearates.
Тип и размер носителя такие же, как в WO 95/11666. Фракция мелких зерен тоже может присутствовать. Фракция мелких зерен не охарактеризована, и размер зерен не определен. В заявке на патент '485 никак не упоминается критичность соотношения между активными частицами ингредиента и мелкими зернами.The type and size of media is the same as in WO 95/11666. A fraction of small grains may also be present. The fraction of small grains is not characterized, and the grain size is not determined. The '485 patent application does not mention the criticality of the ratio between the active particles of the ingredient and the fine grains.
WO 02/43702 относится к микрочастицам, имеющим МСАД 10 микрон или менее, для применения в фармацевтических композициях для введения в легкие, содержащим частицы активного вещества, содержащие на своей поверхности частицы гидрофобного вещества, подходящего для того, чтобы задержать растворение активного вещества. В качестве гидрофобного вещества могут использоваться различные вещества, такие как гидрофобная аминокислота, предпочтительно лейцин,WO 02/43702 relates to microparticles having an MRI of 10 microns or less for use in pharmaceutical compositions for administration to the lung containing particles of an active substance containing particles of a hydrophobic substance on its surface suitable for delaying the dissolution of the active substance. As the hydrophobic substance, various substances can be used, such as a hydrophobic amino acid, preferably leucine,
C10-C22 карбоновые кислоты и их сложные эфиры, амиды и соли, предпочтительно стеарат магния и поверхностно-активные вещества, такие как лецитин. Указанные композиции могут состоять, по существу, только из микрочастиц, или они могут содержать дополнительные ингредиенты, такие как частицы носителя и ароматизаторы.C 10 -C 22 carboxylic acids and their esters, amides and salts, preferably magnesium stearate and surfactants such as lecithin. These compositions may consist essentially of microparticles only, or they may contain additional ingredients, such as carrier particles and flavorings.
WO 00/53157 относится к порошкам для ингаляции, содержащим активный ингредиент и частицы носителя, содержащие в качестве добавки малое количество смазывающего вещества, 0,1-0,5% по массе, предпочтительно стеарата магния.WO 00/53157 relates to inhalation powders containing the active ingredient and carrier particles containing, as an additive, a small amount of a lubricant, 0.1-0.5% by weight, preferably magnesium stearate.
Преимущественно частицы носителя состоят из одного или более кристаллических сахаров, предпочтительно моногидрата α-лактозы, и имеют размер частиц в пределах 20-1000 микрон, более предпочтительно в пределах 90-150 микрон. Наличие частиц носителя с размером частиц менее 20 микрон не раскрыто.Advantageously, the carrier particles consist of one or more crystalline sugars, preferably α-lactose monohydrate, and have a particle size in the range of 20-1000 microns, more preferably in the range of 90-150 microns. The presence of carrier particles with a particle size of less than 20 microns is not disclosed.
WO 00/53158 относится к способам получения носителя для порошковых препаративных форм, где мелкая фракция носителя образуется in situ. Также предусмотрены препаративные формы, содержащие частицы активного ингредиента, добавку и порошок носителя, имеющий крупную фракцию и мелкую фракцию со средним аэродинамическим диаметром менее 10 мкм.WO 00/53158 relates to methods for preparing a carrier for powder formulations, wherein a fine fraction of the carrier is formed in situ . Formulations are also provided containing particles of the active ingredient, an additive and a carrier powder having a coarse fraction and a fine fraction with an average aerodynamic diameter of less than 10 microns.
WO 00/33789 относится к порошку для лекарственных средств, пригодных для ингаляций, который содержит активный ингредиент и порошок наполнителя, содержащий крупную первую фракции (где по меньшей мере 80% частиц по массе имеют размер частиц по меньшей мере 10 микрон), мелкую вторую фракцию (где по меньшей мере 90% частиц по массе имеют размер частиц не более 10 микрон) и третий агент, который предпочтительно является водорастворимым поверхностно-активным веществом, предпочтительно лейцином. В примерах в способах получения порошков предусматривается конечная стадия смешивания частиц носителя, состоящих из крупной фракции, мелкой фракции и лейцина, с микронизированными частицами кортикостероида.WO 00/33789 relates to a powder for medicaments suitable for inhalation, which contains the active ingredient and an excipient powder containing a coarse first fraction (where at least 80% of the particles by weight have a particle size of at least 10 microns), a fine second fraction (where at least 90% of the particles by weight have a particle size of not more than 10 microns) and a third agent, which is preferably a water-soluble surfactant, preferably leucine. In the examples, in the methods for producing powders, a final stage of mixing carrier particles consisting of a coarse fraction, a fine fraction and leucine with micronized particles of a corticosteroid is provided.
WO 00/28979 обращается к применению малых количеств стеарата магния в качестве добавки, чтобы улучшить устойчивость сухих порошковых препаративных форм для ингаляции к влажности. Указанная препаративная форма содержит частицы носителя с МСАД 10-500 микрон, предпочтительно 50-200 микрон, и они могут также содержать фракцию частиц пригодного для вдыхания размера, например, 0,1-10% масс./масс. микронизированного носителя. Носитель является фармакологически неактивным веществом.WO 00/28979 refers to the use of small amounts of magnesium stearate as an additive to improve the resistance of dry powder inhalation formulations to moisture. Said formulation contains carrier particles with an MSAD of 10-500 microns, preferably 50-200 microns, and they may also contain a fraction of particles suitable for respiration, for example, 0.1-10% w / w. micronized carrier. The carrier is a pharmacologically inactive substance.
В тексте сообщается, что препаративные формы можно приготовить путем смешивания носителя, мелко диспергированного лекарственного средства и стеарата магния. Компоненты можно добавлять в любом порядке. В примере 2 крупнозернистый моногидрат лактозы смешивают с микронизированным моногидратом лактозы в барабанном смесителе. После этого просеивают и смешивают формотерола фумарата дигидрат и предварительную смесь просеивают. Полученную таким образом смесь смешивают со стеаратом магния. Об условиях смешивания не сообщается.It is reported in the text that the formulations can be prepared by mixing a carrier, a finely dispersed drug and magnesium stearate. Components can be added in any order. In Example 2, coarse-grained lactose monohydrate is mixed with micronized lactose monohydrate in a drum mixer. After that, formoterol fumarate dihydrate is sieved and mixed, and the preliminary mixture is sieved. The mixture thus obtained is mixed with magnesium stearate. Mixing conditions are not reported.
WO 01/78695 относится к препаративной форме для применения в устройстве-ингаляторе, которая содержит: i) частицы носителя, имеющие МСАД по меньшей мере 175 микрон; ii) активные частицы; iii) добавку на поверхности частиц носителя, которая способна содействовать высвобождению активных частиц из частиц носителя при приведении устройства-ингалятора в действие. Препаративная форма может дополнительно содержать мелкие частицы наполнителя с МСАД не более 50 микрон, предпочтительно не более 15 микрон.WO 01/78695 relates to a formulation for use in an inhaler device, which comprises: i) carrier particles having an MSAD of at least 175 microns; ii) active particles; iii) an additive on the surface of the carrier particles, which is capable of promoting the release of active particles from the carrier particles upon activation of the inhaler device. The formulation may further comprise fine filler particles with an MSAD of not more than 50 microns, preferably not more than 15 microns.
Частицы носителя получают из любого приемлемого фармакологически инертного вещества, например сахарных спиртов, и предпочтительно они имеют поверхность с относительно большим количеством щелей. В качестве добавок могут использоваться антиадгезивный агент, скользящее вещество, аминокислоты, поверхностно-активные вещества.The carrier particles are obtained from any suitable pharmacologically inert substance, for example sugar alcohols, and preferably they have a surface with a relatively large number of gaps. As additives, a release agent, a glidant, amino acids, surfactants can be used.
Примеры относятся к сальбутамола сульфату и будезониду. Препаративные формы готовят сначала путем совместного перемешивания или совместного размола активного ингредиента и добавки (лейцина, стеарата магния и других) в шаровой мельнице, затем путем перемешивания данной фракции с крупной фракцией носителя и, в случае с мелкими частицами, наполнителя.Examples relate to salbutamol sulfate and budesonide. Preparative forms are prepared first by co-mixing or co-grinding the active ingredient and the additive (leucine, magnesium stearate and others) in a ball mill, then by mixing this fraction with a large fraction of the carrier and, in the case of small particles, a filler.
В WO 01/78693 заявитель раскрыл порошок для применения в ингаляторе сухого порошка, который содержит i) фракцию мелких частиц, состоящих из смеси, составленной из частиц физиологически приемлемого наполнителя и стеарата магния, причем частицы указанной смеси имеют средний размер частиц менее 35 микрон, предпочтительно менее 15 микрон; ii) фракцию крупных частиц физиологически приемлемого носителя, имеющую размер частиц по меньшей мере 100 микрон, указанная смесь (i) составлена из 90-99 процентов по массе частиц наполнителя и от 10 до 1 процента по массе стеарата магния, и соотношение между мелкими частицами и крупными частицами носителя составляет от 1:99 до 40:60 процентов по массе; указанная смесь далее смешивается с одним или более активными ингредиентами в микронизированной форме.In WO 01/78693, the applicant disclosed a powder for use in a dry powder inhaler which contains i) a fine particle fraction consisting of a mixture composed of particles of a physiologically acceptable excipient and magnesium stearate, the particles of said mixture having an average particle size of less than 35 microns, preferably less than 15 microns; ii) a fraction of large particles of a physiologically acceptable carrier having a particle size of at least 100 microns, said mixture (i) consisting of 90-99 percent by weight of filler particles and 10 to 1 percent by weight of magnesium stearate, and the ratio between the fine particles and large particles of the carrier is from 1:99 to 40:60 percent by weight; said mixture is further mixed with one or more active ingredients in micronized form.
Частицы носителя получают из любого приемлемого фармакологически инертного вещества, например сахарных спиртов.The carrier particles are obtained from any suitable pharmacologically inert substance, for example sugar alcohols.
Данная заявка на патент также относится к способам получения порошковой препаративной формы: они все предполагают конечную стадию смешивания микронизированных частиц активного ингредиента, а также частиц носителя. В заявке на патент WO 01/78693 показано, что наличие смазывающего вещества, и в особенности стеарата магния, в препаративной форме улучшает характеристики аэрозоля, что позволяет вводить в легкие посредством ингаляции высокую дозу мелких частиц активного ингредиента.This patent application also relates to methods for producing a powder formulation: they all involve a final step in mixing micronized particles of the active ingredient, as well as carrier particles. In patent application WO 01/78693 it is shown that the presence of a lubricant, and especially magnesium stearate, in a preparative form improves the characteristics of the aerosol, which allows the administration of a high dose of small particles of the active ingredient into the lungs by inhalation.
Все вышеупомянутые документы, относящиеся к порошковым препаративным формам для ингаляции, содержащим добавку, не содержат никаких упоминаний о соотношении между мелким наполнителем или носителем и активным ингредиентом и о его значимости для различных вариантов приготовления порошковых препаративных форм.All the aforementioned documents relating to powder inhalation formulations containing the additive do not contain any mention of the relationship between the fine excipient or carrier and the active ingredient and its relevance to the various options for the preparation of powder formulations.
Заявитель обнаружил, что формирование агломератов может происходить, даже когда микронизированные частицы активного ингредиента смешиваются с крупными частицами наполнителя, то есть во время диспергирования первых на поверхности последних, и что чем мельче частицы активного ингредиента, тем быстрее они стремятся к агломерации. В частности, данное явление наблюдалось, когда использовались низкодозовые активные ингредиенты со значительным количеством частиц, имеющих массовый диаметр менее 1 микрона, даже в присутствии добавки, такой как антиадгезив или смазывающее вещество, которое, как сообщают, способствует улучшению диспергирования активного ингредиента.Applicant has found that agglomerate formation can occur even when micronized particles of the active ingredient are mixed with large particles of the filler, that is, during dispersion of the former on the surface of the latter, and that the smaller the particles of the active ingredient, the faster they tend to agglomerate. In particular, this phenomenon was observed when low-dose active ingredients with a significant amount of particles having a mass diameter of less than 1 micron were used, even in the presence of an additive such as a release agent or lubricant that has been reported to contribute to improving dispersion of the active ingredient.
Термин «низкодозовые» авторы относят к активным ингредиентам, обладающим особенно высокой активностью, которые присутствуют в порошковых препаративных формах в очень низкой концентрации. Данный фактор, вместе с другими свойствами, такими как высокая адгезионная способность, приводит к проблемам при производстве композиции с хорошей воспроизводимостью доз при введении посредством ИСП.The term "low dose", the authors refer to the active ingredients with a particularly high activity, which are present in powder formulations in a very low concentration. This factor, together with other properties, such as high adhesive ability, leads to problems in the manufacture of compositions with good dose reproducibility when administered by ICP.
Формирование агломератов снижает возможность достижения хорошей однородности распределения активного ингредиента в порошковой смеси, а следовательно, высокой точности дозы. Формирование агломератов особенно критично, когда используется низкодозовый активный ингредиент. Фактически, чем ниже концентрация активного ингредиента в процентах по массе к общей массе препаративной формы, тем сильнее негативное влияние агломератов на однородность активного ингредиента в порошковой смеси. Неоднородность порошка из-за формирования агломератов приводит к риску введения избыточной или недостаточной дозы.The formation of agglomerates reduces the possibility of achieving good uniformity in the distribution of the active ingredient in the powder mixture, and therefore, high dose accuracy. The formation of agglomerates is especially critical when a low dose active ingredient is used. In fact, the lower the concentration of the active ingredient as a percentage by weight of the total weight of the formulation, the stronger the negative effect of the agglomerates on the uniformity of the active ingredient in the powder mixture. The heterogeneity of the powder due to the formation of agglomerates leads to the risk of introducing an excess or insufficient dose.
Ввиду проблемы, указанной выше, было бы очень выгодно получить порошковую препаративную форму для доставки низкодозового активного ингредиента путем ингаляции с помощью устройства ИСП, которая обладает хорошей однородностью распределения активных частиц ингредиента и, следовательно, адекватной точностью отмеренной дозы, вместе с хорошими характеристиками с точки зрения доставленной дозы и фракции, пригодной для вдыхания.In view of the problem mentioned above, it would be very advantageous to obtain a powder formulation for delivering a low dose active ingredient by inhalation using an ICP device that has good uniformity in the distribution of the active particles of the ingredient and, therefore, adequate accuracy of the measured dose, together with good performance delivered dose and fraction suitable for inhalation.
Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION
Техническая проблема, лежащая в основе изобретения, заключается в том, чтобы получить препаративную форму для введения в качестве сухого порошка для ингаляции, подходящую для эффективного введения низкодозовых лекарственных средств в нижние дыхательные пути пациентов. В частности, техническая проблема состоит в том, чтобы получить препаративную форму, которая будет вводиться как сухой порошок для ингаляции, свободнотекучую, физически и химически устойчивую и способную доставлять как точные дозы, так и высокопригодные для вдыхания фракции частиц низкодозовых активных ингредиентов.The technical problem underlying the invention is to obtain a formulation for administration as a dry powder for inhalation, suitable for the effective administration of low dose drugs into the lower respiratory tract of patients. In particular, the technical problem is to obtain a formulation that will be administered as a dry powder for inhalation, free flowing, physically and chemically stable and capable of delivering both accurate doses and highly respirable fractions of particles of low dose active ingredients.
Предлагаемое решение представляет собой порошковую препаративную форму для применения в ингаляторе сухого порошка, причем порошок содержит микрочастицы низкодозового активного ингредиента и микрочастицы наполнителя.The proposed solution is a powder formulation for use in a dry powder inhaler, the powder containing microparticles of a low dose active ingredient and microparticles of a filler.
По конкретному варианту осуществления изобретения порошковая препаративная форма может дополнительно содержать частицы дополнительного носителя и/или частицы добавки.In a particular embodiment, the powder formulation may further comprise additional carrier particles and / or additive particles.
Также предложен способ приготовления порошковой препаративной формы для эффективной доставки низкодозовых активных ингредиентов, который обеспечивает лучшую дисперсию активного вещества в порошковой препаративной форме и, следовательно, хорошую однородность, при этом избегает формирования агрегатов, обеспечивая лучшую однородность введенной дозы.Also proposed is a method of preparing a powder formulation for efficient delivery of low dose active ingredients, which provides a better dispersion of the active substance in a powder formulation and, therefore, good uniformity, while avoiding the formation of aggregates, providing better uniformity of the administered dose.
В частности, предложена порошковая препаративная форма для применения в ингаляторе сухого порошка, причем порошок содержит микрочастицы, составленные из микрочастиц низкодозового активного ингредиента и микрочастиц наполнителя, где МСД микрочастиц составляет от 2 до 15 микрон, и по меньшей мере 10% микрочастиц имеют массовый диаметр (МД), превышающий 0,5 микрона. Предпочтительно, чтобы соотношение между микрочастицами активного ингредиента и микрочастицами наполнителя составляло от 1:60 до 1:2000, предпочтительно от 1:100 до 1:1000 по массе.In particular, a powder formulation has been proposed for use in a dry powder inhaler, the powder containing microparticles composed of microparticles of a low dose active ingredient and filler microparticles, where the MSD of the microparticles is from 2 to 15 microns and at least 10% of the microparticles have a mass diameter ( MD) exceeding 0.5 microns. Preferably, the ratio between the microparticles of the active ingredient and the microparticles of the filler is from 1:60 to 1: 2000, preferably from 1: 100 to 1: 1000 by weight.
В случае очень низкодозовых активных ингредиентов соотношение между активным ингредиентом и микрочастицами наполнителя составляет от 1:250 до 1:50.In the case of very low dose active ingredients, the ratio between the active ingredient and the excipient microparticles is from 1: 250 to 1:50.
ОпределенияDefinitions
Препаративная форма по изобретению содержит терапевтически активное вещество в форме микронизированного порошка (активный ингредиент) и терапевтически неактивные вещества в качестве твердых разбавителей (наполнитель и дополнительный носитель).The formulation of the invention contains a therapeutically active substance in the form of micronized powder (active ingredient) and therapeutically inactive substances as solid diluents (excipient and additional carrier).
В следующем описании термин "наполнитель" определяет терапевтически неактивный твердый разбавитель, присутствующий в препарате в форме микрочастиц, характеризующихся МСД от 2 до 15 микрон, тогда как термины "мелкий носитель" и "крупный носитель" определяют терапевтически неактивные твердые разбавители дополнительного носителя.In the following description, the term “excipient” defines a therapeutically inactive solid diluent present in the form of microparticles having an MSD of 2 to 15 microns, while the terms “small carrier” and “large carrier” define therapeutically inactive solid diluents of an additional carrier.
Подробное описание изобретенияDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Характеристики препаративной формы по изобретению и способа ее получения станут более очевидными из следующего подробного описания.The characteristics of the formulation of the invention and the method for its preparation will become more apparent from the following detailed description.
Настоящее изобретение относится к порошковой препаративной форме для применения в ингаляторе сухого порошка, причем порошок содержит микрочастицы низкодозового терапевтически активного ингредиента и микрочастицы терапевтически неактивного вещества или наполнителя, указанные микрочастицы имеют МСД от 2 до 15 микрон, где МСД активного ингредиента составляет менее 10 микрон, предпочтительно менее 6 микрон, более предпочтительно от 1,5 до 4 микрон, и МСД микрочастиц наполнителя составляет от 2 до 15 микрон, и по меньшей мере 10% микрочастиц имеют массовый диаметр (МД), превышающий 0,5 микрона.The present invention relates to a powder formulation for use in a dry powder inhaler, wherein the powder contains microparticles of a low dose therapeutically active ingredient and microparticles of a therapeutically inactive substance or excipient, said microparticles have an MSD from 2 to 15 microns, where the MSD of the active ingredient is less than 10 microns, preferably less than 6 microns, more preferably from 1.5 to 4 microns, and the MSD of the filler microparticles is from 2 to 15 microns, and at least 10% of the microparticles have mass diameter (MD) higher than 0.5 micron.
Преимущественно микрочастицы наполнителя имеют МСД от 2 до 15 микрон, предпочтительно от 2 до 10, более предпочтительно от 3 до 7 микрон и, в определенных случаях, в особенности, когда используется активный ингредиент с очень низкой дозой, номинальная доза которого равна 4 мкг или ниже, преимущественно МД 90% микрочастиц равен 60 микронам или ниже, предпочтительно равен 50 микронам или ниже, более предпочтительно равен 30 микронам или ниже. В предпочтительном варианте осуществления МД микрочастиц наполнителя составляет от 1 до 20 микрон, предпочтительно от 1 до 15 микрон, и МСД составляет от 3 до 7 микрон.Advantageously, the filler microparticles have an MSD from 2 to 15 microns, preferably from 2 to 10, more preferably from 3 to 7 microns, and, in certain cases, especially when a very low dose active ingredient is used whose nominal dose is 4 μg or less preferably MD 90% of the microparticles is 60 microns or lower, preferably 50 microns or lower, more preferably 30 microns or lower. In a preferred embodiment, the MD of the filler microparticles is from 1 to 20 microns, preferably from 1 to 15 microns, and the MSD is from 3 to 7 microns.
Соотношение между микрочастицами активного ингредиента и микрочастицами наполнителя составляет от 1:1 до 1:2000 по массе, предпочтительно от 1:15 до 1:1000, более предпочтительно от 1:20 до 1:500. Согласно предпочтительному варианту осуществления соотношение составляет от 1:60 до 1:2000, предпочтительно от 1:100 до 1:1000 по массе.The ratio between the microparticles of the active ingredient and the microparticles of the filler is from 1: 1 to 1: 2000 by weight, preferably from 1:15 to 1: 1000, more preferably from 1:20 to 1: 500. According to a preferred embodiment, the ratio is from 1:60 to 1: 2000, preferably from 1: 100 to 1: 1000 by weight.
В случае активных ингредиентов с очень низкой дозой соотношение между активным ингредиентом и микрочастицами наполнителя составляет от 1:250 до 1:500 по массе.In the case of active ingredients with a very low dose, the ratio between the active ingredient and the filler microparticles is from 1: 250 to 1: 500 by weight.
Для целей изобретения низкодозовые активные агенты представляют собой такие активные ингредиенты, номинальная доза которых, введенная после каждого приведения в действие ингалятора, равна или ниже 20 мкг или 12 мкг, или 10 мкг, или 8 мкг, или 6 мкг, или 5 мкг, или 4 мкг, или 3 мкг.For the purposes of the invention, low dose active agents are those active ingredients whose nominal dose administered after each actuation of the inhaler is equal to or lower than 20 μg or 12 μg, or 10 μg, or 8 μg, or 6 μg, or 5 μg, or 4 mcg, or 3 mcg.
Номинальные дозы активного ингредиента даже от 0,5 до 3,0 мкг можно с успехом ввести в препаративной форме по изобретению.Nominal doses of the active ingredient even from 0.5 to 3.0 μg can be successfully administered in the formulation of the invention.
Частицы наполнителя могут быть составлены из любого аморфного или кристаллического физиологически приемлемого терапевтически неактивного вещества из животного или растительного источника или их комбинации; предпочтительными веществами являются кристаллические сахара и, например, моносахариды, такие как глюкоза или арабиноза, или дисахариды, такие как мальтоза, сахароза, декстроза или лактоза.Filler particles can be composed of any amorphous or crystalline physiologically acceptable therapeutically inactive substance from an animal or plant source, or a combination thereof; preferred substances are crystalline sugars and, for example, monosaccharides, such as glucose or arabinose, or disaccharides, such as maltose, sucrose, dextrose or lactose.
Также могут использоваться многоатомные спирты, такие как маннит, сорбит, мальтит, лактит.Polyhydric alcohols such as mannitol, sorbitol, maltitol, lactitol can also be used.
Предпочтительным материалом является лактоза и более предпочтительным является моногидрат α-лактозы.Lactose is the preferred material, and α-lactose monohydrate is more preferred.
Примерами торгового моногидрата α-лактозы являются Capsulac® и Pharmatose®. Примером торгового маннита является Pearlitol®.Examples of commercial α-lactose monohydrate are Capsulac® and Pharmatose®. An example of commercial mannitol is Pearlitol®.
В зависимости от характеристик активного ингредиента и его процентного содержания в препаративной форме и вида ингалятора сухого порошка, используемого для его введения, порошковая препаративная форма по изобретению может содержать по существу только микрочастицы активного ингредиента и наполнителя, или она может содержать частицы дополнительного носителя и/или добавки.Depending on the characteristics of the active ingredient and its percentage in the formulation and the type of dry powder inhaler used for its administration, the powder formulation of the invention may contain essentially only microparticles of the active ingredient and excipient, or it may contain additional carrier particles and / or additives.
В самом деле было обнаружено, что в определенных случаях, если микронизированные частицы активного ингредиента прежде, чем они будут разбавлены частицами дополнительного носителя, смешиваются с микронизированными частицами наполнителя в предложенном массовом соотношении, можно достичь лучшей дисперсии активного вещества в порошковой препаративной форме и, следовательно, хорошей однородности, избегая формирования агрегатов. Хорошая гомогенность, в свою очередь, приводит к лучшей однородности введенной дозы, особенно когда активный ингредиент является низкодозовым.In fact, it was found that in certain cases, if the micronized particles of the active ingredient are mixed with the micronized particles of the filler in the proposed mass ratio before they are diluted with particles of an additional carrier, a better dispersion of the active substance in powder formulation can be achieved and therefore good uniformity, avoiding the formation of aggregates. Good homogeneity, in turn, leads to better uniformity of the administered dose, especially when the active ingredient is low dose.
Гомогенную дисперсию активного ингредиента в порошке и отсутствие агрегатов активных частиц можно подтвердить, используя спектрофотометор Near Infrared, оснащенный системой получения микроскопических изображений (Near Imaging).A homogeneous dispersion of the active ingredient in the powder and the absence of active particle aggregates can be confirmed using a Near Infrared spectrophotometer equipped with a Near Imaging system.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и в особенности когда препаративную форму вводят с помощью многодозового ИСП микрочастицы, состоящие из частиц низкодозового активного ингредиента и микрочастиц наполнителя, разбавляются частицами дополнительного терапевтически неактивного носителя.In a preferred embodiment of the invention, and especially when the formulation is administered using a multi-dose ICP, microparticles consisting of particles of a low dose active ingredient and excipient microparticles are diluted with particles of an additional therapeutically inactive carrier.
Частицы дополнительного носителя могут состоять из мелких частиц, крупных частиц и их смеси.Particles of an additional carrier may consist of fine particles, large particles, and mixtures thereof.
Преимущественно частицы дополнительного носителя дополнительно содержат одну или более добавок, способствующих высвобождению активных частиц из частиц наполнителя и носителя при приведении ингалятора в действие. Предпочтительная добавка представляет собой антиадгезивное вещество или смазывающее вещество.Advantageously, the particles of the additional carrier further comprise one or more additives that contribute to the release of the active particles from the particles of the filler and the carrier when the inhaler is activated. A preferred additive is a release agent or lubricant.
Мелкие и крупные частицы дополнительного носителя могут быть составлены из любого аморфного или кристаллического физиологически приемлемого терапевтически неактивного вещества животного или растительного происхождения или их комбинации. Предпочтительные вещества представляют собой кристаллические сахара и, например, моносахариды, такие как глюкоза или арабиноза, или дисахариды, такие как мальтоза, сахароза, декстроза или лактоза. Также можно использовать многоатомные спирты, такие как маннит, сорбит, мальтит, лактит.Small and large particles of an additional carrier can be composed of any amorphous or crystalline physiologically acceptable therapeutically inactive substance of animal or vegetable origin, or a combination thereof. Preferred substances are crystalline sugars and, for example, monosaccharides, such as glucose or arabinose, or disaccharides, such as maltose, sucrose, dextrose or lactose. Polyhydric alcohols such as mannitol, sorbitol, maltitol, lactitol can also be used.
Предпочтительным веществом является лактоза и более предпочтительным является моногидрат α-лактозы.The preferred material is lactose and more preferred is α-lactose monohydrate.
Предпочтительно, чтобы наполнитель и крупные и мелкие частицы носителя были составлены из одного и того же физиологически приемлемого терапевтически неактивного вещества.Preferably, the filler and the large and small particles of the carrier are composed of the same physiologically acceptable therapeutically inactive substance.
В конкретном варианте осуществления изобретения дополнительный носитель состоит из:In a specific embodiment, the additional carrier comprises:
i) фракции мелких частиц, составленных из смеси, состоящей из мелких частиц носителя и частиц добавки с антиадгезивными или смазывающими свойствами (мелкая фракция носителя);i) fractions of fine particles composed of a mixture consisting of fine carrier particles and additive particles with anti-adhesive or lubricating properties (fine carrier fraction);
ii) фракции крупных частиц носителя (крупная фракция носителя).ii) fractions of large particles of a carrier (large fraction of a carrier).
Препарат по настоящему изобретению проявляет как отличные реологические свойства, так и физическую и химическую стабильности без воздействия на порошок кондиционирующей обработки, такой как предполагаемая в WO 01/89491 и WO 01/89492. Он также проявляет хорошие характеристики аэрозоля.The preparation of the present invention exhibits both excellent rheological properties and physical and chemical stability without affecting the conditioning powder, such as that intended in WO 01/89491 and WO 01/89492. It also exhibits good aerosol characteristics.
Кроме того, в указанном препарате активный ингредиент распределен гомогенно.In addition, in the indicated preparation, the active ingredient is distributed homogeneously.
Как правило, мелкие частицы носителя имеют МСД менее 50 микрон, предпочтительно менее 35 микрон, более предпочтительно от 3 до 15 микрон с МД, от 1 до 100 микрон, предпочтительно от 1 до 70 микрон.Typically, the fine carrier particles have an MSD of less than 50 microns, preferably less than 35 microns, more preferably 3 to 15 microns with an MD, 1 to 100 microns, preferably 1 to 70 microns.
Преимущественно МСД крупных частиц носителя превышает 90 микрон. Предпочтительно крупные частицы имеют МД от 50 микрон до 500 микрон, более предпочтительно от 150 до 400 микрон, еще более предпочтительно от 210 до 355 микрон.Preferably, the MSD of large carrier particles exceeds 90 microns. Preferably, the coarse particles have an MD of from 50 microns to 500 microns, more preferably from 150 to 400 microns, even more preferably from 210 to 355 microns.
Крупные частицы носителя могут иметь поверхность с относительно большим количеством трещин, то есть такую, на которой есть щели и впадины, и другие углубленные области, упоминающиеся в данном документе все вместе как трещины.Large particles of the carrier may have a surface with a relatively large number of cracks, that is, one on which there are cracks and depressions, and other recessed areas, referred to collectively as cracks in this document.
Крупные частицы носителя "с относительно большим количеством трещин" могут быть определены с точки зрения индекса трещин или коэффициентов складчатости, которые раскрыты в WO 01/78695 и WO 01/78693, и их можно охарактеризовать по изложенному там описанию.Coarse particles of a “relatively large number of cracks” carrier can be determined from the point of view of the crack index or folding coefficients, which are disclosed in WO 01/78695 and WO 01/78693, and can be characterized by the description described therein.
Преимущественно индекс трещин составляет не менее 1,5, в то время как коэффициент складчатости - по меньшей мере 1,25.Mostly, the crack index is at least 1.5, while the folding factor is at least 1.25.
Указанные крупные частицы носителя могут также быть охарактеризованы с точки зрения насыпной плотности после уплотнения или полного объема интрузии, измеренных, как сообщено в WO 01/78695.Said coarse carrier particles can also be characterized in terms of bulk density after compaction or total volume of intrusion, measured as reported in WO 01/78695.
Преимущественно насыпная плотность после уплотнения крупных частиц носителя составляет менее 0,8 г/см3, предпочтительно от 0,8 до 0,5 г/см3.Preferably, the bulk density after compaction of large carrier particles is less than 0.8 g / cm 3 , preferably from 0.8 to 0.5 g / cm 3 .
Полный объем интрузии составляет по меньшей мере 0,8 см3, предпочтительно по меньшей мере 0,9 см3.The total intrusion volume is at least 0.8 cm 3 , preferably at least 0.9 cm 3 .
Добавка может содержать комбинацию одного или более веществ. Преимущественно добавка является материалом с антиадгезивными свойствами, таким как аминокислоты, лейцин и изолейцин. Добавка также может состоять из одного или более водорастворимых поверхностно-активных веществ, например лецитина, в частности соевого лецитина.The additive may contain a combination of one or more substances. Advantageously, the additive is a material with release properties, such as amino acids, leucine and isoleucine. The additive may also consist of one or more water-soluble surfactants, for example lecithin, in particular soya lecithin.
Предпочтительно добавка является нерастворимым в воде смазывающим веществом, таким как стеарат магния; стеарилфумарат натрия; лаурилсульфат натрия, стеариловый спирт, стеариновая кислота и монопальмитат сахарозы. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения добавка является стеаратом магния, и его частицы по меньшей мере частично формируют непрерывную оболочку вокруг поверхности частиц наполнителя.Preferably, the additive is a water-insoluble lubricant, such as magnesium stearate; sodium fumarate; sodium lauryl sulfate, stearyl alcohol, stearic acid and sucrose monopalmitate. In a more preferred embodiment, the additive is magnesium stearate, and its particles at least partially form a continuous shell around the surface of the filler particles.
Преимущественно МСД добавки составляет менее 50 микрон, предпочтительно менее 35 микрон, более предпочтительно менее 15 микрон.Advantageously, the MSD of the additive is less than 50 microns, preferably less than 35 microns, more preferably less than 15 microns.
Преимущественно количество добавки в окончательной препаративной форме составляет от 0,02 до 4,0 процента по массе (что приравнивается к 4 г на 100 г окончательной препаративной формы), предпочтительно от 0,05 до 2,0 процента по массе от суммарной массы препаративной формы.Preferably, the amount of the additive in the final formulation is from 0.02 to 4.0 percent by weight (which equates to 4 g per 100 g of the final formulation), preferably from 0.05 to 2.0 percent by weight of the total weight of the formulation .
В случае стеарата магния его количество составляет от 0,02 до 1,0 процента по массе, предпочтительно от 0,05 до 0,5 процента по массе, более предпочтительно от 0,1 до 0,4 процента по массе от суммарной массы препаративной формы.In the case of magnesium stearate, its amount is from 0.02 to 1.0 percent by weight, preferably from 0.05 to 0.5 percent by weight, more preferably from 0.1 to 0.4 percent by weight of the total weight of the formulation .
Изобретение также предлагает способ получения препаративной формы.The invention also provides a method for preparing a formulation.
В конкретном варианте осуществления способ включает приготовление микрочастиц, состоящих из микрочастиц активного ингредиента и микрочастиц физиологически приемлемого наполнителя.In a specific embodiment, the method comprises preparing microparticles consisting of microparticles of the active ingredient and microparticles of a physiologically acceptable excipient.
Указанные микрочастицы могут быть приготовлены путем смешивания и последующей микронизации двух компонентов вместе посредством размалывания. Альтернативно, каждый компонент может быть подвергнут микронизации по отдельности, а затем их объединяют путем смешивания.These microparticles can be prepared by mixing and subsequent micronization of the two components together by grinding. Alternatively, each component can be micronized individually and then combined by mixing.
В первом варианте осуществления микрочастицы получают путем смешивания и последующей микронизации двух компонентов вместе в ступке или мельнице.In a first embodiment, microparticles are prepared by mixing and then micronizing the two components together in a mortar or mill.
В качестве первой стадии частицы активного ингредиента и частицы наполнителя смешивают вместе в обычном смесителе, таком как смеситель Turbula, работающего на скорости от 8 до 72 об/мин, предпочтительно от 16 до 32 об/мин в течение по меньшей мере одного часа, предпочтительно по меньшей мере двух часов, более предпочтительно до пяти часов, затем их вместе микронизируют в мельнице.As a first step, the active ingredient particles and filler particles are mixed together in a conventional mixer, such as a Turbula mixer, operating at a speed of 8 to 72 rpm, preferably 16 to 32 rpm for at least one hour, preferably at at least two hours, more preferably up to five hours, then they are micronized together in a mill.
Для получения микрочастиц по изобретению подходит широкий диапазон мельничных устройств, таких как шаровая мельница, молотковая мельница или ножевая мельница, и их рабочих режимов.A wide range of mill devices, such as a ball mill, hammer mill or knife mill, and their operating modes are suitable for producing microparticles of the invention.
Предпочтительно частицы микронизируют совместно при использовании струйной мельницы путем соответствующего модулирования релевантных параметров.Preferably, the particles are micronized together using a jet mill by appropriately modulating the relevant parameters.
В действительности было обнаружено, что при соответствующем модулировании давления и других параметров, таких как скорость подачи, при которой работает струйная мельница, можно управлять процессом микронизации таким образом, чтобы увеличить выход процесса, а также чтобы достичь желательного распределения размера частиц. Указанный размер частиц оптимален для того, чтобы избежать формирования устойчивых агломератов, когда микрочастицы смешивают с частицами дополнительного носителя.In fact, it was found that with appropriate modulation of pressure and other parameters, such as the feed rate at which the jet mill operates, it is possible to control the micronization process in such a way as to increase the yield of the process and also to achieve the desired particle size distribution. The specified particle size is optimal in order to avoid the formation of stable agglomerates when the microparticles are mixed with particles of an additional carrier.
Например, когда используется струйная мельница Glove Box 100 W, микрочастицы, соответствующие требованиям изобретения, получают при использовании давления измельчения 7 бар и скорости подачи 1,5-2,0 кг/ч.For example, when a Glove Box 100 W jet mill is used, microparticles meeting the requirements of the invention are obtained using a grinding pressure of 7 bar and a feed rate of 1.5-2.0 kg / h.
Преимущественно начальный МД частиц наполнителя перед микронизацией составляет от 20 до 1000 микрон, предпочтительно от 50 до 400 микрон, более предпочтительно от 212 до 355 микрон.Advantageously, the initial MD of the filler particles before micronization is from 20 to 1000 microns, preferably from 50 to 400 microns, more preferably from 212 to 355 microns.
Частицы активного ингредиента могут также находиться в микронизированной форме до того, как их будут измельчать совместно с частицами наполнителя.Particles of the active ingredient may also be in micronized form before they are crushed together with the particles of the filler.
Альтернативно, микрочастицы, состоящие из микронизированных частиц активного ингредиента и микронизированных частиц физиологически приемлемого наполнителя, можно получить путем микронизации каждого компонента по отдельности и последующего их объединения путем смешивания обычным способом и, например, как описано ранее на странице 27, строки 5-10.Alternatively, microparticles consisting of micronized particles of the active ingredient and micronized particles of a physiologically acceptable excipient can be obtained by micronizing each component individually and then combining them by mixing in the usual way and, for example, as described previously on page 27, lines 5-10.
В варианте осуществления способа по изобретению микрочастицы имеют начальный МСД от 2 до 15 микрон, предпочтительно от 2 до 10 микрон, более предпочтительно от 3 до 7 микрон. МД микрочастиц составляет от 1 до 20 микрон, предпочтительно от 1 до 15 микрон, и по меньшей мере 10% микрочастиц имеют МД, превышающий 0,5 микрона.In an embodiment of the method of the invention, the microparticles have an initial MSD of 2 to 15 microns, preferably 2 to 10 microns, more preferably 3 to 7 microns. The microparticle MD is from 1 to 20 microns, preferably from 1 to 15 microns, and at least 10% of the microparticles have an MD greater than 0.5 microns.
В вышеописанных вариантах осуществления для получения микрочастиц соотношение между микрочастицами активного ингредиента и микрочастицами наполнителя составляет от 1:5 до 1:100 по массе, предпочтительно от 1:9 до 1:90, более предпочтительно от 1:15 до 1:80, более предпочтительно от 1:20 до 1:75, еще более предпочтительно от 1:20 до 1:60.In the above embodiments, to obtain microparticles, the ratio between the microparticles of the active ingredient and the filler microparticles is from 1: 5 to 1: 100 by weight, preferably from 1: 9 to 1:90, more preferably from 1:15 to 1:80, more preferably from 1:20 to 1:75, even more preferably from 1:20 to 1:60.
Способ может дополнительно включать стадию добавления путем смешивания микрочастиц с частицами дополнительного носителя, как определено выше.The method may further include the step of adding by mixing the microparticles with particles of an additional carrier, as defined above.
Частицы дополнительного носителя могут содержать мелкие частицы, крупные частицы и их смесь. Преимущественно частицы дополнительного носителя дополнительно содержат одну или более добавок, способствующих высвобождению активных частиц из частиц наполнителя и носителя при приведении ингалятора в действие. Предпочтительная добавка представляет собой антиадгезивное вещество или смазывающее вещество.Particles of the additional carrier may contain fine particles, large particles, and a mixture thereof. Advantageously, the particles of the additional carrier further comprise one or more additives that contribute to the release of the active particles from the particles of the filler and the carrier when the inhaler is activated. A preferred additive is a release agent or lubricant.
Процесс смешивания может быть выполнен согласно способам, раскрытым в уровне техники и известным специалисту в данной области техники, и, например, как было сообщено прежде на странице 27, строки 5-10.The mixing process can be performed according to the methods disclosed in the prior art and known to a person skilled in the art, and, for example, as previously reported on page 27, lines 5-10.
Частицы дополнительного носителя, содержащие мелкие частицы носителя, крупные частицы носителя, необязательно частицы добавки и их смеси, могут быть приготовлены путем смешивания вместе мелкого носителя, крупного носителя и необязательно частиц добавки в любом порядке и сочетании, в течение по меньшей мере двух часов.Particles of an additional carrier containing small carrier particles, large carrier particles, optionally additive particles and mixtures thereof, can be prepared by mixing together the small carrier, large carrier and optionally additive particles in any order and combination for at least two hours.
Если частицы дополнительного носителя содержат мелкие и крупные частицы носителя, соотношение между мелкими частицами носителя и крупными частицами носителя составляет от 1:99 до 40:60 процентам по массе, предпочтительно от 5:95 до 30:70 процентам по массе, еще более предпочтительно от 10:90 до 20:80 процентам по массе.If the particles of the additional carrier contain small and large particles of the carrier, the ratio between the small particles of the carrier and the large particles of the carrier is from 1:99 to 40:60 percent by weight, preferably from 5:95 to 30:70 percent by weight, even more preferably from 10:90 to 20:80 percent by weight.
Преимущественно мелкие и/или крупные частицы дополнительного носителя содержат от 0,02 до 10 процентов по массе частиц добавки от массы окончательного препарата, предпочтительно от 0,05 до 5% масс./масс., более предпочтительно от 0,1 до 1 процента по массе от суммарной массы окончательного препарата.Mostly small and / or large particles of an additional carrier contain from 0.02 to 10 percent by weight of the particles of the additive by weight of the final preparation, preferably from 0.05 to 5% wt./mass., More preferably from 0.1 to 1 percent by weight of the total weight of the final drug.
В дополнительном варианте осуществления дополнительный носитель содержит мелкую фракцию носителя и крупную фракцию носителя, как определено со страницы 23, строка 27, до страницы 24, строка 4. Мелкую фракцию носителя можно получить по способам, описанным в заявке на патент WO 01/78693, содержание которого полностью включено в настоящую заявку.In a further embodiment, the additional medium comprises a small fraction of the medium and a large fraction of the medium, as defined from page 23, line 27, to page 24, line 4. A small fraction of the medium can be obtained by the methods described in patent application WO 01/78693, contents which is fully incorporated into this application.
Мелкие частицы носителя и частицы добавки совместно микронизируют, чтобы уменьшить размер их частиц до МСАД менее 35 микрон и необязательно создать частицы добавки полностью или частично, непрерывно или с перерывами покрывающие поверхность частиц наполнителя. Полученную в результате смесь затем смешивают с крупными частицами носителя так, что мелкие частицы фракции носителя прилипают к поверхности крупных частиц носителя.Small carrier particles and additive particles are micronized together to reduce their particle size to an MSAD of less than 35 microns and it is not necessary to create additive particles fully or partially, continuously or intermittently, covering the surface of the filler particles. The resulting mixture is then mixed with coarse carrier particles so that the fine particles of the carrier fraction adhere to the surface of the coarse carrier particles.
Альтернативно, мелкую фракцию носителя можно приготовить путем смешивания в смесителе с высокой интенсивностью мелких частиц носителя и частиц добавки, имеющих МСД менее 35 микрон.Alternatively, a fine carrier fraction can be prepared by mixing in a high intensity mixer a fine carrier particles and additive particles having an MSD of less than 35 microns.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения частицы дополнительного носителя состоят из мелкой фракции носителя и крупной фракции носителя, как определено выше, где мелкая фракция носителя составлена из от 90 до 99 процентов по массе частиц моногидрата α-лактозы и от 10 до 1 процента по массе частиц стеарата магния, предпочтительно от 98 до 2, и соотношение между мелкой фракцией носителя и крупной фракцией носителя, созданной из частиц моногидрата α-лактозы, составляет от 15 до 85 до 5:95, предпочтительно 10-90 процентов по массе.In a preferred embodiment, the additional carrier particles are composed of a fine carrier fraction and a large carrier fraction, as defined above, wherein the fine carrier fraction is composed of 90 to 99 percent by weight of α-lactose monohydrate particles and 10 to 1 percent by weight of stearate particles magnesium, preferably from 98 to 2, and the ratio between the fine fraction of the carrier and the large fraction of the carrier, created from particles of α-lactose monohydrate, is from 15 to 85 to 5:95, preferably 10-90 percent by weight.
Преимущественно частицы стеарата магния покрывают, по меньшей мере частично, поверхность либо мелких, либо крупных частиц носителя.Advantageously, magnesium stearate particles cover, at least in part, the surface of either small or large carrier particles.
Преимущественно препаративная форма по изобретению имеет кажущуюся плотность перед уплотнением по меньшей мере 0,5 г/мл, предпочтительно от 0,6 до 0,7 г/мл, и индекс Carr менее 25, предпочтительно менее 15.Advantageously, the formulation of the invention has an apparent density before densification of at least 0.5 g / ml, preferably from 0.6 to 0.7 g / ml, and the Carr index is less than 25, preferably less than 15.
Препарат по изобретению может находиться в форме "твердых шариков", полученных путем воздействия на смесь процесса сферонизации.The preparation according to the invention may be in the form of "hard balls" obtained by exposing the mixture to a spheronization process.
Под термином "твердые шарики" авторы подразумевают сферические или полусферические единицы, ядро которых создано из крупных частиц носителя, которые после введения легко подвергаются деагрегации.The term "hard balls" the authors mean spherical or hemispherical units, the core of which is made up of large particles of the carrier, which, after introduction, are easily subjected to deaggregation.
Под термином "сферонизация" авторы подразумевают процесс "округления" частиц, который происходит во время обработки.By the term "spheronization" the authors mean the process of "rounding" of particles that occurs during processing.
Стадия сферонизации будет выполняться путем смешивания крупной фракции носителя и мелкой фракции носителя в подходящем смесителе, например барабанном смесителе, таком как Turbula, ротационных смесителях или смесителях высокой интенсивности, таких как Diosna, в течение по меньшей мере 5 минут, предпочтительно в течение по меньшей мере 30 минут, более предпочтительно в течение по меньшей мере двух часов, еще более предпочтительно в течение четырех часов. В общем случае специалист в данной области техники отрегулирует время смешивания и скорость вращения смесителя, чтобы получить гомогенную смесь.The spheronization step will be carried out by mixing the coarse fraction of the carrier and the fine fraction of the carrier in a suitable mixer, for example a drum mixer, such as Turbula, rotary mixers or high intensity mixers, such as Diosna, for at least 5 minutes, preferably for at least at least 30 minutes, more preferably for at least two hours, even more preferably for four hours. In the General case, the person skilled in the art will adjust the mixing time and rotation speed of the mixer to obtain a homogeneous mixture.
Отношение между микрочастицами и частицами дополнительного носителя будет зависеть от типа используемого ингаляторного устройства и необходимой дозы активного ингредиента. Преимущественно соотношение между микрочастицами и частицами дополнительного носителя составляет от 5:95 до 0,1:99, предпочтительно от 10:90 до 0,25:99,75 по массе, более предпочтительно от 2:98 до 0,5:99,5 по массе.The ratio between the microparticles and the additional carrier particles will depend on the type of inhalation device used and the required dose of the active ingredient. Advantageously, the ratio between the microparticles and the particles of the additional carrier is from 5:95 to 0.1: 99, preferably from 10:90 to 0.25: 99.75 by weight, more preferably from 2:98 to 0.5: 99.5 by weight.
Микрочастицы смешивают с частицами носителя в подходящем смесителе, предпочтительно в смесителе Turbula, в течение по меньшей мере 30 минут, предпочтительно в течение одного часа, предпочтительно в течение двух часов, более предпочтительно в течение по меньшей мере трех часов, работая при скорости от 8 до 72 об/мин, предпочтительно при 16 или 32 об/мин.The microparticles are mixed with carrier particles in a suitable mixer, preferably in a Turbula mixer, for at least 30 minutes, preferably for one hour, preferably for two hours, more preferably for at least three hours, operating at a speed of from 8 to 72 rpm, preferably at 16 or 32 rpm.
После смешивания однородность содержимого активного ингредиента, выраженная в виде относительного стандартного отклонения (RSD), составляет менее 6%, предпочтительно менее 5%, более предпочтительно равна/составляет менее 2,5%, еще более предпочтительно равна или составляет менее 1,5%.After mixing, the uniformity of the contents of the active ingredient, expressed as relative standard deviation (RSD), is less than 6%, preferably less than 5%, more preferably equal to / less than 2.5%, even more preferably equal to or less than 1.5%.
В определенных случаях, и в особенности в присутствии активного ингредиента с очень низкой дозой, когда гомогенность порошка и отсутствие агрегатов особенно критичны, чтобы гарантировать однородность доз, препаративную форму по изобретению получают следующим способом.In certain cases, and in particular in the presence of an active ingredient with a very low dose, when the powder homogeneity and lack of aggregates are especially critical in order to guarantee dose uniformity, the formulation of the invention is prepared in the following manner.
Частицы активного ингредиента в микронизированной форме и терапевтически неактивный твердый разбавитель, состоящий из микронизированных частиц физиологически приемлемого наполнителя, желательно часть дополнительного носителя, содержащего мелкие частицы носителя и/или крупные частицы носителя и необязательно частицы добавки, продавливают через сито, чтобы облегчить дисперсию активного ингредиента и избежать формирования агломератов.Particles of the active ingredient in micronized form and a therapeutically inactive solid diluent consisting of micronized particles of a physiologically acceptable excipient, preferably a portion of an additional carrier containing fine carrier particles and / or large carrier particles and optionally additive particles, are forced through a sieve to facilitate dispersion of the active ingredient and avoid the formation of agglomerates.
Преимущественно в данном конкретном варианте осуществления соотношение между активными частицами ингредиента и частицами наполнителя составляет от 1:1 до 1:3 по массе, предпочтительно от 1:1,5 до 1:2, и соотношение между активными частицами ингредиента и терапевтически неактивным твердым разбавителем, состоящим из частиц наполнителя и дополнительных частиц носителя, составляло от 1:10 до 1:100 по массе, предпочтительно от 1:10 до 1:50, более предпочтительно от 1:20 до 1:30 по массе.Advantageously, in this particular embodiment, the ratio between the active particles of the ingredient and the particles of the filler is from 1: 1 to 1: 3 by weight, preferably from 1: 1.5 to 1: 2, and the ratio between the active particles of the ingredient and therapeutically inactive solid diluent, consisting of filler particles and additional carrier particles, ranged from 1:10 to 1: 100 by weight, preferably from 1:10 to 1:50, more preferably from 1:20 to 1:30 by weight.
Предпочтительной добавкой является смазывающее вещество, более предпочтительной - стеарат магния.A preferred additive is a lubricant, more preferably magnesium stearate.
Преимущественно размер ячейки сита составляет от 100 до 400 микрон, предпочтительно от 200 до 300 микрон и более предпочтительно составляет 250 микрон.Preferably, the mesh size of the sieve is 100 to 400 microns, preferably 200 to 300 microns, and more preferably 250 microns.
В предпочтительном варианте осуществления указанный процесс выполняют путем использовании микронизированных активных частиц ингредиента, микронизированных частиц наполнителя, крупных частиц носителя и стеарата магния в качестве добавки, таким образом, чтобы соотношение между активным ингредиентом и частицами наполнителя составляло от 1:1,5 до 1:2 по массе и соотношение между активным ингредиентом и наполнителем, крупными частицами носителя и стеаратом магния составляло от 1:10 до 1:20 по массе.In a preferred embodiment, said process is performed by using micronized active ingredient particles, micronized filler particles, large carrier particles and magnesium stearate as an additive, so that the ratio between the active ingredient and the filler particles is from 1: 1.5 to 1: 2 by weight and the ratio between the active ingredient and the excipient, large particles of the carrier and magnesium stearate ranged from 1:10 to 1:20 by weight.
В более предпочтительном варианте осуществления микронизированные частицы наполнителя, стеарат магния и крупные частицы носителя предварительно перемешивают в соотношении от 14,7:0,3:85 до 5:0,2:94,8 по массе, предпочтительно 9,8:0,2:90 по массе, перед добавлением активных микрочастиц ингредиента и продавливанием смеси через сито.In a more preferred embodiment, the micronized filler particles, magnesium stearate and large carrier particles are pre-mixed in a ratio of 14.7: 0.3: 85 to 5: 0.2: 94.8 by weight, preferably 9.8: 0.2 : 90 by weight, before adding the active microparticles of the ingredient and forcing the mixture through a sieve.
В указанном варианте осуществления наполнитель и крупный носитель состоят из моногидрата α-лактозы, и МСД наполнителя составляет от 2 мкм до 15 мкм.In the indicated embodiment, the filler and the coarse carrier are composed of α-lactose monohydrate, and the MSD of the filler is from 2 μm to 15 μm.
Способ дополнительно включает стадию добавления путем смешивания смеси, полученной после пропускания через сито, с дополнительным носителем таким образом, чтобы процентное содержание активного ингредиента в окончательной препаративной форме составляло от 0,005 до 0,05% от суммарной массы окончательной препаративной формы. Процесс смешивания может быть выполнен, как сообщалось на странице 27, строки 5-10.The method further includes the step of adding by mixing the mixture obtained after passing through a sieve with an additional carrier so that the percentage of active ingredient in the final formulation is from 0.005 to 0.05% of the total weight of the final formulation. The mixing process can be performed as reported on page 27, lines 5-10.
Частицы активного ингредиента, упомянутые по всему описанию изобретения, будут содержать эффективное количество по меньшей мере одного низкодозового активного вещества, которое можно ввести в легкие в форме порошка для ингаляции посредством ИСП. Вещество может действовать или локально, на легочном уровне, или, после проникновения в кровоток, на системном уровне.The particles of the active ingredient mentioned throughout the description of the invention will contain an effective amount of at least one low dose active substance that can be administered to the lungs in powder form for inhalation by means of ICP. The substance can act either locally, at the pulmonary level, or, after penetration into the bloodstream, at the systemic level.
Частицы активного ингредиента преимущественно состоят по существу из одного или более терапевтически активных агентов.Particles of the active ingredient mainly consist essentially of one or more therapeutically active agents.
Подразумевается, что ссылки данного документа, относящиеся к любому активному агенту, включают любое физиологически приемлемое производное. В случае β2-агонистов физиологически приемлемые производные включают соли, сольваты и сольваты солей.The references in this document to any active agent are intended to include any physiologically acceptable derivative. In the case of β 2 agonists, physiologically acceptable derivatives include salts, solvates and solvates of salts.
Подходящие терапевтически активные агенты включают лекарственные средства, которые обычно вводятся перорально путем ингаляции для лечения респираторных заболеваний. Примерами высокоактивных респираторных лекарственных средств служат β2-агонисты длительного действия, такие как 8-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2-[[(1R)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил-2(1H)-хинолинон и его соли.Suitable therapeutically active agents include drugs that are usually administered orally by inhalation to treat respiratory diseases. Long-acting β 2 agonists such as 8-hydroxy-5 - [(1R) -1-hydroxy-2 - [[(1R) -2- (4-methoxyphenyl) -1-methylethyl] are examples of highly active respiratory drugs. amino] ethyl-2 (1H) -quinolinone and its salts.
Подходящие для целей изобретения соли включают гидрохлорид, фосфат, салицилат и соли миндальной кислоты.Suitable salts for the purposes of the invention include hydrochloride, phosphate, salicylate and mandelic acid salts.
Предпочтительной солью является гидрохлорид, иногда также называемый ΤΑ 2005 и описываемый в дальнейшем под экспериментальным кодом CHF 4226.The preferred salt is hydrochloride, sometimes also referred to as ΤΑ 2005 and described hereinafter under the experimental code CHF 4226.
В других случаях активный ингредиент можно выбрать из низкодозового активного вещества для системного применения, например пептидов или полипептидов, таких как циклоспорин, инсулин, гормон роста человека, кальцитонин и эритропоэтин, или ложных или антисмысловых олигонуклеотидов.In other cases, the active ingredient can be selected from a low dose active substance for systemic use, for example, peptides or polypeptides such as cyclosporine, insulin, human growth hormone, calcitonin and erythropoietin, or false or antisense oligonucleotides.
Активные частицы предпочтительно содержат CHF 4226.Active particles preferably contain CHF 4226.
Преимущественно номинальная доза CHF 4226 составляет от 0,5 до 8 мкг, предпочтительно от 1 до 4 мкг, более предпочтительно от 1 до 2 мкг или от 2 до 4 мкг.Advantageously, the nominal dose of CHF 4226 is from 0.5 to 8 μg, preferably from 1 to 4 μg, more preferably from 1 to 2 μg or from 2 to 4 μg.
Конкретная реализация изобретения относится к 8-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2-[[(1R)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил-2(1H)-хинолинона гидрохлориду или CHF 4226 в порошковой препаративной форме, содержащей микрочастицы наполнителя и, необязательно, мелкие и/или крупные частицы дополнительного носителя и/или добавки согласно определениям настоящей заявки на патент, где CHF 4226 присутствует в количестве от 0,005 до 0,05% суммарной массы окончательной препаративной формы.A particular embodiment of the invention relates to 8-hydroxy-5 - [(1R) -1-hydroxy-2 - [[(1R) -2- (4-methoxyphenyl) -1-methylethyl] amino] ethyl-2 (1H) -quinolinone hydrochloride or CHF 4226 in a powder formulation containing filler microparticles and, optionally, small and / or large particles of an additional carrier and / or additive according to the definitions of this patent application, where CHF 4226 is present in an amount of from 0.005 to 0.05% of the total weight final formulation.
В более конкретной реализации изобретения препаративная форма содержит микрочастицы CHF 4226 в количестве от 0,005 до 0,05%, микрочастицы наполнителя, состоящие из моногидрата α-лактозы с МСД от 2 до 15 микрон, крупные частицы носителя, состоящие из моногидрата α-лактозы с МД от 212 до 355 микрон, и стеарат магния, и ее получают способом, раскрытым со страницы 34, строка 6, до страницы 35, строка 1.In a more specific implementation of the invention, the formulation contains microparticles of CHF 4226 in an amount of from 0.005 to 0.05%, filler microparticles consisting of α-lactose monohydrate with MSD from 2 to 15 microns, large carrier particles consisting of α-lactose monohydrate with MD from 212 to 355 microns, and magnesium stearate, and it is obtained by the method disclosed from page 34, line 6, to page 35, line 1.
Если желательно, активные частицы могут содержать CHF 4226 в комбинации с дополнительными активными ингредиентами, выбранными из группы кортикостероидов, таких как будезонид и его эпимеры, беклометазон дипропионат, триамцинолона ацетонид, флутиказона пропионат, флунизолид, мометазона фуроат, рофлепонид и циклезонид; группы антихолинергических или антимускариновых агентов, таких как ипратропиум бромид, окситропиум бромид, тиотропиум бромид, гликопирролата бромид или реватропат и их энантиомеры; группы ингибиторов фосфодиэстеразы-4 (PDE-4), таких как циломиласт и рофлумиласт, и их комбинаций, при условии, что они совместимы друг с другом в условиях хранения и применения.If desired, the active particles may contain CHF 4226 in combination with additional active ingredients selected from the group of corticosteroids such as budesonide and its epimers, beclomethasone dipropionate, triamcinolone acetonide, fluticasone propionate, flunisolide, mometasone furoate, rofleponide and cyclone; groups of anticholinergic or antimuscarinic agents, such as ipratropium bromide, oxytropium bromide, tiotropium bromide, glycopyrrolate bromide or revatropate and their enantiomers; groups of phosphodiesterase-4 (PDE-4) inhibitors, such as cilomilast and roflumilast, and combinations thereof, provided that they are compatible with each other under storage and use.
Дополнительные активные ингредиенты, если присутствуют, добавляют к первому активному ингредиенту и/или к частицам наполнителя, необязательно в присутствии частиц дополнительного носителя, затем вместе смешиваются и необязательно вместе просеиваются или вместе смешиваются и вместе подвергаются размолу согласно сообщенной выше идее, чтобы сформировать микрочастицы.Additional active ingredients, if present, are added to the first active ingredient and / or to the excipient particles, optionally in the presence of additional carrier particles, then mixed together and optionally sieved together or mixed together and milled together according to the above idea to form microparticles.
Препаративная форма по изобретению особенно подходит для введения низкодозовых активных ингредиентов путем использования ИСП устройства с высоким или средним сопротивлением.The formulation of the invention is particularly suitable for administering low dose active ingredients by using a high or medium resistance ICP device.
Препаративная форма также может содержать дополнительные компоненты, такие как ароматические средства.The formulation may also contain additional components, such as aromatic agents.
Изобретение проиллюстрировано следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.
На основе раскрытия в настоящей заявке специалист в данной области техники будет в состоянии воспроизвести предложенную здесь идею путем использования других видов наполнителей или дополнительного носителя и их смеси.Based on the disclosure in this application, a person skilled in the art will be able to reproduce the idea proposed here by using other types of fillers or additional carrier and mixtures thereof.
Пример 1 - Получение микрочастиц, содержащих CHF 4226 гидрохлорид в качестве активного ингредиента и различные типы моногидрата α-лактозы, путем cовместного размола при различном давленииExample 1 - Obtaining microparticles containing CHF 4226 hydrochloride as an active ingredient and various types of α-lactose monohydrate, by co-grinding at different pressures
Микронизированный гидрохлорид CHF 4226 и различные типы моногидрата α-лактозы в различных соотношениях по массе смешивали в смесителе Turbula в течение подходящего времени смешивания при 32 об/мин, затем совместно размалывали в аппарате струйной мельницы в различных рабочих режимах, чтобы получить различное распределение размеров частиц.Micronized hydrochloride CHF 4226 and various types of α-lactose monohydrate in various weight ratios were mixed in a Turbula mixer for a suitable mixing time at 32 rpm, then co-milled in a jet mill apparatus in various operating conditions to obtain different particle size distributions.
Микрочастицы характеризовали с точки зрения однородности распределения активного ингредиента, размера частиц и насыпной плотности.The microparticles were characterized in terms of uniformity of distribution of the active ingredient, particle size and bulk density.
Размер частиц полученных микрочастиц определяли лазерным дифракционным анализом. Учитывали следующие параметры: i) ОМД в микронах 10%, 50% и 90% частиц, выраженный как d (v, 0,1), d (v, 0,5) и d (v, 0,9) соответственно, которые соответствуют массовому диаметру, принимая для частиц плотность, независимую от размера, ii) полидисперсность порошка, то есть ширину распределения размера частиц, которая выражается промежутком (промежуток = [d (v, 0,9) - d (v, 0,1)]/d (v, 0,5) в соответствии с Chew NY et al. J Pharm Pharmaceut Sci, 2002, 5, 162-168).The particle size of the obtained microparticles was determined by laser diffraction analysis. The following parameters were taken into account: i) OMD in microns of 10%, 50% and 90% of the particles, expressed as d (v, 0.1), d (v, 0.5) and d (v, 0.9), respectively, which correspond to the mass diameter, assuming a particle-independent density, ii) the polydispersity of the powder, that is, the width of the particle size distribution, which is expressed by the gap (gap = [d (v, 0.9) - d (v, 0,1)] / d (v, 0.5) according to Chew NY et al. J Pharm Pharmaceut Sci, 2002, 5, 162-168).
Насыпную плотность вычисляли способом, изложенным далее.Bulk density was calculated by the method described below.
Порошковые смеси (100 г) насыпали в градуированный стеклянный цилиндр и измеряли насыпной объем перед уплотнением, V0; кажущуюся плотность до уплотнения (насыпная плотность, dv) вычисляли, деля массу пробы на объем V0. После 1250 легких ударов описанного аппарата измеряли кажущийся объем после уплотнения (V1250), и подсчитывали кажущуюся плотность после уплотнения (насыпная плотность после уплотнения, ds).Powder mixtures (100 g) were poured into a graduated glass cylinder and the bulk volume was measured before compaction, V 0 ; the apparent density before compaction (bulk density, d v ) was calculated by dividing the mass of the sample by volume V 0 . After 1250 light strokes of the apparatus described, the apparent volume after compaction was measured (V 1250 ), and the apparent density after compaction (bulk density after compaction, d s ) was calculated.
Релевантные данные изложены в таблице 1.Relevant data are summarized in table 1.
Распределение размера частиц различных композицийParticle size distribution of various compositions
Все препараты показали хорошую однородность распределения активного ингредиента, поскольку они продемонстрировали RSD ниже 6%.All formulations showed good uniformity in the distribution of the active ingredient, since they showed an RSD below 6%.
Как можно оценить по таблице 1, было получено различное распределение размера микрочастиц за счет изменения скорости подачи, с которой работал аппарат струйной мельницы. Во всех фракциях микрочастиц имеется по меньшей мере 10% частиц с МД выше 0,5 микрона и МСД выше 2 микрон, за исключением партии 2. Различные партии микрочастиц затем добавляли к носителю, полученному из более крупных частиц. Партии 1, 3 и 4 однородно рассеивали в носителе, и после подходящего времени смешивания никаких агломератов не наблюдалось. В препаративной форме, приготовленной, начиная с партии 2, состоящей из микрочастиц, имеющих МСД менее 2 микрон, агломераты все еще присутствовали после более длительного периода, то есть 10 часов смешивания.As can be estimated from Table 1, a different distribution of microparticle size was obtained due to a change in the feed rate with which the jet mill apparatus worked. In all fractions of microparticles there is at least 10% of particles with an MD above 0.5 microns and an MSD above 2 microns, with the exception of lot 2. Various batches of microparticles are then added to the carrier obtained from larger particles. Lot 1, 3 and 4 were uniformly dispersed in the carrier, and after an appropriate mixing time no agglomerates were observed. In a formulation formulated starting from batch 2 consisting of microparticles having an MSD of less than 2 microns, agglomerates were still present after a longer period, i.e. 10 hours of mixing.
Агломераты отделяли просеиванием, и распределение их размера частиц определяли лазерным диффракционным анализом.The agglomerates were separated by sieving, and the distribution of their particle size was determined by laser diffraction analysis.
Результаты приведены в таблице 2 для сравнения с распределением размера частиц у микрочастиц партии 2.The results are shown in table 2 for comparison with the distribution of particle size in the microparticles of party 2.
Распределение размера частиц агломератовParticle size distribution of agglomerates
Из анализа следует, что агломераты сформированы из более мелких частиц фракции микрочастиц, состоящей из наполнителя и активного ингредиента.From the analysis it follows that the agglomerates are formed from smaller particles of the microparticle fraction consisting of a filler and an active ingredient.
Из этого следует, что фракции, имеющие d (v, 0,1) и d (v, 0,5) частиц, сместившиеся к более мелкому размеру, то есть равному 0,5 микрона или менее и менее 2 микрон соответственно, дают начало устойчивым агломератам, которые невозможно диспергировать даже после долгого времени смешивания (более 10 часов). Это вредно для однородности распределения активного ингредиента в окончательной препаративной форме.It follows that fractions having d (v, 0.1) and d (v, 0.5) particles, shifted to a smaller size, that is, equal to 0.5 microns or less and less than 2 microns, respectively, give rise to resistant agglomerates that cannot be dispersed even after a long mixing time (more than 10 hours). This is detrimental to the uniformity of distribution of the active ingredient in the final formulation.
Пример 2 - Препаративная форма микрочастиц, полученая из CHF 4226 гидрохлорида и различных типов моногидрата α-лактозы путем совместного перемешиванияExample 2 - A microparticle formulation obtained from CHF 4226 hydrochloride and various types of α-lactose monohydrate by co-mixing
Микронизированный CHF 4226 гидрохлорид, имеющий МСД 1,8 микрона, и микронизированный моногидрат α-лактозы, имеющий МСД приблизительно 12,5 микрона, в соотношениях 1:2, 1:9, 1:24 и 1:99 процентам по массе смешивали в ступке, чтобы получить различные партии микрочастиц.Micronized CHF 4226 hydrochloride having an MSD of 1.8 microns and micronized α-lactose monohydrate having an MSD of approximately 12.5 microns, in ratios of 1: 2, 1: 9, 1:24 and 1:99 percent by weight were mixed in a mortar to get a different batch of microparticles.
Микрочастицы были охарактеризованы с точки зрения размера частиц (лазерный дифракционный анализ) и однородности распределения активного ингредиента.Microparticles were characterized in terms of particle size (laser diffraction analysis) and uniformity of distribution of the active ingredient.
Результаты приведены в таблице 3.The results are shown in table 3.
Технологические параметры микрочастицTechnological parameters of microparticles
Все партии микрочастиц показали хорошую однородность распределения активного ингредиента, поскольку они продемонстрировали RSD ниже 6%, и во всех случаях по меньшей мере 10% частиц имели МД выше 0,5 микрона с МСД выше 2 микрон и равным 15 микрон или ниже.All batches of microparticles showed good uniformity in the distribution of the active ingredient, since they showed an RSD below 6%, and in all cases at least 10% of the particles had an MD above 0.5 microns with an MSD above 2 microns and equal to 15 microns or lower.
Различные партии микрочастиц затем добавляли к носителю, состоящему из крупных частиц. Партии 2, 3 и 4 однородно распределяли в окончательной препаративной форме. В данном виде препаративной формы можно заметить, что партия 1, где соотношение между активным ингредиентом и наполнителем было 1:2, не показала хорошей однородности распределения активного ингредиента, и RSD был равен 13,27%.Various batches of microparticles were then added to the carrier consisting of large particles. Parties 2, 3, and 4 were uniformly distributed in the final formulation. In this form of the formulation, it can be seen that lot 1, where the ratio between the active ingredient and excipient was 1: 2, did not show good uniformity in the distribution of the active ingredient, and the RSD was 13.27%.
Пример 3 - Приготовление препаративной формы, состоящей из микрочастиц, состоящих из совместно микронизированного CHF 4226 гидрохлорида и моногидрата α-лактозы в соотношении 1:49 масс./масс., и носителя, содержащего мелкую фракцию носителя и крупную фракцию носителяExample 3 - Preparation of a formulation consisting of microparticles consisting of co-micronized CHF 4226 hydrochloride and α-lactose monohydrate in a ratio of 1:49 wt./mass., And a carrier containing a small fraction of the carrier and a large fraction of the carrier
a) Приготовление мелкой фракции носителя.a) Preparation of a fine fraction of the carrier.
SpheroLac® 100, моногидрат α-лактозы с начальным МД 50-400 микрон (МСД приблизительно 170 микрон) и стеарат магния с начальным МД 3-35 микрон (МСД приблизительно 10 микрон) в соотношении 98:2 процента по массе совместно размалывали в аппарате струйной мельницы.SpheroLac® 100, α-lactose monohydrate with an initial MD of 50-400 microns (MSD approximately 170 microns) and magnesium stearate with an initial MD of 3-35 microns (MSD approximately 10 microns) in a ratio of 98: 2 percent by weight were co-milled in a jet machine mills.
b) Добавление мелкой фракции носителя к крупной фракции носителя. 89,5 процентов по массе моногидрата α-лактозы CapsuLac® (212-355 микрон) помещали в контейнер из нержавеющей стали на 240 мл, затем добавляли 10 процентов по массе мелкой фракции носителя. Смесь перемешивали в лабораторном смесителе Turbula в течение 4 часов при 32 об/мин, чтобы получить носитель.b) Addition of a fine fraction of a carrier to a large fraction of a carrier. 89.5 percent by weight of CapsuLac® α-lactose monohydrate (212-355 microns) was placed in a 240 ml stainless steel container, then 10 percent by weight of the fine carrier fraction was added. The mixture was stirred in a Turbula laboratory mixer for 4 hours at 32 rpm to obtain a carrier.
c) Добавление фракции микрочастиц к носителю. Микронизированный CHF 4226 гидрохлорид и моногидрат α-лактозы Capsulac® (212-355 микрон) в соотношении 1:49 процентов из партии 3 примера 1 добавляли к носителю в подходящем количестве, чтобы получить соотношение 1 мкг активного ингредиента на 10 мг окончательной препаративной формы и перемешивали в смесителе Turbula в течение трех часов при 32 об/мин. Количество стеарата магния в окончательной препаративной форме составляло 0,2 процента по массе.c) Adding a fraction of microparticles to the carrier. Micronized CHF 4226 hydrochloride and Capsulac® α-lactose monohydrate (212-355 microns) in a ratio of 1:49 percent from lot 3 of Example 1 was added to the carrier in an appropriate amount to obtain a ratio of 1 μg of active ingredient per 10 mg of the final formulation and mixed in a Turbula mixer for three hours at 32 rpm. The amount of magnesium stearate in the final formulation was 0.2 percent by weight.
Пример 4 - Технологическая характеризация препаративной формы из примера 3Example 4 - Technological characterization of the formulation of example 3
Препаративную формуа из примера 3 охарактеризовывали по ее параметрам плотности/текучести и однородности распределения активного ингредиента.The formulation of Example 3 was characterized by its density / fluidity and uniformity distribution of the active ingredient.
Насыпная плотность была вычислена, как сообщалось в примере 1.Bulk density was calculated as reported in Example 1.
Свойства текучести проверяли по методу, приведенному ниже.The flow properties were checked by the method below.
Порошковые смеси (приблизительно 110 г) засыпали в сухую воронку, оборудованную отверстием подходящего диаметра, которое блокировалось подходящим устройством. Открытие нижней части воронки деблокировали и регистрировали время, необходимое для того, чтобы вся проба высыпалась из воронки. Текучесть выражали в секундах и десятых долях секунд, отнесенных к 100 г пробы.Powder mixtures (approximately 110 g) were poured into a dry funnel equipped with an opening of a suitable diameter, which was blocked by a suitable device. The opening of the lower part of the funnel was released and the time required for the entire sample to spill out of the funnel was recorded. The fluidity was expressed in seconds and tenths of a second, referred to 100 g of sample.
Текучесть также оценивали по индексу Carr, вычисленному по следующей формуле:The fluidity was also evaluated by the Carr index, calculated by the following formula:
Индекс Carr менее 25 обычно считают показателем хороших характеристик текучести.A Carr index of less than 25 is generally considered an indicator of good flow characteristics.
Однородность распределения активного ингредиента оценивали путем взятия в различных частях смеси 10 проб, каждая из которых была приблизительно эквивалентна разовой дозе.The uniformity of distribution of the active ingredient was evaluated by taking 10 samples in different parts of the mixture, each of which was approximately equivalent to a single dose.
Результаты приведены в таблице 4.The results are shown in table 4.
Технологические параметры препаративной формыTechnological parameters of the preparative form
Препаративная форма по изобретению показывает хорошую однородность распределения активного ингредиента, что подтверждается низким RSD. Она также показывает очень хорошие свойства потока, что подтверждается индексом Carr; данный параметр очень важен, чтобы получить постоянство отмеренной дозы, когда используется многодозовый ингалятор сухого порошка с резервуаром для порошка.The formulation of the invention shows good uniformity of distribution of the active ingredient, as evidenced by low RSD. It also shows very good flow properties, as evidenced by the Carr index; this parameter is very important in order to obtain a constant measured dose when a multi-dose dry powder inhaler with a powder reservoir is used.
Пример 5 - Определение характеристик аэрозоля препарата из примера 3Example 5 - Characterization of the aerosol preparation of example 3
Количество порошка для ингаляции загружали в многодозовый ингалятор сухого порошка.The amount of powder for inhalation was loaded into a multi-dose dry powder inhaler.
Оценку характеристик аэрозоля производили, используя аппарат (аппарат C) Multi Stage Liquid Impinger (MSLI), в соответствии с условиями, сообщенными в Eur Ph 4th Ed, 2004, par 2.9.18, страницы 213-219. После распыления 10 доз аппарат MSLI демонтировали, и количество лекарственного средства, осевшее на уровнях, извлекали путем промывания смесью растворителей, а затем количественно определяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ). Вычисляли следующие параметры: i) введенная доза, которая представляет собой количество лекарственного средства, введенное устройством и извлеченное в импакторе; ii) доза мелких частиц (FPD), которая представляет собой количество введенной дозы, выделенной ниже 5 микрон; iii) фракция мелких частиц (FPF), которая представляет собой процентное содержание дозы мелких частиц от введенной дозы, достигнувшей уровня 2 MSLI; iv) МСАД.Aerosol performance was estimated using the Multi Stage Liquid Impinger (MSLI) apparatus (apparatus C), in accordance with the conditions reported in Eur Ph 4th Ed, 2004, par 2.9.18, pages 213-219. After spraying 10 doses, the MSLI apparatus was dismantled, and the amount of drug deposited at the levels was removed by washing with a solvent mixture, and then quantitatively determined by high performance liquid chromatography (HPLC). The following parameters were calculated: i) the administered dose, which is the amount of drug introduced by the device and extracted in the impactor; ii) the dose of fine particles (FPD), which is the amount of the administered dose allocated below 5 microns; iii) fraction of fine particles (FPF), which is the percentage of the dose of fine particles from the administered dose, reaching level 2 MSLI; iv) MSAD.
Результаты с точки зрения характеристик аэрозоля приведены в таблице 5.The results in terms of aerosol characteristics are shown in table 5.
Характеристики аэрозоляAerosol Characteristics
Характеристики аэрозоля препарата очень хороши с FPF, превышающей 50%.The aerosol characteristics of the drug are very good with an FPF in excess of 50%.
Пример 6 - Препаративная форма, состоящая из микрочастиц, состоящих из CHF 4226 гидрохлорида и моногидрата α-лактозы в различных масс./масс. соотношениях, полученных путем совместного перемешивания предварительно микронизированных частиц, и носителя, содержащего мелкую фракцию носителя и крупную фракцию носителяExample 6 - A preparative form consisting of microparticles consisting of CHF 4226 hydrochloride and α-lactose monohydrate in various mass./mass. ratios obtained by co-mixing the pre-micronized particles and the carrier containing a small fraction of the carrier and a large fraction of the carrier
a) Приготовление препаративных форм.a) Preparation of formulations.
Носитель получали, как описано в примере 3.The media was obtained as described in example 3.
Микрочастицы получали, как описано в примере 2.Microparticles were prepared as described in Example 2.
Микрочастицы добавляли к носителю в подходящем количестве, чтобы получить соотношение 1 мкг активного ингредиента на 10 мг окончательного препарата, и смешивали в смесителе Turbula в течение одного часа при 32 об/мин.The microparticles were added to the carrier in an appropriate amount to obtain a ratio of 1 μg of active ingredient per 10 mg of the final preparation, and mixed in a Turbula mixer for one hour at 32 rpm.
b) Технологическая характеризация окончательных препаративных форм.b) Technological characterization of final formulations.
Окончательные препаративные формы были охарактеризованы по их параметрам плотности/текучести и однородности распределения активного ингредиента, как изложено в примере 4. Результаты изложены в таблице 6.The final formulations were characterized by their density / fluidity and uniformity distribution of the active ingredient, as described in example 4. The results are shown in table 6.
Технологические параметры окончательного препаратаTechnological parameters of the final preparation
c) Определение характеристик аэрозоля окончательных препаративных форм. Характеристики аэрозоля определяли, как изложено в примере 5. Результаты приведены в таблице 7.c) Characterization of aerosol final formulations. Aerosol characteristics were determined as described in Example 5. The results are shown in Table 7.
Характеристики аэрозоляAerosol Characteristics
Все препаративные формы показывают превосходные характеристики с точки зрения как однородности распределения активного ингредиента (RSD ниже 5%), так и характеристик аэрозоля.All formulations show excellent characteristics in terms of both uniform distribution of the active ingredient (RSD below 5%) and aerosol characteristics.
В случае соотношения 1:24 и 1:99 была достигнута FPF, превышающая 50%.In the case of a ratio of 1:24 and 1:99, an FPF of more than 50% was achieved.
Пример 7 - Приготовление препаративной формы, содержащей микрочастицы CHF 4226, микрочастицы наполнителя, крупные частицы носителя и стеарат магнияExample 7 - Preparation of a formulation containing microparticles of CHF 4226, microparticles of an excipient, large particles of a carrier and magnesium stearate
a) Приготовление терапевтически неактивного твердого разбавителя, состоящего из смеси микрочастиц наполнителя, крупных частиц носителя и стеарата магния.a) Preparation of a therapeutically inactive solid diluent, consisting of a mixture of filler microparticles, large particles of a carrier and magnesium stearate.
Частицы моногидрата α-лактозы с МД от 1 до 15 микрон и МСД от 3 до 7 микрон смешивали со стеаратом магния и крупными частицами носителя - моногидратом α-лактозы с МД от 212 до 355 микрон - в соотношении 9,8:0,2:90 по массе соответственно.Particles of α-lactose monohydrate with an MD of 1 to 15 microns and an MSD of 3 to 7 microns were mixed with magnesium stearate and large particles of a carrier - α-lactose monohydrate with an MD of 212 to 355 microns in a ratio of 9.8: 0.2: 90 by weight, respectively.
b) Приблизительно к 60 г смеси a) добавляли 3,2 г микронизированного CHF 4226 таким образом, что соотношение между активным ингредиентом и терапевтически неактивным твердым разбавителем составило приблизительно 1:20 по массе, и полученную в результате смесь просеивали через 250-мкм сито.b) To approximately 60 g of the mixture a) 3.2 g of micronized CHF 4226 was added so that the ratio between the active ingredient and the therapeutically inactive solid diluent was approximately 1:20 by weight, and the resulting mixture was sieved through a 250 μm sieve.
c) Смесь, полученную на стадии b), затем добавляли к оставшейся смеси твердых разбавителей a), чтобы получить количество 4 мкг активного ингредиента на 10 мг окончательной препаративной формы (0,04%), и смешивали в промышленном смесителе Turbula в течение 1 часа при 16 об/мин. Количество стеарата магния в окончательной препаративной форме составило 0,2 процента по массе.c) The mixture obtained in stage b) was then added to the remaining mixture of solid diluents a) to obtain an amount of 4 μg of active ingredient per 10 mg of the final formulation (0.04%), and mixed in a Turbula industrial mixer for 1 hour at 16 rpm The amount of magnesium stearate in the final formulation was 0.2 percent by weight.
Препаративную форму охарактеризовали по ее параметрам плотности/текучести, однородности распределения активного ингредиента и характеристикам аэрозоля.The formulation was characterized by its density / flow properties, uniform distribution of the active ingredient, and aerosol characteristics.
Насыпную плотность вычисляли, как сообщено в примере 1. Свойства текучести и однородность распределения определяли, как сообщено в примере 4.Bulk density was calculated as reported in Example 1. Yield properties and uniformity of distribution were determined as reported in Example 4.
Оценку характеристик аэрозоля выполняли с помощью каскадного импактора Андерсена в соответствии с условиями, сообщенными в Eur Ph 3rd Ed Suppl. 2001, par 2.9.18, страницы 123-124, определяя те же самые параметры, о которых сообщалось в примере 5. Результаты приведены в таблицах 8 и 9.Aerosol characterization was performed using the Andersen cascade impactor in accordance with the conditions reported in Eur Ph 3rd Ed Suppl. 2001, par 2.9.18, pages 123-124, defining the same parameters as reported in Example 5. The results are shown in Tables 8 and 9.
Технологические параметры препаративной формыTechnological parameters of the preparative form
Характеристики аэрозоля препаративной формыFormulation Aerosol Characteristics
Насколько можно оценить, препаративная форма по изобретению показывает хорошую однородность распределения активного ингредиента, что демонстрируется низким RSD, а также очень хорошие свойства потока, что демонстрируется скоростью потока. Характеристики аэрозоля препарата тоже очень хороши с FPF, превышающим 60%.As far as can be appreciated, the formulation of the invention shows good uniformity of distribution of the active ingredient, as demonstrated by low RSD, as well as very good flow properties, as demonstrated by flow rate. The aerosol characteristics of the drug are also very good with an FPF in excess of 60%.
Кроме того, оказалось, что активный ингредиент в препаративной форме физически и химически устойчив после хранения в течение трех месяцев на складе при контролируемых условиях окружающей среды, что демонстрируется анализом на CHF 4226, который оставался по существу неизменным, и характеристиками аэрозоля после хранения, где вводимая доза составляла 3,0 мкг и оставалась неизменной.In addition, it turned out that the active ingredient in the preparative form is physically and chemically stable after storage for three months in a warehouse under controlled environmental conditions, as demonstrated by analysis on CHF 4226, which remained essentially unchanged, and the characteristics of the aerosol after storage, where the dose was 3.0 μg and remained unchanged.
Кроме того, не было обнаружено никаких продуктов деградации.In addition, no degradation products were detected.
Claims (22)
МСД микрочастиц составляет от 2 до 15 мк; и
по меньшей мере 10% микрочастиц имеют массовый диаметр (МД), превышающий 0,5 мк;
а также дополнительный носитель, содержащий мелкую фракцию носителя с МСД менее 35 мк, состоящую из моногидрата α-лактозы и стеарата магния, и крупную фракцию носителя с МСД более 90 мк, состоящего из моногидрата α-лактозы, с МД, составляющим от 212 до 355 мк, и стеарат магния,
причем указанная порошковая препаративная форма доставляет номинальную дозу активного ингредиента, составляющую 20 мкг или менее, при каждом приведении указанного ингалятора порошка в действие.1. A powder formulation for use in a dry powder inhaler, the powder containing microparticles consisting of microparticles of the active ingredient, which is 8-hydroxy-5 - [(1R) -1-hydroxy-2 - [[(1R) -2- (4-methoxyphenyl) -1-methylethyl] amino] ethyl-2 (1H) -quinolinone or its salt, and microparticles of a physiologically acceptable excipient, which is α-lactose monohydrate, in a ratio of from 1: 9 to 1:99 wt./ wt., where
MSD microparticles is from 2 to 15 microns; and
at least 10% of the microparticles have a mass diameter (MD) in excess of 0.5 microns;
and also an additional carrier containing a small fraction of a carrier with an MSD of less than 35 microns, consisting of α-lactose monohydrate and magnesium stearate, and a large fraction of a carrier with an MSD of more than 90 microns, consisting of α-lactose monohydrate, with an MD of 212 to 355 mk, and magnesium stearate,
moreover, the specified powder formulation delivers a nominal dose of the active ingredient of 20 μg or less, each time the specified powder inhaler is brought into action.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP04006430 | 2004-03-17 | ||
| EP04006430.5 | 2004-03-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006133038A RU2006133038A (en) | 2008-03-20 |
| RU2371171C2 true RU2371171C2 (en) | 2009-10-27 |
Family
ID=34962706
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006133038/15A RU2371171C2 (en) | 2004-03-17 | 2005-03-16 | Pharmaceutical drug forms containing low-dosage active component for dry powder inhalators |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8153104B2 (en) |
| EP (1) | EP1729728B1 (en) |
| KR (1) | KR20060130216A (en) |
| CN (1) | CN1942172B (en) |
| AR (1) | AR049010A1 (en) |
| AU (1) | AU2005224008B2 (en) |
| BR (1) | BRPI0508170A (en) |
| CA (1) | CA2560226C (en) |
| ES (1) | ES2566618T3 (en) |
| HK (1) | HK1101346A1 (en) |
| JO (1) | JO3102B1 (en) |
| MA (1) | MA28514B1 (en) |
| MX (1) | MXPA06010593A (en) |
| NO (1) | NO342481B1 (en) |
| NZ (1) | NZ549870A (en) |
| PE (1) | PE20060716A1 (en) |
| RU (1) | RU2371171C2 (en) |
| TN (1) | TNSN06277A1 (en) |
| WO (1) | WO2005089717A1 (en) |
| ZA (1) | ZA200607700B (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2585101C2 (en) * | 2010-04-01 | 2016-05-27 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Method for producing carrier particles for dry powders for inhalations |
| RU2659385C2 (en) * | 2013-03-13 | 2018-06-29 | Форест Лабораторис Холдингс Лимитед | Micronised pharmaceutical compositions |
| RU2697862C2 (en) * | 2012-02-28 | 2019-08-21 | Айсьютика Холдингз Инк. | Inhalation pharmaceutical compositions |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1944018A1 (en) * | 2007-01-10 | 2008-07-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Micronised particles of low-dosage strength active agents for powder formulations for inhalation |
| EP2327403A3 (en) * | 2007-02-19 | 2011-08-31 | Cipla Limited | Pharmaceutical combinations of at least two bronchodilators |
| EP2191821A1 (en) * | 2008-11-26 | 2010-06-02 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Microparticles comprising a salt of 8-hydroxy-2-[[(1R)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2(1H)-quinolinone having improved adhesion properties for dry powder inhalation |
| TWI491416B (en) * | 2008-12-24 | 2015-07-11 | Daiichi Sankyo Co Ltd | A dry powder pharmaceutical composition for inhalation |
| EP2470167A4 (en) * | 2009-08-27 | 2013-08-14 | Stc Unm | Methods and systems for dosing and coating inhalation powders onto carrier particles |
| EP2360147A1 (en) * | 2010-02-22 | 2011-08-24 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Process for preparing crystalline particles of a salt of 8-hydroxy-5-[(1R)-1-hydroxy-2-[[(1R)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino] ethyl]-2(1H)-quinolinone (carmoterol) |
| DE102011102614A1 (en) * | 2011-05-27 | 2012-11-29 | Roland Nied | Method for operating a jet mill and jet mill |
| WO2013077830A1 (en) * | 2011-11-25 | 2013-05-30 | Mahmut Bilgic | Synergistilly active combinations of roflumilast and carmoterol |
| HUE060421T2 (en) * | 2012-01-25 | 2023-02-28 | Chiesi Farm Spa | Dry powder formulation comprising a corticosteroid and a beta-adrenergic for administration by inhalation |
| RU2666963C2 (en) | 2012-04-13 | 2018-09-13 | Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед | Aggregated particles |
| JP5087182B1 (en) * | 2012-06-13 | 2012-11-28 | クリニプロ株式会社 | Method for producing inhalable powder |
| GB201305825D0 (en) | 2013-03-28 | 2013-05-15 | Vectura Ltd | New use |
| ES2699986T3 (en) * | 2013-07-11 | 2019-02-13 | Chiesi Farm Spa | Formulation of dry powder comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic for administration by inhalation |
| US9427376B2 (en) * | 2013-10-10 | 2016-08-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Process for preparing pharmaceutical formulations for inhalation comprising a high-dosage strength active ingredient |
| CN104800192A (en) * | 2014-01-27 | 2015-07-29 | 成都英诺新科技有限公司 | Roflumilast dry powder inhalation and preparation method thereof |
| US10532041B2 (en) | 2014-09-09 | 2020-01-14 | Vectura Limited | Formulation comprising glycopyrrolate, method and apparatus |
| US10583085B2 (en) * | 2017-05-17 | 2020-03-10 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Carrier particles for dry powder formulations for inhalation |
| CN109200034A (en) * | 2017-06-30 | 2019-01-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | A kind of composition and preparation method thereof of inhalable dry powder form |
| GB201911517D0 (en) * | 2019-08-12 | 2019-09-25 | Verona Pharma Plc | Pharmaceutical composition |
| JP2023506721A (en) * | 2019-12-16 | 2023-02-20 | シージェン インコーポレイテッド | High Performance Liquid Chromatography Determination of Excipients |
| US20210353650A1 (en) * | 2020-05-18 | 2021-11-18 | Cai Gu Huang | Pharmaceutical formulation containing remdesivir and its active metabolites for dry powder inhalation |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0441740B1 (en) * | 1990-01-29 | 1993-09-22 | Ciba-Geigy Ag | Method and device for dosing a fine particles powder |
| US6673335B1 (en) * | 1992-07-08 | 2004-01-06 | Nektar Therapeutics | Compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments |
| IS1796B (en) * | 1993-06-24 | 2001-12-31 | Ab Astra | Inhaled polypeptide formulation composition which also contains an enhancer compound |
| SE9700135D0 (en) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
| US20010006939A1 (en) | 1997-10-03 | 2001-07-05 | Ralph W. Niven | Secretory leukocyte protease inhibitor dry powder pharmaceutical compositions |
| IT1309592B1 (en) * | 1999-03-05 | 2002-01-24 | Chiesi Farma Spa | VEHICLE PARTICLES MODIFIED FOR USE IN THE PREPARATION OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS IN THE FORM OF POLYMERS FOR INHALATION AND |
| PE20011227A1 (en) * | 2000-04-17 | 2002-01-07 | Chiesi Farma Spa | PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR DRY POWDER INHALERS IN THE FORM OF HARD AGGLOMERATES |
| AU8111301A (en) * | 2000-08-07 | 2002-02-18 | Inhale Therapeutic Syst | Inhaleable spray dried 4-helix bundle protein powders having minimized aggregation |
| US6587025B2 (en) * | 2001-01-31 | 2003-07-01 | Vishay Dale Electronics, Inc. | Side-by-side coil inductor |
| EP1643974A1 (en) | 2003-07-11 | 2006-04-12 | Glaxo Group Limited | Inhalable pharmaceutical formulations comprising a sugar ester |
| EP2080508A1 (en) * | 2008-01-15 | 2009-07-22 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug |
-
2005
- 2005-03-14 JO JOP/2005/0029A patent/JO3102B1/en active
- 2005-03-16 CN CN2005800109732A patent/CN1942172B/en active Active
- 2005-03-16 US US10/592,701 patent/US8153104B2/en active Active
- 2005-03-16 CA CA2560226A patent/CA2560226C/en active Active
- 2005-03-16 ZA ZA200607700A patent/ZA200607700B/en unknown
- 2005-03-16 MX MXPA06010593A patent/MXPA06010593A/en active IP Right Grant
- 2005-03-16 ES ES05716109.3T patent/ES2566618T3/en active Active
- 2005-03-16 RU RU2006133038/15A patent/RU2371171C2/en active
- 2005-03-16 KR KR1020067018864A patent/KR20060130216A/en not_active Application Discontinuation
- 2005-03-16 EP EP05716109.3A patent/EP1729728B1/en active Active
- 2005-03-16 WO PCT/EP2005/002789 patent/WO2005089717A1/en active Application Filing
- 2005-03-16 AU AU2005224008A patent/AU2005224008B2/en active Active
- 2005-03-16 BR BRPI0508170-0A patent/BRPI0508170A/en not_active Application Discontinuation
- 2005-03-16 NZ NZ549870A patent/NZ549870A/en unknown
- 2005-03-17 PE PE2005000304A patent/PE20060716A1/en not_active Application Discontinuation
- 2005-03-18 AR ARP050101060A patent/AR049010A1/en not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-09-12 TN TNP2006000277A patent/TNSN06277A1/en unknown
- 2006-09-14 NO NO20064161A patent/NO342481B1/en unknown
- 2006-10-02 MA MA29363A patent/MA28514B1/en unknown
-
2007
- 2007-06-07 HK HK07106112.3A patent/HK1101346A1/en unknown
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2585101C2 (en) * | 2010-04-01 | 2016-05-27 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Method for producing carrier particles for dry powders for inhalations |
| RU2697862C2 (en) * | 2012-02-28 | 2019-08-21 | Айсьютика Холдингз Инк. | Inhalation pharmaceutical compositions |
| RU2659385C2 (en) * | 2013-03-13 | 2018-06-29 | Форест Лабораторис Холдингс Лимитед | Micronised pharmaceutical compositions |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US8153104B2 (en) | 2012-04-10 |
| US20070202053A1 (en) | 2007-08-30 |
| NO20064161L (en) | 2006-10-17 |
| CA2560226C (en) | 2013-07-23 |
| CN1942172A (en) | 2007-04-04 |
| PE20060716A1 (en) | 2006-07-25 |
| AR049010A1 (en) | 2006-06-21 |
| NO342481B1 (en) | 2018-05-28 |
| MA28514B1 (en) | 2007-04-03 |
| AU2005224008A1 (en) | 2005-09-29 |
| EP1729728A1 (en) | 2006-12-13 |
| ZA200607700B (en) | 2008-05-28 |
| AU2005224008B2 (en) | 2010-09-16 |
| KR20060130216A (en) | 2006-12-18 |
| WO2005089717A1 (en) | 2005-09-29 |
| TNSN06277A1 (en) | 2007-12-03 |
| ES2566618T3 (en) | 2016-04-14 |
| CA2560226A1 (en) | 2005-09-29 |
| BRPI0508170A (en) | 2007-08-07 |
| EP1729728B1 (en) | 2016-03-16 |
| RU2006133038A (en) | 2008-03-20 |
| MXPA06010593A (en) | 2007-02-16 |
| HK1101346A1 (en) | 2007-10-18 |
| NZ549870A (en) | 2010-05-28 |
| CN1942172B (en) | 2010-10-06 |
| JO3102B1 (en) | 2017-09-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2371171C2 (en) | Pharmaceutical drug forms containing low-dosage active component for dry powder inhalators | |
| US8512753B2 (en) | Micronized particles of low-dosage strength active agents for powder formulations for inhalation | |
| EP1274406B1 (en) | Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers in the form of hard-pellets | |
| JP6306145B2 (en) | Use of stearates in inhalable formulations | |
| EP1036562A1 (en) | Soft-pellet drug and process for the preparation thereof | |
| EA031566B1 (en) | Unit dosage form in the form of a dry powder composition, use of the unit dosage form, and dry powder inhaler filled with the unit dosage form | |
| RU2666600C2 (en) | Method for obtaining pharmaceutical compositions for inhalers including high-density active ingredient | |
| WO2010124198A9 (en) | Agglomerate formulations useful in dry powder inhalers | |
| KR102452773B1 (en) | Pharmaceutical composition for inhalation | |
| US20120097160A1 (en) | Agglomerate formulations including active pharmaceutical agents with targeted particle sizes |