RU2363469C2 - Compound for capsules - Google Patents
Compound for capsules Download PDFInfo
- Publication number
- RU2363469C2 RU2363469C2 RU96124148/15A RU96124148A RU2363469C2 RU 2363469 C2 RU2363469 C2 RU 2363469C2 RU 96124148/15 A RU96124148/15 A RU 96124148/15A RU 96124148 A RU96124148 A RU 96124148A RU 2363469 C2 RU2363469 C2 RU 2363469C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dioxo
- composition
- methyl
- tetrahydropyrimidine
- capsules
- Prior art date
Links
Abstract
Description
При использовании капсул лекарственное вещество защищено от воздействия внешней среды, действия желудочно-кишечного тракта, исключается возможность попадания его в дыхательные пути. Капсулы удобны в применении, легко проглатываются. Кроме того, регулируя состав оболочки капсулы, можно пролонгировать действие лекарственного вещества. В ряде случаев пероральное введение некоторых лекарственных веществ с помощью капсул является наиболее предпочтительным. К таким веществам относится тонкодисперсные, "пылящие" субстанции, например β-форма 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина (бетамецил - название присвоено по постановлению номенклатурной комиссии Фармакологического государственного комитета МЗ РФ от 14.03.94 г.).When using capsules, the medicinal substance is protected from the effects of the external environment, the action of the gastrointestinal tract, the possibility of getting into the respiratory tract is excluded. Capsules are convenient to use, easy to swallow. In addition, by adjusting the composition of the capsule shell, the effect of the drug substance can be prolonged. In some cases, the oral administration of certain drugs with capsules is most preferred. Such substances include finely dispersed, “dusting” substances, for example, the β-form of 2,4-dioxo-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine (betametsil - the name was assigned by order of the nomenclature commission of the Pharmacological State Committee of the Ministry of Health of the Russian Federation dated 14.03 .94 g.).
Известно, что β-форма 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина (бетамецил) обладает противовоспалительным и ранозаживляющим действием (патент РФ №№1801253, 1833546, 2007998).It is known that the β-form of 2,4-dioxo-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine (betametsil) has anti-inflammatory and wound healing effects (RF patent No. 1801253, 1833546, 2007998).
Однако это вещество представляет собой высокодисперсную субстанцию и относится к разряду "пылящих", поэтому применять его перорально крайне затруднительно. Кроме того, оно обладает горьким вкусом и выраженным раздражающим действием на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.However, this substance is a highly dispersed substance and belongs to the category of "dusting", so it is extremely difficult to use it orally. In addition, it has a bitter taste and a pronounced irritating effect on the mucous membrane of the gastrointestinal tract.
Для бетамецила также нежелательно гранулирование и таблетирование, поскольку при варианте влажного гранулирования необходима обработка порошка увлажняющими агентами с последующей протиркой влажной массы в грануляторе и сушкой полученных гранул, что, в свою очередь, может привести к переходу данной кристаллической структуры в другую полиморфную форму. Метод же прямого таблетирования и капсулирования бетамецила невозможен в силу низких значений сыпучести, насыпной массы и объемной плотности, и, кроме того, порошок сильно электризуется. Все это свидетельствует о необходимости использования вспомогательных веществ для получения капсулированной лекарственной формы. Такими вспомогательными веществами традиционно служат вещества, которые по функциональному назначению являются разбавителями, разрыхлителями и скользящими веществами, разрешенными к медицинскому применению: лактоза, сахароза, мука, тальк, крахмал кукурузный или картофельный, фосфат кальция однозамещенный и т.д.For betametsil, granulation and tabletting are also undesirable, since with the wet granulation option, it is necessary to treat the powder with moisturizing agents, followed by rubbing the wet mass in the granulator and drying the obtained granules, which, in turn, can lead to the transition of this crystalline structure to another polymorphic form. The method of direct tabletting and encapsulation of betametsil is impossible due to the low values of flowability, bulk density and bulk density, and, in addition, the powder is highly electrified. All this indicates the need to use excipients to obtain an encapsulated dosage form. Such auxiliary substances are traditionally substances that, for functional purposes, are diluents, disintegrants, and glidants approved for medical use: lactose, sucrose, flour, talc, corn starch or potato starch, calcium phosphate monosubstituted, etc.
В основу изобретения положена задача создать такой состав для капсул, который был бы удобен для капсулирования и обладал бы высокой биологической доступностью действующего вещества - 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина β-формы, а также сохранял бы физико-химические и технологические свойства каждого из выбранных вспомогательных веществ, обеспечивая сыпучесть массы состава.The basis of the invention is the task of creating such a composition for capsules, which would be convenient for encapsulation and would have high bioavailability of the active substance - 2,4-dioxo-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine β-form, and It would also preserve the physicochemical and technological properties of each of the selected auxiliary substances, ensuring the flowability of the composition.
Эта задача решается тем, что предлагается такой состав для капсул, содержащий тальк, стеарат кальция, сахарозу, который согласно изобретению включает также 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиридимин β-форму при следующем соотношении компонентов, мас.%:This problem is solved by the fact that it is proposed such a composition for capsules containing talc, calcium stearate, sucrose, which according to the invention also includes 2,4-dioxo-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyridimine β-form in the following ratio components, wt.%:
2,4-Диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин β-форма - 9,30-19,952,4-dioxo-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine β-form - 9.30-19.95
Тальк - 3,00Talc - 3.00
Стеарат кальция - 1,00Calcium Stearate - 1.00
Сахароза - 82,05-86,70.Sucrose - 82.05-86.70.
В зависимости от желаемой дозы лекарственного вещества можно получать капсульные смеси для различных объемов капсул. Для этого нужно варьировать количеством компонентов при сохранении их выбранного соотношения между собой.Depending on the desired dose of the drug, capsule mixtures can be prepared for different volumes of capsules. To do this, you need to vary the number of components while maintaining their selected ratio among themselves.
В указанной композиции сахароза, тальк и стеарат кальция устраняют эффект электризации бетамецила. Стеарат кальция и тальк уменьшают внутреннее трение между частицами композиции и внешнее трение между частицами композиции и поверхностью оборудования.In this composition, sucrose, talc and calcium stearate eliminate the effect of the electrization of betametsil. Calcium stearate and talc reduce internal friction between the particles of the composition and external friction between the particles of the composition and the surface of the equipment.
Основной характеристикой биологической доступности пероральных лекарственных форм является скорость растворения.The main characteristic of the bioavailability of oral dosage forms is the rate of dissolution.
Скорость растворения 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина β-формы, заключенного в капсулы указанного состава, определяют в приборе "Вращающаяся корзинка" по известной методике (Государственная фармакопея СССР, XI издания (выпуск 2), Внешторгиздат, 1991 г., стр.159). Средой растворения является вода очищенная, скорость вращения корзинки составляет 80 об/мин, объем среды растворения - 250 мл, температура среды - 37°С.The dissolution rate of 2,4-dioxo-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine β-form, enclosed in capsules of the specified composition, is determined in the device "Rotating basket" by a known method (State Pharmacopoeia of the USSR, XI edition (issue 2), Vneshtorgizdat, 1991, p. 159). The dissolution medium is purified water, the rotation speed of the basket is 80 rpm, the volume of the dissolution medium is 250 ml, the temperature of the medium is 37 ° C.
Содержание 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина β-формы в растворе определяют спектрофотометрическим методом по оптической плотности раствора при длине волны 260 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм.The content of 2,4-dioxo-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine β-form in the solution is determined spectrophotometrically by the optical density of the solution at a wavelength of 260 nm in a cuvette with a layer thickness of 10 mm.
В результате было установлено, что уже через 25 мин происходит практически полный переход лекарственного вещества в воду (97,12%). После 30-минутного исследования происходит уменьшение оптической плотности раствора, что указывает на отсутствие накопления количества лекарственного вещества. Таким образом, предлагаемый состав обеспечивает высокую биологическую доступность 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина β-формы.As a result, it was found that already after 25 minutes an almost complete transition of the drug substance to water takes place (97.12%). After a 30-minute study, the optical density of the solution decreases, indicating that there is no accumulation of the amount of drug substance. Thus, the proposed composition provides high bioavailability of 2,4-dioxo-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine β-form.
Определяют также биологическую доступность 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина β-формы и предлагаемого состава "in vivo".Also determine the bioavailability of 2,4-dioxo-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine β-form and the proposed composition "in vivo".
Исследование проводили на крысах-самцах, массой 120 г. Животных разбивали на 2 группы по 4 штуке в каждой группе, 1-й группе животных вводили состав из расчета 200 мг/кг в расчете на бетамецил. 2-й группе животных - контрольной - вводили бетамецил без вспомогательных веществ.The study was carried out on male rats weighing 120 g. Animals were divided into 2 groups of 4 pieces in each group, the 1st group of animals was administered at a rate of 200 mg / kg per betamecil. The 2nd group of animals, the control, was injected with betamecil without auxiliary substances.
За 12 ч до начала опыта крыс лишали пищи.12 hours before the start of the experiment, the rats were deprived of food.
Бетамецил и его капсульную смесь вводят в виде водной суспензии в 1 мл растворителя с помощью шприца и зонда в пищевод. Через 0,5, 1,0, 2,0, 4,0 ч проводили забор крови наркотизированных, декапитированных животных. В сыворотке крови после центрифугирования определяли содержание бетамецила хроматоспектрофотометрическим методом (метод Аксамитиной И.А.).Betametsil and its capsule mixture are administered as an aqueous suspension in 1 ml of solvent using a syringe and probe into the esophagus. After 0.5, 1.0, 2.0, 4.0 hours, blood was taken for anesthetized, decapitated animals. After centrifugation, the content of betamecil in the blood serum was determined by the chromatospectrophotometric method (I.A. Aksamitina method).
Для этого пробу сыворотки крови наносили на бумагу, хроматографировали в системе н-бутанол-уксусная кислота - вода при их соотношении 4:1:1 в течение 14 ч. По окончании хроматографирования и высушивания бумаги проводили элюирование проб с бумаги 4 мл 0,1 н. хлористоводородной кислоты в бюксе в термостате при 37°С. В элюате проводят измерение оптической плотности растворов при длинах волн 260 и 280 нм с дальнейшим расчетом концентраций по вышеуказанной методике.For this, a blood serum sample was applied to paper, chromatographed in a n-butanol-acetic acid-water system at a ratio of 4: 1: 1 for 14 hours. After chromatography and drying of the paper were completed, paper samples were eluted with 4 ml of 0.1 n . hydrochloric acid in the bottle in a thermostat at 37 ° C. In the eluate, the optical density of the solutions is measured at wavelengths of 260 and 280 nm with a further calculation of the concentrations according to the above method.
В результате было установлено, что при введении капсульной смеси бетамецила его концентрация через 0,5 ч в крови была выше по сравнению с чистой субстанцией в 1,3 раза. Через 1 ч - в 1,29, в другие интервалы времени достоверных различий в концентрациях не наблюдалось. Через 4 ч в крови были обнаружены следы бетамецила. Время достижения максимальных концентраций сравниваемых форм было одинаковым и составляло 30 мин.As a result, it was found that with the introduction of the capsule mixture of betametsil, its concentration after 0.5 h in the blood was 1.3 times higher compared to the pure substance. After 1 h - at 1.29, at other time intervals, no significant differences in concentrations were observed. After 4 hours, traces of betamecil were found in the blood. The time to reach maximum concentrations of the compared forms was the same and was 30 minutes.
Максимальная концентрация бетамецила после введения чистой субстанции составляет 140,0±6,75 мкг/мл, а после введения капсульной смеси - 182,7±5,40 мкг/мл.The maximum concentration of betametsil after administration of a pure substance is 140.0 ± 6.75 μg / ml, and after administration of the capsule mixture it is 182.7 ± 5.40 μg / ml.
В результате проведенных исследований было выявлено, что величина максимальной концентрации 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина β-формы в крови и степень ее биологической доступности в составе капсульной смеси значительно выше, чем при применении одной субстанции.As a result of the studies, it was found that the maximum concentration of 2,4-dioxo-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine β-form in the blood and the degree of its bioavailability in the capsule mixture is significantly higher than when using one substance.
Выбранные вспомогательные компоненты состава и их количества обеспечивают необходимые технологические характеристики состава: сыпучесть, насыпную массу, объемную плотность при обеспечении максимальной биодоступности действующего вещества. Предлагаемый капсульный состав имеет следующие технологические характеристики:The selected auxiliary components of the composition and their quantities provide the necessary technological characteristics of the composition: flowability, bulk density, bulk density while ensuring maximum bioavailability of the active substance. The proposed capsule composition has the following technological characteristics:
Сыпучесть состава - 3,0-3,6 г/сThe flowability of the composition is 3.0-3.6 g / s
Насыпная масса - 0,61-0,63 г/см3 Bulk weight - 0.61-0.63 g / cm 3
Объемная плотность - 0,84-0,88 г/см3.Bulk density is 0.84-0.88 g / cm 3 .
Таким образом, предлагаемый капсульный состав, содержащий 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина β-форму, обеспечивает высокие технологические характеристики лекарственного вещества, а также его биологическую доступность. Последняя даже превышает значение биологической доступности чистой модификации.Thus, the proposed capsule composition containing 2,4-dioxo-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine β-form provides high technological characteristics of the drug substance, as well as its bioavailability. The latter even exceeds the bioavailability of the pure modification.
Капсульный состав имеет достаточную сыпучесть, не электризуется, что позволяет его легко дозировать с большой точностью.The capsule composition has sufficient flowability, is not electrified, which makes it easy to dose with great accuracy.
Масса предлагаемого состава полностью заполняет капсулы выбранного объема, в частности 0,50 см3, исключая тем самым явление "флотации", возникающее вследствие свободного воздушного пространства в капсулах. Это является достаточно важным фактором, так как в противном случае происходит уменьшение площади контакта лекарственного вещества в желудочно-кишечном тракте, что, в свою очередь, вызывает замедление скорости растворения лекарственного вещества и, как следствие, снижение биодоступности лекарственной формы.The mass of the proposed composition completely fills the capsules of the selected volume, in particular 0.50 cm 3 , thereby excluding the phenomenon of "flotation" arising from the free air space in the capsules. This is a rather important factor, since otherwise there is a decrease in the contact area of the drug substance in the gastrointestinal tract, which, in turn, causes a slowdown in the dissolution rate of the drug substance and, as a consequence, a decrease in the bioavailability of the dosage form.
При необходимости использования состава с большим или меньшим содержанием 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина β-формы соответственно необходимо использовать капсулы большего или меньшего объема. Для этого нужно лишь изменить количества выбранных компонентов, сохраняя их указанное соотношение.If it is necessary to use a composition with a higher or lower content of 2,4-dioxo-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine β-form, respectively, it is necessary to use capsules of a larger or smaller volume. To do this, you only need to change the number of selected components, while maintaining their specified ratio.
Способ получения предлагаемого состава для капсул, содержащего 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина β-форму, прост в технологическом исполнении и осуществляется следующим образом.The method of obtaining the proposed composition for capsules containing 2,4-dioxo-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine β-form is simple in technological design and is carried out as follows.
Приготавливают желатиновую массу. Ее приготовление осуществляют традиционным способом, а именно, после предварительного набухания желатина при комнатной температуре его нагревают до полного растворения. Затем полученную желатиновую массу формуют в желатиновые оболочки методом погружения, вакуумируют и термостатируют.A gelatin mass is prepared. Its preparation is carried out in the traditional way, namely, after preliminary swelling of the gelatin at room temperature, it is heated until it is completely dissolved. Then the resulting gelatin mass is molded into gelatin shells by immersion, vacuum and thermostatic.
Состав для капсул получают путем смешивания 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина β-формы и сахарозы в выбранных количествах в круглодонной колбе в течение 10-15 мин с последующим "опудриванием" скользящими веществами (тальк, стеарат кальция), например в смесителе типа "турбула".A capsule composition is prepared by mixing 2,4-dioxo-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine β-form and sucrose in selected quantities in a round bottom flask for 10-15 minutes, followed by dusting with glidants ( talc, calcium stearate), for example in a turbulent mixer.
После этого твердые желатиновые капсулы наполняют полученным составом с помощью капсульных машин и закрывают крышками.After that, hard gelatin capsules are filled with the obtained composition using capsule machines and closed with lids.
Для лучшего понимания настоящего изобретения приводятся следующие конкретные примеры.For a better understanding of the present invention, the following specific examples are provided.
Пример 1Example 1
Готовят капсульную смесь следующего состава, г:Prepare a capsule mixture of the following composition, g:
2,4-Диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин β-форма - 0,042,4-dioxo-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine β-form - 0.04
Тальк - 0,0129Talc - 0.0129
Стеарат кальция - 0,0043Calcium Stearate - 0.0043
Сахароза - 0,3728.Sucrose - 0.3728.
Для этого смешивают 0,04 г 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина β-форму и 0,3728 г сахарозы в круглодонной колбе в течение 10 мин. Полученную смесь опудривают смесью 0,0129 г талька и 0,0043 г стеарата кальция в "турбуле".To do this, 0.04 g of 2,4-dioxo-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine β-form and 0.3728 g of sucrose are mixed in a round bottom flask for 10 minutes. The resulting mixture was dusted with a mixture of 0.0129 g of talc and 0.0043 g of calcium stearate in a "turbule".
Полученный состав имеет сыпучесть 3,6 г/с, насыпную массу 0,63 г/см3, объемную плотность 0,86 г/см3.The resulting composition has a flowability of 3.6 g / s, bulk density of 0.63 g / cm 3 , bulk density of 0.86 g / cm 3 .
Пример 2Example 2
Готовят капсульную смесь следующего состава, г:Prepare a capsule mixture of the following composition, g:
2,4-Диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин β-форма - 0,052,4-dioxo-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine β-form - 0.05
Тальк - 0,0129Talc - 0.0129
Стеарат кальция - 0,0043Calcium Stearate - 0.0043
Сахароза - 0,3628.Sucrose - 0.3628.
Смесь готовят, как указано в примере 1.The mixture is prepared as described in example 1.
Полученный состав имеет сыпучесть 3,39 г/с, насыпную массу 0,61 г/см3 объемную плотность 0,86 г/см3.The resulting composition has a flowability of 3.39 g / s, bulk density of 0.61 g / cm 3 bulk density of 0.86 g / cm 3 .
Пример 3Example 3
Готовят капсульную смесь следующего состава, г:Prepare a capsule mixture of the following composition, g:
2,4-Диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин β-форма - 0,062,4-dioxo-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine β-form - 0.06
Тальк - 0,0129Talc - 0.0129
Стеарат кальция - 0,0043Calcium Stearate - 0.0043
Сахароза - 0,3528.Sucrose - 0.3528.
Смесь готовят, как в примере 1.The mixture is prepared as in example 1.
Полученный состав имеет сыпучесть 3,0 г/с, насыпную массу 0,63 г/см3, объемную плотность 0,84 г/см3.The resulting composition has a flowability of 3.0 g / s, bulk density of 0.63 g / cm 3 , bulk density of 0.84 g / cm 3 .
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU96124148/15A RU2363469C2 (en) | 1996-12-24 | 1996-12-24 | Compound for capsules |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU96124148/15A RU2363469C2 (en) | 1996-12-24 | 1996-12-24 | Compound for capsules |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96124148A RU96124148A (en) | 1999-02-27 |
| RU2145846C1 RU2145846C1 (en) | 2000-02-27 |
| RU2363469C2 true RU2363469C2 (en) | 2009-08-10 |
Family
ID=20188430
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96124148/15A RU2363469C2 (en) | 1996-12-24 | 1996-12-24 | Compound for capsules |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2363469C2 (en) |
-
1996
- 1996-12-24 RU RU96124148/15A patent/RU2363469C2/en active IP Right Maintenance
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2145846C1 (en) | 2000-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2126257C1 (en) | Azalide-containing pharmaceutical composition exhibiting a decreased bitter taste and a method of treatment of mammalian with bacterial infection (variants) | |
| KR960013283B1 (en) | Spray dried ibuprofen | |
| US4321253A (en) | Suspension of microencapsulated bacampicillin acid addition salt for oral, especially pediatric, administration | |
| RU2241460C2 (en) | Cefuroxime axetyl-containing pharmaceutical composition with masked bitter taste | |
| KR19990008249A (en) | Compositions for Oral Administration | |
| US4835186A (en) | Spray dried ibuprofen | |
| EA010110B1 (en) | Azithromycin dosage forms with reduced side effects | |
| JPS63112513A (en) | Spray dried acetaminophen | |
| BG64885B1 (en) | Pharmaceutical composition of topiramate | |
| CA1298199C (en) | Spray dried acetaminophen | |
| EA019881B1 (en) | Stabilized pediatric suspension of carisbamate | |
| JPS6069038A (en) | Antidiabetic medicine for oral administration | |
| KR970007899B1 (en) | Chewable medicament tablet containing means for taste masking | |
| EP1294372B1 (en) | Dry powder formulation comprising racecadotril | |
| WO2001026691A1 (en) | Medicinal compositions for oral use | |
| KR20100101574A (en) | Pharmaceutical formulation of clavulanic acid | |
| PT571973E (en) | DELAYED LIBERTACAO SODIUM VALPROATE TABLETS | |
| US7666860B2 (en) | Melt-formulated, multi-particulate oral dosage form | |
| KR20040079936A (en) | Stable salts of o-acetylsalicylic acid containing basic amino acids ii | |
| RU2240784C1 (en) | Arbidol-base medicinal agent | |
| RU2363469C2 (en) | Compound for capsules | |
| EP3522929A2 (en) | New furazidin compositions and methods of their manufacture | |
| US4273761A (en) | Method of enhancing absorption of antitumor agent into gastrointestinal tumor site and orally administrable antitumor compositions therefor | |
| RU2363452C2 (en) | Compound for capsules | |
| KR100394075B1 (en) | Improved bioavailability of itraconazole for oral administration |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20041225 |
|
| MF42 | Cancelling an invention patent (partial invalidation of the patent) |