RU2354409C2 - Method of manufacturing medication-releasing medical devices and device obtained with its application - Google Patents
Method of manufacturing medication-releasing medical devices and device obtained with its application Download PDFInfo
- Publication number
- RU2354409C2 RU2354409C2 RU2006119921/04A RU2006119921A RU2354409C2 RU 2354409 C2 RU2354409 C2 RU 2354409C2 RU 2006119921/04 A RU2006119921/04 A RU 2006119921/04A RU 2006119921 A RU2006119921 A RU 2006119921A RU 2354409 C2 RU2354409 C2 RU 2354409C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- polymer
- drug
- specified
- medical device
- layer
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к способу получения высвобождающих лекарственные средства медицинских устройств и к полученным с его применением устройствам. В частности, изобретение относится к способу производства сосудистого стента, покрытого одним или несколькими лекарственными средствами для лечения и/или профилактики рестеноза.The present invention relates to a method for producing drug-releasing medical devices and to devices obtained with its use. In particular, the invention relates to a method for the production of a vascular stent coated with one or more drugs for the treatment and / or prevention of restenosis.
В ангиопластике применение стентов при лечении закупорки коронарных сосудов в настоящее время хорошо известно и широко распространено и осуществляется на практике. Стенты представляют собой ретикулярные металлические протезы, устанавливаемые в стенозированную часть сосуда, которые остаются в участке повреждения после удаления системы извлечения и баллона. Таким образом, стент сжимает бляшку и обеспечивает механическую поддержку сосудистой стенке для поддержания диаметра сосуда, восстановленного расширением баллона, и для предотвращения коллапса сосуда.In angioplasty, the use of stents in the treatment of occlusion of coronary vessels is now well known and widespread and is being implemented in practice. Stents are reticular metal prostheses installed in the stenotic part of the vessel, which remain in the area of damage after removal of the extraction system and balloon. Thus, the stent compresses the plaque and provides mechanical support to the vascular wall to maintain the diameter of the vessel, restored by the expansion of the balloon, and to prevent collapse of the vessel.
Однако долгосрочная результативность применения внутрисосудистых стентов все еще представляет собой большую проблему рестеноза коронарных сосудов после ангиопластики, т.е. феномена реокклюзии коронарного сосуда. Фактически этот феномен рестеноза встречается у 15-30% пациентов, подвергнутых ангиопластике стентами, как, например, описано у Williams DO, Holubkov R, Yeh W et al. "Percutaneous coronary interventions in the current era are compared with 1985-1986: The National Heart, Lung and Blood Institute Registries", Circulation 2000; 102:2945-2951.However, the long-term efficacy of intravascular stents is still a major problem of coronary restenosis after angioplasty, i.e. coronary vessel reocclusion phenomenon. In fact, this phenomenon of restenosis occurs in 15-30% of patients subjected to stent angioplasty, as, for example, described in Williams DO, Holubkov R, Yeh W et al. "Percutaneous coronary interventions in the current era are compared with 1985-1986: The National Heart, Lung and Blood Institute Registries", Circulation 2000; 102: 2945-2951.
Вызываемый вставкой стента стеноз происходит вследствие гиперплазии вновь формируемой интимы. В частности, вызванное стентом механическое повреждение артериальной стенки и реакция на чужеродное тело, вызванная присутствием стента, приводит к хроническому воспалительному процессу в сосуде. Данный феномен, в свою очередь, вызывает высвобождение цитокинов и ростовых факторов, способствующих активации пролиферации и миграции гладкомышечных клеток (SMC). Рост этих клеток вместе с продукцией внеклеточного матрикса приводит к увеличению поперечного сечения сосуда, занятого неоинтимой и, таким образом, к процессу уменьшения просвета сосуда, вызывая указанный выше рестеноз.Stenosis caused by insertion of a stent occurs as a result of hyperplasia of a newly formed intima. In particular, stent-induced mechanical damage to the arterial wall and a reaction to a foreign body caused by the presence of the stent leads to a chronic inflammatory process in the vessel. This phenomenon, in turn, causes the release of cytokines and growth factors that contribute to the activation of proliferation and migration of smooth muscle cells (SMC). The growth of these cells together with the production of the extracellular matrix leads to an increase in the cross section of the vessel occupied by the neointima and, thus, to a process of decreasing the lumen of the vessel, causing the aforementioned restenosis.
Для предотвращения этой проблемы разработаны различные способы, включающие в себя способ, который обеспечивает покрытие стента непосредственно лекарственным средством или покрытие типом полимера, способным содержать лекарственное средство и локально высвобождать его посредством контролируемого механизма. Типичный пример покрытого стента, способного к высвобождению лекарственных средств (DES, высвобождающий лекарственные средства стент), описан в статье Takeshi Suzuki и сотрудников "Stent-Based Delivery of Sirolimus Reduces Neointimal Formation in a Porcine Coronary Model", Circulation 2001; 104:1188-1193. Используемые вещества, как правило, являются полимерами, или разрушающимися, или неразрушающимися, которые должны обладать свойствами адгезии к металлическому субстрату (стент), способностью регулировать скорость высвобождения лекарственного средства, отсутствием феномена токсичности и подходящим взаимодействием с окружающей тканью.Various methods have been developed to prevent this problem, including a method that provides a direct coating of a stent with a drug or a type of polymer capable of containing the drug and locally releasing it through a controlled mechanism. A typical example of a coated drug-releasing stent (DES drug-releasing stent) is described by Takeshi Suzuki and Stent-Based Delivery of Sirolimus Reduces Neointimal Formation in a Porcine Coronary Model, Circulation 2001; 104: 1188-1193. The substances used are typically polymers, either destructible or non-destructible, which must have adhesion to a metal substrate (stent), the ability to control the rate of release of the drug, the absence of a toxic phenomenon, and suitable interaction with the surrounding tissue.
В частности, что касается последней характеристики, взаимодействия материала с окружающей тканью во многом контролируются поверхностными свойствами материала. Что касается взаимодействия с тканью хозяина, как правило, у применяемых в медицинских устройствах материалах нет оптимальных характеристик поверхности. Это обстоятельство с клинической точки зрения проявляет себя началом реакции на чужеродное тело и, в частности, для материалов, контактирующих с кровью, формированием тромбов и/или эмболов. Сила процесса такова, что способность синтетических материалов к тромбообразованию является наиболее серьезным препятствием для разработки искусственных сосудов малого диаметра.In particular, with regard to the latter characteristic, the interaction of the material with the surrounding tissue is largely controlled by the surface properties of the material. As for the interaction with the host tissue, as a rule, the materials used in medical devices do not have optimal surface characteristics. From a clinical point of view, this circumstance manifests itself as the beginning of a reaction to a foreign body, and, in particular, for materials in contact with blood, the formation of blood clots and / or emboli. The strength of the process is such that the ability of synthetic materials to thrombosis is the most serious obstacle to the development of artificial vessels of small diameter.
В попытке преодолеть эти недостатки разработаны способы, в которых посредством химических реакций обеспечивают покрытие тромбогенного материала нетромбогенными молекулами. Типичным примером является антикоагулянт гепарин. В этих способах предусмотрена первая стадия, на которой на поверхность стента (или, как правило, на поверхность медицинского устройства) вводят химические группы, пригодные для связывания гепарина, гиалуроновой кислоты или других биомолекул, и вторая стадия, состоящая из химического связывания гепарина, гиалуроновой кислоты или других биомолекул с химическими группами, введенными на предыдущей стадии.In an attempt to overcome these shortcomings, methods have been developed in which, by means of chemical reactions, a thrombogenic material is coated with non-thrombogenic molecules. A typical example is the anticoagulant heparin. In these methods, a first stage is provided in which chemical groups suitable for binding heparin, hyaluronic acid or other biomolecules are introduced onto the surface of the stent (or, as a rule, on the surface of a medical device), and a second stage consisting of chemical binding of heparin, hyaluronic acid or other biomolecules with chemical groups introduced in the previous step.
Таким образом, применяемые для доставки лекарственных средств полимеры не способны к прямому связыванию биомолекул в том состоянии, в котором они находятся, но требуют указанной выше стадии введения функциональных групп и последующей иммобилизации указанных биомолекул.Thus, the polymers used for drug delivery are not capable of direct binding of biomolecules in the state in which they are located, but require the above stage of introducing functional groups and subsequent immobilization of these biomolecules.
Существуют полимеры, которые сами содержат функциональные группы, такие как аминогруппы, или группы, из которых можно получить аминогруппы. Данные полимеры можно применять для поверхности стентов с использованием традиционной технологии.There are polymers that themselves contain functional groups, such as amino groups, or groups from which amino groups can be obtained. These polymers can be applied to the surface of stents using traditional technology.
Однако было обнаружено, что данные полимеры страдают одним существенным недостатком, являясь гидрофильными, а так как стадия связывания с гепарином или другими биомолекулами, как правило, происходит в растворителе и в, частности, для гепарина в водной среде, существует большой риск потери в процессе производства стента, по меньшей мере, части лекарственного средства, именно по причине растворимости полимера в воде; кроме того, именно по причине гидрофильной природы полимера возможность контролировать высвобождение лекарственного средства ограничена, и он совершенно не подходит для контроля высвобождения лекарственных средств, которые, в свою очередь, являются гидрофильными.However, it was found that these polymers suffer from one significant drawback, being hydrophilic, and since the stage of binding to heparin or other biomolecules usually occurs in a solvent and, in particular, for heparin in an aqueous medium, there is a high risk of loss during production a stent of at least a portion of the drug, precisely because of the solubility of the polymer in water; in addition, precisely because of the hydrophilic nature of the polymer, the ability to control the release of the drug is limited, and it is completely unsuitable for controlling the release of drugs, which, in turn, are hydrophilic.
Кроме того, лекарственное средство высвобождается в раствор, содержащий гепарин, и функциональные группы могут препятствовать реакции иммобилизации, подвергая риску успешность результата.In addition, the drug is released into a solution containing heparin, and functional groups may interfere with the immobilization reaction, compromising the success of the result.
Таким образом, рассматриваемая в настоящем изобретении проблема состоит в создании доступного способа получения высвобождающего лекарственное средство сосудистого стента, способного преодолеть указанные выше недостатки.Thus, the problem considered in the present invention is to provide an affordable method for producing a drug-releasing vascular stent capable of overcoming the above disadvantages.
Эти проблемы разрешают посредством способа производства высвобождающего лекарственное средство медицинского устройства, упрощающего процедуру получения и, в то же время, избегающего потери лекарственного средства или других соединений, которая может подвергнуть риску получение стента.These problems are solved by a method of manufacturing a drug-releasing medical device that simplifies the manufacturing process and, at the same time, avoids the loss of the drug or other compounds that could compromise the preparation of the stent.
Таким образом, первой целью изобретения является создание доступного способа производства медицинского устройства, как указанно в прилагаемом основном пункте формулы изобретения.Thus, the first objective of the invention is to provide an affordable method of manufacturing a medical device, as indicated in the attached main claim.
Второй целью изобретения является предоставление высвобождающего лекарственное средство медицинского устройства, получаемого указанным выше способом.The second objective of the invention is the provision of a drug-releasing medical device obtained by the above method.
Под термином "высвобождающее лекарственное средство медицинское устройство" понимают устройство для введения в организм человека или животного, внутрь или подкожно, предназначенное остаться в указанном организме человека или животного в течение определенного промежутка времени или навсегда, и которое способно к высвобождению фармацевтически эффективной дозы одного или нескольких лекарственных средств, по меньшей мере, в течение части времени, в продолжение которого он находится в организме человека или животного. Данное медицинское устройство может представлять собой сосудистое устройство, протез, зонд, катетер, зубной имплантат или подобное. Более предпочтительно, данное устройство представляет собой сосудистый стент.By the term “drug releasing medical device” is meant a device for administration to a human or animal body, either orally or subcutaneously, intended to remain in the specified human or animal body for a certain period of time or forever, and which is capable of releasing a pharmaceutically effective dose of one or more drugs, at least for part of the time during which he is in the human or animal body. This medical device may be a vascular device, a prosthesis, a probe, a catheter, a dental implant or the like. More preferably, this device is a vascular stent.
Другие характеристики и преимущества настоящего изобретения станут понятны из дальнейшего описания осуществления, предоставленного посредством неограничивающего примера, в котором:Other characteristics and advantages of the present invention will become apparent from the following description of the implementation provided by way of non-limiting example, in which:
- на фиг.1 показана кривая высвобождения гидрофильного лекарственного средства из стента, покрытого полимером в соответствии с существующим уровнем техники, в сравнении с кривой высвобождения гидрофильного лекарственного средства из стента, покрытого полимером по изобретению;- figure 1 shows a curve of the release of a hydrophilic drug from a stent coated with a polymer in accordance with the prior art, in comparison with the curve of the release of a hydrophilic drug from a stent coated with a polymer according to the invention;
- на фиг.2 показана кривая высвобождения гидрофобного лекарственного средства из стента, покрытого полимером в соответствии с существующим уровнем техники, в сравнении с кривой высвобождения гидрофобного лекарственного средства из стента, покрытого полимером по изобретению.- figure 2 shows the curve of the release of a hydrophobic drug from a stent coated with a polymer in accordance with the prior art, in comparison with the curve of the release of a hydrophobic drug from a stent coated with a polymer according to the invention.
После многочисленных экспериментов было неожиданно обнаружено, что, если полимер, несущий функциональные группы, такие как аминогруппы, наносили на поверхность медицинского устройства за одну стадию, используя способ холодной плазмы, то получали покрытие стента в форме гидрофобной пленки, хорошо прилипающей, и с активными и стабильными функциональными группами, способными быстро связывать гепарин, гиалуроновую кислоту или другую биомолекулу.After numerous experiments, it was unexpectedly discovered that if a polymer bearing functional groups, such as amino groups, was applied to the surface of a medical device in one step using the cold plasma method, a stent coating was obtained in the form of a hydrophobic film that adheres well, and with active and stable functional groups capable of rapidly binding heparin, hyaluronic acid or another biomolecule.
Следующее далее описание относится к сосудистому стенту, но его можно также применять к любому другому медицинскому устройству по изобретению.The following description relates to a vascular stent, but it can also be applied to any other medical device according to the invention.
В частности, было обнаружено, что полимеры с функциональными аминогруппами, нанесенные на металлическую поверхность сосудистых стентов посредством холодной плазмы, проявляют характеристики гидрофобности, отличной адгезии к стенту, высокой степени перекрестного связывания, так чтобы действовать в качестве барьера, замедляющего диффузию лекарственного средства и способного связывать гепарин и другие биомолекулы посредством указанных аминогрупп.In particular, it was found that polymers with functional amino groups deposited on the metal surface of vascular stents by means of cold plasma exhibit hydrophobicity, excellent adhesion to the stent, a high degree of cross-linking, so as to act as a barrier that inhibits drug diffusion and is able to bind heparin and other biomolecules through the indicated amino groups.
Таким образом, как описано в изобретении, способ производства высвобождающего лекарственное средство сосудистого стента включает в себя нанесение на поверхность указанного стента полимера со стабильными реактивными функциональными группами, например, такими как аминогруппы, карбоксильные и сульфгидрильные группы, при котором нанесение происходит за одну стадию посредством способов холодной плазмы.Thus, as described in the invention, a method of manufacturing a drug-releasing vascular stent includes applying to the surface of said stent a polymer with stable reactive functional groups, such as, for example, amino groups, carboxyl and sulfhydryl groups, in which application occurs in a single step by methods cold plasma.
По первой форме осуществления полимеры наносят в форме пленки. В частности, указанные полимеры несут функциональные группы, способные образовывать ковалентную связь с биологическими молекулами, как правило, предпочтительно выбранными из гепарина, гиалуроновой кислоты или противотромботических веществ. Более конкретно, указанные полимеры выбраны из группы, состоящей из полимеров, содержащих аминогруппы, карбоксильные и сульфгидрильные группы. Предпочтительно, полимеры с аминогруппами получают из предшественников или мономеров, выбранных из аллиламина, гептиламина, алифатических или ароматических аминов; полимеры с карбоксильными группами получают из предшественников или мономеров, выбранных из акриловой кислоты и метакриловой кислоты. Полимеры с сульфгидрильными группами получают из предшественников или мономеров, выбранных из летучих меркаптанов.In a first embodiment, the polymers are applied in the form of a film. In particular, these polymers carry functional groups capable of forming a covalent bond with biological molecules, usually preferably selected from heparin, hyaluronic acid or antithrombotic substances. More specifically, these polymers are selected from the group consisting of polymers containing amino groups, carboxyl and sulfhydryl groups. Preferably, amino group polymers are prepared from precursors or monomers selected from allylamine, heptylamine, aliphatic or aromatic amines; polymers with carboxyl groups are prepared from precursors or monomers selected from acrylic acid and methacrylic acid. Polymers with sulfhydryl groups are prepared from precursors or monomers selected from volatile mercaptans.
Описанный в изобретении способ также может предусматривать дополнительные полимерные слои, которые следует наносить в зависимости от степени или типа механизмов высвобождения лекарственного средства, которые желательно получить. Эти последние покрытия получают известными в данной области способами, такими как погружение в подходящий раствор или напыление пневматическим пульверизатором, или с применением указанного выше способа холодной плазмы. Следует отметить, что в любом случае внешний слой необходимо наносить способом холодной плазмы с использованием указанных выше полимеров с функциональными группами.The method described in the invention may also include additional polymer layers, which should be applied depending on the degree or type of drug release mechanisms that it is desired to obtain. These latter coatings are prepared by methods known in the art, such as immersion in a suitable solution or spraying with a pneumatic atomizer, or using the above cold plasma method. It should be noted that in any case, the outer layer must be applied by the method of cold plasma using the above polymers with functional groups.
Применяемая по изобретению плазма представляет собой холодную плазму, т.е. температура общей массы газа в фазе плазмы является того же порядка, как и температура окружающей среды. Указанную плазму получают в обычном типе реактора, содержащего камеру обработки, внутри которой находится подставка для обрабатываемого материала с расположенным рядом источником разряда для получения плазмы.The plasma used according to the invention is a cold plasma, i.e. the temperature of the total gas mass in the plasma phase is of the same order as the ambient temperature. The specified plasma is obtained in a conventional type of reactor containing a treatment chamber, inside of which there is a stand for the processed material with a nearby discharge source for receiving plasma.
Холодную плазму можно получать при пониженном давлении или при атмосферном давлении, и ее можно получать с применением различных источников электромагнитного поля, т.е. источников с различной частотой и различными геометрическими элементами, например, таких как генераторы радиочастот или генераторы микроволн с электродами индуктивного или емкостного типа.Cold plasma can be obtained at reduced pressure or at atmospheric pressure, and it can be obtained using various sources of electromagnetic field, i.e. sources with different frequencies and various geometric elements, for example, such as radio frequency generators or microwave generators with electrodes of inductive or capacitive type.
Как правило, когда применяют способ с пониженным давлением, холодную плазму получают в камере с давлением, которое может варьировать от 0,01 до 10 мбар.Typically, when a reduced pressure method is used, cold plasma is produced in a chamber with a pressure that can vary from 0.01 to 10 mbar.
Что касается условий обработки, то они зависят от электрической мощности, которая может варьировать от 1 до 500 Вт, геометрии источника, образующего плазму, который может быть индуктивным или емкостным, и от применяемых для получения плазмы частот электромагнитного излучения, которые могут быть в микроволновом или радиочастотном диапазоне.As for the processing conditions, they depend on the electric power, which can vary from 1 to 500 W, the geometry of the source forming the plasma, which can be inductive or capacitive, and the frequencies of electromagnetic radiation used to produce the plasma, which can be in the microwave or radio frequency range.
Кроме того, образуемая холодная плазма характеризуется плотностью заряженных частиц от 108 до 1012 см-3, состоянием значительного нейтралитета зарядов (квазинейтральность, ионная плотность ≈ электронной плотности), энергиями электронов от 0,1 до 10 эВ или средней электроэнергией, рассчитанной как (ekBT/m)1/2 (e=1,9×10-19 Кл, kB=1,38×10-23 Дж/K, m= 9,1×10-31 кг, T = абсолютная температура в градусах Кельвина), в то время как ионы и нейтральные частицы находятся при температурах порядка температуры окружающей среды.In addition, the formed cold plasma is characterized by a density of charged particles from 10 8 to 10 12 cm -3 , a state of significant charge neutrality (quasineutrality, ion density ≈ electron density), electron energies from 0.1 to 10 eV, or average electric energy calculated as ( ekBT / m) 1/2 (e = 1.9 × 10 -19 C, kB = 1.38 × 10 -23 J / K, m = 9.1 × 10 -31 kg, T = absolute temperature in degrees Kelvin ), while ions and neutral particles are at temperatures of the order of the ambient temperature.
Время обработки холодной плазмы, как правило, составляет не более 30 минут, предпочтительно составляет от 0,1 до 20 минут и даже более предпочтительно, от 1 до 10 минут.The treatment time for cold plasma is typically not more than 30 minutes, preferably from 0.1 to 20 minutes, and even more preferably from 1 to 10 minutes.
Предпочтительно плазменную обработку при пониженном давлении проводят прерывистым или непрерывным способом. Указанный способ здесь подробно не описан, так как он широко известен в данной области.Preferably, the plasma treatment under reduced pressure is carried out in an intermittent or continuous manner. The specified method is not described in detail here, since it is widely known in this field.
Применяемую холодную плазму предпочтительно получать при давлении меньше, чем атмосферное давление. Предшественник или мономер, который необходимо полимеризовать в плазматической фазе, вводят в реактор в форме газа или пара, со скоростями потока, варьирующими от 0,1 до 200 sccm (кубических сантиметров в стандартных условиях в минуту). На данном этапе инициируют плазму и проводят обработку.The cold plasma used is preferably obtained at a pressure lower than atmospheric pressure. The precursor or monomer to be polymerised in the plasma phase is introduced into the reactor in the form of gas or vapor, with flow rates ranging from 0.1 to 200 sccm (cubic centimeters under standard conditions per minute). At this stage, the plasma is initiated and treatment is carried out.
Предпочтительный обычный тип реактора, не показано, по изобретению представлен радиочастотным плазменным реактором, с параллельными электродами в виде плоских пластин, состоящим из камеры для обработки из стали, алюминия или стекла, соединенным с вакуумным насосом. Предшественник или мономер водят в форме газа или пара внутрь камеры посредством подходящей системы подачи, и между электродами прикладывают разность потенциалов. Таким образом, ионизируют поток газа или пара, инициируя последовательности реакций, приводящих к его нанесению способами, характерными для полимеризации плазмой. Предшественник или мономер, дававший наилучшие результаты, представлял собой аллиламин, так как наличие двойной связи значительно увеличивает скорость нанесения и, следовательно, скорость, с которой достигается оптимальная для применения толщина. В частности, толщина, которую, как правило, применяют для высвобождающего лекарственное средство полимера, фактически составляет от 0,01 микрона до 10 микрон. Что касается аллиламина, предпочтительно толщина варьирует от 0,01 микрона до 10 микрон.A preferred conventional type of reactor, not shown, according to the invention is represented by a radio frequency plasma reactor, with parallel electrodes in the form of flat plates, consisting of a processing chamber made of steel, aluminum or glass, connected to a vacuum pump. The precursor or monomer is led in the form of gas or vapor into the chamber by means of a suitable supply system, and a potential difference is applied between the electrodes. Thus, a gas or vapor stream is ionized, initiating a sequence of reactions leading to its application by methods characteristic of plasma polymerization. The precursor or monomer that gave the best results was allylamine, since the presence of a double bond significantly increases the deposition rate and, therefore, the speed at which the optimum thickness for use is achieved. In particular, the thickness that is typically used for the drug-releasing polymer is in fact from 0.01 microns to 10 microns. As for allylamine, preferably the thickness varies from 0.01 microns to 10 microns.
По варианту осуществления изобретения способ производства сосудистого стента также включает в себя перед нанесением содержащего функциональные группы полимера посредством холодной плазмы стадию нанесения, по меньшей мере, одного слоя лекарственного средства, когда необходимо, вводимого в полимер, способный высвобождать указанное лекарственное средство. Данную стадию проводят с применением обычных способов, таких как иммерсия или распыление, и с использованием обычных полимеров.According to an embodiment of the invention, the method of manufacturing a vascular stent also includes, before applying the functional group-containing polymer via cold plasma, the step of applying at least one layer of the drug, when necessary, introduced into the polymer capable of releasing said drug. This step is carried out using conventional methods, such as immersion or spraying, and using conventional polymers.
Природа полимеров, обычно используемых для данной стадии, в значительной степени диктуется механизмом высвобождения, предусмотренным для лекарственного средства и, в любом случае, находится в области знаний специалиста в данной области. Например, в случае коронарных стентов, для которых необходимы периоды высвобождения порядка месяцев, существенно применять полимеры, формирующие механизм медленного высвобождения. В случае гидрофильных лекарственных средств, таких как иматиниба мезилат (продаваемого под названием Glivec® компанией Novartis), предпочтительно применять гидрофобные углеводородные полимеры, такие как полистирол, полиэтилен, полибутадиен и полиизопрен. Полибутадиен, вследствие его эластомерной природы, отсутствия токсических эффектов и его доступности, представляет собой предпочтительный полимер. В случае гидрофобных лекарственных средств, таких как таксол, такролимус и подобные или дексаметазон, можно применять более гидрофильные полимеры, такие как гидрофильные полиамиды, полиуретаны, полиакрилаты или полиметакрилаты. Полигидроксибутилметакрилат и полигидроксиэтилметакрилат, применяемые отдельно или с гидрофобным компонентом полибутадиеном для того, чтобы регулировать механизм высвобождения более тонко, являются предпочтительными полимерами.The nature of the polymers typically used for this stage is largely dictated by the release mechanism provided for the drug and, in any case, is within the knowledge of those skilled in the art. For example, in the case of coronary stents, for which release periods of the order of months are needed, it is essential to use polymers that form a slow release mechanism. In the case of hydrophilic drugs such as imatinib mesylate (sold under the name Glivec® by Novartis), it is preferable to use hydrophobic hydrocarbon polymers such as polystyrene, polyethylene, polybutadiene and polyisoprene. Polybutadiene, due to its elastomeric nature, lack of toxic effects and its availability, is the preferred polymer. In the case of hydrophobic drugs such as taxol, tacrolimus and the like or dexamethasone, more hydrophilic polymers such as hydrophilic polyamides, polyurethanes, polyacrylates or polymethacrylates can be used. Polyhydroxybutyl methacrylate and polyhydroxyethyl methacrylate, used alone or with the hydrophobic component polybutadiene in order to regulate the release mechanism more finely, are preferred polymers.
Как описано ранее, данные полимеры предпочтительно можно наносить в форме раствора в органических растворителях посредством иммерсии или распыления. В частности, можно применять способ распыления посредством распылителя или сходных пневматических систем, или способ распыления с применением ультразвуковых форсунок.As described previously, these polymers can preferably be applied in the form of a solution in organic solvents by immersion or spraying. In particular, a spray method using a spray gun or similar pneumatic systems, or a spray method using ultrasonic nozzles, can be used.
Толщина наносимого слоя зависит от природы желаемых лекарственного средства, полимера и механизма высвобождения. В любом случае указанные значения для специалиста в данной области находятся в диапазоне от 0,5 до 20 микрон, предпочтительно, от 1 до 10 микрон. Регулировки на основании того, что было указано, в любом случае составляют часть существующего уровня техники.The thickness of the applied layer depends on the nature of the desired drug, polymer, and release mechanism. In any case, these values for a person skilled in the art are in the range from 0.5 to 20 microns, preferably from 1 to 10 microns. Adjustments based on what has been indicated are in any case part of the state of the art.
Что касается лекарственного средства для высвобождения, как правило, для данной цели можно применять известные лекарственные средства. В частности, можно применять противовоспалительные, антипролиферативные, антимиграционные лекарственные средства или иммуносупрессирующие средства. Предпочтительно можно применять иматиниба мезилат, т.е. 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]бензамидметансульфонат, продаваемый под названием Glivec® компанией Novartis.As for the drug for release, as a rule, known drugs can be used for this purpose. In particular, anti-inflammatory, anti-proliferative, anti-migration drugs or immunosuppressive agents can be used. Imatinib mesylate, i.e. 4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3 - [[4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] amino] phenyl] benzamide methanesulfonate sold under the name Glivec® by the company Novartis.
Количество лекарственного средства для объединения с полимером варьирует в зависимости от класса лекарственного средства. Например, когда лекарственное средство является противовоспалительным, оно, как правило, находится в количествах от 0,001 мг до 10 мг на устройство. Когда лекарственное средство является антипролиферативным, оно находится в количествах от 0,0001 мг до 10 мг на устройство. Когда лекарственное средство обладает антимиграционным действием, оно может находиться в количествах от 0,0001 мг до 10 мг на устройство. Когда лекарственное средство является иммуносупрессирующим, оно находится в количествах от 0,0001 мг до 10 мг по массе на устройство. Когда лекарственное средство представляет собой иматиниба мезилат (Glivec®), оно находится в количествах от 0,001 мг до 10 мг на устройство.The amount of drug to combine with the polymer varies depending on the class of the drug. For example, when the drug is anti-inflammatory, it is usually in amounts of 0.001 mg to 10 mg per device. When the drug is antiproliferative, it is in amounts from 0.0001 mg to 10 mg per device. When a drug has an anti-migration effect, it can be in amounts from 0.0001 mg to 10 mg per device. When the drug is immunosuppressive, it is in amounts from 0.0001 mg to 10 mg by weight per device. When the drug is imatinib mesylate (Glivec®), it is in amounts of 0.001 mg to 10 mg per device.
Способ производства медицинского устройства по изобретению также включает в себя стадию связывания/иммобилизации противотромботических веществ на поверхности полимера, несущего функциональные группы. В частности, данное нанесение состоит из химического связывания гепарина или гиалуроновой кислоты, например, с аминогруппами полимера, в свою очередь, нанесенного на стент с использованием способа холодной плазмы.A method of manufacturing a medical device according to the invention also includes the stage of binding / immobilization of antithrombotic substances on the surface of the polymer bearing functional groups. In particular, this application consists of chemically binding heparin or hyaluronic acid, for example, to the amino groups of the polymer, in turn, deposited on a stent using the cold plasma method.
Предпочтительно противотромботическое вещество наносят путем погружения стента, покрытого способом холодной плазмы полимером с функциональными группами, в водный раствор, например, гепарина или гиалуроновой кислоты. Обычно применяемый водный раствор содержит от 0,01% до 1% по массе гепарина или гиалуроновой кислоты. Данный раствор, как правило, получают растворением от 0,01 г до 1 г гепарина, например, в 100 см3 буфера, такого как, например, фосфатный буфер, и добавлением от 0,001 г до 1 г вещества с окисляющим действием, такого как периодат натрия. Через промежуток времени от 6 до 20 часов содержания в растворе добавляют от 20 до 200 см3 буферного раствора, такого как 0,001-0,1% раствор уксусной кислоты-ацетата натрия. Затем из указанного раствора отбирают от 1 до 10 см3 и помещают в подходящий резервуар, такой как чашка Петри. Затем в чашку помещают стент и добавляют от 0,001 до 0,01 г вещества с восстанавливающим действием, такого как цианоборгидрид натрия. Через промежуток времени, не превышающий 30 минут, предпочтительно от 15 до 30 минут, стент вынимают и отмывают водой. Затем его сушат в термостате.Preferably, an antithrombotic substance is applied by immersing a stent coated with a cold plasma polymer with functional groups in an aqueous solution, for example, heparin or hyaluronic acid. A commonly used aqueous solution contains from 0.01% to 1% by weight of heparin or hyaluronic acid. This solution, as a rule, is obtained by dissolving from 0.01 g to 1 g of heparin, for example, in 100 cm 3 of a buffer, such as, for example, phosphate buffer, and adding from 0.001 g to 1 g of a substance with an oxidizing effect, such as periodate sodium. After a period of time from 6 to 20 hours of content in the solution, from 20 to 200 cm 3 of a buffer solution, such as a 0.001-0.1% solution of acetic acid-sodium acetate, are added. Then, from 1 to 10 cm 3 are taken from the indicated solution and placed in a suitable reservoir, such as a Petri dish. A stent is then placed in the cup and 0.001 to 0.01 g of a reducing substance, such as sodium cyanoborohydride, is added. After a period of time not exceeding 30 minutes, preferably from 15 to 30 minutes, the stent is removed and washed with water. Then it is dried in a thermostat.
По дополнительному варианту осуществления изобретения поверх слоя гепарина, гиалуроновой кислоты или других иммобилизованных молекул можно наносить дополнительные биодеградируемые слои с лекарственным средством или без него, которые в результате процесса их нормального разрушения открывают гепарин, гиалуроновую кислоту или указанные другие иммобилизованные биомолекулы.According to a further embodiment of the invention, additional biodegradable layers with or without a drug can be applied over a layer of heparin, hyaluronic acid or other immobilized molecules, which, as a result of their normal destruction, open heparin, hyaluronic acid or these other immobilized biomolecules.
Способ по изобретению также может включать в себя предварительную стадию очищения и/или отмывки поверхности стента для подготовки его к указанным выше стадиям нанесения. Как правило, стадия очищения/отмывки состоит в обработке обезжиривающими растворами, такими как органические растворители или смеси вода/изопропиловый спирт, или в обработке холодной плазмой из воздуха или аргона.The method according to the invention may also include a preliminary stage of cleaning and / or washing the surface of the stent to prepare it for the above stages of application. Typically, the purification / washing step consists in treating with degreasing solutions, such as organic solvents or water / isopropyl alcohol mixtures, or in treating with cold plasma from air or argon.
Кроме того, за данной подготовительной стадией может следовать, по меньшей мере, одна стадия предварительной обработки для содействия адгезии лекарственного средства, где предопределено связывание с полимером для высвобождения или следующими слоями. В общем случае, стадия предварительной обработки может включать в себя обработку холодной плазмой из воздуха или кислорода, или нанесение плазмой органических слоев с такой функцией, как активатор адгезии между стентом и веществом для нанесения.In addition, at least one pretreatment step may follow this preparatory step to facilitate the adhesion of the drug, wherein binding to the release polymer or the following layers is predetermined. In general, the pretreatment step may include treating with cold plasma from air or oxygen, or applying plasma to organic layers with a function such as an adhesion promoter between the stent and the coating agent.
Из того, что описано до настоящего момента ясно, что в способе производства медицинского устройства по настоящему изобретению устранена стадия обработки высвобождающего лекарственное средство полимера, необходимая для введения на его поверхность функциональных групп, т.е. таких, чтобы обеспечить связывание с биомолекулами. Фактически данная стадия устранена вследствие нанесения конкретного класса полимеров, выбранных строго из-за их особенностей уже иметь такие группы при нанесении с применением технологии холодной плазмы. Кроме того, сочетание этого с применением способа холодной плазмы позволяет наносить полимер без разрушения свойств его функциональных групп.From what has been described up to now, it is clear that in the method of manufacturing the medical device of the present invention, the step of processing the drug-releasing polymer necessary for introducing functional groups onto its surface, i.e. such as to provide binding to biomolecules. In fact, this stage has been eliminated due to the deposition of a specific class of polymers selected strictly because of their features to already have such groups when applied using cold plasma technology. In addition, a combination of this using the cold plasma method allows the polymer to be applied without destroying the properties of its functional groups.
Кроме указанных выше примеров способа производства медицинского устройства, выбранные и нанесенные способом холодной плазмы полимеры способствуют связыванию с биомолекулами, такими как гепарин, и обеспечивают то, что они остаются in situ, предотвращая рассеивание в водной среде в процессе производства устройства.In addition to the above examples of a method for manufacturing a medical device, the polymers selected and applied by the cold plasma method facilitate binding to biomolecules such as heparin and ensure that they remain in situ, preventing dispersion in the aqueous medium during the manufacturing process of the device.
Также наблюдали, что при нанесении полимеров с функциональными группами холодной плазмой, как описано выше, релевантное лекарственное средство высвобождается значительно медленнее, производя, таким образом, барьерный эффект. Следовательно, этот эффект позволяет более длительное противостенозное действие со стороны лекарственного средства.It was also observed that when applying polymers with functional groups with cold plasma, as described above, the relevant drug is released much more slowly, thus producing a barrier effect. Therefore, this effect allows a longer anti-stenotic effect on the part of the drug.
Второй целью настоящего изобретения является получение доступного высвобождающего лекарственное средство медицинского устройства, получаемого описанным ранее способом.The second objective of the present invention is to provide an affordable drug-releasing medical device obtained by the previously described method.
В частности, указанное медицинское устройство может, например, включать в себя структуру устройства, по меньшей мере, один покрывающий поверхность указанной структуры первый слой, содержащий лекарственное средство, по меньшей мере, один второй слой, покрывающий указанный, по меньшей мере, один первый слой и содержащий полимер со стабильными реактивными функциональными группами, и слой биологических молекул, нанесенный на, по меньшей мере, один второй слой посредством связывания с указанными функциональными группами, в котором указанный, по меньшей мере, один второй слой полимера с функциональными группами нанесен на указанный, по меньшей мере, один первый слой лекарственного средства способом холодной плазмы.In particular, said medical device may, for example, include a device structure, at least one first layer covering a surface of said structure containing a drug, at least one second layer covering said at least one first layer and containing a polymer with stable reactive functional groups, and a layer of biological molecules deposited on at least one second layer by binding to said functional groups, in which at least one second polymer layer with functional groups is deposited on said at least one first drug layer by a cold plasma method.
Предпочтительно, указанный, по меньшей мере, один первый слой лекарственного средства содержит высвобождающий лекарственное средство полимер, как описано ранее. Лекарственное средство можно выбрать из лекарственных средств, перечисленных со ссылкой на способ производства стента.Preferably, said at least one first drug layer comprises a drug-releasing polymer, as described previously. The drug can be selected from the drugs listed with reference to the method of production of the stent.
Указанный, по меньшей мере, один второй слой полимера с функциональными группами можно выбрать из указанных ранее полимеров и его можно наносить указанным выше способом холодной плазмы.The specified at least one second layer of polymer with functional groups can be selected from the above polymers and it can be applied by the above method of cold plasma.
Также, в отношении наносимых на наружную поверхность стента биомолекул, они могут предпочтительно представлять собой в качестве неограничивающих примеров любые описанные ранее вещества.Also, with respect to biomolecules applied to the outer surface of the stent, they can preferably be, as non-limiting examples, any of the substances previously described.
Применение полимеров с функциональными группами для покрытия сосудистых стентов способами холодной плазмы также является целью настоящего изобретения. Предпочтительно указанные полимеры представляют собой указанные ранее полимеры.The use of polymers with functional groups for coating vascular stents with cold plasma methods is also an object of the present invention. Preferably, said polymers are the aforementioned polymers.
Из того, что указано до настоящего момента, понятно, что полученные указанным выше способом медицинские устройства являются очень выгодными по сравнению с устройствами, критикуемыми во вводной части настоящего описания, особенно там, где это касается механизма высвобождения лекарственного средства. Фактически выявлено, что описанные в изобретении стенты обеспечивают более контролируемое высвобождение лекарственного средства из-за особого слоя полимера с функциональными группами, который каким-то образом действует как более активный барьер по сравнению с полимерами из существующего уровня техники.From what has been indicated so far, it is understood that the medical devices obtained by the above method are very advantageous compared to the devices criticized in the introductory part of the present description, especially where the drug release mechanism is concerned. In fact, it was found that the stents described in the invention provide a more controlled release of the drug due to the special polymer layer with functional groups, which somehow acts as a more active barrier compared to polymers of the prior art.
Кроме того, наносимые плазмой полимеры отлично прикрепляются к сосудистому стенту и в тоже время оказались полностью лишены токсических эффектов.In addition, plasma-applied polymers adhere perfectly to the vascular stent and at the same time are completely devoid of toxic effects.
Ниже исключительно в качестве неограничивающих примеров описаны некоторые варианты осуществления изобретения.Some embodiments of the invention are described below solely as non-limiting examples.
ПРИМЕР 1EXAMPLE 1
Сравнение механизма высвобождения гидрофильного лекарственного средства из стента, покрытого полимером по существующему уровню техники, и механизма высвобождения из стента, покрытого полимером по изобретениюComparison of the release mechanism of a hydrophilic drug from a stent coated with a polymer according to the prior art and the release mechanism of a stent coated with a polymer according to the invention
Из капсул лекарственного средства Glivec® извлекали 10 мг активного составляющего иматиниба мезилата посредством растворения в воде, фильтрования для удаления нерастворимых эксципиентов с использованием фильтровальной бумаги Albet 400 (43-48 микрон) и испарения воды с использованием Rotavapor (Heidolph) с тем, чтобы получить активное составляющее в порошковой форме. Два стента из нержавеющей стали длиной 11 мм, произведенные компанией INVATEC, покрывали, используя распылитель Artis I (Efbe, Germany), указанным ниже способом.10 mg of the active component of imatinib mesylate was recovered from Glivec® drug capsules by dissolving in water, filtering to remove insoluble excipients using Albet 400 filter paper (43-48 microns) and evaporating water using Rotavapor (Heidolph) in order to obtain active constituent in powder form. Two 11 mm long stainless steel stents manufactured by INVATEC were coated using an Artis I nebulizer (Efbe, Germany) as described below.
Во-первых, наносили 1 см3 0,250% раствора в циклогексане полибутадиена, продаваемого компанией Aldrich, со средней молекулярной массой 420000. После этого наносили 1 см3 раствора, полученного растворением 10 мг иматиниба мезилата (1 M) в 1 см3 метанола. Затем наносили 1 см3 0,5% раствора полибутадиена в циклогексане, как указано выше. Наконец, наносили 1 см3 0,5% раствора в циклогексане полибутадиена с молекулярной массой от 1000000 до 4000000.Firstly, a 1 cm 3 of a 0.250% solution of cyclohexane of polybutadiene sold by Aldrich with an average molecular weight of 420,000 was applied. Then, 1 cm 3 of a solution obtained by dissolving 10 mg of imatinib mesylate (1 M) in 1 cm 3 of methanol was applied. Then, 1 cm 3 of a 0.5% solution of polybutadiene in cyclohexane was applied as described above. Finally, 1 cm 3 of a 0.5% solution of polybutadiene in cyclohexane with a molecular weight of 1,000,000 to 4,000,000 was applied.
На этой стадии один из двух стентов помещали в реактор EUROPLASMA и подвергали циклу нанесения аллиламина плазмой (введенного в виде пара из внешнего резервуара, хранящего его в виде жидкости) в течение 8 минут с реактором, подключенным к мощности 200 Вт при давлении 0,2 мбар.At this stage, one of the two stents was placed in a EUROPLASMA reactor and subjected to a plasma deposition of allylamine (introduced as vapor from an external reservoir storing it in liquid) for 8 minutes with a reactor connected to a power of 200 W at a pressure of 0.2 mbar .
Затем стенты погружали в пробирки, содержащие 1 см3 физиологического раствора, и скорость высвобождения лекарственного средства измеряли по приобретению видимого УФ-спектра, используя спектрофотометр Unicam 8700 и снятие показателей поглощения при 261 нм. Связь между поглощением и концентрацией устанавливали посредством измерения поглощения растворов известной концентрации (калибровочная кривая). Измерения высвобождения лекарственного средства проводили в фиксированные интервалы и при каждом измерении заменяли физиологический раствор. Получали кривые высвобождения, показанные на фиг.1.Then, the stents were immersed in tubes containing 1 cm 3 of physiological saline, and the release rate of the drug was measured by acquiring the visible UV spectrum using a Unicam 8700 spectrophotometer and measuring absorbance at 261 nm. The relationship between absorption and concentration was established by measuring the absorption of solutions of known concentration (calibration curve). Measurements of drug release were performed at fixed intervals, and physiological saline was replaced with each measurement. The release curves shown in FIG. 1 were obtained.
В частности, на фиг.1 показано, что нанесение полимера холодной плазмой значительно задерживает высвобождение гидрофильного лекарственного средства по сравнению с высвобождением, происходящим после нанесения полимера по существующему уровню техники.In particular, figure 1 shows that the application of the polymer by cold plasma significantly delays the release of the hydrophilic drug compared with the release occurring after applying the polymer according to the prior art.
ПРИМЕР 2EXAMPLE 2
Сравнение механизма высвобождения гидрофобного лекарственного средства из стента, покрытого полимером по существующему уровню техники, и механизма высвобождения из стента, покрытого полимером по изобретениюComparison of the release mechanism of a hydrophobic drug from a stent coated with a polymer according to the prior art and the release mechanism of a stent coated with a polymer according to the invention
Ту же процедуру, как описанная в примере 1, повторяли здесь с тем отличием, что применяли гидрофобное лекарственное средство дексаметазон.The same procedure as described in Example 1 was repeated here with the difference that the hydrophobic drug dexamethasone was used.
10 мг дексаметазона растворяли в 1 см3 этанола и наносили, как описано ранее. Кривые высвобождения снова получали, как описано в примере 1, а показатели поглощения снимали при 264,4 нм. Получали результаты, показанные на фиг.2.10 mg of dexamethasone was dissolved in 1 cm 3 of ethanol and applied as previously described. Release curves were again obtained as described in Example 1, and absorbance readings were taken at 264.4 nm. The results shown in FIG. 2 were obtained.
Необходимо отметить, что в данном случае нанесенный холодной плазмой полимер аллиламина также обеспечивает в механизме высвобождения лекарственного средства значительное уменьшение.It should be noted that in this case the cold-applied allylamine polymer also provides a significant reduction in the drug release mechanism.
ПРИМЕР 3EXAMPLE 3
Сравнение степени гидрофильности между обработанным гепарином металлическим стентом и металлическим субстратом без гепаринаComparison of the degree of hydrophilicity between a heparin-treated metal stent and a metal substrate without heparin
Полученный по примеру 1 стент с аллиламином, нанесенным посредством холодной плазмы, подвергали процессу связывания с гепарином указанным ниже способом.The stent obtained in Example 1 with allylamine deposited by cold plasma was subjected to the heparin binding process in the following manner.
0,5 г гепарина (Bioiberica) растворяли в 100 см3 фосфатного буфера и добавляли 0,016 г периодата натрия (Sigma-Aldrich). Через 16 часов содержания в растворе добавляли 100 см3 0,05% раствора уксусной кислоты-ацетата натрия. Отбирали 5 см3 этого раствора и помещали в чашку Петри. Затем в чашку помещали стент и добавляли 0,01 г цианоборгидрида натрия (Sigma-Aldrich). Через 30 минут стент вынимали и отмывали водой. Затем его сушили в термостате. На этой стадии стент был гораздо более гидрофильным по сравнению с негепаринизированным стентом именно вследствие присутствия связанного с его поверхностью гепарина.0.5 g of heparin (Bioiberica) was dissolved in 100 cm 3 of phosphate buffer and 0.016 g of sodium periodate (Sigma-Aldrich) was added. After 16 hours of content in the solution, 100 cm 3 of a 0.05% solution of acetic acid-sodium acetate was added. 5 cm 3 of this solution were taken and placed in a Petri dish. Then a stent was placed in the cup and 0.01 g of sodium cyanoborohydride (Sigma-Aldrich) was added. After 30 minutes, the stent was removed and washed with water. Then it was dried in a thermostat. At this stage, the stent was much more hydrophilic compared to the non-heparinized stent, precisely because of the presence of heparin bound to its surface.
Для обеспечения основы для анализа такую же обработку, как только что описано, проводили на пластинах размером 1 см из стали ASI 316 L, т.е. из вещества, из которого состоит стент. Гепаринизированную пластину сравнивали с негепаринизированной пластиной посредством сравнения с использованием анализа рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (XPS) для получения химического состава поверхностного слоя. Анализ XPS проводили с использованием устройства Perkin Elmer PHI 5500 ESCA System. Результат анализа, выраженный в атомных %, приведен в таблице 1 ниже.To provide a basis for analysis, the same treatment as just described was carried out on 1 cm plates made of ASI 316 L steel, i.e. from the substance that the stent consists of. The heparinized plate was compared with the non-heparinized plate by comparison using X-ray photoelectron spectroscopy (XPS) analysis to obtain the chemical composition of the surface layer. XPS analysis was performed using a Perkin Elmer PHI 5500 ESCA System device. The analysis result, expressed in atomic%, is shown in table 1 below.
(<1%)(<1%)
По сравнению с необработанным образцом для обработанного образца с гепарином показано увеличение отношения O/C и концентрации S, ожидаемое в процессе гепаринизации.Compared to the untreated sample, the treated sample with heparin shows an increase in the O / C ratio and S concentration expected in the heparinization process.
ПРИМЕР 4EXAMPLE 4
Сравнение степени гидрофильности между обработанным гиалуроновой кислотой металлическим стентом и металлическим стентом без гиалуроновой кислотыComparison of the degree of hydrophilicity between a metal stent treated with hyaluronic acid and a metal stent without hyaluronic acid
Полученный по примеру 1 стент с аллиламином, нанесенным посредством холодной плазмы, подвергали процессу связывания с гиалуроновой кислотой указанным ниже способом.The stent obtained according to Example 1 with allylamine deposited by cold plasma was subjected to the process of binding to hyaluronic acid in the following manner.
0,5 г гиалуроновой кислоты (Lifecore) растворяли в 100 см3 деионизированной воды. Отбирали 5 см3 указанного раствора и помещали в чашку Петри. Затем стент опускали в чашку и добавляли 0,03 г of N-гидроксисукцинимида и 0,04 г диметилкарбодиимида (EDC) (оба Sigma-Aldrich). Через 30 минут стент вынимали и отмывали водой. Затем его сушили в термостате. На этой стадии стент был гораздо более гидрофильным по сравнению со стентом, не покрытым гиалуроновой кислотой, именно вследствие присутствия связанной с его поверхностью гиалуроновой кислоты.0.5 g of hyaluronic acid (Lifecore) was dissolved in 100 cm 3 of deionized water. 5 cm 3 of the indicated solution were taken and placed in a Petri dish. Then the stent was lowered into the cup and 0.03 g of N-hydroxysuccinimide and 0.04 g of dimethylcarbodiimide (EDC) (both Sigma-Aldrich) were added. After 30 minutes, the stent was removed and washed with water. Then it was dried in a thermostat. At this stage, the stent was much more hydrophilic compared to a stent not coated with hyaluronic acid, precisely because of the presence of hyaluronic acid bound to its surface.
ПРИМЕР 5EXAMPLE 5
Производство стента, покрытого полимером по изобретению, с иммобилизацией гиалуроновой кислоты и дополнительным покрытием слоем на основе биодеградируемого производного гиалуроновой кислотыProduction of a stent coated with a polymer of the invention with immobilization of hyaluronic acid and additional coating with a layer based on a biodegradable hyaluronic acid derivative
Из капсул лекарственного средства Glivec® извлекали 10 мг активного составляющего иматиниба мезилата посредством растворения в воде, фильтрования для удаления нерастворимых эксципиентов и испарения воды, как описано в примере 1. Два стента из нержавеющей стали длиной 11 мм, произведенные компанией INVATEC, покрывали, используя распылитель Artis I (Efbe, Germany), указанным ниже способом.10 mg of the active component of imatinib mesylate was recovered from Glivec® drug capsules by dissolving in water, filtering to remove insoluble excipients and evaporating water, as described in Example 1. Two 11 mm INVATEC stainless steel stents were coated using a nebulizer Artis I (Efbe, Germany) as indicated below.
Во-первых, наносили 1 см3 0,250% раствора в циклогексане полибутадиена (Aldrich, средняя молекулярная масса 420000). После этого наносили 1 см3 раствора, полученного растворением 10 мг иматиниба мезилата (1 M) в 1 см3 метанола. Затем наносили 1 см3 0,5% раствора полибутадиена в циклогексане (подробности как указано ранее). Наконец, наносили 1 см3 0,5% раствора в циклогексане полибутадиена с молекулярной массой от 1000000 до 4000000.First, a 1 cm 3 of a 0.250% solution of polybutadiene in cyclohexane was applied (Aldrich, average molecular weight 420,000). After this, 1 cm 3 of the solution obtained by dissolving 10 mg of imatinib mesylate (1 M) in 1 cm 3 of methanol was applied. Then, 1 cm 3 of a 0.5% solution of polybutadiene in cyclohexane was applied (details as previously indicated). Finally, 1 cm 3 of a 0.5% solution of polybutadiene in cyclohexane with a molecular weight of 1,000,000 to 4,000,000 was applied.
На этой стадии один из двух стентов помещали в реактор EUROPLASMA для обработки плазмой и подвергали циклу нанесения аллиламина плазмой (введенного в виде пара из внешнего резервуара, хранящего его в виде жидкости) в течение 8 минут с реактором, подключенным к мощности 200 Вт при давлении 0,2 мбар.At this stage, one of the two stents was placed in a plasma treatment EUROPLASMA reactor and subjected to a plasma deposition of allylamine (introduced in the form of steam from an external reservoir storing it in liquid) for 8 minutes with a reactor connected to a power of 200 W at a pressure of 0 , 2 mbar.
Затем 0,5 г гиалуроновой кислоты (Lifecore) растворяли в 100 см3 деионизированной воды. Отбирали 5 см3 указанного раствора и помещали в чашку Петри. Затем стент опускали в чашку и добавляли 0,03 г N-гидроксисукцинимида и 0,04 г диметилкарбодиимида (EDC) (оба Sigma-Aldrich). Через 30 минут стент вынимали и отмывали водой и сушили. На этой стадии наносили слой нерастворимого в воде и деградируемого производного гиалуроновой кислоты, полный бензиловый сложный эфир HYAFF 11) (Fidia Advanced Biopolymers, Abano Terme, Italy). Это вещество вместе с лекарственным средством, иматиниба мезилатом, наносили из раствора 0,2% HYAFF и 1% 1 M в гексафторизопропаноле с использованием распылителя.Then, 0.5 g of hyaluronic acid (Lifecore) was dissolved in 100 cm 3 of deionized water. 5 cm 3 of the indicated solution were taken and placed in a Petri dish. The stent was then lowered into the cup and 0.03 g of N-hydroxysuccinimide and 0.04 g of dimethylcarbodiimide (EDC) (both Sigma-Aldrich) were added. After 30 minutes, the stent was removed and washed with water and dried. At this stage, a layer of water-insoluble and degradable hyaluronic acid derivative, complete benzyl ester HYAFF 11) (Fidia Advanced Biopolymers, Abano Terme, Italy) was applied. This substance, together with the drug imatinib mesylate, was applied from a solution of 0.2% HYAFF and 1% 1 M in hexafluoroisopropanol using a spray gun.
Таким образом, получали стент, высвобождающий лекарственное средство из поверхностного слоя HYAFF и из подлежащего слоя, в котором поверхностный слой разрушается in situ, обнажая поверхность, на которой гиалуроновая кислота связана с барьером и функциональным слоем, нанесенными плазмой.Thus, a stent was obtained that released the drug from the HYAFF surface layer and from the underlying layer, in which the surface layer is destroyed in situ, exposing the surface on which the hyaluronic acid is bonded to the plasma barrier and functional layer.
Claims (35)
по меньшей мере одного слоя лекарственного средства, когда необходимо, введенного в полимер, способный высвобождать указанное лекарственное средство;
полимера, имеющего активные функциональные группы, выбранные из группы, состоящей из аминогрупп и сульфгидрильных групп, способных к химическому связыванию биологических молекул в одну стадию посредством способов холодной плазмы;
биологических молекул на поверхность указанного полимера.1. A method of manufacturing a drug-releasing medical device, comprising applying to a device selected from the group consisting of vascular devices, prostheses, probes, catheters, dental implants or the like, by immersion in a suitable solution or by spraying
at least one drug layer, when necessary, introduced into a polymer capable of releasing said drug;
a polymer having active functional groups selected from the group consisting of amino groups and sulfhydryl groups capable of chemically binding biological molecules in a single step by cold plasma methods;
biological molecules on the surface of the specified polymer.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006119921/04A RU2354409C2 (en) | 2003-11-07 | 2003-11-07 | Method of manufacturing medication-releasing medical devices and device obtained with its application |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006119921/04A RU2354409C2 (en) | 2003-11-07 | 2003-11-07 | Method of manufacturing medication-releasing medical devices and device obtained with its application |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006119921A RU2006119921A (en) | 2007-12-27 |
| RU2354409C2 true RU2354409C2 (en) | 2009-05-10 |
Family
ID=39018401
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006119921/04A RU2354409C2 (en) | 2003-11-07 | 2003-11-07 | Method of manufacturing medication-releasing medical devices and device obtained with its application |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2354409C2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2702239C1 (en) * | 2019-06-25 | 2019-10-07 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний" (НИИ КПССЗ) | Technology of producing functionally active biodegradable small-diameter vascular prostheses with drug coating |
-
2003
- 2003-11-07 RU RU2006119921/04A patent/RU2354409C2/en not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2702239C1 (en) * | 2019-06-25 | 2019-10-07 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний" (НИИ КПССЗ) | Technology of producing functionally active biodegradable small-diameter vascular prostheses with drug coating |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2006119921A (en) | 2007-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6599882B2 (en) | Implantable medical devices | |
| US6663662B2 (en) | Diffusion barrier layer for implantable devices | |
| EP1518570B1 (en) | Preparation process for a laminated drug-polymer coated stent with dipped and cured layers | |
| US7001421B2 (en) | Stent with phenoxy primer coating | |
| EP1575631B1 (en) | Coating for implantable devices and a method of forming the same | |
| EP1309360B1 (en) | Medicament incorporation matrix | |
| US6790228B2 (en) | Coating for implantable devices and a method of forming the same | |
| CN1649551B (en) | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis | |
| US20090274737A1 (en) | Implant comprising a surface of reduced thrombogenicity | |
| IL175287A (en) | Method for preparing drug eluting medical devices and devices obtained therefrom | |
| JP2002531183A (en) | Polymer coatings for controlled delivery of active agents | |
| JP2002523147A (en) | Implantable medical device with sheath | |
| JP2018528053A (en) | Pharmaceutical composition and coating film | |
| US9056153B2 (en) | Biocompatible polymers for coating or fabricating implantable medical devices | |
| RU2325193C2 (en) | Vascular stent | |
| US20020065551A1 (en) | Method for immobilizing poly(HEMA) on stents | |
| RU2354409C2 (en) | Method of manufacturing medication-releasing medical devices and device obtained with its application | |
| KR20060113904A (en) | Method for preparing drug eluting medical devices and devices obtained therefrom | |
| CN105797207A (en) | Drug release carrier on metal substrate and preparation method thereof | |
| MXPA06004571A (en) | Method for preparing drug eluting medical devices and devices obtained therefrom |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20111108 |