RU2352589C1 - Способ получения биорастворимых сополимеров акриламида, винилпирролидона и алкилакрилата - Google Patents
Способ получения биорастворимых сополимеров акриламида, винилпирролидона и алкилакрилата Download PDFInfo
- Publication number
- RU2352589C1 RU2352589C1 RU2007145749/04A RU2007145749A RU2352589C1 RU 2352589 C1 RU2352589 C1 RU 2352589C1 RU 2007145749/04 A RU2007145749/04 A RU 2007145749/04A RU 2007145749 A RU2007145749 A RU 2007145749A RU 2352589 C1 RU2352589 C1 RU 2352589C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- vinylpyrrolidone
- acrylamide
- copolymer
- acetone
- temperature
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения биорастворимых сополимеров акриламида, винилпирролидона и алкилакрилатов медицинского назначения, которые могут быть использованы для изготовления глазных лекарственных пленок. Способ заключается в том, что проводят радикильную сополимеризацию акриламида, винилпирролидона и алкилакрилата при следующем соотношении компонентов, в мас.%: 50-70 акриламида, 15-25 винилпирролидона, 15-25 алкилакрилата. Способ включает следующие операции. Вначале загружают воду, инициатор, акриламид, винилпирролидон в количестве 70-90% от общего количества винилпирролидона. Нагревают смесь до температуры 70-90°С и в течение 0,5-1 часа вводят при перемешивании смесь винилпирролидона в количестве 10-30 мас.% от общего количества винилпирролидона, инициатора и алкилакрилата, при этом общая концентрация мономеров в реакционной смеси составляет 5-30 мас.%. Выдерживают смесь 2-3 часа при вышеуказанной температуре, вводят перекись водорода в количестве от 0,1 до 2 мас.% от массы суммы мономеров и дополнительно перемешивают при температуре полимеризации 1-3 часа. Далее реакционную массу охлаждают до температуры 30-45°С, вводят ацетон до образования коацерватного раствора сополимера. Декантируют смесь вода - ацетон, вводят хлороформ при объемном соотношении коацерватный раствор - хлороформ от 1:0,5 до 1:2, и перемешивают. После этого отделяют хлороформ, вводят воду до концентрации сополимера 10-35 мас.%, вводят при перемешивании ацетон при объемном соотношении раствор - ацетон от 1:2 до 1:4. Затем осадок отфильтровывают и сушат сополимер при температуре 80-100°С в течение 2-6 часов. Изобретение позволяет получить сополимер с выходом более 90%, способный быстро набухать и полностью растворяться в водных средах, образовывать вязкие растворы, долго удерживать в растворе лекарственные вещества, содержащие не более 25 ppm мономерного акриламида. 1 табл.
Description
Изобретение относиться к области технологии производства полимеров медицинского назначения и, прежде всего, полимеров для изготовления глазных лекарственных пленок.
К биорастворимым полимерам для глазных лекарственных пленок с различными видами терапевтической активности предъявляются следующие специфические требования:
- полимеры должны быстро набухать в слезной жидкости сразу после помещения ее в конъюктивальную полость с целью снижения травмирующего действия на окружающие ткани,
- полимеры должны полностью растворяться в слезной жидкости с образованием вязких растворов, способных обволакивать ткани глаза и долго удерживаться на их поверхности,
- полимеры должны долго связывать используемые лекарственные вещества, обеспечивая прологированное терапевтическое действие,
- полимер не должен содержать в себе остаточные мономеры и, прежде всего, токсичного акриламида (АА) (в соответствии с требованиями ВОЗ содержание мономера акриламида в полимере не должно превышать 25 ppm).
Известен способ получения сополимеров замещенных акриламида и его производных замещенных с винилпирролидоном, который после термической обработки используется в качестве материала для изготовления хирургических имплантатов (Nam I., Bae J.W., Jee K.S. at al. Poly(N-izopropylacryamide-co-N-vinylpirrolidone) as a novel implant materials; Preparation and thermo-gelling behavior. Macromolecular Research, 2002, 10 (2), S.115-121).
Такие сополимеры являются сшитыми материалами и не растворяются в водных средах.
Известен способ получения тройных сополимеров путем сополимеризации производных акриламида, винилпирролидона с винильными производными лактамов (Popov Y.M., Nakhmanovich B.I., Chibirova F.K. et al. Copolymerization in N-vinylcaprolaktam-N-vinylpyrrololidone and N,N-diethylacrylamide-N,N-dimethylacrylamide system: the effect of composition and spatial structure of copolymers and their thermal sensitivity. Polymer Science Series, 2007, В 49 (5-6), S.155-158) (прототип).
Такие сополимеры из-за наличия алкильных заместителей в производных акриламида и высокой гидрофобности производных капролактона обладают ограниченной растворимостью в водных средах. Кроме того, водные растворы таких тройных сополимеров из-за низких величин молекулярных масс обладают низкой вязкостью, а сами сополимеры содержат более 1% мономеров, что делает невозможным их использование для изготовления глазных лекарственных пленок.
Целью предлагаемого технического решения является разработка способа производства биорастворимых сополимеров, способных быстро набухать и полностью растворяться в водных средах, способных образовывать вязкие растворы, способных долго удерживать в растворе лекарственные вещества, содержащие не более 25 ppm мономерного акриламида; при этом выход готового продукта составляет более 90%.
Указанная цель достигается тем, что осуществляют радикальную сополимеризацию акриламида, винилпирролидона и алкилакрилата при следующем соотношении компонентов, мас.%:
акриламид | 50-70 |
винилпирролидон | 15-25 |
алкилакрилат | 15-25 |
и при следующей последовательности операций:
загружают воду, инициатор, акриламид, винилпирролидон (ВП) в количестве 70-90% от общего количества ВП, нагревают до температуры 70-90°С и в течение 0,5-1,0 часа вводят при перемешивании смесь винилпирролидона в количестве 10-30% от общего количества ВП, инициатора и алкилакрилата, при этом общая концентрация мономеров в реакционной смеси составляет 5-30 мас.%, выдерживают 2-3 часа при вышеуказанной температуре, вводят перекись водорода в количестве 0,1-2 мас.% от массы суммы мономеров, дополнительно перемешивают при температуре полимеризации 1-3 часа, охлаждают реакционную смесь до температуры 30-45°С, вводят ацетон до образования коацерватного раствора сополимера, декантируют смесь вода - ацетон, вводят хлороформ (хлф.) при объемном соотношении коацерватный раствор - хлороформ от 1:0,5 до 1:2 перемешивают, отделяют хлф., вводят воду до концентрации сополимера 10-35 мас.%, вводят ацетон в объемном соотношении раствор сополимера - ацетон от 1: 2 до 1:4, осадок отфильтровывают и сушат при температуре 80-100°С в течение 2-6 часов.
Конкретная эффективность отдельных стадий предлагаемого способа производства сополимера в достижении поставленной цели состоит в следующем:
- способность сополимера равномерно и быстро набухать определяется направленным сочетанием в готовом сополимере гидрофильных и гидрофобных звеньев, а именно соотношением и последовательностью введения гидрофильных (АА и ВП) и гидрофобных (АкАк) мономеров;
- способность сополимера образовывать вязкие водные растворы обеспечивается высокой молекулярной массой и однородностью по составу сополимера, что достигается использованием оптимального соотношения компонентов и последовательностью их введения в реакционную среду;
- высокая степень конверсии мономеров определяется порядком введения мономеров и дополнительным введением перекиси водорода, обеспечивающим деполимеризацию остаточных количеств акриламида и винилпирролидона;
- максимальное снижение остаточных количеств акриламида в конечном продукте обеспечивается:
а) деполимеризацией акриламида на стадии сополимеризации,
б) проведением очистки трех степеней: коацерватного выделения полимера, гетерофазной экстракцией акриламида хлороформом из коацерватного раствора, выделением порошка сополимера путем добавления оптимальных количеств осадителя - ацетона,
в) проведением очистки трех степеней: коацерватного выделения полимера, гетерофазной экстракцией АА хлороформом из коацерватного раствора, выделением порошка сополимера путем добавления оптимльных количеств осадителя - ацетона.
- способность удерживать в растворах сополимера лекарственных веществ определяется наличием в составе макромолекул циклических и линейных амидных групп, спосбных вступать во взаимодействие с функциональными группами лекарственных веществ за счет водордных связей или Ван-дер-Вальсовских сил.
Возможность реализации способа получения сополимеров АА, ВП и АлА подтверждается следующими примерами.
Пример 1
В реактор вводят 1310 г дистиллированной воды, 202 г АА, 30 г ВП (70% от общего количества ВП), 11,16 г инициатора 4,4 азо-бис-(4 цианпентановой кислоты) (4А4Ц), нагревают смесь при перемешивании до температуры 85°С и равномерно в течение 30 минут вводят смесь 13 г ВП (30% от общего количества ВП), 0,28 г инициатора 4А4Ц и 43 г этилакрилата (ЭА) (общее соотношение мономеров: АА - 70%, ВП -15%. ЭА - 15%; концентрация суммы мономеров в реакционной смеси - 18 мас.%), перемешивают при вышеуказанной температуре 3 часа, вводят 5,76 г (2% от массы суммы мономеров) перекиси водорода, перемешивают в течение 1 часа. Реакционную массу охлаждают до температуры 40°С, добавляют 1050-1120 г (1300-1400 мл) ацетона до выпадения коацерватного раствора сополимера, декантируют смесь воды и ацетона, добавляют 870 г (580 мл) хлф. (объемное соотношение коацерватный раствор - хлф. 1:1) перемешивают в течение 20 минут, останавливают перемешивание, выдерживают 15 минут до разделения слоев, отделяют хлф., добавляют 600 г воды (концентрация сополимера в растворе 25 мас.%), перемешивают до полного растворения, добавляют при перемешивании 2800 г (3500 мл) ацетона (объемное соотношение раствор - ацетон 1:3), выпавший осадок отфильтровывают и сушат при температуре 80°С в течение 2 часов.
Выход сополимера 95 мас.%. Сополимер используют для изготовления глазных лекарственных пленок с натрия сульфапиридазином.
Пример 2
В реактор загружают 1520 г дистиллированной воды, нагревают до температуры 70°С, загружают при перемешивании 40 г акриламида, 0,1 г инициатора 4А4Ц, 16,4 г ВП (82% от общего количества ВП) и перемешивают до полного растворения компонентов, равномерно в течение 40 минут вводят смесь 3,6 г ВП (18% от общего количества ВП), 0,1 г инициатора 4А4Ц, 20 г метилметакрилата (ММА) (общее соотношение компонентов: АА - 50%, ВП - 25%, ММА-25%, концентрация суммы мономеров в реакционной смеси 5 мас.%) перемешивают при температуре 70°С в течение 2 часов, добавляют 0,08 г (0,1 мас.% от суммы мономеров) перекиси водорода и перемешивают в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры 30°С, добавляют ацетон до выпадения коацерватного раствора сополимера, декантируют смесь вода - ацетон, добавляют 500 г (330 мл) хлф. (объемное соотношение раствор - хлф. около 1:2), перемешивают 15 минут, отделяют хлф., добавляют 640 г воды (концентрация сополимера в растворе 10 мас.%) перемешивают до полного растворения сополимера, добавляют 1280 г (1600 мл) ацетона (объемное соотношение раствор - ацетон 1:2), выпавший осадок сополимера отфильтровывают и сушат при температуре 85°С в течение 5 часов.
Выход сополимера 92 мас.%. Сополимер используют для изготовления глазных лекарственных пленок с флореналем.
Пример 3
В реактор загружают 1120 г дистиллированной воды, нагревают до 90°С, добавляют 288 г АА, 74,4 г ВП (90% от общего количества ВП), 2,56 г инициатора динитрила-азо-бис-(изомасляной кислоты)(дениз), перемешивают до полного растворения компонентов и загружают в течение 60 минут смесь 8,6 г ВП (10% от общего количества ВП), 0,1 г инициатора дениза и 106 г бутилметакрилата (БМА) (общее соотношение мономеров в реакционной смеси: АА - 60%, ВП - 28%. БМА - 22 мас.%; концентрация мономеров в реакционной смеси 30 мас.%), перемешивают при температуре 90 С в течении 2,5 часов, добавляют 2,4 г перекиси водорода (0,5 мас.% от массы суммы мономеров) и перемешивают в течении 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры 45°С, добавляют ацетон до выпадения коацерватного раствора сополимера, декантируют смесь вода - ацетон, добавляют 720 г (480 мл) хлф. (объемное соотношение коацерватный раствор - хлф. 1:0,5), перемешивают 30 минут, отделяют хлф., добавляют 410 г дистиллированной воды (концентрация сополимера в растворе 35 мас.%), перемешивают до полного растворения сополимера, добавляют 4400 г (5500 мл) ацетона (объемное соотношение раствор - ацетон 1:4), выпавший осадок отфильтровывают и сушат при температуре 100°С в течение 2 часов.
Выход сополимера 90,5%. Сополимер может быть использован для изготовления глазных лекарственных пленок с атропина сульфатом.
Сравнительная оценка характеристик сополимеров, получаемых по предлагаемому способу и по прототипу, приведена в таблице.
№ | Наименование параметра | Величина параметра | |||
По прототипу | По предлагаемому способу в примерах | ||||
1 | 2 | 3 | |||
1 | Содержание фракций однородных по составу, мас.% | 45-50 | 70-75 | 75-78 | 80_85 |
2 | Характеристическая вязкость, дл/г | 1,2 | 1,96 | 1,83 | 1,74 |
3 | Время истечения 10% водного раствора по В3-4, сек | 270 | 610 | 540 | 490 |
4 | Время выведения раствора сополимера из конъктивальной полости экспериментальных животных, час | 1,0 | 6,4 | 5,5 | 5,1 |
5 | Время выделения натрия сульфапиридазина из пленки в условиях in vitro, минут | 20 | 44 | 38 | 37 |
6 | Содержание мономера - АА в реакционной массе после полимеризации, мас.% | 3,2 | 0,6 | 1,4 | 0,9 |
7 | Содержание мономера АА в готовом сополимере, ppm | 300 | 18 | 23 | 14 |
8 | Выход сополимера, мас.% | 85 | 95 | 92 | 90,5 |
Claims (1)
- Способ получения биорастворимых сополимеров акриламида, винилпирролидона и алкилакрилатов методом радикальной сополимеризации, отличающийся тем, что осуществляют сополимеризацию акриламида, винилпирролидона и алкилакрилата при следующем соотношении компонентов, мас.%:
акриламид 50-70 винилпирролидон 15-25 алкилакрилат 15-25
и при следующей последовательности операций:
загружают воду, инициатор, акриламид, винилпирролидон в количестве 70-90% от общего количества винилпирролидона, нагревают до температуры 70-90°С и в течение 0,5-1 ч вводят при перемешивании смесь винилпирролидона в количестве 10-30 мас.% от общего количества винилпирролидона, инициатора и алкилакрилата, при этом общая концентрация мономеров в реакционной смеси составляет 5-30 мас.%, выдерживают 2-3 ч при вышеуказанной температуре, вводят перекись водорода в количестве от 0,1 до 2 мас.% от массы суммы мономеров, дополнительно перемешивают при температуре полимеризации 1-3 ч, охлаждают реакционную массу до температуры 30-45°С, вводят ацетон до образования коацерватного раствора сополимера, декантируют смесь вода - ацетон, вводят хлороформ при объемном соотношении коацерватный раствор - хлороформ от 1:0,5 до 1:2, перемешивают, отделяют хлороформ, вводят воду до концентрации сополимера 10-35 мас.%, вводят при перемешивании ацетон при объемном соотношении раствор - ацетон от 1:2 до 1:4, осадок отфильтровывают и сушат сополимер при температуре 80-100°С в течение 2-6 ч.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2007145749/04A RU2352589C1 (ru) | 2007-12-11 | 2007-12-11 | Способ получения биорастворимых сополимеров акриламида, винилпирролидона и алкилакрилата |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2007145749/04A RU2352589C1 (ru) | 2007-12-11 | 2007-12-11 | Способ получения биорастворимых сополимеров акриламида, винилпирролидона и алкилакрилата |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2352589C1 true RU2352589C1 (ru) | 2009-04-20 |
Family
ID=41017720
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2007145749/04A RU2352589C1 (ru) | 2007-12-11 | 2007-12-11 | Способ получения биорастворимых сополимеров акриламида, винилпирролидона и алкилакрилата |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2352589C1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014204357A3 (ru) * | 2013-06-18 | 2015-03-12 | Zakharov Ivan Dmitrievich | Лекарственное средство для лечения кератоконуса |
-
2007
- 2007-12-11 RU RU2007145749/04A patent/RU2352589C1/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Popkov Yu.M., Nakhmanovich B.I., Chibirova F.Kh., Bune E.V., Arest-Yakubovich A.A. Polymer Science. Ser. В., 2007, vol. 49, №5-6, p.155-158 Nam I., Bae J.W., Jee K.S., Lee J.W., Park K.D. Macromolecular Research, 2002, vol. 10, №2, p.115-121. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014204357A3 (ru) * | 2013-06-18 | 2015-03-12 | Zakharov Ivan Dmitrievich | Лекарственное средство для лечения кератоконуса |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Sennakesavan et al. | Acrylic acid/acrylamide based hydrogels and its properties-A review | |
US4074039A (en) | Hydrophilic N,N-diethyl acrylamide copolymers | |
US10023700B2 (en) | Hydrogel | |
Tomić et al. | Smart poly (2-hydroxyethyl methacrylate/itaconic acid) hydrogels for biomedical application | |
US4279795A (en) | Hydrophilic-hydrophobic graft copolymers for self-reinforcing hydrogels | |
DE102013221204B4 (de) | Siliconfreies Hydrogel, Verfahren zu dessen Herstellung, Formteil hieraus sowie Verwendungszwecke | |
Jalababu et al. | Synthesis and characterization of dual responsive sodium alginate-g-acryloyl phenylalanine-poly N-isopropyl acrylamide smart hydrogels for the controlled release of anticancer drug | |
Patra et al. | Stimuli-responsive, biocompatible hydrogel derived from glycogen and poly (N-isopropylacrylamide) for colon targeted delivery of ornidazole and 5-amino salicylic acid | |
Tomić et al. | Synthesis, characterization and controlled release of cephalexin drug from smart poly (2-hydroxyethyl methacrylate/poly (alkylene glycol)(meth) acrylates hydrogels | |
CN112805033A (zh) | 两性离子双网络水凝胶 | |
Kamoun et al. | Photopolymerized PVA-g-GMA hydrogels for biomedical applications: factors affecting hydrogel formation and bioevaluation tests | |
Deen et al. | Influence of external stimuli on the network properties of cationic poly (N-acryloyl-N’-propyl piperazine) hydrogels | |
Zhou et al. | A pH‐sensitive water‐soluble N‐carboxyethyl chitosan/poly (hydroxyethyl methacrylate) hydrogel as a potential drug sustained release matrix prepared by photopolymerization technique | |
Wang et al. | Study on novel hydrogels based on thermosensitive PNIPAAm with pH sensitive PDMAEMA grafts | |
Wang et al. | A novel method to enhance the stability of alginate-poly-L-lysine-alginate microcapsules | |
CA2916727C (en) | Block polymer for a self-healing hydrogel | |
RU2352589C1 (ru) | Способ получения биорастворимых сополимеров акриламида, винилпирролидона и алкилакрилата | |
CA1261739A (en) | X-ray contrast spherical hydrogel particles based on polymers and copolymers of acrylates and methacrylates and the method for preparation thereof | |
WO2020163371A1 (en) | Methods for preventing and treating inflammation and inflammatory disease | |
JP2021519275A (ja) | 免疫抑制性材料およびこれに関連する方法 | |
Cuggino et al. | New hydrogel obtained from a novel dendritic monomer as a promising candidate for biomedical applications | |
US20230365754A1 (en) | Cross-linkable allylamido polymers | |
Pino-Ramos et al. | Synthesis of a thermo-and pH-sensitive comb-type graft copolymer by ionizing radiation | |
CN105504139B (zh) | 聚(甲基丙烯酸甲酯-co-N-乙烯基吡咯烷酮)及其合成方法 | |
Ojha et al. | Hydrogels as Potential Controlled Drug Delivery System: Drug Release Mechanism and Applications |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20141212 |