RU2345068C2 - Method of obtaining 4-(alkylamino)pyridine - Google Patents
Method of obtaining 4-(alkylamino)pyridine Download PDFInfo
- Publication number
- RU2345068C2 RU2345068C2 RU2006143776/04A RU2006143776A RU2345068C2 RU 2345068 C2 RU2345068 C2 RU 2345068C2 RU 2006143776/04 A RU2006143776/04 A RU 2006143776/04A RU 2006143776 A RU2006143776 A RU 2006143776A RU 2345068 C2 RU2345068 C2 RU 2345068C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- catalyst
- organic solvent
- target product
- aminopyridine
- alkylamino
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к способу получения 4-(алкиламино)пиридинов формулы (I).The invention relates to a method for producing 4- (alkylamino) pyridines of the formula (I).
где R - линейная или разветвленная алкильная, циклоалкильная или арилалкильная группа, содержащая от 6 до 10 атомов углерода, предпочтительно 7-9,where R is a linear or branched alkyl, cycloalkyl or arylalkyl group containing from 6 to 10 carbon atoms, preferably 7-9,
которые являются промежуточными продуктами для получения действующих веществ фармацевтических продуктов формулы:which are intermediate products for the preparation of active ingredients of pharmaceutical products of the formula:
где Х - анион;where X is the anion;
Y - линейная или разветвленная алкиленовая группа, содержащая от 4 до 18 атомов углерода, предпочтительно 9-11.Y is a linear or branched alkylene group containing from 4 to 18 carbon atoms, preferably 9-11.
Известны способы получения вещества формулы (I), изложенные в J. Med. Chem. 1984, 27, 1457-1464:Known methods for producing a substance of formula (I) set forth in J. Med. Chem. 1984, 27, 1457-1464:
Метод А основан на взаимодействии солянокислых солей компонентов, которое протекает при очень высокой (до 227°С) температуре. Выделяющийся хлористый водород необходимо утилизировать, к тому же он является сильным коррозирующим агентом и поэтому при указанных температурах аппаратная реализация данного способа сильно затруднена. Помимо изложенного, после проведения конденсации образуется солянокислая соль целевого продукта и требуется дополнительная операция для получения целевого основания, что сопряжено с образованием большого количества токсичных отходов. Выход 4-(алкиламино)пиридина составляет лишь 75% от теоретического. Таким образом, получение вещества формулы (I) методом А не может быть принято для реализации в промышленном масштабе.Method A is based on the interaction of hydrochloric acid salts of the components, which proceeds at a very high (up to 227 ° C) temperature. The released hydrogen chloride must be disposed of, moreover, it is a strong corrosive agent, and therefore, the hardware implementation of this method is very difficult at the indicated temperatures. In addition to the above, after the condensation is formed, the hydrochloric salt of the target product is formed and an additional operation is required to obtain the target base, which is associated with the formation of a large amount of toxic waste. The yield of 4- (alkylamino) pyridine is only 75% of theoretical. Thus, the preparation of a substance of formula (I) by Method A cannot be accepted for implementation on an industrial scale.
Метод В, основанный на взаимодействии 4-аминопиридина с хлорангидридом алифатической кислоты в среде дихлорметана и последующей обработки литийалюминийгидридом, реализуется в две стадии (см. схему). В первой стадии образуется HCl, которая нейтрализуется добавлением большого количества Et3N, и промежуточное соединение выделяется обычными приемами. Во второй стадии промежуточное соединение растворяется в тетрагидрофуране и обрабатывается раствором литийалюминийгидрида в тетрагидрофуране. Выход целевого продукта 78%. Этот вариант также не приемлем для использования, поскольку здесь образуется гигантское количество очень токсичных отходов, а также используются пожаро- и взрывоопасные тетрагидрофуран и литийалюминийгидрид, работа с которыми вносит дополнительные трудности в проведении указанного метода.Method B, based on the interaction of 4-aminopyridine with an aliphatic acid chloride in dichloromethane and subsequent treatment with lithium aluminum hydride, is implemented in two stages (see diagram). In the first step, HCl is formed, which is neutralized by the addition of a large amount of Et 3 N, and the intermediate is isolated by conventional techniques. In a second step, the intermediate is dissolved in tetrahydrofuran and treated with a solution of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran. The yield of the target product 78%. This option is also not acceptable for use, since a huge amount of very toxic waste is generated here, and fire and explosive tetrahydrofuran and lithium aluminum hydride are used, working with which introduces additional difficulties in carrying out this method.
Наиболее близким к предлагаемому способу является способ, описанный в немецком патенте DT 2708331 А1 от 25.02.1977 г.Closest to the proposed method is the method described in German patent DT 2708331 A1 from 02.25.1977
где указанный целевой продукт (I) образуется при взаимодействии 4-аминопиридина с октановым альдегидом в соотношении 1:3 соответственно в среде абсолютного этанола, в атмосфере водорода при давлении 3.16 кг/см2 в присутствии катализатора Pd/C - 10% при температуре 70-90°С. После окончания реакции катализатор отфильтровывается от реакционной смеси, из которой под вакуумом отгоняется растворитель. Из полученного маслянистого остатка при остывании в течение нескольких часов выделяется целевой продукт, который очищают растиранием с охлажденным гексаном, фильтруют и промывают холодным гексаном. После сушки под вакуумом получают 4-(октиламино)пиридин с температурой плавления 70-73°С с выходом до 88%.where the specified target product (I) is formed by the interaction of 4-aminopyridine with octane aldehyde in a ratio of 1: 3, respectively, in absolute ethanol, in a hydrogen atmosphere at a pressure of 3.16 kg / cm 2 in the presence of a Pd / C catalyst - 10% at a temperature of 70- 90 ° C. After completion of the reaction, the catalyst is filtered off from the reaction mixture, from which the solvent is distilled off under vacuum. From the oily residue obtained, when cooling for several hours, the target product is isolated, which is purified by trituration with cooled hexane, filtered and washed with cold hexane. After drying under vacuum, 4- (octylamino) pyridine is obtained with a melting point of 70-73 ° C with a yield of up to 88%.
Указанный способ имеет существенно лучшие показатели по сравнению с вышеприведенными технологиями. Реакция протекает с заметно большим выходом (88%) целевого продукта. Способ более прост и экологически безопасен, однако он имеет существенные недостатки, к которым относятся:The specified method has significantly better performance compared to the above technologies. The reaction proceeds with a noticeably higher yield (88%) of the target product. The method is simpler and environmentally friendly, however, it has significant disadvantages, which include:
1) очень большое (1:3) соотношение аминопиридин: альдегид (теоретическое 1:1), которое приводит к заметному удорожанию целевого продукта и увеличению количества токсичных отходов;1) a very large (1: 3) ratio of aminopyridine: aldehyde (theoretical 1: 1), which leads to a significant appreciation of the target product and an increase in the amount of toxic waste;
2) значительный расход растворителя - дорогостоящего абсолютного этанола, который используется однократно;2) significant consumption of solvent - expensive absolute ethanol, which is used once;
3) получающийся N-алкилпиридин имеет температуру плавления 70-73°С. Это свидетельствует о том, что целевой продукт загрязнен примесями, остающимися после его получения.3) the resulting N-alkylpyridine has a melting point of 70-73 ° C. This indicates that the target product is contaminated with impurities remaining after its receipt.
Задачей предлагаемого изобретения является усовершенствование метода получения вещества формулы (I), заявленного в прототипе.The task of the invention is to improve the method for producing a substance of formula (I), as claimed in the prototype.
Сущность настоящего изобретения состоит в усовершенствовании описанного выше метода получения 4-(алкиламино)пиридинов.The essence of the present invention is to improve the above method for producing 4- (alkylamino) pyridines.
Отличительными признаками способа предлагаемого изобретения является проведение конденсации в среде алифатического спирта С3-C4, который можно использовать два или три цикла, либо реализовывать процесс получения 4-(алкиламино)пиридинов при повышенных (в 2-3 раза) концентрациях исходных компонентов. Это объясняется тем, что указанные растворители содержат более высокое содержание воды в смесях азеотропного состава, которое в зависимости от природы приведенных выше растворителей составляет 12-16%, что заметно выше, чем у этанола (4.5%). Вода оказывает заметное отрицательное влияние на протекание реакции получения вещества формулы (I), приведенной в указанном выше прототипе. Однако вода, входящая в состав азеотропа, как правило, крепче связана со спиртом и почти не препятствует протеканию реакции и поэтому применение растворителей с высоким содержанием воды в азеотропной смеси является более предпочтительным. В качестве спиртов используются пропанол, изопропанол, бутанол или изобутанол, в которых для снижения расхода алифатического альдегида проводят предварительную обработку смеси аминопиридина с алифатическим альдегидом в соотношении 1:1.5-1:2 соответственно в течении 0.8-1.2 часа при температуре 80-90°С, затем полученную смесь прибавляют к нагретой суспензии катализатора Pd/C 10% в указанных растворителях и осуществляют гидрирование при давлениях водорода 3-6 кг/см2 до уменьшения скорости поглощения водорода в 100 раз по сравнению с начальной скоростью. После отделения от катализатора и отгонки растворителя проводят очистку целевого продукта. Для этого к оставшемуся маслянистому остатку добавляют толуол, нагревают до полной гомогенизации и охлаждают до 2-5°С. Выпавший после охлаждения осадок отфильтровывают и промывают охлажденным толуолом. Полученный целевой продукт имеет температуру плавления 72-73°С, не гигроскопичный, устойчивый при хранении. Выход продукта 69-88%.Distinctive features of the method of the present invention is the condensation in the environment of an aliphatic alcohol C 3 -C 4 , which can be used for two or three cycles, or the process of obtaining 4- (alkylamino) pyridines at elevated (2-3 times) concentrations of the starting components. This is explained by the fact that these solvents contain a higher water content in mixtures of an azeotropic composition, which, depending on the nature of the above solvents, is 12-16%, which is noticeably higher than that of ethanol (4.5%). Water has a significant negative effect on the course of the reaction to obtain a substance of formula (I) shown in the above prototype. However, the water that makes up the azeotrope is generally more strongly bound to alcohol and almost does not impede the course of the reaction, and therefore, the use of solvents with a high water content in the azeotropic mixture is more preferable. As alcohols, propanol, isopropanol, butanol or isobutanol are used, in which to reduce the consumption of aliphatic aldehyde, a mixture of aminopyridine with aliphatic aldehyde is pretreated in a ratio of 1: 1.5-1: 2, respectively, for 0.8-1.2 hours at a temperature of 80-90 ° C then the resulting mixture was added to the warmed suspension of Pd / C 10% catalyst in these solvents and hydrogenation is carried out at hydrogen pressures of 3-6 kg / cm 2 to reduce the hydrogen absorption rate is 100 times as compared with the initial rates, the Strongly. After separation from the catalyst and distillation of the solvent, the target product is purified. For this, toluene is added to the remaining oily residue, heated to complete homogenization, and cooled to 2-5 ° C. The precipitate after cooling is filtered off and washed with chilled toluene. The obtained target product has a melting point of 72-73 ° C, not hygroscopic, stable during storage. The yield of 69-88%.
Далее следуют примеры, иллюстрирующие, но не ограничивающие изобретение.The following are examples illustrating but not limiting the invention.
Пример 1.Example 1
Смесь 75.2 г (0.8 моль) 4-аминопиридина, 204.8 г (1.6 моль) октановым альдегидом и 250 мл абсолютного изопропанола нагревают до 80-90°С и выдерживают при этой температуре в течение 0.8 часа. Полученную смесь приливают к суспензии 7.5 г катализатора Pd/C 10% в 50 мл абсолютного изопропанола, нагретой до 60°С, включают обогрев рубашки реактора, продувают водородом и гидрируют при температуре 85-90°С и давлении водорода 3.0 кг/см2 до уменьшения скорости поглощения водорода в 100 раз по сравнению с начальной скоростью. После этого смесь охлаждают, фильтруют от катализатора, отгоняют на роторно-пленочном испарителе в вакууме растворитель, приливают к полученному остатку 170 мл толуола, нагревают до 40-50°С и полученный гомогенный раствор охлаждают до 2-5°С. Выпавшие белые кристаллы отфильтровывают и промывают охлажденным толуолом. Получают 150 г целевого продукта (87.9%) с температурой плавления 72-73°С.A mixture of 75.2 g (0.8 mol) of 4-aminopyridine, 204.8 g (1.6 mol) of octane aldehyde and 250 ml of absolute isopropanol is heated to 80-90 ° C and kept at this temperature for 0.8 hours. The resulting mixture is poured into a suspension of 7.5 g of a 10% Pd / C catalyst in 50 ml of absolute isopropanol heated to 60 ° C, include heating the reactor jacket, purging with hydrogen and hydrogenating at a temperature of 85-90 ° C and a hydrogen pressure of 3.0 kg / cm 2 to reducing the rate of absorption of hydrogen by 100 times compared with the initial rate. After that, the mixture is cooled, filtered from the catalyst, the solvent is distilled off on a rotary film evaporator in a vacuum, 170 ml of toluene are added to the obtained residue, heated to 40-50 ° C and the resulting homogeneous solution is cooled to 2-5 ° C. The precipitated white crystals are filtered off and washed with chilled toluene. Get 150 g of the target product (87.9%) with a melting point of 72-73 ° C.
Пример 2.Example 2
Аналогичен примеру 1, но отличаюется тем, что выдержку смеси исходных реагентов в изопропаноле осуществляют в течение 1.2 часа с последующим гидрированием в присутствии 6.0 г катализатора Pd/C 10% при температуре 90°С и давлении водорода 6 кг/см2.Similar to example 1, but characterized in that the exposure of the mixture of the starting reagents in isopropanol is carried out for 1.2 hours, followed by hydrogenation in the presence of 6.0 g of Pd / C 10% catalyst at a temperature of 90 ° C and a hydrogen pressure of 6 kg / cm 2 .
Пример 3.Example 3
Аналогичен примеру 1, но отличается тем, что исходные реагенты аминопиридин и октановый альдегид берут в соотношении 1:1.5, выдеживают в течение 1.2 часа и гидрируют в присутствии 7.5 г катализатора Pd/C 10% при температуре 90°С и давлении водорода 6 кг/см2. Выход целевого продукта 85%; tпл=72-73°С.Similar to example 1, but differs in that the starting reagents aminopyridine and octane aldehyde are taken in a ratio of 1: 1.5, drawn out for 1.2 hours and hydrogenated in the presence of 7.5 g of 10% Pd / C catalyst at a temperature of 90 ° C and a hydrogen pressure of 6 kg / cm 2 . The yield of the target product 85%; t PL = 72-73 ° C.
Пример 4.Example 4
Аналогичен примеру 1, но отличается тем, что в качестве растворителя используют нормальный бутанол. Выход 86%; tпл=72.0-73°С.It is similar to example 1, but differs in that normal butanol is used as a solvent. Yield 86%; t pl = 72.0-73 ° C.
Пример 5.Example 5
Аналогичен примеру 1, но отличается тем, что в качестве растворителя используют изобутиловый спирт. Выход целевого продукта 69%; tпл=69-72°С.Similar to example 1, but differs in that isobutyl alcohol is used as a solvent. The yield of the target product 69%; t PL = 69-72 ° C.
Пример 6.Example 6
Аналогичен примеру 1, но отличается тем, что в качестве растворителя используют нормальный пропанол. Выход целевого продукта 88%., tпл=72-73°С.Similar to example 1, but differs in that normal propanol is used as a solvent. The yield of the target product 88%., T PL = 72-73 ° C.
Пример 7.Example 7
Аналогичен примеру 1, но отличается тем, что в качестве растворителя используют изопропанол с содержанием воды 5%. Выход целевого продукта 85.5%; tпл=72-73°С.Similar to example 1, but differs in that isopropanol with a water content of 5% is used as a solvent. The yield of the target product is 85.5%; t PL = 72-73 ° C.
Таким образом, предложен способ получения 4-(алкиламино)пиридинов, который реализуется при соотношении исходных реагентов 1:(1.5-2.0) против 1:3 в прототипе, что приводит к заметному удешевлению целевого продукта и снижению количества токсичных отходов. Расширен круг использованных растворителей, применяемых для реализации процесса. Заменен дорогостоящий абсолютный этанол, причем применяемые вместо него алифатические спирты С3-С4 допускают проведение синтеза при использовании их повторно в течение 2-3 циклов, а указанные выше спирты могут содержать до 5% воды. Получающийся с применением предложенного способа целевой продукт формулы (I) менее загрязнен и обладает более высокой чистотой.Thus, the proposed method for producing 4- (alkylamino) pyridines, which is implemented when the ratio of the starting reagents 1: (1.5-2.0) versus 1: 3 in the prototype, which leads to a significant reduction in the cost of the target product and reduce the amount of toxic waste. The range of used solvents used to implement the process is expanded. Replaced expensive absolute ethanol, and the C 3 -C 4 aliphatic alcohols used instead allow the synthesis to be carried out when used repeatedly for 2-3 cycles, and the above alcohols may contain up to 5% water. Obtained using the proposed method, the target product of formula (I) is less contaminated and has a higher purity.
Claims (2)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2006143776/04A RU2345068C2 (en) | 2006-12-12 | 2006-12-12 | Method of obtaining 4-(alkylamino)pyridine |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2006143776/04A RU2345068C2 (en) | 2006-12-12 | 2006-12-12 | Method of obtaining 4-(alkylamino)pyridine |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2006143776A RU2006143776A (en) | 2008-06-20 |
RU2345068C2 true RU2345068C2 (en) | 2009-01-27 |
Family
ID=40544433
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2006143776/04A RU2345068C2 (en) | 2006-12-12 | 2006-12-12 | Method of obtaining 4-(alkylamino)pyridine |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2345068C2 (en) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114989076A (en) * | 2022-06-07 | 2022-09-02 | 八叶草健康产业研究院(厦门)有限公司 | Preparation method of octenidine base |
-
2006
- 2006-12-12 RU RU2006143776/04A patent/RU2345068C2/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2006143776A (en) | 2008-06-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4880937A (en) | Method of producing alcohol compounds | |
CN108976170B (en) | 5-trifluoromethyl-4H-imidazoline-4-ketone derivative and synthetic method thereof | |
WO2013020460A1 (en) | Atazanavir preparation method | |
CN108794357B (en) | N-difluoromethyl hydrazone compound and synthesis method thereof | |
RU2345068C2 (en) | Method of obtaining 4-(alkylamino)pyridine | |
JP2011006379A (en) | Method for recrystallizing {2-amino-1,4-dihydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridine dicarboxylic acid-3-[1-(diphenylmethyl)azetidin-3-yl]ester-5-isopropyl ester}(azelnidipine), isopropyl alcohol adduct of azelnidipine, and method for producing azelnidipine | |
JP4568398B2 (en) | Hexahydroisoindoline acid addition salt and method of use thereof | |
CN101830890A (en) | The novel method of preparation 2H-chromene | |
CA2516465A1 (en) | Chemical process for the preparation of intermediates to obtain n-formyl hydroxylamine compounds | |
CN109265385B (en) | Synthesis process of chiral catalyst | |
CN117682980B (en) | Preparation method of 2-acetyl tetrahydropyridine | |
CN111362989A (en) | Preparation method of Sofosbuvir key intermediate | |
JP2006036710A (en) | Method for producing optically active 3-hydroxytetrahydrofuran | |
CN111362824B (en) | Process for the preparation of 2- (aminomethyl) -N, N-diethyl-1-phenylcyclopropanecarboxamide and salts thereof | |
JP2003286257A (en) | Method for producing 3-aminopropyl derivative | |
EP2417118B1 (en) | A process for manufacturing zeranol | |
WO2006108910A1 (en) | Detomidine hydrochloride crystallization method | |
CN109311811B (en) | Process for preparing 4- (piperidine-4-yl) morpholine | |
JP4263427B2 (en) | Halogeno-4-dihydroxymethylpyridine, process for producing the same and process for producing halogeno-4-pyridinecarbaldehyde using the same | |
JP5079416B2 (en) | Process for producing 5- (3-benzyloxycyclobutane) hydantoin | |
JP3387579B2 (en) | Method for producing 2-oxaindane derivative | |
EP4282858A1 (en) | Purification method for laurolactam | |
JP2023526353A (en) | Continuous process for the preparation of alkyl 7-amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridine carboxylates | |
JPS61251659A (en) | Production of 2-or 3-aminomethylpiperidine | |
CN117105909A (en) | Preparation method of intermediate of lasmidbody |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20081213 |
|
NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20100920 |
|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20111213 |
|
NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20150210 |
|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20151213 |