RU2340354C1 - Blood substitute with function of oxygen transfer - Google Patents

Blood substitute with function of oxygen transfer Download PDF

Info

Publication number
RU2340354C1
RU2340354C1 RU2007120889/15A RU2007120889A RU2340354C1 RU 2340354 C1 RU2340354 C1 RU 2340354C1 RU 2007120889/15 A RU2007120889/15 A RU 2007120889/15A RU 2007120889 A RU2007120889 A RU 2007120889A RU 2340354 C1 RU2340354 C1 RU 2340354C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
blood substitute
blood
oxygen transfer
function
polyhemoglobin
Prior art date
Application number
RU2007120889/15A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Анна Яковлевна Гончарова (RU)
Анна Яковлевна Гончарова
Владимир Константинович Подгородниченко (RU)
Владимир Константинович Подгородниченко
Рахимджан Ахметжанович Розиев (RU)
Рахимджан Ахметжанович Розиев
Виктор Владимирович Хомичёнок (RU)
Виктор Владимирович Хомичёнок
Анатолий Федорович Цыб (RU)
Анатолий Федорович Цыб
Original Assignee
Общество с ограниченной ответственностью "Геленпол"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество с ограниченной ответственностью "Геленпол" filed Critical Общество с ограниченной ответственностью "Геленпол"
Priority to RU2007120889/15A priority Critical patent/RU2340354C1/en
Priority to PCT/RU2008/000158 priority patent/WO2008150196A1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2340354C1 publication Critical patent/RU2340354C1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/795—Porphyrin- or corrin-ring-containing peptides
    • C07K14/805—Haemoglobins; Myoglobins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/41—Porphyrin- or corrin-ring-containing peptides
    • A61K38/42—Haemoglobins; Myoglobins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Abstract

FIELD: medicine.
SUBSTANCE: perform blood-substituting solutions comparable by efficiency of gas transport on oxygen transfer with erythrocytes of blood of the person. The blood substitute with function of oxygen transfer includes polymerised haemoglobin with modified glutaric aldehyde, thus polyhemoglobin consists exclusively from oligomers, containing from 2 to 6 molecules of haemoglobin.
EFFECT: improvement of quality of a blood substitute at the expense of an exception of undesirable by-effects.
6 cl

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к кровезаменителям на основе полигемоглобина. Изобретение может быть использовано для производства кровезамещающих растворов, сопоставимых по эффективности газового транспорта (по переносу кислорода) с эритроцитами крови человека.The invention relates to medicine, namely to blood substitutes based on polyhemoglobin. The invention can be used for the production of blood-replacing solutions comparable in gas transport efficiency (for oxygen transfer) with human blood red blood cells.

Известен кровезаменитель (L.R.Sehgal, A.L.Rosen, S.A.Gould, H.L.Sehgal, G.S.Moss. Transfusion. - 1983. - V.23. - N 2. - P.158-162), представляющий собой полимерный гемоглобин.A blood substitute is known (L.R. Sehgal, A.L. Rosen, S.A. Gould, H.L. Sehgal, G.S. Moss. Transfusion. - 1983. - V.23. - N 2. - P.158-162), which is a polymer hemoglobin.

Основным недостатком известного кровезаменителя является его относительно высокая стоимость, которая обусловлена тем, что для получения кровезаменителя используется дорогостоящий биологически активный реагент - пиридоксаль-5-фосфат (ПФ). Существует также опасность попадания свободного ПФ в конечный продукт, что может привести к нежелательным последствиям.The main disadvantage of the known blood substitute is its relatively high cost, which is due to the fact that an expensive biologically active reagent - pyridoxal-5-phosphate (PF) is used to obtain a blood substitute. There is also the risk of free PF entering the final product, which can lead to undesirable consequences.

Известен кровезаменитель «Геленпол» (RU 2132687, А61К 35/18, А61К 38/42, 1999), представляющий собой смесь тетрамера гемоглобина и олигомеров с различной длиной цепи. Олигомеры получены путем сшивания тетрамеров гемоглобина глутаровым альдегидом и модифицированы глутаминовой кислотой. Данный кровезаменитель принят за прототип.Known blood substitute "Gelenpol" (RU 2132687, A61K 35/18, A61K 38/42, 1999), which is a mixture of hemoglobin tetramer and oligomers with different chain lengths. Oligomers are prepared by crosslinking hemoglobin tetramers with glutaraldehyde and modified with glutamic acid. This blood substitute is taken as a prototype.

К недостаткам прототипа относится то, что в кровезаменителе находится достаточно большой процент тетрамера гемоглобина, который в крови диссоциирует на димеры обусловливающие нефротоксический эффект. Тетрамер также вызывает вазоконстрикторное действие, связывая оксид азота, кроме того, тетрамер быстро элиминируется из кровяного русла, не успевая выполнить газотранспортную функцию.The disadvantages of the prototype include the fact that in the blood substitute there is a sufficiently large percentage of hemoglobin tetramer, which in the blood dissociates into dimers causing a nephrotoxic effect. The tetramer also causes a vasoconstrictor effect, binding nitric oxide, in addition, the tetramer is rapidly eliminated from the bloodstream, not having time to perform the gas transport function.

Задачей изобретения является создание кровезаменителя, лишенного указанных недостатков.The objective of the invention is to provide a blood substitute devoid of these disadvantages.

Для решения поставленной задачи предлагается кровезаменитель с функцией переноса кислорода, основу которого составляет полимеризованный модифицированным глутаровым альдегидом гемоглобин. Отличительной особенностью предлагаемого кровезаменителя является то, что полигемоглобин состоит исключительно из олигомеров, содержащих от 2 до 6 молекул гемоглобина.To solve this problem, a blood substitute with oxygen transfer function is proposed, the basis of which is hemoglobin polymerized by modified glutaraldehyde. A distinctive feature of the proposed blood substitute is that polyhemoglobin consists exclusively of oligomers containing from 2 to 6 hemoglobin molecules.

Дополнительно предлагается кровезаменитель выполнить в виде сухой субстанции, например в виде порошка или гранул с влажностью не более 10%.In addition, it is proposed that the blood substitute be performed in the form of a dry substance, for example, in the form of a powder or granules with a moisture content of not more than 10%.

Предлагаемый кровезаменитель может дополнительно содержать глюкозу и/или аскорбиновую кислоту.The proposed blood substitute may additionally contain glucose and / or ascorbic acid.

То, что полигемоглобин состоит исключительно из олигомеров, содержащих от 2 до 6 молекул гемоглобина, позволяет повысить качество кровезаменителя за счет исключения нежелательных побочных эффектов.The fact that polyhemoglobin consists exclusively of oligomers containing from 2 to 6 hemoglobin molecules makes it possible to improve the quality of the blood substitute by eliminating undesirable side effects.

Выполнение кровезаменителя в виде сухой субстанции позволяет повысить сроки хранения продукта.The implementation of the blood substitute in the form of a dry substance can increase the shelf life of the product.

Таким образом, достигается технический результат.Thus, a technical result is achieved.

Кровезаменитель получают из дезоксигенированного гемоглобина путем его полимеризации с последующей очисткой. Очистку ведут на двух отсекающих мембранах с получением готового продукта в диапазоне по молекулярной массе не более 450 кДа и не менее 100 кДа. Затем продукт концентрируют до 10% полигемоглобина и подают на сушку. Качество препарата на предмет соответствия фракционному составу полигемоглобина контролируют электрофорезом и хроматографией.A blood substitute is obtained from deoxygenated hemoglobin by polymerizing it, followed by purification. Cleaning is carried out on two shut-off membranes to obtain the finished product in the range of molecular weight not more than 450 kDa and not less than 100 kDa. Then the product is concentrated to 10% polyhemoglobin and served for drying. The quality of the drug for compliance with the fractional composition of polyhemoglobin is controlled by electrophoresis and chromatography.

Лечебную эффективность полученного кровезаменителя оценивали на модели геморрагического шока у собак. Для исследований применяли стерильный лиофильно высушенный полигемоглобин, содержащий глюкозу и аскорбиновую кислоту. Порошок разводили солевым раствором. Для опыта использовали 10 беспородных собак - самцов массой 18-20 кг, у которых искусственно вызывали геморрагический шок при острой кровопотере с длительной гипотензией. Объем кровопотери составлял 45-55 мл/кг, длительность гипотензии на уровне артериального давления, равном 40 мм рт. ст., 60-70 мин. Внутривенное введение раствора полимеризованного модифицированным глутаровым альдегидом гемоглобина начинали в период выраженных расстройств системной гемодинамики, транспорта кислорода и кислотно-основного состояния организма, вызванных массивной потерей крови и длительной гипотензией. Введение препарата, полученного заявляемым методом, осуществляли в объеме кровопотери. Из 10 выжило 9 собак, при этом выявлено, что вливание раствора с низкой концентрацией полигемоглобина (0,8 г·дл-1) обеспечивает не только стойкое восстановление системной гемодинамики, но и более высокий уровень потребления тканями кислорода.The therapeutic efficacy of the obtained blood substitute was evaluated on a model of hemorrhagic shock in dogs. For research, sterile lyophilized dried polyhemoglobin containing glucose and ascorbic acid was used. The powder was diluted with saline. For the experiment we used 10 outbred dogs - males weighing 18-20 kg, which artificially caused hemorrhagic shock in acute blood loss with prolonged hypotension. The volume of blood loss was 45-55 ml / kg, the duration of hypotension at the level of blood pressure equal to 40 mm RT. Art., 60-70 min. Intravenous administration of a hemoglobin polymerized with modified glutaraldehyde aldehyde solution began during a period of severe disorders of systemic hemodynamics, oxygen transport and the acid-base state of the body caused by massive blood loss and prolonged hypotension. The introduction of the drug obtained by the claimed method was carried out in the amount of blood loss. Out of 10, 9 dogs survived, while it was found that the infusion of a solution with a low concentration of polyhemoglobin (0.8 g · dl -1 ) provides not only a stable restoration of systemic hemodynamics, but also a higher level of tissue oxygen consumption.

Claims (6)

1. Кровезаменитель с функцией переноса кислорода, включающий полимеризованный модифицированным глутаровым альдегидом гемоглобин, отличающийся тем, что полигемоглобин состоит исключительно из олигомеров, содержащих от 2 до 6 молекул гемоглобина.1. Blood substitute with oxygen transfer function, including hemoglobin polymerized by modified glutaraldehyde, characterized in that polyhemoglobin consists exclusively of oligomers containing from 2 to 6 hemoglobin molecules. 2. Кровезаменитель по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно содержит глюкозу.2. The blood substitute according to claim 1, characterized in that it further comprises glucose. 3. Кровезаменитель по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно содержит аскорбиновую кислоту.3. The blood substitute according to claim 1, characterized in that it further comprises ascorbic acid. 4. Кровезаменитель по п.1, отличающийся тем, что представляет собой сухую субстанцию.4. The blood substitute according to claim 1, characterized in that it is a dry substance. 5. Кровезаменитель по п.4, отличающийся тем, что представляет собой порошок с влажностью не более 10%.5. The blood substitute according to claim 4, characterized in that it is a powder with a moisture content of not more than 10%. 6. Кровезаменитель по п.4, отличающийся тем, что представляет собой гранулы с влажностью не более 10%.6. The blood substitute according to claim 4, characterized in that it represents granules with a moisture content of not more than 10%.
RU2007120889/15A 2007-06-05 2007-06-05 Blood substitute with function of oxygen transfer RU2340354C1 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2007120889/15A RU2340354C1 (en) 2007-06-05 2007-06-05 Blood substitute with function of oxygen transfer
PCT/RU2008/000158 WO2008150196A1 (en) 2007-06-05 2008-03-19 Oxygen-transferring blood substitute

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2007120889/15A RU2340354C1 (en) 2007-06-05 2007-06-05 Blood substitute with function of oxygen transfer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2340354C1 true RU2340354C1 (en) 2008-12-10

Family

ID=40093902

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007120889/15A RU2340354C1 (en) 2007-06-05 2007-06-05 Blood substitute with function of oxygen transfer

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2340354C1 (en)
WO (1) WO2008150196A1 (en)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2504387C2 (en) * 2012-04-12 2014-01-20 Учреждение Российской академии наук Институт высокомолекулярных соединений РАН Method for preparing polymer modified hemoglobin
WO2023022625A1 (en) * 2021-08-19 2023-02-23 Рахимджан Ахметджанович РОЗИЕВ Use of polymerized haemoglobin for mobilizing reservoir blood in the case of haemorrhage
RU2811253C2 (en) * 2021-08-19 2024-01-11 Публичное акционерное общество Завод экологической техники и экопитания "ДИОД" Use of polymerized hemoglobin for mobilization of blood from depot in case of blood loss

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5464814A (en) * 1986-06-20 1995-11-07 Northfield Laboratories, Inc. Acellular red blood cell substitute
RU2072853C1 (en) * 1990-01-02 1997-02-10 Ажигирова Мария Алексеевна Method of preparing the artificial oxygen carrier
AU740210B2 (en) * 1996-03-28 2001-11-01 Northfield Laboratories, Inc. Method and apparatus for preparing an acellular red blood cell substitute
RU2162707C2 (en) * 1999-03-24 2001-02-10 Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Blood substitute as oxygen transporter, composition for its preparing and method of polymeric modified hemoglobin preparing

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2504387C2 (en) * 2012-04-12 2014-01-20 Учреждение Российской академии наук Институт высокомолекулярных соединений РАН Method for preparing polymer modified hemoglobin
WO2023022625A1 (en) * 2021-08-19 2023-02-23 Рахимджан Ахметджанович РОЗИЕВ Use of polymerized haemoglobin for mobilizing reservoir blood in the case of haemorrhage
RU2811253C2 (en) * 2021-08-19 2024-01-11 Публичное акционерное общество Завод экологической техники и экопитания "ДИОД" Use of polymerized hemoglobin for mobilization of blood from depot in case of blood loss

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008150196A1 (en) 2008-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8859499B2 (en) Method of enhancing efficacy of blood transfusions
US11116868B2 (en) Wound spray
RU2361608C1 (en) Blood substitute with function of oxygen transfer, pharmaceutical composition (versions)
NL8720283A (en) ACELLULAR SUBSTITUTION FOR RED BLOOD BODIES.
JPH0365326B2 (en)
WO2015176558A1 (en) Composition of natural vitamin c and fish scale collagen peptide and preparation method thereof
RU2381238C2 (en) Method of preparing glucose-sensitive polymer hydrogels
RU2340354C1 (en) Blood substitute with function of oxygen transfer
Malchesky et al. Conjugated human hemoglobin as a physiological oxygen carrier-pyridoxalated hemoglobin polyoxyethylene conjugate (PHP)
IL126376A (en) Acellular red blood product cell substitutes, their preparation and uses thereof
KR20040032802A (en) High Oxygen Affinity PEG-hemoglobin for the Treatment of Brain Stroke
RU2162707C2 (en) Blood substitute as oxygen transporter, composition for its preparing and method of polymeric modified hemoglobin preparing
CA2778010C (en) A novel blood substitute with complete red blood cell functions
JP2916947B2 (en) Method for stabilizing CPB-I and pharmaceutical composition
KR20210031478A (en) Polymer compound and intracellular compound introduction promoter using the same
US10960055B2 (en) Scarring reducing wound treatment
FI106362B (en) Process for the preparation of a composition, suitable for use as blood substitute
US20140371149A1 (en) Scarring reducing wound treatment
CN117100905A (en) Dressing for promoting wound healing
CN114303462B (en) Preparation method of red blood cell substitute
RU2021124656A (en) APPLICATION OF HEMOGLOBIN POLYMERIZED FOR MOBILIZATION OF BLOOD FROM THE DEPO IN BLOOD LOSS
JPH04198196A (en) Method for stabilizing cpb-i and its pharmaceutical composition
NZ619177B2 (en) Wound spray
CA2269258A1 (en) Use of crosslinked hemoglobin product in the treatment of vascular disease

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20090831

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20170606

NF4A Reinstatement of patent

Effective date: 20180524