RU2340327C1 - Ophthalmologic gel and method of its preparation - Google Patents
Ophthalmologic gel and method of its preparation Download PDFInfo
- Publication number
- RU2340327C1 RU2340327C1 RU2007116779/15A RU2007116779A RU2340327C1 RU 2340327 C1 RU2340327 C1 RU 2340327C1 RU 2007116779/15 A RU2007116779/15 A RU 2007116779/15A RU 2007116779 A RU2007116779 A RU 2007116779A RU 2340327 C1 RU2340327 C1 RU 2340327C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- gel
- sodium hydroxide
- solution
- add
- polyacrylic acid
- Prior art date
Links
- 0 CN(C)C1=*C1 Chemical compound CN(C)C1=*C1 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Colloid Chemistry (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и может быть использовано для лечения синдрома «сухого глаза» в качестве искусственной слезной жидкости, лечения травматических повреждений, трофических нарушений и химических ожогов конъюнктивы, роговицы, кожи, а также во время и после проведения различных операций на роговице.The invention relates to medicine, in particular to ophthalmology, and can be used to treat dry eye syndrome as an artificial tear fluid, treat traumatic injuries, trophic disorders and chemical burns of the conjunctiva, cornea, skin, as well as during and after various operations on the cornea.
Клиническая практика свидетельствует, что доля пациентов с синдромом "сухого глаза" (ССГ) в структуре первичной обращаемости к офтальмологу составляет 30-45%. Наиболее частыми причинами обращений являются: климактерический синдром, патология, связанная с последствиями кератитов и дистрофий роговицы, глазной офисный и мониторный синдромы, изменения слезопродукции вследствие инстилляции блокаторов β-адренорецепторов и синдром Съегрена. Также одной из частых причин нарушения стабильности слезной пленки являются оперативные вмешательства, проводимые по поводу аномалий рефракции. Эксимерлазерное излучение во время операции на роговице вызывает повреждение ее эпителия, которое приводит к нарушению связи слезы с поверхностью роговицы. Достаточно распространено применение глазных капель, обладающих сосудосуживающим действием, что при частом и длительном использовании вызывает сухость глаза, не говоря о других осложнениях.Clinical practice indicates that the proportion of patients with dry eye syndrome (CVH) in the structure of primary access to an ophthalmologist is 30-45%. The most common causes of treatment are: menopausal syndrome, pathology associated with the effects of keratitis and dystrophy of the cornea, ophthalmic office and monitor syndromes, changes in tear production due to instillation of β-adrenoreceptor blockers and Sjögren's syndrome. Also, one of the common causes of instability of the lacrimal film is surgical interventions for refractive errors. Excimer laser radiation during surgery on the cornea causes damage to its epithelium, which leads to a breakdown in the connection between the tear and the surface of the cornea. The use of eye drops with a vasoconstrictive effect is quite common, which with frequent and prolonged use causes dry eyes, not to mention other complications.
Необходимость исключения неблагоприятных последствий (нарушение питания, помутнение роговицы, плохая эпителизация разреза и, как следствие, снижение зрения) заставляет искать новые средства, способствующие быстрой регенерации тканей роговой оболочки глаза.The need to eliminate adverse effects (malnutrition, clouding of the cornea, poor epithelialization of the incision and, as a result, decreased vision) makes us look for new tools that contribute to the rapid regeneration of the tissues of the cornea of the eye.
Известны препараты местного применения - «искусственные слезы», которые широко используются для защиты роговицы при пониженной секреции слезной жидкости, при синдроме «сухих глаз», для ускорения эпителизации роговицы при травмах (в т.ч. термических ожогах конъюнктивы и роговицы), эрозиях и трофических язвах роговицы. Эти препараты достаточно эффективны после пластических операций на веках, после кератопластики, кератоэктомии, при раздражении глаз, вызванном дымом, пылью, холодом, ветром, солнцем, соленой водой, контактными линзами; после удаления токсических веществ и инородных тел из глаза; при проведении гониоскопии, электроретинографии, электроокулографии, УЗИ глаз и др.Known topical preparations are “artificial tears”, which are widely used to protect the cornea with reduced secretion of tear fluid, with dry eye syndrome, to accelerate epithelialization of the cornea during injuries (including thermal burns of the conjunctiva and cornea), erosion and trophic ulcers of the cornea. These drugs are quite effective after plastic surgery on the eyelids, after keratoplasty, keratectomy, with eye irritation caused by smoke, dust, cold, wind, sun, salt water, contact lenses; after removal of toxic substances and foreign bodies from the eye; during gonioscopy, electroretinography, electrooculography, eye ultrasound, etc.
Локальные регидратанты применяют в офтальмологии преимущественно в виде глазных капель (гипромеллоза, Лакрисин и др.) и гелей (карбомер 974Р, Видисик и др.). Основные требования, предъявляемые к заменителям слезы, это - физиологическое значение рН 7,2-7,4, оптимальная вязкость, прозрачность и бесцветность для сохранения ясного зрения, а также пролонгированность действия.Local rehydratants are used in ophthalmology mainly in the form of eye drops (hypromellose, Lacrisin and others) and gels (carbomer 974P, Vidisik and others). The main requirements for tear substitutes are the physiological value of pH 7.2-7.4, optimal viscosity, transparency and colorlessness to maintain clear vision, as well as prolonged action.
Наиболее известным гелем является глазной гель Видисик (проспект фирмы Dr. Mann Pharma, Германия, 2005 г.), предназначенный для облегчения симптомов сухого кератоконьюктивита. Он содержит редко-сшитую полиакриловую кислоту (Мм~4000000) 0,2%, сорбитол (4%), усиливающий тиксотропные свойства, очищенную воду (95,69%) и в качестве вспомогательного вещества, выполняющего роль консерванта и стабилизатора - катионо-активный ПАВ - цетримид (0,01%). В состав гидрогеля входит также гидроксид натрия в количестве, достаточном для достижения рН слезной жидкости рН 7,2-7,8.The most famous gel is the Vidisik eye gel (prospectus from Dr. Mann Pharma, Germany, 2005), designed to alleviate the symptoms of dry keratoconjunctivitis. It contains rarely cross-linked polyacrylic acid (Mm ~ 4,000,000) 0.2%, sorbitol (4%), which enhances thixotropic properties, purified water (95.69%) and, as an excipient, which acts as a preservative and stabilizer - cationically active Surfactant - cetrimide (0.01%). The hydrogel also contains sodium hydroxide in an amount sufficient to achieve a pH of tear fluid pH 7.2-7.8.
В процессе нейтролизации щелочью неионогенных звеньев полиакриловой кислоты образуется натриевая соль полиакриловой кислоты, а также происходит адсорбция молекул гидроксида натрия на полимерные звенья полиакриловой кислоты, что и обуславливает как набухание геля, так и его тиксотропные свойства, которые усиливает сорбитол. Под влиянием сил сдвига (моргании) происходит переход геля в жидкую фазу, способствующую его равномерному распределению по поверхности глазного яблока. В состоянии покоя структура препарата восстанавливается. Полиакриловая кислота и сорбитол, присутствующие даже в том небольшом количестве, сильно связывают воду, таким образом, препарат длительное время удерживается на поверхности глазного яблока. Показатель преломления геля (1,3365-1,3405) очень близок к показателю преломления роговицы и слезной пленки (1,375).In the process of alkali neutralization of non-ionic polyacrylic acid units, the sodium salt of polyacrylic acid is formed, and sodium hydroxide molecules are adsorbed onto the polymeric units of polyacrylic acid, which determines both the swelling of the gel and its thixotropic properties, which are enhanced by sorbitol. Under the influence of shear forces (blinking), the gel passes into the liquid phase, contributing to its uniform distribution over the surface of the eyeball. At rest, the structure of the drug is restored. Polyacrylic acid and sorbitol, which are present even in that small amount, strongly bind water, thus, the drug remains on the surface of the eyeball for a long time. The refractive index of the gel (1.3365-1.3405) is very close to the refractive index of the cornea and tear film (1.375).
Гель Видисик получают погружением сухого полимера на водную поверхность (стадия смачивания), после набухания и оседания полимера гель перемешивают, вводят вспомогательные вещества (стабилизатор и консервант - цитримид, а также вещество, регулирующее тиксотропные свойства - сорбитол).Vidisik gel is obtained by immersing a dry polymer on a water surface (wetting stage), after swelling and sedimentation of the polymer, the gel is mixed, auxiliary substances are introduced (stabilizer and preservative - citrimide, as well as a substance that regulates thixotropic properties - sorbitol).
При лечении более сложных офтальмологических заболеваний, требующих протекторной функции роговицы, стимулирования процессов регенерации роговицы, а также противовоспалительного эффекта, таких как эрозии роговицы, ожогов глаз, кератитов различной этиологии, дистрофических заболеваний роговицы, а также профилактики повреждения роговицы при ношении контактных линз, необходимо в состав геля вводить стимулятор регенерации тканей.In the treatment of more complex ophthalmic diseases that require the protective function of the cornea, stimulation of the processes of regeneration of the cornea, as well as an anti-inflammatory effect, such as erosion of the cornea, eye burns, keratitis of various etiologies, degenerative diseases of the cornea, as well as the prevention of corneal damage when wearing contact lenses, it is necessary to the composition of the gel to introduce a tissue regeneration stimulator.
В настоящее время для усиления репаративной регенерации применяются следующие гелиевые средства: диализаты крови животных (актовегин-гель 20%, солкосерил-гель 20%), протектор роговицы - Корнерегель. Механизм действия большей части этих препаратов основан на усилении кислородного метаболизма.Currently, the following helium preparations are used to enhance reparative regeneration: animal blood dialysates (Actovegin gel 20%, solcoseryl gel 20%), corneal protector - Korneregel. The mechanism of action of most of these drugs is based on increased oxygen metabolism.
Активное вещество Актовегина и Солкосерила - депротеинизированный гемодериват из телячьей крови с низкомолекулярными пептидами и дериватами нуклеиновых кислот. Препараты активизируют обмен веществ в тканях, улучшают трофику и стимулируют процесс регенерации. Недостатками данных лекаственных средств являются гиперчувствительность препарата, аллергические реакции, местные реакции: зуд, жжение, слезотечение, инъецированность склер.The active substance of Actovegin and Solcoseryl is a deproteinized hemoderivative from calf blood with low molecular weight peptides and nucleic acid derivatives. Drugs activate the metabolism in tissues, improve trophism and stimulate the regeneration process. The disadvantages of these drugs are hypersensitivity to the drug, allergic reactions, local reactions: itching, burning, lacrimation, injection of sclera.
Наиболее известным гелем, выбранным авторами за прототип, является Корнерегель (проспект фирмы Dr. Mann Pharma, Германия, 2005 г.).The most famous gel chosen by the authors for the prototype is Korneregel (prospectus of Dr. Mann Pharma, Germany, 2005).
Корнерегель представляет собой гидрогель, основу которого составляет редко-сшитая полиакриловая кислота марки карбомер (карбопол), вспомогательными веществами - стабилизатором и консервантом - являются цетримид, комплексен динатрия эдетат, а в качестве лекарственного вещества используется декспантенол (Пантенол) - (+) 2,4-Диокси-N-(3-оксипропил)-3,3-диметилбутирамид, относящийся к группе репарантов. Декспантенол, содержащийся в Корнерегеле, превращается в живых клетках в пантотеновую кислоту, которая не выполняет самостоятельной функции, а является составной частью широко распространенного в живой природе, чуть ли не ключевого во многих биосистемах, кофермента А (К0А, K0A-SH) и участвует во многих клеточных реакциях, в результате чего ускоряется деление клеток и эпителизация проходит в более ранние сроки. Кроме того, в состав гелей входит гидроксид натрия, который вводится для достижения нужного рН.Korneregel is a hydrogel, the basis of which is rarely cross-linked polyacrylic acid of the carbomer (carbopol) brand, excipients - stabilizer and preservative - are cetrimide, disodium edetate is complex, and dexpanthenol (Panthenol) is used as a medicinal substance - (+) 2,4 -Dioxy-N- (3-hydroxypropyl) -3,3-dimethylbutyramide, belonging to the group of reparants. The dexpanthenol contained in Korneregel turns into living pantothenic acid in living cells, which does not perform an independent function, but is an integral part of coenzyme A (K 0 A, K 0 A-SH, widely distributed in living nature, almost key in many biosystems) ) and participates in many cellular reactions, as a result of which cell division is accelerated and epithelization takes place at an earlier date. In addition, the gels include sodium hydroxide, which is introduced to achieve the desired pH.
Способ приготовления Корнерегеля аналогичен способу приготовления Видисика с добавлением на конечной стадии лекарственного средства.The method of preparation of Korneregel is similar to the method of preparation of Vidisik with the addition of a drug at the final stage.
Недостатком геля Корнерегель является относительно низкая вязкость геля, что требует частых инстилляций. В некоторых случаях, из-за недостаточной вязкости, препараты этой группы не формировали стабильную слезную пленку, сглаживающую неровности роговицы, возникающие после оперативного вмешательства.The disadvantage of Korneregel gel is the relatively low viscosity of the gel, which requires frequent instillations. In some cases, due to insufficient viscosity, the preparations of this group did not form a stable lacrimal film, smoothing out corneal irregularities that occur after surgery.
Состав Корнерегеля не обуславливает тиксотропных свойств, необходимых для лечения более сложного комплекса офтальмологических заболеваний. Кроме того, в процессе приготовления геля основное лекарственное вещество - декспантенол - способен частично инактивироваться, что связано с возможностью этого соединения гидролизоваться как в кислой среде при добавлении в гель полиакриловой кислоты на начальной стадии, так и при контакте с гидроксидом натрия в процессе доведения геля до необходимого рН. Реакции происходят по аналогии с реакциями гидролиза пантотеновой кислоты.The composition of Korneregel does not determine the thixotropic properties necessary for the treatment of a more complex complex of ophthalmic diseases. In addition, during the preparation of the gel, the main drug substance, dexpanthenol, is able to partially inactivate, due to the possibility of this compound being hydrolyzed both in an acidic medium when polyacrylic acid is added to the gel at the initial stage, and upon contact with sodium hydroxide in the process of bringing the gel to the required pH. Reactions occur by analogy with pantothenic acid hydrolysis reactions.
По своим свойствам пантотеновая кислота типичная оксикислота, которая может образовывать производные как по карбоксильной группе (амиды), так и по спиртовой. Химически эта кислота и пантотеновый спирт неустойчивы в любой среде (кислой и щелочной), легко гидролизуется до β-аланина и пантолактона.Pantothenic acid is a typical hydroxy acid in its properties, which can form derivatives both in the carboxyl group (amides) and in alcohol. Chemically, this acid and pantothenic alcohol are unstable in any medium (acidic and alkaline), easily hydrolyzed to β-alanine and pantolactone.
Следовательно, фармакологические свойства пантенола и, соответственно, Корнерегеля будут определяться способом приготовления геля, предотвращающим гидролиз лекарственного вещества, и сохранением тиксотропных и вязкостных характеристик.Therefore, the pharmacological properties of panthenol and, accordingly, Korneregel will be determined by the method of preparation of the gel, which prevents the hydrolysis of the drug substance, and the preservation of thixotropic and viscosity characteristics.
Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в создании офтальмологического геля, обеспечивающего функции регидратанта, кератопротектора и репаранта, проявляющего необходимые качества по гомогенности, однородности, вязкости, осмолярности, тиксотропности на поверхности глазного яблока.The problem to which the invention is directed is to create an ophthalmic gel that provides the functions of a rehydration agent, keratoprotector and reparant, showing the necessary qualities of homogeneity, uniformity, viscosity, osmolarity, thixotropy on the surface of the eyeball.
Указанная задача решается группой изобретений, объединенных единым изобретательским замыслом. Предлагается состав офтальмологического геля и способ его приготовления.This problem is solved by a group of inventions, united by a single inventive concept. The composition of the ophthalmic gel and the method of its preparation are proposed.
В предлагаемом офтальмологическом геле, содержащем 0,2-0,5% редко-сшитой полиакриловой кислоты и/или ее производных, консерванты, стабилизаторы, лекарственное вещество из группы репарантов, воду очищенную и имеющем значения рН в пределах рН слезной жидкости, согласно изобретению в качестве лекарственного вещества из группы репарантов используют 1-(β-оксиэтил)-4,6-диметил-1,2-дигидро-2-оксипиримидин (ксимедон).In the proposed ophthalmic gel containing 0.2-0.5% of rarely cross-linked polyacrylic acid and / or its derivatives, preservatives, stabilizers, drug from the group of reparants, purified water and having pH values within the pH of the tear fluid, according to the invention in 1- (β-hydroxyethyl) -4,6-dimethyl-1,2-dihydro-2-hydroxypyrimidine (xymedon) is used as a drug from the group of reporters.
Также согласно изобретению гель дополнительно содержит водный раствор полиэтиленоксида, гидроксид натрия в количестве, достаточном для получения геля с рН 6,0-7,9, в качестве консервантов и стабилизаторов содержит бензалкония хлорид, динатрия эдетат и аминогликозидный антибиотик - гентамицина сульфат при следующем соотношении компонентов, мас.%:Also according to the invention, the gel additionally contains an aqueous solution of polyethylene oxide, sodium hydroxide in an amount sufficient to obtain a gel with a pH of 6.0-7.9, contains benzalkonium chloride, disodium edetate and the aminoglycoside antibiotic gentamicin sulfate as preservatives and stabilizers in the following ratio of components , wt.%:
Способ приготовления предложенного геля заключается в том, что при интенсивном перемешивании в сухой порошок редко-сшитой полиакриловой кислоты и/или ее производных добавляют водный 10-30% раствор полиэтиленоксида, взятого, по меньшей мере, в десятикратном избытке по массе по отношению к порошку, затем при перемешивании добавляют 70-90% очищенной воды от общей массы геля, после чего корректируют рН до величины 6,0-7,0 раствором гидроксида натрия, далее добавляют при перемешивании предварительно приготовленный в отдельном реакторе щелочной раствор стабилизатора, консерванта и антибиотика путем смешивания водных растворов бензалкония хлорида, динатрия эдетата и гентамицина сульфата с последующим добавлением 10-20% раствора гидроксида натрия, после чего добавляют ксимедон в массовой концентрации 1-10% и вторично корректируют рН до необходимой величины 10-20% раствором гидроксида натрия, полученный гель стерилизуют.A method of preparing the proposed gel is that with vigorous stirring in a dry powder of rarely cross-linked polyacrylic acid and / or its derivatives, an aqueous 10-30% solution of polyethylene oxide taken in at least a ten-fold excess by weight relative to the powder is added, then, with stirring, add 70-90% of purified water of the total mass of the gel, after which the pH is adjusted to a value of 6.0-7.0 with sodium hydroxide solution, and then, while stirring, it is preliminarily prepared in a separate alkaline solution a thief of a stabilizer, preservative and antibiotic by mixing aqueous solutions of benzalkonium chloride, disodium edetate and gentamicin sulfate, followed by the addition of 10-20% sodium hydroxide solution, after which xymedon is added in a mass concentration of 1-10% and the pH is adjusted a second time to the required value of 10-20 % sodium hydroxide solution, the resulting gel is sterilized.
Сущность предложенного изобретения заключается в том, что в качестве лекарственного вещества из группы репарантов используют ксимедон {1-(β-оксиэтил)-4,6-диметил-1,2-дигидро-2-оксипиримидин} - вещество, обладающее противовоспалительной и регенеративной активностью.The essence of the proposed invention lies in the fact that as a medicinal substance from the group of reparants use xymedon {1- (β-hydroxyethyl) -4,6-dimethyl-1,2-dihydro-2-hydroxypyrimidine} - a substance with anti-inflammatory and regenerative activity .
Полимеры на основе полиакриловой кислоты (ПАК) и ее производных (рН~3) образуют комплексные соединения с аминами (этилендиамином, пиридином, морфолином, диэтиламином, пиперидином и др.) (Полимеры в фармации, гл. IV. Полимеры и сополимеры акриловой и метакриловой кислот. С.65). Ксимедон представляет собой органическое основание (производное пиримидинового основания), которое так же, как и другие амины, образуют комплексные соединения с концевыми карбоксильными группами полиакриловой кислоты (часто используемая марка Карбопол).Polymers based on polyacrylic acid (PAA) and its derivatives (pH ~ 3) form complex compounds with amines (ethylenediamine, pyridine, morpholine, diethylamine, piperidine, etc.) (Polymers in Pharmacy, Chapter IV. Polymers and copolymers of acrylic and methacrylic acids. C.65). Xymedon is an organic base (a derivative of the pyrimidine base), which, like other amines, form complexes with terminal carboxyl groups of polyacrylic acid (a commonly used brand of Carbopol).
Поскольку в исходных карбополах 56-68% концевых карбоксильных групп (рН~3, динамиическая вязкость 0,8 Па·с), то в зависимости от степени нейтрализации кислотных групп комплексные соединения аминов с карбоксильными группами полимеров либо выпадают в осадок из водного раствора, либо растворяются в нем. Аналогично в нейтральной или слабощелочной средах образуются растворимые комплексы полиакриловой кислоты с лизоцимом, кумарином, инсулином и другими природными веществами.Since 56-68% of terminal carboxyl groups in the initial carbopols (pH ~ 3, dynamic viscosity 0.8 Pa · s), depending on the degree of neutralization of acid groups, complex compounds of amines with carboxyl groups of polymers either precipitate from an aqueous solution, or dissolve in it. Similarly, in neutral or slightly alkaline media, soluble complexes of polyacrylic acid with lysozyme, coumarin, insulin and other natural substances are formed.
Следовательно, образование комплексных соединений ксимедона с карбоксильными группами карбополов будет зависеть от последовательности ввода гидроксида натрия, регулирующего степень нейтрализации карбоксильных групп в карбополе. Необходимые качества по гомогенности, однородности, вязкости, осмолярности, тиксотропности предлагаемого геля можно достичь только при определенном способе его приготовления.Consequently, the formation of complex compounds of xymedon with carboxyl groups of carbopolis will depend on the sequence of input of sodium hydroxide, which regulates the degree of neutralization of carboxyl groups in the carbopol. The necessary qualities of homogeneity, uniformity, viscosity, osmolarity, thixotropy of the proposed gel can be achieved only with a certain method of its preparation.
Наиболее оптимальным рН для ввода ксимедона является рН~6-7. Частичная замена ионов натрия на ксимедон способствует не только повышению вязкости, но и уменьшению осмолярности. Более низкая осмотичность (осмолярность) по отношению к эпителию роговицы улучшает качество офтальмологических гелей, поскольку известно, что гипотонический раствор оказывает лучший эффект на эпителий роговицы по сравнению с изотоническим (Aragona P. et. al. // Br. J. Ophthalmol., 2002, Aug.; 86(8), p.879-884). Слегка гипотонический раствор противодействует гиперосмолярности слезной пленки, типичной для синдрома «сухого глаза», и восстанавливает нормальное осмотическое давление. Осмолярность полимерной пленки с ксимедоном 250-270 мОсм (для слезы 303-310 мОсм). Образование полимер-коллоидных комплексов ПАК-Ксимедон приводит к увеличению вязкости среды без введения дополнительного количества ионов натрия. В таблице 1 приведены примеры изменения вязкости раствором карбополов при рН~7 в присутствии ксимедона и без него.The most optimal pH for the introduction of Xymedon is pH ~ 6-7. The partial replacement of sodium ions with xymedon contributes not only to an increase in viscosity, but also to a decrease in osmolarity. Lower osmoticity (osmolarity) with respect to the corneal epithelium improves the quality of ophthalmic gels, since it is known that a hypotonic solution has a better effect on the corneal epithelium compared to isotonic (Aragona P. et. Al. // Br. J. Ophthalmol., 2002 Aug .; 86 (8), p. 879-884). A slightly hypotonic solution counteracts the hyperosmolarity of the tear film, typical of dry eye syndrome, and restores normal osmotic pressure. The osmolarity of the polymer film with Xymedon 250-270 mOsm (for tears 303-310 mOsm). The formation of PAA-Ximedon polymer-colloidal complexes leads to an increase in the viscosity of the medium without introducing an additional amount of sodium ions. Table 1 shows examples of changes in viscosity with a carbopol solution at pH ~ 7 in the presence and absence of Xymedon.
При введении сухого карбопола в воду происходит комкование и образуется неоднородная композиция; нанесение сухого карбопола на поверхность воды приводит к увеличению времени технологического процесса, поскольку на этой стадии недопустимо перемешивание, особенно в турбулентном режиме.When dry carbopol is introduced into water, clumping occurs and a heterogeneous composition forms; the application of dry carbopol on the surface of the water leads to an increase in the process time, since mixing is unacceptable at this stage, especially in turbulent mode.
Предварительное смачивание сухого порошка редко-сшитой полиакриловой кислоты и ее производных десятикратным избытком (по массе) водного 10-30% раствора полиэтиленоксида при перемешивании с дальнейшим введением 70-90% очищенной воды позволяет сократить сроки приготовления гелиевой основы и обеспечить высокие тиксотропные свойства и однородность геля.Pre-wetting the dry powder of rarely cross-linked polyacrylic acid and its derivatives with a tenfold excess (by weight) of an aqueous 10-30% solution of polyethylene oxide with stirring with the further introduction of 70-90% purified water allows to reduce the preparation time of the helium base and to ensure high thixotropic properties and uniformity of the gel .
Поэтапное корректирование рН позволяет ввести вспомогательные компоненты (стабилизаторы, консерванты, антибиотики), сохраняя однородность геля, не вызывая образование осадков, хлопьев и помутнения.Phased adjustment of pH allows you to enter auxiliary components (stabilizers, preservatives, antibiotics), while maintaining the uniformity of the gel, without causing the formation of precipitation, flakes and turbidity.
В качестве консервантов и стабилизаторов предлагается использовать катионактивные ПАВ, например, бензалкония хлорид, комплексен, например, динатрия эдетат (трилон Б) и аминогликозидный антибиотик - например, гентамицина сульфат:It is proposed to use cationic surfactants as preservatives and stabilizers, for example, benzalkonium chloride, complex, for example, disodium edetate (Trilon B) and an aminoglycoside antibiotic - for example, gentamicin sulfate:
При введении солей антибиотиков и бензалкония хлорида, одновременно с динатрием эдетатом (Трилон Б) в раствор, содержащий гидроксид натрия, могут протекать следующие процессы:With the introduction of antibiotic salts and benzalkonium chloride, simultaneously with disodium edetate (Trilon B) in a solution containing sodium hydroxide, the following processes can occur:
- реакции нейтрализации с образованием нерастворимых оснований:- neutralization reactions with the formation of insoluble bases:
1) 2[(Гент)2·5Н2SO4]+10NaOH→4Гент+5Na2SO4 1) 2 [(Gent) 2 · 5Н 2 SO 4 ] + 10NaOH → 4Gent + 5Na 2 SO 4
2) Cl-[N+(CH3)2CH2C6H5]+NaOH→OH-[N+(CH3)2CH2C6H5]+NaCl2) Cl - [N + (CH 3 ) 2 CH 2 C 6 H 5 ] + NaOH → OH - [N + (CH 3 ) 2 CH 2 C 6 H 5 ] + NaCl
- реакции образования растворимых комплексов трилона Б с основаниями: гентамицина и бензалкония гидроксида (OH-[N+(CH3)2CH2C6H5]):- reactions of the formation of soluble complexes of Trilon B with bases: gentamicin and benzalkonium hydroxide (OH - [N + (CH 3 ) 2 CH 2 C 6 H 5 ]):
3) 3)
4) four)
В результате совместного введения смеси гентамицина сульфата, бензалкония хлорида, трилона Б в щелочном растворе образуются растворимые комплексные соединения, равномерно распределяющиеся в гелиевой основе.As a result of the joint introduction of a mixture of gentamicin sulfate, benzalkonium chloride, trilon B in an alkaline solution, soluble complex compounds are formed that are uniformly distributed in the helium base.
Таким образом, только совместное введение щелочного раствора стабилизаторов, консервантов и антибиотиков в гелиевую основу с рН 6,0-7,0 позволяет получить однородный, вязкий гель, с размерами клубков и глобул менее 0,5 мкм.Thus, only the joint introduction of an alkaline solution of stabilizers, preservatives and antibiotics into a helium base with a pH of 6.0-7.0 allows you to get a uniform, viscous gel, with sizes of tangles and globules less than 0.5 microns.
Введение ксимедона в нейтральную среду не вызывает инактивации основного лекарственного вещества. Введение ксимедона в слабокислую среду приводит к образованию окрашенных в розово-малиновые цвета продуктов окислительной конденсации (Резник B.C., Муслинкин А.А., Ширшов А.Н., Спиридонова Н.А., Пашкуров Н.Г., Акамсин В.Д., Гурылев Э.А. Химико-технологические основы производства ксимедона // Химико-фармацевтический журнал. Том 35, №12, 2001). При рН≥6 в гелях ксимедон устойчив. Введение ксимедона при концентрациях меньше 1% не приводит к необходимому фармакологическому действию, не вызывает повышения вязкости и не обуславливает необходимую тиксотропность. Увеличение концентрации ксимедона выше 10% не улучшает фармакологический эффект и экономически нецелесообразно. Вторичное корректирование рН до необходимой величины не изменяет качества гелей и не вызывает инактивации ксимедона.The introduction of xymedon in a neutral environment does not cause inactivation of the main drug substance. The introduction of xymedon into a slightly acidic medium leads to the formation of pink-crimson colored products of oxidative condensation (Reznik BC, Muslinkin A.A., Shirshov A.N., Spiridonova N.A., Pashkurov N.G., Akamsin V.D. , Gurylev E.A. Chemical-technological foundations of xymedon production // Chemical-Pharmaceutical Journal. Volume 35, No. 12, 2001). At pH≥6 in gels, Xymedon is stable. The introduction of xymedon at concentrations less than 1% does not lead to the necessary pharmacological action, does not cause an increase in viscosity, and does not cause the necessary thixotropy. An increase in the concentration of xymedon above 10% does not improve the pharmacological effect and is not economically feasible. Secondary adjustment of the pH to the required value does not change the quality of the gels and does not cause xymedon inactivation.
Коррекция рН щелочью с концентрацией менее 10% приводит к формированию менее стабильной слезной пленки. Использование щелочи с концентрацией более 20% приводит к возникновению градиента рН и неоднородности гелей.Correction of pH with alkali with a concentration of less than 10% leads to the formation of a less stable tear film. The use of alkali with a concentration of more than 20% leads to a pH gradient and gel heterogeneity.
Составы приготовления гелей представлены в таблице 2.The compositions of the preparation of gels are presented in table 2.
Пример осуществления способа покажем на примере состава №4. В реактор помещают 0,5 г порошка карбопол, при интенсивном перемешивании добавляют 5 г 10-30% водного раствора полиэтиленоксида, после чего при перемешивании добавляют 70-90% очищенной воды от общей массы геля. Далее корректируют рН до величины 6,0-7,0 18% раствором гидроксида натрия. После этого в состав добавляют при перемешивании предварительно приготовленный в отдельном реакторе щелочной раствор стабилизатора, консерванта и антибиотика путем смешивания водных растворов бензалкония хлорида, динатрия эдетата и гентамицина сульфата с последующим добавлением 18% раствора гидроксида натрия. В полученную массу добавляют ксимедон в количестве 4 г и вторично, при необходимости, корректируют рН до необходимой величины 18% раствором гидроксида натрия. Полученный гель стерилизуют в течение 1 часа при температуре 80°С. Готовый гель расфасовывают.An example of the method will be shown on the example of composition No. 4. 0.5 g of carbopol powder is placed in the reactor, 5 g of a 10-30% aqueous solution of polyethylene oxide are added with vigorous stirring, after which 70-90% of purified water of the total weight of the gel is added with stirring. Next, adjust the pH to a value of 6.0-7.0 with a 18% sodium hydroxide solution. Then, an alkaline stabilizer, preservative and antibiotic solution prepared in a separate reactor, is added to the composition with stirring by mixing aqueous solutions of benzalkonium chloride, edetate disodium and gentamicin sulfate, followed by the addition of an 18% sodium hydroxide solution. To the resulting mass is added ximedon in an amount of 4 g and a second time, if necessary, the pH is adjusted to the required value with an 18% sodium hydroxide solution. The resulting gel is sterilized for 1 hour at a temperature of 80 ° C. Ready gel is packaged.
На базе глазных отделений ГУЗ НОКБ им. Семашко было проведено исследование действия предлагаемого препарата. Исследованию подвергали следующие группы больных:On the basis of the eye departments of the GUZ NOKB im. Semashko was a study of the effects of the proposed drug. The following groups of patients were examined:
1. пациенты с синдромом «сухого глаза»;1. patients with dry eye syndrome;
2. пациенты с повреждениями роговицы в результате оперативного лечения катаракты (факоэмульсификация + имплантация окулярной линзы (ИОЛ));2. patients with corneal injuries as a result of cataract surgical treatment (phacoemulsification + ocular lens implantation (IOL));
3. оперируемые пациенты (гель использовался в качестве контактной среды при проведении лазерных операций);3. operated patients (the gel was used as a contact medium during laser operations);
4. пациенты с другими заболеваниями глаз.4. patients with other eye diseases.
В таблице 3 представлены данные по состоянию прекорнеальной слезной пленки (ПСП) у пациентов с симптоматическим синдромом "сухого глаза" при контактной коррекции (ношении контактных линз) до и после применения препаратов Видисик и предлагаемого препарата.Table 3 presents data on the state of the precorneal tear film (PSP) in patients with symptomatic dry eye syndrome during contact correction (wearing contact lenses) before and after the use of Vidisik preparations and the proposed drug.
Наблюдения составили 22 пациента в возрасте от 19 до 54 лет, из них: женщин - 16, мужчин - 6. Пациенты были разделены на 2 равные группы: 1 группа - лечение препаратом Видисик; 2 группа - лечение предложенным препаратом. Все пациенты, отобранные для исследования, наблюдались ранее и были еще раз обследованы перед применением препаратов, через 2 недели и через 1 месяц после их применения.Observations were made of 22 patients aged 19 to 54 years, of which: women - 16, men - 6. Patients were divided into 2 equal groups: group 1 - treatment with Vidisik; Group 2 - treatment with the proposed drug. All patients selected for the study were observed earlier and were examined again before using the drugs, 2 weeks and 1 month after their use.
Использовались традиционные офтальмологические методы исследования: визометрия, определение рефракции, офтальмометрия, обследование состояния век и переднего отрезка глазного яблока методом бокового освещения, биомикроскопия переднего отрезка глазного яблока и оптических сред, офтальмоскопия. Для исследования состояния ПСП определяли время ее разрыва (проба по M.S.Nom, 1969), оценивали состояние слезного мениска. Количественный состав ПСП определяли с помощью пробы Ширмера. Состояние эпителия роговицы оценивали после инстилляции 1% раствора флюоресцеина. Проведенные исследования показали, что предлагаемый препарат формирует стабильную слезную пленку достаточной вязкости, сглаживающую неровности роговицы, и обладает пролонгированным действием. Препарат не уступает традиционно применяемому слезозаменителю на гелевой основе Видисику. Оба препарата эффективны при лечении послеоперационного транзиторного синдрома "сухого глаза".Traditional ophthalmic research methods were used: visometry, refraction determination, ophthalmometry, examination of the condition of the eyelids and anterior segment of the eyeball using lateral illumination, biomicroscopy of the anterior segment of the eyeball and optical media, ophthalmoscopy. To study the state of PSP, the time of its rupture was determined (sample according to M.S. Nom, 1969), and the state of the lacrimal meniscus was evaluated. The quantitative composition of the SRP was determined using a Schirmer test. The state of the corneal epithelium was evaluated after instillation of a 1% fluorescein solution. Studies have shown that the proposed drug forms a stable tear film of sufficient viscosity, smoothing out irregularities of the cornea, and has a prolonged effect. The drug is not inferior to the traditionally used gel-based tear substitute Vidisik. Both drugs are effective in the treatment of postoperative dry eye transient syndrome.
Качественным отличием препарата по изобретению от препарата Видисик является наличие в его составе ксимедона. Механизм действия ксимедона заключается в стимуляции процесса регенерации эпителия. Предлагаемый препарат помимо увлажнения, сглаживания поверхности роговицы способствует ускорению эпителизации роговицы в послеоперационном периоде. Сроки эпителизации и качество эпителия влияют на прозрачность приживления трансплантата.A qualitative difference between the drug according to the invention from the drug Vidisik is the presence of xymedon in its composition. The mechanism of action of xymedon is to stimulate the process of regeneration of the epithelium. The proposed drug in addition to moisturizing, smoothing the surface of the cornea helps to accelerate the epithelization of the cornea in the postoperative period. The timing of epithelization and the quality of the epithelium affect the transparency of graft engraftment.
В таблице 4 приведены сравнительные данные применения офтальмологических гелей Видисик, Корнерегель, Актовегин и предлагаемого изобретением геля после операции катаракты с наличием роговичного разреза (факоэмульсификации + ИОЛ). Как правило, после проведения оперативного лечения нарушается целостность нервных окончаний, что ведет к нарушению слезопродукции и конгруэнтности поверхности роговицы и век.Table 4 shows comparative data on the use of ophthalmic gels Vidisik, Korneregel, Actovegin and the gel of the invention after cataract surgery with a corneal incision (phacoemulsification + IOL). As a rule, after surgical treatment, the integrity of the nerve endings is violated, which leads to a violation of tear production and congruence of the surface of the cornea and eyelids.
Критерием клинической эффективности лечения являлись эпителизация роговичного разреза, исчезновение отека роговицы, улучшение зрения и др.The criteria for the clinical effectiveness of the treatment were epithelization of the corneal incision, the disappearance of corneal edema, improvement of vision, etc.
В данном исследовании установлено выраженное положительное влияние предлагаемого по изобретению препарата на течение и исход послеоперационного процесса. По сравнению с другими гелями при лечении предлагаемым препаратом отмечалось уменьшение явлений отека, что способствовало укорочению сроков купирования воспалительной реакции, уменьшению болевого и роговичного синдрома. В более короткие сроки наступала эпителизация роговичного разреза, в контрольной группе больных без применения препаратов процессы эпителизации роговицы протекали значительно медленнее. Следует отметить, что за счет стимуляции процессов миграции эпителиальных клеток под воздействием предлагаемого препарата происходит более ранняя реэпителизация раневой поверхности, закрываются ворота для инфекции и повышается процент прозрачного заживления роговицы.This study found a pronounced positive effect of the drug according to the invention on the course and outcome of the postoperative process. Compared with other gels in the treatment of the proposed drug, a decrease in the phenomena of edema was noted, which helped to shorten the time for stopping the inflammatory reaction, and to reduce pain and corneal syndrome. In a shorter time, corneal incision epithelization occurred; in the control group of patients without the use of drugs, corneal epithelization proceeded much more slowly. It should be noted that due to the stimulation of the processes of migration of epithelial cells under the influence of the proposed drug, an earlier re-epithelialization of the wound surface occurs, the gates for infection are closed, and the percentage of transparent healing of the cornea increases.
Предлагаемый по изобретению препарат применялся также при выполнении лазерных операций в качестве контактной среды. Препаратами сравнения использовались видисик и олигель. В таблице 3 приведены сравнительные результаты применения препаратов в качестве контактной среды при выполнении лазерных операций. Исследования показали, что предлагаемый в изобретении препарат обладает оптимальной вязкостью и отвечает всем требованиям, предъявляемым к данной группе лекарственных средств.The preparation according to the invention was also used when performing laser operations as a contact medium. Comparison drugs used vidisic and oligel. Table 3 shows the comparative results of the use of drugs as a contact medium when performing laser operations. Studies have shown that the drug proposed in the invention has optimal viscosity and meets all the requirements for this group of drugs.
Также проведено клиническое изучение местного применения предлагаемого в изобретении препарата при эрозиях роговицы и травматических кератитах (11 глаз), ожогах глаз (5 глаз), эпителиально-эндотелиальной дистрофии роговицы (10 глаз), герпетических кератитах (4 глаза).A clinical study was also conducted of the local application of the preparation according to the invention for corneal erosion and traumatic keratitis (11 eyes), eye burns (5 eyes), epithelial-endothelial corneal dystrophy (10 eyes), and herpetic keratitis (4 eyes).
При лечении эрозий и травматических кератитов использование препарата в сочетании с основным комплексом повышало эффективность лечения. Эпителизация роговичных дефектов при этой патологии наступала на 3-5 день. Ускорение эпителизации по сравнению с контрольной группой больных, получавших препарат Видисик, составило 3-4 дня.In the treatment of erosion and traumatic keratitis, the use of the drug in combination with the main complex increased the effectiveness of the treatment. Epithelization of corneal defects with this pathology occurred on 3-5 days. Acceleration of epithelization compared with the control group of patients receiving the drug Vidisik, was 3-4 days.
При поверхностных травматических кератитах помутнений роговицы не наблюдалось. При глубоких кератитах в обеих группах исходом процесса было помутнение различной степени интенсивности, но при лечении препаратом по изобретению помутнение было неинтенсивным, в основном в виде "облачка". Назначение препарата не вызывало побочных и аллергических реакций.With superficial traumatic keratitis, corneal opacities were not observed. With deep keratitis in both groups, the outcome of the process was turbidity of varying degrees of intensity, but during treatment with the preparation according to the invention, the turbidity was non-intense, mainly in the form of a “cloud”. The purpose of the drug did not cause adverse and allergic reactions.
Установлено выраженное положительное влияние препарата на течение и исход ожогового процесса. Этот препарат в сочетании с комплексным лечением способствовал снижению выраженности и укорочению сроков купирования воспалительной реакции, что выражалось в уменьшении болевого и роговичного синдромов, явлений отека и десцеметита. У больных в более короткие сроки наступала полная энителизация ожоговой поверхности. Сроки эпителизации в зависимости от степени тяжести ожога - от 3 до 16 дней, тогда как в контрольной группе при использовании Видисика они составили от 6 до 24 дней.A pronounced positive effect of the drug on the course and outcome of the burn process was established. This drug, combined with complex treatment, helped to reduce the severity and shorten the timing of the relief of the inflammatory reaction, which was manifested in a decrease in pain and corneal syndromes, edema and descemetitis. In patients in a shorter time, complete enithelization of the burn surface occurred. The terms of epithelization, depending on the severity of the burn, are from 3 to 16 days, whereas in the control group when using Vidisik they were from 6 to 24 days.
При эпителиально-эндотелиальной дистрофии препарат применяли в сочетании с мягкими лечебными контактными линзами. При наличии буллезных изменений роговицы целесообразно применение лечебных контактных линз, на фоне ношения которых происходит постепенное уплощение и редуцирование буллезных элементов. Затем возможна отмена лечебной мягкой контактной линзы с одновременным назначением дезинфицирующих средств в сочетании с препаратом по изобретению. Назначение данного препарата приводило к эпителизации дефектов эпителия и к значительному улучшению состояния поверхности роговицы. Больные отмечали уменьшение болевого и роговичного синдромов, а в ряде случаев и полное исчезновение болезненных ощущений. Положительное действие препарата является очень ценным в случае потери линзы пациентом и невозможности ее быстрой замены или при других обстоятельствах, когда возникает необходимость отмены контактной линзы.In epithelial-endothelial dystrophy, the drug was used in combination with soft therapeutic contact lenses. In the presence of bullous changes in the cornea, it is advisable to use therapeutic contact lenses, while wearing them, a gradual flattening and reduction of bullous elements occurs. Then it is possible to cancel the therapeutic soft contact lens with the simultaneous administration of disinfectants in combination with the drug according to the invention. The purpose of this drug led to the epithelization of defects in the epithelium and to a significant improvement in the condition of the surface of the cornea. Patients noted a decrease in pain and corneal syndromes, and in some cases the complete disappearance of painful sensations. The positive effect of the drug is very valuable in case of loss of the lens by the patient and the impossibility of its quick replacement or in other circumstances when it becomes necessary to cancel the contact lens.
При герпетических кератитах препарат применялся только как дополнение к специфическому лечению. Однако в случаях поверхностных герпетических поражений его эффективность была достаточно выражена: завершение эпитализации наступало к концу первой недели лечения.With herpetic keratitis, the drug was used only as an addition to specific treatment. However, in cases of superficial herpetic lesions, its effectiveness was quite pronounced: the end of epithelization occurred at the end of the first week of treatment.
Следует отметить также, что субъективная переносимость пациентами препарата хорошая, ни в одном из случаев его применения не отмечалось ухудшения или затуманивания зрения, покраснения глаз или болевых ощущений. Все больные отмечали уменьшение болевого синдрома и светобоязни, что было не характерным при лечении препаратом Видисик.It should also be noted that the subjective tolerance of the drug by patients is good, in none of the cases of its use was there any deterioration or blurred vision, redness of the eyes or pain. All patients noted a decrease in pain and photophobia, which was not typical during treatment with Vidisik.
Таким образом, предложенный офтальмологический гель, в состав которого входит ксимедон, проявляет необходимые качества по гомогенности, однородности, вязкости, осмолярности, тиксотропности на поверхности глазного яблока и обеспечивает функции регидратанта, кератопротектора и репаранта.Thus, the proposed ophthalmic gel, which includes Xymedon, shows the necessary qualities of homogeneity, uniformity, viscosity, osmolarity, thixotropy on the surface of the eyeball and provides the functions of rehydration, keratoprotective and reparant.
а) 2,5 г порошка распылялись на водную поверхность воды после полного смачивания порошка, затем при перемешивании добавляли 500 мл воды;a) 2.5 g of powder was sprayed onto the water surface of the water after the powder was completely wetted, then 500 ml of water was added with stirring;
б) 2,5 г порошка смачивали 30 мл 10-30% раствора полиэтиленоксида, затем при перемешивании добавляли 220 мл воды.b) 2.5 g of the powder was wetted with 30 ml of a 10-30% solution of polyethylene oxide, then 220 ml of water was added with stirring.
Claims (3)
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2007116779/15A RU2340327C1 (en) | 2007-05-03 | 2007-05-03 | Ophthalmologic gel and method of its preparation |
EA200901480A EA018202B1 (en) | 2007-05-03 | 2008-04-23 | Ophthalmological gel and a method for the use thereof |
UAA200912475A UA96193C2 (en) | 2007-05-03 | 2008-04-23 | Ophthalmological gel and a method for the use thereof |
PCT/RU2008/000259 WO2008136707A1 (en) | 2007-05-03 | 2008-04-23 | Ophthalmological gel and a method for the use thereof |
GEAP200811585A GEP20115350B (en) | 2007-05-03 | 2008-04-23 | Ophthalmological gel and a method for the use thereof |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2007116779/15A RU2340327C1 (en) | 2007-05-03 | 2007-05-03 | Ophthalmologic gel and method of its preparation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2340327C1 true RU2340327C1 (en) | 2008-12-10 |
Family
ID=39943722
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2007116779/15A RU2340327C1 (en) | 2007-05-03 | 2007-05-03 | Ophthalmologic gel and method of its preparation |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
EA (1) | EA018202B1 (en) |
GE (1) | GEP20115350B (en) |
RU (1) | RU2340327C1 (en) |
UA (1) | UA96193C2 (en) |
WO (1) | WO2008136707A1 (en) |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5252318A (en) * | 1990-06-15 | 1993-10-12 | Allergan, Inc. | Reversible gelation compositions and methods of use |
-
2007
- 2007-05-03 RU RU2007116779/15A patent/RU2340327C1/en active
-
2008
- 2008-04-23 GE GEAP200811585A patent/GEP20115350B/en unknown
- 2008-04-23 UA UAA200912475A patent/UA96193C2/en unknown
- 2008-04-23 EA EA200901480A patent/EA018202B1/en not_active IP Right Cessation
- 2008-04-23 WO PCT/RU2008/000259 patent/WO2008136707A1/en active Application Filing
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Справочник ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты в России. АстраФармСервис. 2006, с.Б-626. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EA018202B1 (en) | 2013-06-28 |
GEP20115350B (en) | 2011-12-12 |
EA200901480A1 (en) | 2010-04-30 |
UA96193C2 (en) | 2011-10-10 |
WO2008136707A1 (en) | 2008-11-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6141850B2 (en) | Composition for treating presbyopia, weak hyperopia, and irregular astigmatism and method of treating the same | |
EP1904108B1 (en) | Ophthalmological formulation comprising methylsulfonylmethane and ciprofloxacin | |
CA2630193C (en) | Pharmaceutical composition free from dexpanthenol, calcium ions, and phosphate, and use of calcium chelating agent and ophthalmologically compatible viscosity regulator | |
EP1972344A1 (en) | Ophthalmic formulation for the prevention and treatment of ocular conditions | |
CN113795242A (en) | Dissolvable polymeric ocular inserts and methods of use thereof | |
JP2023153905A (en) | Treatment of myopic progression | |
CN102085203B (en) | Ophthalmic preparation of levofloxacin and prednisolone acetate and preparation method thereof | |
Bernatchez et al. | Use of hyaluronic acid in ocular therapy | |
JP2005513106A (en) | Ophthalmic drugs with heparin | |
RU2359658C1 (en) | Medication for prevention and treatment of ophthalmological diseases | |
CN106943590B (en) | Pharmaceutical composition containing NGF for treating corneal epithelial injury | |
KR102268002B1 (en) | Sustained Release Eye-drop Composition | |
KR101723703B1 (en) | Ketorolac tromethamine compositions for treating or preventing ocular pain | |
Hopes et al. | Preservative-free treatment in glaucoma is a sensible and realistic aim for the future | |
JP2022511335A (en) | Artificial tears compositions, contact lens compositions and drug vehicle compositions, and methods of their use. | |
Kymionis et al. | Dry eye after photorefractive keratectomy with adjuvant mitomycin C | |
JP6114182B2 (en) | Ketorolac composition for corneal wound healing | |
RU2340327C1 (en) | Ophthalmologic gel and method of its preparation | |
Patel et al. | Formulation, ex-vivo and preclinical in-vivo studies of combined ph and ion-sensitive ocular sustained in situ hydrogel of timolol maleate for the treatment of glaucoma | |
KR100845942B1 (en) | Eye composition with reduced side effects and method of preparing the same | |
KR100938233B1 (en) | Eye composition containing a prostaglandin-based compound and method of preparing the same | |
RU2475248C1 (en) | Ophthalmic cross-linking agent-2 | |
RU2646452C1 (en) | Ophthalmological means for ultraviolet corneal crosslinking | |
JP2019514887A (en) | Ophthalmic composition comprising a synergistic combination of glycogen and hyaluronic acid or a salt thereof | |
US20240189208A1 (en) | Biocompatible Product Having A Matrix Comprising a Polysaccharide Co-Crosslinked With Chitosan |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20120224 |
|
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20121206 |