RU2339365C2 - Drug dosage form, protected from unintended application - Google Patents

Drug dosage form, protected from unintended application Download PDF

Info

Publication number
RU2339365C2
RU2339365C2 RU2006106725/15A RU2006106725A RU2339365C2 RU 2339365 C2 RU2339365 C2 RU 2339365C2 RU 2006106725/15 A RU2006106725/15 A RU 2006106725/15A RU 2006106725 A RU2006106725 A RU 2006106725A RU 2339365 C2 RU2339365 C2 RU 2339365C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dosage form
component
characterized
preferably
form according
Prior art date
Application number
RU2006106725/15A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2006106725A (en
Inventor
Иоганнес БАРТОЛОМЭУС (DE)
Иоганнес БАРТОЛОМЭУС
Генрих КУГЕЛЬМАНН (DE)
Генрих КУГЕЛЬМАНН
Элизабет АРКЕНАУ-МАРИЦ (DE)
Элизабет АРКЕНАУ-МАРИЦ
Original Assignee
Грюненталь Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to DE10336400A priority Critical patent/DE10336400A1/en
Priority to DE10336400.5 priority
Priority to DE10361596A priority patent/DE10361596A1/en
Priority to DE10361596.2 priority
Priority to DE102004020220.6 priority
Priority to DE102004032051.9 priority
Priority to DE200410032051 priority patent/DE102004032051A1/en
Application filed by Грюненталь Гмбх filed Critical Грюненталь Гмбх
Publication of RU2006106725A publication Critical patent/RU2006106725A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2339365C2 publication Critical patent/RU2339365C2/en

Links

Abstract

FIELD: medicine, pharmaceutics.
SUBSTANCE: present invention relates to drug forms domain, particularly to thermoformed by extrusion without colour altering, protected from unintended application, dosage form, which includes active substance, potentially subject to non-medical abuse, and auxiliaries; it also contains synthetic or natural polymer with at least 500 N breaking strength. Moreover production method for such drug form is described.
EFFECT: providing of protection from non-medical internal applications.
35 cl, 1 dwg, 1 tbl, 1 ex

Description

Настоящее изобретение относится к защищенной от применения не по назначению, термоформованной путем экструзии без изменения окраски лекарственной форме, которая наряду с одним или несколькими действующими веществами (А), потенциально являющимися объектом их немедицинского употребления, а также возможными физиологически совместимыми вспомогательными веществами (Б) содержит по меньшей мере один синтетический или природный полимер (В) и необязательно по меньшей мере один воск (Г) и в которой компонент (В) и возможно присутствующий компон The present invention relates to a protected by the application for other purposes, thermoformed by extrusion without discoloration of the dosage form, which along with one or more active ingredients (A), is potentially subject them to non-medical use, as well as possible physiologically compatible auxiliary substances (B) comprises at least one synthetic or natural polymer (B) and optionally at least one wax (D), and wherein component (B), and possibly present cOMPONENT нт (Г) обладают сопротивлением разрушению по меньшей мере по 500 Н, а также относится к способу приготовления подобной, предлагаемой в изобретении лекарственной формы. nt (D) have a breaking strength of at least 500 N, and also relates to a method for preparing such, the inventive dosage form.

Множество фармацевтических действующих веществ наряду со своей исключительно высокой эффективностью, которую они проявляют при соответствующих их применению показаниях, потенциально являются также объектом их немедицинского употребления, т.е. A plurality of pharmaceutically active substances, together with its extremely high efficiency, they manifest their use with appropriate indications are potentially also an object of non-medical use, i.e., они могут использоваться с целью вызвать эффекты, не соответствующие их применению по прямому назначению. they can be used to induce effects not relevant to their use for its intended purpose. В качестве примера подобных веществ можно назвать опиаты, которые являются высокоэффективными болеутоляющими средствами, применяемыми при сильных и очень сильных болях, и которые часто используются пристрастившимися к ним или злоупотребляющими ими людьми с целью вызвать подобные опьянению, эйфорические состояния. As examples of such substances may be mentioned opioids which are highly effective analgesics applied with strong and very strong pain and are frequently used addicted to them or misusing them people to cause such intoxication, euphoric state.

Для немедицинского употребления подобного рода веществ соответствующие, содержащие их лекарственные формы, например таблетки или капсулы, измельчают, например, в ступке, из полученного таким путем порошка экстрагируют действующее вещество с помощью преимущественно водной жидкости и полученный раствор, иногда после его фильтрации через вату или целлюлозу, вводят себе парентерально, обычно внутривенно. For non-medical use of such substances corresponding, containing dosage forms such as tablets or capsules, pulverized, e.g., in a mortar, of the thus obtained powder was extracted with the active substance using preferably aqueous liquid and the resultant solution, sometimes after filtration through cotton wool or cellulose , currently administered parenterally, typically intravenously. При введении действующего вещества в организм таким способом по сравнению с пероральным приемом действующего вещества в немедицинских целях дополнительно ускоряется его поступление ("приток") в организм с достижением требуемого результата, а именно так называемого быстрого "прихода" или "кайфа". When introducing the active substance into the body in such a way as compared with oral administration of the active substance in non-medical purposes it is further accelerated flow ( "inlet") into the body with the achievement of the desired result, namely the so-called fast "joining" or "high". Подобное быстрое наступление "кайфа" достигается также при назальном введении, т.е. Such rapid onset of "high" is also achieved when nasally administered, i.e. при нюханье, измельченной в порошок лекарственной формы. when sniffing milled powder in dosage form. Поскольку предназначенные для приема внутрь лекарственные ретард-формы, которые содержат действующие вещества, потенциально являющиеся объектом их немедицинского употребления, даже при пероральном приеме в преднамеренно больших количествах обычно не приводят к требуемому быстрому наступлению "кайфа", такие лекарственные формы также подвергают в целях немедицинского употребления содержащихся в них действующих веществ измельчению и экстрагируют из них действующие вещества. As intended for oral medicinal retard form, which contain active substances that are potentially subject them to non-medical use, even when ingested in deliberately large amounts usually do not lead to the desired rapid onset of "high", such dosage forms are also subjected in order nonmedical use they contain active substances extracted and milled are the active ingredients.

Для предотвращения немедицинского употребления действующих веществ в US 4070494 было предложено добавлять к лекарственной форме набухающее вещество. To prevent non-medical use of active substances in US 4070494 it was proposed to add to the dosage form swelling agent. Такое вещество при добавлении воды для экстракции действующего вещества набухает, образуя гель, который связывает действующее вещество, количество которого в отделенном от геля фильтрате в результате оказывается лишь на незначительном уровне. Such a substance by adding water to extract the active substance swells to form a gel which binds the active substance, the amount of which in the filtrate separated from the gel appears to result only in an insignificant level.

Еще один подход по предотвращению немедицинского употребления действующих веществ путем их парентерального введения в организм предложен в публикации WO 95/20947, в которой описана многослойная таблетка, которая по отдельности содержит в разных ее слоях действующее вещество, потенциально являющееся объектом его немедицинского употребления, и по меньшей мере один гелеобразователь. Another approach to prevent the non-medical use of active substances through their parenteral administration proposed in the publication WO 95/20947, which discloses a multilayer tablet, which individually comprises in its different layers of the active substance, it is the object of the potentially non-medical use, and at least one gelling agent.

Другой подход по предотвращению немедицинского употребления действующих веществ путем их парентерального введения в организм предложен в публикации WO 03/015531 А2. Another approach to prevent the non-medical use of active substances through their parenteral administration proposed in publication WO 03/015531 A2. В этой публикации описана лекарственная форма, содержащая аналгетический опиоид и краситель в качестве аверсивного (вызывающего отвращение) средства. This publication describes a dosage form comprising the analgesic opioid and a dye as an aversive (disgust) means. Благодаря такому красителю лекарственная форма при совершении с ней недопустимых манипуляций окрашивается в цвет, при виде которого человек должен воздерживаться от дальнейшего применения такой лекарственной формы. Due to such dye formulation when making it unacceptable manipulation painted in color, at which a person has to refrain from further use of such a dosage form.

Еще одна известная возможность, призванная затруднить немедицинское употребление действующих веществ, заключается в добавлении к лекарственной форме антагонистов действующих веществ, например налоксона или налтексона в случае опиоидов, или средств, которые вызывают физиологические защитные реакции, например корня ипекакуаны, иначе называемого рвотным корнем. Another known possibility, designed to hinder non-medical use of active substances consists in adding to a dosage form of antagonists of the active ingredients, e.g. naloxone or nalteksona in the case of opioids, or agents that induce physiological defense reactions such as root ipecac, otherwise known as ipecac.

Поскольку, однако, лекарственные формы, содержащие пригодное для немедицинского употребления действующее вещество, для возможности его введения в организм в немедицинских целях в большинстве случаев требуется, как и ранее, измельчать в порошок, в основу настоящего изобретения была положена задача осложнить предшествующее немедицинскому применению действующего вещества измельчение содержащей его лекарственной формы в порошок обычно имеющимися в распоряжении подручными средствами, соответственно воспрепятствовать подобному измель Since, however, dosage forms containing suitable for non-medical use of the active substance, to allow its introduction into the body for non-medical purposes, in most cases required, as before, comminuted to a powder in the present invention, the object complicate the foregoing non-medical use of the active substance was put comprising grinding it into a powder dosage form is usually available to the improvised means, respectively, to prevent similar izmel ению лекарственной формы и тем самым предложить твердую лекарственную форму для потенциально являющихся объектом немедицинского употребления действующих веществ, которая при ее применении по прямому назначению проявляла бы требуемое терапевтическое действие, но содержащиеся в которой действующие вещества невозможно было бы перевести в пригодную для их немедицинского введения в организм форму путем простого измельчения такой лекарственной формы в порошок. eniyu dosage form and thereby provide a solid dosage form to a potentially non-target non-medical use of active substances which, when used for its intended purpose exhibited to the desired therapeutic effect, but contained in which it was impossible actives would translate into a suitable for their non-medical administration in body form by simple grinding of such a dosage form to a powder.

Указанная задача решается с помощью предлагаемой в изобретении, защищенной от применения не по назначению, термоформованной путем экструзии без изменения окраски лекарственной формы, которая наряду с одним или несколькими действующими веществами (А), потенциально являющимися объектом их немедицинского употребления, содержит по меньшей мере один синтетический или природный полимер (В) и необязательно по меньшей мере один воск (Г) и в которой компонент (В) и возможно присутствующий компонент (Г) обладают сопротивлением разрушению по меньш Said object is achieved by the inventive protected by the application for other purposes, thermoformed by extrusion without discoloration of the dosage form, which along with one or more active ingredients (A), is potentially subject them to non-medical use, comprising at least one synthetic or natural polymer (B) and optionally at least one wax (D), and wherein component (B) and optionally present component (D) have a breaking strength of not less ей мере по 500 Н. her least 500 N.

Благодаря применению полимеров с указанным минимальным сопротивлением разрушению (измеряемым по описанной ниже методике), предпочтительно в таких количествах, при которых и лекарственная форма имеет такое же минимальное сопротивление разрушению, составляющее по меньшей мере 500 Н, удается воспрепятствовать измельчению лекарственной формы в порошок с помощью обычных подручных средств и тем самым значительно затруднить, соответственно пресечь последующее ее применение не по назначению. Through the use of polymers having the stated minimum breaking strength (measured according to procedures described below), preferably in such quantities that, and the dosage form has the same minimum breaking strength of at least 500 N, it is possible to prevent the crushing of the dosage form to a powder using conventional improvised means and thereby significantly hinder accordingly prevent its subsequent use for other purposes.

Обусловлено это тем, что без достаточного измельчения лекарственной формы исключается возможность парентерального, прежде всего внутривенного, безопасного введения содержащегося в ней действующего вещества в организм либо экстракция из нее содержащегося в ней действующего вещества продолжается слишком долго, соответственно при ее пероральном приеме в немедицинских целях не происходит быстрого наступления "кайфа" из-за отсутствия спонтанного высвобождения из нее действующего вещества. The reason is that without sufficient crushing of the dosage form excludes the possibility parenteral, especially intravenous, safe administration of the contained active ingredient in an organism or extraction therefrom the contained active substance continues for too long, respectively, for its oral administration for non-medical purposes there is no rapid onset of "high" because of the lack of spontaneous release of its active ingredient.

Под измельчением лекарственной формы в порошок согласно настоящему изобретению подразумевается ее измельчение до порошкообразного состояния обычными, имеющимися в распоряжении подручными средствами, такими, например, как ступка и пестик, молоток, колотушка или иные обиходные средства, позволяющие с приложением соответствующего усилия измельчать твердые материалы в порошок. By grinding the formulation to a powder according to the present invention is meant its grinding to a powder by conventional available to the improvised means, such as for example a pestle and mortar, a hammer, a mallet or other everyday tools to enclosing the corresponding force grind solids in powder .

В соответствии с этим предлагаемая в изобретении лекарственная форма пригодна для предотвращения применения действующих веществ, предпочтительно фармацевтических действующих веществ, потенциально являющихся объектом их немедицинского употребления, не по назначению путем их парентерального, назального и/или перорального введения в организм. Accordingly, the inventive dosage form is suitable for preventing the use of the active substances, preferably pharmaceutically active substances, their potentially non-target non-medical use, not intended by their parenteral, nasal and / or oral administration to an organism.

Фармацевтические действующие вещества, потенциально являющиеся объектом их немедицинского употребления, равно как и их применяемые количества и способы их получения известны специалистам в данной области и могут присутствовать в предлагаемой в изобретении лекарственной форме как таковые, в виде их соответствующих производных, прежде всего сложных или простых эфиров, либо в виде соответствующих физиологически совместимых соединений, прежде всего в виде их соответствующих солей или сольватов, а также в виде рацематов или стереоизомер The pharmaceutical active substances that are potentially subject them to non-medical use, as well as their application rates and methods for their preparation are known to those skilled in the art and may be present in the inventive dosage form as such, in the form of corresponding derivatives, in particular esters or ethers or in the form of corresponding physiologically acceptable compounds, in particular in the form of their corresponding salts or solvates thereof, and also as racemates or stereoisomer в. in. Предлагаемая в изобретении лекарственная форма пригодна также для введения в организм в ее составе нескольких фармацевтических действующих веществ. The inventive dosage form is also suitable for administration to an organism in its composition more pharmaceutical active substances. В предпочтительном варианте, однако, предлагаемая в изобретении лекарственная форма содержит только одно определенное действующее вещество. In a preferred embodiment, however, the inventive dosage form contains only one specific active ingredient.

Предлагаемая в изобретении лекарственная форма пригодна прежде всего для предотвращения немедицинского употребления по меньшей мере одного фармацевтического действующего вещества, выбранного из группы, включающей опиоиды, транквилизаторы, предпочтительно бензодиазепины, барбитураты, стимуляторы и другие наркотические средства. The inventive dosage form suitable especially for the prevention of non-medical use of at least one pharmacologically active substance selected from the group comprising opioids, tranquillizers, preferably benzodiazepines, barbiturates, stimulants and other narcotics.

Предлагаемая в изобретении лекарственная форма наиболее пригодна для предотвращения немедицинского употребления опиоида, транквилизатора или иного наркотического средства, выбранного из группы, включающей N-{1-[2-(4-этил-5-оксо-2-тетразолин-1-ил)этил]-4-метоксиметил-4-пиперидил}пропионанилид (альфентанил), 5,5-диаллилбарбитуровую кислоту (аллобарбитал), аллилпродин, альфапродин, 8-хлор-1-метил-6-фенил-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]-бензодиазепин (алпразолам), 2-диэтиламинопропиофенон (амфепрамон), (±)-α-метилфенетиламин (амфетамин), 2-(α-метилфенетиламино)-2-ф The inventive dosage form is particularly suitable to prevent non-medical use of an opioid, tranquillizer or another narcotic selected from the group consisting of N- {1- [2- (4-ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl) ethyl ] -4-methoxymethyl 4-piperidyl} propionanilide (alfentanil), 5,5-diallilbarbiturovuyu acid (allobarbital), allylprodine, alphaprodine, 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine (alprazolam), 2-dietilaminopropiofenon (amfepramone), (±) -α-metilfenetilamin (amphetamine), 2- (α-metilfenetilamino) -2-f енилацетонитрил (амфетаминил), 5-этил-5-изопентилбарбитуровую кислоту (амобарбитал), анилеридин, апокодеин, 5,5-диэтилбарбитуровую кислоту (барбитал), бензилморфин, безитрамид, 7-бром-5-(2-пиридил)-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (бромазепам), 2-бром-4-(2-хлорфенил)-9-метил-6H-тиено[3,2-ƒ][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин (бротизолам), 17-циклопропилметил-4,5α-эпокси-7α[(S)-1-гидрокси-1,2,2-триметилпропил]-6-метокси-6,14-эндо-этаноморфинан-3-ол(бупренорфин), 5-бутил-5-этилбарбитуровую кислоту (бутобарбитал), буторфанол, (7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-3-ил)д enilatsetonitril (amphetaminil), 5-ethyl-5-izopentilbarbiturovuyu acid (amobarbital), anileridine, apokodein, 5,5-dietilbarbiturovuyu acid (barbital), benzylmorphine, bezitramide, 7-bromo-5- (2-pyridyl) -1H-1 , 4-benzodiazepin-2 (3H) -one (bromazepam), 2-bromo-4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-ƒ] [1,2,4] triazolo [ 4,3-a] [1,4] diazepine (brotizolam), 17-cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-7α [(S) -1-hydroxy-1,2,2-trimethylpropyl] -6-methoxy-6 , 14-endo-etanomorfinan-3-ol (buprenorphine), 5-butyl-5-etilbarbiturovuyu acid (butobarbital), butorphanol, (7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-5-phenyl -2H-1,4-benzodiazepin-3-yl) d иметилкарбамат (камазепам), (1S,2S)-2-амино-1-фенил-1-пропанол (катин/D-норпсевдоэфедрин), 4-оксид 7-хлор-N-метил-5-фенил-3H-1,4-бензодиазепин-2-иламина(хлордиазепоксид), 7-хлор-1-метил-5-фенил-1H-1,5-бензодиазепин-2,4(3H,5H)-дион (клобазам), 5-(2-хлорфенил)-7-нитро-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (клоназепам), клонитазен, 7-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-карбоновую кислоту(хлоразепат), 5-(2-хлорфенил)-7-этил-1-метил-1H-тиено[2,3-е][1,4]диазепин-2(3Н)-он (клотиазепам), 10-хлор-11b-(2-хлорфенил)-2,3,7,11b-тетрагидрооксазоло[3,2-d][1,4]бензодиазепин-6(5H)-он (клоксазолам), (-)-метил-[3β-бензои imetilkarbamat (kamazepam), (1S, 2S) -2-amino-1-phenyl-1-propanol (cathine / D-norpseudoephedrine), 4-oxide 7-chloro-N-methyl-5-phenyl-3H-1,4 benzodiazepin-2-ylamine (chlordiazepoxide), 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepine-2,4 (3H, 5H) -dione (clobazam), 5- (2-chlorophenyl ) -7-nitro-1H-1,4-benzodiazepin-2 (3H) -one (clonazepam), klonitazen, 7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4- benzodiazepine-3-carboxylic acid (chlorazepate), 5- (2-chlorophenyl) -7-ethyl-1-methyl-1H-thieno [2,3-e] [1,4] diazepin-2 (3H) -one ( clotiazepam), 10-chloro-11b- (2-chlorophenyl) -2,3,7,11b-tetrahydrooxazolo [3,2-d] [1,4] benzodiazepin-6 (5H) -one (kloksazolam), (- ) -methyl- [3β-benzoyl окси-2β(1αH,5αH)-тропанкарбоксилат] (кокаин), 4,5α-эпокси-3-метокси-17-метил-7-морфинен-6α-ол (кодеин), 5-(1-циклогексенил)-5-этилбарбитуровую кислоту (циклобарбитал), циклорфан, ципренорфин, 7-хлор-5-(2-хлорфенил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2(3Н)-он (делоразепам), дезоморфин, декстроморамид, (+)-(1-бензил-3-диметиламино-2-метил-1-фенилпропил)пропионат (декстропропоксифен), дезоцин, диампромид, диаморфон, 7-хлор-1-метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиатепин-2(3Н)-он (диазепам), 4,5α-эпокси-3-метокси-17-метил-6α-морфинанол (дигидрокодеин), 4,5α-эпокси-17-метил-3,6а-морфинандиол (дигидроморфин), дим hydroxy-2β (1αH, 5αH) -tropankarboksilat] (cocaine), 4,5α-epoxy-3-methoxy-17-methyl-7-morphine-6α-ol (codeine), 5- (1-cyclohexenyl) -5- etilbarbiturovuyu acid (cyclobarbital), tsiklorfan, tsiprenorfin, 7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -1H-1,4-benzodiazepin-2 (3H) -one (delorazepam), desomorphine, dextromoramide, (+) - (1 benzyl-3-dimethylamino-2-methyl-1-phenylpropyl) propionate (dextropropoxyphene), dezocine, diampromid, diamorfon, 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-1H-1,4-benzodiatepin-2 (3H) -one (diazepam), 4,5α-epoxy-3-methoxy-17-methyl-6α-morfinanol (dihydrocodeine), 4,5α-epoxy-17-methyl-3,6a-morfinandiol (dihydromorphine) Dim еноксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетилбутират, дипипанон, (6аR,10аR)-6,6,9-триметил-3-пентил-6а,7,8,10а-тетрагидро-6H-бензо[с]хромен-1-ол (дронабинол), эптазоцин, 8-хлор-6-фенил-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]бензодиазепин (эстазолам), этогептазин, этилметилтиамбутен, этил[7-хлор-5-(2-фторфенил)-2,3-дигидро-2-оксо-1H-1,4-бензодиазепин-3-карбоксилат] (этиллофлазепат), 4,5α-эпокси-3-этокси-17-метил-7-морфинен-6α-ол (этилморфин), этонитазен, 4,5α-эпокси-7α-(1-гидрокси-1-метилбутил)-6-метокси-17-метил-6,14-эндо-этеноморфинан-3-ол (эторфин), N-этил-3-фенил-8,9,10-тринорборнан-2-иламин enoksadol, dimefeptanol, dimetiltiambuten, dioksafetilbutirat, dipipanone, (6aR, 10aR) -6,6,9-trimethyl-3-pentyl-6a, 7,8,10a-tetrahydro-6H-benzo [c] chromen-1-ol ( dronabinol) eptazotsin, 8-chloro-6-phenyl-4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine (estazolam), etogeptazin, etilmetiltiambuten, ethyl [7-chloro- 5- (2-fluorophenyl) -2,3-dihydro-2-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-3-carboxylate] (etilloflazepat), 4,5α-epoxy-3-ethoxy-17-methyl-7- morphine-6α-ol (ethylmorphine), etonitazen, 4,5α-epoxy-7α- (1-hydroxy-1-methylbutyl) -6-methoxy-17-methyl-6,14-endo-etenomorfinan-3-ol (etorphine ), N-ethyl-3-phenyl-8,9,10-trinorbornan-2-ylamine (фенкамфамин), 7-[2-(α-метилфенетиламино)этил]теофиллин) (фенетиллин), 3-(α-метилфенетиламино)пропионитрил (фенпропорекс), Н-(1-фенетил-4-пиперидил)пропионанилид (фентанил), 7-хлор-5-(2-фторфенил)-1-метил-1Н-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (флудиазепам), 5-(2-фторфенил)-1-метил-7-нитро-1Н-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (флунитразепам), 7-хлор-1-(2-диэтиламиноэтил)-5-(2-фторфенил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (флуразепам), 7-хлор-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (галазепам), 10-бром-11b-(2-фторфенил)-2,3,7,11b-тетрагидро[1,3]оксазоло[3,2-d][1,4]бензодиазепин-6(5H)-он (галоксазолам), герои (Fencamfamin), 7- [2- (α-metilfenetilamino) ethyl] theophylline) (fenetylline), 3- (α-metilfenetilamino) propionitrile (fenproporex), H (1-phenethyl-4-piperidyl) propionanilide (fentanyl), 7-chloro-5- (2-fluorophenyl) -1-methyl-1H-1,4-benzodiazepin-2 (3H) -one (fludiazepam), 5- (2-fluorophenyl) -1-methyl-7-nitro- 1H-1,4-benzodiazepin-2 (3H) -one (flunitrazepam), 7-chloro-1- (2-diethylaminoethyl) -5- (2-fluorophenyl) -1H-1,4-benzodiazepin-2 (3H) -one (flurazepam), 7-chloro-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-1,4-benzodiazepin-2 (3H) -one (galazepam), 10-bromo-11b- (2-fluorophenyl) -2,3,7,11b-tetrahydro [1,3] oxazolo [3,2-d] [1,4] benzodiazepin-6 (5H) -one (galoksazolam), heroes н, 4,5а-эпокси-3-метокси-17-метил-6-морфинанон (гидрокодон), 4,5α-эпокси-3-гидрокси-17-метил-6-морфинанон (гидроморфон), гидроксипетидин, изометадон, гидроксиметилморфинан, 11-хлор-8,12b-дигидро-2,8-диметил-12b-фенил-4H-[1,3]оксазино[3,2-d][1,4]бензодиазепин-4,7(6H)-дион (кетазолам), 1-[4-(3-гидроксифенил)-1-метил-4-пиперидил]-1-пропанон (кетобемидон), (3S,6S)-6-диметиламино-4,4-дифенилгептан-3-илацетат (левацетилметадол (ЛААМ)), (-)-6-диметиламино-4,4-дифенил-3-гептанон (левометадон), (-)-17-метил-3-морфинанол (леворфанол), левофенацилморфан, лофентанил, 6-(2-хлорфенил)-2-(4-метил-1-пиперазинил N, 4.5a-epoxy-3-methoxy-17-methyl-6-morfinanon (hydrocodone), 4,5α-epoxy-3-hydroxy-17-methyl-6-morfinanon (hydromorphone) gidroksipetidin, isomethadone, gidroksimetilmorfinan, 11-chloro-8,12b-dihydro-2,8-dimethyl-12b-phenyl-4H- [1,3] oxazino [3,2-d] [1,4] benzodiazepin-4,7 (6H) -dione (ketazolam), 1- [4- (3-hydroxyphenyl) -1-methyl-4-piperidyl] -1-propanone (ketobemidone), (3S, 6S) -6-dimethylamino-4,4-difenilgeptan-3-ylacetate (levacetylmethadol (LAAM)), (-) - 6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanone (levomethadone), (-) - 17-methyl-3-morfinanol (levorphanol), levofenatsilmorfan, lofentanil, 6- ( 2-chloro-phenyl) -2- (4-methyl-1-piperazinyl метилен)-8-нитро-2H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-1(4H)-он (лопразолам), 7-хлор-5-(2-хлорфенил)-3-гидрокси-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (лоразепам), 7-хлор-5-(2-хлорфенил)-3-гидрокси-1 -метил-1Н-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (лорметазепам), 5-(4-хлорфенил)-2,5-дигидро-3H-имидазо[2,1-а]изоиндол-5-ол (мазиндол), 7-хлор-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин (медазепам), N-(3-хлорпропил)-α-метилфенетиламин (мефенорекс), меперидин, 2-метил-2-пропилтриметилендикарбамат (мепробамат), мептазинол, метазоцин, метилморфин, N,α-диметилфенетиламин (метамфетамин), (±)-6-диметиламино-4,4-дифенил-3- methylene) -8-nitro-2H-imidazo [1,2-a] [1,4] benzodiazepin-1 (4H) -one (loprazolam), 7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -3-hydroxy- 1H-1,4-benzodiazepin-2 (3H) -one (lorazepam), 7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -3-hydroxy-1-methyl-1H-1,4-benzodiazepin-2 (3H) -one (lormetazepam), 5- (4-chlorophenyl) -2,5-dihydro-3H-imidazo [2,1-a] isoindol-5-ol (mazindol), 7-chloro-2,3-dihydro-1 methyl-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepine (medazepam), N- (3-chloropropyl) -α-metilfenetilamin (mefenorex), meperidine, 2-methyl-2-propiltrimetilendikarbamat (meprobamate), meptazinol, metazocine, methylmorphine, N, α-dimetilfenetilamin (methamphetamine), (±) -6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3- ептанон (метадон), 2-метил-3-о-толил-4(3H)-хиназолинон (метаквалон), метил[2-фенил-2-(2-пиперидил)ацетат] (метилфенидат), 5-этил-1-метил-5-фенилбарбитуровую кислоту (метилфенобарбитал), 3,3-диэтил-5-метил-2,4-пиперидиндион (метиприлон), метопон, 8-хлор-6-(2-фторфенил)-1-метил-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин (мидазолам), 2-(бензгидрилсульфинил)ацетамид (модафинил), 4,5α-эпокси-17-метил-7-морфинен-3,6а-диол (морфин), мирофин, (±)-транс-3-(1,1-диметилгептил)-7,8,10,10а-тетрагидро-1-гидрокси-6,6-диметил-6H-дибензо[b,d]пиран-9(6αH)-он (набилон), нальбуфен, налорфин, нарцеин, никоморфин, 1-мет eptanon (methadone), 2-methyl-3-o-tolyl-4 (3H) -quinazolinone (methaqualone), methyl [2-phenyl-2- (2-piperidyl) acetate] (methylphenidate), 5-ethyl-1- methyl-5-fenilbarbiturovuyu acid (metilfenobarbital), 3,3-diethyl-5-methyl-2,4-piperidinedione (metiprilon), metopon, 8-chloro-6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine (midazolam), 2- (benzgidrilsulfinil) acetamide (modafinil), 4,5α-epoxy-17-methyl-7-morphine-3,6a-diol (morphine), mirofin, (±) -trans-3- (1,1-dimethylheptyl) -7,8,10,10a-tetrahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-6H-dibenzo [b, d] pyran-9 ( 6αH) -one (nabilone), nalbufen, nalorphine, nartsein, nicomorphine, 1-meth л-7-нитро-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (ниметазепам), 7-нитро-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (нитразепам), 7-хлор-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (нордазепам), норлеворфанол, 6-диметиламино-4,4-дифенил-3-гексанон (норметадон), норморфин, норпипанон, свернувшийся сок растений, относящихся к виду Papaver somniferum (опий), 7-хлор-3-гидрокси-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (оксазепам), (цис-транс)-10-хлор-2,3,7,11b-тетрагидро-2-метил-11b-фенилоксазоло[3,2-d][1,4]бензодиазепин-6-(5H)-он (оксазолам), 4,5а-эпокси-14-гидрокси-3-метокси-17-метил-6-морфинанон (оксикодон), оксиморфон, расте l-7-nitro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-2 (3H) -one (nimetazepam), 7-nitro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-2 (3H) -one (nitrazepam), 7-chloro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-2 (3H) -one (nordazepam), norlevorfanol, 6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-hexanone (normetadon) NORMORPHINE , norpipanon, coagulated juice of plants belonging to the species Papaver somniferum (opium), 7-chloro-3-hydroxy-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-2 (3H) -one (oxazepam), (cis-trans ) -10-chloro-2,3,7,11b-tetrahydro-2-methyl-11b-phenyloxazole [3,2-d] [1,4] benzodiazepin-6- (5H) -one (oxazolam), 4, 5a-epoxy-14-hydroxy-3-methoxy-17-methyl-6-morfinanon (oxycodone), oxymorphone, grow ния и части растений, относящихся к виду Papaver somniferum (включая подвид setigerum), папаверетум, 2-имино-5-фенил-4-оксазолидинон (пернолин), 1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11-диметил-3-(3-метил-2-бутенил)-2,6-метано-3-бензазоцин-8-ол (пентазоцин), 5-этил-5-(1-метилбутил)барбитуровую кислоту (пентобарбитал), этил(1-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилат) (петидин), фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, фолкодеин, 3-метил-2-фенилморфолин (фенметразин), 5-этил-5-фенилбарбитуровую кислоту (фенобарбитал), α,α-диметилфенетиламин (фентермин), 7-хлор-5-фенил-1-(2-пропинил)-1H-1,4 Nia and parts of plants belonging to the species Papaver somniferum (including the subspecies setigerum), papaveretum, 2-imino-5-phenyl-4-oxazolidinone (pernolin), 1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11 -dimethyl-3- (3-methyl-2-butenyl) -2,6-methano-3-benzazocin-8-ol (pentazocine), 5-ethyl-5- (1-methylbutyl) barbituric acid (pentobarbital), ethyl (1-methyl-4-phenyl-4-piperidinecarboxylate) (pethidine), fenadokson, fenomorfan, phenazocine, phenoperidine, piminodin, folkodein, 3-methyl-2-phenylmorpholine (phenmetrazine), 5-ethyl-5-fenilbarbiturovuyu acid (phenobarbital ), α, α-dimetilfenetilamin (phentermine), 7-chloro-5-phenyl-1- (2-propynyl) -1H-1,4 -бензодиазепин-2(3H)-он (пиназепам), α-(2-пиперидил)бензгидриловый спирт (пипрадрол), 1'-(3-циано-3,3-дифенилпропил)[1,4'-бипиперидин]-4'-карбоксамид (пиритрамид), 7-хлор-1-(циклопропилметил)-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (празепам), профадол, прогептазин, промедол, проперидин, пропоксифен, N-(1-метил-2-пиперидиноэтил)-N-(2-пиридил)пропионамид, метил {3-[4-метоксикарбонил-4-(N-фенилпропанамидо)пиперидино]пропаноат} (ремифентанил), 5-втор-бутил-5-этилбарбитуровую кислоту (секбутабарбитал), 5-аллил-5-(1-метилбутил)барбитуровую кислоту (секобарбитал), N-{4-метоксиметил-1 benzodiazepin-2 (3H) -one (pinazepam), α- (2-piperidyl) benzhydryl alcohol (pipradrol), 1 '- (3-cyano-3,3-diphenylpropyl) [1,4'-bipiperidine] -4 "carboxamide (piritramide), 7-chloro-1- (cyclopropylmethyl) -5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-2 (3H) -one (prazepam), profadol, progeptazin, promedol, properidin, propoxyphene, N - (1-methyl-2-piperidinoethyl) -N- (2-pyridyl) propionamide, methyl {3- [4-methoxycarbonyl-4- (N-phenyl-propanamide) piperidino] propanoate} (remifentanil), 5-sec-butyl- 5-etilbarbiturovuyu acid (sekbutabarbital), 5-allyl-5- (1-methylbutyl) barbituric acid (secobarbital), N- {4-methoxymethyl-1 -[2-(2-тиенил)этил]-4-пиперидил}пропионанилид (суфентанил), 7-хлор-2-гидроксиметил-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (темазепам), 7-хлор-5-(1-циклогексенил)-1-метил-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (тетразепам), этил(2-диметиламино-1-фенил-3-циклогексен-1-карбоксилат) (тилидин (цис и транс)), трамадол, 8-хлор-6-(2-хлорфенил)-1-метил-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин (триазолам), 5-(1-метилбутил)-5-винилбарбитуровую кислоту (винилбитал), (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол, (1R,2R,4S)-2-[диметиламино)метил-4-(n-фторбензилокси)-1-(м-метоксифенил)циклогексанол, (1R,2R)-3-(2-димет - [2- (2-thienyl) ethyl] -4-piperidyl} propionanilide (sufentanil), 7-chloro-2-hydroxymethyl-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-2 (3H) -one (temazepam) 7-chloro-5- (1-cyclohexenyl) -1-methyl-1H-1,4-benzodiazepin-2 (3H) -one (Tetrazepam), ethyl (2-dimethylamino-1-phenyl-3-cyclohexen-1 carboxylate) (tilidine (cis and trans)), tramadol, 8-chloro-6- (2-chlorophenyl) -1-methyl-4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4] benzodiazepine (triazolam), 5- (1-methylbutyl) -5-vinilbarbiturovuyu acid (vinilbital), (1R, 2R) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl) -phenol, (1R, 2R , 4S) -2- [dimethylamino) methyl-4- (n-fluorobenzyloxy) -1- (m-methoxyphenyl) cyclohexanol, (1R, 2R) -3- (2-dimethyl- иламинометилцикло-гексил)фенол, (1S,2S)-3(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол, (2R,3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол, (1RS,3RS,6RS)-6-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексан-1,3-диол, предпочтительно в виде рацемата, 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фенил-2-(4-изобутилфенил)пропионат, 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фенил-2-(6-метоксинафталин-2-ил)пропионат, 3-(2-диметиламинометилциклогекс-1-енил)фенил-2-(4-изобутилфенил)пропионат, 3-(2-диметиламинометилциклогекс-1-енил)фенил-2-(6-метоксинафталин-2-ил)пропионат, 3-( ilaminometiltsiklo-hexyl) -phenol, (1S, 2S) -3 (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl) phenol, (2R, 3R) -1-dimethylamino-3- (3-methoxyphenyl) -2-metilpentan- 3-ol, (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) cyclohexane-1,3-diol, preferably as racemate, 3- (2-dimethylaminomethyl-1-hydroxycyclohexyl) -phenyl-2 - (4-isobutylphenyl) propionate, 3- (2-dimethylaminomethyl-1-hydroxycyclohexyl) -phenyl 2- (6-methoxynaphthalene-2-yl) propionate, 3- (2-dimetilaminometiltsiklogeks-1-enyl) -phenyl-2- ( 4-isobutylphenyl) propionate, 3- (2-dimetilaminometiltsiklogeks-1-enyl) -phenyl-2- (6-methoxynaphthalene-2-yl) propionate, 3- ( 2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фениловый эфир RR-SS)-2-ацетокси-4-трифторометилбензойной кислоты, 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фениловый эфир (RR-SS)-2-гидрокси-4-трифторометилбензойной кислоты, 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фениловый эфир (RR-SS)-4-хлор-2-гидроксибензойной кислоты, 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фениловый эфир (RR-SS)-2-гидрокси-4-метилбензойной кислоты, 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фениловый эфир (RR-SS)-2-гидрокси-4-метоксибензойной кислоты, 3-(2-диметиламинометил-1-гидрок 2-dimethylaminomethyl-1-hydroxycyclohexyl) -phenyl ester RR-SS) -2-acetoxy-4-trifluoromethylbenzoic acid, 3- (2-dimethylaminomethyl-1-hydroxycyclohexyl) -phenyl ester (RR-SS) -2-hydroxy-4-trifluoromethylbenzoic acid, 3- (2-dimethylaminomethyl-1-hydroxycyclohexyl) -phenyl ester (RR-SS) -4-chloro-2-hydroxybenzoic acid, 3- (2-dimethylaminomethyl-1-hydroxycyclohexyl) -phenyl ester (RR-SS) -2 -hydroxy-4-methylbenzoic acid, 3- (2-dimethylaminomethyl-1-hydroxycyclohexyl) -phenyl ester (RR-SS) -2-hydroxy-4-methoxybenzoic acid, 3- (2-dimethylaminomethyl-1-hydroxyechinenone ициклогексил)фениловый эфир (RR-SS)-2-гидрокси-5-нитробензойной кислоты, 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фениловый эфир (RR-SS)-2',4'-дифтор-3-гидроксидифенил-4-карбоновой кислоты, а также соответствующие стереоизомерные соединения, их соответствующие производные, прежде всего амиды, сложные или простые эфиры, и их физиологически совместимые соединения, прежде всего их соли и сольваты, наиболее предпочтительно гидрохлориды. itsiklogeksil) -phenyl ester (RR-SS) -2-hydroxy-5-nitrobenzoic acid, 3- (2-dimethylaminomethyl-1-hydroxycyclohexyl) -phenyl ester (RR-SS) -2 ', 4'-difluoro-3-gidroksidifenil- 4-carboxylic acid and corresponding stereoisomeric compounds and their respective derivatives, especially amides, esters or ethers, and their physiologically acceptable compounds, in particular salts and solvates thereof, particularly preferably hydrochlorides.

Предлагаемая в изобретении лекарственная форма пригодна прежде всего для предотвращения немедицинского употребления опиоидного действующего вещества, выбранного из группы, включающей оксикодон, гидроморфон, морфин, трамадол и их физиологически совместимые производные или соединения, предпочтительно их соли и сольваты, предпочтительно их гидрохлориды. The inventive dosage form suitable especially for the prevention of non-medical use of an opioid active ingredient selected from the group consisting of oxycodone, hydromorphone, morphine, tramadol and the physiologically acceptable derivatives or compounds are preferably salts and solvates thereof, preferably the hydrochloride.

Предлагаемая в изобретении лекарственная форма наиболее пригодна также для предотвращения немедицинского употребления опиоидного действующего вещества, выбранного из группы, включающей (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол, (2R,3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол, (1RS,3RS,6RS)-6-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексан-1,3-диол, (1R,2R)-3-(2-диметиламинопэтилциклогексил)фенол, их физиологически совместимые соли, предпочтительно гидрохлориды, физиологически совместимые энантиомеры, стереоизомеры, диастереомеры и раце The inventive dosage form is most suitable also to prevent non-medical use of an opioid active ingredient selected from the group consisting of (1R, 2R) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl) phenol, (2R, 3R) - 1-dimethylamino-3- (3-methoxyphenyl) -2-methylpentan-3-ol, (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) cyclohexane-1,3-diol, (1R, 2R) -3- (2-dimetilaminopetiltsiklogeksil) phenol, and their physiologically compatible salts, preferably hydrochlorides, physiologically acceptable enantiomers, stereoisomers, diastereomers and Ratseev маты и их физиологически совместимые производные, предпочтительно простые эфиры, сложные эфиры и амиды. mats and their physiologically acceptable derivatives, preferably the ethers, esters and amides.

Эти соединения, соответственно способы их получения описаны в заявках ЕР-А-693475, соответственно ЕР-А-780369. These compounds accordingly methods for their preparation are described in EP-A-693 475, respectively, EP-A-780369. В соответствии с этим указанные публикации включены в настоящее описание в качестве ссылки и составляют его часть. Accordingly, these publications are hereby incorporated by reference and form part of it.

Для придания предлагаемой в изобретении лекарственной форме необходимого сопротивления разрушению используют по меньшей мере один синтетический или природный полимер (В) с сопротивлением разрушению, измеренным в соответствии с представленной ниже в настоящем описании методикой, по меньшей мере 500 Н. В предпочтительном варианте для этого используют по меньшей мере один полимер, выбранный из группы, включающей полиалкиленоксиды, предпочтительно полиметиленоксид, полиэтиленоксид и полипропиленоксид, полиэтилен, полипропилен, поливинил To make the inventive dosage form required fracture resistance is used at least one synthetic or natural polymer (B) with a breaking strength, measured according to the below procedure herein, at least 500 N. In a preferred embodiment for use on this at least one polymer selected from the group consisting of polyalkylene oxides, preferably polymethylene oxide, polyethylene oxide and polypropylene oxide, polyethylene, polypropylene, polyvinyl хлорид, поликарбонат, полистирол, полиакрилат, их сополимеры и смеси по меньшей мере двух указанных полимеров. chloride, polycarbonate, polystyrene, polyacrylate, copolymers thereof, and mixtures of at least two of said polymers. Предпочтительны при этом высокомолекулярные, термопластичные полиалкиленоксиды. Preference is given to high-molecular, thermoplastic polyalkylene oxides. Наиболее предпочтительны высокомолекулярные полиэтиленоксиды с молекулярной массой, определенной путем реологических измерений, по меньшей мере 0,5 млн, предпочтительно от по меньшей мере 1 до 15 млн. Вязкость таких полимеров при 25°С при измерении на 5%-ном по массе водном растворе с помощью вискозиметра Брукфилда, модель RVF (шпиндель №2, скорость вращения 2 об/мин), составляет от 4500 до 17600 сП, при измерении на 2%-ном по массе водном растворе с помощью указанного вискозиметра (шпиндель №1, соответственно 3, скорость вращения 10 об/мин) составляет от Most preferred are high molecular weight polyethylene having a molecular weight, determined by rheological measurements, of at least 0.5 million, preferably of from at least 1 to 15 Mill. The viscosity of these polymers at 25 ° C as measured on a 5% by weight aqueous solution using a Brookfield viscometer model RVF (spindle №2, the rotation speed of 2 rev / min) is from 4500 to 17600 cP, measured on a 2% by weight aqueous solution by said viscosimeter (spindle №1, 3, respectively, the rate of rotation of 10 revolutions / min) is from 400 до 4000 сП, соответственно при измерении на 1%-ном по массе водном растворе с помощью указанного вискозиметра (шпиндель №2, скорость вращения 2 об/мин), составляет от 1650 до 10000 сП. 400 to 4000 cps, respectively as measured at 1% by weight aqueous solution by said viscosimeter (spindle №2, the rotation speed of 2 rev / min) is from 1650 to 10000 cPs.

Подобные полимеры предпочтительно использовать в виде порошков. Such polymers are preferably used in the form of powders. Они могут быть растворимы в воде. They may be water-soluble.

Для придания предлагаемой в изобретении лекарственной форме необходимого сопротивления разрушению дополнительно можно использовать, кроме того, по меньшей мере один природный или синтетический воск (Г) с сопротивлением разрушению, измеренным в соответствии с представленной ниже в настоящем описании методикой, по меньшей мере 500 Н. Предпочтительны при этом воски с температурой размягчения, составляющей по меньшей мере 60°С. To make the inventive dosage form required fracture resistance can be further used, in addition, at least one natural or synthetic wax (D) with a breaking strength, measured according to the below procedure herein, at least 500 N. Preferred wherein the waxes having a softening point of at least 60 ° C. Более предпочтительны карнаубский воск и пчелиный воск. More preferred are carnauba wax and beeswax. Наиболее предпочтителен карнаубский воск. Most preferred is carnauba wax. Карнаубский воск представляет собой природный воск, который получают из листьев карнаубы (восконосной пальмы) и температура размягчения которого составляет по меньшей мере 80°С. Carnauba wax is a natural wax which is obtained from the leaves of carnauba (voskonosnoy palm), and a softening temperature of which is at least 80 ° C. При дополнительном использовании воскового компонента его совместно с по меньшей мере одним полимеров (В) применяют в таких количествах, чтобы сопротивление лекарственной формы разрушению составляло по меньшей мере 500 Н. With the additional use of a wax component in conjunction with at least one polymer (B) is used in such quantities that the fracture resistance of the dosage form is at least 500 N.

Компонент (В) предпочтительно использовать в количестве от 20 до 99,9 мас.%, более предпочтительно в количестве по меньшей мере 30 мас.%, наиболее предпочтительно в количестве по меньшей мере 40 мас.%, в пересчете на всю массу лекарственной формы. Component (B) is preferably used in an amount of from 20 to 99.9 wt.%, More preferably in an amount of at least 30 wt.%, Most preferably in an amount of at least 40 wt.%, Based on the total weight of the formulation.

В качестве вспомогательных веществ (Б) можно использовать обычно применяемые при приготовлении твердых лекарственных форм вспомогательные вещества. As auxiliary substances (B) can be used conventionally used in the preparation of solid dosage forms auxiliaries. В предпочтительном варианте к ним относятся пластификаторы, такие как полиэтиленгликоль, вспомогательные вещества, влияющие на высвобождение действующего вещества, предпочтительно гидрофобные или гидрофильные, более предпочтительно гидрофильные, полимеры, наиболее предпочтительно гидроксипропилцеллюлоза, и/или антиокислители. In a preferred embodiment, these include plasticisers such as polyethylene glycol, auxiliary substances which influence the release of active ingredient, preferably hydrophobic or hydrophilic, preferably hydrophilic polymers, particularly preferably hydroxypropylcellulose, and / or antioxidants. Для применения в качестве антиокислителей пригодны аскорбиновая кислота, бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, соли аскорбиновой кислоты, монотиоглицерин, фосфористая кислота, витамин С, витамин Е и его производные, бисульфит натрия, наиболее предпочтительно бутилгидрокситолуол (БГТ) или бутилгидроксианизол (БГА) и α-токоферол. For use as antioxidants suitable ascorbic acid, butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluene, salts of ascorbic acid, monothioglycerol, phosphorous acid, vitamin C, vitamin E and derivatives thereof, sodium bisulfite, particularly preferably butylhydroxytoluene (BHT) or butylhydroxyanisole (BHA) and α-tocopherol.

Антиокислитель предпочтительно использовать в количестве от 0,01 до 10 мас.%, более предпочтительно от 0,03 до 5 мас.%, в пересчете на всю массу лекарственной формы. The antioxidant is preferably used in an amount of from 0.01 to 10 wt.%, More preferably from 0.03 to 5 wt.%, Based on the total weight of the formulation.

Предлагаемые в изобретении лекарственные формы отличаются тем, что их благодаря их твердости невозможно измельчить в порошок обычными, имеющимися в распоряжении подручными средствами, такими как ступка и пестик. The inventive formulations are characterized in that they are due to their hardness can not be ground to powder by conventional available to the improvised means, such as a mortar and pestle. Тем самым практически полностью исключается возможность немедицинского употребления содержащихся в них действующих веществ путем их перорального, парентерального, прежде всего внутривенного, или назального введения в организм. Thereby almost completely exclude the possibility of non-medical use they contain active ingredients by their oral, parenteral, in particular intravenous or nasal administration into the body. Вместе с тем предлагаемые в изобретении лекарственные формы с целью предотвратить любое их возможное применение не по назначению в одном из предпочтительных вариантов могут содержать в качестве вспомогательных веществ (Б) дополнительные затрудняющие, соответственно предотвращающие немедицинское употребление входящих в их состав действующих веществ средства. However, the inventive dosage forms to prevent any of their possible use for other purposes in a preferred embodiment may comprise as auxiliary substances (B) additional complicating respectively preventing non-medical use of their component active agent substances.

Так, в частности, предлагаемая в изобретении, защищенная от применения не по назначению лекарственная форма наряду с одним или несколькими действующими веществами, потенциально являющимися объектом их немедицинского употребления, по меньшей мере одним повышающим ее твердость полимером (В) и возможно по меньшей мере одним воском (Г) может также содержать в качестве вспомогательных веществ (Б) по меньшей мере один из следующих компонентов (а)-(е): In particular, according to the invention is protected from improper use is the dosage form along with one or more active substances, potentially are the subject of non-medical use, with at least one boosting its hardness polymer (B) and optionally at least one wax (D) can also comprise as auxiliary substances (B) at least one of the following components (a) - (e):

(а) по меньшей мере одно раздражающее полость носа и/или глотки вещество, (A) at least one irritating the nasal cavity and / or pharynx substance

(б) по меньшей мере одно повышающее вязкость средство (загуститель), которое в извлеченном из лекарственной формы с помощью минимально необходимого количества водной жидкости экстракте образует гель, который в предпочтительном варианте при его добавлении в дополнительное количество водной жидкости остается визуально различим, (B) at least one viscosity-increasing agent (thickener) which in the extracted from the dosage form using the minimum necessary amount of an aqueous extract liquid forms a gel, which in the preferred embodiment, when it is added in an additional quantity of aqueous fluid remains visually distinguishable,

(в) по меньшей мере один антагонист для каждого из действующих веществ, потенциально являющихся объектом их немедицинского употребления, (C) at least one antagonist for each of the active ingredients, are the subject of potentially non-medical use,

(г) по меньшей мере одно рвотное средство. (G) at least one emetic.

(д) по меньшей мере один краситель в качестве аверсивного средства, (D) at least one dye as an aversive agent,

(е) по меньшей мере одно горькое вещество. (E) at least one bitter substance.

Каждый из вышеуказанных компонентов (а)-(е) индивидуально пригоден для дополнительной защиты предлагаемой в изобретении лекарственной формы от применения не по назначению. Each of the above components (a) - (e) individually suitable for additional protection of the inventive dosage form by the application for other purposes. Так, в частности, компонент (а) предпочтительно использовать для защиты лекарственной формы от немедицинского употребления содержащегося в ней действующего вещества путем его назального, перорального и/или парентерального, предпочтительно внутривенного, введения в организм, компонент (б) предпочтительно использовать в целях воспрепятствовать немедицинскому употреблению действующего вещества путем его парентерального, преимущественно внутривенного, и/или назального введения в организм, компонент (в) предпочтительно использовать для In particular, component (a) is preferably used to protect the dosage form from the non-medical use of the contained active substance through its nasal, oral and / or parenteral, preferably intravenous, administration of a component (b) is preferably used in order to prevent non-medical use of the active substance through its parenteral, preferably intravenous and / or nasal administration to the component (c) is preferably used for защиты от немедицинского употребления действующего вещества путем его назального и/или парентерального, преимущественно внутривенного, введения в организм, компонент (г) предпочтительно использовать для защиты от немедицинского употребления действующего вещества путем его парентерального, преимущественно внутривенного, и/или перорального и/или назального введения в организм, компонент (д) предпочтительно использовать в качестве визуального отталкивающего средства для защиты от немедицинского употребления действующего вещества п protection against non-medical use of the active substance through its nasal and / or parenteral, preferably intravenous, administration of a component (d) is preferably used for the protection of non-medical use of the active substance through its parenteral, preferably intravenous and / or oral and / or nasal administration the body, the component (d) is preferably used as a visual repellent agent for protection against non-medical use of the active substance n тем его перорального или парентерального введения в организм, а компонент (е) предпочтительно использовать для защиты от немедицинского употребления действующего вещества путем его перорального или назального введения в организм. so its oral or parenteral administration, and component (e) is preferably used for the protection of non-medical use of the active substance through its oral or nasal administration into the body. Предлагаемое в изобретении использование по меньшей мере одного из указанных выше компонентов в дополнение к остальным ингредиентам предлагаемых в изобретении лекарственных форм позволяет дополнительно осложнить их применение не по назначению. The inventive use of at least one of the above components in addition to the remaining ingredients of the inventive dosage forms can further complicate their use for other purposes.

В одном из вариантов предлагаемая в изобретении лекарственная форма может также содержать комбинацию из двух или более компонентов (а)-(е), предпочтительно комбинацию из компонентов (а), (б) и необязательно (в) и/или (е) и/или (д), соответственно из компонентов (а), (б) и необязательно (г) и/или (е) и/или (д). In one embodiment, the inventive dosage form may also comprise a combination of two or more of the components (a) - (e), preferably a combination of the components (a), (b) and optionally (c) and / or (e) and / or (d), respectively, of components (a), (b) and optionally (d) and / or (e) and / or (d).

В другом варианте предлагаемая в изобретении лекарственная форма может содержать все компоненты (а)-(е). In another embodiment, the inventive dosage form may comprise all the components (a) - (e).

Если предлагаемая в изобретении лекарственная форма содержит защищающий ее от применения не по назначению компонент (а), то в качестве раздражающих полость носа и/или глотки веществ согласно изобретению могут использоваться все те вещества, которые при соответствующем попадании в организм через полость носа и/или глотки провоцируют ответную реакцию организма, которая либо проявляется в возникновении столь неприятных ощущений, например жжения, что пропадает дальнейшее желание или становится невозможным продолжить введение соответств If according to the invention the dosage form comprises protecting it from applications not component (a) destination, then as irritating the nasal cavity and / or substances throat according to the invention can be used all those substances which at appropriate ingested through the nasal cavity and / or pharynx provoke a response of the organism which is either manifest in the occurrence of such unpleasant sensations such as burning, further desire that disappears or it becomes impossible to continue the administration of an appropriate ющего действующего вещества в организм, либо на физиологическом уровне препятствует приему соответствующего действующего вещества, например проявляется в повышенном выделении носового секрета или чиханье. guide the active substance into the body or at a physiological level prevents reception of the particular active substance, for example manifested in an increased allocation nasal secretion or sneezing. Подобные обычно раздражающие полость носа и/или глотки вещества и при их парентеральном, прежде всего внутривенном, попадании в организм вызывают очень неприятные ощущения вплоть до появления невыносимых болей, отбивая всякое желание или делая невозможным дальнейшее введение соответствующего действующего вещества в организм. Such usually irritating the nasal cavity and / or pharynx and substance when administered parenterally, especially intravenously, the body contact causes very unpleasant feelings until the appearance of unbearable pain, discouraging any desire or making it impossible to continue administering the active compound to an organism.

К наиболее пригодным для применения в предусмотренных изобретением целях раздражающим полость носа и/или глотки веществам относятся вещества, которые вызывают жжение, зуд, позыв к чиханию, повышенное выделение секрета или одновременно оказывают по меньшей мере два таких раздражающих действия. The most suitable for use in the invention provided irritating to the nasal cavity and / or pharynx substances include substances which cause burning, itching, an urge to sneeze, increased secretion or excretion simultaneously have at least two such irritating action. Соответствующие вещества и их обычно применяемые количества известны специалистам в данной области либо могут быть определены путем проведения простых предварительных опытов. Suitable substances and their amounts used usually known to those skilled in the art or can be determined by conducting simple preliminary experiments.

Основу раздражающего полость носа и/или глотки вещества, используемого в качестве компонента (а), предпочтительно составляет одно или несколько раздражающих ("жгучих") веществ из по меньшей мере одного содержащего его(их) лекарственного или употребляемого в пищу растения либо одна или несколько содержащих его(их) частей такого растения. The basis of irritating the nasal cavity and / or pharynx substance used as component (a) is preferably one or more irritant ( "burning") substances from at least one of its (their) medicament or of a food plant or one or more containing it (them) parts of such a plant.

Соответствующие лекарственные или употребляемые в пищу растения, содержащие раздражающие вещества, известны специалистам в данной области и описаны, например, в книге "Pharmazeutische Biologic - Drogen und ihre Inhaltsstoffe", Prof. Appropriate dosage or edible plants containing irritants are known to those skilled in the art and are described, for example, in "Pharmazeutische Biologic - Drogen und ihre Inhaltsstoffe", Prof. Dr. Dr. Hildebert Wagner, 2-е, переработанное, изд., изд-во Gustav Fischer Verlag, Stuttgart-New York, 1982, cc.82 и далее. Hildebert Wagner, 2nd, revised ed., Publishing house Gustav Fischer Verlag, Stuttgart-New York, 1982, cc.82 and beyond. Соответствующие разделы этой книги тем самым включены в настоящее описание в качестве ссылки и являются его частью. The relevant sections of the book are hereby incorporated herein by reference and are part of it.

Под лекарственной формой подразумевается отдельная, соответственно отделяемая разовая дозированная форма (дозированная единица), как, например, таблетка или капсула. Under the separate dosage form is meant, respectively, the detachable unit dosage forms (dosage units), such as a tablet or capsule.

В предпочтительном варианте к предлагаемой в изобретении лекарственной форме можно добавлять в качестве компонента (а) одно или несколько раздражающих веществ из по меньшей мере одного соответствующего содержащего его(их) лекарственного или употребляемого в пищу растения, выбранного из группы, включающей Allii sativi Bulbus, Asari Rhizoma с. In a preferred embodiment for the inventive dosage form may be added as component (a) one or more irritating substances from at least one respective free of its (their) medicament or of a food plant, selected from the group consisting Allii sativi Bulbus, Asari Rhizoma with. Herba, Calami Rhizoma, Capsici Fructus (стручковый перец), Capsici Fructus acer (кайенский перец), Curcumae longae Rhizoma, Curcumae xanthorrhizae Rhizoma, Galangae Rhizoma, Myristicae Semen, Piperis nigri Fructus (перец), Sinapis albae (Erucae) Semen, Sinapis nigri Semen, Zedoariae Rhizoma и Zingiberis Rhizoma, наиболее предпочтительно из группы, включающей Capsici Fructus (стручковый перец), Capsici Fructus acer (кайенский перец) и Piperis nigri Fructus (перец). Herba, Calami Rhizoma, Capsici Fructus (capsicum), Capsici Fructus acer (cayenne pepper), Curcumae longae Rhizoma, Curcumae xanthorrhizae Rhizoma, Galangae Rhizoma, Myristicae Semen, Piperis nigri Fructus (pepper), Sinapis albae (Erucae) Semen, Sinapis nigri Semen, Zedoariae Rhizoma and Zingiberis Rhizoma, most preferably from the group comprising Capsici Fructus (capsicum), Capsici Fructus acer (cayenne pepper) and Piperis nigri Fructus (pepper).

Под раздражающими веществами из содержащих их лекарственных или употребляемых в пищу растений предпочтительно подразумеваются о-метокси(метил)фенольные соединения, амиды кислот, горчичные масла или сульфидные соединения либо их производные. Under irritating substances of medicaments containing them or plants used in the food is preferably refers to the o-methoxy (methyl) phenol compounds, acid amides, mustard oils or sulfide compounds or derivatives thereof.

По меньшей мере одно раздражающее вещество из содержащих его лекарственных или употребляемых в пищу растений наиболее предпочтительно выбирать из группы, включающей миристицин, элемицин, изоэвгенол, α-асарон, сафрол, джинджиролы, ксанторизол, капсаициноиды, предпочтительно капсаицин, производные капсаицина, такие как N-ваниллил-9Е-октадеценамид, дигидрокапсаицин, нордигидрокапсаицин, гомокапсаицин, норкапсаицин и номоркапсаицин, пиперин, предпочтительно транс-пиперин, глюкозинолатов, предпочтительно на основе нелетучих горчичных мас At least one of the irritant medicaments containing it or plants used in the food, most preferably selected from the group consisting of myristicin, elemicin, isoeugenol, α-asaron, safrole, dzhindzhiroly, ksantorizol, capsaicinoids, preferably capsaicin, capsaicin derivatives, such as N- vanillyl-9E-oktadetsenamid, dihydrocapsaicin, nordihydrocapsaicin, homocapsaicin, and norkapsaitsin nomorkapsaitsin, piperine, preferably trans-piperine, glucosinolates, preferably based on non-volatile mustard weight л, наиболее предпочтительно на основе n-гидроксибензилированного горчичного масла, содержащего метилмеркаптогруппы горчичного масла или метилсульфонилированного горчичного масла, и производные указанных веществ. l, most preferably based on n-Hydroxybenzylated mustard oil containing metilmerkaptogruppy metilsulfonilirovannogo mustard oil or mustard oil, and derivatives thereof.

В предпочтительном варианте содержание частей соответствующих лекарственных или употребляемых в пищу растений, содержащих раздражающие вещества, в предлагаемой в изобретении лекарственной форме может составлять от 0,01 до 30 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,1 до 0,5 мас.%, в пересчете на всю массу дозированной лекарственной формы. In a preferred embodiment, the contents or parts of corresponding medicaments edible plants containing irritants, the proposed invention may be in the dosage form from 0.01 to 30 wt.%, Most preferably from 0.1 to 0.5 wt.% And based on the total weight of the dosage form. При использовании же одного или нескольких раздражающих веществ из соответствующих лекарственных или употребляемых в пищу растений содержание такого(их) вещества(веществ) в предлагаемой в изобретении дозированной лекарственной форме предпочтительно должно составлять от 0,001 до 0,005 мас.% в пересчете на всю ее массу. When using the one or more irritating substances from the appropriate dosage or edible plants such content (s) agent (s) is preferably in the inventive dosage form should range from 0.001 to 0.005 wt.% Based on the total weight of it.

Другая возможность воспрепятствовать применению предлагаемой в изобретении лекарственной формы не по назначению состоит в добавлении к ней по меньшей мере одного повышающего вязкость средства в качестве еще одного компонента (б), который предотвращает немедицинское употребление входящего в состав лекарственной формы действующего вещества и которое в извлеченном из лекарственной формы с помощью минимально необходимого количества водной жидкости экстракте, предпочтительно в виде водного экстракта, образует гель, безопасное введение Another possibility to prevent the use proposed in the dosage forms of the invention for other purposes consists in adding thereto at least one viscosity-increasing agent as a further component (b) which prevents non-medical use is part of the dosage form of the active substance and which is extracted from the dosage form using the minimum necessary amount of aqueous liquid extract, preferably in the form of aqueous extract, gels, safe administration которого в организм маловероятно и который в предпочтительном варианте при его добавлении в дополнительное количество водной жидкости остается визуально различим. it is unlikely that the body and which in the preferred embodiment, when it is added in an additional quantity of aqueous fluid remains visually distinguishable.

Выражение "визуально различимый" согласно настоящему изобретению означает, что образовавшийся при добавлении минимально необходимого количества водной жидкости содержащий действующее вещество гель при его добавлении, предпочтительно с помощью инъекционной иглы, в дополнительное количество водной жидкости с температурой 37°С практически не растворяется в ней и сохраняет свою целостность и не поддается простым путем диспергированию, после которого стало бы возможным его парентеральное, прежде всего внутривенное, безопасное введение The expression "visually distinguishable" according to the present invention means that formed by adding the minimum necessary amount of aqueous liquid active substance-containing gel when added, preferably by an injection needle, in an additional quantity of aqueous liquid at 37 ° C substantially does not dissolve in it and stores its integrity and not be a simple way dispersion, after which it would become possible parenteral, especially intravenous, safe insertion организм. body. В предпочтительном варианте подобный гель должен оставаться визуально различим по меньшей мере в течение одной минуты, более предпочтительно в течение по меньшей мере десяти минут. In a preferred embodiment, such a gel must remain visually distinguishable for at least one minute, more preferably for at least ten minutes.

Повышение вязкости экстракта приводит к ухудшению его проходимости через иглу, соответственно его инъецируемости или даже полностью делает невозможным его инъекцию. Increasing the viscosity of the extract leads to deterioration of its permeability through the needle, respectively its injectability or even makes it impossible to injection. Остающийся визуально различимым образовавшийся гель при его добавлении в дополнительное количество водной жидкости, например, при впрыскивании в кровь, сначала сохраняет форму практически сплошной нити, которая хотя и дробится при механическом воздействии на сравнительно мелкие фрагменты, однако не поддается диспергированию или даже растворению, после которого стало бы возможным парентеральное, прежде всего внутривенное, безопасное введение такого геля в организм. Remains visually distinguishable formed a gel when added to a further quantity of aqueous liquid, e.g., when injected into blood, initially retains the shape of substantially continuous filaments which, although is crushed under mechanical action in relatively small fragments, but can not be dispersed or even dissolved, after which it would be possible parenteral, especially intravenous, safe insertion of the gel into the body. Тем самым в сочетании с по меньшей мере одним другим возможным компонентом (а), (в)-(е) применение гелеобразующего компонента (б) благодаря подобному его свойству дополнительно приводит к появлению неприятного жжения, возникновению рвоты, приданию лекарственной форме или извлеченному из нее экстракту неприятного вкуса и/или приданию лекарственной форме или извлеченному из нее экстракту отталкивающего внешнего вида. Thereby in combination with at least one other optional component (a), (c) - (e) applying gelling component (b) through such its property additionally leads to unpleasant burning, vomiting occurs, giving dosage form or extracted therefrom extract unpleasant taste and / or giving the dosage form or the extract extracted therefrom repulsive appearance.

Поэтому внутривенное введение соответствующего геля с высокой вероятностью привело бы к закупорке сосудов и тем самым к нанесению серьезного вреда здоровью. Therefore, the intravenous administration of the corresponding gel with high probability would lead to blockage of blood vessels and thus a serious damage to health.

Для проверки того или иного повышающего вязкость средства на его пригодность для применения в предлагаемой в изобретении лекарственной форме в качестве компонента (б) действующее вещество смешивают с повышающим вязкость средством и суспендируют в 10 мл воды при температуре 25°С. To test a particular viscosity enhancing agent for its suitability for use in the inventive dosage form as component (b) the active ingredient is mixed with a viscosity-increasing agent and suspended in 10 ml of water at 25 ° C. Если при этом образуется гель, который отвечает указанным выше условиям, то соответствующее повышающее вязкость средство пригодно для применения в предлагаемых в изобретении лекарственных формах в целях дополнительного предотвращения, соответственно предупреждения немедицинского употребления содержащихся в них действующих веществ. If the gel is formed, which meets the above conditions, the corresponding viscosity-increasing agent is suitable for use in the inventive dosage forms in order to further prevent, respectively warning nonmedical use they contain active substances.

При добавлении к предлагаемой в изобретении лекарственной форме компонента (б) в качестве него предпочтительно использовать одно или несколько повышающих вязкость средств, выбранных из группы, включающей микрокристаллическую целлюлозу с 11 мас.% натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (Avicel ® RC 591), натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (Blanose ® , CMC-Na С300Р, Frimulsion BLC-5 ® , Tyiose С300Р ® ), полиакриловую кислоту (Carbopol ® 980 NF, Carbopol ® 981), камедь плодов рожкового дерева (Cesagum ® LA-200, Cesagum ® LID/150, Cesagum ® LN-1), пектины, предпочтительно из цитрусовых плодов или яблок (Cesap In addition to the inventive dosage form component (b) as it is preferable to use one or more viscosity enhancing agents selected from the group comprising microcrystalline cellulose with 11 wt.% Carboxymethylcellulose sodium (Avicel ® RC 591), carboxymethylcellulose sodium ( Blanose ®, CMC-Na S300R, Frimulsion BLC-5 ®, Tyiose S300R ®), polyacrylic acid (Carbopol ® 980 NF, Carbopol ® 981), locust bean gum (Cesagum ® LA-200, Cesagum ® LID / 150, Cesagum ® LN-1), pectins, preferably from citrus fruits or apples (Cesap ectin ® HM Medium Rapid Set), крахмал восковидной кукурузы (C*Gel 04201 ® ), альгинат натрия (Frimulsion ALG (E401) ® ), гуаровую камедь (Frimulsion ВМ ® , Polygum 26/1-75 ® ), ι-каррагинан (Frimulsion D021 ® ), камедь карайи, геллановую камедь (Kelcogel F ® , Kelcogel LT100 ® ), галактоманнан (Meyprogat 150 ® ), камедь тары (Polygum 43/1 ® ), пропиленгликольальгинат (Protanal-Ester SD-LB ® ), гиалуронат натрия, трагант, камедь тары (Vidogum SP 200 ® ), велановую камедь (К1А96), представляющую собой получаемый ферментативным путем полисахарид, и ксантановую камедь (Xantural 180 ® ). ectin ® HM Medium Rapid Set), waxy maize starch (C * Gel 04201 ®), sodium alginate (Frimulsion ALG (E401) ®), guar gum (Frimulsion BM ®, Polygum 26 / 1-75 ®), ι-carrageenan ( Frimulsion D021 ®), karaya gum, gellan gum (Kelcogel F ®, Kelcogel LT100 ® ), galactomannan (Meyprogat 150 ®), tara gum (Polygum 43/1 ®), propylene glycol alginate (Protanal-Ester SD-LB ® ), sodium hyaluronate , tragacanth, tara gum (Vidogum SP 200 ®), welan gum (K1A96), which is a polysaccharide obtained by fermentation, and xanthan gum (Xantural 180 ®).

Наиболее предпочтительны при этом ксантаны. Most preferred are xanthans. Приведенные в скобках обозначения представляют собой торговые наименования, под которыми соответствующие материалы поставляются на рынок. These designations in brackets are the trade names under which the respective materials are commercially available. Для соблюдения указанных выше условий повышающее(ие) вязкость средство(а) в целом достаточно использовать в количестве от 0,1 до 20 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,1 до 15 мас.%, в пересчете на всю массу лекарственной формы. To meet the above conditions increase (s) the viscosity agent (s) is generally enough to use from 0.1 to 20 wt.%, Most preferably from 0.1 to 15 wt.%, Based on the total weight of the formulation.

Содержание повышающих вязкость средств при их использовании в качестве компонента (б) в предлагаемой в изобретении лекарственной форме предпочтительно должно составлять не менее 5 мг в пересчете на каждую разовую дозированную лекарственную форму, т.е. The content of viscosity enhancing agents when they are used as component (b) preferably should be according to the invention a dosage form for at least 5 mg per each single dosage form, i.e. на каждую дозированную единицу. per dosage unit.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в качестве компонента (б) используют те повышающие вязкость средства, которые при экстракции из лекарственной формы минимально необходимым количеством водной жидкости образуют гель с пузырьками воздуха в его объеме. In a most preferred embodiment of the present invention as component (b) use the viscosity-increasing agent, which, when extracted from the dosage forms of the minimum necessary amount of aqueous liquid to form a gel with air bubbles in its entirety. Подобные гели внешне выглядят мутными, служа дополнительным визуальным предостережением, удерживающим от их парентерального введения в организм. Such gels are hazy appearance, serving as an additional visual warning, retaining their parenteral administration.

Повышающим вязкость средством, которое при добавлении минимально необходимого количества водной жидкости образует гель, в некоторых случаях дополнительно может служить также компонент (В). Viscosity increasing agent, which, upon addition of the minimum necessary amount of aqueous liquid forms a gel, in some cases, the component may also serve in addition (B).

Повышающие вязкость средства и остальные ингредиенты предлагаемой в изобретении лекарственной формы можно также располагать в ней пространственно отдельно друг от друга. Viscosity-increasing agent and the other ingredients in the dosage form of the proposed invention can also be arranged in it spatially separate from each other.

Предлагаемая в изобретении лекарственная форма для предупреждения ее применения не по назначению и для защиты от такого применения не по назначению может далее содержать компонент (в), а именно: один или несколько антагонистов действующего вещества, соответственно действующих веществ, потенциально являющегося(имися) объектом его(их) немедицинского употребления, при этом в предпочтительном варианте антагонист(ы) присутствует(ют) в предлагаемой в изобретении лекарственной форме пространственно отдельно от остальных ее ингредиентов и пр The inventive dosage form to prevent its use for other purposes and for protection against such use for other purposes may further comprise component (c), namely one or more antagonists of the active ingredient respectively active ingredients, are potentially (imisya) object of his (their) non-medical use, wherein the antagonist is in the preferred embodiment (s) is present (dissolved) in the inventive dosage form spatially separate from its other ingredients, etc. и ее применении по прямому назначению не проявляет(ют) никакого действия. and its use for its intended purpose does not exhibit (are) no action.

Соответствующие антагонисты для предупреждения немедицинского употребления действующих веществ известны специалистам в данной области и могут содержаться в предлагаемой в изобретении лекарственной форме как таковые либо в виде соответствующих производных, прежде всего сложных или простых эфиров, или же в виде соответствующих физиологически совместимых соединений, прежде всего в виде их солей или сольватов. Suitable antagonists for preventing non-medical use of active substances are known to those skilled in the art and may be present in the inventive dosage form as such or in the form of corresponding derivatives, in particular esters or ethers, or in the form of corresponding physiologically acceptable compounds, in particular in the form of their salts or solvates.

В состав лекарственной формы, содержащей в качестве действующего вещества опиоид, предпочтительно включать антагонист, выбранный из группы, включающей налоксон, налтрексон, налмефен, налид, налмексон, налорфин или налуфин, в каждом случае необязательно в виде соответствующего физиологически совместимого соединения, прежде всего в виде основания, соли или сольвата. The composition of dosage forms containing as active ingredient an opioid, preferably include an antagonist selected from the group consisting of naloxone, naltrexone, nalmefene, nalid, nalmekson, nalorphine or nalufin, in each case optionally in the form of corresponding physiologically acceptable compounds, in particular in the form of base, salt or solvate thereof. Соответствующие антагонисты, если в состав предлагаемой в изобретении лекарственной формы предусмотрено включение компонента (в), используют в количестве не менее 1 мг, более предпочтительно в количестве от 3 до 100 мг, наиболее предпочтительно в количестве от 5 до 50 мг, из расчета на одну лекарственную форму, т.е. Suitable antagonists if the composition proposed in the switch component dosage form of the invention provides (a) is used in an amount of at least 1 mg, more preferably in an amount of from 3 to 100 mg, most preferably in an amount of from 5 to 50 mg, per one dosage form, i.e. на одну дозированную единицу. per dosage unit.

В состав предлагаемой в изобретении лекарственной формы, содержащей в качестве действующего вещества стимулятор, в качестве его антагониста предпочтительно включать нейролептик, предпочтительно по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, включающей галоперидол, прометацин, флуфеназин, перфеназин, левомепромазин, тиоридазин, перазин, хлорпромазин, хлорпротиксин, зуклопентиксол, флупентиксол, протипендил, зотепин, бенперидол, пипамперон, мелперон и бромперидол. The composition according to the invention the dosage form comprising as active ingredient a stimulant, as its antagonist preferably comprise a neuroleptic, preferably at least one compound selected from the group consisting of haloperidol, prometatsin, fluphenazine, perphenazine, levomepromazine, thioridazine, perazin, chlorpromazine , hlorprotiksin, zuclopenthixol, flupentixol, protipendil, zotepine, Benperidol, pipamperone, melperon and bromperidol.

Указанные антагонисты предпочтительно включать в состав предлагаемой в изобретении лекарственной формы в обычной, известной специалистам в данной области терапевтической дозировке, а наиболее предпочтительно - в дозировке, которая из расчета на одну дозированную единицу в 2-3 раза превышает обычную дозировку. These preferably include antagonists of the proposed invention in the dosage form in a conventional, known to those skilled in the art a therapeutic dosage, and most preferably - in a dosage which per single dosage unit is 2-3 times the normal dosage.

Предлагаемая в изобретении лекарственная форма для предупреждения ее применения не по назначению и для защиты от такого применения не по назначению может также содержать компонент (г), которым является по меньшей мере одно рвотное средство, которое в предпочтительном варианте должно присутствовать в предлагаемой в изобретении лекарственной форме пространственно отдельно от остальных ее ингредиентов и при ее применении по прямому назначению не должно проявлять в организме никакого действия. The inventive dosage form to prevent its use for other purposes and for protection against such use for other purposes may also contain component (d) which is at least one emetic, which is preferably be present in the inventive dosage form spatially separately from its remaining ingredients and when it is used for its intended purpose must not exhibit any effect in the body.

Соответствующие рвотные средства для предупреждения немедицинского употребления действующего вещества известны специалистам в данной области и могут содержаться в предлагаемой в изобретении лекарственной форме как таковые либо в виде соответствующих производных, прежде всего сложных или простых эфиров, или же в виде соответствующих физиологически совместимых соединений, прежде всего в виде их солей или сольватов. Suitable emetics for the prevention of non-medical use of active substances are known to those skilled in the art and may be present in the inventive dosage form as such or in the form of corresponding derivatives, in particular esters or ethers, or in the form of corresponding physiologically acceptable compounds, in particular in the form of their salts or solvates.

В составе предлагаемой в изобретении лекарственной формы в предпочтительном варианте можно использовать рвотное средство на основе одного или нескольких веществ, содержащихся в корне ипекакуаны (рвотном корне), предпочтительно на основе содержащегося в нем эметина, и описанных, например, в книге "Pharmazeutische Biologic - Drogen и ihre Inhaltsstoffe", Prof. In the composition according to the invention the dosage form in a preferred embodiment can be used emetic based on one or more substances contained in the root of ipecacuanha (ipecac), preferably based on contained therein emetine, and described, for example, in "Pharmazeutische Biologic - Drogen and ihre Inhaltsstoffe ", Prof. Dr. Dr. Hildebert Wagner, 2-е, переработанное, изд., изд-во Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 1982. Соответствующие разделы этой книги тем самым включены в настоящее описание в качестве ссылки и являются его частью. Hildebert Wagner, 2nd, revised ed., Publishing house Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 1982. The relevant sections of this book are hereby incorporated herein by reference and are part of it.

В предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении лекарственная форма может содержать в качестве компонента (г) рвотное средство эметин, предпочтительно в количестве не менее 3 мг, более предпочтительно не менее 10 мг, наиболее предпочтительно в количестве не менее 20 мг, из расчета на одну лекарственную форму, т.е. In a preferred embodiment, the inventive dosage form may comprise as component (d) emetic emetine, preferably in an amount of at least 3 mg, more preferably at least 10 mg, most preferably in an amount of at least 20 mg per unit dosage form , ie на одну дозированную единицу. per dosage unit.

Равным образом в другом предпочтительном варианте в качестве рвотного средства в предлагаемой в изобретении лекарственной форме для ее защиты от применения не по назначению можно использовать апоморфин, предпочтительно в количестве не менее 3 мг, более предпочтительно не менее 5 мг, наиболее предпочтительно не менее 7 мг, из расчета на одну дозированную единицу. Likewise, in another preferred embodiment as an emetic in the inventive dosage form to protect it from use for other purposes can be used apomorphine, preferably in an amount of at least 3 mg, more preferably not less than 5 mg, most preferably at least 7mg, per single dosage unit.

Если предлагаемая в изобретении лекарственная форма содержит компонент (д) в качестве еще одного препятствующего ее применению не по назначению вспомогательного вещества, то подобный краситель прежде всего при попытке экстрагировать из лекарственной формы действующее вещество для его парентерального, преимущественно внутривенного, введения в организм придает соответствующему водному раствору интенсивную окраску, которая может вызвать зрительный отталкивающий эффект. If according to the invention the dosage form comprises component (d) as a further prevents its use for other purposes auxiliary substances, such a colorant especially when attempting to extract from the dosage form of the active substance for its parenteral, preferably intravenous, administration to an organism gives the corresponding aqueous solution of intense color which may cause eye repellent effect. Подобное изменение окраски позволяет воспрепятствовать немедицинскому употреблению действующего вещества и путем его приема внутрь, которому обычно предшествует водная экстракция действующего вещества из содержащей его лекарственной формы. This color change allows to prevent non-medical use of active substances and by means of its intake, which is usually preceded by aqueous extraction of the active substance from the dosage form containing the same. Соответствующие красители, а также количества, в которых их требуется использовать для достижения необходимого зрительного отталкивающего эффекта, рассмотрены в публикации WO 03/015531, соответствующие разделы которой тем самым включены в настоящее описание в качестве ссылки и являются его частью. Suitable dyes and the quantities in which they want to use to achieve the desired visual repellent effect are discussed in publication WO 03/015531, the relevant sections of which are hereby incorporated herein by reference and are part of it.

Если предлагаемая в изобретении лекарственная форма содержит в качестве еще одного препятствующего ее применению не по назначению вспомогательного вещества компонент (е), то подобное добавление к лекарственной форме по меньшей мере одного горького вещества позволяет благодаря вызываемому им ухудшению вкуса лекарственной формы дополнительно воспрепятствовать немедицинскому употреблению содержащегося в ней действующего вещества путем его перорального и/или назального введения в организм. If according to the invention the dosage form comprises as a further prevents its use for other purposes auxiliary component (e), such an addition to the dosage form, at least one bitter substance lets through the dosage form it causes deterioration of taste further prevent non-medical use contained in active substance therein by its oral and / or nasal administration to an organism.

Соответствующие горькие вещества, а также их необходимые для достижения требуемого эффекта количества описаны в заявке US 2003/0064099 А1, соответствующие разделы которой тем самым включены в настоящее описание в качестве ссылки и являются его частью. Suitable bitter substances and their required to achieve the desired effect described in patent application number US 2003/0064099 A1, the relevant sections of which are hereby incorporated herein by reference and are part of it. В качестве горьких веществ предпочтительно применять ароматические масла, предпочтительно масло перечной мяты, эвкалиптовое масло, масло горького миндаля, ментол, ароматические вещества плодов, предпочтительно ароматические вещества цитронов, апельсинов, лимонов, грейпфрутов или смеси ароматических веществ указанных плодов, и/или бензоат денатония (Bitrex ® ). As bitter substances are preferably used aromatic oils, preferably peppermint oil, eucalyptus oil, oil of bitter almonds, menthol, aromatic substances fruits, preferably aromatic substances citron, oranges, lemons, grapefruits or mixtures of aromatics said fruits and / or benzoate denatonium ( Bitrex ®). Особенно предпочтителен при этом бензоат денатония. Especially preferred for this denatonium benzoate.

Предлагаемая в изобретении твердая лекарственная форма пригодна для перорального, вагинального или ректального, предпочтительно перорального, применения. The inventive solid dosage form suitable for oral, vaginal, or rectal, preferably oral, application. В предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении лекарственная форма не является пленочной. In a preferred embodiment, the inventive dosage form is not a film. Предлагаемая в изобретении лекарственная форма может быть представлена в дисперсном (сыпучем) виде, предпочтительно в виде микротаблеток, микрокапсул, микропеллетов, гранулятов, сфероидов, крупинок или пеллетов, необязательно в расфасованном в капсулы или в спрессованном в таблетки виде, и предпочтительно предназначена для перорального применения. The inventive dosage form may be presented in particulate (particulate) form, preferably in the form of microtablets, microcapsules, micropellets, granules, spheroids, pellets or pellets, optionally packaged in capsules or compressed into a tablet form, and is preferably intended for oral use . В предпочтительном варианте размер, соответственно полидисперсность указанных микротаблеток, микрокапсул, микропеллетов, гранулятов, сфероидов, крупинок или пеллетов лежит в пределах от 0,1 до 3 мм, наиболее предпочтительно от 0,5 до 2 мм. In a preferred embodiment, the size, polydispersity, respectively indicated microtablets, microcapsules, micropellets, granules, spheroids, pellets or pellets is in the range of 0.1 to 3 mm, most preferably from 0.5 to 2 mm. В зависимости от типа и требуемых свойств лекарственной формы для ее приготовления в некоторых случаях можно также использовать обычные вспомогательные вещества (Б). Depending on the type and the desired properties of the dosage form for its preparation, in some cases it is also possible to use conventional auxiliary substances (B).

Предлагаемую в изобретении защищенную от применения не по назначению лекарственная форму изготавливают путем термоформования с помощью экструдера без изменения при этом окраски экструдата. The inventive protected from improper use is the dosage form is manufactured by thermoforming using an extruder without changing the coloring of the extrudate.

Для определения степени обусловленного подобным термоформованием изменения окраски сначала определяют цвет смеси исходных компонентов, входящих в состав лекарственной формы, но без добавления придающего окраску компонента, например цветного пигмента или обладающего собственной окраской компонента (такого как α-токоферол). To determine the extent caused by such thermoforming discoloration initially determine the color mixture of the starting components comprising the dosage form, but without the addition of color-imparting component, such as a color pigment or color having its own component (such as α-tocopherol). Этот состав затем подвергают согласно изобретению термоформованию, проводя все стадии процесса, включая охлаждение экструдата, в атмосфере инертного газа. This composition is then thermoformed according to the invention, conducting all process steps, including cooling of the extrudate under an inert gas atmosphere. Для сравнения такой же состав подвергают термоформованию тем же способом, но не в атмосфере инертного газа. For comparison, the same composition is subjected to thermoforming in the same manner, but not in an inert gas atmosphere. Далее определяют окраску обеих приготовленных из одинаковых исходных составов лекарственных форм, одну из которых получали в соответствии с изобретением, а другую - в сравнительных целях. Next define the color of both prepared from the same starting formulation of dosage forms, one of which was prepared in accordance with the invention, and another - for comparative purposes. Для определения окраски используют атлас цветов "Munsell Book of Colour", изданный в 1966 г. компанией Munsell Colour Company Baltimore, шт.Мэриленд, США. To determine the color using color atlas "Munsell Book of Colour", published in 1966 by Munsell Colour Company Baltimore, sht.Merilend, USA. Если термоформованная в соответствии с изобретением лекарственная форма имеет цвет с идентификационным номером N 9,5/, а максимум имеет цвет с идентификационным номером 5Y 9/1, то процесс термоформования классифицируют как не сопровождающийся изменением окраски. If thermoformed in accordance with the invention, the dosage form has a color with identification number N 9,5 /, and the maximum is the color with the identification number 5Y 9/1, thermoforming process that is classified as not accompanied by a color change. Если же лекарственная форма после термоформования имеет определенный по атласу цветов "Munsell Book of Colour" цвет с идентификационным номером 5Y 9/2 или более, то процесс термоформования классифицируют как сопровождающийся изменением окраски. If the dosage form after thermoforming is defined by the color satin "Munsell Book of Colour" color identification number 5Y 9/2 or more, the process is classified as Thermoforming is accompanied by a color change.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что защищенные от применения не по назначению предлагаемым в изобретении способом твердые лекарственные формы не проявляют никакого классифицируемого по описанной выше методике изменения цвета, если весь процесс их приготовления проводят в атмосфере инертного газа, предпочтительно азота, с использованием экструдера для их термоформования. It has now surprisingly been found that are protected from improper use is the method of the invention the solid dosage forms do not exhibit any of the classified by the above described method of color change, if the whole process for their preparation is carried out in an inert gas atmosphere, preferably nitrogen, using an extruder for their thermoforming.

В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения является способ приготовления предлагаемых в изобретении защищенных от применения не по назначению лекарственных форм, отличающийся тем, что In accordance with another aspect of the present invention is a method of preparation according to the invention are protected from improper use is the dosage form, characterized in that

1) компоненты (А), (Б), (В) и возможно используемый компонент (Г) смешивают между собой, а также смешивают с ними либо при необходимости смешивают отдельно с добавлением компонента (В) и возможно используемого компонента (Г) возможно используемые дополнительные компоненты (а)-(е), 1) components (A), (B), (B) and optionally used component (D) are mixed together and mixed with them or mixed separately with the addition component if necessary (B) and optionally used component (F) optionally used additional components (a) - (e)

2) полученную смесь или полученные смеси нагревают в экструдере по меньшей мере до температуры размягчения компонента (В) и путем приложения усилия экструдируют через выходное отверстие экструдера, 2) the resultant mixture or the resultant mixtures is heated in the extruder at least up to the softening temperature of the component (B) and by application of force is extruded through the outlet of the extruder,

3) еще пластичный экструдат разделяют на отдельные части, из которых формуют лекарственные формы, или 3) the still plastic extrudate is separated into individual pieces from which molded dosage forms, or

4) из охлажденного и при необходимости вновь нагретого разделенного на отдельные части экструдата формуют лекарственные формы, проводя при этом стадии 2) и 3) и необязательно стадии 1) и 4) в атмосфере инертного газа, предпочтительно азота. 4) the cooled and if necessary, heated again divided into individual pieces of the extrudate is molded dosage forms, thus carrying out the step 2) and 3) and optionally step 1) and 4) in an inert gas atmosphere, preferably nitrogen.

Смешение компонентов на стадии 1) может также происходить уже в экструдере. Mixing of components in step 1) can also proceed in the extruder.

Для смешения компонентов (А), (Б), (В) и возможно (Г), а также смешения с ними, соответственно отдельного смешения возможно используемых дополнительных компонентов (а)-(е) и при необходимости компонентов (В) и возможно используемого компонента (Г) используют, соответственно в каждом случае используют известный смеситель. For mixing the components (A), (B), (B) and optionally (D) and mixing them, respectively a separate mixing may use additional components (a) - (e) and optionally components (B) and optionally used component (D) is used, respectively, in each case using known mixer. Такой смеситель может представлять собой, например, валковый смеситель, вибросмеситель, работающий с созданием сдвигового усилия смеситель или смеситель принудительного перемешивания. Such a mixer can be, for example, roll mixer vibrosmesitel working with the establishment of shear mixer or compulsory mixer mixing.

Компонент (В) и возможно используемый компонент (Г) перед их смешением с остальными компонентами согласно изобретению предпочтительно объединять с антиокислителем. Component (B) and optionally used component (F) before mixing with the other components according to the invention is preferably combined with an antioxidant. С этой целью оба компонента (В) и (Г) можно смешивать с антиокислителем, для чего в предпочтительном варианте антиокислитель растворяют или суспендируют в легко летучем растворителе, полученный раствор, соответственно полученную суспензию затем до гомогенности смешивают с компонентом (В) и возможно используемым компонентом (Г) и в завершение путем сушки удаляют растворитель, предпочтительно в атмосфере инертного газа. To this end, both components (B) and (D) may be mixed with an antioxidant, which in a preferred embodiment, the antioxidant is dissolved or suspended in a readily volatile solvent and the resulting solution thus obtained suspension is then homogeneously mixed with the component (B) and possible component to be used (G) and finally the solvent is removed by drying, preferably under an inert gas atmosphere.

Для приготовления предлагаемых в изобретении лекарственных форм, которые содержат дозированные субъединицы с дополнительными предотвращающими, соответственно затрудняющими немедицинское употребление входящих в их состав действующих веществ компонентами, полученные на стадии 1) смеси можно экструдировать совместно либо раздельно. To prepare the inventive dosage forms which comprise additional subunits dosage preventing, hindering respectively nonmedical use of their constituent components of the active substances obtained in step 1) the mixture can be extruded together or separately.

В любом случае нагретую(ые) в экструдере по меньшей мере до температуры размягчения компонента (В), а предпочтительно расплавленную(ые) смесь(и) выдавливают из экструдера через его головку с по меньшей мере одним каналом. In any case heated (s) in the extruder at least up to the softening temperature of the component (B), and preferably the molten (s) a mixture of (i) is extruded from an extruder through its head with at least one channel.

Для осуществления предлагаемого в изобретении способа предпочтительно использовать обычные экструдеры, наиболее предпочтительно одно- или двухчервячные экструдеры. To carry out the inventive method preferably use conventional extruders, most preferably a single or twin screw extruders.

В предпочтительном варианте в экструдере должно иметься по меньшей мере две температурные зоны, в первой из которых, примыкающей к загрузочной и возможно предусмотренной смесительной зоне, происходит нагрев смеси по меньшей мере до температуры размягчения компонента (В). In a preferred embodiment, the extruder should be at least two temperature zones, the first of which, adjacent to the loading and possibly provided mixing zone, the mixture is heated to at least the softening temperature of the component (B). Расход формуемой смеси в предпочтительном варианте составляет от 2,0 до 8,0 кг/ч. Flow moldable mixture preferably ranges from 2.0 to 8.0 kg / h.

После нагрева до по меньшей мере температуры размягчения компонента (В) расплавленная смесь перемещается в экструдере его червяком, продолжает гомогенизироваться, компримируется, соответственно уплотняется, достигая непосредственно перед выходом из экструзионной головки минимального давления в 5 бар, предпочтительно по меньшей мере 10 бар, и в зависимости от количества каналов (отверстий) в экструзионной головке выдавливается через нее в виде экструдата или экструдатов. After heating to at least the softening temperature of the component (B), the molten mixture is placed in an extruder it worm continues to be homogenized, is compressed, condensed, respectively, reaching just before exit from the die minimum pressure 5 bar, preferably at least 10 bar, and depending on the number of channels (bores) in the extrusion die is extruded therethrough to form the extrudate or extrudates. Экструдер можно оснащать головкой с любым профилем канала, соответственно каналов в ней. The extruder head can be equipped with any channel profile channels therein respectively. Так, в частности, канал, соответственно каналы в экструзионной головке может(гут) иметь круглое сечение, предпочтительно диаметром от 0,1 до 15 мм, продолговатое сечение, предпочтительно с максимальной продольной протяженностью 21 мм и поперечной протяженностью 10 мм, или овальное сечение. Thus, in particular, channel, respectively the channels in the die (s) may have a circular cross section, preferably with a diameter of 0.1 to 15 mm oblong cross section, preferably with a maximum longitudinal length of 21 mm and a transverse length of 10 mm or an oval cross section. Предпочтительно использовать экструзионную головку с каналом, соответственно каналами круглого сечения. Preferably, use an extrusion die with a passage of circular section channels, respectively. Используемый экструдер может иметь нагреваемый или охлаждаемый корпус. As used extruder may be heated or cooled enclosure. Соответствующее термостатирование корпуса экструдера, т.е. Proper temperature control of the extruder housing, i.e. нагрев или охлаждение, зависит от средней температуры экструдируемой смеси (температуры продукта), которая (температура) должна быть не меньше температуры размягчения компонента (В), но не должна превышать температуру, выше которой может произойти недопустимое изменение свойств перерабатываемого действующего вещества, потенциально являющегося объектом его немедицинского употребления. heating or cooling, depending on the mean temperature of the extruded mixture (product temperature), which (temperature) should be, but should not be not less than the softening temperature of the component (B) exceed a temperature above which may occur unacceptable changes in the properties of the processed active substance potentially being the object its non-medical use. С учетом этого температуру экструдируемой смеси предпочтительно поддерживать ниже 180°С, более предпочтительно ниже 150°С, но не ниже по меньшей мере температуры размягчения компонента (В). Given this temperature the extrudable mixture is preferably kept below 180 ° C, more preferably below 150 ° C but not lower than at least the softening temperature of the component (B).

После экструзии расплавленной смеси и при необходимости охлаждения полученного экструдата, соответственно экструдатов его(их) предпочтительно подвергать измельчению. After extrusion of the molten mixture and optionally cooling the resultant extrudate, respectively extrudates it (them) is preferably subjected to grinding. Подобное измельчение в предпочтительном варианте может заключаться в разрезании экструдатов летучими или вращающимися ножами, водоструйными резаками, проволоками, лезвиями или лазерными резаками. Such milling in the preferred embodiment may consist in cutting the extrudates volatile or rotating knives, water jet cutters, wires, blades or laser cutters.

Для промежуточного, соответственно окончательного хранения экструдата или разделенного на отдельные части экструдата, соответственно готовых предлагаемых в изобретении лекарственных форм не требуется создание атмосферы инертного газа. To the intermediate, the final storage of the extrudate, respectively, or divided into individual pieces of the extrudate, respectively finished the inventive dosage forms do not require the creation of an inert atmosphere.

Разделенный на отдельные части экструдат можно обычными методами подвергать гранулированию или таблетированию для придания лекарственной форме окончательной формы. Divided parts on the extrudate may be subjected to conventional techniques granulation or tabletted dosage form to impart the final shape. В другом варианте имеющий форму прутка экструдат можно не разделять на отдельные части, а подвергать каландрованию пропусканием через вращающиеся во взаимно противоположных направлениях валки, которые на своих боковых поверхностях имеют расположенные друг против друга профильные углубления, с приданием экструдату таким путем профиля, который соответствует окончательному контуру лекарственной формы, предпочтительно таблетки, отделяемой затем от остального экструдата обычными методами. In another embodiment, the shaped rod extrudate can not be divided into separate parts, and subjected to calendering by passing through rotating in mutually opposite directions of the rollers, which at their side surfaces are arranged opposite each other profiled recesses, with giving the extrudate so by a profile that corresponds to a final contour dosage form, preferably a tablet, then separated from the rest of the extrudate by conventional methods.

В том случае, когда экструдат или разделенный на отдельные части экструдат не подвергают сразу же формованию с приданием ему профиля, который соответствует окончательной форме лекарственной формы, а сначала охлаждают для промежуточного хранения, дальнейшую переработку экструдата после такого его промежуточного хранения необходимо проводить в атмосфере инертного газа, предпочтительно азота, которую требуется сохранять от момента нагрева промежуточно хранившегося экструдата вплоть до завершения его пластикации и окончательного форм In the case where the extrudate or divided into separate parts extrudate not subjected immediately molded to impart the profile him that matches the final shape of the dosage form and is first cooled to an intermediate storage, further processing of the extrudate after such its intermediate storage must be performed in an inert gas atmosphere preferably nitrogen, which is required to maintain the time of heating the intermediate of stored extrudate up to the completion of its final form and plasticizing ования из него лекарственной формы. Hovhan therefrom dosage form.

Усилие, прикладываемое в экструдере к по меньшей мере пластицированной смеси, устанавливают регулированием скорости вращения и подбором геометрии транспортирующего устройства (червяка) в экструдере, а также подбором размеров выходного отверстия экструдера на значение, при котором давление в экструдере предпочтительно перед непосредственным экструдированием пластицированной смеси достигает необходимого для этого уровня. The force applied in the extruder to at least plasticized mixture adjusted variable speed of rotation and the selection of the geometry of the conveying devices (screw) in an extruder, and the selection of the outlet of the extruder size to a value at which the pressure in the extruder preferably to directly extruding the plasticized mixture reaches the desired for this level. Параметры экструзии, необходимые для получения лекарственной формы с сопротивлением разрушению по меньшей мере 500 Н, можно определять для каждого конкретного состава проведением простых предварительных экспериментов. The extrusion parameters required to obtain dosage forms with a breaking strength of at least 500 N, may be determined for any particular composition by simple preliminary experiments.

В следующем предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении лекарственная форма представлена в виде таблетки, капсулы или в виде пероральной осмотической терапевтической системы (ПОТС), предпочтительно при использовании по меньшей мере одного дополнительного, препятствующего применению лекарственной формы не по назначению компонента (а)-(е). In a further preferred embodiment according to the invention the dosage form is in the form of tablets, capsules, or as an oral osmotic therapeutic system (TPS), preferably by using at least one additional preventing the use of the dosage form not of a component intended (a) - (e) .

При включении в состав предлагаемой в изобретении лекарственной формы компонента (в) и/или компонента (г) и/или компонента (е) каждый из них необходимо использовать в такой форме или в столь низкой дозировке, чтобы при применении лекарственной формы по прямому назначению практически полностью исключить возможность проявления им причиняющего вред пациенту или снижающего эффективность действующего вещества действия. When included in the composition according to the invention component dosage form (a) and / or component (d) and / or component (e) each of them should be used in such a form or in such a low dose that, when applying the formulation for its intended purpose practically completely exclude the possibility of manifestation they harm patients or reduce the effectiveness of the active ingredient of action.

При включении в состав предлагаемой в изобретении лекарственной формы компонента (г) и/или компонента (е) дозировку каждого из них необходимо подбирать с таким расчетом, чтобы он при применении лекарственной формы по прямому назначению путем ее приема внутрь не вызывал никакой отрицательной реакции организма. When included in the composition according to the invention the dosage form of the component (d) and / or component (e) the dosage of each of them must be selected in such a way, that it when applying the formulation for its intended purpose by its oral administration did not cause any negative reactions. При превышении же предусмотренной дозировки указанных компонентов в случае применения лекарственной формы не по назначению они вызывают тошноту, соответственно позывы на рвоту, соответственно неприятные вкусовые ощущения. When exceeding the prescribed dosage of said components in the case of the formulation for other purposes, they cause nausea, retching respectively correspondingly unpleasant mouthfeel. Конкретную дозу компонента (г) и/или компонента (е), при которой пациент при применении лекарственной формы по прямому назначению путем ее приема внутрь все еще остается толерантен к каждому из этих компонентов, можно определить путем проведения простых предварительных опытов. The specific dose of component (d) and / or component (e) in which the patient when applying the formulation for its intended purpose by its ingestion still tolerant to each of these components can be determined by conducting simple preliminary experiments.

Если же для защиты предлагаемой в изобретении лекарственной формы от применения не по назначению вне зависимости от практически полной невозможности ее измельчения в порошок предусмотрено применение компонента (в) и/или компонента (г) и/или компонента (е), то каждый из таких компонентов предпочтительно использовать в столь высокой дозировке, чтобы при применении лекарственной формы не по прямому назначению он проявлял ярко выраженное отрицательное действие. If the protection of the inventive dosage form by the application for other purposes, regardless of the almost total impossibility of its pulverizing component provides the use of (a) and / or component (d) and / or component (e), each of these components is preferably used in such a high dosage, when applied to the dosage form off-label, he showed a pronounced negative effect. В предпочтительном варианте обеспечить соблюдение этого условия удается за счет пространственного отделения по меньшей мере действующего вещества, соответственно действующих веществ от компонента (в) и/или компонента (г) и/или компонента (е) предпочтительно путем включения действующего вещества, соответственно действующих веществ в состав по меньшей мере одной дозированной субъединицы (X), а компонента (в) и/или компонента (г) и/или компонента (е) - в состав по меньшей мере одной другой дозированной субъединицы (Y), в которой компоненты (в), (г) In a preferred embodiment ensure that this condition is possible due to the spatial separation of at least the active substance, respectively the active ingredients from components (c) and / or component (d) and / or component (e) preferably by incorporating the active substance, respectively the active ingredients in composition at least one dosage subunit (X), and component (c) and / or component (d) and / or component (e) - of the at least one other dosage subunit (Y), wherein components (a) (g) и (е) при применении лекарственной формы по прямому назначению не проявляют при приеме внутрь и/или при попадании в организм своего действия, при этом в обеих дозированных субъединицах применяются идентичные остальные компоненты лекарственной формы, прежде всего компонент (В) и возможно используемый компонент (Г). and (e) when applying the formulation for its intended purpose do not exhibit the oral and / or when ingested his action, thus identical to the other components of the dosage form used in both dosage subunits, especially the component (B) and optionally used component ( D).

При включении в состав предлагаемой в изобретении лекарственной формы по меньшей мере двух компонентов (в) и (г), соответственно (е) они могут содержаться в одной и той же дозированной субъединице (Y) или в разных дозированных субъединицах (Y). When included in the composition according to the invention the dosage form of at least two components (c) and (d), respectively (e) they can be contained in the same dosage subunit (Y) or in different dosage subunits (Y). В предпочтительном варианте все компоненты (в), (г) и (е) при их использовании включают в состав одной и той же дозированной субъединицы (Y). In a preferred embodiment, all components (c), (d) and (e) when used in the composition include the same dosage subunit (Y).

Под дозированными субъединицами согласно настоящему изобретению подразумеваются твердые формы, каждая из которых наряду с обычными, известными вспомогательными веществами содержит действующее(ие) вещество(а), по меньшей мере один полимер (В) и возможно используемый компонент (Г) и при необходимости по меньшей мере один из возможно используемых компонентов (а) и/или (б) и/или (д), соответственно каждая из которых содержит по меньшей мере один полимер (В) и возможно используемый компонент (Г) и антагонист(ы) и/или рвотное(ые) средство(а) и/или ком Under dosage subunits according to the present invention refers to solid forms, each of which, along with conventional known excipients contains the active (s) ingredient (a) at least one polymer (B) and optionally used component (D) and optionally at least one of the possible use of components (a) and / or (b) and / or (d), respectively, each of which comprises at least one polymer (B) and optionally used component (d) and the antagonist (s) and / or emetic (s) agent (s) and / or com понент (д) и/или компонент (е) и при необходимости по меньшей мере один из возможно используемых компонентов (а) и/или (б). exponentials (d) and / or component (e) and optionally at least one of the possible use of components (a) and / or (b). При этом следует отметить, что каждую из указанных выше дозированных субъединиц приготавливают описанным выше способом. It should be noted that each of the above dosage subunits prepared in the manner described above.

Существенное преимущество, связанное с отделением в предлагаемой в изобретении лекарственной форме действующих веществ от компонентов (в), соответственно (г), соответственно (е) путем включения тех и других в состав разных дозированных субъединиц (X) и (Y), состоит в том, что при применении лекарственной формы по прямому назначению компонент (в) и/или компонент (г) и/или компонент (е) при приеме внутрь и/или при попадании в организм практически не высвобождаются из содержащих их дозированных субъединиц или высвобождаются из них лишь в столь мал A significant advantage associated with the separation in the inventive dosage form of active ingredients from components (c), respectively, (g), respectively (e) by the inclusion of both of the different dosage subunits (X) and (Y), is that the application of the dosage form for its intended purpose, component (c) and / or component (d) and / or component (e) when administered and / or ingested, hardly released from containing dosage subunits or released from them only in such a small х количествах, при которых они не проявляют никакого причиняющего вред пациенту или снижающего эффективность лечения действия, либо при прохождении через организм пациента высвобождаются из содержащих их дозированных субъединиц только в тех местах, где они не резорбируются в достаточной для проявления ими своего действия степени. x amounts at which they show no harm to the patient, or reducing the effectiveness of treatment steps or during passage through the patient's body is released from the dosage subunits thereof only in those places where they are not resorbed in sufficient for the manifestation of the degree of its action. В предпочтительном варианте компонент (в) и/или компонент (г) и/или компонент (е) при применении лекарственной формы по прямому назначению практически не высвобождаются в организме пациента или не ощущаются им. In a preferred embodiment, component (c) and / or component (d) and / or component (e) when applying the formulation for its intended purpose hardly released into the patient's body, or they are not felt.

Для специалиста в данной области очевидно, что эти указанные выше условия могут варьироваться в зависимости от конкретно применяемых компонентов (в), (г) и/или (е), а также от состава и типа дозированных субъединиц, соответственно лекарственной формы. Those skilled in the art will appreciate that the above conditions may vary depending on the particular components (c), (d) and / or (e) as well as on the composition and type of dosage subunits, respectively of the dosage form. Оптимальные для каждой конкретной лекарственной формы ее состав и тип можно определить путем проведения простых предварительных опытов. The optimum can be determined for each particular dosage form of its composition and type by conducting simple preliminary experiments. Решающее же значение имеет лишь включение в состав каждой конкретной дозированной субъединицы полимера (В) и при необходимости компонента (Г) и ее приготовление описанным выше способом. Of decisive importance is the inclusion of a specific dosage of each polymer subunit (B) and optionally component (D) and its preparation method described above.

Если вопреки ожиданиям подобную предлагаемую в изобретении лекарственную форму, которая содержит компонент (в) и/или компонент (д) и/или компонент (г) и/или компонент (е) в дозированных субъединицах (Y), и удастся в целях немедицинского употребления действующего вещества измельчить в порошок и экстрагировать из него действующее вещество с помощью пригодного для этого экстрагента, то наряду с действующим веществом будет получен и соответствующий компонент (в) и/или (д) и/или (е) и/или (г) в форме, в которой его невозможно простым путем отделить от If, contrary to expectations such proposed dosage form of the invention, which comprises component (c) and / or component (d) and / or component (d) and / or component (f) in dosage subunits (Y), and be able to view the non-medical use active ingredient ground to a powder and extracted therefrom active substance using suitable for this extractant, then together with the active substance will be obtained and the corresponding component (c) and / or (d) and / or (e) and / or (g) the form in which it can not be a simple way to separate from действующего вещества, и поэтому он при применении полученного из лекарственной формы экстракта, прежде всего при его пероральном и/или парентеральном введении в организм, будет при приеме внутрь и/или при попадании в организм проявлять свое действие, причем один из компонентов (в) и/или (г) и/или (е) дополнительно вызовет соответствующую отрицательную реакцию организма, а компонент (д) при попытке экстрагировать действующее вещество вызовет визуально отталкивающее изменение окраски и таким путем воспрепятствует применению лекарственно active substance, and therefore the application obtained from the dosage form of the extract, especially when oral and / or parenteral administration will be the oral and / or when ingested exhibit its effect, wherein one of the components (a) and / or (d) and / or (e) additionally cause a corresponding negative response of the organism, and component (d) when trying to extract the active ingredient will cause a change in color visually repellent and thus impede the use of drug формы не по назначению. forms for other purposes.

Предлагаемая в изобретении лекарственная форма с пространственным отделением в ней действующего вещества, соответственно действующих веществ от компонентов (в), (г) и/или (д), предпочтительно за счет включения того, соответственно тех и других в состав разных дозированных субъединиц, может иметь самую разнообразную структуру, при этом соответствующие дозированные субъединицы могут иметь в предлагаемой в изобретении лекарственной форме любое пространственное расположение друг относительно друга при условии соблюдения указанных выше у The inventive dosage form with spatial separation therein the active ingredient respectively the active ingredients from components (c), (d) and / or (d), preferably by the inclusion of, respectively, the other part of different dosage subunits may have most diverse structure, wherein the corresponding subunits may be dosed in according to the invention any spatial arrangement of each dosage form relative to each other, subject to the above in ловий касательно высвобождения компонента (в) и/или компонента (г). lovy regarding release of component (c) and / or the component (g).

Для специалиста в данной области очевидно, что компонент (а) и/или компонент (б) при его, соответственно их использовании в предлагаемой в изобретении лекарственной форме в предпочтительном варианте можно включать в состав не только каждой из соответствующих дозированных субъединиц (X) и (Y), но и самостоятельных дозированных субъединиц, соответствующих дозированным субъединицам (X) и (Y), при условии, что форма приготовления таких самостоятельных дозированных субъединиц не сказывается отрицательно на защите лекарственной формы от применен Those skilled in the art will appreciate that the components (a) and / or component (b) in its or their use in the proposed in the dosage form of the invention in a preferred embodiment may be included in not only each of the respective dosage subunits (X) and ( Y), but also separate dosage subunits corresponding dosage subunits (X) and (Y), with the proviso that the preparation of such form of independent subunits dosage does not negatively affect the protection of the dosage form employed я не по назначению и на высвобождении действующего вещества при применении лекарственной формы по прямому назначению и содержит в своем составе полимер (В) и возможно используемый компонент (Г), а сами эти дозированные субъединицы для достижения необходимой твердости получают описанным выше способом. I and not intended to release the active substance during application of the dosage form for its intended purpose and contains in its composition the polymer (B) and optionally used component (D), and these subunits themselves dosage to achieve the desired hardness is obtained in the manner described above.

В одном из предпочтительных вариантов дозированные субъединицы (X) и (Y), составляющие предлагаемую в изобретении лекарственную форму, представлены в дисперсной форме, предпочтительно в виде микротаблеток, микрокапсул, микропеллетов, гранулятов, сфероидов, крупинок или пеллетов, при этом и дозированная субъединица (X), и дозированная субъединица (Y) должны иметь одну и ту же форму, т.е. In one embodiment, the dosage subunits (X) and (Y), components proposed in the dosage form of the invention, presented in particulate form, preferably in the form of microtablets, microcapsules, micropellets, granules, spheroids, pellets or pellets with and dosage subunit ( X), and dosage subunit (Y) should have the same shape, i.e. внешний вид, чтобы дозированную субъединицу (X) невозможно было отделить от дозированной субъединицы (Y), например, путем механической сортировки. appearance to the dosage subunit (X) can not be separated from the dosage subunit (Y), for example, by mechanical sorting. В предпочтительном варианте размер указанных микротаблеток, микрокапсул, микропеллетов, гранулятов, сфероидов, крупинок или пеллетов лежит в пределах от 0,1 до 3 мм, наиболее предпочтительно от 0,5 до 2 мм. In a preferred embodiment, the size of said microtablets, microcapsules, micropellets, granules, spheroids, pellets or pellets is in the range of 0.1 to 3 mm, most preferably from 0.5 to 2 mm.

Дозированные субъединицы (X) и (Y), представленные в дисперсной форме, в предпочтительном варианте можно также расфасовывать в капсулы или спрессовывать в таблетки, при этом завершающая стадия приготовления лекарственной формы должна обеспечивать сохранение дозированных субъединиц (X) и (Y) и в готовой лекарственной форме. Dosage subunits (X) and (Y), presented in particulate form, may also be packed into capsules in a preferred embodiment or compressed into tablets, wherein the final stage of preparation of the formulation should conserve dosage subunits (X) and (Y) and in the final dosage form.

Соответствующие дисперсные дозированные субъединицы (X) и (Y) не только должны иметь идентичную внешнюю форму, но и должны быть визуально неотличимы одна от другой, чтобы их невозможно было отделить друг от друга путем простой сортировки. Suitable particulate dosage subunits (X) and (Y) should not only have an identical outer shape, but must be visually indistinguishable from one another that they can not be separated from one another by simple sorting. Для этого на дозированные субъединицы обоих типов можно, например, наносить идентичные покрытия, которые наряду с подобной функцией, состоящей в придании дозированным субъединицам обоих типов одинакового внешнего вида, могут выполнять и другие функции, например, ретардацию высвобождения одного или нескольких действующих веществ или придавать дозированным субъединицам каждого конкретного типа устойчивость к действию желудочного сока. To this end dosage subunits of both types of can, for example, apply identical coatings which, together with a similar function, consisting in giving metered subunits of both types of identical appearance, may perform other functions, such as retardation of release of one or more active substances or impart dosed subunits each type of resistance to gastric juice.

Из дисперсных дозированных субъединиц путем их суспендирования в фармацевтически приемлемых суспендирующих агентах можно также приготавливать взвеси или суспензии, представляющие собой лекарственные формы для приема внутрь. From disperse dosage subunits by suspending them in a pharmaceutically acceptable suspending agents may also be prepared slurry or suspension, which are dosage forms for oral administration.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения дозированные субъединицы (X) и (Y) предлагается располагать слоями друг относительно друга. In another preferred embodiment, the dosage subunits (X) and (Y) serves arranged in layers relative to one another.

В этом варианте слои из дозированных субъединиц (X) и (Y) предпочтительно располагать друг относительно друга в предлагаемой в изобретении лекарственной форме вертикально или горизонтально, при этом в лекарственной форме может также присутствовать один или несколько слоев из дозированных субъединиц (X) и один или несколько слоев из дозированных субъединиц (Y), и поэтому наряду с предпочтительными последовательностями расположения слоев типа (X)-(Y), соответственно (X)-(Y)-(X) возможны и любые иные последовательности расположения слоев, в том числ In this embodiment, the layers of the dosage subunits (X) and (Y) are preferably arranged relative to each other in a vertically or horizontally according to the invention the dosage form, while in the dosage form may also be present one or more layers of the dosage subunits (X) and one or several layers of dosage subunits (Y), and therefore along with the preferred sequence of the layers of type (X) - (Y), respectively (X) - (Y) - (X) and any other possible arrangement of the sequence of layers, including е и в сочетании со слоями, содержащими компонент (а) и/или компонент (б). e and in combination with layers containing components (a) and / or component (b).

Равным образом предпочтительна предлагаемая в изобретении лекарственная форма, в которой дозированная субъединица (Y) образует сердцевину, которая полностью заключена в оболочку из дозированной субъединицы (X) и которая может быть отделена от нее разделительным слоем (Z). Equally preferred, the inventive dosage form, wherein the dosage subunit (Y) forms a core which is completely enclosed in the sheath of the dosage subunits (X) and which can be separated therefrom by a separation layer (Z). Такую же структуру предпочтительно использовать и в указанных выше дисперсных формах, причем в этом случае обе дозированные субъединицы (X) и (Y), а также возможно предусмотренный между ними разделительный слой (Z), который по своей твердости должен удовлетворять соответствующим изобретению требованиям, приготавливают в одной и той же дисперсной форме. The same structure is preferably used in particulate forms of the above, in which case the two dosage subunits (X) and (Y), and possibly provided between them a separation layer (Z), which by its hardness should satisfy the inventive requirements prepared in the same particulate form.

В следующем предпочтительном варианте дозированная субъединица (X) образует в предлагаемой в изобретении лекарственной форме сердцевину, заключенную в оболочку из дозированной субъединицы (Y), которая имеет по меньшей мере один канал, ведущий от сердцевины лекарственной формы к ее поверхности. In a further preferred embodiment the dosage subunit (X) forms in the inventive dosage form core enclosed in the sheath of the dosage subunit (Y), which has at least one channel leading from the core of the dosage form to its surface.

Между слоем из дозированной субъединицы (X) и слоем из дозированной субъединицы (Y) предлагаемая в изобретении лекарственная форма для пространственного отделения дозированной субъединицы (X) от дозированной субъединицы (Y) может иметь по одному или нескольким разделительным слоям (Z), предпочтительно по одному разделительному слою (Z), который в некоторых случаях может быть образован набухающим материалом. Between the layer from the dosage subunits (X) and the layer from the dosage subunit (Y), the inventive dosage form for spatial separation dosage subunits (X) from the dosage subunits (Y) may have one or more separating layers (Z), preferably one separation layer (Z), which in some cases may be formed by the swellable material.

Предлагаемая в изобретении лекарственная форма с по меньшей мере частичным вертикальным или горизонтальным расположением слоев из дозированных субъединиц (X) и (Y), а также возможно предусмотренного между ними разделительного слоя (Z) предпочтительно должна быть представлена в виде таблетки или ламината. The inventive dosage form with an at least partially vertical or horizontal arrangement of the layers of the dosage subunits (X) and (Y), and possibly provided between them a separation layer (Z) should preferably be represented in the form of tablets or laminate.

При этом в наиболее предпочтительном варианте свободная поверхность дозированной субъединицы (Y) полностью и в некоторых случаях по меньшей мере часть свободной поверхности дозированной(ых) субъединицы (субъединиц) (X), а также в некоторых случаях по меньшей мере часть свободной поверхности возможно предусмотренного(ых) разделительного(ых) слоя(ев) (Z) могут быть покрыты по меньшей мере одним препятствующим высвобождению компонента (в) и/или компонента (д) и/или компонента (г) и/или (е) компонента барьерным слоем (Z'). In the most preferred embodiment, the free surface of the dosage subunit (Y) completely and in some cases at least part of the free surface of the dosage (s) subunits (subunits) (X), and also in some cases at least part of the free surface maybe provided ( s) the spacer (s) layer (s) (Z) may be coated with at least one preventing release of component (c) and / or component (d) and / or component (d) and / or (e), barrier layer component ( Z '). Такой барьерный слой (Z') по своей твердости также должен удовлетворять соответствующим изобретению требованиям. Such a barrier layer (Z ') on its hardness must also satisfy the inventive requirements.

Равным образом особенно предпочтительна предлагаемая в изобретении лекарственная форма с вертикальным или горизонтальным расположением слоев из дозированных субъединиц (X) и (Y) и по меньшей мере одного расположенного между ними "выталкивающего" слоя (р) ("push"-слоя) (р), а также возможно предусмотренного разделительного слоя (Z), у которой все свободные поверхности состоящей из дозированных субъединиц (X) и (Y), "выталкивающего" слоя ("push"-слоя) и возможно предусмотренного разделительного слоя (Z) слоистой структуры покрыты полупроницаемым покрыт Likewise particularly preferred according to the invention the dosage form with a vertical or horizontal arrangement of the layers of the dosage subunits (X) and (Y) and at least one interposed therebetween "knockout" layer (p) ( "push" -layer) (p) and possibly provided separation layer (Z), in which all the free surfaces consisting of dosage subunits (X) and (Y), "knockout" layer ( "push" -layer) and possibly under the separation layer (Z) are covered with a layered structure semipermeable covered ем (Е), которое проницаемо для среды, в которую высвобождается действующее вещество, т.е. em (E) which is permeable to the medium in which the active ingredient is released, i.e., обычно для физиологической жидкости, но в основном не проницаемо для действующего вещества и для компонента (в) и/или компонента (г) и/или компонента (е) и которое в зоне дозированной субъединицы (X) имеет по меньшей мере одно отверстие для высвобождения действующего вещества. usually for physiological fluid, but generally impermeable to the active substance and the component (c) and / or component (d) and / or component (e), and that in the area of ​​the dosage subunits (X) has at least one opening for release of the active ingredient.

Соответствующая лекарственная форма, которая известна под названием пероральной осмотической терапевтической системы (ПОТС), равно как и пригодные для ее изготовления материалы и способы ее изготовления описаны помимо прочего в патентах US 4612008, US 4765989 и US 4783337. В соответствии с этим указанные патенты включены в настоящее описание в качестве ссылки и составляют его часть. Appropriate dosage form, which is known under the name oral osmotic therapeutic system (POTS), as well as suitable materials for their construction and methods of its manufacture are described inter alia in the patents US 4612008, US 4765989 and US 4783337. In accordance with the said patents being incorporated into herein incorporated by reference and form part of it.

В следующем предпочтительном варианте дозированная субъединица (X) в предлагаемой в изобретении лекарственной форме имеет вид таблетки, у которой ее боковая грань и необязательно одна из обоих основных поверхностей покрыта барьерным слоем (Z'), содержащим компонент (в) и/или компонент (г) и/или компонент (е). In a further preferred embodiment the dosage subunit (X) in the inventive dosage form is a tablet, which has its side face and optionally one of the two major surfaces is coated with a barrier layer (Z '), comprising a component (c) and / or component (d ) and / or component (e).

Для специалиста в данной области очевидно, что используемые в каждом случае для приготовления предлагаемой в изобретении лекарственной формы вспомогательные вещества, включаемые в состав дозированной(ых) субъединицы (субъединиц) (X), соответственно (Y), а также возможно предусмотренного(ых) разделительного(ых) слоя(ев) (Z) и/или барьерного(ых) слоя(ев) (Z'), выбираются в зависимости от расположения указанных субъединиц и слоев в предлагаемой в изобретении лекарственной форме, от предусмотренного пути ее введения в организм, а также в зависимост Those skilled in the art will appreciate that, as used in each case for the preparation of the inventive dosage form excipients included in the composition of the dosage (s) subunits (subunits) (X), respectively (Y), and possibly also provided (s) separating (s) layer (s) (Z) and / or the barrier (s) layer (s) (Z '), selected according to the location of said subunits, and the layers in the inventive dosage form from the intended path of its introduction into the body, and depending и от конкретного вещества, используемого в качестве возможно предусмотренного компонента (а) и/или компонента (б) и/или компонента (д) и в качестве компонента (в) и/или компонента (г) и/или компонента (е). and the particular substance used as possible provided the component (a) and / or component (b) and / or component (d) and as component (c) and / or component (d) and / or component (e). Материалы, обладающие необходимыми в каждом конкретном случае свойствами, известны специалистам в данной области. Materials that have the required in each particular case properties are known to those skilled in the art.

При заключении в предлагаемой в изобретении лекарственной форме дозированной субъединицы (Y) в препятствующую высвобождению из нее компонента (в) и/или компонента (г) и/или компонента (е) оболочку, предпочтительно в виде барьерного слоя, для приготовления такой дозированной субъединицы можно использовать обычные, известные специалистам в данной области материалы при условии включения в ее состав по меньшей мере одного полимера (В) и возможно компонента (Г) для соблюдения требований, предъявляемых к твердости предлагаемой в изобретении лек At the conclusion in the inventive dosage form dosage subunit (Y) in preventing release therefrom of component (c) and / or component (d) and / or component (e) a shell, preferably as a barrier layer, for preparing such dosage subunit may use conventional, well-known to those skilled in the art materials, provided its inclusion in the composition of at least one polymer (B) and optionally component (D) to meet the requirements of the hardness of the inventive lek арственной формы. arstvennoy form.

Если же применение соответствующего барьерного слоя (Z') для предотвращения высвобождения компонента (в) и/или компонента (г) и/или компонента (е) не предусмотрено, то материалы для приготовления дозированных субъединиц (Y) должны выбираться таким образом, чтобы практически полностью исключить высвобождение соответствующего компонента (в) и/или компонента (г) из дозированной субъединицы (Y). If the application of the corresponding barrier layer (Z ') to prevent release of component (c) and / or component (d) and / or component (e) is not provided, the materials for making dosage subunits (Y) should be selected so as to substantially completely eliminate the release of the corresponding component (c) and / or the component (g) from the dosage subunit (Y). В предпочтительном варианте для соблюдения этого требования можно использовать перечисленные ниже материалы, которые могут использоваться и для образования барьерного слоя. In a preferred embodiment for this requirement you can use the following materials which can be used to form the barrier layer.

К предпочтительным в этом отношении материалам относятся материалы, выбранные из группы, включающей алкилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы, глюканы, склероглюканы, маннаны, ксантаны, сополимеры поли[бис-(n-карбоксифенокси)пропана и себациновой кислоты, предпочтительно в молярном соотношении 20:80 (выпускаемые под названием Polifeprosan 20 ® ), карбоксиметилцеллюлозы, простые эфиры целлюлозы, сложные эфиры целлюлозы, нитроцеллюлозы, полимеры на основе (мет)акриловой кислоты, а также ее эфиров, полиамиды, поликарбонаты, полиалкилены, полиалкиленгл Preferred materials in this respect include materials selected from the group consisting of alkylcelluloses, hydroxyalkylcelluloses, glucans, scleroglucans, mannans, xanthans, copolymers of poly [bis (n-carboxyphenoxy) propane and sebacic acid, preferably in a molar ratio of 20:80 (manufactured under the name Polifeprosan 20 ®), carboxymethyl cellulose, cellulose ethers, cellulose esters, nitrocelluloses, polymers based on (meth) acrylic acid and esters thereof, polyamides, polycarbonates, polyalkylenes, polialkilengl коли, полиалкиленоксиды, полиалкилентерефталаты, поливиниловые спирты, простые поливиниловые эфиры, сложные поливиниловые эфиры, галогенированные поливинилы, полигликолиды, полисилоксаны, а также полиуретаны и их сополимеры. coli, polyalkylene oxides, polyalkylene terephthalates, polyvinyl alcohols, polyvinyl ethers, polyvinyl esters, halogenated polyvinyls, polyglycolides, polysiloxanes and polyurethanes and copolymers thereof.

К наиболее пригодным для приготовления дозированных субъединиц (Y) материалам относятся материалы, выбранные из группы, включающей метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксибутилметилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы (с низкой, средней или высокой молекулярной массой), ацетопропионат целлюлозы, ацетобутират целлюлозы, ацетофталат целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозу, триацетат целлюлозы, натриевый сульфат целлюлозы, полиметилметакрилат, полиэтилметакрилат, полибутил The most suitable for preparing dosage subunits (Y) materials include materials selected from the group consisting of methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxybutyl methyl cellulose, cellulose acetate, cellulose propionate (low, medium or high molecular weight), acetate propionate, cellulose acetate butyrate , cellulose acetate phthalate, carboxymethyl cellulose, cellulose triacetate, sodium cellulose sulfate, polymethylmethacrylate, polyethylmethacrylate, polybutenes метакрилат, полиизобутилметакрилат, полигексилметакрилат, полиизодецилметакрилат, полилаурилметакрилат, полифенилметакрилат, полиметилакрилат, полиизопропилакрилат, полиизобутилакрилат, полиоктатдецилакрилат, полиэтилен, полиэтилен низкой плотности, полиэтилен высокой плотности, полипропилен, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид, полиэтилентерефталат, поливиниловый спирт, поливинилизобутиловый эфир, поливинилацетат и поливинилхлорид. methacrylate, polyisobutyl methacrylate, poligeksilmetakrilat, poliizodetsilmetakrilat, polylauryl, polifenilmetakrilat, polymethyl acrylate, poliizopropilakrilat, poliizobutilakrilat, polioktatdetsilakrilat, polyethylene, low density polyethylene, high density polyethylene, polypropylene, polyethylene, polyethylene oxide, polyethylene terephthalate, polyvinyl alcohol, polivinilizobutilovy ether, polyvinyl acetate and polyvinyl chloride.

К наиболее пригодным для применения в указанных выше целях сополимерам относятся сополимеры, выбранные из группы, включающей сополимеры бутилметакрилата и изобутилметакрилата, сополимеры метилвинилового эфира и малеиновой кислоты с высокой молекулярной массой, сополимеры метилвинилового эфира и моноэтилового эфира малеиновой кислоты, сополимеры метилвинилового эфира и малеинового ангидрида, а также сополимеры винилового спирта и винилацетата. The most suitable for use for the above purposes copolymers include copolymers selected from the group consisting of copolymers of butyl methacrylate and isobutyl methacrylate, copolymers of methyl vinyl ether and maleic acid with high molecular weight, copolymers of methyl vinyl ether and monoethyl ester of maleic acid, copolymers of methyl vinyl ether and maleic anhydride, and copolymers of vinyl alcohol and vinyl acetate.

К числу других, наиболее пригодных для выполнения барьерного слоя материалов относятся наполненный крахмалом поликапролактон (WO 98/20073), алифатические полиэфирамиды (DE 19753534 A1, DE 19800698 A1, ЕР 0820698 A1), алифатические и ароматические прлиэфируретаны (DE 19822979), полигидроксиалканоаты, прежде всего полигидроксибутираты и полигидроксивалериаты, казеин (DE 4309528), полилактиды и сополилактиды (ЕР 0980894 A1). Among others, the most suitable for the barrier layer materials include starch-filled polycaprolactone (WO 98/20073), aliphatic polyesteramides (DE 19753534 A1, DE 19800698 A1, EP 0820698 A1), aliphatic and aromatic prliefiruretany (DE 19822979), polyhydroxyalkanoates, in particular all polyhydroxybutyrates and poligidroksivaleriaty, casein (DE 4309528), polylactides and sopolilaktidy (EP 0980894 A1). Указанные публикации в соответствии с этим включены в настоящее описание в качестве ссылки и составляют его часть. Said publication accordingly incorporated herein by reference and form part of it.

Рассмотренные выше материалы можно при необходимости использовать в смеси с другими обычными известными специалистам в данной области вспомогательными веществами, предпочтительно вспомогательными веществами, выбранными из группы, включающей пластификаторы, скользящие вещества, антиокислители, например моностеарат глицерина, полусинтетические производные триглицеридов, полусинтетические глицериды, гидрированное касторовое масло, пальмитостеарат глицерина, бегенат глицерина, поливинилпирролидон, желатин, стеарат магния, стеарино The above materials may be used in admixture with other conventional methods known to those skilled in the art auxiliaries, preferably adjuvants, if necessary, selected from the group consisting of plasticizers, lubricants, antioxidants, for example glyceryl monostearate, semisynthetic derivatives of triglycerides, semisynthetic glycerides, hydrogenated castor oil , glyceryl palmitostearate, glyceryl behenate, polyvinylpyrrolidone, gelatine, magnesium stearate, stearin вую кислоту, стеарат натрия, тальк, бензоат натрия, борную кислоту и коллоидный кремнезем, жирные кислоты, замещенные триглицериды, глицериды, полиоксиалкиленгликоли, полиалкиленгликоли и их производные. -hand acid, sodium stearate, talc, sodium benzoate, boric acid, and colloidal silica, fatty acids, substituted triglycerides, glycerides, polyoxyalkylene glycols, polyalkylene glycols and derivatives thereof.

При наличии в предлагаемой в изобретении лекарственной форме разделительного слоя (Z) его, равно как и не заключенную в оболочку дозированную субъединицу (Y), предпочтительно выполнять из указанных выше для барьерного слоя материалов. When present in the inventive dosage form separation layer (Z) it, nor an enveloped dosage subunit (Y), preferably made of the above material for the barrier layer. Для специалиста в данной области очевидно, что регулировать высвобождение действующего вещества, соответственно компонента (в) и/или компонента (г) из соответствующей дозированной субъединицы можно также варьированием толщины разделительного слоя. Those skilled in the art will appreciate that control the release of active substance, respectively, of component (c) and / or the component (g) from the appropriate dosage subunits can also varying thickness of the separating layer.

Предлагаемая в изобретении лекарственная форма представляет собой лекарственную форму с контролируемым высвобождением из нее действующего вещества. The inventive dosage form is a dosage form with controlled release of active substance from it. При этом в предпочтительном варианте она пригодна для двукратного в сутки введения в организм пациента. In the preferred embodiment, it is suitable for twice a day administration to the patient.

Помимо этого предлагаемая в изобретении лекарственная форма может представлять собой ретард-форму с по меньшей мере частично замедленным (ретардированным) высвобождением из нее одного или нескольких действующих веществ, которые потенциально являются объектом их немедицинского употребления и ретардация высвобождения которых может обеспечиваться с помощью обычных, известных специалистам в данной области материалов и способов, например, за счет внедрения действующего вещества в задерживающую его высвобождение матрицу или за счет нан In addition, the inventive dosage form can be a retard form with at least partially sustained (retardirovannym) release therefrom of one or more active substances that are potentially subject them to non-medical use and retardation of release which can be provided by conventional, well-known to those skilled in the art materials and methods, e.g., by introducing the active substance in its release retarding matrix or by nan сения одного или нескольких задерживающих его высвобождение покрытий. Oran one or more release delaying coatings it. Вместе с тем при регулируемом высвобождении действующего вещества всегда должно обеспечиваться соблюдение указанных выше условий, т.е., например, при применении лекарственной формы по прямому назначению практически полное высвобождение действующего вещества, соответственно действующих веществ из нее должно завершаться еще до того момента, как возможно содержащиеся в ней компонент (в) и/или компонент (г) начнут проявлять свое отрицательное действие на организм. However, under controlled release of active substance is always must respect the conditions indicated above, i.e., for example, when applying the formulation for its intended purpose practically complete release of the active ingredient respectively active ingredients therefrom should be completed before the time as possible it contains the component (c) and / or component (d) will exert their adverse effect on the body. Помимо этого добавление задерживающих высвобождение действующих веществ материалов не должно снижать необходимую твердость лекарственной формы. Besides adding delay release of the active substance material should not impair the necessary hardness of the dosage form.

Контролируемое высвобождение действующего вещества из предлагаемой в изобретении лекарственной формы предпочтительно обеспечивать за счет внедрения действующего вещества в матрицу. Controlled release of active ingredient from the inventive dosage form is preferably obtained by the introduction of active compound into the matrix. Служащие матрицей вспомогательные вещества контролируют высвобождение действующих веществ. Employees matrix adjuvants controlled release of active substances. Образующие матрицу материалы могут представлять собой, например, гидрофильные гелеобразующие материалы, высвобождение из которых действующих веществ происходит преимущественно в результате диффузии, либо гидрофобные материалы, высвобождение из которых действующих веществ происходит преимущественно в результате диффузии из пор в матрице. matrix forming material can be, for example, hydrophilic gel-forming materials, from which release of the active substances occurs mainly by diffusion, or hydrophobic materials, from which release of the active substances occurs mainly by diffusion from the pores in the matrix.

В качестве образующих матрицу материалов могут использоваться физиологически совместимые гидрофильные материалы, известные специалистам в данной области. As the matrix-forming materials may be used physiologically compatible hydrophilic materials known to those skilled in the art. В качестве гидрофильных образующих матрицу материалов предпочтительно использовать полимеры, наиболее предпочтительно простые эфиры целлюлозы, сложные эфиры целлюлозы и/или акриловые смолы. As hydrophilic matrix forming materials preferably used polymers, most preferably cellulose ethers, cellulose esters and / or acrylic resins. К особенно предпочтительным образующим матрицу материалам относятся этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, поли(мет)акриловая кислота и/или ее производные, такие как ее соли, амиды или эфиры. A particularly preferred matrix-forming materials include ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxymethylcellulose, poly (meth) acrylic acid and / or its derivatives such as its salts, amides or esters.

Равным образом в качестве образующих матрицу материалов предпочтительно использовать гидрофобные материалы, такие как гидрофобные полимеры, воски, жиры, жирные кислоты с длинной цепью, жирные спирты или соответствующие сложные или простые эфиры либо смеси указанных материалов. Likewise, as matrix forming materials preferably used hydrophobic materials, such as hydrophobic polymers, waxes, fats, fatty acids, long chain fatty alcohols or corresponding esters or ethers or mixtures thereof. К особенно предпочтительным для применения в качестве матрицы гидрофобным материалам относятся моно- или диглицериды жирных кислот с С 1230 и/или жирные спирты с C 12 -C 30 и/или воски либо смеси указанных материалов. Particularly preferred for use as the hydrophobic matrix materials include mono- or diglycerides of fatty acids with C 12 -C 30 and / or fatty alcohols with C 12 -C 30 and / or waxes or mixtures thereof.

В качестве образующих матрицу материалов возможно также использовать смеси указанных выше гидрофильных и гидрофобных материалов. As the matrix-forming material is also possible to use mixtures of the above hydrophilic and hydrophobic materials.

Помимо этого и компонент (В), а также возможно предусмотренный компонент (Г), которые согласно изобретению используются для придания лекарственной форме необходимого сопротивления разрушения, составляющего по меньшей мере 500 Н, уже могут служить дополнительными образующими матрицу материалами. In addition, and component (B), and possibly also provided component (D), which according to the invention are used to make the dosage form required fracture resistance of at least 500 N, may already provide additional matrix forming materials.

Предлагаемая в изобретении лекарственная форма, когда она предназначена для приема внутрь, в предпочтительном варианте может иметь также устойчивое к действию желудочного сока покрытие, которое растворяется в зависимости от значения рН среды, в которой происходит высвобождение действующего вещества из лекарственной формы. The inventive dosage form, when it is intended for oral administration, in the preferred embodiment can also be resistant to gastric juice coating, which dissolves according to the pH environment in which the active substance release from the dosage form. При наличии такого покрытия предлагаемая в изобретении лекарственная форма проходит через желудок без растворения в нем и начинает растворяться и высвобождать действующее вещество лишь в кишечнике. With such a coating, the inventive dosage form passes through the stomach without dissolving in it and begins to dissolve and release active ingredient only in the intestine. В предпочтительном варианте устойчивое к действию желудочного сока покрытие должно растворяться при значении рН в пределах от 5 до 7,5. In a preferred embodiment resistant enteric coating should dissolve at a pH in the range from 5 to 7.5.

Соответствующие материалы и способы, используемые для ретардации высвобождения действующих веществ, а также для нанесения устойчивых к действию желудочного сока покрытий, известны, например, из книги "Coated Pharmaceutical Dosage Forms - Fundamentals, Manufacturing Techniques, Biopharmaceutical Aspects, Test Methods and Raw Materials", Kurt Н. Bauer, K. Lehmann, Hermann P. Osterwald, Rothgang, Gerhart, 1-е изд., изд-во Medpharm Scientific Publishers, 1998. В соответствии с этим указанная публикация включена в настоящее описание в качестве ссылки и составляют его часть. Suitable materials and methods used for the retardation of release of active substances, and for applying resistant to gastric juice coating action are known, for example, from the book "Coated Pharmaceutical Dosage Forms - Fundamentals, Manufacturing Techniques, Biopharmaceutical Aspects, Test Methods and Raw Materials", Kurt H. Bauer, K. Lehmann, Hermann P. Osterwald, Rothgang, Gerhart, 1st ed., publ Medpharm Scientific Publishers, 1998. in accordance with this said publication is herein incorporated by reference, and constitute a part of .

Методика определения сопротивления разрушению Methods of determining the fracture resistance

Для проверки пригодности того или иного материала для применения в качестве компонента (В) или (Г) из проверяемого материала при температуре, равной по меньшей мере температуре его размягчения, определяемой по ДСК-диаграмме материала, прессуют при усилии прессования, равном 150 Н, таблетку диаметром 10 мм и толщиной (высотой) 5 мм. To test the suitability of a material for use as component (B) or (D) of the test material at a temperature of at least the temperature of its softening point, determined by the DSC-diagram material is compressed at a compression force equal to 150 N, the tablet diameter of 10 mm and a thickness (height) 5 mm. Затем в соответствии с методом определения сопротивления таблеток разрушению, опубликованным в европейской фармакопее 1997-го года издания, сс. Then, in accordance with the method for determining the resistance to the destruction of tablets published in the European Pharmacopoeia, 1997 edition, pp. 143, 144, метод №2.9.8, с использованием описанного ниже оборудования определяют сопротивление изготовленных таким путем таблеток разрушению. 143, 144, the method №2.9.8, using the equipment described below the determined resistance of tablets made by such destruction. В качестве измерительного оборудования используют машину для испытания материалов типа "Zwick Z 2.5" фирмы Zwick с максимальным развиваемым усилием Fmax, равным 2,5 кН, с ходом поперечины, равным максимум 1150 мм и выставляемым с помощью регулировочного механизма, состоящего из колонны и ходового винта, со свободным рабочим пространством сзади, равным 100 мм, со скоростью испытания, регулируемой в пределах от 0,1 до 800 мм/мин, и программным обеспечением "testControl". The measuring equipment used for materials testing machine type "Zwick Z 2.5" Zwick company develops a maximum force Fmax, set to 2.5 kN, with the progress of the cross member, of at most 1150 mm and put up with the adjusting mechanism, consisting of columns and leadscrew , with free working space behind of 100 mm, with a test speed adjustable between 0.1 and 800 mm / min, and software "testControl". Для измерений используют пуансон с ввинчиваемыми вставками и цилиндром (диаметром 10 мм) и месдозу с максимальным измеряемым усилием Fmax 1 кН, с диаметром 8 мм, с точностью измерения согласно стандарту ISO 7500-1, соответствующей классу 0.5, начиная с 10 Н, и классу, 1 начиная с 2 Н, и с выдаваемым производителем проверочным сертификатом М согласно стандарту DIN 55350-18 (рассчитываемое по методике фирмы Zwick максимальное суммарное усилие Fmax 1,45 кН) (все оборудование фирмы Zwick GmbH & Со. KG, Ульм, Германия, со следующими номерами для заказа: BTC-FR 2.5 ТН. D09 для испытательн For measurements using a punch with threaded inserts and a cylinder (10 mm diameter) with a load cell and measured maximum force Fmax 1 kN, diameter 8 mm, with an accuracy of measurement according to the standard ISO 7500-1, corresponding to the class 0.5 from 10 N, class and 1 starting from H 2 and a verification certificate issued by the manufacturer M according to the standard DIN 55350-18 (calculated by the method of the company Zwick maximum total force Fmax 1,45 kN) (all equipment company Zwick GmbH & Co. KG, Ulm, Germany, with the following order number: BTC-FR 2.5 TH D09 for test. ой машины, BTC-LC 0050N. Р01 для месдозы и ВО 70000 S06 для центрирующего приспособления). th machine, BTC-LC 0050N. P01 for load cells and BO 70000 S06 for the centering device).

На прилагаемом к описанию чертеже в предельно упрощенном виде схематично показано устройство для измерения сопротивления таблеток разрушению и, в частности, показано используемое для этого юстировочное приспособление (6) для выверки положения таблетки (4) до и в процессе измерения. In the drawing accompanying the description in a very simplified manner schematically illustrates an apparatus for measuring tablet fracture resistance and, in particular, used for this is shown Alignment tool (6) for adjustment of the position tablet (4) before and during the measurement. Для проведения измерений таблетку (4) помещают между верхней нажимной пластиной (1) и нижней нажимной пластиной (3) не показанного на чертеже устройства для приложения нагрузки и фиксируют с помощью двух состоящих из двух частей зажимов (2), каждый из которых после выставления необходимого для закрепления и центрирования анализируемой таблетки расстояния (5) прочно соединяют с верхней, соответственно нижней нажимной пластиной (не показано). For measurements tablet (4) placed between the upper pressure plate (1) and lower pressure plate (3) not shown in the drawing of an apparatus for the application of the load and is fixed by means of two two-part clamps (2), each of which after issuing the necessary for fixing and centering the analyzed tablets distance (5) is firmly connected to the upper, respectively the lower pressure plate (not shown). Для регулирования расстояния (5) обе части каждого из зажимов можно сдвигать или раздвигать в горизонтальном направлении перемещением по соответствующей нажимной пластине, на которой они установлены. For adjusting the distance (5) from both parts of each clamp can be moved or move apart in the horizontal direction of movement of the corresponding pressure plate on which they are installed.

К стойким к разрушению под воздействием определенной механической нагрузки относят также таблетки, которые при приложении заданного усилия не разрушаются, но в некоторых случаях пластически деформируются. By resistant to deterioration under the influence of a certain mechanical load also include pills that when a predetermined force is not destroyed, but in some cases are plastically deformed.

Описанным выше методом измерений, которым можно испытывать не только таблетки, но и отличные от них лекарственные формы, определяли сопротивление предлагаемых в изобретении лекарственных форм разрушению. The above-described measurement method, which can be tested not only tablets, but also distinct from these dosage forms was determined fracture resistance of the dosage forms of the invention.

Ниже изобретение поясняется на примере. The invention is explained with an example. Все рассмотренные в этом примере пояснения носят исключительно иллюстративный характер и не ограничивают объема изобретения (см. таблицу). All explanations discussed in this example are illustrative only and do not limit the scope of the invention (see. Table).

Компоненты Components Количество из расчета на одну таблетку Number of per tablet Общее количество Total amount
Гидрохлорид трамадола tramadol hydrochloride 100,0 мг 100.0 mg 1495,0 г 1495.0 g
Полиэтиленоксид, NF, мол. Polyethylene oxide, NF, pier. масса 7000000 (Polyox WSR 303, фирма Dow Chemicals) mass 7000000 (Polyox WSR 303, Dow Chemicals) 167,8 мг 167.8 mg 2508,6 г 2508.6 g
Гидроксипропилметилцеллюлоза, 100000 мПа•с Hydroxypropyl methylcellulose, 100,000 mPa • s 33,5 мг 33.5 mg 500,8 г 500.8 g
Полиэтиленгликоль (ПЭГ 6000) Polyethylene glycol (PEG 6000) 33,5 мг 33.5 mg 500,8 г 500.8 g
Бутилгидрокситолуол (БГТ) Butylhydroxytoluene (BHT) 0,2 мг 0.2 mg 3,0 г 3.0 g
Общая масса total weight 335,0 мг 335.0 mg 5008,2 г 5008.2 g

Указанное количество БГТ растворяли в этаноле (96%-ном) с получением 7,7%-ного (по массе) этанольного раствора. This quantity of BHT was dissolved in ethanol (96%) to yield 7.7% solution (by weight) ethanol solution. Этот раствор сначала в течение 30 мин перемешивали в скоростном смесителе с 150 г полиэтиленоксида, после чего добавляли остальное количество полиэтиленоксида и перемешивали еще в течение 30 мин. This first solution for 30 minutes, was stirred in a speed kneader with 150 g of polyethylene oxide then is added the remaining amount of polyethylene oxide and stirred for another 30 min. Затем полученную смесь сушили при 40°С в течение 12 ч. К этой высушенной смеси добавляли все остальные компоненты и перемешивали в течение 15 мин в гравитационном смесителе. The mixture was then dried at 40 ° C for 12 hours. To this dried mixture was added all the other components and stirred for 15 minutes in free fall mixer. Полученную порошковую смесь подавали в дозированных количествах в экструдер. The resulting powder mixture is fed in metered quantities into an extruder. Для экструзии использовали двухчервячный экструдер типа Micro 27 GL 40 D фирмы Leistritz (Нюрнберг, Германия) с диаметром шпинделя 18 мм. For extrusion used a twin screw extruder type Micro 27 GL 40 Leistritz firm D (Nuremberg, Germany) with a 18 mm diameter spindle. В экструдере использовали червяки с тупыми концами, имеющиеся на которых шестигранные углубления под соответствующий ключ закрывали заглушками. The extruder used worms with blunt ends, which are available on the hexagon socket at the appropriate key is plugged. В качестве экструзионной головки использовали обогреваемую головку с каналом круглого сечения и диаметром 8 мм. As an extrusion die was used a heated die with a circular cross section channel and a diameter of 8 mm. Весь процесс проводили в атмосфере азота. The whole process was conducted under a nitrogen atmosphere.

Для экструзии использовали следующие параметры: The following parameters were used for extrusion:

частота вращения червяков worms speed 100 об/мин 100 rev / min
производительность performance 4 кг/ч 4 kg / h
температура продукта product temperature 125°С 125 ° C
температура корпуса экструдера the temperature of the extruder housing 120°С 120 ° C

Еще горячий экструдат охлаждали в атмосфере азота. Another hot extrudate was cooled in a nitrogen atmosphere. От охлажденного экструдата отделяли двоякоплоские таблетки. From the cooled extrudate was separated, biplanar tablets.

Сопротивление таблеток разрушению определяли описанным выше методом. Fracture strength of the tablets was determined by the method described above. При воздействии на таблетки усилием в 500 Н не происходило никакого их разрушения. When exposed to tablets force of 500 N, there was no their destruction. Помимо этого таблетки невозможно было измельчить ни молотком, ни с помощью ступки и пестика. In addition, the tablets could not be crushed or hammer, or with a mortar and pestle.

Охлажденный экструдат, соответственно 10 отделенных от него таблеток имели определенный с помощью атласа цветов "Munsell Book of Colour" цвет с идентификационным номером N 9,5/, что указывало на отсутствие изменения окраски приготовленной предлагаемым в изобретении способом лекарственной формы при ее термоформовании с помощью экструдера. The cooled extrudate 10 respectively separated from it the tablets were assayed by color atlas "Munsell Book of Colour" color with the identification number N 9,5 /, indicating a lack of color change cooked method of the invention the dosage form during its thermoforming using an extruder .

Claims (35)

1. Защищенная от применения не по назначению, термоформованная путем экструзии без изменения окраски лекарственная форма, отличающаяся тем, что она наряду с одним или несколькими действующими веществами (А), потенциально являющимися объектом их немедицинского употребления, а также возможными физиологически совместимыми вспомогательными веществами (Б) содержит по меньшей мере один синтетический или природный полимер (В) и необязательно по меньшей мере один воск (Г), при этом компонент (В) и возможно присутствующий компонент (Г) содержатся 1. protected by the application for other purposes, thermoformed by extrusion without discoloration of the dosage form, characterized in that it along with one or more active ingredients (A), which are potentially subject them to non-medical use, as well as possible physiologically compatible auxiliary substances (B ) comprises at least one synthetic or natural polymer (B) and optionally at least one wax (D), wherein component (B) and optionally present component (D) contains лекарственной форме в количествах, при которых ее сопротивление разрушению составляет по меньшей мере 500 Н. dosage form in quantities such that its breaking strength is at least 500 N.
2. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что она представлена в виде таблетки. 2. A dosage form according to claim 1, characterized in that it is presented in the form of a tablet.
3. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что она представлена в дисперсном виде, предпочтительно в виде микротаблеток, микропеллетов, гранулятов, сфероидов, крупинок или пеллетов, необязательно в спрессованном в таблетки или в расфасованном в капсулы виде. 3. A dosage form according to claim 1, characterized in that it is presented in particulate form, preferably in the form of microtablets, micropellets, granules, spheroids, pellets or pellets, optionally compressed into tablets or packaged in capsules form.
4. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что она содержит в качестве полимера (В) по меньшей мере один полимер, выбранный из группы, включающей полиэтиленоксид, полиметиленоксид, полипропиленоксид, полиэтилен, полипропилен, поливинилхлорид, поликарбонат, полистирол, полиакрилат, сополимеры и их смеси, предпочтительно полиэтиленоксид. 4. A dosage form according to claim 1, characterized in that it contains as polymer (B) at least one polymer selected from the group consisting of polyethylene oxide, polymethylene oxide, polypropylene oxide, polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride, polycarbonate, polystyrene, polyacrylate, copolymers and mixtures thereof, preferably polyethylene oxide.
5. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что полиэтиленоксид (В) имеет молекулярную массу по меньшей мере 0,5 млн. 5. A dosage form according to claim 1, characterized in that the polyethylene (B) has a molecular weight of at least 0.5 Mill.
6. Лекарственная форма по п.5, отличающаяся тем, что полиэтиленоксид (В) имеет молекулярную массу по меньшей мере 1 млн. 6. A dosage form according to claim 5, characterized in that the polyethylene (B) has a molecular weight of at least 1 Mill.
7. Лекарственная форма по п.6, отличающаяся тем, что молекулярная масса полиэтиленоксида (В) составляет от 1 до 15 млн. 7. A dosage form according to claim 6, characterized in that the molecular weight of the polyethylene oxide (B) is from 1 to 15 Mill.
8. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что она в качестве воска (Г) содержит по меньшей мере один природный, полусинтетический или синтетический воск с температурой размягчения по меньшей мере 60°С. 8. A dosage form according to claim 1, characterized in that it as the wax (D) comprises at least one natural, semi-synthetic or synthetic wax with a softening point at least 60 ° C.
9. Лекарственная форма по п.8, отличающаяся тем, что воск (Г) представляет собой карнаубский воск или пчелиный воск. 9. A dosage form according to claim 8, characterized in that the wax (D) is carnauba wax or beeswax.
10. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что действующее вещество (А) представляет собой по меньшей мере одно действующее вещество, выбранное из группы, включающей опиоиды, транквилизаторы, стимуляторы, барбитураты и другие наркотические средства. 10. A dosage form according to claim 1, characterized in that the active substance (A) is at least one active substance selected from the group comprising opioids, tranquillizers, stimulants, barbiturates and other drugs.
11. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит по меньшей мере один из следующих компонентов а)-е): 11. A dosage form according to claim 1, characterized in that it further comprises at least one of the following components a) -f):
(а) по меньшей мере одно раздражающее полость носа и/или глотки вещество, (A) at least one irritating the nasal cavity and / or pharynx substance
(б) по меньшей мере одно повышающее вязкость средство, которое в извлеченном из лекарственной формы с помощью минимально необходимого количества водной жидкости экстракте образует гель, который предпочтительно при его добавлении в дополнительное количество водной жидкости остается визуально различим, (B) at least one viscosity-increasing agent, which is extracted from the dosage form using the minimum necessary amount of an aqueous extract liquid forms a gel, which is preferably when added in an additional quantity of aqueous fluid remains visually distinguishable,
(в) по меньшей мере один антагонист для действующего вещества, соответственно для действующих веществ, потенциально являющихся объектом их немедицинского употребления, (C) at least one antagonist for the active ingredient, respectively for active substances, which are potentially subject them to non-medical use,
(г) по меньшей мере одно рвотное средство, (G) at least one emetic,
(д) по меньшей мере один краситель в качестве аверсивного средства, (D) at least one dye as an aversive agent,
(е) по меньшей мере одно горькое вещество. (E) at least one bitter substance.
12. Лекарственная форма по п.11, отличающаяся тем, что раздражающее вещество, используемое в качестве компонента (а), вызывает жжение, зуд, позыв к чиханию, повышенное выделение секрета или одновременно оказывает по меньшей мере два таких раздражающих действия. 12. A dosage form according to claim 11, characterized in that the irritant substance used as component (a) causes burning, itching, an urge to sneeze, increased secretion or excretion simultaneously has at least two such irritating action.
13. Лекарственная форма по п.11, отличающаяся тем, что основу раздражающего вещества, используемого в качестве компонента (а), составляет одно или несколько раздражающих веществ из по меньшей мере одного содержащего его(их) лекарственного или употребляемого в пищу растения. 13. A dosage form according to claim 11, characterized in that the base irritant substance used as component (a) is one or more irritating substances from at least one of its (their) medicament or of a food plant.
14. Лекарственная форма по п.13, отличающаяся тем, что содержащее раздражающие вещества лекарственное или употребляемое в пищу растение представляет собой по меньшей мере одно лекарственное или употребляемое в пищу растение, выбранное из группы, включающей Allii sativi Bulbus, Asari Rhizoma c.Herba, Calami Rhizoma, Capsici Fructus (стручковый перец), Capsici Fructus acer (кайенский перец), Curcumae longae Rhizoma, Curcumae xanthorrhizae Rhizoma, Galangae Rhizoma, Myristicae Semen, Piperis nigri Fructus (перец), Sinapis albae (Erucae) Semen, Sinapis nigri Semen, Zedoariae Rhizoma и Zingiberis Rhizoma, наиболее предпочтительно по меньшей мере одно лекарственное или употребляем 14. A dosage form according to claim 13, characterized in that the medicament contains irritants or eaten plant comprises at least one drug or eaten plant selected from the group consisting Allii sativi Bulbus, Asari Rhizoma c.Herba, Calami Rhizoma, Capsici Fructus (capsicum), Capsici Fructus acer (cayenne pepper), Curcumae longae Rhizoma, Curcumae xanthorrhizae Rhizoma, Galangae Rhizoma, Myristicae Semen, Piperis nigri Fructus (pepper), Sinapis albae (Erucae) Semen, Sinapis nigri Semen, and Zedoariae Rhizoma Zingiberis Rhizoma, most preferably at least one drug or eat е в пищу растение, выбранное из группы, включающей Capsici Fructus (стручковый перец), Capsici Fructus acer (кайенский перец) и Piperis nigri Fructus (перец). e food plant selected from the group consisting of Capsici Fructus (capsicum), Capsici Fructus acer (cayenne pepper) and Piperis nigri Fructus (pepper).
15. Лекарственная форма по п.13, отличающаяся тем, что раздражающее вещество из содержащего его лекарственного или употребляемого в пищу растения представлено в виде о-метокси(метил)фенольного соединения, амида кислоты, горчичного масла или сульфидного соединения либо является производным одного из подобных соединений. 15. A dosage form according to claim 13, characterized in that the irritant from its containing a medicament or of a food plant is presented in the form of o-methoxy (methyl) phenol compounds, acid amide compound, a mustard oil or a sulfide compound or is derived from one of these compounds.
16. Лекарственная форма по п.13, отличающаяся тем, что раздражающее вещество из содержащего его лекарственного или употребляемого в пищу растения представляет собой по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, включающей миристицин, элемицин, изоэвгенол, β-асарон, сафрол, джинджиролы, ксанторизол, капсаициноиды, предпочтительно капсаицин, пиперин, предпочтительно транс-пиперин, глюкозинолаты, предпочтительно на основе нелетучих горчичных масел, наиболее предпочтительно на основе n-гидроксибензилированного горчичного масла, содерж 16. A dosage form according to claim 13, characterized in that the irritant from its containing a medicament or of a food plant is at least one substance selected from the group consisting of myristicin, elemicin, isoeugenol, β-asaron, safrole, dzhindzhiroly , ksantorizol, capsaicinoids, preferably capsaicin, piperine, preferably trans-piperine, glucosinolates, preferably based on non-volatile mustard oils, particularly preferably based on n-Hydroxybenzylated mustard oil, containing щего метилмеркаптогруппы горчичного масла или метилсульфонилированного горчичного масла, и одно из производных указанных веществ. metilmerkaptogruppy present metilsulfonilirovannogo mustard oil or mustard oil, and one of derivatives thereof.
17. Лекарственная форма по п.11, отличающаяся тем, что компонент (б) представляет собой по меньшей мере одно повышающее вязкость средство, выбранное из группы, включающей микрокристаллическую целлюлозу с 11 мас.% натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (Avicel ® RC 591), натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (Blanose ® , CMC-Na С300Р ® , Frimulsion BLC-5 ® , Tyiose C300 P ® ), полиакриловую кислоту (Carbopol ® 980 NF, Carbopol ® 981), камедь плодов рожкового дерева (Cesagum ® LA-200, Cesagum ® LID/150, Cesagum ® LN-1), пектины из цитрусовых плодов или яблок (Cesapectin ® НМ Medium Rapid Set), крахмал восковидной кукурузы (C*Gel 04201 17. A dosage form according to claim 11, characterized in that component (b) is at least one viscosity-increasing agent selected from the group comprising microcrystalline cellulose with 11 wt.% Carboxymethylcellulose sodium (Avicel ® RC 591), sodium carboxymethylcellulose (Blanose ®, CMC-Na S300R ®, Frimulsion BLC-5 ®, Tyiose C300 P ®), polyacrylic acid (Carbopol ® 980 NF, Carbopol ® 981), locust bean gum (Cesagum ® LA-200, Cesagum ® LID / 150, Cesagum ® LN-1), pectins from citrus fruit or apples (Cesapectin ® HM Medium Rapid Set), waxy maize starch (C * Gel 04201 ® ), альгинат натрия (Frimulsion ® ALG (Е401) ® ), гуаровую камедь (Frimulsion ВМ ® , Polygum 26/1-75 ® ), ι-каррагинан (Frimulsion D021 ® ), камедь карайи, геллановую камедь (Kelcogel F ® , Kelcogel LT100 ® ), галактоманнан (Meyprogat 150 ® ), камедь тары (Polygum 43/1 ® ), пропиленгликольальгинат (Protanal-Ester SD-LB ® ), яблочный пектин, гиалуронат натрия, трагант, камедь тары (Vidogum SP 200 ® ), велановую камедь (К1А96), представляющую собой получаемый ферментативным путем полисахарид, и ксантановую камедь (Xantural 180 ® ). ®), sodium alginate (Frimulsion ® ALG (E401) ®), guar gum (Frimulsion BM ®, Polygum 26 / 1-75 ®), ι-carrageenan (Frimulsion D021 ®), karaya gum, gellan gum (Kelcogel F ®, Kelcogel LT100 ®), galactomannan (Meyprogat 150 ®), tara gum (Polygum 43/1 ®), propylene glycol alginate (Protanal-Ester SD-LB ® ), apple pectin, sodium hyaluronate, tragacanth, tara gum (Vidogum SP 200 ®), welan gum (K1A96), which is a polysaccharide obtained by fermentation, and xanthan gum (Xantural 180 ®).
18. Лекарственная форма по п.11, отличающаяся тем, что компонент (в) представляет собой по меньшей мере один антагонист опиоида, выбранный из группы, включающей налоксон, налтрексон, налмефен, налид, налмексон, налорфин, налуфин и соответствующее физиологически совместимое соединение, прежде всего основание, соль или сольват. 18. A dosage form according to claim 11, characterized in that component (c) is at least one opioid antagonist selected from the group consisting of naloxone, naltrexone, nalmefene, nalid, nalmekson, nalorphine, nalufin and the corresponding physiologically compatible compound first base, a salt or solvate thereof.
19. Лекарственная форма по п.11, отличающаяся тем, что компонент (в) представляет собой по меньшей мере один нейролептик в качестве антагониста стимулятора, предпочтительно выбранный из группы, включающей галоперидол, прометацин, флуфеназин, перфеназин, левомепромазин, тиоридазин, перазин, хлорпромазин, хлорпротиксин, зуклопентиксол, флупентиксол, протипендил, зотепин, бенперидол, пипамперон, мелперон и бромперидол. 19. A dosage form according to claim 11, characterized in that component (c) is at least one neuroleptic as a stimulant antagonist, preferably selected from the group consisting of haloperidol, prometatsin, fluphenazine, perphenazine, levomepromazine, thioridazine, perazin, chlorpromazine , hlorprotiksin, zuclopenthixol, flupentixol, protipendil, zotepine, Benperidol, pipamperone, melperon and bromperidol.
20. Лекарственная форма по п.11, отличающаяся тем, что основу рвотного средства, используемого в качестве компонента (г), составляет одно или несколько веществ, содержащихся в корне ипекакуаны (рвотном корне), предпочтительно содержащийся в нем эметин, и/или апоморфин. 20. A dosage form according to claim 11, characterized in that the base emetics used as component (d) is one or more substances contained in the root of ipecacuanha (ipecac) is preferably contained therein emetine, and / or apomorphine .
21. Лекарственная форма по п.11, отличающаяся тем, что компонент (д) представляет собой по меньшей мере один физиологически совместимый краситель. 21. A dosage form according to claim 11, characterized in that component (d) is at least one physiologically compatible colorant.
22. Лекарственная форма по п.11, отличающаяся тем, что компонент (е) представляет собой по меньшей мере одно горькое вещество, выбранное из группы, включающей ароматические масла, предпочтительно масло перечной мяты, эвкалиптовое масло, масло горького миндаля, ментол и их смеси, ароматические вещества плодов, предпочтительно ароматические вещества цитронов, апельсинов, лимонов, грейпфрутов и смеси из по меньшей мере двух указанных ароматических веществ плодов, бензоат денатония и смеси из по меньшей мере двух указанных горьких веществ. 22. A dosage form according to claim 11, characterized in that component (e) is at least one bitter substance selected from the group comprising aromatic oils, preferably peppermint oil, eucalyptus oil, bitter almond oil, menthol and mixtures thereof , fruit aroma substances, preferably aroma substances citron, oranges, lemons, grapefruits and mixtures of at least two of said fruit flavorings, denatonium benzoate and mixtures of at least two of these bitter substances.
23. Лекарственная форма по п.11, отличающаяся тем, что действующее вещество, соответственно действующие вещества (А) пространственно отделены от компонента (в) и/или компонента (г) и/или компонента (е), предпочтительно непосредственно не контактируют с указанным(-и) компонентом(-ами), при этом предпочтительно действующее вещество, соответственно действующие вещества, содержится(-атся) в по меньшей мере одной дозированной субъединице (X), а компонент (в) и/или компонент (г) и/или компонент (е) - в по меньшей мере одной другой дозированной субъединице 23. A dosage form according to claim 11, characterized in that the active substance, respectively the active substances (A) are spatially separated from component (c) and / or component (d) and / or component (e), is preferably not directly in contact with said (s) component (s), wherein preferably the active ingredient respectively active ingredients, contained (-atsya) in at least one dosage subunit (X), and component (c) and / or component (d) and / or component (e) - to at least one other dosage subunit (Y), в которой компонент (в) и/или компонент (г) и/или компонент (е) при применении лекарственной формы по прямому назначению не проявляют при попадании в организм, соответственно при приеме внутрь, своего действия. (Y), wherein the component (c) and / or component (d) and / or component (e) when applying the formulation for its intended purpose not exhibit when ingested, respectively, when administered, its action.
24. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что она представляет собой ретард-форму с по меньшей мере частично ретардируемым высвобождением по меньшей мере одного содержащегося в ней действующего вещества. 24. A dosage form according to claim 1, characterized in that it is a retard form with at least partially retardiruemym release of at least one of the contained active ingredient.
25. Лекарственная форма по п.24, отличающаяся тем, что каждое из действующих веществ (А), потенциально являющихся объектом их немедицинского употребления, присутствует в ретардирующей его высвобождение матрице. 25. A dosage form according to claim 24, characterized in that each of the active ingredients (A), they potentially are the subject of non-medical use, it is present in a controlled release release matrix.
26. Лекарственная форма по п.25, отличающаяся тем, что компонент (В) и/или возможно присутствующий компонент (Г) также служат образующим ретардирующую высвобождение действующего вещества матрицу материалом. 26. A dosage form according to claim 25, characterized in that component (B) and / or optionally present component (D) also serve as forming controlled release active substance release matrix material.
27. Способ приготовления лекарственной формы по одному из пп.1-26, отличающийся тем, что 27. A method for preparing a dosage form according to one of pp.1-26, characterized in that
1) компоненты (А), (Б), (В) и возможно используемый компонент (Г) смешивают между собой, а также смешивают с ними либо при необходимости смешивают отдельно с добавлением компонента (В) и возможно используемого компонента (Г) возможно используемые дополнительные компоненты (а)-(е), 1) components (A), (B), (B) and optionally used component (D) are mixed together and mixed with them or mixed separately with the addition component if necessary (B) and optionally used component (F) optionally used additional components (a) - (e)
2) полученную смесь или полученные смеси нагревают в экструдере по меньшей мере до температуры размягчения компонента (В) и путем приложения усилия экструдируют через выходное отверстие экструдера, 2) the resultant mixture or the resultant mixtures is heated in the extruder at least up to the softening temperature of the component (B) and by application of force is extruded through the outlet of the extruder,
3) еще пластичный экструдат разделяют на отдельные части, из которых формуют лекарственные формы, или 3) the still plastic extrudate is separated into individual pieces from which molded dosage forms, or
4) из охлажденного и при необходимости вновь нагретого разделенного на отдельные части экструдата формуют лекарственные формы, проводя при этом стадии 2) и 3) и необязательно стадии 1) и 4) в атмосфере инертного газа. 4) the cooled and if necessary, heated again divided into individual pieces of the extrudate is molded dosage forms, thus carrying out the step 2) and 3) and optionally step 1) and 4) in an inert gas atmosphere.
28. Способ по п.27, отличающийся тем, что смешение компонентов на стадии 1) происходит уже в экструдере в атмосфере инертного газа. 28. The method according to claim 27, characterized in that the mixing of the components in step 1) takes place already in the extruder under an inert gas atmosphere.
29. Способ по п.27, отличающийся тем, что полученные на стадии 1) смеси экструдируют совместно либо раздельно. 29. The method according to claim 27, characterized in that obtained at the step 1) is extruded mixture together or separately.
30. Способ по п.27, отличающийся тем, что полученную на стадии 1) смесь, соответственно полученные на стадии 1) смеси, выдавливают из экструдера через его головку с по меньшей мере одним каналом. 30. The method of claim 27, wherein the resultant of step 1) mixture, respectively, obtained in step 1) the mixture is extruded from the extruder through its head with at least one channel.
31. Способ по п.27, отличающийся тем, что экструдат разделяют на отдельные части путем резки или рубки. 31. The method of claim 27, wherein the extrudate is separated into individual pieces by cutting or chopping.
32. Способ по п.27, отличающийся тем, что экструдат получают в форме прутка, который подвергают формованию путем каландрования пропусканием через вращающиеся во взаимно противоположных направлениях валки, которые на своих боковых поверхностях имеют расположенные друг против друга профильные углубления, и затем разделяют на отдельные части. 32. The method according to claim 27, characterized in that the extrudate obtained in the form of a bar which is shaped by calendering by passing through rotating in mutually opposite directions of the rollers, which at their side surfaces are arranged opposite each other profiled recesses, and then separated into individual part.
33. Способ по п.27, отличающийся тем, что разделяемый на отдельные части экструдат подвергают гранулированию или таблетированию. 33. The method according to claim 27, characterized in that the divisible into separate parts, the extrudate is granulated or tabletted.
34. Способ по п.27, отличающийся тем, что в качестве инертного газа используют азот. 34. The method according to claim 27, characterized in that nitrogen is used as inert gas.
35. Лекарственная форма по п.1, получаемая способом по одному из пп.27-34. 35. A dosage form according to claim 1, obtainable by the process according to one of pp.27-34.
RU2006106725/15A 2003-08-06 2004-08-05 Drug dosage form, protected from unintended application RU2339365C2 (en)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10336400A DE10336400A1 (en) 2003-08-06 2003-08-06 Abuse-proofed dosage form
DE10336400.5 2003-08-06
DE10361596A DE10361596A1 (en) 2003-12-24 2003-12-24 A process for preparing a secured against misuse dosage form
DE10361596.2 2003-12-24
DE102004020220.6 2004-04-22
DE102004032051.9 2004-07-01
DE200410032051 DE102004032051A1 (en) 2004-07-01 2004-07-01 A process for preparing a secured against misuse, solid dosage form

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006106725A RU2006106725A (en) 2007-12-20
RU2339365C2 true RU2339365C2 (en) 2008-11-27

Family

ID=38916717

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006106725/15A RU2339365C2 (en) 2003-08-06 2004-08-05 Drug dosage form, protected from unintended application

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2339365C2 (en)

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2461381C2 (en) * 2005-02-04 2012-09-20 Грюненталь Гмбх Degradation-resistant dosage form with delayed release of oxycodone hydrochloride
US9629807B2 (en) 2003-08-06 2017-04-25 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US9636303B2 (en) 2010-09-02 2017-05-02 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
US9655853B2 (en) 2012-02-28 2017-05-23 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
US9675610B2 (en) 2002-06-17 2017-06-13 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US9737490B2 (en) 2013-05-29 2017-08-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
US9750701B2 (en) 2008-01-25 2017-09-05 Grünenthal GmbH Pharmaceutical dosage form
US9855263B2 (en) 2015-04-24 2018-01-02 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
US9872835B2 (en) 2014-05-26 2018-01-23 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
US9913814B2 (en) 2014-05-12 2018-03-13 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
US9925146B2 (en) 2009-07-22 2018-03-27 Grünenthal GmbH Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
US10080721B2 (en) 2009-07-22 2018-09-25 Gruenenthal Gmbh Hot-melt extruded pharmaceutical dosage form
US10130591B2 (en) 2003-08-06 2018-11-20 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US10154966B2 (en) 2013-05-29 2018-12-18 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
US10201502B2 (en) 2011-07-29 2019-02-12 Gruenenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
US10300141B2 (en) 2010-09-02 2019-05-28 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
US10335373B2 (en) 2012-04-18 2019-07-02 Grunenthal Gmbh Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9675610B2 (en) 2002-06-17 2017-06-13 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US9629807B2 (en) 2003-08-06 2017-04-25 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US10130591B2 (en) 2003-08-06 2018-11-20 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US10058548B2 (en) 2003-08-06 2018-08-28 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
RU2461381C2 (en) * 2005-02-04 2012-09-20 Грюненталь Гмбх Degradation-resistant dosage form with delayed release of oxycodone hydrochloride
US9750701B2 (en) 2008-01-25 2017-09-05 Grünenthal GmbH Pharmaceutical dosage form
US10080721B2 (en) 2009-07-22 2018-09-25 Gruenenthal Gmbh Hot-melt extruded pharmaceutical dosage form
US9925146B2 (en) 2009-07-22 2018-03-27 Grünenthal GmbH Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
US9636303B2 (en) 2010-09-02 2017-05-02 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
US10300141B2 (en) 2010-09-02 2019-05-28 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
US10201502B2 (en) 2011-07-29 2019-02-12 Gruenenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
US9655853B2 (en) 2012-02-28 2017-05-23 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
US10335373B2 (en) 2012-04-18 2019-07-02 Grunenthal Gmbh Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
US10154966B2 (en) 2013-05-29 2018-12-18 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
US9737490B2 (en) 2013-05-29 2017-08-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
US9913814B2 (en) 2014-05-12 2018-03-13 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
US9872835B2 (en) 2014-05-26 2018-01-23 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
US9855263B2 (en) 2015-04-24 2018-01-02 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction

Also Published As

Publication number Publication date
RU2006106725A (en) 2007-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1765303B1 (en) Oral dosage form safeguarded against abuse
US8822489B2 (en) Abuse deterrent compositions and methods of making same
JP4620355B2 (en) Duration of the active compound, the matrix for the invariant and independent release
ES2534847T3 (en) Dosage form of inviolate comprising an anionic polymer
JP5638151B2 (en) Tampering resistant (tamperresistant) solid oral dosage forms
US10080721B2 (en) Hot-melt extruded pharmaceutical dosage form
AU2011297892B2 (en) Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
US20130005823A1 (en) Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20060039864A1 (en) Abuse-proofed oral dosage form
US20070231268A1 (en) Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
RU2604676C2 (en) Destruction-resistant dosage form containing an inorganic salt
AU2005259478B2 (en) Oral dosage form safeguarded against abuse containing (1R, 2R)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol
CA2858868C (en) Pharmaceutical dosage forms comprising poly (epsilon-caprolactone) and polyethylene oxide
US20080248113A1 (en) Abuse-proofed oral dosage form
CN102266302B (en) Crush-resistant tablets intended to prevent accidental misuse and unlawful diversion
ES2692944T3 (en) Pharmaceutical dosage form resistant to handling and resistant to rapid discharge of the dose
US10154966B2 (en) Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
US20100098758A1 (en) Abuse-Resistant Dosage Form
US20070065365A1 (en) Abuse-resistant transdermal system
JP6466417B2 (en) Modified prevent having a bimodal release profile (tamper-resistant) dosage forms
EP1558221B1 (en) Dosage form that is safeguarded from abuse
US10201502B2 (en) Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
US9675610B2 (en) Abuse-proofed dosage form
US10064945B2 (en) Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
EP2736497B1 (en) Tamper-resistant tablet providing immediate drug release