RU2338746C2 - New diazabicyclic aryl derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use - Google Patents
New diazabicyclic aryl derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use Download PDFInfo
- Publication number
- RU2338746C2 RU2338746C2 RU2005118997/04A RU2005118997A RU2338746C2 RU 2338746 C2 RU2338746 C2 RU 2338746C2 RU 2005118997/04 A RU2005118997/04 A RU 2005118997/04A RU 2005118997 A RU2005118997 A RU 2005118997A RU 2338746 C2 RU2338746 C2 RU 2338746C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phenyl
- diaza
- bicyclo
- furan
- methanone
- Prior art date
Links
- OFYNLXUPHUWRSN-UHFFFAOYSA-N Cc1nnc(C(N(CCN(C)CC2)C2N)=O)[o]1 Chemical compound Cc1nnc(C(N(CCN(C)CC2)C2N)=O)[o]1 OFYNLXUPHUWRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯFIELD OF THE INVENTION
Данное изобретение относится к новым диазабициклическим арильным производным, которые, как установлено, являются холинергическими лигандами никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Благодаря своему фармакологическому профилю соединения по изобретению могут быть полезны для лечения таких разных заболеваний или расстройств, как заболевания и расстройства, связанные с холинергической системой центральной нервной системы (ЦНС), периферической нервной системы (ПНС), заболевания и расстройства, связанные с сокращениями гладких мышц, эндокринные заболевания или расстройства, заболевания или расстройства, связанные с нейродегенерацией, заболевания и расстройства, связанные с воспалением, боль и симптомы отмены, обусловленные прекращением злоупотребления химическими веществами.This invention relates to new diazabicyclic aryl derivatives, which are found to be cholinergic ligands of nicotinic acetylcholine receptors. Due to their pharmacological profile, the compounds of the invention may be useful for treating various diseases or disorders such as diseases and disorders associated with the cholinergic system of the central nervous system (CNS), peripheral nervous system (PNS), diseases and disorders associated with smooth muscle contractions endocrine diseases or disorders, diseases or disorders associated with neurodegeneration, diseases and disorders associated with inflammation, pain and withdrawal symptoms, due lennye termination of abuse of chemical substances.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE INVENTION
Эндогенный холинергический нейротрансмиттер ацетилхолин реализует биологическое действие через холинергические рецепторы двух типов: мускариновые ацетилхолиновые рецепторы (мАХР) и никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (нАХР).The endogenous cholinergic neurotransmitter acetylcholine implements a biological effect through two types of cholinergic receptors: muscarinic acetylcholine receptors (mAHP) and nicotinic acetylcholine receptors (nAChR).
Хорошо известно, что мускариновые ацетилхолиновые рецепторы количественно преобладают над никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами в области мозга, важной для памяти и познавательной способности, и многочисленные исследования, нацеленные на разработку агентов для лечения расстройств, связанных с памятью, были сосредоточены на синтезе модуляторов ацетилхолиновых рецепторов.It is well known that muscarinic acetylcholine receptors quantitatively prevail over nicotinic acetylcholine receptors in the brain area important for memory and cognitive ability, and numerous studies aimed at developing agents for the treatment of memory disorders have focused on the synthesis of acetylcholine receptor modulators.
Однако недавно появился интерес к разработке модуляторов нАХР. Некоторые заболевания связаны с дегенерацией холинергической системы, например сенильная деменция альцгеймеровского типа, васкулярная деменция и ухудшение когнитивных функций из-за органического повреждающего мозг заболевания, непосредственно связанного с алкоголизмом.However, interest has recently appeared in the development of nAChR modulators. Some diseases are associated with degeneration of the cholinergic system, such as senile dementia of the Alzheimer's type, vascular dementia, and impaired cognitive function due to an organic brain-damaging disease directly associated with alcoholism.
В WO 00/58311 описаны производные 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-карбоксилатов и карбоксамидов, полезные в качестве ингибиторов никотиновых рецепторов α7-подтипа. Другие производные 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-метанона не описаны.WO 00/58311 describes derivatives of 1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonan-4-carboxylates and carboxamides, useful as inhibitors of the nicotinic receptors of the α7 subtype. Other derivatives of 1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonan-4-methanone are not described.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION
Настоящее изобретение посвящено предложению новых модуляторов никотиновых рецепторов, которые полезны для лечения заболеваний или расстройств, связанных с холинергическими рецепторами, в частности с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами α7-подтипа.The present invention is devoted to the provision of new nicotinic receptor modulators that are useful for treating diseases or disorders associated with cholinergic receptors, in particular with the nicotinic acetylcholine receptors of the α7 subtype.
Соединения по изобретению могут быть также полезными в качестве диагностических средств или агентов для мониторинга в различных диагностических методиках, в частности для in vivo визуализации рецепторов (нейровизуализации), и их можно использовать в меченой или немеченой форме.The compounds of the invention may also be useful as diagnostic tools or monitoring agents in various diagnostic techniques, in particular for in vivo imaging of receptors (neuroimaging), and can be used in labeled or unlabeled form.
В первом аспекте данного изобретения предложены диазабициклические арильные производные формулы IIn a first aspect of the invention, diazabicyclic aryl derivatives of formula I are provided.
любые их энантиомеры или любая смесь их энантиомеров, или их пролекарства, или фармацевтически приемлемые соли присоединения, гдеany enantiomers thereof or any mixture of their enantiomers, or their prodrugs, or pharmaceutically acceptable addition salts, where
n равно 1, 2 или 3 иn is 1, 2 or 3 and
Х и Y независимо друг от друга представляют собой CR2, CR3 и/или N, где R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, цианалкил, галогено, галогеналкил, галогеналкокси, циано, амино, нитро, арил, арилокси, арил-алкил, гетероарил и/или гетероарилокси, причем арил, арилокси, арил-алкил, гетероарил и гетероарилокси возможно могут быть замещены одним или двумя из галогено, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, где R' представляет собой водород или алкил;X and Y independently represent CR 2 , CR 3 and / or N, where R 2 and R 3 independently represent hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, hydroxy, alkoxy, cycloalkoxy, cyanoalkyl, halogen , haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, nitro, aryl, aryloxy, aryl-alkyl, heteroaryl and / or heteroaryloxy, wherein aryl, aryloxy, aryl-alkyl, heteroaryl and heteroaryloxy may optionally be substituted with one or two of halo, haloalkyl, haloalkyl , cyano, amino, nitro and / or groups of the formula R'CONH-, where R 'represents hydrogen or alkyl;
R1 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, цианалкил, галогено, галогеналкил, галогеналкокси, циано, амино, нитро, арил или гетероарил, причем арил или гетероарил возможно могут быть замещены одним или двумя из алкила, галогено, галогеналкилома, алкокси, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, R'SO2NH- или (R'SO2)2N-, где R' представляет собой водород, алкил, циклоалкил, галогеналкил, алкенил, фенил или бензил; или группу формулы арил-алкил-, арил-Z-(алкил)m-, арил-С≡С-, гетероарил-Z-(алкил)m- или гетероарил-C≡C-, где m равно 0 или 1, и Z представляет собой О или S; и где арил и гетероарил возможно могут быть замещены одним или двумя из: алкила, галогено, галогеналкила, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, R'SO2NH- или (R'SO2)2N-, где R' представляет собой водород или алкил, илиR 1 represents hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, hydroxy, alkoxy, cycloalkoxy, cyanoalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, nitro, aryl or heteroaryl, and aryl or heteroaryl may optionally be substituted with one or two of alkyl, halo, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cyano, amino, nitro and / or groups of the formula R'CONH-, R'SO 2 NH- or (R'SO 2 ) 2 N-, where R 'is hydrogen, alkyl cycloalkyl, haloalkyl, alkenyl, phenyl or benzyl; or a group of the formula aryl-alkyl-, aryl-Z- (alkyl) m -, aryl-C≡C-, heteroaryl-Z- (alkyl) m - or heteroaryl-C≡C-, where m is 0 or 1, and Z represents O or S; and where aryl and heteroaryl may optionally be substituted with one or two of: alkyl, halo, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, cyano, amino, nitro and / or groups of the formula R'CONH-, R'SO 2 NH- or (R 'SO 2 ) 2 N-, where R' represents hydrogen or alkyl, or
R1 и R2, R1 и R3 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензоконденсированное ароматическое карбоциклическое кольцо, причем бензоконденсированное ароматическое карбоциклическое кольцо возможно может быть замещено одним или двумя из алкила, циклоалкила, циклоалкил-алкила, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, цианалкила, галогено, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, где R' представляет собой водород или алкил.R 1 and R 2 , R 1 and R 3, together with the carbon atoms to which they are attached, form a benzocondensed aromatic carbocyclic ring, wherein the benzocondensed aromatic carbocyclic ring may optionally be substituted with one or two of alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, hydroxy, alkoxy, cycloalkoxy, cyanoalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, nitro and / or groups of the formula R'CONH-, where R 'represents hydrogen or alkyl.
Во втором аспекте данного изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество диазабициклического арильного производного по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли присоединения вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.In a second aspect of the invention, pharmaceutical compositions are provided comprising a therapeutically effective amount of a diazabicyclic aryl derivative of the invention or a pharmaceutically acceptable addition salt thereof together with at least one pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
Согласно другому аспекту изобретение относится к применению диазабициклического арильного производного по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли присоединения для изготовления фармацевтических композиций/лекарств для лечения, предупреждения или облегчения заболевания или расстройства, или состояния млекопитающего, включая человека, причем это заболевание, расстройство или состояние чувствительно к модуляции холинергических рецепторов.According to another aspect, the invention relates to the use of a diazabicyclic aryl derivative according to the invention or a pharmaceutically acceptable addition salt thereof for the manufacture of pharmaceutical compositions / drugs for treating, preventing or alleviating a disease or disorder or condition of a mammal, including a human being, the disease, disorder or condition being sensitive to modulation of cholinergic receptors.
В еще одном аспекте изобретения предложен способ лечения, предупреждения или облегчения заболеваний, расстройств или состояний живого животного организма, включая человека, причем это расстройство, заболевание или состояние чувствительно к модуляции холинергических рецепторов, и этот метод включает стадию введения такому живому животному организму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества диазабициклического арильного производного по изобретению.In yet another aspect of the invention, there is provided a method of treating, preventing or alleviating a disease, disorder or condition of a living animal organism, including a human being, the disorder, disease or condition being sensitive to modulation of cholinergic receptors, and this method comprises the step of administering to such a living animal organism in need of this, a therapeutically effective amount of a diazabicyclic aryl derivative according to the invention.
Другие объекты изобретения станут очевидны специалисту в соответствующей области техники из следующего ниже подробного описания и примеров.Other objects of the invention will become apparent to those skilled in the art from the following detailed description and examples.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Диазабициклические арильные производныеDiazabicyclic aryl derivatives
В первом аспекте данного изобретения предложено диазабициклическое арильное производное формулы IIn a first aspect of the invention, there is provided a diazabicyclic aryl derivative of formula I
, ,
любые его энантиомеры или любая смесь его энантиомеров, или его пролекарства, или фармацевтически приемлемые соли присоединения,any enantiomers thereof or any mixture of its enantiomers, or prodrugs thereof, or pharmaceutically acceptable addition salts,
где n равно 1, 2 или 3;where n is 1, 2 or 3;
Х и Y независимо друг от друга представляют собой CR2, CR3 и/или N, где R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, цианалкил, галогено, галогеналкил, галогеналкокси, циано, амино, нитро, арил, арилокси, арил-алкил, гетероарил и/или гетероарилокси, причем арил, арилокси, арил-алкил, гетероарил и гетероарилокси возможно могут быть замещены одним или двумя из галогено, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, где R' представляет собой водород или алкил;X and Y independently represent CR 2 , CR 3 and / or N, where R 2 and R 3 independently represent hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, hydroxy, alkoxy, cycloalkoxy, cyanoalkyl, halogen , haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, nitro, aryl, aryloxy, aryl-alkyl, heteroaryl and / or heteroaryloxy, wherein aryl, aryloxy, aryl-alkyl, heteroaryl and heteroaryloxy may optionally be substituted with one or two of halo, haloalkyl, haloalkyl , cyano, amino, nitro and / or groups of the formula R'CONH-, where R 'represents hydrogen or alkyl;
R1 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, цианалкил, галогено, галогеналкил, галогеналкокси, циано, амино, нитро, арил или гетероарил, причем арил или гетероарил возможно могут быть замещены одним или двумя из алкила, галогено, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, R'SO2NH- или (R'SO2)2N-, где R' представляет собой водород, алкил, циклоалкил, галогеналкил, алкенил, фенил или бензил; или группу формулы арил-алкил-, арил-Z-(алкил)m-, арил-C≡C-, гетероарил-Z-(алкил)m- или гетероарил-C≡C-, где m равно 0 или 1; и Z представляет собой О или S; и где арил и гетероарил возможно могут быть замещены одним или двумя из алкила, галогено, галогеналкила, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, R'SO2NH- или (R'SO2)2N-, где R' представляет собой водород или алкил, илиR 1 represents hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, hydroxy, alkoxy, cycloalkoxy, cyanoalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, nitro, aryl or heteroaryl, and aryl or heteroaryl may optionally be substituted with one or two of alkyl, halo, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cyano, amino, nitro and / or groups of the formula R'CONH-, R'SO 2 NH- or (R'SO 2 ) 2 N-, where R 'is hydrogen, alkyl cycloalkyl, haloalkyl, alkenyl, phenyl or benzyl; or a group of the formula aryl-alkyl-, aryl-Z- (alkyl) m -, aryl-C≡C-, heteroaryl-Z- (alkyl) m - or heteroaryl-C≡C-, where m is 0 or 1; and Z represents O or S; and where aryl and heteroaryl may optionally be substituted with one or two of alkyl, halo, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, cyano, amino, nitro and / or groups of the formula R'CONH-, R'SO 2 NH- or (R ' SO 2 ) 2 N-, where R 'represents hydrogen or alkyl, or
R1 и R2, R1 и R3 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензоконденсированное ароматическое карбоциклическое кольцо, причем это бензоконденсированное ароматическое карбоциклическое кольцо возможно может быть замещено одним или двумя из алкила, циклоалкила, циклоалкил-алкила, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, цианалкила, галогено, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, где R' представляет собой водород или алкил.R 1 and R 2 , R 1 and R 3 together with the carbon atoms to which they are attached form a benzocondensed aromatic carbocyclic ring, and this benzocondensed aromatic carbocyclic ring may optionally be substituted with one or two of alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, hydroxy , alkoxy, cycloalkoxy, cyanoalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, nitro and / or groups of the formula R'CONH-, where R 'represents hydrogen or alkyl.
В предпочтительном воплощении в изобретении предложено диазабициклическое арильное производное формулы I, гдеIn a preferred embodiment, the invention provides a diazabicyclic aryl derivative of formula I, wherein
Х представляет собой CR3 или N, где R3 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, алкокси, циклоалкокси, цианалкил, галоген, CF3, OCF3, CN, амино, нитро, арил, арилокси, гетероарил или гетероарилокси;X is CR 3 or N, where R 3 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl alkyl, alkoxy, cycloalkoxy, cyanoalkyl, halogen, CF 3 , OCF 3 , CN, amino, nitro, aryl, aryloxy, heteroaryl or heteroaryloxy ;
R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, алкокси, циклоалкокси, цианалкил, галоген, CF3, OCF3, CN, амино, нитро, арил, арилокси, гетероарил или гетероарилокси илиR 1 and R 2 independently from each other are hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, alkoxy, cycloalkoxy, cyanoalkyl, halogen, CF 3 , OCF 3 , CN, amino, nitro, aryl, aryloxy, heteroaryl or heteroaryloxy or
R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензоконденсированное ароматическое карбоциклическое кольцо.R 1 and R 2 together with the carbon atoms to which they are attached form a benzocondensed aromatic carbocyclic ring.
В другом предпочтительном воплощении изобретения предложено диазабициклическое арильное производное формулы I, гдеIn another preferred embodiment of the invention, there is provided a diazabicyclic aryl derivative of formula I, wherein
Х и Y независимо друг от друга представляют собой CR2 или N, где R2 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, алкокси, циклоалкокси, цианалкил, галогено, галогеналкил, галогеналкокси, циано, амино, нитро, арил, арилокси, гетероарил или гетероарилокси, причем арил, арилокси, гетероарил или гетероарилокси возможно могут быть замещены одним или двумя из галогено, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, где R' представляет собой водород или алкил, иX and Y independently are CR 2 or N, where R 2 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl alkyl, alkoxy, cycloalkoxy, cyanoalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, nitro, aryl, aryloxy , heteroaryl or heteroaryloxy, wherein aryl, aryloxy, heteroaryl or heteroaryloxy may optionally be substituted with one or two of halo, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, nitro and / or groups of formula R'CONH-, where R 'is hydrogen or alkyl , and
R1 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, алкокси, циклоалкокси, цианалкил, галогено, галогеналкил, галогеналкокси, циано, амино, нитро, арил, арилокси, гетероарил или гетероарилокси, причем арил, арилокси, гетероарил или гетероарилокси возможно могут быть замещены одним или двумя из галогено, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, где R' представляет собой водород или алкил, илиR 1 represents hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, alkoxy, cycloalkoxy, cyanoalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, nitro, aryl, aryloxy, heteroaryl or heteroaryloxy, and aryl, aryloxy, heteroaryl or heteroaryl be substituted by one or two of halo, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, nitro and / or groups of the formula R'CONH-, where R 'is hydrogen or alkyl, or
R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензоконденсированное ароматическое карбоциклическое кольцо, причем это бензоконденсированное ароматическое карбоциклическое кольцо возможно может быть замещено одним или двумя из алкила, циклоалкила, циклоалкил-алкила, алкокси, циклоалкокси, цианалкила, галогено, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, где R' представляет собой водород или алкил.R 1 and R 2, together with the carbon atoms to which they are attached, form a benzocondensed aromatic carbocyclic ring, and this benzocondensed aromatic carbocyclic ring may possibly be substituted with one or two of alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, alkoxy, cycloalkoxy, cyanoalkyl, halogen , haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, nitro and / or groups of the formula R'CONH-, where R 'represents hydrogen or alkyl.
В более предпочтительном воплощении арил выбран из группы, состоящей из фенила, инденила и нафтила, иIn a more preferred embodiment, aryl is selected from the group consisting of phenyl, indenyl and naphthyl, and
гетероарил представляет собой ароматическую 5- или 6-членную моноциклическую гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из фуранила, в частности фуран-2- или 3-ила; тиенила, в частности тиен-2- или 3-ила; пирролила (азолила), в частности пиррол-2- или 3-ила; оксазолила, в частности оксазол-2-, 4- или 5-ила; имидазолила, в частности имидазол-2- или 4-ила; пиразолила, в частности пиразол-1-, 3- или 4-ила; изоксазолила, в частности изоксазол-3-, 4- или 5-ила; тиазолила, в частности тиазол-2-, 4- или 5-ила; тиадиазолила, в частности 1,3,4-тиадиазол-2-ила; пиридила, в частности пирид-2-, 3- или 4-ила; пиридазинила, в частности пиридазин-3- или 4-ила; пиримидинила, в частности пиримидин-2-, 4- или 5-ила, и пиразинила, в частности пиразин-2- или 3-ила; или ароматическую бициклическую гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из индолила, в частности индол-2-, 3-, 5- или 6-ила; бензо[b]фуранила, в частности бензофуран-2-, 5- или 6-ила; бензо[b]тиенила, в частности бензотиен-2-, 5- или 6-ила; бензимидазолила, в частности бензимидазол-2-, 5- или 6-ила; хинолинила, в частности хинолин-2-, 3-, 6- или 7-ила; изохинолинила, в частности изохинолин-3-, 6- или 7-ила и циннолинила, в частности циннолин-6-или 7-ила.heteroaryl is an aromatic 5- or 6-membered monocyclic heterocyclic group selected from the group consisting of furanyl, in particular furan-2- or 3-yl; thienyl, in particular thien-2- or 3-yl; pyrrolyl (azolyl), in particular pyrrole-2- or 3-yl; oxazolyl, in particular oxazol-2-, 4- or 5-yl; imidazolyl, in particular imidazol-2- or 4-yl; pyrazolyl, in particular pyrazol-1-, 3- or 4-yl; isoxazolyl, in particular isoxazol-3-, 4- or 5-yl; thiazolyl, in particular thiazol-2-, 4- or 5-yl; thiadiazolyl, in particular 1,3,4-thiadiazol-2-yl; pyridyl, in particular pyrid-2-, 3- or 4-yl; pyridazinyl, in particular pyridazin-3- or 4-yl; pyrimidinyl, in particular pyrimidin-2-, 4- or 5-yl, and pyrazinyl, in particular pyrazin-2- or 3-yl; or an aromatic bicyclic heterocyclic group selected from the group consisting of indolyl, in particular indol-2-, 3-, 5- or 6-yl; benzo [b] furanyl, in particular benzofuran-2-, 5- or 6-yl; benzo [b] thienyl, in particular benzothien-2-, 5- or 6-yl; benzimidazolyl, in particular benzimidazol-2-, 5- or 6-yl; quinolinyl, in particular quinolin-2-, 3-, 6- or 7-yl; isoquinolinyl, in particular isoquinolin-3-, 6- or 7-yl; and cinnolinyl, in particular cinnolin-6-or 7-yl.
В еще более предпочтительном воплощении арил представляет собой фенил; арил-алкил представляет собой бензил и гетероарил представляет собой фуранил, в частности фуран-2- или 3-ил; имидазолил, в частности имидазол-2- или 4-ил; изоксазолил, в частности изоксазол-3-, 4- или 5-ил; тиазолил, в частности тиазол-2-, 4- или 5-ил; тиадиазолил, в частности 1,3,4-тиадиазол-2-ил; пиридил, в частности пирид-2-, 3- или 4-ил; или индолил, в частности индол-2, 3-, 5- или 6-ил.In an even more preferred embodiment, aryl is phenyl; aryl alkyl is benzyl and heteroaryl is furanyl, in particular furan-2- or 3-yl; imidazolyl, in particular imidazol-2- or 4-yl; isoxazolyl, in particular isoxazol-3-, 4- or 5-yl; thiazolyl, in particular thiazol-2-, 4- or 5-yl; thiadiazolyl, in particular 1,3,4-thiadiazol-2-yl; pyridyl, in particular pyrid-2-, 3- or 4-yl; or indolyl, in particular indol-2, 3-, 5- or 6-yl.
В третьем предпочтительном воплощении изобретения предложено диазабициклическое арильное производное формулы I, Ia, Iб, II или III, где n равно 1, 2 или 3. В более предпочтительном воплощении диазабициклический арил по изобретению представляет собой диазабициклическое арильное производное формулы I, Ia, Iб, II или III, где n равно 2.In a third preferred embodiment of the invention, there is provided a diazabicyclic aryl derivative of the formula I, Ia, Ib, II or III, where n is 1, 2 or 3. In a more preferred embodiment, the diazabicyclic aryl of the invention is a diazabicyclic aryl derivative of the formula I, Ia, Ib, II or III, where n is 2.
В четвертом предпочтительном воплощении изобретения предложено диазабициклическое арильное производное формулы I, где по меньшей мере один из Х и Y представляет собой N, а другой из Х и Y представляет собой CR2 и n, R1 и R2 являются такими, как определено выше.In a fourth preferred embodiment of the invention, there is provided a diazabicyclic aryl derivative of formula I, wherein at least one of X and Y is N and the other of X and Y is CR 2 and n, R 1 and R 2 are as defined above.
В пятом предпочтительном воплощении изобретения предложено диазабициклическое арильное производное формул la и 1бIn a fifth preferred embodiment of the invention, a diazabicyclic aryl derivative of the formulas la and 1b is provided
; ;
где n и R1 являются такими, как определено выше.where n and R 1 are as defined above.
В шестом предпочтительном воплощении изобретения предложено диазабициклическое арильное производное формулы Iв или IгIn a sixth preferred embodiment of the invention, there is provided a diazabicyclic aryl derivative of formula IB or Ig
; ;
где R1 является таким, как определено выше.where R 1 is as defined above.
В наиболее предпочтительном воплощении диазабициклическое арильное производное по изобретению представляет собойIn a most preferred embodiment, the diazabicyclic aryl derivative of the invention is
(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-оксазолил-5-ил-метанон,(1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -oxazolyl-5-yl-methanone,
(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-(5-фенил-оксазол-5-ил)-метанон или(1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) - (5-phenyl-oxazol-5-yl) methanone or
(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил-метанон,(1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl-methanone,
его энантиомер или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения.its enantiomer or a mixture of its enantiomers, or its pharmaceutically acceptable addition salt.
В седьмом предпочтительном воплощении изобретения предложено диазабициклическое арильное производное формулы I, где один или оба из R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой водород и/или галогено и R1 и оставшийся из R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, гидрокси, алкокси, галогено, CF3, OCF3, CN, нитро, фенил, 2-нитро-фенил, 2-нитро-4-метил-фенил, 3-нитро-фенил, 4-нитро-фенил, 3-трифторметил-фенил, 4-трифторметил-фенил, 2-галогено-5-трифторметил-фенил, 2-амино-фенил, 2-амино-4-метил-фенил, 3-амино-фенил, 4-амино-фенил, 2-амино-4-метил-фенил, 4-галогено-фенил, 4-формиламино-фенил, 2-ацетиламино-фенил, 3-ацетиламино-фенил, 4-ацетиламино-фенил, N-3-фенил-ацетамид, N-4-фенил-ацетамид, N-4-фенил-пропионамид, N-4-фенил-изобутирамид, N-4-фенил-акриламид, N-4-фенил-бензамид, 4-(N,N-диметил-сульфонил-амино)-фенил, N-4-фенил-2,2,2-трифтор-ацетамид трифторуксусной кислоты, амид 4-фенил-циклопропанкарбоновой кислоты, 4-фенилокси, 3,5-дигалогено-фенилокси, фенил-этинил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиридил-тиометил и/или 5-трифторметил-2-пиридил-тиометил.In a seventh preferred embodiment of the invention, there is provided a diazabicyclic aryl derivative of formula I, wherein one or both of R 2 and R 3 are independently hydrogen and / or halogen and R 1 and remaining from R 2 and R 3 are independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, hydroxy, alkoxy, halogen, CF 3 , OCF 3 , CN, nitro, phenyl, 2-nitro-phenyl, 2-nitro-4-methyl-phenyl, 3-nitro-phenyl, 4-nitro-phenyl, 3-trifluoromethyl-phenyl, 4-trifluoromethyl-phenyl, 2-halo-5-trifluoromethyl-phenyl, 2-amino-phenyl, 2-amino-4-methyl-phenyl, 3-amino-phenyl, 4-amino-phenyl, 2-amino-4-methyl-phenyl, 4-halo-phenyl, 4-formylamino-phenyl, 2-acetylamino-phenyl, 3-acetylamino-phenyl, 4-acetylamino phenyl, N-3-phenyl-acetamide, N-4-phenyl-acetamide, N-4-phenyl-propionamide, N-4-phenyl-isobutyramide, N-4-phenyl-acrylamide, N-4-phenyl-benzamide, 4- (N, N-dimethyl-sulfonyl-amino) phenyl, N-4-phenyl-2,2,2-trifluoroacetamide trifluoroacetic acid, 4-phenyl-cyclopropanecarboxylic acid amide, 4-phenyloxy, 3,5- dihalo-phenyloxy, phenyl-ethynyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyridyl-thiomethyl and / or 5-trifluoromethyl-2-pyridyl-thiomethyl.
В восьмом предпочтительном воплощении изобретения предложено диазабициклическое арильное производное формулы I, где один из R1 и R2 представляет собой фенил или нафтил, а другой из R1 и R2 представляет собой водород.In an eighth preferred embodiment of the invention, there is provided a diazabicyclic aryl derivative of formula I, wherein one of R 1 and R 2 is phenyl or naphthyl, and the other of R 1 and R 2 is hydrogen.
В девятом предпочтительном воплощении изобретения предложено диазабициклическое арильное производное формулы I, где Х и Y оба представляют собой CR2, CR3 или N, где R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, цианалкил, галогено, галогеналкил, галогеналкокси, циано, амино, нитро, арил, арилокси, гетероарил и/или гетероарилокси, причем арил, арилокси, гетероарил и гетероарилокси возможно могут быть замещены одним или двумя из галогено, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, где R' представляет собой водород или алкил; или Х представляет собой N или CR2, где R2 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, цианалкил, галогено, галогеналкил, галогеналкокси, циано, амино, нитро, арил, арилокси, гетероарил или гетероарилокси, причем арил, арилокси, гетероарил и/или гетероарилокси возможно могут быть замещены одним или двумя из галогено, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, где R' представляет собой водород или алкил; и Y представляет собой N или CR3, где R3 вместе с R1 и вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензоконденсированное ароматическое карбоциклическое кольцо, причем это бензоконденсированное ароматическое карбоциклическое кольцо возможно может быть замещено одним или двумя из алкила, циклоалкила, циклоалкил-алкила, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, цианалкила, галогено, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, где R' представляет собой водород или алкил.In a ninth preferred embodiment of the invention, there is provided a diazabicyclic aryl derivative of formula I, wherein X and Y are both CR 2 , CR 3 or N, where R 2 and R 3 are independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl alkyl, hydroxy , alkoxy, cycloalkoxy, cyanoalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, nitro, aryl, aryloxy, heteroaryl and / or heteroaryloxy, moreover, aryl, aryloxy, heteroaryl and heteroaryloxy may optionally be substituted with one or two of halo, halogen hydroxy, cyano, amino, nitro, and / or groups of formula R'CONH-, wherein R 'represents hydrogen or alkyl; or X represents N or CR 2 , where R 2 represents hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl alkyl, hydroxy, alkoxy, cycloalkoxy, cyanoalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, nitro, aryl, aryloxy, heteroaryl or heteroaryloxy, wherein aryl, aryloxy, heteroaryl and / or heteroaryloxy may optionally be substituted with one or two of halo, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, nitro and / or groups of the formula R'CONH-, where R 'is hydrogen or alkyl; and Y represents N or CR 3 , where R 3 together with R 1 and together with the carbon atoms to which they are attached form a benzocondensed aromatic carbocyclic ring, and this benzocondensed aromatic carbocyclic ring may optionally be substituted with one or two of alkyl, cycloalkyl , cycloalkyl alkyl, hydroxy, alkoxy, cycloalkoxy, cyanoalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, nitro and / or groups of the formula R'CONH-, where R 'is hydrogen or alkyl.
В десятом предпочтительном воплощении изобретения предложено диазабициклическое арильное производное формулы IIIn a tenth preferred embodiment of the invention, a diazabicyclic aryl derivative of formula II is provided.
любые его энантиомеры, или любая смесь его энантиомеров, или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль присоединения, гдеany enantiomers thereof, or any mixture of its enantiomers, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable addition salt thereof, wherein
n равно 1, 2 или 3;n is 1, 2 or 3;
Х представляет собой CR4 или N, где R4 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, цианалкил, галогено, галогеналкил, галогеналкокси, циано, амино, нитро, арил, арилокси, гетероарил или гетероарилокси, причем арил, арилокси, гетероарил и гетероарилокси возможно могут быть замещены одним или двумя из галогено, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, где R' представляет собой водород или алкил;X is CR 4 or N, where R 4 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl alkyl, hydroxy, alkoxy, cycloalkoxy, cyanoalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, nitro, aryl, aryloxy, heteroaryl or heteroaryloxy wherein aryl, aryloxy, heteroaryl and heteroaryloxy may optionally be substituted with one or two of halo, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, nitro and / or groups of the formula R'CONH-, where R 'is hydrogen or alkyl;
R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, цианалкил, галогено, галогеналкил, галогеналкокси, циано, амино, нитро, фенил, фенилокси, гетероарил и/или гетероарилокси, причем фенил, фенилокси, гетероарил и гетероарилокси возможно могут быть замещены одним или двумя из алкила, галогено, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро, группы формулы R'CONH-, R'SO2NH- и/или (R'SO2)2N-, где R' представляет собой водород, алкил, циклоалкил, галогеналкил, алкенил, фенил или бензил;R 1 and R 2 independently are hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, hydroxy, alkoxy, cycloalkoxy, cyanoalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, nitro, phenyl, phenyloxy, heteroaryl and / or heteroaryloxy wherein phenyl, phenyloxy, heteroaryl and heteroaryloxy may optionally be substituted with one or two of alkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, nitro, a group of the formula R'CONH-, R'SO 2 NH- and / or (R ' SO 2 ) 2 N-, where R 'represents hydrogen, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, alkenyl, phenyl or benzyl;
где R1 представляет собой водород или алкил илиwhere R 1 represents hydrogen or alkyl or
R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензоконденсированное ароматическое бензольное кольцо, причем это бензоконденсированное ароматическое бензольное кольцо возможно может быть замещено одним или двумя из алкила, циклоалкила, циклоалкил-алкила, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, цианалкила, галогено, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро, арила, арилокси, гетероарила или гетероарилокси, причем арил, арилокси, гетероарил или гетероарилокси возможно могут быть замещены одним или двумя из галогено, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, где R' представляет собой водород или алкил.R 1 and R 2 together with the carbon atoms to which they are attached form a benzocondensed aromatic benzene ring, and this benzocondensed aromatic benzene ring may optionally be substituted with one or two of alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, hydroxy, alkoxy, cycloalkoxy, cyanoalkyl , halo, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, nitro, aryl, aryloxy, heteroaryl or heteroaryloxy, wherein aryl, aryloxy, heteroaryl or heteroaryloxy may optionally be substituted with one or two of halogen but haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, nitro and / or groups of the formula R'CONH-, where R 'is hydrogen or alkyl.
В более предпочтительном воплощении изобретения диазабициклическое арильное производное представляет собой диазабициклическое арильное производное формулы II, гдеIn a more preferred embodiment of the invention, the diazabicyclic aryl derivative is a diazabicyclic aryl derivative of formula II, wherein
R1 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, алкокси, галогено, CF3, OCF3, CN, нитро, фенил, 2-нитро-фенил, 2-нитро-4-метил-фенил, 3-нитро-фенил, 4-нитро-фенил, 3-трифторметил-фенил, 4-трифторметил-фенил, 2-галогено-5-трифторметил-фенил, 2-амино-фенил, 2-амино-4-метил-фенил, 3-амино-фенил, 4-амино-фенил, 2-амино-4-метил-фенил, 4-галогено-фенил, 4-формиламино-фенил, 2-ацетиламино-фенил, 3-ацетиламино-фенил, 4-ацетиламино-фенил, N-3-фенил-ацетамид, N-4-фенил-ацетамид, N-4-фенил-пропионамид, N-4-фенил-изобутирамид, N-4-фенил-акриламид, N-4-фенил-бензамид, 4-(N,N-диметил-сульфонил-амино)-фенил, N-4-фенил-2,2,2-трифтор-ацетамид трифторуксусной кислоты, амид 4-фенил-циклопропанкарбоновой кислоты, 4-фенилокси, 3,5-дигалогено-фенилокси, фенил-этинил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиридил-тиометил или 5-трифторметил-2-пиридил-тиометил;R 1 represents hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, alkoxy, halogen, CF 3 , OCF 3 , CN, nitro, phenyl, 2-nitro-phenyl, 2-nitro-4-methyl-phenyl, 3-nitro phenyl, 4-nitro-phenyl, 3-trifluoromethyl-phenyl, 4-trifluoromethyl-phenyl, 2-halo-5-trifluoromethyl-phenyl, 2-amino-phenyl, 2-amino-4-methyl-phenyl, 3-amino phenyl, 4-amino-phenyl, 2-amino-4-methyl-phenyl, 4-halo-phenyl, 4-formylamino-phenyl, 2-acetylamino-phenyl, 3-acetylamino-phenyl, 4-acetylamino-phenyl, N- 3-phenyl-acetamide, N-4-phenyl-acetamide, N-4-phenyl-propionamide, N-4-phenyl-isobutyramide, N-4-phenyl-acrylamide, N-4-phenyl-benzamide, 4- (N , N- dimethyl sulfonyl amino) phenyl, N-4-phenyl-2,2,2-trifluoroacetamide trifluoroacetic acid, 4-phenyl-cyclopropanecarboxylic acid amide, 4-phenyloxy, 3,5-dihalo-phenyloxy, phenyl-ethynyl , 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyridyl-thiomethyl or 5-trifluoromethyl-2-pyridyl-thiomethyl;
R2 представляет собой водород или галогено иR 2 represents hydrogen or halogen and
R4 представляет собой водород, алкил или галогено.R 4 represents hydrogen, alkyl or halogen.
В одиннадцатом предпочтительном воплощении изобретения предложено диазабициклическое арильное производное формулы IIIIn an eleventh preferred embodiment of the invention, a diazabicyclic aryl derivative of formula III is provided.
любые его энантиомеры, или любая смесь его энантиомеров, или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль присоединения, гдеany enantiomers thereof, or any mixture of its enantiomers, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable addition salt thereof, wherein
n равно 1, 2 или 3;n is 1, 2 or 3;
Х представляет собой CR4 или N, где R4 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, цианалкил, галогено, галогеналкил, галогеналкокси, циано, амино, нитро, арил, арилокси, гетероарил или гетероарилокси;X is CR 4 or N, where R 4 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl alkyl, hydroxy, alkoxy, cycloalkoxy, cyanoalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, nitro, aryl, aryloxy, heteroaryl or heteroaryloxy ;
R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, цианалкил, галогено, галогеналкил, галогеналкокси, циано, амино, нитро, арил, арилокси, гетероарил или гетероарилокси;R 5 and R 6 are independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, hydroxy, alkoxy, cycloalkoxy, cyanoalkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, nitro, aryl, aryloxy, heteroaryl or heteroaryloxy;
В более предпочтительном воплощении диазабициклическое арильное производное по изобретению представляет собой диазабициклическое арильное производное формулы III, где R4 представляет собой водород или алкил, R5 представляет собой водород, алкил или алкокси и R6 представляет собой водород, алкил или алкокси.In a more preferred embodiment, the diazabicyclic aryl derivative of the invention is a diazabicyclic aryl derivative of formula III, wherein R 4 is hydrogen or alkyl, R 5 is hydrogen, alkyl or alkoxy and R 6 is hydrogen, alkyl or alkoxy.
В наиболее предпочтительном воплощении диазабициклическое арильное производное по изобретению представляет собойIn a most preferred embodiment, the diazabicyclic aryl derivative of the invention is
(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-8-метокси-бензофуран-2-ил-метанон,(1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -8-methoxy-benzofuran-2-yl-methanone,
(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-бензофуран-2-ил-метанон или(1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) benzofuran-2-yl-methanone or
(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-3-метил-бензофуран-2-ил-метанон;(1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -3-methyl-benzofuran-2-yl-methanone;
(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-бензоксазол-2-ил-метанон;(1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) benzoxazol-2-yl-methanone;
его энантиомер или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения.its enantiomer or a mixture of its enantiomers, or its pharmaceutically acceptable addition salt.
В двенадцатом предпочтительном воплощении изобретения предложено диазабициклическое арильное производное формулы I, Ia, Iб или II, гдеIn a twelfth preferred embodiment of the invention, there is provided a diazabicyclic aryl derivative of the formula I, Ia, IB or II, wherein
R1 представляет собой группу формулы -(алкил)m-Z-арил, -(алкил)m-Z-гетероарил или -С≡С-арил, где m равно 0 или 1, Z представляет собой О или S и где арил и гетероарил возможно могут быть замещены одним или двумя из алкила, галогено, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, R'SO2NH- или (R'SO2)2N-, где R' представляет собой водород или алкил.R 1 represents a group of the formula - (alkyl) m -Z-aryl, - (alkyl) m -Z-heteroaryl or -C≡C-aryl, where m is 0 or 1, Z is O or S and where aryl and heteroaryl may optionally be substituted with one or two of alkyl, halo, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cyano, amino, nitro and / or groups of the formula R'CONH-, R'SO 2 NH- or (R'SO 2 ) 2 N- where R 'represents hydrogen or alkyl.
В тринадцатом воплощении изобретения предложено диазабициклическое арильное производное формулы I, Ia, Iб или II, где R1 представляет собой группу формулы -СН2-Z-фенил, -CH2-Z-пиридил или -C≡C-фенил, где m равно 0 или 1, Z представляет собой О или S и где группа фенил и пиридил возможно может быть замещена одним или двумя из алкила, галогено, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, циано, амино, нитро и/или группы формулы R'CONH-, R'SO2NH- или (R'SO2)2N-, где R' представляет собой водород или алкил.In a thirteenth embodiment of the invention, there is provided a diazabicyclic aryl derivative of the formula I, Ia, IB or II, wherein R 1 is a group of the formula —CH 2 —Z-phenyl, —CH 2 —Z-pyridyl or —C≡C-phenyl, where m is 0 or 1, Z represents O or S and where the phenyl and pyridyl group may optionally be substituted with one or two of alkyl, halo, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cyano, amino, nitro and / or groups of the formula R'CONH-, R 'SO 2 NH- or (R'SO 2 ) 2 N-, where R' represents hydrogen or alkyl.
В наиболее предпочтительном воплощении диазабициклическое арильное производное по изобретению представляет собойIn a most preferred embodiment, the diazabicyclic aryl derivative of the invention is
(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(3,5-дихлорфенокси)-фуран-2-ил-метанон,(1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (3,5-dichlorophenoxy) furan-2-yl-methanone,
(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-[5-(трифторметил-2-пиридил)-тиометил]-фуран-2-ил-метанон или(1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- [5- (trifluoromethyl-2-pyridyl) thiomethyl] furan-2-yl-methanone or
(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-фенилэтинил-фуран-2-ил-метанон,(1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5-phenylethinyl-furan-2-yl-methanone,
его энантиомер или смесь его энантиомеров, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения.its enantiomer or a mixture of its enantiomers, or its pharmaceutically acceptable addition salt.
В четырнадцатом предпочтительном воплощении изобретения предложено диазабициклическое арильное производное формулы I или II, где R1 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, алкокси, галогено, CF3, OCF3, CN, нитро, фенил, 2-нитро-фенил, 2-нитро-4-метил-фенил, 3-нитро-фенил, 4-нитрофенил, 3-трифторметил-фенил, 4-трифторметил-фенил, 2-галогено-5-трифторметил-фенил, 2-амино-фенил, 2-амино-4-метил-фенил, 3-амино-фенил, 4-амино-фенил, 4-галогено-фенил, 4-формиламино-фенил, 2-ацетиламино-фенил, 3-ацетиламино-фенил, 4-ацетиламино-фенил, N-3-фенил-ацетамид, N-4-фенил-ацетамид, N-4-фенил-пропионамид, N-4-фенил-изобутирамид, N-4-фенил-акриламид, N-4-фенил-бензамид, 4-(N,N-диметил-сульфонил-амино)-фенил, N-4-фенил-2,2,2-трифтор-ацетамид трифторуксусной кислоты, амид 4-фенил-циклопропанкарбоновой кислоты, 4-фенилокси, 3,5-дигалогено-фенилокси, фенил-этинил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиридил-тиометил и/или 5-трифторметил-2-пиридил-тиометил;In a fourteenth preferred embodiment of the invention, there is provided a diazabicyclic aryl derivative of formula I or II, wherein R 1 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, alkoxy, halo, CF 3 , OCF 3 , CN, nitro, phenyl, 2-nitro-phenyl , 2-nitro-4-methyl-phenyl, 3-nitro-phenyl, 4-nitrophenyl, 3-trifluoromethyl-phenyl, 4-trifluoromethyl-phenyl, 2-halo-5-trifluoromethyl-phenyl, 2-amino-phenyl, 2 amino-4-methyl-phenyl, 3-amino-phenyl, 4-amino-phenyl, 4-halo-phenyl, 4-formylamino-phenyl, 2-acetylamino-phenyl, 3-acetylamino-phenyl, 4-acetylamino-phenyl , N-3-phenyl-ac tamide, N-4-phenyl-acetamide, N-4-phenyl-propionamide, N-4-phenyl-isobutyramide, N-4-phenyl-acrylamide, N-4-phenyl-benzamide, 4- (N, N-dimethyl -sulfonyl-amino) phenyl, N-4-phenyl-2,2,2-trifluoroacetamide trifluoroacetic acid, 4-phenyl-cyclopropanecarboxylic acid amide, 4-phenyloxy, 3,5-dihalo-phenyloxy, phenyl-ethynyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyridyl-thiomethyl and / or 5-trifluoromethyl-2-pyridyl-thiomethyl;
R2 представляет собой водород, алкил или галогено иR 2 represents hydrogen, alkyl or halogen and
R3 представляет собой водород, алкил или галогено.R 3 represents hydrogen, alkyl or halogen.
В наиболее предпочтительном воплощении диазабициклическое арильное производное по изобретению представляет собойIn a most preferred embodiment, the diazabicyclic aryl derivative of the invention is
(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-фуран-2-ил-метанон,(1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -furan-2-yl-methanone,
(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-бром-фуран-2-ил-метанон,(1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5-bromo-furan-2-yl-methanone,
(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-нитро-фуран-2-ил-метанон,(1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5-nitro-furan-2-yl-methanone,
(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-(5-фенил-фуран-2-ил)-метанон,(1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) - (5-phenyl-furan-2-yl) -methanone,
(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-нитрофенил)-фуран-2-ил-метанон,(1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (4-nitrophenyl) furan-2-yl-methanone,
(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(3-трифторметилфенил)-фуран-2-ил-метанон,(1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -furan-2-yl-methanone,
(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-аминофенил)-фуран-2-ил-метанон,(1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (4-aminophenyl) furan-2-yl-methanone,
(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-хлорфенил)-фуран-2-ил-метанон,(1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (4-chlorophenyl) furan-2-yl-methanone,
(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(2-нитрофенил)-фуран-2-ил-метанон,(1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (2-nitrophenyl) furan-2-yl-methanone,
(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(3-нитрофенил)-фуран-2-ил-метанон,(1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (3-nitrophenyl) furan-2-yl-methanone,
(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-ацетиламинофенил)-фуран-2-ил-метанон,(1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (4-acetylaminophenyl) furan-2-yl-methanone,
(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(2-аминофенил)-фуран-2-ил-метанон,(1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (2-aminophenyl) furan-2-yl-methanone,
(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(3-аминофенил)-фуран-2-ил-метанон,(1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (3-aminophenyl) furan-2-yl-methanone,
(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(2-ацетиламинофенил)-фуран-2-ил-метанон,(1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (2-acetylaminophenyl) furan-2-yl-methanone,
(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(3-ацетиламинофенил)-фуран-2-ил-метанон,(1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (3-acetylaminophenyl) furan-2-yl-methanone,
(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-3-метил-фуран-2-ил-метанон,(1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -3-methyl-furan-2-yl-methanone,
(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-4,5-дибром-фуран-2-ил-метанон,(1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -4,5-dibromo-furan-2-yl-methanone,
(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-фуран-2-ил-метанон,(1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (2-chloro-5-trifluoromethylphenyl) furan-2-yl-methanone,
(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(2-нитро-4-метилфенил)-фуран-2-ил-метанон,(1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (2-nitro-4-methylphenyl) furan-2-yl-methanone,
(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(2-амино-4-метилфенил)-фуран-2-ил-метанон,(1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (2-amino-4-methylphenyl) furan-2-yl-methanone,
(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-[4-(N,N-диметилсульфонил)аминофенил]-фуран-2-ил-метанон,(1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- [4- (N, N-dimethylsulfonyl) aminophenyl] furan-2-yl-methanone,
(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-формиламинофенил)-фуран-2-ил-метанон,(1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (4-formylaminophenyl) furan-2-yl-methanone,
N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-пропионамид,N- {4- [5- (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] nonan-4-carbonyl) -furan-2-yl] phenyl} -propionamide,
(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(3,5-дихлорфенокси)-фуран-2-ил-метанон,(1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (3,5-dichlorophenoxy) furan-2-yl-methanone,
(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-[5-(трифторметил-2-пиридил)тиометил]-фуран-2-ил-метанон,(1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- [5- (trifluoromethyl-2-pyridyl) thiomethyl] furan-2-yl-methanone,
N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-2,2,2-трифтор-ацетамид трифторуксусной кислоты,N- {4- [5- (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] nonan-4-carbonyl) -furan-2-yl] phenyl} -2,2,2-trifluoroacetamide trifluoroacetic acid,
(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-3-бром-фуран-2-ил-метанон,(1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -3-bromo-furan-2-yl-methanone,
(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-фенилэтинил-фуран-2-ил-метанон,(1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5-phenylethinyl-furan-2-yl-methanone,
N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-акриламид,N- {4- [5- (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] nonan-4-carbonyl) furan-2-yl] phenyl} acrylamide,
N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-бензамид,N- {4- [5- (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] nonan-4-carbonyl) furan-2-yl] phenyl} benzamide,
(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-[4-(N,N-дифенилсульфониламино)фенил]-фуран-2-ил-метанон,(1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- [4- (N, N-diphenylsulfonylamino) phenyl] furan-2-yl-methanone,
N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-изобутирамид,N- {4- [5- (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] nonan-4-carbonyl) -furan-2-yl] phenyl} -isobutyramide,
{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-амид циклопропанкарбоновой кислоты,Cyclopropanecarboxylic acid {4- [5- (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] nonan-4-carbonyl) -furan-2-yl] phenyl} -amide
(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-аминофенил)-2-ил-метанон,(1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (4-aminophenyl) -2-yl-methanone,
N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-акриламида N-оксид илиN- {4- [5- (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] nonan-4-carbonyl) furan-2-yl] phenyl} acrylamide N-oxide or
N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-акриламид,N- {4- [5- (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] nonan-4-carbonyl) furan-2-yl] phenyl} acrylamide,
их энантиомеры или смесь их энантиомеров, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения.their enantiomers or a mixture of their enantiomers, or their pharmaceutically acceptable addition salts.
Любая комбинация двух или более воплощений, описанных в данном описании изобретения, входит в объем настоящего изобретения.Any combination of two or more embodiments described herein is included within the scope of the present invention.
Определение заместителейDetermination of substituents
В контексте данного изобретения алкильная группа означает одновалентную насыщенную прямую или разветвленную углеводородную цепь. Углеводородная цепь предпочтительно содержит от одного до восемнадцати атомов углерода (С1-18алкил), более предпочтительно от одного до шести атомов углерода (С1-6алкил; низший алкил), включая пентил, изопентил, неопентил, третичный пентил, гексил и изогексил. В предпочтительном воплощении алкил представляет собой С1-4алкильную группу, включая бутил, изобутил, вторичный бутил и третичный бутил. В другом предпочтительном воплощении данного изобретения алкил представляет собой C1-3алкильную группу, которая, в частности, может быть метилом, этилом, пропилом или изопропилом.In the context of this invention, an alkyl group means a monovalent saturated straight or branched hydrocarbon chain. The hydrocarbon chain preferably contains from one to eighteen carbon atoms (C 1-18 alkyl), more preferably one to six carbon atoms (C 1-6 alkyl; lower alkyl), including pentyl, isopentyl, neopentyl, tertiary pentyl, hexyl and isohexyl . In a preferred embodiment, the alkyl is a C 1-4 alkyl group, including butyl, isobutyl, secondary butyl and tertiary butyl. In another preferred embodiment of the present invention, the alkyl is a C 1-3 alkyl group, which in particular may be methyl, ethyl, propyl or isopropyl.
В контексте данного изобретения циклоалкильная группа означает циклическую алкильную группу, предпочтительно содержащую от трех до семи атомов углерода (С3-7циклоалкил), включая циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.In the context of the present invention, a cycloalkyl group means a cyclic alkyl group, preferably containing from three to seven carbon atoms (C 3-7 cycloalkyl), including cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
В контексте данного изобретения циклоалкил-алкильная группа означает циклоалкильную группу, как определено выше, причем эта циклоалкильная группа замещена алкильной группой, как определено выше. Примеры предпочтительных циклоалкил-алкильных групп по изобретению включают циклопропилметил и циклопропилэтил.In the context of the present invention, a cycloalkyl alkyl group means a cycloalkyl group as defined above, wherein this cycloalkyl group is substituted by an alkyl group as defined above. Examples of preferred cycloalkyl-alkyl groups of the invention include cyclopropylmethyl and cyclopropylethyl.
В контексте данного изобретения алкоксигруппа означает группу "алкил-O-", где алкил является таким, как определено выше. Примеры предпочтительных алкоксигрупп по изобретению включают метокси и этокси.In the context of the present invention, an alkoxy group means an “alkyl-O—” group, wherein the alkyl is as defined above. Examples of preferred alkoxy groups of the invention include methoxy and ethoxy.
В контексте данного изобретения циклоалкоксигруппа означает группу "циклоалкил-O-", где циклоалкил является таким, как определено выше.In the context of this invention, a cycloalkoxy group means a cycloalkyl-O- group, wherein cycloalkyl is as defined above.
В контексте данного изобретения цианоалкильная группа означает алкильную группу, замещенную CN, где циклоалкил является таким, как определено выше.In the context of the present invention, a cyanoalkyl group means an alkyl group substituted with CN, where cycloalkyl is as defined above.
В контексте данного изобретения галогено представляет собой фторо, хлоро, бромо или иодо, и галогеналкильная группа означает алкильную группу, как определено выше, причем алкильная группа замещена одним или более галогено. Таким образом, тригалогенметильная группа представляет собой, например, трифторметильную группу, трихлорметильную группу и аналогичные тригалогензамещенные метильные группы. Предпочтительные галогеналкильные группы по изобретению включают тригалогенметил, предпочтительно CF3.In the context of this invention, a halogen is fluoro, chloro, bromo or iodo, and a haloalkyl group means an alkyl group as defined above, wherein the alkyl group is substituted with one or more halogen. Thus, the trihalomethyl group is, for example, a trifluoromethyl group, a trichloromethyl group and similar trihalomethyl methyl groups. Preferred haloalkyl groups of the invention include trihalogenomethyl, preferably CF 3 .
В контексте данного изобретения галогеналкоксигруппа означает алкоксигруппу, как определено здесь, причем алкоксигруппа замещена одним или более галогено. Предпочтительные галогеналкоксигруппы по изобретению включают тригалогенметокси, предпочтительно CF3О-.In the context of the present invention, a haloalkoxy group means an alkoxy group as defined herein, wherein the alkoxy group is substituted with one or more halogen. Preferred haloalkoxy groups of the invention include trihalogenomethoxy, preferably CF 3 O—.
В контексте данного изобретения арильная группа означает моноциклическую или полициклическую ароматическую углеводородную группу. Примеры предпочтительных арильных групп по изобретению включают фенил, инденил, нафтил, азуленил, флуоренил и антраценил. Наиболее предпочтительной арильной группой по изобретению является фенил.In the context of this invention, an aryl group means a monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon group. Examples of preferred aryl groups of the invention include phenyl, indenyl, naphthyl, azulenyl, fluorenyl and anthracenyl. The most preferred aryl group of the invention is phenyl.
В контексте данного изобретения арилоксигруппа означает группу "арил-O-", где арил является таким, как определено выше. Наиболее предпочтительной арилоксигруппой по изобретению является фенокси.In the context of the present invention, an aryloxy group means a group "aryl-O-", where aryl is as defined above. The most preferred aryloxy group of the invention is phenoxy.
В контексте данного изобретения гетероарильная группа означает ароматическую моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая содержит один или более чем один гетероатом в своей кольцевой структуре. Предпочтительные гетероатомы включают азот (N), кислород (О) и серу (S).In the context of the present invention, a heteroaryl group means an aromatic mono- or polycyclic heterocyclic group that contains one or more heteroatoms in its ring structure. Preferred heteroatoms include nitrogen (N), oxygen (O) and sulfur (S).
Предпочтительные 5-6-членные гетероарильные группы по изобретению включают фуранил, в частности фуран-2- или 3-ил; тиенил, в частности тиен-2- или 3-ил; селенофенил, в частности селенофен-2- или 3-ил; пирролил (азолил), в частности пиррол-2 или 3-ил; оксазолил в частности оксазол-2-, 4- или 5-ил; тиазолил, в частности тиазол-2-, 4- или 5-ил; имидазолил, в частности имидазол-2- или 4-ил; пиразолил, в частности пиразол-3- или 4-ил; изоксазолил, в частности изоксазол-3-, 4- или 5-ил; изотиазолил, в частности изотиазол-3-, 4- или 5-ил; оксадиазолил, в частности 1,2,3-оксадиазол-4- или 5-ил или 1,3,4-оксадиазол-2-ил; триазолил, в частности 1,2,3-триазол-4-ил или 1,2,4-триазол-3-ил; тиадиазолил, в частности 1,2,3-тиадиазол-4- или 5-ил, или 1,3,4-тиадиазол-2-ил; пиридил, в частности пирид-2-, 3- или 4-ил; пиридазинил, в частности пиридазин-3- или 4-ил; пиримидинил, в частности пиримидин-2-, 4- или 5-ил; пиразинил, в частности пиразин-2- или 3-ил, и триазинил, в частности 1,2,4- или 1,3,5-триазинил.Preferred 5-6 membered heteroaryl groups of the invention include furanyl, in particular furan-2- or 3-yl; thienyl, in particular thien-2- or 3-yl; selenophenyl, in particular selenophen-2- or 3-yl; pyrrolyl (azolyl), in particular pyrrole-2 or 3-yl; oxazolyl in particular oxazol-2-, 4- or 5-yl; thiazolyl, in particular thiazol-2-, 4- or 5-yl; imidazolyl, in particular imidazol-2- or 4-yl; pyrazolyl, in particular pyrazol-3- or 4-yl; isoxazolyl, in particular isoxazol-3-, 4- or 5-yl; isothiazolyl, in particular isothiazol-3-, 4- or 5-yl; oxadiazolyl, in particular 1,2,3-oxadiazol-4- or 5-yl or 1,3,4-oxadiazol-2-yl; triazolyl, in particular 1,2,3-triazol-4-yl or 1,2,4-triazol-3-yl; thiadiazolyl, in particular 1,2,3-thiadiazol-4- or 5-yl, or 1,3,4-thiadiazol-2-yl; pyridyl, in particular pyrid-2-, 3- or 4-yl; pyridazinyl, in particular pyridazin-3- or 4-yl; pyrimidinyl, in particular pyrimidin-2-, 4- or 5-yl; pyrazinyl, in particular pyrazin-2- or 3-yl, and triazinyl, in particular 1,2,4- or 1,3,5-triazinyl.
Более предпочтительные 5-членные гетероарильные группы по изобретению включают фуранил, в частности фуран-2- или 3-ил; тиенил, в частности тиен-2- или 3-ил; пирролил (азолил), в частности пиррол-2- или 3-ил; оксазолил, в частности оксазол-2-, 4- или 5-ил; тиазолил, в частности тиазол-2-, 4- или 5-ил; изоксазолил, в частности изоксазол-3-, 4- или 5-ил; изотиазолил, в частности изотиазол-3-, 4- или 5-ил, и тиадиазолил, в частности 1,2,3-тиадиазол-4- или 5-ил или 1,3,4-тиадиазол-2-ил.More preferred 5 membered heteroaryl groups of the invention include furanyl, in particular furan-2- or 3-yl; thienyl, in particular thien-2- or 3-yl; pyrrolyl (azolyl), in particular pyrrole-2- or 3-yl; oxazolyl, in particular oxazol-2-, 4- or 5-yl; thiazolyl, in particular thiazol-2-, 4- or 5-yl; isoxazolyl, in particular isoxazol-3-, 4- or 5-yl; isothiazolyl, in particular isothiazol-3-, 4- or 5-yl; and thiadiazolyl, in particular 1,2,3-thiadiazol-4- or 5-yl or 1,3,4-thiadiazol-2-yl.
Наиболее предпочтительные 5-членные гетероарильные группы по изобретению включают фуранил, в частности фуран-2- или 3-ил, и тиенил, в частности тиен-2- или 3-ил.Most preferred 5 membered heteroaryl groups of the invention include furanyl, in particular furan-2- or 3-yl, and thienyl, in particular thien-2- or 3-yl.
Наиболее предпочтительные 6-членные гетероарильные группы по изобретению включают пиридил, в частности пирид-2-, 3- или 4-ил, и пиразинил, в частности пиразин-2- или 3-ил.Most preferred 6-membered heteroaryl groups of the invention include pyridyl, in particular pyrid-2-, 3- or 4-yl, and pyrazinyl, in particular pyrazin-2- or 3-yl.
В контексте данного изобретения ароматическая бициклическая гетероциклическая группа означает бициклическую гетероциклическую группу, которая содержит один или более чем один гетероатом в своей кольцевой структуре. В контексте данного изобретения термин "бициклическая гетероциклическая группа" включает бензоконденсированные пяти- и шестичленные гетероциклические кольца, содержащие один или более чем один гетероатом. Предпочтительные гетероатомы включают азот (N), кислород (О) и серу (S).In the context of the present invention, an aromatic bicyclic heterocyclic group means a bicyclic heterocyclic group that contains one or more heteroatoms in its ring structure. In the context of this invention, the term "bicyclic heterocyclic group" includes benzocondensed five- and six-membered heterocyclic rings containing one or more than one heteroatom. Preferred heteroatoms include nitrogen (N), oxygen (O) and sulfur (S).
Предпочтительные бициклические гетероциклические группы по изобретению включают индолизинил, в частности индолизин-2-, 5- или 6-ил; индолил, в частности индол-2-, 5- или 6-ил; изоиндолил, в частности изоиндол-2-, 5- или 6-ил; бензо[b]фуранил, в частности бензофуран-2-, 5- или 6-ил; бензо[b]тиенил в частности бензотиен-2-, 5- или 6-ил; бензимидазолил, в частности бензимидазол-2-, 5- или 6-ил; бензотиазолил, в частности бензотиазол-5- или 6-ил; пуринил, в частности пурин-2- или 8-ил; хинолинил, в частности хинолин-2-, 3-, 6- или 7-ил, изохинолинил, в частности изохинолин-3-, 6- или 7-ил; циннолинил, в частности циннолин-6- или 7-ил; фталазинил, в частности фталазин-6- или 7-ил; хиназолинил, в частности хиназолин-2-, 6- или 7-ил; хиноксалинил, в частности хиноксалин-2- или 6-ил; 1,8-нафтиридинил, в частности 1,8-нафтиридин-2-, 3-, 6- или 7-ил, и птеридинил, в частности птеридин-2-, 6- или 7-ил.Preferred bicyclic heterocyclic groups of the invention include indolisinyl, in particular indolysin-2-, 5- or 6-yl; indolyl, in particular indol-2-, 5- or 6-yl; isoindolyl, in particular isoindol-2-, 5- or 6-yl; benzo [b] furanyl, in particular benzofuran-2-, 5- or 6-yl; benzo [b] thienyl, in particular benzothien-2-, 5- or 6-yl; benzimidazolyl, in particular benzimidazol-2-, 5- or 6-yl; benzothiazolyl, in particular benzothiazol-5- or 6-yl; purinyl, in particular purin-2- or 8-yl; quinolinyl, in particular quinolin-2-, 3-, 6- or 7-yl, isoquinolinyl, in particular isoquinolin-3-, 6- or 7-yl; cinnolinyl, in particular cinnolin-6- or 7-yl; phthalazinyl, in particular phthalazin-6- or 7-yl; quinazolinyl, in particular quinazolin-2-, 6- or 7-yl; quinoxalinyl, in particular quinoxalin-2- or 6-yl; 1,8-naphthyridinyl, in particular 1,8-naphthyridin-2-, 3-, 6- or 7-yl, and pteridinyl, in particular pteridin-2-, 6- or 7-yl.
Более предпочтительные бициклические гетероциклические группы по изобретению включают индолил, в частности индол-2-, 5- или 6-ил; бензо[b]фуранил, в частности бензофуран-2-, 5- или 6-ил; бензо[b]тиенил, в частности бензотиен-2-, 5- или 6-ил; бензимидазолил, в частности бензимидазол-2-, 5- или 6-ил, и хиноксалинил, в частности хиноксалин-2- или 6-ил.More preferred bicyclic heterocyclic groups of the invention include indolyl, in particular indol-2-, 5- or 6-yl; benzo [b] furanyl, in particular benzofuran-2-, 5- or 6-yl; benzo [b] thienyl, in particular benzothien-2-, 5- or 6-yl; benzimidazolyl, in particular benzimidazol-2-, 5- or 6-yl, and quinoxalinyl, in particular quinoxalin-2- or 6-yl.
Наиболее предпочтительные бициклические гетероциклические группы по изобретению включают индолил, в частности индол-2-, 5- или 6-ил; бензо[b]фуранил, в частности бензофуран-2-, 5- или 6-ил; бензо[b]тиенил, в частности бензотиен-2-, 5- или 6-ил.Most preferred bicyclic heterocyclic groups of the invention include indolyl, in particular indol-2-, 5- or 6-yl; benzo [b] furanyl, in particular benzofuran-2-, 5- or 6-yl; benzo [b] thienyl, in particular benzothien-2-, 5- or 6-yl.
В контексте данного изобретения гетероарилоксигруппа означает группу "гетероарил-O-", где гетероарил является таким, как определено выше.In the context of the present invention, a heteroaryloxy group means a heteroaryl-O- group, wherein heteroaryl is as defined above.
Фармацевтически приемлемые солиPharmaceutically Acceptable Salts
Диазабициклическое арильное производное по изобретению может быть предложено в любой форме, пригодной для намеченного введения. Подходящие формы включают фармацевтически (т.е. физиологически) приемлемые соли и пре- или пролекарственные формы химического соединения по изобретению.The diazabicyclic aryl derivative of the invention may be provided in any form suitable for the intended administration. Suitable forms include pharmaceutically (i.e. physiologically) acceptable salts and pre- or prodrug forms of a chemical compound of the invention.
Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения включают, без ограничения, нетоксичные соли присоединения неорганических или органических кислот, такие как гидрохлорид, получаемый из соляной кислоты, гидробромид, получаемый из бромистоводородной кислоты, нитрат, получаемый из азотной кислоты, перхлорат, получаемый из перхлорной кислоты, фосфат, получаемый из фосфорной кислоты, сульфат, получаемый из серной кислоты, формиат, получаемый из муравьиной кислоты, ацетат, получаемый из уксусной кислоты, аконитат, получаемый из аконитовой кислоты, аскорбат, получаемый из аскорбиновой кислоты, бензолсульфонат, получаемый из бензолсульфоновой кислоты, бензоат, получаемый из бензойной кислоты, циннамат, получаемый из коричной кислоты, цитрат, получаемый из лимонной кислоты, эмбонат, получаемый из эмбоновой кислоты, энантат, получаемый из энантовой кислоты, фумарат, получаемый из фумаровой кислоты, глутамат, получаемый из глутаминовой кислоты, гликолят, получаемый из гликолевой кислоты, лактат, получаемый из молочной кислоты, малеат, получаемый из малеиновой кислоты, малонат, получаемый из малоновой кислоты, манделат, получаемый из миндальной кислоты, метансульфонат, получаемый из метансульфоновой кислоты, нафталин-2-сульфонат, получаемый из нафталин-2-сульфоновой кислоты, фталат, получаемый из фталевой кислоты, салицилат, получаемый из салициловой кислоты, сорбат, получаемый из сорбиновой кислоты, стеарат, получаемый из стеариновой кислоты, сукцинат, получаемый из янтарной кислоты, тартрат, получаемый из винной кислоты, толуол-пара-сульфонат, получаемый из пара-толуолсульфоновой кислоты и подобные. Такие соли могут быть образованы при помощи известных и описанных в соответствующей области техники методик.Examples of pharmaceutically acceptable addition salts include, without limitation, non-toxic inorganic or organic acid addition salts such as hydrochloride derived from hydrochloric acid, hydrobromide obtained from hydrobromic acid, nitrate derived from nitric acid, perchlorate obtained from perchloric acid, phosphate, obtained from phosphoric acid, sulfate obtained from sulfuric acid, formate obtained from formic acid, acetate obtained from acetic acid, aconitate obtained from aconito acid, ascorbate derived from ascorbic acid, benzenesulfonate obtained from benzenesulfonic acid, benzoate obtained from benzoic acid, cinnamate obtained from cinnamic acid, citrate obtained from citric acid, embonate obtained from embonic acid, enanthate obtained from enanthic acid acids, fumarate derived from fumaric acid, glutamate derived from glutamic acid, glycolate derived from glycolic acid, lactate derived from lactic acid, maleate derived from maleic acid, little atm derived from malonic acid, mandelate obtained from mandelic acid, methanesulfonate obtained from methanesulfonic acid, naphthalene-2-sulfonate obtained from naphthalene-2-sulfonic acid, phthalate obtained from phthalic acid, salicylate obtained from salicylic acid, sorbate obtained from sorbic acid, stearate obtained from stearic acid, succinate obtained from succinic acid, tartrate obtained from tartaric acid, toluene-para-sulfonate obtained from para-toluenesulfonic acid and the like. Such salts can be formed using methods known and described in the relevant field of technology.
Другие кислоты, например щавелевая кислота, которые не могут считаться фармацевтически приемлемыми, могут быть полезны в получении солей, пригодных в качестве промежуточных соединений в получении химического соединения по изобретению и его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.Other acids, for example oxalic acid, which cannot be considered pharmaceutically acceptable, may be useful in the preparation of salts suitable as intermediates in the preparation of the chemical compound of the invention and its pharmaceutically acceptable acid addition salt.
Соли металлов химического соединения по изобретению включают соли щелочных металлов, например натриевую соль химического соединения по изобретению, содержащего карбоксигруппу.The metal salts of a chemical compound of the invention include alkali metal salts, for example, the sodium salt of a chemical compound of the invention containing a carboxy group.
Примеры фармацевтически приемлемых катионных солей химического соединения по изобретению включают, без ограничений, натриевые, калиевые, кальциевые, магниевые, цинковые, алюминиевые, литиевые, холиновые, лизиновые и аммониевые (и подобные) соли химического соединения по изобретению, содержащего анионную группу. Такие катионные соли можно получить хорошо известными методиками, описанными в соответствующей области техники,Examples of pharmaceutically acceptable cationic salts of a chemical compound of the invention include, without limitation, sodium, potassium, calcium, magnesium, zinc, aluminum, lithium, choline, lysine and ammonium (and the like) salts of an anionic chemical compound of the invention. Such cationic salts can be obtained by well-known methods described in the relevant field of technology,
В контексте данного изобретения "ониевые соли" N-содержащих соединений также рассматриваются как фармацевтически приемлемые соли (аза-ониевые соли). Предпочтительные аза-ониевые соли включают алкил-ониевые соли, в частности метил- и этил-ониевые соли, циклоалкил-ониевые соли, в частности циклопропил-ониевые соли, и циклоалкилалкил-ониевые соли, в частности циклопропил-метил-ониевые соли.In the context of this invention, “onium salts” of N-containing compounds are also considered pharmaceutically acceptable salts (aza-onium salts). Preferred aza-onium salts include alkyl-onium salts, in particular methyl and ethyl-onium salts, cycloalkyl-onium salts, in particular cyclopropyl-onium salts, and cycloalkylalkyl-onium salts, in particular cyclopropyl methyl-onium salts.
Особенно предпочтительные ониевые соли по изобретению включают соли, образованные по N'-положению в соответствии со следующей формулой I'Particularly preferred onium salts of the invention include salts formed at the N'-position in accordance with the following formula I '
Пространственные изомерыSpatial isomers
Химические соединения по настоящему изобретению могут существовать в (+) и (-)-форме, а также в рацемических формах. Рацематы этих изомеров и сами по себе отдельные изомеры входят в рамки настоящего изобретения.The chemical compounds of the present invention can exist in (+) and (-) - form, as well as in racemic forms. The racemates of these isomers and the individual isomers themselves are included in the scope of the present invention.
Рацемические формы можно разделить на оптические антиподы известными методами и процедурами. Одним из способов разделения диастереомерных солей является использование оптически активной кислоты и высвобождение оптически активного аминного соединения при обработке основанием. Другой способ разделения рацематов на оптические соединения по настоящему изобретению основан на хроматографии на оптически активной матрице. Таким образом, рацемические соединения по настоящему изобретению можно разделить на их оптические антиподы, например, фракционной кристаллизацией, например d- или I- (тартратных, манделатных или камфорсульфонатных) солей.Racemic forms can be divided into optical antipodes by known methods and procedures. One way to separate diastereomeric salts is to use an optically active acid and to release an optically active amine compound when treated with a base. Another method for separating racemates into optical compounds of the present invention is based on chromatography on an optically active matrix. Thus, the racemic compounds of the present invention can be divided into their optical antipodes, for example, fractional crystallization, for example, d- or I- (tartrate, mandelate or camphorsulfonate) salts.
Химические соединения по настоящему изобретению можно также разделить путем образования диастереомерных амидов при взаимодействии химических соединений по настоящему изобретению с оптически активной активированной карбоновой кислотой, например полученной из (+)- или (-)-фенилаланина, (+)- или (-)-фенилглицина, (+)- или (-)-камфановой кислоты, или путем образования диастереомерных карбаматов при взаимодействии химического соединения по настоящему изобретению с оптически активным хлорформиатом или ему подобным.The chemical compounds of the present invention can also be separated by the formation of diastereomeric amides by reacting the chemical compounds of the present invention with an optically active activated carboxylic acid, for example, derived from (+) - or (-) - phenylalanine, (+) - or (-) - phenylglycine , (+) - or (-) - camphanic acid, or by the formation of diastereomeric carbamates by reacting a chemical compound of the present invention with optically active chloroformate or the like.
Дополнительные способы разделения оптических изомеров известны в соответствующей области. Такие методы включают методы, описанные Jaques J, Collet А, & Wilen S в "Enantiomers. Racemates, and Resolutions". John Wiley and Sons, New York (1981).Additional methods for resolving optical isomers are known in the art. Such methods include those described by Jaques J, Collet A, & Wilen S in Enantiomers. Racemates, and Resolutions. John Wiley and Sons, New York (1981).
Оптически активные соединения можно также получить из оптически активных исходных веществ.Optically active compounds can also be obtained from optically active starting materials.
Способы получения диазабициклических арильных производныхMethods for the preparation of diazabicyclic aryl derivatives
Диазабициклическое арильное производное по изобретению можно получить стандартными методами химического синтеза, например методами, описанными в рабочих примерах. Исходные вещества для способов, описанных в настоящей заявке, известны или могут быть получены стандартными методами из имеющихся в продаже химических реактивов.The diazabicyclic aryl derivative according to the invention can be obtained by standard methods of chemical synthesis, for example, the methods described in the working examples. The starting materials for the methods described in this application are known or can be obtained by standard methods from commercially available chemicals.
Также одно соединение по изобретению можно превратить в другое соединение по изобретению стандартными методами.Also, one compound of the invention can be converted into another compound of the invention by standard methods.
Конечные продукты реакций, описанные здесь, можно отделять стандартных способами, например экстрагированием, кристаллизацией, дистилляцией, хроматографией и подобными.The final reaction products described herein can be separated by standard methods, for example, extraction, crystallization, distillation, chromatography and the like.
Биологическая активностьBiological activity
Настоящее изобретение касается предложения новых лигандов и модуляторов никотиновых рецепторов, причем эти лиганды и модуляторы "являются полезными для лечения заболеваний или расстройств, связанных с холинергическими рецепторами, и в частности с никотиновым ацетилхолиновым рецептором (нАХР). Предпочтительные соединения по изобретению проявляют выраженную селективность в отношении никотиновых ацетилхолиновых рецепторов α7-подтипа.The present invention relates to the provision of new ligands and modulators of nicotinic receptors, these ligands and modulators "being useful for the treatment of diseases or disorders associated with cholinergic receptors, and in particular with the nicotinic acetylcholine receptor (nAChR). Preferred compounds of the invention exhibit pronounced selectivity for nicotinic acetylcholine receptors of the α7 subtype.
Соединения по настоящему изобретению могут являться, в частности, агонистами, частичными агонистами, антагонистами и/или аллостерическими модуляторами никотинового ацетилхолинового рецептора.The compounds of the present invention can be, in particular, agonists, partial agonists, antagonists and / or allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor.
Благодаря своему фармакологическому профилю соединения по изобретению могут быть полезны для лечения таких разных заболеваний и расстройств, как заболевания и расстройства, связанные с холинергической системой центральной нервной системы (ЦНС), периферической нервной системы (ПНС), заболевания и расстройства, связанные с сокращениями гладких мышц, эндокринные заболевания и нарушения, заболевания и расстройства, связанных с нейродегенерацией, заболевания и расстройства, связанные с воспалением, боль и симптомы отмены, обусловленные прекращением злоупотребления химическими веществами.Due to their pharmacological profile, the compounds of the invention can be useful for treating various diseases and disorders such as diseases and disorders associated with the cholinergic system of the central nervous system (CNS), peripheral nervous system (PNS), diseases and disorders associated with smooth muscle contractions endocrine diseases and disorders, diseases and disorders associated with neurodegeneration, diseases and disorders associated with inflammation, pain and withdrawal symptoms caused by Reducing chemical abuse.
Соединения по изобретению могут быть также полезными в качестве диагностических средств или агентов для мониторинга в различных диагностических методах и, в частности, для in vivo визуализации рецепторов (нейровизуализация), и они могут быть использованы в меченой или немеченой форме.The compounds of the invention may also be useful as diagnostic tools or agents for monitoring in various diagnostic methods, and in particular for in vivo imaging of receptors (neuroimaging), and they can be used in labeled or unlabeled form.
В предпочтительном воплощении соединения по изобретению применяют для лечения заболеваний, расстройств или состояний, связанных с центральной нервной системой. Такие заболевания или расстройства включают тревогу, когнитивные расстройства, нарушение обучения, нарушения и дисфункцию памяти, болезнь Альцгеймера, дефицит внимания, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, синдром Жиля де ла Туретта, психоз, депрессию, манию, маниакальную депрессию, шизофрению, обсессивно-компульсивные расстройства (ОКР), панические расстройства, расстройства питания, например нервную анорексию, булимию и ожирение, нарколепсию, ноцицепцию, СПИД-деменцию, сенильную деменцию, периферическую нейропатию, аутизм, дислексию, позднюю дискинезию, гиперкинезию, эпилепсию, булимию, посттравматический синдром, социофобию, расстройства сна, псевдодеменцию, синдром Ганзера, предменструальный синдром, синдром поздней лютеиновой фазы, синдром хронической усталости, мутизм, трихотилломанию и синдром смены часовых поясов.In a preferred embodiment, the compounds of the invention are used to treat diseases, disorders or conditions associated with the central nervous system. Such diseases or disorders include anxiety, cognitive impairment, learning disabilities, memory impairment and dysfunction, Alzheimer's disease, attention deficit disorder, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), Parkinson's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, Gilles de la Tourette syndrome, psychosis , depression, mania, manic depression, schizophrenia, obsessive-compulsive disorder (OCD), panic disorders, eating disorders such as anorexia nervosa, bulimia and obesity, but narcolepsy seizure, AIDS dementia, senile dementia, peripheral neuropathy, autism, dyslexia, tardive dyskinesia, hyperkinesia, epilepsy, bulimia, post-traumatic syndrome, sociophobia, sleep disorders, pseudo-dementia, Ganser syndrome, premenstrual syndrome, late lutein syndrome, phase syndrome, late lutein syndrome mutism, trichotillomania and time zone change syndrome.
В предпочтительном воплощении заболевания расстройства и состояния, связанные с центральной нервной системой, при которых применяют соединения по изобретению, представляют собой когнитивные расстройства, психоз, шизофрению и/или депрессию.In a preferred embodiment of the disease, the disorders and conditions associated with the central nervous system in which the compounds of the invention are used are cognitive disorders, psychosis, schizophrenia and / or depression.
В другом предпочтительном воплощении соединения по изобретению могут быть полезны для лечения заболеваний, расстройств или состояний, связанных с сокращениями гладких мышц, включая конвульсивные расстройства, стенокардию, преждевременные роды, конвульсии, диарею, астму, эпилепсию, позднюю дискинезию, гиперкинезию, преждевременную эякуляцию и затрудненность эрекции.In another preferred embodiment, the compounds of the invention may be useful in treating diseases, disorders or conditions associated with smooth muscle contractions, including convulsive disorders, angina pectoris, premature birth, convulsions, diarrhea, asthma, epilepsy, tardive dyskinesia, hyperkinesia, premature ejaculation and difficulty erections.
В еще одном предпочтительном воплощении соединения по изобретению могут быть полезны для лечения эндокринных нарушений, таких как тиреотоксикоз, феохромоцитома, гипертензия и аритмия.In yet another preferred embodiment, the compounds of the invention may be useful in treating endocrine disorders such as thyrotoxicosis, pheochromocytoma, hypertension, and arrhythmia.
В еще одном предпочтительном воплощении соединения по изобретению могут быть полезны для лечения нейродегенеративных расстройств, включая временную аноксию и индуцированную нейродегенерацию.In yet another preferred embodiment, the compounds of the invention may be useful in the treatment of neurodegenerative disorders, including transient anoxia and induced neurodegeneration.
В еще одном предпочтительном воплощении соединения по изобретению могут быть полезны для лечения воспалительных заболеваний, расстройств или состояний, включая воспалительные кожные расстройства, такие как акне и розацея, болезнь Крона, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит и диарея.In yet another preferred embodiment, the compounds of the invention may be useful in the treatment of inflammatory diseases, disorders or conditions, including inflammatory skin disorders such as acne and rosacea, Crohn's disease, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis and diarrhea.
В еще одном предпочтительном воплощении соединения по изобретению могут быть полезны для лечения слабой, умеренной и даже сильной боли острого, хронического или периодического характера, а также боли, вызванной мигренью, послеоперационной боли и боли фантомной конечности. В частности, боль может быть невропатической болью, хронической головной болью, центральной болью, болью, связанной с диабетической невропатией, послеоперационной невралгией или с повреждением периферического нерва.In yet another preferred embodiment, the compounds of the invention may be useful for treating mild, moderate, and even severe pain of an acute, chronic, or intermittent nature, as well as pain caused by migraine, postoperative pain, and phantom limb pain. In particular, the pain may be neuropathic pain, chronic headache, central pain, pain associated with diabetic neuropathy, postoperative neuralgia, or with damage to the peripheral nerve.
Наконец, соединения по изобретению могут быть полезны для лечения симптомов отмены, вызванных прекращением применения вызывающих привыкание веществ. Такие вызывающие привыкание вещества включают никотинсодержащие продукты, такие как табак; опиоиды, такие как героин, кокаин и морфин; бензодиазепины и бензодиазепинподобные лекарственные средства и спиртные напитки. Прекращение приема вызывающих привыкание веществ является в общем случае травмирующим событием, характеризующимся тревогой и фрустрацией, раздражением, тревогой, сложностями при сосредоточении, беспокойством, пониженным ритмом сердца, повышенным аппетитом и увеличением веса.Finally, the compounds of the invention may be useful in treating withdrawal symptoms caused by cessation of the use of addictive substances. Such addictive substances include nicotine-containing products such as tobacco; opioids such as heroin, cocaine and morphine; benzodiazepines and benzodiazepine-like drugs and spirits. Stopping addictive substances is generally a traumatic event characterized by anxiety and frustration, irritation, anxiety, difficulty concentrating, anxiety, decreased heart rate, increased appetite, and weight gain.
В данном контексте "лечение" охватывает лечение, предупреждение, профилактику или облегчение симптомов отмены и абстиненции, а также лечение, вследствие которого происходит добровольное сокращение приема вызывающих привыкание веществ.In this context, “treatment” includes treatment, prevention, prophylaxis or relief of withdrawal and withdrawal symptoms, as well as treatment resulting in voluntary reduction in the use of addictive substances.
В другом аспекте соединения по изобретению применяют в качестве диагностических агентов, например, для идентификации и локализации никотиновых рецепторов в различных тканях.In another aspect, the compounds of the invention are used as diagnostic agents, for example, for identifying and localizing nicotinic receptors in various tissues.
Фармацевтические композицииPharmaceutical Compositions
В другом аспекте изобретения предложены новые фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество диазабициклического арильного производного по изобретению.In another aspect of the invention, novel pharmaceutical compositions are provided comprising a therapeutically effective amount of a diazabicyclic aryl derivative of the invention.
Хотя соединения по изобретению для применения в терапии можно вводить в виде необработанного химического вещества, предпочтительно вводить активный ингредиент, возможно в виде физиологически приемлемой соли, в фармацевтической композиции вместе с одним или более адъювантами, эксципиентами, носителями, буферами, разбавителями и/или другими традиционными фармацевтическими вспомогательными веществами.Although the compounds of the invention for use in therapy can be administered as an untreated chemical, it is preferable to administer the active ingredient, possibly as a physiologically acceptable salt, in a pharmaceutical composition together with one or more adjuvants, excipients, carriers, buffers, diluents and / or other conventional pharmaceutical excipients.
В предпочтительном воплощении изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие диазабициклическое арильное производное по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или производное, вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и возможно с другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами, известными и используемыми в соответствующей области техники. Носитель(ли) должен(ны) быть "приемлемым(и)" в смысле совместимости с другими ингредиентами препарата и отсутствия опасности для реципиента.In a preferred embodiment of the invention, pharmaceutical compositions are provided comprising the diazabicyclic aryl derivative of the invention or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof, together with one or more pharmaceutically acceptable carriers and possibly other therapeutic and / or prophylactic ingredients known and used in the relevant field of technology. The carrier (s) must be (is) “acceptable (s)” in the sense of being compatible with other ingredients of the preparation and not endangering the recipient.
Фармацевтические композиции по изобретению можно вводить любым традиционным способом, который соответствует нужной терапии. Предпочтительные пути введения включают пероральное введение, в частности, в таблетках, в капсулах, в драже, в порошке или в жидкой форме, и парентеральное введение, в частности кожное, подкожное, внутримышечное или внутривенное введение. Фармацевтическая композиция по изобретению может быть изготовлена любым специалистом с применением стандартных методов и обычных процедур, подходящих для нужного препарата. При желании можно применять композиции, адаптированные для обеспечения замедленного высвобождения активного ингредиента.The pharmaceutical compositions of the invention can be administered by any conventional method that is appropriate for the desired therapy. Preferred routes of administration include oral administration, in particular in tablets, capsules, dragees, in powder or liquid form, and parenteral administration, in particular skin, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration. The pharmaceutical composition according to the invention can be made by any specialist using standard methods and conventional procedures suitable for the desired preparation. If desired, compositions adapted to provide sustained release of the active ingredient may be used.
Диазабициклическое арильное производное по изобретению можно вводить в виде широкого ряда пероральных и парентеральных лекарственных форм. Специалистам в соответствующей области очевидно, что приведенные ниже лекарственные формы могут содержать в качестве активного компонента либо химическое соединение по изобретению, либо фармацевтически приемлемую соль химического соединения по изобретению.The diazabicyclic aryl derivative of the invention can be administered in a wide range of oral and parenteral dosage forms. It will be apparent to those skilled in the art that the following dosage forms may contain either the chemical compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt of the chemical compound of the invention as an active ingredient.
При желании можно применять композиции, адаптированные для обеспечения замедленного высвобождения активного ингредиента.If desired, compositions adapted to provide sustained release of the active ingredient may be used.
Фармацевтические препараты предпочтительно находятся в виде стандартных лекарственных форм. В такой форме препарат разделен на единичные дозы, содержащие подходящие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, где упаковка содержит дискретные количества препарата, такие как упакованные таблетки, капсулы и порошки в пробирках или ампулах. Также стандартная лекарственная форма может представлять собой капсулу, таблетку, облатку или пилюлю саму по себе или она может представлять собой подходящее количество любого из перечисленного выше в упакованной форме.The pharmaceutical preparations are preferably in unit dosage forms. In this form, the preparation is divided into unit doses containing suitable amounts of the active component. The unit dosage form can be a packaged preparation, where the package contains discrete quantities of preparation, such as packaged tablets, capsules, and powders in test tubes or ampoules. Also, the unit dosage form can be a capsule, tablet, cachet, or pill per se, or it can be a suitable amount of any of the above in packaged form.
Предпочтительными композициями являются таблетки или капсулы для перорального введения и жидкости для внутривенного введения, а также продолженная инфузия.Preferred compositions are tablets or capsules for oral administration and intravenous fluids, as well as continuous infusion.
Дальнейшие подробности методов приготовления и введения препаратов можно найти в последнем издании Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co, Easton, PA).Further details of preparation and administration methods can be found in the latest edition of Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co, Easton, PA).
Терапевтически эффективная доза соответствует такому количеству активного ингредиента, которое облегчает симптомы или состояние. Терапевтическую эффективность и токсичность, например ED50 и LD50, можно определить стандартными фармакологическими методами на клеточных культурах или экспериментальных животных. Терапевтический индекс представляет собой соотношение доз терапевтического и токсического действия и может быть выражен соотношением LD50/ED50. Предпочтительными являются фармацевтические композиции, имеющие высокие терапевтические индексы.A therapeutically effective dose corresponds to an amount of the active ingredient that alleviates the symptoms or condition. Therapeutic efficacy and toxicity, for example, ED 50 and LD 50 , can be determined by standard pharmacological methods in cell cultures or experimental animals. The therapeutic index is the ratio of the doses of therapeutic and toxic effects and can be expressed by the ratio of LD 50 / ED 50 . Pharmaceutical compositions having high therapeutic indices are preferred.
Конечно, вводимая доза должна быть тщательно подобрана по возрасту, массе и состоянию подвергаемого лечению индивидуума, а также по способу введения, лекарственной форме и режиму, также как и желаемому результату, и точная дозировка, конечно, должна определяться практикующим врачом.Of course, the administered dose should be carefully selected according to the age, weight and condition of the individual being treated, as well as the route of administration, dosage form and regimen, as well as the desired result, and the exact dosage, of course, should be determined by the practitioner.
Действительная дозировка зависит от природы и тяжести заболевания, которое лечат, находится на усмотрении врача и может быть изменена путем титрования дозы по отношению к частным случаям в соответствии с данным изобретением для достижения нужного терапевтического эффекта. Однако в настоящее время предполагается, что фармацевтические композиции, содержащие от приблизительно 0,1 до приблизительно 500 мг активного ингредиента на отдельную дозу, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг, наиболее предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг, являются пригодными для терапевтического лечения.The actual dosage depends on the nature and severity of the disease being treated, is at the discretion of the doctor and can be changed by titration of the dose in relation to particular cases in accordance with this invention to achieve the desired therapeutic effect. However, it is currently contemplated that pharmaceutical compositions containing from about 0.1 to about 500 mg of the active ingredient per unit dose, preferably from about 1 to about 100 mg, most preferably from about 1 to about 10 mg, are suitable for therapeutic treatment .
Активный ингредиент можно вводить в виде одной или нескольких доз в сутки. В некоторых обстоятельствах удовлетворительный результат можно получить при таких низких дозировках как 0,1 мкг/кг в.в. (внутривенно) и 1 мкг/кг п.о. (перорально). В настоящее время верхней границей интервала дозировок считается доза приблизительно 10 мг/кг в.в. и 100 мг/кг п.о. Предпочтительными интервалами являются интервалы от приблизительно 0,1 мкг/кг до приблизительно 10 мг/кг в сутки в.в. и от приблизительно 1 мкг/кг до приблизительно 100 мг/кг в сутки п.о.The active ingredient may be administered in one or more doses per day. In some circumstances, a satisfactory result can be obtained at such low dosages as 0.1 μg / kg iv. (intravenously) and 1 mcg / kg bp (orally). Currently, a dose of approximately 10 mg / kg iv is considered to be the upper limit of the dosage range. and 100 mg / kg bp Preferred ranges are from about 0.1 μg / kg to about 10 mg / kg per day iv. and from about 1 μg / kg to about 100 mg / kg per day bp
Способы терапииTherapies
Диазабициклические арильные производные по настоящему изобретению являются ценными модуляторами никотиновых рецепторов и, следовательно, полезны для лечения ряда недомоганий, включающих холинергическую дисфункцию, а также ряда расстройств, чувствительных к действию модуляторов нАХР.The diazabicyclic aryl derivatives of the present invention are valuable modulators of nicotinic receptors and are therefore useful for treating a number of ailments, including cholinergic dysfunction, as well as a number of disorders that are sensitive to the effects of nAChR modulators.
В еще одном аспекте изобретения предложен способ лечения, предупреждения или облегчения заболевания, расстройства или состояния живого животного организма, включая человека, причем это заболевание, расстройство или состояние чувствительно к модуляции холинергических рецепторов, и этот метод включает введение такому живому животному организму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества диазабициклического арильного производного по изобретению.In yet another aspect of the invention, there is provided a method of treating, preventing or alleviating a disease, disorder or condition of a living animal organism, including a human being, the disease, disorder or condition being sensitive to modulation of cholinergic receptors, and this method comprises administering to such a living animal organism in need , a therapeutically effective amount of a diazabicyclic aryl derivative of the invention.
В данном контексте термин "лечение" охватывает лечение, предупреждение, профилактику или облегчение, и термин "заболевание" включает недомогания, заболевания, расстройства и состояния, связанные с рассматриваемым заболеванием.In this context, the term “treatment” includes treatment, prevention, prevention or relief, and the term “disease” includes the ailments, diseases, disorders and conditions associated with the disease in question.
Предпочтительными показаниями, предполагаемыми согласно изобретению, являются указанные выше показания.Preferred indications suggested by the invention are the above indications.
В настоящее время предполагается, что подходящие интервалы дозировок оставляют от 0,1 до 1000 миллиграммов в сутки, 10-500 миллиграммов в сутки и в особенности 30-100 миллиграммов в сутки, обычно в зависимости от точного способа введения, формы введения, показания, на которое нацелено введение, вовлеченного индивидуума и массы тела вовлеченного индивидуума, и кроме того предпочтения и опыта ответственного врача или ветеринара.It is currently contemplated that suitable dosage ranges leave from 0.1 to 1000 milligrams per day, 10-500 milligrams per day, and in particular 30-100 milligrams per day, usually depending on the exact route of administration, form of administration, indication, which aims to introduce the individual involved and the body weight of the individual involved, and furthermore the preferences and experience of the responsible physician or veterinarian.
Удовлетворительный результат может быть, в некоторых обстоятельствах, получен при таких низких дозировках как 0,005 мг/кг в.в. и 0,01 мг/кг п.о. Верхняя граница интервала дозировок составляет приблизительно 10 мг/кг в.в. и 100 мг/кг п.о. Предпочтительные интервалы составляют от приблизительно 0,001 до приблизительно 1 мг/кг в.в. и от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг п.о.A satisfactory result may, in some circumstances, be obtained at such low dosages as 0.005 mg / kg iv. and 0.01 mg / kg bp The upper limit of the dosage range is approximately 10 mg / kg iv. and 100 mg / kg bp Preferred ranges are from about 0.001 to about 1 mg / kg iv. and from about 0.1 mg / kg to about 10 mg / kg bp
ПРИМЕРЫEXAMPLES
Изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами, предполагается, что они никоим образом не ограничивают заявленную область изобретения.The invention is further illustrated by the following examples, it is assumed that they in no way limit the claimed scope of the invention.
Пример 1Example 1
Подготовительный примерPreparatory example
Все реакции с использованием чувствительных к воздуху реактивов или промежуточных соединений выполняли в атмосфере азота или в безводных растворителях.All reactions using air-sensitive reagents or intermediates were performed in a nitrogen atmosphere or in anhydrous solvents.
1,4-Диазабицикло[3.2.2]нонан-3-он (промежуточное соединение)1,4-Diazabicyclo [3.2.2] nonan-3-one (intermediate)
32,33 г (200 ммоль) гидрохлорида 3-хинуклидинона растворяли в 75 мл воды и к раствору добавляли гидрохлорид гидроксиламина (16,4 г, 236 ммоль) и СН3СО2Na×3Н2О (80 г, 588 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 1 часа. Затем в смеси растворяли NaCl (10 г) и смесь охлаждали до 0°С. Отделившиеся кристаллы отфильтровывали и тщательно сушили. Полученный неочищенный оксим 3-хинуклидона (приблизительно 30 г) использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.32.33 g (200 mmol) of 3-quinuclidinone hydrochloride was dissolved in 75 ml of water, and hydroxylamine hydrochloride (16.4 g, 236 mmol) and CH 3 CO 2 Na × 3H 2 O (80 g, 588 mmol) were added to the solution. The mixture was stirred at 70 ° C. for 1 hour. Then, NaCl (10 g) was dissolved in the mixture, and the mixture was cooled to 0 ° C. The separated crystals were filtered off and dried thoroughly. The crude 3-quinuclidone oxime obtained (approximately 30 g) was used in the next synthesis step without further purification.
Полифосфорную кислоту (180 г) нагревали до 100°С и порциями добавляли неочищенный оксим 3-хинуклидина (30 г). Реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 20 минут. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 50 мл воды. Массу тщательно гомогенизировали, смесь выливали в лед (100 г). Смесь подщелачивали (рН 12) добавлением гидроксида натрия. Затем смесь экстрагировали хлороформом (2×400 мл). Экстракт сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении.Polyphosphoric acid (180 g) was heated to 100 ° C. and crude 3-quinuclidine oxime (30 g) was added portionwise. The reaction mixture was heated at 130 ° C for 20 minutes. The mixture was cooled to room temperature and 50 ml of water was added. The mass was thoroughly homogenized, the mixture was poured into ice (100 g). The mixture was made basic (pH 12) by the addition of sodium hydroxide. Then the mixture was extracted with chloroform (2 × 400 ml). The extract was dried over sodium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure.
Выход смеси продуктов 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-3-она и 1,3-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-она составлял 19,02 г (68%). Смесь изомеров кристаллизовали из 80 мл диоксана с получением 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-3-она (5,12 г, 18%). Отгоняли растворитель из фильтрата, после флэш-хроматографии остатка (с ацетоном) получали 1,3-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-он (8,91 г, 32%).The yield of the product mixture of 1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonan-3-one and 1,3-diazabicyclo [3.2.2] nonan-4-one was 19.02 g (68%). A mixture of isomers was crystallized from 80 ml of dioxane to give 1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonan-3-one (5.12 g, 18%). The solvent was distilled off from the filtrate; after flash chromatography of the residue (with acetone), 1,3-diazabicyclo [3.2.2] nonan-4-one (8.91 g, 32%) was obtained.
1,4-Диазабицикло[3.2.2]нонан [J. Med. Chem. 1993, 36, 2311-23201 (промежуточное соединение)1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonane [J. Med. Chem. 1993, 36, 2311-23201 (intermediate compound)
1,4-Диазабицикло[3.2.2]нонан-3-он (5,12 г, 36 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл), к раствору добавляли литийалюминийгидрид (2,28 г, 60 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 36 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры по каплям добавляли воду (2,3 мл) и смесь фильтровали. Растворитель удаляли из фильтрата выпариванием на роторном испарителе при пониженном давлении. Образовавшееся вещество перегоняли в аппарате Кугельрора (Kugelrohr) (0,5 мБар (50 Па), 70°С). Выход указанного в заголовке соединения: 3,11 г (68%)1,4-Diazabicyclo [3.2.2] nonan-3-one (5.12 g, 36 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (50 ml), lithium aluminum hydride (2.28 g, 60 mmol) was added to the solution, and the reaction mixture was heated with reflux for 36 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, water (2.3 ml) was added dropwise and the mixture was filtered. The solvent was removed from the filtrate by evaporation on a rotary evaporator under reduced pressure. The resulting substance was distilled in a Kugelrohr apparatus (Kugelrohr) (0.5 mbar (50 Pa), 70 ° C). Yield of the title compound: 3.11 g (68%)
3-Бром-2-фуранкарбоновая кислота (промежуточное соединение)3-Bromo-2-furancarboxylic acid (intermediate)
К смеси 3-бромфурана (51,0 г, 0,347 моль) и ТГФ (тетрагидрофурана) (250 мл) добавляли диизопропиламид лития (191 мл, 0,382 моль; 2 М раствор в смеси гептан ЛТФ/этилбензол) при -70°С. Смесь перемешивали в течение 1 часа при -70°С. Добавляли сухой лед (100,3 г, 2,28 моль) и смесь перемешивали, пока выделялся углекислый газ. Добавляли воду (50 мл), затем водный раствор соляной кислоты (380 мл, 2 М). Тетрагидрофуран выпаривали. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3×100 мл). Объединенную эфирную фазу экстрагировали водным раствором гидроксида натрия (3×100 мл, 2 М). Водную фазу охлаждали на льду и подкисляли водным раствором соляной кислоты (100 мл, 10 М). Смесь экстрагировали эфиром (3×100 мл). Объединенную эфирную фазу упаривали. Выход 36 г (54%). Т.пл. (температура плавления) 118,5°С.To a mixture of 3-bromofuran (51.0 g, 0.347 mol) and THF (tetrahydrofuran) (250 ml) was added lithium diisopropylamide (191 ml, 0.382 mol; 2 M solution in heptane LTF / ethylbenzene mixture) at -70 ° C. The mixture was stirred for 1 hour at -70 ° C. Dry ice (100.3 g, 2.28 mol) was added and the mixture was stirred until carbon dioxide was released. Water (50 ml) was added, followed by an aqueous hydrochloric acid solution (380 ml, 2 M). Tetrahydrofuran was evaporated. The mixture was extracted with diethyl ether (3 × 100 ml). The combined ether phase was extracted with an aqueous solution of sodium hydroxide (3 × 100 ml, 2 M). The aqueous phase was cooled on ice and acidified with an aqueous solution of hydrochloric acid (100 ml, 10 M). The mixture was extracted with ether (3 × 100 ml). The combined ether phase was evaporated. Yield 36 g (54%). Mp (melting point) 118.5 ° C.
Способ АMethod A
Солянокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-фуран-2-ил-метанона (Соединение А1)Hydrochloric acid salt of (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -furan-2-yl-methanone (Compound A1)
Смесь 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонана (0,50 г, 4,0 ммоль), 2-фуроилхлорида (0,52 мг, 4,0 ммоль), диизопропилэтиламина (1,02 г, 7,9 ммоль) и 1,2-диметоксиэтана (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Продукт осаждали в виде солянокислой соли, отфильтровывали и промывали 1,2-диметоксиэтаном (5 мл). Выход 0,84 г (82%). Т.пл. 279-283°С.A mixture of 1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] nonane (0.50 g, 4.0 mmol), 2-furoyl chloride (0.52 mg, 4.0 mmol), diisopropylethylamine (1.02 g, 7, 9 mmol) and 1,2-dimethoxyethane (25 ml) was stirred at room temperature overnight. The product was precipitated as hydrochloric acid, filtered and washed with 1,2-dimethoxyethane (5 ml). Yield 0.84 g (82%). Mp 279-283 ° C.
Фумаровокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-бром-фуран-2-ил-метанона (Соединение А2)Fumaric acid salt of (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5-bromo-furan-2-yl-methanone (Compound A2)
Указанное в заголовке соединение получали способом А из 5-бром-2-фуроилхлорида (способ Б), не используя диизопропилэтиламин. Добавляли водный раствор гидроксида натрия (10 мл, 1 М). Смесь экстрагировали дихлорметаном (3×10 мл). В результате хроматографии на силикагеле со смесью дихлорметана, метанола и концентрированного аммиака (89:10:1) получали указанное в заголовке соединение. Соответствующую соль получали добавлением смеси диэтилового эфира и метанола (9:1), насыщенной фумаровой кислотой. Т.пл. 192,7-196,4°С.The title compound was prepared by Method A from 5-bromo-2-furoyl chloride (Method B) without using diisopropylethylamine. An aqueous solution of sodium hydroxide (10 ml, 1 M) was added. The mixture was extracted with dichloromethane (3 × 10 ml). Chromatography on silica gel with a mixture of dichloromethane, methanol and concentrated ammonia (89: 10: 1) gave the title compound. The corresponding salt was obtained by adding a mixture of diethyl ether and methanol (9: 1) saturated with fumaric acid. Mp 192.7-196.4 ° C.
Солянокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-нитро-фуран-2-ил-метанона (Соединение A3)Hydrochloric acid salt of (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5-nitro-furan-2-yl-methanone (Compound A3)
Указанное в заголовке соединение получали способом А из 5-нитро-2-фуроилхлорида (способ Б), не используя диизопропилэтиламин. Т.пл. 242,6-251,0°С.The title compound was prepared by Method A from 5-nitro-2-furoyl chloride (Method B) without using diisopropylethylamine. Mp 242.6-251.0 ° C.
Солянокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-нитрофенил)-фуран-2-ил-метанона (Соединение А4)Hydrochloric acid salt of (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (4-nitrophenyl) furan-2-yl-methanone (Compound A4)
Указанное в заголовке соединение получали способом А из 5-(4-нитрофенил)-2-фуроилхлорида (способ Б), не используя диизопропилэтиламин. Т.пл. 298,2°С.The title compound was prepared by Method A from 5- (4-nitrophenyl) -2-furoyl chloride (Method B) without using diisopropylethylamine. Mp 298.2 ° C.
Солянокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(3-трифторметилфенил)-фуран-2-ил-метанона (Соединение А5)Hydrochloric acid salt of (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) furan-2-yl-methanone (Compound A5)
Указанное в заголовке соединение получали способом А из 5-{3-трифторметилфенил)-2-фуроилхлорида (способ Б), не используя диизопропилэтиламин. Т.пл. 236,9°С.The title compound was prepared by Method A from 5- {3-trifluoromethylphenyl) -2-furoyl chloride (Method B) without using diisopropylethylamine. Mp 236.9 ° C.
Солянокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-хлорфенил)-фуран-2-ил-метанона (Соединение А6)Hydrochloric acid salt of (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (4-chlorophenyl) furan-2-yl-methanone (Compound A6)
Указанное в заголовке соединение получали способом А из 5-(4-хлорфенил)-2-фуроилхлорида (способ Б), не используя диизопропилэтиламин. Т.пл. 272,5-274,7°С.The title compound was prepared by Method A from 5- (4-chlorophenyl) -2-furoyl chloride (Method B) without using diisopropylethylamine. Mp 272.5-274.7 ° C.
Солянокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(2-нитрофенил)-фуран-2-ил-метанона (Соединение А7)Hydrochloric acid salt of (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (2-nitrophenyl) furan-2-yl-methanone (Compound A7)
Указанное в заголовке соединение получали способом А из 5-(2-нитрофенил)-2-фуроилхлорида (способ Б), не используя диизопропилэтиламин. Т.пл. 216,3-219,9°С.The title compound was prepared by Method A from 5- (2-nitrophenyl) -2-furoyl chloride (Method B) without using diisopropylethylamine. Mp 216.3-219.9 ° C.
Солянокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-{3-нитрофенил)-фуран-2-ил-метанона (Соединение А8)Hydrochloric acid salt of (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- {3-nitrophenyl) furan-2-yl-methanone (Compound A8)
Указанное в заголовке соединение получали способом А из 5-(3-нитрофенил)-2-фуроилхлорида (способ Б), не используя диизопропилэтиламин. Т.пл. 224-230°С.The title compound was prepared by Method A from 5- (3-nitrophenyl) -2-furoyl chloride (Method B) without using diisopropylethylamine. Mp 224-230 ° C.
Солянокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-8-метокси-бензофуран-2-ил-метанона (Соединение А9)Hydrochloric acid salt of (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -8-methoxy-benzofuran-2-yl-methanone (Compound A9)
Указанное в заголовке соединение получали способом А из 8-метокси-2-бензофуроилхлорида (способ Б), не используя диизопропилэтиламин. Т.пл. 241-246°С.The title compound was prepared by Method A from 8-methoxy-2-benzofuroyl chloride (Method B) without using diisopropylethylamine. Mp 241-246 ° C.
Солянокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-оксазолил-5-ил-метанона (Соединение А10)Hydrochloric acid salt of (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -oxazolyl-5-yl-methanone (Compound A10)
Указанное в заголовке соединение получали способом А из 5-оксазолилхлорида (способ Б), не используя диизопропилэтиламин. Т.пл. >160°С (разложение).The title compound was prepared by Method A from 5-oxazolyl chloride (Method B) without using diisopropylethylamine. Mp > 160 ° C (decomposition).
Солянокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-бензофуран-2-ил-метанона (Соединение А11)Hydrochloric acid salt of (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) benzofuran-2-yl-methanone (Compound A11)
Указанное в заголовке соединение получали способом А из 2-бензофуроилхлорида (способ Б), не используя диизопропилэтиламин. Т.пл. 264°С.The title compound was prepared by Method A from 2-benzofuroyl chloride (Method B) without using diisopropylethylamine. Mp 264 ° C.
Солянокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-3-метил-фуран-2-ил-метанона (Соединение А12)Hydrochloric acid salt of (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -3-methyl-furan-2-yl-methanone (Compound A12)
Указанное в заголовке соединение получали способом А из 3-метил-2-фуроилхлорида (способ Б), не используя диизопропилэтиламин. Т.пл. 225,8-227,2°С.The title compound was prepared by Method A from 3-methyl-2-furoyl chloride (Method B) without using diisopropylethylamine. Mp 225.8-227.2 ° C.
Фумаровокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-4,5-дибром-фуран-2-ил-метанона (Соединение А13)Fumaric acid salt (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -4,5-dibromo-furan-2-yl-methanone (Compound A13)
Указанное в заголовке соединение получали способом А из 4,5-дибром-2-фуроилхлорида (способ Б), не используя диизопропилэтиламин. Т.пл. 250,9-254,3°С.The title compound was prepared by Method A from 4,5-dibromo-2-furoyl chloride (Method B) without using diisopropylethylamine. Mp 250.9-254.3 ° C.
Солянокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-фуран-2-ил-метанона (Соединение А14)Hydrochloric acid salt of (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (2-chloro-5-trifluoromethylphenyl) furan-2-yl-methanone (Compound A14)
Указанное в заголовке соединение получали способом А из 5-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-2-фуроилхлорида (способ Б), не используя диизопропилэтиламин. Т.пл. 201°С.The title compound was prepared by Method A from 5- (2-chloro-5-trifluoromethylphenyl) -2-furoyl chloride (Method B) without using diisopropylethylamine. Mp 201 ° C.
Солянокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(2-нитро-4-метилфенил)-фуран-2-ил-метанона (Соединение А15)Hydrochloric acid salt of (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (2-nitro-4-methylphenyl) furan-2-yl-methanone (Compound A15)
Указанное в заголовке соединение получали способом А из 5-(2-нитро-4-метилфенил)-2-фуроилхлорида (способ Б), не используя диизопропилэтиламин. Т.пл. 199°С.The title compound was prepared by Method A from 5- (2-nitro-4-methylphenyl) -2-furoyl chloride (Method B) without using diisopropylethylamine. Mp 199 ° C.
Солянокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-3-метил-бензофуран-2-ил-метанона (Соединение А16)Hydrochloric acid salt of (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -3-methyl-benzofuran-2-yl-methanone (Compound A16)
Указанное в заголовке соединение получали способом А из З-метил-2-бензофуроилхлорида (способ Б), не используя диизопропилэтиламин. Т.пл. 260-276°С.The title compound was prepared by Method A from 3-methyl-2-benzofuroyl chloride (Method B) without using diisopropylethylamine. Mp 260-276 ° C.
Солянокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил-метанона (Соединение А17)Hydrochloric acid salt of (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl-methanone (Compound A17)
Указанное в заголовке соединение получали способом А из 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-карбонил-хлорид хлорида, не используя диизопропилэтиламин. Т.пл. 280-290°С.The title compound was prepared by Method A from 5-methyl-1,3,4-oxadiazole-2-carbonyl chloride chloride without using diisopropylethylamine. Mp 280-290 ° C.
Солянокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(3,5-дихлорфенокси)-фуран-2-ил-метанона (Соединение А18)Hydrochloric acid salt of (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (3,5-dichlorophenoxy) furan-2-yl-methanone (Compound A18)
Указанное в заголовке соединение получали способом А из 5-(3,5-дихлорфенокси)-фуран-2-карбонилхлорида, не используя диизопропилэтиламин. Т.пл. 124°С.The title compound was prepared by Method A from 5- (3,5-dichlorophenoxy) -furan-2-carbonyl chloride without using diisopropylethylamine. Mp 124 ° C.
Солянокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-[5-(трифторметил-2-пиридил)-тиометил]-фуран-2-ил-метанона (Соединением А19)Hydrochloric acid salt of (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- [5- (trifluoromethyl-2-pyridyl) thiomethyl] -furan-2-yl-methanone (Compound A19)
Указанное в заголовке соединение получали способом А из 5-[5-(трифторметил-2-пиридил)-тиометил]фуран-2-карбонилхлорида, не используя диизопропилэтиламин. Т.пл. 176°С.The title compound was prepared by Method A from 5- [5- (trifluoromethyl-2-pyridyl) thiomethyl] furan-2-carbonyl chloride without using diisopropylethylamine. Mp 176 ° C.
Фумаровокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-3-бром-фуран-2-ил-метанона (Соединение А20)Fumaric acid salt (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -3-bromo-furan-2-yl-methanone (Compound A20)
Указанное в заголовке соединение получали способом А из 3-бром-2-фуроилхлорида (способ Б из 3-бром-2-фуранкарбоновой кислоты), не используя диизопропилэтиламин. Т.пл. 157,4-159,9°С.The title compound was prepared by Method A from 3-bromo-2-furoyl chloride (Method B from 3-bromo-2-furancarboxylic acid) without using diisopropylethylamine. Mp 157.4-159.9 ° C.
Фумаровокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-фенилэтинил-фуран-2-ил-метанона (Соединение А21)Fumaric acid salt of (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5-phenylethynyl-furan-2-yl-methanone (Compound A21)
Указанное в заголовке соединение получали способом А из хлорангидрида 5-(2-фенилэтинил)-2-фуранкарбоновой кислоты. Т.пл. 166,3-168,3°С.The title compound was prepared by Method A from 5- (2-phenylethynyl) -2-furancarboxylic acid chloride. Mp 166.3-168.3 ° C.
Способ БMethod B
3-Бром-2-фуранкарбоновая кислота (промежуточное соединение)3-Bromo-2-furancarboxylic acid (intermediate)
К смеси 3-бромфурана (51,0 г, 0,347 моль) и ТГФ (250 мл) добавляли диизопропиламид лития (191 мл, 0,382 моль; 2 М раствор в смеси гептан/ТГФ/этилбензол) при -70°С. Смесь перемешивали в течение 1 часа при -70°С. Добавляли сухой лед (100,3 г, 2,28 моль) и смесь перемешивали, пока выделялся углекислый газ. Добавляли воду (50 мл), затем водный раствор соляной кислоты (380 мл, 2 М). Тетрагидрофуран выпаривали. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3×100 мл, 2 М). Объединенную эфирную фазу экстрагировали водным раствором гидроксида натрия (3×100 мл, 2 М). Водную фазу охлаждали на льду и подкисляли водным раствором соляной кислоты (100 мл, 10 М). Смесь экстрагировали эфиром (3×100 мл). Объединенную эфирную фазу упаривали. Выход 36 г (54%). Т.пл. 118,5°С.To a mixture of 3-bromofuran (51.0 g, 0.347 mol) and THF (250 ml) was added lithium diisopropylamide (191 ml, 0.382 mol; 2 M solution in a mixture of heptane / THF / ethylbenzene) at -70 ° C. The mixture was stirred for 1 hour at -70 ° C. Dry ice (100.3 g, 2.28 mol) was added and the mixture was stirred until carbon dioxide was released. Water (50 ml) was added, followed by an aqueous hydrochloric acid solution (380 ml, 2 M). Tetrahydrofuran was evaporated. The mixture was extracted with diethyl ether (3 × 100 ml, 2 M). The combined ether phase was extracted with an aqueous solution of sodium hydroxide (3 × 100 ml, 2 M). The aqueous phase was cooled on ice and acidified with an aqueous solution of hydrochloric acid (100 ml, 10 M). The mixture was extracted with ether (3 × 100 ml). The combined ether phase was evaporated. Yield 36 g (54%). Mp 118.5 ° C.
5-(4-Нитрофенил)-2-фуроилхлорид (промежуточное соединение)5- (4-Nitrophenyl) -2-furoyl chloride (intermediate)
Указанное в заголовке соединение получали перемешиванием смеси 5-(4-нитрофенил)-2-фуранкарбоновой кислоты (1,0 г, 4,3 ммоль) и тионилхлорида (10 мл) при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь упаривали и затем упаривали вместе с безводным толуолом. Хлорангидрид использовали без дополнительной очистки.The title compound was obtained by stirring a mixture of 5- (4-nitrophenyl) -2-furancarboxylic acid (1.0 g, 4.3 mmol) and thionyl chloride (10 ml) under reflux for 2 hours. The mixture was evaporated and then evaporated with anhydrous toluene. The acid chloride was used without further purification.
Способ ВMethod B
Фумаровокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-аминофенил)-фуран-2-ил-метанона (Соединение В1)Fumaric acid salt of (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (4-aminophenyl) furan-2-yl-methanone (Compound B1)
Смесь (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-нитрофенил)-фуран-2-ил-метанона (0,70 г, 1,9 ммоль), палладия на угле (400 мг, 5%) и этанола (30 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 24 часов. Смесь фильтровали через целит и упаривали. Выход 0,44 г (74%). Соответствующую соль получали добавлением смеси диэтилового эфира и метанола (9:1), насыщенной фумаровой кислотой. Т.пл. 227,8°С.A mixture of (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (4-nitrophenyl) furan-2-yl-methanone (0.70 g, 1.9 mmol), palladium on coal (400 mg, 5%) and ethanol (30 ml) were stirred in a hydrogen atmosphere for 24 hours. The mixture was filtered through celite and evaporated. Yield 0.44 g (74%). The corresponding salt was obtained by adding a mixture of diethyl ether and methanol (9: 1) saturated with fumaric acid. Mp 227.8 ° C.
Фумаровокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(2-аминофенил)-фуран-2-ил-метанона (Соединение В2)Fumaric acid salt of (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (2-aminophenyl) furan-2-yl-methanone (Compound B2)
Указанное в заголовке соединение получали способом В из (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(2-нитрофенил)-фуран-2-ил-метанона. Т.пл. 201,1-207,3°С.The title compound was prepared by Method B from (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (2-nitrophenyl) furan-2-yl-methanone. Mp 201.1-207.3 ° C.
Фумаровокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(3-аминофенил)-фуран-2-ил-метанона (Соединение В3)Fumaric acid salt of (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (3-aminophenyl) furan-2-yl-methanone (Compound B3)
Указанное в заголовке соединение получали способом В из (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(3-нитрофенил)-фуран-2-ил-метанона. Т.пл. 184,9-188,2°С.The title compound was prepared by Method B from (1,4-diazabicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (3-nitrophenyl) furan-2-yl-methanone. Mp 184.9-188.2 ° C.
Фумаровокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(2-амино-4-метилфенил)-фуран-2-ил-метанона (Соединение В4)Fumaric acid salt of (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (2-amino-4-methylphenyl) furan-2-yl-methanone (Compound B4)
Указанное в заголовке соединение получали способом В из (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(2-нитро-4-метилфенил)-фуран-2-ил-метанона. Т.пл. 179°С.The title compound was prepared by Method B from (1,4-diazabicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (2-nitro-4-methylphenyl) furan-2-yl-methanone. Mp 179 ° C.
Способ ГMethod D
(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-ацетиламинофенил)-фуран-2-ил-метанон (Соединение Г1)(1,4-Diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (4-acetylaminophenyl) furan-2-yl-methanone (Compound G1)
Уксусный ангидрид (133 мг, 1,3 ммоль), растворенный в дихлорметане (2 мл), по каплям добавляли к смеси (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-аминофенил)-фуран-2-ил-метанона и дихлорметана (10 мл) при комнатной температуре. Смесь оставляли перемешиваться в течение 4 часов. Добавляли водный раствор гидроксида натрия (20 мл, 1 М), затем экстрагировали дихлорметаном (3×20 мл). Неочищенную смесь очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан : метанол (4:1) и 2%-ный метанол в качестве элюента. Продукт выделяли в виде свободного основания. Т.пл. 113°С (разложение).Acetic anhydride (133 mg, 1.3 mmol) dissolved in dichloromethane (2 ml) was added dropwise to a mixture of (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (4- aminophenyl) furan-2-yl-methanone and dichloromethane (10 ml) at room temperature. The mixture was allowed to mix for 4 hours. An aqueous solution of sodium hydroxide (20 ml, 1 M) was added, then it was extracted with dichloromethane (3 × 20 ml). The crude mixture was purified by silica gel chromatography using a mixture of dichloromethane: methanol (4: 1) and 2% methanol as eluent. The product was isolated as the free base. Mp 113 ° C (decomposition).
Фумаровокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(2-ацетиламинофенил)-фуран-2-ил-метанона (Соединение Г2)Fumaric acid salt (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (2-acetylaminophenyl) furan-2-yl-methanone (Compound G2)
Указанное в заголовке соединение получали способом Г из (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(2-аминофенил)-фуран-2-ил-метанона. Соответствующую соль получали добавлением смеси диэтилового эфира и метанола (9:1), насыщенной фумаровой кислотой. Т.пл. 178,9-185,0°С.The title compound was prepared by Method D from (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (2-aminophenyl) furan-2-yl-methanone. The corresponding salt was obtained by adding a mixture of diethyl ether and methanol (9: 1) saturated with fumaric acid. Mp 178.9-185.0 ° C.
Фумаровокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(3-ацетиламинофенил)-фуран-2-ил-метанона (Соединение Г3)Fumaric acid salt of (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (3-acetylaminophenyl) furan-2-yl-methanone (Compound G3)
Указанное в заголовке соединение получали способом Г из (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(3-аминофенил)-фуран-2-ил-метанона. Соответствующую соль получали добавлением смеси диэтилового эфира и метанола (9:1), насыщенной фумаровой кислотой. Т.пл. 216°С.The title compound was prepared according to method D from (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (3-aminophenyl) furan-2-yl-methanone. The corresponding salt was obtained by adding a mixture of diethyl ether and methanol (9: 1) saturated with fumaric acid. Mp 216 ° C.
N-{4-{5-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-пропионамид, свободное основание (Соединение Г4)N- {4- {5- (1,4-Diaza-bicyclo [3.2.2] nonan-4-carbonyl) -furan-2-yl] phenyl} -propionamide, free base (Compound D4)
Указанное в заголовке соединение получали способом Г из (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-аминофенил)-фуран-2-ил-метанона. Т.пл. 264°С.The title compound was prepared by Method D from (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (4-aminophenyl) furan-2-yl-methanone. Mp 264 ° C.
Трифторуксуснокислая соль N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-2.2.2-трифтор-ацетамида (Соединение Г5)Trifluoroacetic acid salt of N- {4- [5- (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] nonan-4-carbonyl) furan-2-yl] phenyl} -2.2.2-trifluoroacetamide (Compound G5 )
Указанное в заголовке соединение получали способом Г из (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-аминофенил)-фуран-2-ил-метанона и трифторуксусного ангидрида. Т.пл. 219°С.The title compound was prepared by Method D from (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (4-aminophenyl) furan-2-yl-methanone and trifluoroacetic anhydride. Mp 219 ° C.
Фумаровокислая соль N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-изобутирамида (Соединение Г6)Fumaric acid salt of N- {4- [5- (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] nonan-4-carbonyl) -furan-2-yl] phenyl} -isobutyramide (Compound D6)
Указанное в заголовке соединение получали способом Г из (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-аминофенил)-фуран-2-ил-метанона и ангидрида изомасляной кислоты. Т.пл. 223°С.The title compound was prepared by Method D from (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (4-aminophenyl) furan-2-yl-methanone and isobutyric acid anhydride. Mp 223 ° C.
Способ ДMethod D
(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-[4-(N,N-дифенилсульсфонил)аминофенил]-фуран-2-ил-метанон, свободное основание (Соединение Д1)(1,4-Diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- [4- (N, N-diphenylsulfonyl) aminophenyl] furan-2-yl-methanone, free base (Compound D1)
Смесь (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-аминофенил)-фуран-2-ил-метанона (0,5 г, 1,6 ммоль) и дихлорметана (5 мл), метансульфонилхлорида (2,12 г, 18,4 ммоль) и дихлорметана (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Добавляли водный раствор гидроксида натрия (5 мл, 1 М), затем экстрагировали дихлорметаном (3×5 мл). Неочищенную смесь очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан : метанол (9:1) и 1%-ный метанол в качестве элюента. Продукт выделяли в виде свободного основания. Выход 20 мг (3%). Т.пл. 189°С.A mixture of (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (4-aminophenyl) furan-2-yl-methanone (0.5 g, 1.6 mmol) and dichloromethane ( 5 ml), methanesulfonyl chloride (2.12 g, 18.4 mmol) and dichloromethane (5 ml) were stirred at room temperature for 15 hours. An aqueous solution of sodium hydroxide (5 ml, 1 M) was added, then it was extracted with dichloromethane (3 × 5 ml). The crude mixture was purified by silica gel chromatography using a mixture of dichloromethane: methanol (9: 1) and 1% methanol as eluent. The product was isolated as the free base. Yield 20 mg (3%). Mp 189 ° C.
Фумаровокислая соль N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-акриламида (Соединение Д2)Fumaric acid salt of N- {4- [5- (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] nonan-4-carbonyl) -furan-2-yl] phenyl} -acrylamide (Compound D2)
Указанное в заголовке соединение получали способом Д из (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-аминофенил)-фуран-2-ил-метанона и акрилоилхлорида (1,6 экв.). Т.пл. 220°С.The title compound was prepared by Method D from (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (4-aminophenyl) furan-2-yl-methanone and acryloyl chloride (1.6 eq. .). Mp 220 ° C.
Фумаровокислая соль N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-бензамида (Соединение Д3)Fumaric acid salt of N- {4- [5- (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] nonan-4-carbonyl) furan-2-yl] phenyl} benzamide (Compound D3)
Указанное в заголовке соединение получали способом Д из (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-аминофенил)-фуран-2-ил-метанона, дизопропилэтиламина (2 экв.) и бензоилхлорида (1,5 экв.). Т.пл. 254°С.The title compound was prepared by Method D from (1,4-diazabicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (4-aminophenyl) furan-2-yl-methanone, disopropylethylamine (2 equiv.) and benzoyl chloride (1.5 equiv.). Mp 254 ° C.
Фумаровокислая соль (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-[4-(N,N-диметилсульфониламино)фенил]-фуран-2-ил-метанона (Соединение Д4)Fumaric acid salt of (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- [4- (N, N-dimethylsulfonylamino) phenyl] furan-2-yl-methanone (Compound D4)
Указанное в заголовке соединение получали способом Д из (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-аминофенил)-фуран-2-ил-метанона, дизопропилэтиламина (2 экв.) и бензолсульфонилхлорида (1,5 экв.). Т.пл. 201-203°С.The title compound was prepared by Method D from (1,4-diazabicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (4-aminophenyl) furan-2-yl-methanone, disopropylethylamine (2 equiv.) and benzenesulfonyl chloride (1.5 equiv.). Mp 201-203 ° C.
Фумаровокислая соль циклопропанкарбоновой кислоты {4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-амида (Соединение Д5)Fumaric acid salt of cyclopropanecarboxylic acid {4- [5- (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] nonan-4-carbonyl) -furan-2-yl] phenyl} -amide (Compound D5)
Указанное в заголовке соединение получали способом Д из (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-аминофенил)-фуран-2-ил-метанона и циклопропанкарбонилхлорида. Т.пл. 254°С.The title compound was prepared by Method D from (1,4-diazabicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (4-aminophenyl) furan-2-yl-methanone and cyclopropanecarbonyl chloride. Mp 254 ° C.
Способ ЕMethod E
(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(формиламинофенил]-фуран-2-ил-метанон (Соединение E1)(1,4-Diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (formylaminophenyl] furan-2-yl-methanone (Compound E1)
Смесь (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-аминофенил)-фуран-2-ил-метанона (0,5 г, 1,6 ммоль) и этилформиата (30 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 9 дней. Смесь упаривали. Добавляли водный раствор гидроксида натрия (20 мл, 1 М), затем смесь экстрагировали дихлорметаном (3×20 мл). Неочищенную смесь очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметана : метанола (9:1) и 1%-ный метанол в качестве элюента. Продукт выделяли в виде свободного основания. Выход 0,29 г (53%). Т.пл. 236°С.A mixture of (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (4-aminophenyl) furan-2-yl-methanone (0.5 g, 1.6 mmol) and ethyl formate ( 30 ml) was stirred at the boil under reflux for 9 days. The mixture was evaporated. An aqueous solution of sodium hydroxide (20 ml, 1 M) was added, then the mixture was extracted with dichloromethane (3 × 20 ml). The crude mixture was purified by silica gel chromatography using a mixture of dichloromethane: methanol (9: 1) and 1% methanol as eluent. The product was isolated as the free base. Yield 0.29 g (53%). Mp 236 ° C.
Способ ЖMethod W
(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-аминофенил)-фуран-2-ил-метанона хлорметилий хлорид (Соединение Ж1)(1,4-Diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (4-aminophenyl) furan-2-yl-methanone chloromethyl chloride (Compound G1)
Этилизотиоцианат (182 мг, 2,09 ммоль), растворенный в дихлорметане (20 мл) по каплям добавляли к смеси (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-аминофенил)-фуран-2-ил-метанона и дихлорметана (10 мл) при 5°С. Смесь оставляли перемешиваться в течение 4 часов при 5°С и в течение 11 часов при комнатной температуре. Объем растворителя уменьшали втрое и твердый продукт отделяли фильтрацией. Т.пл. >300°С.Ethyl isothiocyanate (182 mg, 2.09 mmol) dissolved in dichloromethane (20 ml) was added dropwise to a mixture of (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5- (4-aminophenyl) -furan-2-yl-methanone and dichloromethane (10 ml) at 5 ° C. The mixture was allowed to stir for 4 hours at 5 ° C and for 11 hours at room temperature. The volume of solvent was reduced threefold and the solid product was separated by filtration. Mp > 300 ° C.
Способ ЗMethod Z
N-{4-[5-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-акриламида метилия иодид (Соединение З1)N- {4- [5- (1,4-Diaza-bicyclo [3.2.2] nonan-4-carbonyl) furan-2-yl] phenyl} acrylamide methyl iodide (Compound Z1)
Смесь N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-акриламида (175 мг, 0,479 ммоль) и дихлорметана (10 мл), перемешивали при -70°С. Добавляли иодметан (68 мг, 0,479 ммоль), растворенный в дихлорметане (5 мл). Смесь оставляли перемешиваться при -70°С в течение 1 часа. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, упаривали и растирали вместе с диэтиловым эфиром. Выход 0,15 г (62%). Т.пл. 230-246°С.A mixture of N- {4- [5- (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] nonan-4-carbonyl) furan-2-yl] phenyl} acrylamide (175 mg, 0.479 mmol) and dichloromethane ( 10 ml) was stirred at -70 ° C. Iodomethane (68 mg, 0.479 mmol) dissolved in dichloromethane (5 ml) was added. The mixture was allowed to stir at -70 ° C for 1 hour. The mixture was allowed to warm to room temperature, evaporated and triturated with diethyl ether. Yield 0.15 g (62%). Mp 230-246 ° C.
Способ ИMethod And
N-{4-[5-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил)-акриламида N-оксид (Соединение И1)N- {4- [5- (1,4-Diaza-bicyclo [3.2.2] nonan-4-carbonyl) furan-2-yl] phenyl) acrylamide N-oxide (Compound I1)
Смесь N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил)-акриламида (175 г, 0,479 ммоль), мета-хлорпероксибензойной кислоты (165 мг, 0,958 ммоль) и дихлорметана (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Необработанную смесь упаривали. В результате хроматографии на силикагеле со смесью дихлорметана, метанола и концентрированного аммиака (89:10:1) получали указанный в заголовке продукт. Выход 180 мг (99%). Т.пл. 162°С.A mixture of N- {4- [5- (1,4-diaza-bicyclo [3.2.2] nonan-4-carbonyl) furan-2-yl] phenyl) acrylamide (175 g, 0.479 mmol), meta- chloroperoxybenzoic acid (165 mg, 0.958 mmol) and dichloromethane (5 ml) were stirred at room temperature for 15 hours. The crude mixture was evaporated. Chromatography on silica gel with a mixture of dichloromethane, methanol and concentrated ammonia (89: 10: 1) gave the title product. Yield 180 mg (99%). Mp 162 ° C.
Пример 2Example 2
In vitro ингибирование связывания 3H-α-бунгаротоксина в мозге крысыIn vitro inhibition of 3 H-α-bungarotoxin binding in rat brain
В данном примере определяют сродство соединений по изобретению к связыванию с α7-подтипом никотиновых рецепторов.In this example, the affinity of the compounds of the invention for binding to the α 7 subtype of nicotinic receptors is determined.
α-Бунгаротоксин представляет собой пептид, выделенный из яда змеи Elapidae Bungarus multicinctus. Он обладает высоким сродством к нейронным и нейромышечным никотиновым рецепторам, где он действует как сильный антагонист, 3H-α-бунгаротоксин метит никотиновые ацетилхолиновые рецепторы, образуемые α7-изоформой субъединицы, обнаруженной в мозге и α1-изоформой в нервно-мышечных соединениях.α-Bungarotoxin is a peptide isolated from snake venom Elapidae Bungarus multicinctus. It has a high affinity for neuronal and neuromuscular nicotinic receptors, where it acts as a strong antagonist, 3 H-α-bungarotoxin targets nicotinic acetylcholine receptors formed by the α 7 subunit isoform found in the brain and the α 1 isoform in neuromuscular compounds.
Тканевый препаратTissue preparation
Препарирования осуществляли при 0-4°С. Кору головного мозга самцов крыс Wistar (150-250 г) гомогенизируют в течение 10 секунд в 15 мл 20 мМ буфера HEPES, содержащего 118 мМ NaCl, 4,8 мМ KCl, 1,2 мМ MgSO4 и 2,5 мМ CaCl2 (pH 7,5), используя гомогенизатор Ultra-Turrax. Тканевую суспензию подвергают центрифугированию при 27000×g в течение 10 минут. Супернатант сливают и осадок дважды промывают центрифугированием при 27000×g в течение 10 минут в 20 мл свежего буфера, оставшийся осадок затем ресуспендируют в свежем буфере, содержащем 0,01% БСА (35 мл на 1 г исходной ткани), и используют для анализов связывания.The preparations were carried out at 0-4 ° C. The cerebral cortex of male Wistar rats (150-250 g) is homogenized for 10 seconds in 15 ml of 20 mM HEPES buffer containing 118 mM NaCl, 4.8 mM KCl, 1.2 mM MgSO 4 and 2.5 mM CaCl 2 ( pH 7.5) using an Ultra-Turrax homogenizer. The tissue suspension was centrifuged at 27,000 × g for 10 minutes. The supernatant was drained and the pellet was washed twice by centrifugation at 27,000 × g for 10 minutes in 20 ml of fresh buffer, the remaining pellet was then resuspended in fresh buffer containing 0.01% BSA (35 ml per 1 g of the original tissue) and used for binding assays .
АнализAnalysis
500 мкл аликвоты гомогената добавляют к 25 мкл тестируемого раствора и 25 мкл 3H-α-бунгаротоксина (2 нМ, конечная концентрация), смешивают и инкубируют в течение 2 часов при 37°С. Неспецифическое связывание определяют, используя (-)-никотин (1 мМ, конечная концентрация). После инкубации в образцы добавляют 5 мл ледяного буфера HEPES, содержащего 0,05% PEI (полиэтиленимина) и наносят непосредственно на стекловолоконные фильтры Whatman GF/C (предварительно замачиваемые в 0,1% PEI в течение по меньшей мере 6 часов) с отсасыванием и сразу же промывают 2×5 мл ледяного буфера.500 μl aliquots of the homogenate are added to 25 μl of the test solution and 25 μl of 3 H-α-bungarotoxin (2 nM, final concentration), mixed and incubated for 2 hours at 37 ° C. Nonspecific binding is determined using (-) - nicotine (1 mM, final concentration). After incubation, 5 ml of HEPES ice-cold buffer containing 0.05% PEI (polyethyleneimine) was added to the samples and applied directly to Whatman GF / C fiber glass filters (pre-soaked in 0.1% PEI for at least 6 hours) with suction and immediately washed with 2 × 5 ml of ice-cold buffer.
Величину радиоактивности на фильтрах определяют традиционным жидкостным сцинтилляционным подсчетом. Специфическое связывание представляет собой общее связывание минус неспецифическое связывание.The amount of radioactivity on the filters is determined by traditional liquid scintillation counting. Specific binding is total binding minus non-specific binding.
Экспериментальное значение выражают в виде ИК50 (концентрация тестируемого вещества, ингибирующая специфическое связывание 3H-α-бунгаротоксина на 50%).The experimental value is expressed as IC 50 (the concentration of the test substance that inhibits the specific binding of 3 H-α-bungarotoxin by 50%).
Результаты экспериментов приведены в таблице 1.The experimental results are shown in table 1.
Пример 3Example 3
Фармацевтические композицииPharmaceutical Compositions
Химическое соединение по изобретению может быть представлено в желаемой форме композиции и может быть дозировано в любом желаемом количестве. В этом примере описано приготовление препарата в форме стандартной таблетки, в котором в качестве активного фармацевтического ингредиента (АФИ) может быть использовано любое из соединений по изобретению.The chemical compound of the invention may be presented in the desired form of the composition and may be metered in any desired amount. This example describes the preparation of a preparation in the form of a standard tablet in which any of the compounds of the invention can be used as the active pharmaceutical ingredient (API).
Композиция стандартной таблеткиStandard tablet composition
Таблетки, содержащие 1,585 мг АФИ на таблетку, получают с использованием композиции, приведенной в таблице 2.Tablets containing 1.585 mg of API per tablet are prepared using the composition shown in Table 2.
Активный ингредиент растворяют в растворителе для гранулирования, который состоит из метилцеллюлозы и воды, и затем используют для гранулирования микрокристаллической целлюлозы. Полученный гранулят оставляют высыхать на поддоне. Высушенный гранулят, содержащий активный фармацевтический ингредиент, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу и натриевую соль кросскармелозы взвешивают, просеивают в смеситель и смешивают. Полученную смесь затем прессуют в таблетки.The active ingredient is dissolved in a granulation solvent, which consists of methyl cellulose and water, and then used to granulate microcrystalline cellulose. The resulting granulate is allowed to dry on a tray. The dried granulate containing the active pharmaceutical ingredient, microcrystalline cellulose, lactose and crosscarmellose sodium salt is weighed, sieved into a mixer and mixed. The resulting mixture is then compressed into tablets.
Claims (11)
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US44987103P | 2003-02-27 | 2003-02-27 | |
US60/449,871 | 2003-02-27 | ||
DKPA200300310 | 2003-02-27 | ||
DKPA200300310 | 2003-02-27 | ||
DKPA200300940 | 2003-06-24 | ||
US48202203P | 2003-06-25 | 2003-06-25 | |
US60/482,022 | 2003-06-25 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2005118997A RU2005118997A (en) | 2006-03-20 |
RU2338746C2 true RU2338746C2 (en) | 2008-11-20 |
Family
ID=36117099
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2005118997/04A RU2338746C2 (en) | 2003-02-27 | 2004-02-04 | New diazabicyclic aryl derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2338746C2 (en) |
-
2004
- 2004-02-04 RU RU2005118997/04A patent/RU2338746C2/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2005118997A (en) | 2006-03-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2005210039B2 (en) | Diazabicyclic aryl derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands | |
US20100130483A1 (en) | Novel diazabicyclic aryl derivatives | |
US8236793B2 (en) | Diazabicyclic aryl derivatives as cholinergic receptor modulators | |
US7514450B2 (en) | Azabicyclic aryl derivatives | |
US20090312347A1 (en) | Novel oxadiazole derivatives and their medical use | |
US20080153806A1 (en) | Novel Diazabicyclic Aryl Derivatives And Their Medical Use | |
EP1562945A1 (en) | 1,4-diazabicyclo(3,2,2)nonane derivatives, preparation and therapeutical use thereof | |
US7612074B2 (en) | Diazabicyclic aryl derivatives as cholinergy ligands | |
US7223753B2 (en) | Diazabicyclic biaryl derivatives | |
RU2338746C2 (en) | New diazabicyclic aryl derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use | |
RU2367665C2 (en) | Diazabicyclic aryl derivatives as ligands of nicotinic acetylcholine receptors | |
MXPA06008749A (en) | Diazabicyclic aryl derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands | |
MXPA06008748A (en) | Diazabicyclic aryl derivatives as cholinergic receptor modulators |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120205 |