RU2336074C2 - Compositions and methods of treatment of posterior ocular segment - Google Patents
Compositions and methods of treatment of posterior ocular segment Download PDFInfo
- Publication number
- RU2336074C2 RU2336074C2 RU2006120453/15A RU2006120453A RU2336074C2 RU 2336074 C2 RU2336074 C2 RU 2336074C2 RU 2006120453/15 A RU2006120453/15 A RU 2006120453/15A RU 2006120453 A RU2006120453 A RU 2006120453A RU 2336074 C2 RU2336074 C2 RU 2336074C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- composition according
- present
- component
- compositions
- Prior art date
Links
Abstract
Description
Изобретение относится к композициям и способам лечения заднего сегмента глаза людей и животных. Более конкретно, изобретение относится к композициям, включающим кортикостероидные компоненты, которые могут быть эффективно инъецированы в задний сегмент глаза, и к способам применения таких композиций для обеспечения желаемого терапевтического эффекта.The invention relates to compositions and methods for treating the posterior segment of the eye of humans and animals. More specifically, the invention relates to compositions comprising corticosteroid components that can be effectively injected into the posterior segment of the eye, and to methods of using such compositions to provide the desired therapeutic effect.
В числе практикуемых в настоящее время способов лечения расстройств заднего сегмента глаза, таких как увеит, дегенерация желтого пятна, отек желтого пятна и т.п., применяется инъекция в стекловидное тело кортикостероида, такого как триамцинолона ацетонид (ТА) (см., например, Billson et al, патент США №5770589, описание которого включено здесь путем ссылки).Among currently practiced methods for treating disorders of the posterior segment of the eye, such as uveitis, macular degeneration, macular edema, etc., an injection of a corticosteroid such as triamcinolone acetonide (TA) into the vitreous body is used (see, for example, Billson et al, U.S. Patent No. 5,770,589, the disclosure of which is incorporated herein by reference).
Одним из лекарственных средств, обычно используемых для лечения этих офтальмологических заболеваний, является Kenalog® 40. 1 миллилитр (мл) композиции Kenalog® 40 содержит 40 мг ТА, хлорид натрия в качестве агента, определяющего тоничность, 10 мг бензилового спирта в качестве консерванта, 7,5 мг карбоксиметилцеллюлозы и 0,4 мг полисорбата 80 в качестве вспомогательных ресуспендирующих средств. Хотя этот имеющийся в продаже препарат широко используется офтальмологами, его применение имеет некоторые существенные ограничения.One of the drugs commonly used for treatment of ophthalmic diseases is Kenalog ® 40. 1 milliliter (ml) Kenalog 40 composition ® contains 40 mg of TA, sodium chloride as an agent for determining the tonicity, 10 mg of benzyl alcohol as a preservative, 7 5 mg of carboxymethyl cellulose and 0.4 mg of polysorbate 80 as auxiliary resuspending agents. Although this commercially available drug is widely used by ophthalmologists, its use has some significant limitations.
Например, наличие бензилового спирта в качестве консерванта и поверхностно-активного вещества полисорбата 80 может приводить к ненужному и/или чрезмерному повреждению клеток или другим токсическим эффектам в чувствительных глазных тканях. Хотя некоторые клинические врачи стандартно несколько раз "промывают" осадок ТА физиологическим раствором для уменьшения концентрации этих нежелательных веществ, такая промывка неудобна, требует затрат времени и, что наиболее важно, увеличивает вероятность микробного или эндотоксинового загрязнения, которое может привести к внутриглазной инфекции и воспалению.For example, the presence of benzyl alcohol as a preservative and the polysorbate 80 surfactant can lead to unnecessary and / or excessive cell damage or other toxic effects in sensitive eye tissues. Although some clinicians routinely flush TA sediment with saline several times to reduce the concentration of these unwanted substances, such flushing is inconvenient, time consuming and, most importantly, increases the likelihood of microbial or endotoxin contamination, which can lead to intraocular infection and inflammation.
Кроме того, ТА в Kenalog® 40 имеет тенденцию быстро отделяться и осаждаться из оставшейся части композиции. Например, в этой композиции, если дать ей постоять в течение одного-двух часов, в результате происходит значительное отделение осадка ТА от оставшейся части композиции. Таким образом, если композицию нужно инъецировать в глаз, ее следует перед этим энергично встряхнуть и использовать сразу после встряхивания для того, чтобы суспензия в глазу получилась, по существу, равномерной. К тому же для ресуспендирования требуется применять вспомогательные ресуспендирующие средства, упомянутые выше, по меньшей мере одно из которых не вполне желательно для чувствительных глазных тканей.In addition, TA in Kenalog ® 40 tends to quickly separate and precipitate from the rest of the composition. For example, in this composition, if it is allowed to stand for one to two hours, the result is a significant separation of the TA sediment from the rest of the composition. Thus, if the composition needs to be injected into the eye, it should be shaken vigorously before use and used immediately after shaking so that the suspension in the eye is substantially uniform. In addition, resuspension requires the use of the auxiliary resuspending agents mentioned above, at least one of which is not entirely desirable for sensitive ocular tissues.
Таким образом, имеется необходимость создания новых композиций для инъекции в задний сегмент глаза людей и животных и способов обеспечения желаемого терапевтического эффекта в заднем сегменте глаза людей и животных.Thus, there is a need to create new compositions for injection into the posterior segment of the eye of humans and animals and methods for providing the desired therapeutic effect in the posterior segment of the eye of humans and animals.
Краткое изложение сущности изобретенияSummary of the invention
Открыты новые композиции и способы лечения заднего сегмента глаза людей и животных. Композиции в соответствии с настоящим изобретением хорошо подходят для введения через стекловидное тело в задний сегмент глаза, при отсутствии необходимости какой-либо "стадии промывки", и в то же время обеспечивают уменьшенное повреждение глаза, например сетчатки, при их применении в глазу. Композиции в соответствии с настоящим изобретением преимущественно практически не содержат дополнительных компонентов, например они не содержат бензиловый спирт в качестве консерванта. К тому же композиции в соответствии с настоящим изобретением преимущественно не требуют наличия вспомогательного ресуспендирующего средства или средств. В целом, композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть легко и эффективно инъецированы в задний сегмент глаза человека или животного и могут поддерживаться в виде практически равномерной суспензии в течение длительного периода времени, например в течение, как минимум, около одной недели или более, без ресуспендирования, в частности без необходимости взбалтывать или иначе перемешивать композицию для получения практически равномерной суспензии. Вкратце, композиции и способы в соответствии с настоящим изобретением обеспечивают существенные улучшения и преимущества, например, по сравнению с композицией Kenalog® 40 в соответствии с предшествующим уровнем техники и способами применения такой композиции в соответствии с предшествующим уровнем техники в заднем сегменте глаза человека или животного.New compositions and methods for treating the posterior segment of the eye of humans and animals have been discovered. The compositions of the present invention are well suited for insertion through the vitreous into the posterior segment of the eye, without the need for any “washing steps”, while at the same time providing reduced damage to the eye, such as the retina, when applied to the eye. Compositions in accordance with the present invention mainly practically do not contain additional components, for example, they do not contain benzyl alcohol as a preservative. Moreover, the compositions in accordance with the present invention mainly do not require an auxiliary resuspending agent or agents. In General, the compositions in accordance with the present invention can be easily and effectively injected into the posterior segment of the eye of a person or animal and can be maintained in the form of a practically uniform suspension for a long period of time, for example for at least about one week or more, without resuspension, in particular without the need to shake or otherwise mix the composition to obtain a substantially uniform suspension. Briefly, the compositions and methods in accordance with the present invention provide significant improvements and advantages, for example, compared with the Kenalog ® 40 composition in accordance with the prior art and the methods of using such a composition in accordance with the prior art in the posterior segment of the human or animal eye.
В одном широком аспекте настоящего изобретения предложены композиции, пригодные для инъекции в задний сегмент глаза человека или животного. Эти композиции включают кортикостероидный компонент, загуститель и водный носитель. Кортикостероидный компонент присутствует в терапевтически эффективном количестве. Кортикостероидный компонент представлен в композициях в виде множества частиц.In one broad aspect of the present invention, there are provided compositions suitable for injection into the posterior segment of a human or animal eye. These compositions include a corticosteroid component, a thickening agent and an aqueous carrier. The corticosteroid component is present in a therapeutically effective amount. The corticosteroid component is presented in the form of multiple particles in the compositions.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут включать кортикостероидный компонент в количестве до приблизительно 25% (масс./об.) или более от объема композиции. В одном особенно предпочтительном способе осуществления изобретения кортикостероидный компонент присутствует в количестве, составляющем, как минимум, приблизительно 80 мг на 1 мл композиции. Предпочтительно кортикостероидный компонент присутствует в количестве, находящемся в диапазоне приблизительно от 1% до 10% или 20% (масс./об.) от объема композиции.Compositions in accordance with the present invention may include a corticosteroid component in an amount up to about 25% (w / v) or more by volume of the composition. In one particularly preferred embodiment, the corticosteroid component is present in an amount of at least about 80 mg per ml of composition. Preferably, the corticosteroid component is present in an amount ranging from about 1% to 10% or 20% (w / v) of the volume of the composition.
В одном из особенно предпочтительных способов осуществления изобретения кортикостероидный компонент представляет собой триамцинолона ацетонид.In one particularly preferred embodiment of the invention, the corticosteroid component is triamcinolone acetonide.
Загуститель присутствует в количестве, эффективно увеличивающем вязкость композиции.The thickener is present in an amount that effectively increases the viscosity of the composition.
В соответствии с настоящим изобретением может быть использован любой подходящий, предпочтительно офтальмологически приемлемый, загуститель. Многие такие загустители предложены и/или используются в офтальмологических композициях, применяемых на поверхности или внутри глаза. Предпочтительно загуститель присутствует в количестве, находящемся в диапазоне приблизительно от 0,5% до 20% (масс./об.) от объема композиции. В одном особенно предпочтительном способе осуществления изобретения загуститель представляет собой полимер гиалуроновой кислоты, такой как гиалуронат натрия.Any suitable, preferably ophthalmologically acceptable, thickening agent may be used in accordance with the present invention. Many such thickeners are proposed and / or used in ophthalmic compositions used on the surface or inside the eye. Preferably, the thickener is present in an amount in the range of about 0.5% to about 20% (w / v) of the volume of the composition. In one particularly preferred embodiment of the invention, the thickening agent is a polymer of hyaluronic acid, such as sodium hyaluronate.
В одном из способов осуществления вязкость композиций в соответствии с настоящим изобретением составляет, как минимум, приблизительно 10 сантипуаз или, как минимум, приблизительно 100 сантипуаз, предпочтительно, как минимум, приблизительно 1000 сантипуаз, более предпочтительно, как минимум, приблизительно 10000 сантипуаз и еще более предпочтительно, как минимум, приблизительно 70000 сантипуаз, например, до приблизительно 250000 сантипуаз или приблизительно 300000 сантипуаз при скорости сдвига 0,1 с-1. Композиции по настоящему изобретению структурированы или обладают таким составом, чтобы их можно было эффективно инъецировать, в частности, вручную в задний сегмент глаза человека или животного предпочтительно через иглу 27 гейдж (0,360 мм), предпочтительней через иглу 29 или 30 гейдж (0,286 или 0,255 мм).In one embodiment, the viscosity of the compositions of the present invention is at least about 10 centipoise or at least about 100 centipoise, preferably at least about 1000 centipoise, more preferably at least about 10,000 centipoise, and even more preferably at least about 70,000 centipoise, for example, up to about 250,000 centipoise or about 300,000 centipoise at a shear rate of 0.1 s -1 . The compositions of the present invention are structured or have such a composition that they can be effectively injected, in particular, manually into the posterior segment of the eye of a person or animal, preferably through a 27 gage needle (0.360 mm), preferably through a 29 or 30 gage needle (0.286 or 0.255 mm )
Не желая ограничивать изобретение какой-либо конкретной методикой, мы предположили, что применение композиций, обладающих относительно высокой вязкостью, как описано в настоящей заявке, позволяет получить эффективную и предпочтительно практически равномерную суспензию частиц стероидного компонента, которую в то же время можно инъецировать в задний сегмент глаза через обычно используемые, или даже меньшие, иглы.Without wishing to limit the invention to a specific technique, we suggested that the use of compositions having a relatively high viscosity, as described in this application, allows you to obtain an effective and preferably almost uniform suspension of particles of the steroid component, which at the same time can be injected into the posterior segment eyes through commonly used, or even smaller, needles.
В одном из способов осуществления изобретения кортикостероидный компонент присутствует в виде множества частиц, которые практически равномерно суспендированы в композиции и остаются практически равномерно суспендированными в композиции, как минимум, в течение около одной недели, предпочтительно, как минимум, около двух недель или, как минимум, около одного месяца и еще предпочтительней, как минимум, около шести месяцев или, как минимум, около одного года, или, как минимум, около двух лет без необходимости ресуспендирования, то есть без необходимости взбалтывать или иначе перемешивать композицию для поддержания частиц кортикостероидного компонента в композиции в практически равномерно суспендированном состоянии.In one embodiment of the invention, the corticosteroid component is present in the form of a plurality of particles that are substantially uniformly suspended in the composition and remain substantially uniformly suspended in the composition for at least about one week, preferably at least about two weeks, or at least about one month, and even more preferably at least about six months, or at least about one year, or at least about two years without the need for resuspension, that is, without sary shake or otherwise agitate the composition in order to maintain the corticosteroid component particles in the composition in a substantially uniformly suspended state.
Композиции, содержащие такую практически равномерную суспензию частиц кортикостероидного компонента, обеспечивают существенные преимущества по сравнению с предшествующим уровнем техники. В частности, композиции по настоящему изобретению можно производить, перевозить и хранить в течение значительного периода времени, и при этом не происходит осаждение частиц кортикостероидного компонента из оставшейся части композиции. Поддержание частиц кортикостероидного компонента практически равномерно суспендированными в композиции позволяет быстро и эффективно использовать композицию для лечения заднего сегмента глаза человека или животного, не заботясь о необходимости ресуспендировать эти частицы.Compositions containing such a substantially uniform suspension of particles of a corticosteroid component provide significant advantages over the prior art. In particular, the compositions of the present invention can be produced, transported, and stored for a significant period of time, and particles of the corticosteroid component do not precipitate from the remainder of the composition. Maintaining the particles of the corticosteroid component substantially uniformly suspended in the composition allows the composition to be used quickly and effectively to treat the posterior segment of the eye of a person or animal, without worrying about the need to resuspend these particles.
Водный носитель преимущественно является офтальмологически приемлемым и может включать один или более обычных эксципиентов, используемых в офтальмологических композициях.The aqueous carrier is advantageously ophthalmologically acceptable and may include one or more conventional excipients used in ophthalmic compositions.
Например, носитель может включать, как минимум, один из следующих компонентов: консервант, агент, определяющий тоничность, или буфер в эффективном количестве.For example, a carrier may include at least one of the following components: a preservative, a tonicity agent, or a buffer in an effective amount.
В одном из предпочтительных способов осуществления в композиции в соответствии с настоящим изобретением не добавляется консервант. Эта особенность уменьшает или минимизирует, или даже практически устраняет неблагоприятные реакции в глазу, которые могут быть вызваны или связаны с присутствием консерванта.In one preferred embodiment, no preservative is added to the composition of the present invention. This feature reduces or minimizes, or even virtually eliminates, adverse reactions in the eye that may be caused or associated with the presence of a preservative.
Хотя в соответствии с настоящим изобретением может быть использован ресуспендирующий компонент, во многих случаях, из-за способности композиции в соответствии с настоящим изобретением оставаться в виде практически равномерной суспензии в течение длительного периода времени без необходимости ресуспендирования, композиции преимущественно не содержат ресуспендирующих компонентов.Although a resuspending component may be used in accordance with the present invention, in many cases, due to the ability of the composition of the present invention to remain in a substantially uniform suspension for a long period of time without the need for resuspension, the compositions advantageously do not contain resuspending components.
Способы лечения заднего сегмента глаза людей или животных также описаны и включены в объем настоящего изобретения. Как правило, такие способы включают введение, например инъекцию, композиции, содержащей кортикостероидный компонент, например композиции в соответствии с настоящим изобретением, в задний сегмент глаза человека или животного. Такое введение эффективно обеспечивает желаемый терапевтический эффект. Стадия введения преимущественно включает по меньшей мере один из следующих способов: субконъюнктивальную инъекцию, инъекцию под тенонову капсулу, ретробульбарную инъекцию, супрахориоидальную инъекцию и т.п.Methods of treating the posterior segment of the eye of humans or animals are also described and included in the scope of the present invention. Typically, such methods include administering, for example, injection, a composition containing a corticosteroid component, for example a composition in accordance with the present invention, in the posterior segment of the eye of a human or animal. Such administration effectively provides the desired therapeutic effect. The administration step preferably includes at least one of the following methods: subconjunctival injection, tenon capsule injection, retrobulbar injection, suprachoroidal injection, and the like.
Каждый описанный здесь признак и каждая комбинация двух или более таких признаков включена в объем настоящего изобретения, при условии, что признаки, включенные в такую комбинацию, не являются взаимонесовместимыми.Each feature described herein and each combination of two or more of such features is included within the scope of the present invention, provided that the features included in such a combination are not mutually incompatible.
Эти и другие аспекты и преимущества настоящего изобретения понятны из следующего подробного описания, примеров и формулы изобретения.These and other aspects and advantages of the present invention are apparent from the following detailed description, examples, and claims.
Подробное описание изобретенияDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Настоящее изобретение включает композиции, пригодные для введения, предпочтительно путем инъекции, в задний сегмент глаза человека или животного. Такие композиции в задней части глаза, например в стекловидном теле, терапевтически эффективны против одного или более состояний и/или заболеваний заднего сегмента глаза и/или одного или более симптомов таких состояний и/или заболеваний заднего сегмента глаза.The present invention includes compositions suitable for administration, preferably by injection, in the posterior segment of the human or animal eye. Such compositions in the back of the eye, for example in the vitreous, are therapeutically effective against one or more conditions and / or diseases of the posterior segment of the eye and / or one or more symptoms of such conditions and / or diseases of the posterior segment of the eye.
Как правило, композиции в соответствии с настоящим изобретением включают кортикостероидный компонент, загуститель и водный носитель. Композиции преимущественно являются офтальмологически приемлемыми.Typically, the compositions of the present invention include a corticosteroid component, a thickening agent, and an aqueous carrier. The compositions are preferably ophthalmologically acceptable.
Одно из важных преимуществ композиций в соответствии с настоящим изобретением заключается в том, что они более совместимы с тканями в заднем сегменте глаза, например сетчаткой глаза, или безвредны по отношению к ним по сравнению с композициями, ранее предложенными для инъекции через стекловидное тело в задний сегмент глаза, например по сравнению с композицией, поставляемой на рынок под товарным знаком Kenalog®40. В частности, композиции в соответствии с настоящим изобретением преимущественно практически не содержат консервантов или включают эффективные консерванты, которые более совместимы с задним сегментом, например с сетчаткой глаза, или менее вредны для него по сравнению с бензиловым спиртом, который включен в композицию Kenalog®40 в качестве консерванта.One of the important advantages of the compositions in accordance with the present invention is that they are more compatible with the tissues in the posterior segment of the eye, such as the retina, or are harmless to them compared with compositions previously proposed for injection through the vitreous body into the posterior segment eyes, for example, compared to a composition marketed under the trademark Kenalog ® 40. In particular, the compositions of the present invention are predominantly substantially free of preservatives or including effective preservatives that are more compatible with the posterior segment, such as the retina of the eye, or less harmful to it compared to benzyl alcohol, which is included in the composition Kenalog ® 40 as a preservative.
Дополнительно, композиции в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно не включают ресуспендирующий компонент или включают ресуспендирующий компонент, который более совместим с задним сегментом, например с сетчаткой глаза, или менее вреден для него по сравнению с полисорбатом 80, который включен в композицию Kenalog®40. Многие другие свойства композиции в соответствии с настоящим изобретением, описанные здесь, также делают композиции в соответствии с настоящим изобретением более совместимыми с задним сегментом глаза, в который их вводят, или менее вредными для него по сравнению с композициями в соответствии с предшествующим уровнем техники, такими как Kenalog®40.Additionally, compositions in accordance with the present invention preferably do not include a resuspending component or include a resuspending component that is more compatible with the posterior segment, for example, the retina of the eye, or less harmful to it compared to Polysorbate 80, which is included in the composition Kenalog ® 40. Many other properties of the composition of the present invention described herein also make the compositions of the present invention more compatible with the posterior segment of the eye in which administered or less harmful to it, compared with the compositions in accordance with the prior art, such as Kenalog ® 40.
Как указано выше, композиции в соответствии с настоящим изобретением включают кортикостероидный компонент. Этот кортикостероидный компонент присутствует в композиции в терапевтически эффективном количестве, то есть в количестве, эффективно обеспечивающем желаемый терапевтический эффект в глазу, в который вводят композицию. Кортикостероидный компонент представлен в композиции в виде множества частиц.As indicated above, the compositions of the present invention comprise a corticosteroid component. This corticosteroid component is present in the composition in a therapeutically effective amount, that is, in an amount that effectively provides the desired therapeutic effect in the eye into which the composition is administered. The corticosteroid component is presented in the composition in the form of multiple particles.
В соответствии с настоящим изобретением может быть использован любой подходящий кортикостероидный компонент. Этот кортикостероидный компонент предпочтительно должен иметь ограниченную растворимость в воде, например, при 25°С. Например, растворимость кортикостероидного компонента в воде предпочтительно составляет при 25°С менее 10 мг/мл. Безусловно, кортикостероидный компонент должен быть офтальмологически приемлемым, то есть он не должен обладать значительным или чрезмерно вредным действием на структуры или ткани глаза. Одно особенно полезное свойство пригодных кортикостероидных компонентов в соответствии с настоящим изобретением заключается в способности этих компонентов ослаблять воспаление в заднем сегменте глаза, в который введена композиция, вызываемое одним или более заболеванием и/или состоянием в заднем сегменте глаза.Any suitable corticosteroid component may be used in accordance with the present invention. This corticosteroid component should preferably have limited solubility in water, for example, at 25 ° C. For example, the solubility of the corticosteroid component in water is preferably at 25 ° C. less than 10 mg / ml. Of course, the corticosteroid component should be ophthalmologically acceptable, that is, it should not have a significant or excessively harmful effect on the structures or tissues of the eye. One particularly useful property of the suitable corticosteroid components in accordance with the present invention is the ability of these components to reduce inflammation in the posterior segment of the eye, into which a composition caused by one or more diseases and / or conditions in the posterior segment of the eye has been introduced.
Примеры пригодных кортикостероидных компонентов включают кортизон, преднизолон, триамцинолон, триамцинолона ацетонид, фторметолон, дексаметозон, медризон, лотепреднол, их производные, но не ограничиваются ими. Используемый здесь термин "производное" относится к любому веществу, которое достаточно похоже по структуре на соединение, относительно которого его идентифицируют как производное, чтобы обладать функцией или активностью, например терапевтической эффективностью, в значительной степени похожей на соответствующую функцию или активность исходного соединения при использовании этого вещества вместо исходного соединения.Examples of suitable corticosteroid components include cortisone, prednisone, triamcinolone, triamcinolone acetonide, fluorometholone, dexamethosone, medrisone, loteprednol, their derivatives, but are not limited to. As used herein, the term “derivative” refers to any substance that is sufficiently structurally similar to a compound with respect to which it is identified as a derivative in order to possess a function or activity, for example therapeutic efficacy, substantially similar to the corresponding function or activity of the parent compound when using this substances instead of the starting compound.
В одном из особенно предпочтительных способов осуществления кортикостероидный компонент представляет собой триамцинолона ацетонид.In one particularly preferred embodiment, the corticosteroid component is triamcinolone acetonide.
Количество кортикостероидного компонента предпочтительно составляет, как минимум, около 10 мг на 1 мл композиции. Одним из важных преимуществ настоящего изобретения является значительная способность композиции в соответствии с настоящим изобретением включать относительно большое количество или концентрацию кортикостероидного компонента. Таким образом, кортикостероидный компонент может присутствовать в композиции в соответствии с настоящим изобретением в количестве, находящемся в диапазоне приблизительно от 1% или менее до 5% или 10%, или 20%, или 30% или более (масс./об.) от объема композиции. Получение относительно высокой концентрации или количества кортикостероидного компонента в композиции в соответствии с настоящим изобретением является желательным, поскольку может потребоваться, чтобы меньшее количество композиции было введено или инъецировано в задний сегмент глаза с получением в заднем сегменте глаза того же или большего количества кортикостероидного компонента по сравнению с такими композициями, как Kenalog®40, которые включают менее 4% (масс./об.) кортикостероидного компонента. Таким образом, в одном из особенно предпочтительных способов осуществления изобретения композиции в соответствии с настоящим изобретением включают кортикостероидный компонент в количестве, большем, чем приблизительно 4% (масс./об.), например, как минимум, приблизительно от 5% (масс./об.) до 10% (масс./об.), или 20% (масс./об.), или 30% (масс./об.).The amount of corticosteroid component is preferably at least about 10 mg per 1 ml of composition. One of the important advantages of the present invention is the significant ability of the composition in accordance with the present invention to include a relatively large amount or concentration of a corticosteroid component. Thus, the corticosteroid component may be present in the composition in accordance with the present invention in an amount in the range of from about 1% or less to 5% or 10%, or 20%, or 30% or more (w / v) from volume of the composition. Obtaining a relatively high concentration or amount of corticosteroid component in the composition in accordance with the present invention is desirable because it may be required that a smaller amount of the composition be introduced or injected into the posterior segment of the eye to obtain in the posterior segment of the eye the same or more corticosteroid component compared to compositions such as Kenalog ® 40, which include less than 4% (w / v) of the corticosteroid component. Thus, in one particularly preferred embodiment of the invention, the compositions of the present invention comprise a corticosteroid component in an amount greater than about 4% (w / v), for example, at least about 5% (w / v) vol.) up to 10% (w / v), or 20% (w / v), or 30% (w / v).
Загуститель присутствует в таком количестве, чтобы он эффективно увеличивал, предпочтительно существенно увеличивал вязкость композиции. Не ограничивая изобретение какой-либо конкретной методикой, предполагают, что увеличивая вязкость композиции до значения, в достаточной степени превышающего вязкость воды, например, как минимум, 100 сантипуаз при скорости сдвига 0,1 с-1, получают композиции, высоко эффективные для введения, например, путем инъекции в задний сегмент глаза человека или животного. Полагают, что относительно высокая вязкость композиции в соответствии с настоящим изобретением не только благоприятствует введению или облегчает инъекцию композиции в соответствии с настоящим изобретением в задний сегмент глаза, но и усиливает способность композиции в соответствии с настоящим изобретением поддерживать частицы кортикостероидного компонента в виде практически равномерной суспензии в композиции в течение длительного периода времени, например, как минимум, около одной недели, без необходимости ресуспендирования. Относительно высокая вязкость композиции в соответствии с настоящим изобретением также может представлять дополнительную выгоду, содействуя, как минимум, способности композиции содержать повышенное количество или концентрацию кортикостероидного компонента, как описывается здесь, и при этом поддерживать этот кортикостероидный компонент в виде практически равномерной суспензии в течение длительного периода времени.The thickener is present in such an amount that it effectively increases, preferably substantially increases the viscosity of the composition. Without limiting the invention to any specific technique, it is believed that by increasing the viscosity of the composition to a value sufficiently higher than the viscosity of water, for example, at least 100 centipoise at a shear rate of 0.1 s -1 , compositions are highly effective for administration. for example, by injection into the posterior segment of the eye of a human or animal. It is believed that the relatively high viscosity of the composition in accordance with the present invention not only facilitates the introduction or facilitates the injection of the composition in accordance with the present invention into the posterior segment of the eye, but also enhances the ability of the composition in accordance with the present invention to maintain the particles of the corticosteroid component in a substantially uniform suspension in compositions over a long period of time, for example, at least about one week, without the need for resuspension. The relatively high viscosity of the composition in accordance with the present invention can also provide additional benefits, contributing, at a minimum, to the ability of the composition to contain an increased amount or concentration of a corticosteroid component, as described herein, while maintaining this corticosteroid component in a substantially uniform suspension for a long period time.
Предпочтительно вязкость композиций в соответствии с настоящим изобретением составляет, как минимум, около 10 сантипуаз или, как минимум, около 100 сантипуаз, или, как минимум, около 1000 сантипуаз, предпочтительно, как минимум, около 10000 сантипуаз, еще более предпочтительно, как минимум, около 70000 сантипуаз или более, например, до приблизительно 200000 сантипуаз или приблизительно 250000 сантипуаз, или приблизительно 300000 сантипуаз, или более при скорости сдвига 0,1 с-1. Композиции в соответствии с настоящим изобретением не только имеют относительно высокую вязкость, как указано выше, но также обладают следующей способностью или так структурированы, или приготовлены таким образом, чтобы их можно было эффективно вводить, например, путем инъекции в задний сегмент глаза человека или животного, предпочтительно через иглу 27 гейдж (0,321 мм), или даже через иглу 30 гейдж (0,255 мм).Preferably, the viscosity of the compositions in accordance with the present invention is at least about 10 centipoise or at least about 100 centipoise, or at least about 1000 centipoise, preferably at least about 10,000 centipoise, even more preferably at least about 70,000 centipoises or more, for example, up to about 200,000 centipoises or about 250,000 centipoises, or about 300,000 centipoises, or more at a shear rate of 0.1 s -1 . Compositions in accordance with the present invention not only have a relatively high viscosity, as described above, but also have the following ability or so structured, or prepared so that they can be effectively entered, for example, by injection into the posterior segment of the eye of a person or animal, preferably through a 27 gauge needle (0.321 mm), or even through a 30 gauge needle (0.255 mm).
Загустители, пригодные в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно представляют собой компоненты, разжижающиеся при сдвиге таким образом, что, когда композицию в соответствии с настоящим изобретением, содержащую такой разжижающийся при сдвиге компонент, вводят или инъецируют в задний сегмент глаза, например, через узкий просвет, в частности через иглу 27 гейдж (0,360 мм), при большом усилии сдвига, вязкость композиции, пропускаемой таким образом, существенно уменьшается. Будучи введенной таким образом, композиция восстанавливает практически такую же вязкость, как до инъекции, поддерживая таким образом частицы кортикостероидного компонента в глазу в виде суспензии.Thickeners suitable in accordance with the present invention are preferably shear thinning components such that when the composition of the present invention containing such a shear thinning component is injected or injected into the posterior segment of the eye, for example through a narrow lumen in particular through a needle 27 gage (0.360 mm), with a large shear, the viscosity of the composition passed in this way is significantly reduced. When administered in this way, the composition restores substantially the same viscosity as before injection, thereby supporting the particles of the corticosteroid component in the eye in suspension.
В соответствии с настоящим изобретением может быть использован любой подходящий загуститель, например офтальмологически приемлемый загуститель. Множество таких загустителей было предложено и/или использовано в офтальмологических композициях, применяемых на поверхности или внутри глаза. Загуститель присутствует в количестве, эффективном для придания композиции желаемой вязкости. Преимущественно загуститель присутствует в количестве, находящемся в диапазоне приблизительно от 0,5% или 1,0% до 5% или 10%, или 20% (масс./об.) от объема композиции. Конкретное количество используемого загустителя зависит от множества факторов, включающих, например, то, какой конкретно используется загуститель, молекулярную массу используемого загустителя, то, какая вязкость требуется изготавливаемой и/или применяемой композиции, но не ограничивающихся ими. Загуститель выбирают так, чтобы придать композиции в соответствии с настоящим изобретением по меньшей мере одно, а предпочтительно много преимуществ, например, в отношении возможности инъекции в задний сегмент глаза, вязкости, стабильности суспендированного состояния частиц кортикостероидного компонента, в частности практически равномерно суспендированного состояния в течение длительного периода времени без ресуспендирования, совместимости с тканями в заднем сегменте глаза, в который предстоит вводить композицию, и подобные преимущества. Более предпочтительно, чтобы выбранный загуститель эффективно обеспечивал два или более из вышеупомянутых преимуществ, и еще более предпочтительно, чтобы он обеспечивал все вышеупомянутые преимущества.In accordance with the present invention, any suitable thickening agent may be used, for example an ophthalmologically acceptable thickening agent. Many such thickeners have been proposed and / or used in ophthalmic compositions used on the surface or inside the eye. The thickener is present in an amount effective to impart a desired viscosity to the composition. Advantageously, the thickener is present in an amount ranging from about 0.5% or 1.0% to 5% or 10%, or 20% (w / v) of the volume of the composition. The specific amount of thickener used depends on many factors, including, for example, which particular thickener is used, the molecular weight of the thickener used, and what viscosity is required for the manufactured and / or applied composition, but not limited to. The thickener is chosen so as to give the composition in accordance with the present invention at least one, and preferably many advantages, for example, with respect to the possibility of injection into the posterior segment of the eye, viscosity, stability of the suspended state of the particles of the corticosteroid component, in particular an almost uniformly suspended state during a long period of time without resuspension, compatibility with tissues in the posterior segment of the eye into which the composition is to be administered, and similar advantages of society. More preferably, the selected thickener effectively provides two or more of the above advantages, and even more preferably, it provides all of the above advantages.
Предпочтительно, чтобы загуститель включал полимерный компонент и/или, как минимум, один упруговязкий агент, такой как вещества, пригодные для офтальмологических хирургических процедур.Preferably, the thickener includes a polymer component and / or at least one visco-elastic agent, such as substances suitable for ophthalmic surgical procedures.
Примеры пригодных загустителей включают гиалуроновую кислоту, карбомеры, полиакриловую кислоту, производные целлюлозы, поликарбофил, поливинилпирролидон, желатин, декстрин, полисахариды, полиакриламид, поливиниловый спирт, поливинилацетат, их производные и смеси, но не ограничиваются ими.Examples of suitable thickeners include hyaluronic acid, carbomers, polyacrylic acid, cellulose derivatives, polycarbophil, polyvinyl pyrrolidone, gelatin, dextrin, polysaccharides, polyacrylamide, polyvinyl alcohol, polyvinyl acetate, derivatives and mixtures thereof.
Молекулярная масса пригодных в соответствии с настоящим изобретением загустителей может находиться в диапазоне, составляющем приблизительно от 10000 дальтон или менее до 2 мегадальтон или более. В одном из особенно предпочтительных вариантов осуществления изобретения молекулярная масса загустителя находится в диапазоне приблизительно от 100000 дальтон или 200000 дальтон до 1 мегадальтон или 1,5 мегадальтон. Кроме того, молекулярная масса загустителя, используемого в соответствии с настоящим изобретением, может варьировать в широком диапазоне в зависимости от типа используемого загустителя и того, какая в итоге вязкость требуется рассматриваемой композиции в соответствии с настоящим изобретением, а также, возможно, одного или более других факторов.The molecular weight of the thickeners suitable in accordance with the present invention may range from about 10,000 daltons or less to 2 megadaltons or more. In one particularly preferred embodiment, the molecular weight of the thickener is in the range of about 100,000 daltons or 200,000 daltons to 1 megadaltons or 1.5 megadaltons. In addition, the molecular weight of the thickener used in accordance with the present invention can vary over a wide range depending on the type of thickener used and the final viscosity required of the composition in accordance with the present invention, as well as possibly one or more others factors.
В одном из особенно предпочтительных вариантов осуществления загуститель представляет собой полимерный гиалуронатный компонент, например компонент, представляющий собой гиалуронат металла, предпочтительно выбранный из гиалуронатов щелочных металлов, гиалуронатов щелочноземельных металлов и их смесей, а более предпочтительно выбранный из гиалуронатов натрия и их смесей. Молекулярная масса этого гиалуронатного компонента предпочтительно находится в диапазоне приблизительно от 50000 дальтон или 100000 дальтон до 1,3 мегадальтон или 2 мегадальтон. В одном из вариантов осуществления изобретения композиции в соответствии с настоящим изобретением включают полимерный гиалуронатный компонент в количестве, находящемся в диапазоне приблизительно от 0,05% до 0,5% (масс./об.). В еще одном предпочтительном варианте осуществления гиалуронатный компонент присутствует в количестве, находящемся в диапазоне приблизительно от 1% до 4% (масс./об.) от объема композиции. В последнем случае очень высокая полимерная вязкость приводит к образованию геля, что замедляет скорость осаждения частиц до такой степени, что в течение предполагаемого срока годности композиции, например, как минимум, около двух лет, ресуспендирование часто не требуется. Такую композицию можно продавать в предварительно наполненных шприцах, так как гель сложно извлекать из резервуара при помощи иглы и шприца.In one particularly preferred embodiment, the thickening agent is a polymeric hyaluronate component, for example, a component comprising a metal hyaluronate, preferably selected from alkali metal hyaluronates, alkaline earth metal hyaluronates and mixtures thereof, and more preferably selected from sodium hyaluronates and mixtures thereof. The molecular weight of this hyaluronate component is preferably in the range of from about 50,000 daltons or 100,000 daltons to 1.3 megadaltons or 2 megadaltons. In one embodiment of the invention, the compositions of the present invention comprise a polymeric hyaluronate component in an amount in the range of about 0.05% to about 0.5% (w / v). In another preferred embodiment, the hyaluronate component is present in an amount in the range of about 1% to 4% (w / v) of the volume of the composition. In the latter case, a very high polymer viscosity leads to the formation of a gel, which slows down the deposition rate of particles to such an extent that during the expected shelf life of the composition, for example, at least about two years, resuspension is often not required. Such a composition can be sold in pre-filled syringes, since the gel is difficult to remove from the reservoir with a needle and syringe.
Водный носитель предпочтительно является офтальмологически приемлемым и может включать один или более стандартный эксципиент, пригодный для офтальмологических композиций.The aqueous carrier is preferably ophthalmologically acceptable and may include one or more standard excipients suitable for ophthalmic compositions.
Предпочтительно, чтобы композиции в соответствии с настоящим изобретением включали значительное количество жидкой воды. Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть и предпочтительно являются стерилизованными, например их стерилизуют перед использованием в глазу.Preferably, the compositions of the present invention comprise a significant amount of liquid water. Compositions in accordance with the present invention can be and are preferably sterilized, for example, they are sterilized before use in the eye.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно включают по меньшей мере один буферный компонент в количестве, позволяющем эффективно контролировать рН композиции, и/или по меньшей мере один агент, определяющий тоничность, в количестве, позволяющем эффективно контролировать тоничность или осмоляльность композиций. Более предпочтительно композиции в соответствии с настоящим изобретением включают и буферный компонент, и агент, определяющий тоничность.Compositions in accordance with the present invention preferably include at least one buffer component in an amount that allows you to effectively control the pH of the composition, and / or at least one tonicity agent, in an amount that allows you to effectively control the tonicity or osmolality of the compositions. More preferably, the compositions of the present invention include both a buffering component and a tonicity agent.
Буферный компонент и агент, определяющий тоничность, могут быть выбраны из компонентов, которые являются общепринятыми и хорошо известны в офтальмологии.The buffering component and tonicity agent can be selected from components that are generally accepted and well known in ophthalmology.
Примеры таких буферных компонентов включают ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы, боратные буферы и т.п. и их смеси, но не ограничиваются ими. Особенно предпочтительны фосфатные буферы. Пригодные агенты, определяющие тоничность, включают соли, в частности хлорид натрия, хлорид калия, какой-либо другой подходящий офтальмологически приемлемый агент, определяющий тоничность, и их смеси, но не ограничиваются ими.Examples of such buffer components include acetate buffers, citrate buffers, phosphate buffers, borate buffers, and the like. and mixtures thereof, but are not limited to. Phosphate buffers are particularly preferred. Suitable tonicity agents include, but are not limited to, salts, in particular, but not limited to other suitable ophthalmologically acceptable tonicity agents, and mixtures thereof.
Используемое количество буферного компонента предпочтительно должно быть достаточным для поддержания рН композиции в диапазоне приблизительно от 6 до 8, более предпочтительно приблизительно от 7 до 7,5. Используемое количество агента, определяющего тоничность, предпочтительно должно быть достаточным для придания композиции в соответствии с настоящим изобретением осмоляльности, находящейся в диапазоне приблизительно от 200 до 400 мОсмоль/кг, более предпочтительно приблизительно от 250 до 350 мОсмоль/кг. Предпочтительно, чтобы композиции в соответствии с настоящим изобретением были практически изотоничными.The amount of buffer component used should preferably be sufficient to maintain the pH of the composition in a range of from about 6 to 8, more preferably from about 7 to 7.5. The amount of tonicity agent used should preferably be sufficient to impart an osmolality to the composition of the present invention in the range of about 200 to 400 mOsmol / kg, more preferably about 250 to 350 mOsmol / kg. Preferably, the compositions of the present invention are substantially isotonic.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут включать один или более других компонентов в количестве, эффективном для придания композициям в соответствии с настоящим изобретением одного или более полезных свойств и/или преимуществ. Например, хотя композиции в соответствии с настоящим изобретением в основном могут не содержать консервантов, в некоторых вариантах осуществления изобретения композиции в соответствии с настоящим изобретением включают эффективное количество консервантов, предпочтительно это компоненты, более совместимые с тканью заднего сегмента глаза, в который вводят композицию, или менее вредные для нее по сравнению с бензиловым спиртом. Примеры таких консервантов включают бензалкония хлорид, хлоргексидин, полигексаметилена бигуанид (РНМВ), метил- и этилпарабены, гексетидин, хлоритные компоненты, например стабилизированный диоксид хлора, хлориты металлов и т.п., другие офтальмологически приемлемые консерванты и т.п. и их смеси, но не ограничиваются ими. Концентрация консерванта, если он присутствует в композиции в соответствии с настоящим изобретением, должна эффективно способствовать хранению композиции и часто находится в диапазоне приблизительно от 0,00001% до 0,05% или 0,1% (масс./об.) от объема композиции.Compositions in accordance with the present invention may include one or more other components in an amount effective to give compositions in accordance with the present invention one or more useful properties and / or advantages. For example, although the compositions of the present invention may generally be free of preservatives, in some embodiments, the compositions of the present invention comprise an effective amount of preservatives, preferably components more compatible with the tissue of the posterior segment of the eye into which the composition is administered, or less harmful to it compared to benzyl alcohol. Examples of such preservatives include benzalkonium chloride, chlorhexidine, polyhexamethylene biguanide (PHMB), methyl and ethyl parabens, hexetidine, chlorite components, such as stabilized chlorine dioxide, metal chlorites and the like, other ophthalmologically acceptable preservatives and the like. and mixtures thereof, but are not limited to. The concentration of the preservative, if present in the composition in accordance with the present invention, should effectively contribute to the storage of the composition and is often in the range of about 0.00001% to 0.05% or 0.1% (w / v) of the volume of the composition .
Дополнительно, композиция в соответствии с настоящим изобретением может включать количество ресуспендирующего компонента, позволяющее эффективно облегчить суспендирование или ресуспендирование частиц кортикостероидного компонента в композициях в соответствии с настоящим изобретением. Как указано выше, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции в соответствии с ним не содержат ресуспендирующих компонентов. В других вариантах осуществления в композициях в соответствии с настоящим изобретением используются эффективные количества ресуспендирующих компонентов, например, чтобы обеспечить дополнительную уверенность, что частицы кортикостероидного компонента останутся в суспензии, как описано выше, и/или их можно будет относительно легко ресуспендировать в композициях в соответствии с настоящим изобретением, причем такое ресуспендирование является желательным. Предпочтительно, чтобы используемый в соответствии с настоящим изобретением ресуспендирующий компонент, если он присутствует, был выбран более совместимым с тканью в заднем сегменте глаза, в который вводят композицию, или менее вредным для нее, чем полисорбат 80.Additionally, the composition in accordance with the present invention may include an amount of a resuspending component, which can effectively facilitate the suspension or resuspension of particles of the corticosteroid component in the compositions in accordance with the present invention. As indicated above, in some embodiments of the present invention, the compositions in accordance with it do not contain resuspending components. In other embodiments, effective amounts of resuspending components are used in the compositions of the present invention, for example, to provide additional assurance that particles of the corticosteroid component will remain in suspension, as described above, and / or they can be relatively easily resuspended in the compositions in accordance with the present invention, wherein such resuspension is desirable. Preferably, the resuspending component used in accordance with the present invention, if present, is selected to be more compatible with the tissue in the posterior segment of the eye into which the composition is administered, or less harmful to it than Polysorbate 80.
В соответствии с настоящим изобретением может быть использован любой подходящий ресуспендирующий компонент. Примеры таких ресуспендирующих компонентов включают поверхностно-активные вещества, такие как полоксаны, например, поставляемые на рынок под товарным знаком Pluronic®, тилоксапол, саркозинаты, полиэтоксилированные касторовые масла, другие поверхностно-активные вещества и т.п. и их смеси, но не ограничиваются ими.Any suitable resuspending component may be used in accordance with the present invention. Examples of such components include resuspended surfactants such as poloksany, for example, sold under the trademark Pluronic ®, tyloxapol, sarcosinates, polyethoxylated castor oils, other surfactants and the like and mixtures thereof, but are not limited to.
Одним из особенно предпочтительных классов ресуспендирующих компонентов являются компоненты, выбранные из производных витаминов. Хотя эти вещества были ранее предложены для применения в качестве поверхностно-активных веществ в офтальмологических композициях, было обнаружено, что они эффективны в композициях в соответствии с настоящим изобретением в качестве ресуспендирующих компонентов. Примеры пригодных производных витаминов включают производные витамина Е токоферилполиэтиленгликоля сукцинаты, такие как витамин Е токоферилполиэтиленгликоля 1000 сукцинат (витамин Е TPGS), но не ограничиваются ими. Другие предпочтительные производные витаминов включают производные витамина Е токоферилполиэтиленгликоля сукцинамиды, такие как витамин Е токоферилполиэтиленгликоля 1000 сукцинамид (витамин Е TPGSA), где эфирная связь между полиэтиленгликолем и янтарной кислотой замещена амидной группой, но не ограничиваются ими.One particularly preferred class of resuspending components are those selected from derivatives of vitamins. Although these substances have previously been proposed for use as surfactants in ophthalmic compositions, it has been found that they are effective in the compositions of the present invention as resuspending components. Examples of suitable vitamin derivatives include, but are not limited to, vitamin E derivatives of tocopheryl polyethylene glycol succinates, such as vitamin E tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate (Vitamin E TPGS). Other preferred vitamin derivatives include vitamin E derivatives of tocopherylpolyethylene glycol succinamides, such as vitamin E tocopherylpolyethylene glycol 1000 succinamide (TPGSA Vitamin E), where the ester linkage between polyethylene glycol and succinic acid is substituted by, but not limited to, an amide group.
Пригодные для использования в соответствии с настоящим изобретением ресуспендирующие компоненты, если они представлены в композициях в соответствии с настоящим изобретением, присутствуют в количестве, в котором они эффективно облегчают суспендирование частиц в этих композициях, например, при приготовлении композиций или после этого. Конкретное количество используемого ресуспендирующего компонента может варьировать в широком диапазоне в зависимости, например, от того, какой конкретно ресуспендирующий компонент используют, конкретной композиции, в которой используют ресуспендирующий компонент, и подобных факторов. Подходящая концентрация ресуспендирующего компонента, если он присутствует в композиции в соответствии с настоящим изобретением, часто находится в диапазоне приблизительно от 0,01% до 5%, например приблизительно от 0,02% или 0,05% до 1,0% (масс./об.) от объема композиции.Resuspending components suitable for use in accordance with the present invention, if present in the compositions of the present invention, are present in an amount in which they effectively facilitate the suspension of particles in these compositions, for example, during or after preparation of the compositions. The specific amount of the resuspending component used can vary over a wide range depending, for example, on which particular resuspension component is used, the particular composition in which the resuspension component is used, and similar factors. A suitable concentration of the resuspending component, if present in the composition in accordance with the present invention, is often in the range from about 0.01% to 5%, for example from about 0.02% or 0.05% to 1.0% (mass. / vol.) from the volume of the composition.
Доступность наименее растворимых кортикостероидных компонентов, таких как триамцинолона ацетонид, для внутриглазных тканей может быть ограничена скоростью растворения этих веществ. Медленное растворение одновременно хорошо и плохо для пациента. С одной стороны, после разовой инъекции в стекловидное тело композиции в соответствии с настоящим изобретением средний период полувыведения триамцинолона ацетонида преимущественно является достаточно длинным, например приблизительно 19 суток у пациентов с не удаленным стекловидным телом, и в течение до приблизительно трех месяцев после этого у пациентов обнаруживается детектируемый уровень лекарства. С другой стороны, терапевтический уровень лекарства в стекловидном отделе глаза может не достигаться в течение периода приблизительно от одних до трех суток вследствие медленной скорости растворения частиц кортикостероидного компонента.The availability of the least soluble corticosteroid components, such as triamcinolone acetonide, for intraocular tissues may be limited by the dissolution rate of these substances. Slow dissolution is both good and bad for the patient. On the one hand, after a single injection into the vitreous body of the composition in accordance with the present invention, the average half-life of triamcinolone acetonide is predominantly quite long, for example about 19 days in patients with the vitreous body not removed, and for up to about three months after that, the patients are found detectable drug level. On the other hand, the therapeutic level of the drug in the vitreous region of the eye may not be achieved for a period of about one to three days due to the slow dissolution rate of the particles of the corticosteroid component.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения в композицию добавляется солюбилизирующий компонент в количестве, эффективном для того, чтобы солюбилизировать минорное количество, то есть количество, меньшее, чем 50%, например приблизительно от 1% или 5% до 10% или 20%, кортикостероидного компонента. Например, включение циклодекстринового компонента, такого как β-циклодекстрин, сульфобутилэфир β-циклодекстрин (СБЭ), другие циклодекстрины и т.п. и их смесей, в концентрации от приблизительно 0,5 до приблизительно 5,0% (масс./об.) солюбилизирует приблизительно от 1% до 10% исходной дозы триамцинолона ацетонида. Эта предварительно солюбилизированная фракция обеспечивает биологически легко доступную ударную дозу, таким образом позволяя устранить какую-либо временную задержку терапевтического эффекта.In one embodiment, the solubilizing component is added to the composition in an amount effective to solubilize a minor amount, i.e., an amount less than 50%, for example from about 1% or 5% to 10% or 20%, of a corticosteroid component. For example, the inclusion of a cyclodextrin component such as β-cyclodextrin, sulfobutyl ether β-cyclodextrin (SBE), other cyclodextrins, and the like. and mixtures thereof, in a concentration of from about 0.5 to about 5.0% (w / v) solubilizes from about 1% to 10% of the initial dose of triamcinolone acetonide. This pre-solubilized fraction provides a biologically readily available loading dose, thereby eliminating any time delay in the therapeutic effect.
Применение такого солюбилизирующего компонента является предпочтительным для обеспечения относительно быстрого высвобождения кортикостероидного компонента в глазу с целью получить терапевтический эффект. Такой солюбилизирующий компонент, безусловно, должен быть офтальмологически приемлемым или по меньшей мере достаточно совместимым с задним сегментом глаза, в который вводят композицию, чтобы избежать чрезмерного повреждения ткани в указанном заднем сегменте.The use of such a solubilizing component is preferred to provide a relatively quick release of the corticosteroid component in the eye in order to obtain a therapeutic effect. Such a solubilizing component should certainly be ophthalmologically acceptable or at least sufficiently compatible with the posterior segment of the eye into which the composition is administered to avoid excessive tissue damage in said posterior segment.
Фармакокинетика кортикостероидного компонента, например триамцинолона ацетонида, после введения в стекловидное тело может включать как скорость растворения лекарства, так и скорость оттока лекарства через передний путь. Например, после единственной инъекции в стекловидное тело композиции, содержащей 4% (масс./об.) триамцинолона ацетонида, пики концентрации ТА (регистрируемые во внутриглазной жидкости) через несколько дней составляют тысячи нанограмм на мл. За этим пиком (Сmax) следует быстрое уменьшение, длящееся приблизительно 200 часов, которое завершается фазой медленной элиминации с периодом полувыведения приблизительно 19 суток. Пациентам, как правило, требуется повторное введение дозы, например приблизительно каждые три месяца.The pharmacokinetics of a corticosteroid component, for example triamcinolone acetonide, after administration to the vitreous body may include both the dissolution rate of the drug and the outflow rate of the drug through the anterior pathway. For example, after a single injection into the vitreous body of a composition containing 4% (w / v) triamcinolone acetonide, the TA concentration peaks (recorded in the intraocular fluid) after a few days are thousands of nanograms per ml. This peak (C max ) is followed by a rapid decrease lasting approximately 200 hours, which ends with a slow elimination phase with a half-life of approximately 19 days. Patients typically require repeated dosing, for example approximately every three months.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения композиции дополнительно содержат компоненты, обеспечивающие длительное высвобождение, например полимеры, такие как поли(D,L-лактид) или поли(D,L-лактид когликолид), в количествах, позволяющих эффективно уменьшать скорость локальной диффузии и/или скорость растворения кортикостероидных частиц. Из-за этого профиль выведения становится более гладким с меньшим Сmax и более продолжительным терапевтическим окном, в результате чего время между требуемыми инъекциями у многих пациентов увеличивается.In one embodiment of the present invention, the compositions further comprise sustained release components, such as polymers such as poly (D, L-lactide) or poly (D, L-lactide co-glycolide), in amounts that can effectively reduce the rate of local diffusion and / or dissolution rate of corticosteroid particles. Because of this, the excretion profile becomes smoother with a smaller C max and longer therapeutic window, as a result of which the time between required injections in many patients increases.
Может быть использован любой подходящий, предпочтительно условно приемлемый, высвобождаемый компонент. Предпочтительные примеры представлены выше. Компонент с длительным высвобождением предпочтительно должен быть биологически разлагаемым или биологически абсорбируемым в глазу, чтобы в течение длительного периода времени не образовывался никакой остаток. Количество включаемого компонента с замедленным высвобождением может варьировать в относительно широком диапазоне в зависимости, например, от того, какой конкретно компонент с замедленным высвобождением используется, конкретного желаемого профиля высвобождения и подобных факторов. Как правило, количество компонентов с длительным высвобождением, если они присутствуют, включаемых в композиции в соответствии с настоящим изобретением, находится в диапазоне приблизительно от 0,05% до 0,1%, 0,5% или 1% или более (масс./об.) от объема композиции.Any suitable, preferably conditionally acceptable, releaseable component may be used. Preferred examples are presented above. The sustained release component should preferably be biodegradable or bioabsorbable in the eye so that no residue forms over an extended period of time. The amount of sustained release component to be included can vary over a relatively wide range depending, for example, on which particular sustained release component is used, the particular desired release profile, and the like. Typically, the amount of sustained release components, if present, included in the compositions of the present invention is in the range of about 0.05% to 0.1%, 0.5%, or 1% or more (w / vol.) from the volume of the composition.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением можно получать с использованием подходящих способов смешивания/обработки, например одного или более стандартных способов смешивания. Способ обработки препарата должен быть выбран таким, чтобы имелась возможность получать композиции в соответствии с настоящим изобретением в формах, пригодных для введения или инъекции в задний сегмент глаза людей или животных. В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения концентрированную дисперсию кортикостероидного компонента готовят, комбинируя кортикостероидный компонент с водой, и в конечную композицию включают эксципиент (отличающийся от загустителя). Ингредиенты смешивают, чтобы диспергировать кортикостероидный компонент, и затем автоклавируют. Или стероидный порошок подвергают γ-облучению перед добавлением к стерильному носителю. Загуститель приобретают стерильным или стерилизуют при помощи обычной обработки, например фильтрацией разбавленного раствора с последующей лиофилизацией и получением стерильного порошка. Стерильный загуститель комбинируют с водой с получением водного концентрата. Концентрированную дисперсию кортикостероидного компонента смешивают и добавляют в виде суспензии к концентрату загустителя в асептических условиях. Добавляют воду в количестве, достаточном (д.к.) для получения желаемой композиции, и композицию перемешивают до гомогенного состояния.Compositions in accordance with the present invention can be obtained using suitable mixing / processing methods, for example one or more standard mixing methods. The method of processing the drug should be selected so that it is possible to obtain the compositions in accordance with the present invention in forms suitable for administration or injection into the posterior segment of the eye of humans or animals. In one preferred embodiment, a concentrated dispersion of the corticosteroid component is prepared by combining the corticosteroid component with water, and an excipient (other than a thickener) is included in the final composition. The ingredients are mixed to disperse the corticosteroid component, and then autoclaved. Or steroid powder is subjected to γ-radiation before being added to a sterile vehicle. The thickener is sterilized or sterilized by conventional treatment, for example by filtration of a diluted solution, followed by lyophilization and obtaining a sterile powder. A sterile thickener is combined with water to form an aqueous concentrate. The concentrated dispersion of the corticosteroid component is mixed and added as a suspension to the thickener concentrate under aseptic conditions. Sufficient water (d.c.) is added to obtain the desired composition, and the composition is mixed until homogeneous.
В объеме настоящего изобретения предложены и включены в него способы применения композиции в соответствии с настоящим изобретением. Как правило, такие способы включают введение композиции в соответствии с настоящим изобретением в задний сегмент глаза человека или животного, обеспечивая таким образом желаемый терапевтический эффект. Стадия ведения предпочтительно включает по меньшей мере один из следующих способов введения: инъекцию в стекловидное тело, субконъюнктивальную инъекцию, инъекцию под тенонову капсулу, ретробульбарную инъекцию, супрахориоидальную инъекцию и т.п. Для инъекции композиции в задний сегмент глаза человека или животного можно эффективно использовать шприц, имеющий иглу подходящего размера, например иглу 27 гейдж (0,360 мм) или иглу 30 гейдж (0,255 мм).Within the scope of the present invention, methods for using the composition of the present invention are provided and included therein. Typically, such methods include administering the composition of the present invention into the posterior segment of the eye of a human or animal, thereby providing the desired therapeutic effect. The administration step preferably includes at least one of the following routes of administration: vitreous injection, subconjunctival injection, tenon capsule injection, retrobulbar injection, suprachoroidal injection, and the like. To inject the composition into the posterior segment of the eye of a human or animal, a syringe having a needle of a suitable size, for example a needle 27 gage (0.360 mm) or a needle 30 gage (0.255 mm), can be effectively used.
Заболевания/состояния, которые можно лечить или обращаться к ним в соответствии с настоящим изобретением, включают следующие:Diseases / conditions that can be treated or treated in accordance with the present invention include the following:
МАКУЛОПАТИЯ/ДЕГЕНЕРАЦИЯ СЕТЧАТКИ: неэксудативная возрастная дегенерация желтого пятна (ВДЖП), эксудативная возрастная дегенерация желтого пятна (ВДЖП), хориоидальная неоваскуляризация, диабетическая ретинопатия, острая макулярная нейроретинопатия, центральная серозная хориопатия, кистевидный отек желтого пятна, диабетический отек желтого пятна;MACULOPATHY / RETINAL DEGENERATION: non-exudative age-related macular degeneration (IDP), exudative age-related macular degeneration (IDP), choroidal neovascularization, diabetic retinopathy, acute macular neuroretinopathy, central erythematous glandular otitis,
УВЕИТ/РЕТИНИТ/ХОРИОИДИТ: острая мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, болезнь Бехчета, хориоретинопатия "выстрел дробью" (Birdshot), инфекционные заболевания (сифилис, лаймская болезнь, туберкулез, токсоплазмоз), интермедиарный увеит (Pars Planitis), мультифокальный хориоидит, множественный синдром исчезающего белого пятна (МСИБП), глазной саркоидоз, задний склерит, серпигинозный хориоидит, субретинальный фиброз и увеитный синдром, синдром Фогта-Койанаги-Харада;UVEIT / RETINITIS / CHORIOIDITIS: acute multifocal placoid pigment epithelialopathy, Behcet's disease, shot shot chorioretinopathy (Birdshot), infectious diseases (syphilis, Lyme disease, tuberculosis, toxoplasmosis), intermediate uveitis (Pars Planitis multiple, multiple disease) white spot (MSIBP), ophthalmic sarcoidosis, posterior scleritis, serpiginous choroiditis, subretinal fibrosis and uveitis syndrome, Vogt-Koyanagi-Harada syndrome;
СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ/ЭКССУДАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ: окклюзионное заболевание артерий сетчатки, окклюзия центральной вены сетчатки, диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия, окклюзия ветвей центральной вены сетчатки, гипертензивные изменения глазного дна, глазной ишемический синдром, микроаневризмы артерий сетчатки, болезнь Коатса, парафовеолярная телеангиэктазия, окклюзия половины вены сетчатки, папиллофлебит, окклюзия центральной артерии сетчатки, окклюзия ветвей центральной артерии сетчатки, заболевание сонной артерии, ангиит матовой ветви (frosted branch), серповидноклеточная ретинопатия и гемоглобинопатии, ангиоидные полосы сетчатки, наследственная экссудативная витреоретинопатия, болезнь Илза;VASCULAR DISEASES / EXUDATIVE DISEASES: retinal arterial occlusion disease, central retinal vein occlusion, disseminated intravascular coagulopathy, central retinal vein branch occlusion, hypertensive ocular fundus changes, ocular ischemic syndrome, microaneurysm disease, arterial hemorrhagia, arterial hemorrhagia, arterial hemorrhagia, arterial hemorrhagia, arterial hemorrhagia, arterial hemorrhagia, arterial hemorrhagia, arterial hemorrhagia, arterial hemorrhagia, arterial fibrosis, arterial fibrosis papillophlebitis, occlusion of the central retinal artery, occlusion of the branches of the central retinal artery, carotid artery disease, and frosted branch ngiitis, sickle cell retinopathy and hemoglobinopathies, retinal angioid bands, hereditary exudative vitreoretinopathy, Ilza disease;
ТРАВМАТИЧЕСКИЕ/ХИРУРГИЧЕСКИЕ: симпатическая офтальмия, увеит, отслоение сетчатки, травма, лазер, пульсирующее постоянное напряжение (ППН), фотокоагуляция; гипоперфузия при операции, радиационная ретинопатия, ретинопатия после трансплантации костного мозга;TRAUMATIC / SURGICAL: sympathetic ophthalmia, uveitis, retinal detachment, trauma, laser, pulsating constant voltage (PPN), photocoagulation; hypoperfusion during surgery, radiation retinopathy, retinopathy after bone marrow transplantation;
РАССТРОЙСТВА ПРОЛИФЕРАЦИИ: пролиферативная витреальная ретинопатия и эпиретинальные мембраны, пролиферативная диабетическая ретинопатия;PROLIFERATION DISORDERS: proliferative vitreal retinopathy and epiretinal membranes, proliferative diabetic retinopathy;
ИНФЕКЦИОННЫЕ РАССТРОЙСТВА: глазной гистоплазмоз, глазной токсокароз, предполагаемый синдром глазного гистоплазмоза (ПСГГ), эндофтальмит, токсоплазмоз, заболевания сетчатки, ассоциированные с инфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), хориоидальное заболевание, ассоциированное с инфекцией ВИЧ, увеит, ассоциированный с инфекцией ВИЧ, вирусный ретинит, острый некроз сетчатки, прогрессирующий некроз внешнего слоя сетчатки, грибковые заболевания сетчатки, глазной сифилис, глазной туберкулез, диффузный односторонний подострый нейроретинит, миаз;INFECTIOUS DISORDERS: ophthalmic histoplasmosis, ocular toxocariasis, suspected ocular histoplasmosis syndrome (PSHG), endophthalmitis, toxoplasmosis, retinal diseases associated with human immunodeficiency virus (HIV) infection, HIV-related choroidal disease, uveitis, uveitis retinitis, acute retinal necrosis, progressive necrosis of the outer layer of the retina, retinal fungal diseases, ocular syphilis, ocular tuberculosis, diffuse unilateral subacute neuro etinit, myiasis;
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА: пигментная дегенерация сетчатки, системные расстройства, ассоциированные с ретинальными дистрофиями, стационарная врожденная куриная слепота, колбочковые дистрофии, болезнь Штаргардта и желтопятнистая абиотрофия сетчатки, болезнь Беста, узорчатая дистрофия пигментированного эпителия сетчатки, Х-хромосомный ретиношизис, дистрофия глазного дна Сорсби, доброкачественная концентрическая макулопатия, дистрофия хрусталика Биетти, эластическая псевдоксантома;GENETIC DISORDERS: retinal pigment degeneration, systemic disorders associated with retinal dystrophies, stationary congenital night blindness, cone dystrophies, Stargardt’s disease and yellow spotted retinal abiotrophy, Best’s disease, patterned dystrophy of retinal pigmentosa, X-ray chromic retinitis, concentric maculopathy, Bietti lens dystrophy, elastic pseudoxanthoma;
ОТРЫВЫ/РАЗРЫВЫ СЕТЧАТКИ: отслоение сетчатки, разрыв желтого пятна, гигантский разрыв сетчатки;VALVES / RETRACTIONS OF THE RETAIL: retinal detachment, rupture of the macula, giant retinal rupture;
ОПУХОЛИ: заболевание сетчатки, ассоциированное с опухолью, врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки, задняя увеальная меланома, хориоидальная гемангиома, хориоидальная остеома, хориоидальный метастаз, комбинированная гамартома сетчатки и пигментного эпителия сетчатки, ретинобластома, вазопролиферативные опухоли глазного дна, ретинальная астроцитома, внутриглазные лимфомы;TUMORS: retinal disease associated with a tumor, congenital hypertrophy of retinal pigment epithelium, posterior uveal melanoma, choroidal hemangioma, choroidal osteoma, choroidal metastasis, combined retinal hamartoma and retinal pigment epithelium, retinoplastic fibrosis, retinoblastoma, retinoblastoma, lymphoma
РАЗНЫЕ: точечная внутренняя хориоидопатия, острая задняя мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, миопическая атрофия сетчатки, острый ретинальный пигментный эпителит и т.п.,MISCELLANEOUS: point internal choroidopathy, acute posterior posterior multifocal placoid pigmented epithelium, myopic retinal atrophy, acute retinal pigment epithelitis, etc.,
но не ограничиваются ими.but not limited to them.
Способы в соответствии с настоящим изобретением могут включать либо только одну инъекцию в задний сегмент глаза, либо еще и повторные инъекции, например, в течение периода времени, находящегося в диапазоне приблизительно от одной недели, одного месяца или трех месяцев до шести месяцев или одного года, или более.The methods in accordance with the present invention may include either only one injection into the posterior segment of the eye, or also repeated injections, for example, over a period of time ranging from about one week, one month or three months to six months or one year, or more.
Следующие не ограничивающие объем изобретения Примеры иллюстрируют некоторые аспекты настоящего изобретения.The following non-limiting Examples illustrate certain aspects of the present invention.
ПРИМЕРЫ 1-4EXAMPLES 1-4
Четыре композиции являются следующими:Four compositions are as follows:
Каждую из этих композиций готовят следующим образом.Each of these compositions is prepared as follows.
Концентрированную дисперсию триамцинолона ацетонида готовят путем комбинации триамцинолона ацетонида с водой, витамином E-TPGS и β-циклодекстрином, если он присутствует. Эти ингредиенты смешивают, чтобы диспергировать триамцинолона ацетонид, и затем автоклавируют. Гиалуронат натрия приобретают в виде стерильного порошка или стерилизуют путем фильтрации разбавленного раствора с последующей лиофилизацией с получением стерильного порошка. Стерильный гиалуронат натрия растворяют в воде с получением водного концентрата. Концентрированную дисперсию триамцинолона ацетонида смешивают и добавляют в виде суспензии к концентрату гиалуроната натрия. Добавляют воду в достаточном количестве (д.к.) и перемешивают смесь до гомогенного состояния.A concentrated dispersion of triamcinolone acetonide is prepared by combining triamcinolone acetonide with water, vitamin E-TPGS and β-cyclodextrin, if present. These ingredients are mixed to disperse triamcinolone acetonide, and then autoclaved. Sodium hyaluronate is obtained in the form of a sterile powder or sterilized by filtration of a dilute solution, followed by lyophilization to obtain a sterile powder. Sterile sodium hyaluronate is dissolved in water to obtain an aqueous concentrate. A concentrated dispersion of triamcinolone acetonide is mixed and added as a suspension to the sodium hyaluronate concentrate. A sufficient amount of water (dk) is added and the mixture is stirred until a homogeneous state.
Каждая из этих композиций обеспечивает свободную текучесть триамцинолона ацетонида, который легко ресуспендируют спокойно переворачивая. Эти композиции могут продаваться во флаконах небольшого объема, сделанных из стекла фармацевтического качества, и, как выяснилось, они являются терапевтически эффективными против отека желтого пятна при инъекции в стекловидное тело глаза человека.Each of these compositions provides free flow of triamcinolone acetonide, which is easily resuspended by quietly inverting. These compositions can be sold in small volume vials made of pharmaceutical grade glass, and as it turns out, they are therapeutically effective against macular edema when injected into the vitreous body of a human eye.
ПРИМЕРЫ 5-7EXAMPLES 5-7
Три композиции являются следующими:Three compositions are as follows:
Эти композиции готовят способом, практически аналогичным указанному в Примере 1.These compositions are prepared in a manner substantially similar to that specified in Example 1.
Высокая вязкость композиций, по существу, замедляет скорость осаждения частиц до такой степени, что необходимость в ресуспендировании в течение предполагаемого срока годности композиций, например приблизительно двух лет, отсутствует. Эти композиции могут продаваться в предварительно наполненных шприцах, поскольку их нельзя легко извлечь из резервуара при помощи иглы и шприца. Однако при использовании композиций в предварительно наполненных шприцах они могут быть эффективно инъецированы в задний сегмент глаза человека через иглу 27 гейдж (0,360 мм) или 30 гейдж (0,255 мм), обеспечивая желаемый терапевтический эффект в глазу человека.The high viscosity of the compositions essentially slows down the rate of particle deposition to such an extent that there is no need to resuspend over the expected shelf life of the compositions, for example, approximately two years. These compositions may be sold in pre-filled syringes because they cannot be easily removed from the reservoir with a needle and syringe. However, when using the compositions in prefilled syringes, they can be effectively injected into the posterior segment of the human eye through a 27 gage (0.360 mm) or 30 gage (0.255 mm) needle, providing the desired therapeutic effect in the human eye.
В композициях в соответствии с Примерами 5-7 используют или они содержат высокомолекулярный гиалуронат натрия в концентрации, достаточной для образования гелеобразной пробки или депо лекарства при инъекции в стекловидное тело глаза человека. Частицы триамцинолона ацетонида фактически захватываются и удерживаются в этой вязкой пробке, не образуя таким образом нежелательных "набуханий", и риск нежелательного осаждения частиц лекарства непосредственно на ткани сетчатки существенно уменьшается, по сравнению, например, с применением композиции, такой как Kenalog® 40, имеющей вязкость, подобную вязкости воды. Поскольку растворы гиалуроната натрия подвержены существенному снижению вязкости при сдвиге, эти препараты легко инъецировать через иглы 27 гейдж (0,360 мм) или даже 30 гейдж (0,255 мм).In the compositions in accordance with Examples 5-7, they are used or they contain high molecular weight sodium hyaluronate in a concentration sufficient to form a gel-like plug or drug depot when injected into the vitreous body of the human eye. Particles of triamcinolone acetonide are actually captured and held in this viscous plug, thus forming undesirable “swelling”, and the risk of unwanted sedimentation of drug particles directly on the retinal tissue is significantly reduced compared to, for example, the use of a composition such as Kenalog ® 40 having viscosity similar to water viscosity. Since sodium hyaluronate solutions are prone to a significant decrease in shear viscosity, these drugs are easily injected through 27 gage needles (0.360 mm) or even 30 gage (0.255 mm).
ПРИМЕРЫ 8 и 9EXAMPLES 8 and 9
Две композиции являются следующими:Two compositions are as follows:
натрия, гептагидратDibasic phosphate
sodium heptahydrate
Эти композиции готовят способом, практически аналогичным указанному в Примере 1.These compositions are prepared in a manner substantially similar to that specified in Example 1.
Высокая вязкость композиций, по существу, замедляет скорость осаждения частиц до такой степени, что необходимость в ресуспендировании в течение предполагаемого срока годности композиций, например приблизительно двух лет, отсутствует. Эти композиции могут продаваться в предварительно наполненных шприцах, поскольку их нельзя легко извлечь из резервуара при помощи иглы и шприца. Однако при использовании композиций в предварительно наполненных шприцах они могут быть эффективно инъецированы в задний сегмент глаза человека через иглу 27 гейдж (0,360 мм) или 30 гейдж (0,255 мм), обеспечивая желаемый терапевтический эффект в глазу человека.The high viscosity of the compositions essentially slows down the rate of particle deposition to such an extent that there is no need to resuspend over the expected shelf life of the compositions, for example, approximately two years. These compositions may be sold in pre-filled syringes because they cannot be easily removed from the reservoir with a needle and syringe. However, when using the compositions in prefilled syringes, they can be effectively injected into the posterior segment of the human eye through a 27 gage (0.360 mm) or 30 gage (0.255 mm) needle, providing the desired therapeutic effect in the human eye.
Порошок гиалуроната натрия, используемый в этих композициях (а также в других композициях, идентифицированных здесь в Примерах), содержит воду в количестве приблизительно от 4 масс.% до 20 масс.%, предпочтительно приблизительно от 4 масс.% до 8 масс.%. Содержание воды в конкретном порошке и, в особенности, колебание содержания воды между разными порошками могут в результате привести к колебанию вязкости между двумя или более композициями в соответствии с настоящим изобретением, которые "номинально" имеют одинаковый химический состав. Таким образом, следует понимать, что указанные здесь значения вязкости представляют собой целевые значения, причем композиция приемлема для применения, если реальная вязкость композиции находится в пределах плюс или минус (±) приблизительно 25% или приблизительно 30%, или приблизительно 35% относительно целевой вязкости.The sodium hyaluronate powder used in these compositions (as well as in other compositions identified herein as Examples) contains water in an amount of from about 4 wt.% To 20 wt.%, Preferably from about 4 wt.% To 8 wt.%. The water content of a particular powder and, in particular, the variation in water content between different powders can result in viscosity fluctuations between two or more compositions in accordance with the present invention, which are “nominally” of the same chemical composition. Thus, it should be understood that the viscosity values indicated here are target values, and the composition is acceptable for use if the actual viscosity of the composition is in the range of plus or minus (±) approximately 25% or approximately 30%, or approximately 35% relative to the target viscosity .
Поскольку каждая из композиций, приведенных в Примерах, имеет вязкость приблизительно 1 г/мл, представленные здесь процентные концентрации, выраженные в виде отношения массы к объему (масс./об.), также могут рассматриваться как процентные концентрации, выраженные в виде отношения массы к массе (масс./масс.).Since each of the compositions shown in the Examples has a viscosity of about 1 g / ml, the percentages shown here expressed as a mass to volume ratio (w / v) can also be considered as percent concentrations expressed as a mass to mass (mass./mass.).
В композициях в соответствии с Примерами 8 и 9 используют или они содержат высокомолекулярный гиалуронат натрия в концентрации, достаточной для образования гелеобразной пробки или депо лекарства при инъекции в стекловидное тело глаза человека. Частицы триамцинолона ацетонида фактически захватываются и удерживаются в этой вязкой пробке, не образуя таким образом нежелательных "набуханий", и риск нежелательного осаждения частиц лекарства непосредственно на ткани сетчатки существенно уменьшается, по сравнению, например, с применением композиции, такой как Kenalog® 40, имеющей вязкость, подобную вязкости воды. Поскольку растворы гиалуроната натрия подвержены существенному снижению вязкости при сдвиге, эти препараты легко инъецировать через иглы 27 гейдж (0,360 мм) или даже 30 гейдж (0,255 мм).In the compositions in accordance with Examples 8 and 9, they are used or they contain high molecular weight sodium hyaluronate in a concentration sufficient to form a gel-like plug or drug depot when injected into the vitreous body of the human eye. Particles of triamcinolone acetonide are actually captured and held in this viscous plug, thus forming undesirable “swelling”, and the risk of unwanted sedimentation of drug particles directly on the retinal tissue is significantly reduced, compared, for example, with the use of a composition such as Kenalog® 40 having viscosity similar to water viscosity. Since sodium hyaluronate solutions are prone to a significant decrease in shear viscosity, these drugs are easily injected through 27 gage needles (0.360 mm) or even 30 gage (0.255 mm).
Хотя это изобретение описано касательно различных конкретных примеров и воплощений, понятно, что изобретение не ограничено ими, и что при практическом применении они могут варьировать в объеме следующей формулы изобретения.Although this invention has been described with respect to various specific examples and embodiments, it is understood that the invention is not limited to them, and that in practical applications they may vary within the scope of the following claims.
Claims (57)
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US51923703P | 2003-11-12 | 2003-11-12 | |
| US60/519237 | 2003-11-12 | ||
| US53006203P | 2003-12-16 | 2003-12-16 | |
| US60/530062 | 2003-12-16 | ||
| US10/966764 | 2004-10-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006120453A RU2006120453A (en) | 2007-12-27 |
| RU2336074C2 true RU2336074C2 (en) | 2008-10-20 |
Family
ID=39018505
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006120453/15A RU2336074C2 (en) | 2003-11-12 | 2004-11-08 | Compositions and methods of treatment of posterior ocular segment |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2336074C2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2701115C2 (en) * | 2018-03-12 | 2019-09-24 | Федеральное государственное казенное военное образовательное учреждение высшего образования "Военный учебно-научный центр Военно-Морского Флота "Военно-морская академия имени Адмирала флота Советского Союза Н.Г. Кузнецова" | Broadband power amplifier |
-
2004
- 2004-11-08 RU RU2006120453/15A patent/RU2336074C2/en active
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2701115C2 (en) * | 2018-03-12 | 2019-09-24 | Федеральное государственное казенное военное образовательное учреждение высшего образования "Военный учебно-научный центр Военно-Морского Флота "Военно-морская академия имени Адмирала флота Советского Союза Н.Г. Кузнецова" | Broadband power amplifier |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2006120453A (en) | 2007-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2004289300B2 (en) | Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye | |
| US20070224278A1 (en) | Low immunogenicity corticosteroid compositions | |
| US9820995B2 (en) | Ocular therapy using glucocorticoid derivatives selectively penetrating posterior segment tissues | |
| US20060141049A1 (en) | Triamcinolone compositions for intravitreal administration to treat ocular conditions | |
| US20110077229A1 (en) | Steroid Containing Drug Delivery Systems | |
| US20090149435A1 (en) | Process for making a pharmaceutical composition | |
| ZA200603549B (en) | Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye | |
| RU2336074C2 (en) | Compositions and methods of treatment of posterior ocular segment | |
| MXPA06005146A (en) | Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye | |
| WO2021034850A1 (en) | In-situ gel forming ophthalmic formulations containing difluprednate |