RU2333912C1 - Salts of 1-hydroxygermatrane with oxy-, keto- and dicarbonic acids - Google Patents
Salts of 1-hydroxygermatrane with oxy-, keto- and dicarbonic acids Download PDFInfo
- Publication number
- RU2333912C1 RU2333912C1 RU2006146303/04A RU2006146303A RU2333912C1 RU 2333912 C1 RU2333912 C1 RU 2333912C1 RU 2006146303/04 A RU2006146303/04 A RU 2006146303/04A RU 2006146303 A RU2006146303 A RU 2006146303A RU 2333912 C1 RU2333912 C1 RU 2333912C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydroxy
- compounds
- hydroxyhermatran
- azatricyclo
- herma
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 63
- -1 oxy- Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 title abstract description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title abstract 3
- PZDNVHSGMANPAI-UHFFFAOYSA-N 4,6,11-trioxa-1-aza-5$l^{3}-germabicyclo[3.3.3]undecane;hydrate Chemical class O.C1CO[Ge]2OCCN1CCO2 PZDNVHSGMANPAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 12
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N oxaloacetic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(O)=O KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- HWXBTNAVRSUOJR-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxyglutaric acid Natural products OC(=O)C(O)CCC(O)=O HWXBTNAVRSUOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940009533 alpha-ketoglutaric acid Drugs 0.000 claims description 5
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 47
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 235000008452 baby food Nutrition 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 abstract description 2
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 abstract description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 abstract 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 12
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 12
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 12
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 10
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- OZBDFBJXRJWNAV-UHFFFAOYSA-N Rimantadine hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 OZBDFBJXRJWNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 125000000082 organogermanium group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 3
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- YUNUBFYYVNYKRY-UHFFFAOYSA-N carboxy hydroxy carbonate Chemical class OOC(=O)OC(O)=O YUNUBFYYVNYKRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000003574 free electron Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002291 germanium compounds Chemical class 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N umifenovir Chemical compound CN1C2=CC(Br)=C(O)C(CN(C)C)=C2C(C(=O)OCC)=C1CSC1=CC=CC=C1 KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004626 umifenovir Drugs 0.000 description 2
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 description 1
- 241001500350 Influenzavirus B Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNNNNRZMNODXTN-UHFFFAOYSA-N [N].[Ge] Chemical compound [N].[Ge] YNNNNRZMNODXTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- GGKYLQOMQDHYEW-UHFFFAOYSA-N germyloxygermane Chemical class [GeH3]O[GeH3] GGKYLQOMQDHYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 208000037801 influenza A (H1N1) Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M metamizole sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(N(CS([O-])(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000744 organoheteryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- PBMSWVPMRUJMPE-UHFFFAOYSA-N phthalylsulfathiazole Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(S(=O)(=O)\N=C\2SC=CN/2)C=C1 PBMSWVPMRUJMPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical group [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 201000010740 swine influenza Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/003—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Область техникиTechnical field
Данное изобретение относится к элементоорганической химии, химической технологии, конкретно, к новым солям 1-гидроксигерматрана с окси-, кето- и дикарбоновыми кислотами, а именно 1-гидрокси-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3]ундеканий карбоксилатам формулы (I):This invention relates to organoelement chemistry, chemical technology, specifically, to new salts of 1-hydroxyhermatran with hydroxy, keto and dicarboxylic acids, namely 1-hydroxy-1-herma-2,8,9-triox-5-azatricyclo [ 3.3.3] andecine to the carboxylates of the formula (I):
где Х=(-CH2(OH)CH-) (Ia), (-СН2СН2(O)С-) (Ib), (-С(О)СН2-) (Ic), (-CH2-CH2-) (Id), (-СН=СН-) (Ie).where X = (- CH 2 (OH) CH-) (Ia), (-CH 2 CH 2 (O) С-) (Ib), (-C (O) CH 2 -) (Ic), (-CH 2 -CH 2 -) (Id), (-CH = CH-) (Ie).
Предшествующий уровень техникиState of the art
Известны [Патент RU 2104032 [ООО «СНЕЖНЫЙ БАРС», ЩЕРБИНИН В.В., ЧЕРНЫШЕВ Е.А.] 17.08.1998, C07F 7/30, А61К 31/28 и Патент RU 2104033 [ООО «СНЕЖНЫЙ БАРС», ЩЕРБИНИН В.В, ЧЕРНЫШЕВ Е.А.] 17.08.1998, C07F 7/30, А61К 31/28] германийорганические соединения - производные 1-гидроксигерматрана, содержащие в качестве заместителя у атома Ge известный лекарственный препарат - например, ацикловир, или ацетилсалициловую кислоту, или парацетамол, или анальгин, или индометацин, или фталазол, или ампициллин, или адреналин, в соответствии с формулой (II):Known [Patent RU 2104032 [LLC SNOW BARS, SCHERBININ VV, CHERNYSHEV EA] 08/17/1998, C07F 7/30, A61K 31/28 and Patent RU 2104033 [LLC SNOW BARS, SCHERBININ B .B, CHERNYSHEV EA] 08/17/1998, C07F 7/30, A61K 31/28] organogermanium compounds - derivatives of 1-hydroxyhermatran containing, as a substituent on the Ge atom, a well-known drug - for example, acyclovir, or acetylsalicylic acid, or paracetamol, or analgin, or indomethacin, or phthalazole, or ampicillin, or adrenaline, in accordance with formula (II):
где R - ОН, или органический радикал, или элементорганический радикал, в том числе лекарственный препарат или в соответствии с формулой (III), записанной в общем видеwhere R is OH, or an organic radical, or an organorganic radical, including a drug or in accordance with formula (III), written in General
где R1÷R12 - H, или органический радикал, X - О или S.where R 1 ÷ R 12 is H, or an organic radical, X is O or S.
Производные 1-гидроксигерматрана (II, R - ОН, или органический радикал, или элементорганический радикал), содержащие в качестве заместителя кислоты - ацетилсалициловую кислоту, ампициллин в [Патент RU 2104032 [ООО «СНЕЖНЫЙ БАРС», ЩЕРБИНИН В.В., ЧЕРНЫШЕВ Е.А.] 17.08.1998, C07F 7/30, А61К 31/28] названы германиловыми эфирами (см. таблицу 9 [Патент RU 2104032 [ООО «СНЕЖНЫЙ БАРС», ЩЕРБИНИН В.В., ЧЕРНЫШЕВ Е.А.] 17.08.1998, C07F 7/30, А61К 31/28]), а в [Патент RU 2104033 [ООО «СНЕЖНЫЙ БАРС», ЩЕРБИНИН В.В., ЧЕРНЫШЕВ Е.А.] 17.08.1998, C07F 7/30, А61К 31/28] - герматраниловыми эфирами ацетилсалициловой и пенициллановой кислот.Derivatives of 1-hydroxyhermatran (II, R - OH, or an organic radical, or an organorganic radical) containing acetylsalicylic acid, ampicillin as an acid substituent in [Patent RU 2104032 [SNEZHNY BARS LLC, VV SCHERBININ, CHERNYSHEV E .A.] 08/17/1998, C07F 7/30, A61K 31/28] are called germanyl ethers (see table 9 [Patent RU 2104032 [SNEZHNY BARS LLC, VV SCHERBININ, EA Chernyshev] 17.08 .1998, C07F 7/30, А61К 31/28]), and in [Patent RU 2104033 [LLC SNEZHNY BARS, VV SCHERBININ, EA CHERNYSHEV] 08/17/1998, C07F 7/30, A61K 31/28] - with hematranyl ethers of acetylsalicylic and penicillan to slot.
Известны германийорганические соединения с органической кислотой (см. [Патент RU 2233286 [СОЛОВЬЕВ Е.В, ЩЕРБИНИН В.В., ЧЕРНЫШЕВ Е.А., КОТРЕЛЕВ М.В.] 17.08.1998, C07F 7/30, А61К 31/28]), в котором рассматриваются комплексы германийорганического соединения с лекарственными препаратами или биологически активными веществами общей формулы Lk(ГОС)m(Раств.)n (IV), где L - лекарственный препарат или биологически активное вещество (в том числе, ацетилсалициловая кислота, никотиновая кислота, аминокислоты и т.д.), k≥1, m≥1, n≥0, Раств. - неорганический или органический растворитель, ГОС - германийорганическое соединение (III, R - ОН, или тиогидроксил, или органический радикал, или элементорганический радикал, R1÷R12 - Н или органический радикал, или кислород (в качестве заместителя R1R2, R5R6 и R9÷R10), X - О или сера).Organic germanium compounds with organic acid are known (see [Patent RU 2233286 [SOLOVYEV E.V., SCHERBININ V.V., CHERNYSHEV E.A., KOTRELEV M.V.] 08.17.1998, C07F 7/30, A61K 31/28 ]), which deals with complexes of an organo-germanium compound with drugs or biologically active substances of the general formula L k (GOS) m (Solution) n (IV), where L is a drug or biologically active substance (including acetylsalicylic acid, nicotinic acid, amino acids, etc.), k≥1, m≥1, n≥0, Mort. - inorganic or organic solvent, GOS - an organo-germanium compound (III, R - OH, or thiohydroxyl, or an organic radical, or an organo-radical, R 1 ÷ R 12 - H or an organic radical, or oxygen (as a substituent R 1 R 2 , R 5 R 6 and R 9 ÷ R 10 ), X is O or sulfur).
В источнике [Патент RU 2233286 [СОЛОВЬЕВ Е.В., ЩЕРБИНИН В.В, ЧЕРНЫШЕВ Е.А., КОТРЕЛЕВ М.В.] 17.08.1998, C07F 7/30, А61К 31/28] на с.5 упоминается о возможности донорно-акцепторного взаимодействия атома азота в молекуле ГОС с карбоксильной (тиокарбоксильной) группой лекарственного препарата или биологически активного вещества, но при этом соединение L в формулах (IV) координирует с атомом Ge. В данном источнике [Патент RU 2233286 [СОЛОВЬЕВ Е.В., ЩЕРБИНИН В.В., ЧЕРНЫШЕВ Е.А., КОТРЕЛЕВ М.В.] 17.08.1998, C07F 7/30, А61К 31/28] рассматриваются только комплексы германийорганических соединений с органическими кислотами.In the source [Patent RU 2233286 [SOLOVYEV E.V., SHCHERBININ V.V., CHERNYSHEV E.A., KOTRELEV M.V.] 08.17.1998, C07F 7/30, A61K 31/28] p. 5 mentions the possibility of donor-acceptor interaction of the nitrogen atom in the GOS molecule with the carboxyl (thiocarboxyl) group of the drug or biologically active substance, but the compound L in formulas (IV) coordinates with the Ge atom. In this source [Patent RU 2233286 [SOLOVYEV EV, SCHERBININ VV, CHERNYSHEV EA, KOTRELEV MV] 08/17/1998, C07F 7/30, A61K 31/28] only complexes of organic germanium are considered compounds with organic acids.
В известных рассмотренных источниках, наиболее близких к предлагаемому изобретению, часть которых приведена здесь, не имеется каких-либо сведений об образовании солей герматранов, в частности с лекарственными препаратами или биологически активными веществами, в том числе с окси-, кето- и дикарбоновыми кислотами.In the known considered sources closest to the proposed invention, some of which are given here, there is no information about the formation of salts of germatranes, in particular with drugs or biologically active substances, including hydroxy, keto and dicarboxylic acids.
Способов получения комплексов или других соединений ГОС (III) с лекарственными средствами, органическими и неорганическими соединениями в патентах [Патент RU 2104032 [ООО «СНЕЖНЫЙ БАРС», ЩЕРБИНИН В.В., ЧЕРНЫШЕВ Е.А.] 17.08.1998, C07F 7/30, А61К 31/28] и [Патент RU 2104033 [ООО «СНЕЖНЫЙ БАРС», ЩЕРБИНИН В.В., ЧЕРНЫШЕВ Е.А.] 17.08.1998, C07F 7/30, А61К 31/28] не описано.Methods for the preparation of complexes or other compounds of GOS (III) with drugs, organic and inorganic compounds in the patents [Patent RU 2104032 [LLC SNEZHNY BARS, SCHERBININ VV, CHERNYSHEV EA] 08/17/1998, C07F 7 / 30, A61K 31/28] and [Patent RU 2104033 [LLC SNEZHNY BARS, SCHERBININ VV, CHERNYSHEV EA] 08/17/1998, C07F 7/30, A61K 31/28] not described.
Известный способ получения комплекса формулы (IV) с ацетилсалициловой кислотой ([Патент RU 2233286 [СОЛОВЬЕВ Е.В., ЩЕРБИНИН В.В., ЧЕРНЫШЕВ Е.А., КОТРЕЛЕВ М.В.] 17.08.1998, C07F 7/30, А61К 31/28], с.14) осуществляется путем смешивания 0,1 М раствора ацетилсалициловой кислоты в этаноле (100 мл этанола) и 0,1 М раствора 1-этил-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3.01.5]-ундекан-3,7,10-триона (75 мл этанола) на магнитной мешалке в течение 14 часов при комнатной температуре и выделением из раствора на роторном испарителе. Выход 89%, температура плавления Тпл. равна 230-231°С.A known method of obtaining a complex of formula (IV) with acetylsalicylic acid ([Patent RU 2233286 [SOLOVIEV EV, SCHERBININ VV, CHERNYSHEV EA, KOTRELEV MV] 08/17/1998, C07F 7/30, AK61K 31/28], p.14) is carried out by mixing a 0.1 M solution of acetylsalicylic acid in ethanol (100 ml of ethanol) and a 0.1 M solution of 1-ethyl-1-herma-2,8,9-triox-5 -azatricyclo [3.3.3.0 1.5 ] -undecan-3,7,10-trion (75 ml of ethanol) on a magnetic stirrer for 14 hours at room temperature and separation from the solution on a rotary evaporator. Yield 89%, melting point T pl. equal to 230-231 ° C.
По данным авторов [Патент RU 2233286 [СОЛОВЬЕВ Е.В., ЩЕРБИНИН В.В., ЧЕРНЫШЕВ Е.А., КОТРЕЛЕВ М.В.] 17.08.1998, C07F 7/30, А61К 31/28], результаты рентгеноструктурного анализа подтверждают наличие координационного взаимодействия между атомами германия и кислорода активной функциональной группы, длина связи составляет 1,8 А0. Тип взаимодействия ГОС (II, R - этил) и активной функциональной группы ацетилсалициловой кислоты, по мнению авторов, имеет вид комплекса с 6-ти валентным атомом Ge:According to the authors [Patent RU 2233286 [SOLOVYEV EV, SCHERBININ VV, CHERNYSHEV EA, KOTRELEV MV] 08/17/1998, C07F 7/30, A61K 31/28], the results of X-ray diffraction analysis confirm the presence of coordination interaction between the atoms of germanium and oxygen of the active functional group, the bond length is 1.8 A 0 . The type of interaction of GOS (II, R - ethyl) and the active functional group of acetylsalicylic acid, according to the authors, has the form of a complex with a 6 valence Ge atom:
Среди описанных примеров в [Патент RU 2233286 [СОЛОВЬЕВ Е.В., ЩЕРБИНИН В.В., ЧЕРНЫШЕВ Е.А., КОТРЕЛЕВ М.В.] 17.08.1998, C07F 7/30, А61К 31/28] (см. три примера на с.14) получения комплексов отсутствует пример получения германийорганического соединения с окси-, кето- и дикарбоновыми кислотами. Нами также не найдены какие-либо упоминания о германийорганических соединениях с окси-, кето- и дикарбоновыми кислотами ни в каких известных нам источниках.Among the examples described in [Patent RU 2233286 [SOLOVYEV E.V., SHCHERBININ V.V., CHERNYSHEV E.A., KOTRELEV M.V.) 08.17.1998, C07F 7/30, A61K 31/28] (see three examples on p.14) of the preparation of complexes; there is no example of the preparation of an organo-germanium compound with hydroxy, keto, and dicarboxylic acids. We also did not find any mention of organo-germanium compounds with hydroxy, keto and dicarboxylic acids in any sources known to us.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Техническим результатом предложенного изобретения является создание новых веществ повышенной чистоты, расширение знаний о структуре соединений 1-гидроксигерматранов, а именно соединений 1-гидроксигерматрана с окси-, кето- и дикарбоновыми кислотами (с яблочной кислотой, с α-кетоглутаровой кислотой, с щавелевоуксусной кислотой, с янтарной кислотой, с фумаровой кислотой), расширение ряда классов соединений 1-гидроксигерматранов, расширение класса солей.The technical result of the proposed invention is the creation of new substances of high purity, expanding knowledge about the structure of compounds of 1-hydroxyhermatran, namely compounds of 1-hydroxyhermatran with hydroxy, keto and dicarboxylic acids (with malic acid, with α-ketoglutaric acid, with oxaloacetic acid, with succinic acid, with fumaric acid), expansion of a number of classes of compounds of 1-hydroxyhermatranes, expansion of the class of salts.
Поставленный технический результат достигается тем, что предложены германийорганические соединения, представляющие собой 1-гидрокси-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3]ундеканий карбоксилаты следующей общей формулы (I)The technical result achieved is achieved by the fact that organogermanium compounds are proposed, which are 1-hydroxy-1-herma-2,8,9-triox-5-azatricyclo [3.3.3] undecine carboxylates of the following general formula (I)
где Х=(-СН2(ОН)СН-) (Ia), (-CH2CH2(O)C-) (Ib), (-C(O)CH2-) (Ic), (-CH2-СН2-) (Id), (-СН=СН-) (Ie), и для каждой окси-, кето- и дикарбоновой кислоты предложенное германийорганическое соединение, соответственно, называется:where X = (- CH 2 (OH) CH-) (Ia), (-CH 2 CH 2 (O) C-) (Ib), (-C (O) CH 2 -) (Ic), (-CH 2- CH 2 -) (Id), (-CH = CH-) (Ie), and for each hydroxy, keto, and dicarboxylic acid, the proposed organic germanium compound, respectively, is called:
- 1-гидрокси-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3]ундеканий малат или, иначе, соль 1-гидроксигерматрана с яблочной кислотой, при этом формула (I) имеет вид [далее «формула (Ia)»]: -- 1-hydroxy-1-herma-2,8,9-trioxa-5-azatricyclo [3.3.3] undecane malate or, otherwise, a salt of 1-hydroxyhermatran with malic acid, while the formula (I) has the form [further " formula (Ia) "]: -
- 1-гидрокси-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3,3.3]ундеканий α-кетоглутарат или, иначе, соль 1-гидроксигерматрана с α-кетоглутаровой кислотой, при этом формула (I) приобретает вид [далее «формула (Ib)»]: -- 1-hydroxy-1-herma-2,8,9-trioxa-5-azatricyclo [3.3.3] andecanization of α-ketoglutarate or, otherwise, a salt of 1-hydroxyhermatran with α-ketoglutaric acid, wherein the formula (I) acquires view [hereinafter referred to as “formula (Ib)”]: -
- 1-гидрокси-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3]ундеканий оксалоацетат или, иначе, соль 1-гидроксигерматрана с щавелевоуксусной кислотой, при этом формула (I) имеет вид [далее «формула (Ic)»]: -- 1-hydroxy-1-herma-2,8,9-trioxa-5-azatricyclo [3.3.3] undecane oxaloacetate or, otherwise, a salt of 1-hydroxyhermatran with oxaloacetic acid, wherein the formula (I) has the form [further " formula (Ic) "]: -
- 1-гидрокси-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3]ундеканий сукцинат при Х=(-СН2-СН2-), иначе, соль 1-гидроксигерматрана с янтарной кислотой, при этом формула (I) имеет вид [далее «формула (Id)»]: -- 1-hydroxy-1-herma-2,8,9-trioxa-5-azatricyclo [3.3.3] undecination of succinate at X = (- CH 2 -CH 2 -), otherwise, the salt of 1-hydroxyhermatran with succinic acid, wherein the formula (I) has the form [hereinafter “the formula (Id)”]: -
- 1-гидрокси-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3]ундеканий фумарат или, иначе, соль 1-гидроксигерматрана с фумаровой кислотой, при этом формула (I) приобретает вид [далее «формула (Ie)»]: -- 1-hydroxy-1-herma-2,8,9-trioxa-5-azatricyclo [3.3.3] undecination fumarate or, otherwise, a salt of 1-hydroxyhermatran with fumaric acid, while the formula (I) takes the form [hereinafter “ formula (Ie) ”]: -
Отличием предложенных соединений формулы (I) является то, что предложены новые, ранее неизвестные соединения 1-гидроксигерматранов, объединенные единым замыслом. Предложенные соединения 1-гидроксигерматрана (I) являются солями 1-гидроксигерматрана с окси-, кето- и дикарбоновыми кислотами, (далее «соли 1-гидроксигерматрана (I)», а при рассмотрении солей с каждой кислотой в отдельности - «соль 1-гидроксигерматрана с (соответствующей) кислотой (Ia-Ie) соответственно»).The difference between the proposed compounds of formula (I) is that they offer new, previously unknown compounds of 1-hydroxyhermatranes, united by a single concept. The proposed compounds of 1-hydroxyhermatran (I) are salts of 1-hydroxyhermatran with hydroxy, keto, and dicarboxylic acids, (hereinafter “salts of 1-hydroxyhermatran (I)”, and when considering salts with each acid separately, “1-hydroxyhermatran salt with (appropriate) acid (Ia-Ie), respectively. ”)
Не описаны в литературе ни их структура, ни их свойства. Также не были ранее известны какие-либо упоминания об использовании подобных соединений (I).Neither their structure nor their properties are described in the literature. Also, no mention of the use of such compounds (I) was previously known.
Совершенно неочевидным оказался факт образования «внешней ионной пары» с некоторой координацией между атомом азота и атомом углерода карбонильной группы. Образование солей 1-гидроксигерматрана (I), очевидно, происходит за счет разрыва внутримолекулярного донорно-акцепторного взаимодействия Ge←N в исходном 1-гидроксигерматране (II, R=OH), образования свободной пары электронов у атома азота, взаимодействующей с карбонильной группой (С=О).The fact of the formation of an “external ion pair” with some coordination between the nitrogen atom and the carbon atom of the carbonyl group turned out to be completely unobvious. The formation of salts of 1-hydroxyhermatran (I) obviously occurs due to the breakdown of the intramolecular donor-acceptor interaction Ge ← N in the initial 1-hydroxyhermatran (II, R = OH), the formation of a free electron pair at the nitrogen atom interacting with the carbonyl group (C = O).
Предложенные соли 1-гидроксигерматрана (I) были получены путем взаимодействия 1-гидроксигерматрана (II, R=OH) с соответствующей окси-, кето-, дикарбоновой кислотой в водном растворе, чем обеспечена дешевизна и простота получения предложенных солей при выходах 60-97% и высокой чистоте получаемого продукта.The proposed salts of 1-hydroxyhermatran (I) were obtained by reacting 1-hydroxyhermatran (II, R = OH) with the corresponding hydroxy, keto, and dicarboxylic acid in an aqueous solution, which ensured the cheapness and simplicity of obtaining the proposed salts in yields of 60-97% and high purity of the resulting product.
Нами выявлена неочевидная возможность получения солей 1-гидроксигерматрана с окси-, или кето-, или дикарбоновыми кислотами по третичному атому азота. Основные известные особенности герматранов, связанные с существованием внутримолекулярного донорно-акцепторного взаимодействия азот - германий (Ge←N) (что доказано рентгеноструктурными исследованиями [С.Н.Гуркова, С.Н.Тандура и другие, Журнал общей химии, 1982, т.23, №4, сс.101-106]) позволяли считать атом азота в соединениях (II) совершенно «мертвым» - инертным к химическим реакциям.We have revealed a non-obvious possibility of obtaining salts of 1-hydroxyhermatran with hydroxy, or keto, or dicarboxylic acids at the tertiary nitrogen atom. The main known features of germatranes associated with the existence of an intramolecular donor-acceptor interaction of nitrogen - germanium (Ge ← N) (as evidenced by X-ray diffraction studies [S.N. Gurkova, S.N. Tandura and others, Journal of General Chemistry, 1982, v.23 , No. 4, pp. 101-106]) allowed us to consider the nitrogen atom in compounds (II) to be completely “dead” - inert to chemical reactions.
Поэтому совершенно неожиданным оказался факт образования предложенных солей 1-гидроксигерматрана с окси-, или кето-, или дикарбоновыми кислотами в водной среде, очевидно, за счет разрыва внутримолекулярного донорно-акцепторного взаимодействия Ge←N в исходных 1-гидроксигерматранах (II, R=OH), образования свободной пары электронов у атома азота, взаимодействующей с карбонильной группой (С=О).Therefore, the fact of the formation of the proposed 1-hydroxyhermatran salts with hydroxy, or keto, or dicarboxylic acids in an aqueous medium turned out to be completely unexpected, apparently due to a break in the intramolecular donor – acceptor interaction of Ge ← N in the initial 1-hydroxyhermatranes (II, R = OH ), the formation of a free electron pair at a nitrogen atom interacting with a carbonyl group (C = O).
Убедительным доказательством образования предложенных солей 1-гидроксигерматрана (I) по атому азота также служат обнаруженные сильные смещения химических сдвигов протонов (δ, м.д.) атранового остова (скелета) у атома азота (CH2N)=0,41-0,42 м.д. в сторону слабого поля у предложенных солей 1-гидроксигерматрана (I) по сравнению с исходными 1-гидроксигерматранами (II, R=OH) в полярном растворителе D2O.Convincing evidence of the formation of the proposed salts of 1-hydroxyhermatran (I) at the nitrogen atom is also found by the strong displacements of the chemical shifts of protons (δ, ppm) of the atran skeleton (skeleton) of the nitrogen atom (CH 2 N) = 0.41-0, 42 ppm in the direction of a weak field in the proposed salts of 1-hydroxyhermatran (I) compared with the original 1-hydroxyhermatran (II, R = OH) in a polar solvent D 2 O.
Сказанное выше подтверждает наличие критериев изобретения - «новизны» и «изобретательского уровня».The above confirms the existence of the criteria of the invention - "novelty" and "inventive step".
Технологическая реализация изобретения не представляет трудностей, весьма проста и технологична, основана на известных технологических химических процессах получения химических соединений, что отвечает выполнению критерия «промышленная применимость».The technological implementation of the invention is not difficult, very simple and technologically advanced, based on well-known technological chemical processes for the production of chemical compounds, which meets the criterion of "industrial applicability".
Варианты осуществления изобретенияEmbodiments of the invention
В дальнейшем изобретение поясняется конкретными вариантами осуществления способа получения солей 1-гидроксигерматрана с окси-, или кето-, или дикарбоновыми кислотами [1-гидрокси-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3]ундеканий карбоксилатов формулы (I)]. Далее приводится ряд примеров из всей совокупности проведенных экспериментов.The invention is further explained by specific embodiments of the method for producing salts of 1-hydroxyhermatran with hydroxy, or keto, or dicarboxylic acids [1-hydroxy-1-herma-2,8,9-triox-5-azatricyclo [3.3.3] carboxylates of the formula (I)]. The following is a series of examples from the entire set of experiments.
Пример 1. Получение соли 1-гидроксигерматрана с яблочной (оксикарбоновой) кислотой формулы (I, Х=-CH2(OH)CH-) (Ia).Example 1. Obtaining a salt of 1-hydroxyhermatran with malic (hydroxycarboxylic) acid of the formula (I, X = —CH 2 (OH) CH—) (Ia).
В трехгорлую круглодонную колбу, емкостью 500 мл, снабженную термометром, мешалкой и обратным холодильником, помещают при перемешивании 50,8 г (0,2 моль) 1-гидроксигерматрана (II, R-ОН), 34,9 г (0,26 моль) яблочной кислоты и 350 мл дистиллированной воды. Реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение 20 минут. Далее прозрачный водный раствор помещают в одногорлую круглодонную колбу емкостью 1 л и отгоняют на роторном испарителе (60°С, 10-15 мм рт.ст.) 270-280 мл воды.In a 500 ml three-necked round-bottom flask equipped with a thermometer, stirrer and reflux condenser, 50.8 g (0.2 mol) of 1-hydroxyhermatran (II, R-OH), 34.9 g (0.26 mol) are placed with stirring ) malic acid and 350 ml of distilled water. The reaction mixture was stirred at 80 ° C for 20 minutes. Next, a clear aqueous solution is placed in a 1 L single-necked round-bottom flask, and 270-280 ml of water are distilled off on a rotary evaporator (60 ° C, 10-15 mm Hg).
Далее маточный раствор охлаждают до комнатной температуры и вводят 160 мл спирта. Полученный раствор перемешивают на роторном испарителе при комнатной температуре в течение 30 минут и далее отгоняют азеотроп (вода-спирт) при 50°С (±0,05°С) и остаточным давлением 15-20 мм рт.ст. После образования белого сухого продукта остаточное давление понижают до 2-5 мм рт.ст. и вакуумируют дополнительно 3-4 часа. Получают 75,3 г соли 1-гидроксигерматрана с яблочной кислотой формулы (I, X=-СН2(ОН)СН-) (Ia). Выход - 97,0%.Next, the mother liquor is cooled to room temperature and 160 ml of alcohol are introduced. The resulting solution was stirred on a rotary evaporator at room temperature for 30 minutes and then the azeotrope (water-alcohol) was distilled off at 50 ° C (± 0.05 ° C) and a residual pressure of 15-20 mm Hg. After the formation of a white dry product, the residual pressure is reduced to 2-5 mm Hg. and vacuum for an additional 3-4 hours. 75.3 g of 1-hydroxyhermatran salt with malic acid of the formula (I, X = —CH 2 (OH) CH—) (Ia) are obtained. The yield is 97.0%.
После этого продукт измельчают и упаковывают в герметичную тару.After that, the product is ground and packaged in a sealed container.
Данные элементного анализа полученного соединения (Ia) представлены в таблице 1.Elemental analysis data of the obtained compound (Ia) are presented in table 1.
Спектр протонного магнитного резонанса ПМР (20% раствор в D2O, стандарт СН3CN), полученный на приборе Bruker AM-360, имеет 2 характерных для герматрановой структуры триплета (δ, м.д.): CH2N 3,41 т; OCH2 3,89 т (см. таблицу 2).The PMR proton magnetic resonance spectrum (20% solution in D 2 O, standard CH 3 CN), obtained on a Bruker AM-360 instrument, has 2 triplets characteristic of the hematran structure (δ, ppm): CH 2 N 3.41 t; OCH 2 3.89 t (see table 2).
Пример 2. Получение соли 1-гидроксигерматрана с α-кетоглутаровой (кетокарбоновой) кислотой формулы (I, Х=-СН2CH2(O)С-) (Ib).Example 2. Obtaining a salt of 1-hydroxyhermatran with α-ketoglutaric (ketocarboxylic) acid of the formula (I, X = —CH 2 CH 2 (O) C—) (Ib).
Получение проводят согласно процедуре, описанной в примере 1, только загружают 29,2 г (0,2 моль) α-кетоглутаровой кислоты. Реакционную смесь перемешивают при 45°С в течение 30 минут. После сушки получают 76,0 г соли 1-гидроксигерматрана с α-кетоглутаровой кислотой формулы (I, Х=-СН2СН2(O)С-) (Ib). Выход - 95,0%.The preparation is carried out according to the procedure described in example 1, only 29.2 g (0.2 mol) of α-ketoglutaric acid are charged. The reaction mixture was stirred at 45 ° C for 30 minutes. After drying, 76.0 g of 1-hydroxyhermatran salt with α-ketoglutaric acid of the formula (I, X = —CH 2 CH 2 (O) C—) (Ib) is obtained. The yield is 95.0%.
Данные элементного анализа упомянутой соли (Ib) представлены в таблице 1, а данные спектра протонного магнитного резонанса ПМР - в таблице 2.The elemental analysis data of the salt (Ib) mentioned are presented in table 1, and the data of the proton magnetic resonance spectrum of PMR are presented in table 2.
Пример 3. Получение соли 1-гидроксигерматрана с щавелевоуксусной (кетокарбоновой) кислотой формулы (I, Х=-С(O)СН2-) (Ic).Example 3. Obtaining a salt of 1-hydroxyhermatran with oxaloacetic (ketocarboxylic) acid of the formula (I, X = —C (O) CH 2 -) (Ic).
Получение проводят согласно процедуре, описанной в примере 1, только загружают 26,4 г (0,2 моль) щавелевоуксусной кислоты, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре (20°С) в течение 24 часов. После сушки получают 69,5 г соли 1-гидроксигерматрана с щавелевоуксусной кислотой формулы (I, Х=-СН=СН-) (Ic). Выход - 90,0%The preparation is carried out according to the procedure described in example 1, only 26.4 g (0.2 mol) of oxaloacetic acid are charged, the reaction mixture is stirred at room temperature (20 ° C) for 24 hours. After drying, 69.5 g of 1-hydroxyhermatran salt with oxaloacetic acid of the formula (I, X = —CH = CH—) (Ic) are obtained. Yield - 90.0%
Данные элементного анализа упомянутой соли (Ic) представлены в таблице 1, а данные спектра протонного магнитного резонанса ПМР - в таблице 2.The elemental analysis data of the aforementioned salt (Ic) are presented in table 1, and the proton magnetic resonance spectrum of the PMR are presented in table 2.
Пример 4. Получение соли 1-гидроксигерматрана с янтарной (дикарбоновой) кислотой формулы (I, Х=-CH2-CH2-) (Id).Example 4. Obtaining a salt of 1-hydroxyhermatran with succinic (dicarboxylic) acid of the formula (I, X = —CH 2 —CH 2 -) (Id).
Получение проводят согласно процедуре, описанной в примере 1, только загружают 23,6 г (0,2 моль) янтарной кислоты, реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение 30 минут. После сушки получают 44,6 г соли 1-гидроксигерматрана с янтарной кислотой формулы (I, Х=-СН2-СН2-) (Id). Выход - 60,0%.The preparation is carried out according to the procedure described in example 1, only 23.6 g (0.2 mol) of succinic acid are charged, the reaction mixture is stirred at 80 ° C for 30 minutes. After drying, 44.6 g of 1-hydroxyhermatran salt with succinic acid of the formula (I, X = —CH 2 —CH 2 -) (Id) are obtained. The yield is 60.0%.
Данные элементного анализа упомянутой соли (Id) представлены в таблице 1, а данные спектра протонного магнитного резонанса ПМР - в таблице 2.The elemental analysis data of the salt (Id) mentioned are presented in table 1, and the data of the proton magnetic resonance spectrum of PMR are presented in table 2.
Пример 5. Получение соли 1-гидроксигерматрана с фумаровой (дикарбоновой) кислотой формулы (I, Х=-СН=CH-) (Ie).Example 5. Obtaining a salt of 1-hydroxyhermatran with fumaric (dicarboxylic) acid of the formula (I, X = —CH = CH—) (Ie).
Получение проводят согласно процедуре, описанной в примере 1, только загружают 23,2 г (0,2 моль) фумаровой кислоты, реакционную смесь перемешивают при температуре 50°С в течение 60 минут. После сушки получают 45,1 г соли 1-гидроксигерматрана с фумаровой кислотой формулы (I, Х=-СН=СН-) (Ie). Выход - 61,0%.The preparation is carried out according to the procedure described in example 1, only 23.2 g (0.2 mol) of fumaric acid are charged, the reaction mixture is stirred at a temperature of 50 ° C. for 60 minutes. After drying, 45.1 g of 1-hydroxyhermatran salt with fumaric acid of the formula (I, X = —CH = CH—) (Ie) are obtained. The yield is 61.0%.
Данные элементного анализа упомянутой соли (Ie) представлены в таблице 1, а данные спектра протонного магнитного резонанса ПМР - в таблице 2.The elemental analysis data of the above salt (Ie) are presented in table 1, and the data of the proton magnetic resonance spectrum of PMR are presented in table 2.
Полученные в примерах 1-5 соли 1-гидроксигерматрана (I) формул (Ia) - (Ia) представляют собой белые порошки, растворимые в воде. Они не плавятся, а при нагревании разлагаются. Неспособность предложенных солей 1-гидроксигерматрана (I) формул (Ia) - (Ia) давать стабильную жидкую фазу при нагревании и нерастворимость их в таких растворителях как хлороформ, бензол, толуол, эфир, диоксан, конечно, не характерны для простых ковалентно построенных соединений. Все это, а также повышенная чувствительность к влаге, указывает на наличие сильных электростатических сил, удерживающих молекулы в специфических положениях кристаллов и придающих соединениям (I) солеобразные свойства - «внешней ионной пары» с некоторой координацией между атомом азота и атомом углерода карбонильной группы. Данные предложенные соединения 1-гидроксигерматрана (I) получены с высокой чистотой и с выходом (60-97%).The salts of 1-hydroxyhermatran (I) of formulas (Ia) to (Ia) obtained in Examples 1-5 are white soluble powders in water. They do not melt, but decompose when heated. The inability of the proposed 1-hydroxyhermatran salts of formulas (Ia) to (Ia) to give a stable liquid phase upon heating and their insolubility in such solvents as chloroform, benzene, toluene, ether, and dioxane are, of course, not typical for simple covalently constructed compounds. All this, as well as increased sensitivity to moisture, indicates the presence of strong electrostatic forces that hold the molecules in specific positions of the crystals and give compounds (I) salt-like properties - an “external ion pair” with some coordination between the nitrogen atom and the carbon atom of the carbonyl group. These proposed compounds of 1-hydroxyhermatran (I) were obtained with high purity and yield (60-97%).
Нами впервые предложены новые неизвестные ранее соли 1-гидроксигерматрана с окси-, кето-, дикарбоновыми кислотами (I). Получено расширение сведений о свойствах трициклических соединений, содержащих атомы германия и азота - герматранов. Следовательно, получено расширение знаний о структуре 1-гидроксигерматранов с органическими кислотами, расширение ряда классов соединений 1-гидроксигерматранов, расширение класса солей. Способ получения весьма прост, технологичен и не дорог, отсутствуют препятствия для его использования в химической промышленности.We first proposed new previously unknown salts of 1-hydroxyhermatran with hydroxy, keto, dicarboxylic acids (I). An extension of information on the properties of tricyclic compounds containing germanium and nitrogen atoms - germatranes is obtained. Therefore, an extension of knowledge about the structure of 1-hydroxyhermatranes with organic acids, an expansion of a number of classes of compounds of 1-hydroxyhermatranes, and an extension of the class of salts have been obtained. The production method is very simple, technologically advanced and not expensive, there are no obstacles to its use in the chemical industry.
Кроме того, нами проведены исследования по определению показателей их биологической активности и токсичности заявленных соединений (Ia-Ie) для определения возможности их реализации.In addition, we conducted studies to determine the indicators of their biological activity and toxicity of the claimed compounds (Ia-Ie) to determine the possibility of their implementation.
1. Определение противовирусной активности соединений (Ia-Ie)1. Determination of the antiviral activity of the compounds (Ia-Ie)
Для исследования по определению показателей биологической активности соединений (Ia-Ie) были взяты:For the study to determine the indicators of the biological activity of the compounds (Ia-Ie) were taken:
- вирус гриппа А, референс-штамм, рекомендованный экспертами ВОЗ для производства диагностических и вакцинных препаратов - А/Новая Каледония/20/99 (H1N1), чувствительный к ремантадину и арбидолу, а также- influenza A virus, the reference strain recommended by WHO experts for the production of diagnostic and vaccine preparations - A / New Caledonia / 20/99 (H1N1), sensitive to remantadine and arbidol, and
- эпидемический вариант вируса гриппа В - В/Хабаровск/57/05, подобный эталону В/Шанхай/362/01, в отношении которого ранее была установлена активность противовирусного препарата арбидол.- an epidemic variant of the influenza virus B - B / Khabarovsk / 57/05, similar to the standard B / Shanghai / 362/01, in relation to which the activity of the antiviral drug arbidol was previously established.
Определение противовирусных активностей соединений 1-гидрокси-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3]ундеканий карбоксилатов формул (Ia-Ie) было проведено по снижению экспрессии вирусных антигенов, выявляемой методом иммунноферментного анализа (ИФА) в культуре клеток MDCK при заражении клеточной культуры вирусами гриппа А и В в присутствии различных концентраций исследуемых заявленных соединений. На монослой клеток культуры тканей наносили соединения (Ia-Ie) за два часа до инфицирования. Каждое разведение вируса исследовали в 3-х повторах, для которых вычисляли среднее значение оптической плотности при длине волны 492 нм (ОП-492). Результаты изучения активности соединений (Ia-Ie) представлены в Таблице 3 - «Снижение репродукции вирусов гриппа А и В в культуре клеток MDCK при добавлении соединений (Ia-Ie) по сравнению с контролем, (%)»Determination of the antiviral activities of compounds 1-hydroxy-1-herma-2,8,9-triox-5-azatricyclo [3.3.3] the inhibition of carboxylates of formulas (Ia-Ie) was carried out to reduce the expression of viral antigens detected by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA ) in the MDCK cell culture upon infection of the cell culture with influenza A and B viruses in the presence of various concentrations of the studied claimed compounds. Compounds (Ia-Ie) were applied to the monolayer of tissue culture cells two hours before infection. Each dilution of the virus was investigated in 3 repetitions, for which the average optical density at a wavelength of 492 nm (OD-492) was calculated. The results of the study of the activity of compounds (Ia-Ie) are presented in Table 3 - "Decrease in the reproduction of influenza A and B viruses in the MDCK cell culture with the addition of compounds (Ia-Ie) compared with the control, (%)"
Полученные результаты выявили активность соединений (Ia-Ie) в отношении вирусов гриппа. Причем наибольшее снижение активности вируса гриппа А (40,0-55,0%) было отмечено для всех соединений (Ia-Ie) при концентрации 250 мкг/мл и дальнейшее ее увеличение до 1000 мкг/мл не привело к усилению ингибирующей активности.The results revealed the activity of compounds (Ia-Ie) against influenza viruses. Moreover, the greatest decrease in the activity of influenza A virus (40.0-55.0%) was noted for all compounds (Ia-Ie) at a concentration of 250 μg / ml and its further increase to 1000 μg / ml did not lead to an increase in inhibitory activity.
В то же время для вируса гриппа В отмечена более низкая активность соединений (Ia-Ie), которая при концентрации 200 мкг/мл для соединения (Ie) составила 23,0% и при 500 мкг/мл - 34,0%.At the same time, the activity of compounds (Ia-Ie) was lower for influenza B virus, which at a concentration of 200 μg / ml for compound (Ie) was 23.0% and at 500 μg / ml - 34.0%.
Изучено комбинированное действие соединения (Ie) и ремантадина. В Таблице 3 представлены результаты - выявлено усиление эффекта снижения репродукции вируса гриппа A (H1N1), по сравнению с таковыми, полученными в отношении каждого из них при низких концентрациях (см. Таблицу 3). Комбинация соединения (Ie) с концентрацией 100 мкг/мл и ремантадина, взятом в концентрации (0,05 мкг.мл), ингибировали репродукцию вируса гриппа А на 100%.The combined effect of compound (Ie) and remantadine was studied. Table 3 presents the results — an increase in the effect of reducing the reproduction of influenza A (H1N1) virus is revealed, compared with those obtained for each of them at low concentrations (see Table 3). The combination of compound (Ie) with a concentration of 100 μg / ml and remantadine, taken at a concentration of (0.05 μg.ml), inhibited the reproduction of influenza A virus by 100%.
2. Острая токсичность2. Acute toxicity
Определение острой токсичности проводили на нелинейных белых мышах-самцах массой 18-20 г при однократном внутрижелудочном (в/ж) введении в дозах 1000, 2000, 3000, 4000 и 5000 мг/кг 20% водного раствора по 0,1, 0,2, 0,3, 0,4 и 0,5 мл на 20 г массы мыши соответственно.Acute toxicity was determined on non-linear white male mice weighing 18-20 g with a single intragastric (iv) administration in doses of 1000, 2000, 3000, 4000 and 5000 mg / kg of a 20% aqueous solution of 0.1, 0.2 , 0.3, 0.4 and 0.5 ml per 20 g of mouse weight, respectively.
Проводили введение каждого из соединений 1-гидрокси-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3]ундеканий карбоксилатов формул (Ia-Ie), в отдельности.Each of the compounds 1-hydroxy-1-herma-2,8,9-triox-5-azatricyclo [3.3.3] was carried out with the addition of carboxylates of the formulas (Ia-Ie) separately.
В течение 14 дней после введения каждого из соединений (Ia-Ie) не обнаружено признаков интоксикации, отставания прироста массы тела и гибели животных.Within 14 days after the administration of each of the compounds (Ia-Ie), no signs of intoxication, lag in weight gain and death of animals were found.
В интервале исследованных доз не наблюдалось какого-либо нарушения движений животных, рефлексов и поведения. Анатомические исследования не обнаружили изменений в легких, почках, селезенке и других органах.In the interval of the studied doses, no violation of animal movements, reflexes, and behavior was observed. Anatomical studies did not detect changes in the lungs, kidneys, spleen or other organs.
Для мышей величина LD50 для исследованных соединений (Ia-Ie) составила более 5000 мг/кг, что позволяет отнести их к IV классу опасности в соответствии с классификацией опасности веществ по степени воздействия на организм по ГОСТу 12.1.007-76. или к V классу токсичности (практически нетоксичным веществам) по Hodge, Sterner (1943).For mice, the LD 50 value for the studied compounds (Ia-Ie) was more than 5000 mg / kg, which allows them to be classified as hazard class IV in accordance with the hazard classification of substances according to the degree of exposure to the body according to GOST 12.1.007-76. or to the V class of toxicity (practically non-toxic substances) according to Hodge, Sterner (1943).
Приведенные примеры позволяют определить предложенные соединения - 1-гидрокси-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3]ундеканий карбоксилаты формул (Ia-Ie) - как биологически активные вещества.The above examples allow us to determine the proposed compounds - 1-hydroxy-1-herma-2,8,9-triox-5-azatricyclo [3.3.3] undecine carboxylates of the formulas (Ia-Ie) - as biologically active substances.
Нами получены новые биологически активные вещества, являющиеся новыми неизвестными ранее солями 1-гидроксигерматрана с окси-, кето-, дикарбоновыми кислотами (I). Получено расширение ряда биологически активных герматранов с органическими кислотами.We have obtained new biologically active substances, which are new previously unknown salts of 1-hydroxyhermatran with hydroxy, keto, dicarboxylic acids (I). An extension of a number of biologically active germatranes with organic acids is obtained.
Промышленная применимостьIndustrial applicability
Полученные новые соединения - соли 1-гидроксигерматрана с окси-, кето-, дикарбоновыми кислотами используются в промышленности, в частности в химической промышленности, а также, как показали исследования, упомянутые предложенные соли являются биологически активными веществами, могут найти применение в качестве новых средств в фармакотерапии, в медицине, медицинской, фармацевтической и пищевой промышленности, в том числе детском питании, для очистки воды, в косметологии, парфюмерии, стоматологии.The obtained new compounds, salts of 1-hydroxyhermatran with hydroxy, keto, and dicarboxylic acids, are used in industry, in particular in the chemical industry, and, as studies have shown, the said proposed salts are biologically active substances that can be used as new agents in pharmacotherapy, in medicine, medical, pharmaceutical and food industries, including baby food, for water treatment, in cosmetology, perfumery, dentistry.
Claims (5)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006146303/04A RU2333912C1 (en) | 2006-12-26 | 2006-12-26 | Salts of 1-hydroxygermatrane with oxy-, keto- and dicarbonic acids |
| PCT/RU2007/000735 WO2008079055A1 (en) | 2006-12-26 | 2007-12-26 | 1-hydroxy-hermatrane salts with oxy-, keto- and poly-carboxylic acids |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006146303/04A RU2333912C1 (en) | 2006-12-26 | 2006-12-26 | Salts of 1-hydroxygermatrane with oxy-, keto- and dicarbonic acids |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2333912C1 true RU2333912C1 (en) | 2008-09-20 |
Family
ID=39562742
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006146303/04A RU2333912C1 (en) | 2006-12-26 | 2006-12-26 | Salts of 1-hydroxygermatrane with oxy-, keto- and dicarbonic acids |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2333912C1 (en) |
| WO (1) | WO2008079055A1 (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102250138B (en) * | 2011-06-08 | 2014-04-23 | 广东药学院 | Germatrane compound as well as preparation method and application thereof |
| WO2013113930A1 (en) | 2012-02-03 | 2013-08-08 | Dsm Ip Assets B.V. | Block copolymer, process and composition |
| RU2741229C1 (en) * | 2020-10-12 | 2021-01-22 | Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр реабилитации и курортологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НМИЦ РК» Минздрава России) | Method for correcting atherogenesis experimentally using 1-hydroxygermatrane |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2108096C1 (en) * | 1995-06-26 | 1998-04-10 | Владимир Флорович Миронов | Compound stimulating during experiment synthesis of immunoglobulins |
| JP2000517340A (en) * | 1996-09-05 | 2000-12-26 | プリマメディック・リミテッド | Germanium 1,3-dicarboxylate complex and its medical use |
| RU2104032C1 (en) * | 1997-03-11 | 1998-02-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Снежный барс" | Method of potentiation of medicinal agent curative effect |
| RU2272624C1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-03-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Сафрон" | Using 1-hydroxygermatrane monohydrate as actoprotecting agent and stimulating tissue respiration in body and method for its preparing |
-
2006
- 2006-12-26 RU RU2006146303/04A patent/RU2333912C1/en active IP Right Revival
-
2007
- 2007-12-26 WO PCT/RU2007/000735 patent/WO2008079055A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2008079055A1 (en) | 2008-07-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Liu et al. | Pharmaceutical salts/cocrystals of enoxacin with dicarboxylic acids: Enhancing in vitro antibacterial activity of enoxacin by improving the solubility and permeability | |
| JPH09136964A (en) | Fulleren derivative as radical trapping agent | |
| JP2020526519A (en) | Branched polyfunctional macromonomers and related polymers and their use | |
| JP2002510320A (en) | Novel nitric oxide releasing amidine and enamine derived diazeniumdiolates, compositions and their uses, and methods for their production | |
| UA56128C2 (en) | A COMPOSITION CONTAINING SELECTIVE INHIBITORS OF VIRAL OR BACTERIAL neuraminidases AND METHODS OF TREATMENT | |
| JPH10168067A (en) | Antitumor, antiviral, antiretroviral and insecticidal spermine derivative | |
| RU2333912C1 (en) | Salts of 1-hydroxygermatrane with oxy-, keto- and dicarbonic acids | |
| Zhu et al. | A novel host-guest complex based on biotin functionalized polyamine-β-cyclodextrin for tumor targeted delivery of luteolin | |
| Alidmat et al. | Synthesis, characterization, molecular docking and cytotoxicity evaluation of new thienyl chalcone derivatives against breast cancer cells | |
| CN103347849B (en) | Fullerene С60Homogeneous polyamino acid and assorted amino acids derivative, its preparation method and the pharmaceutical composition based on this derivative | |
| Zhang et al. | Assembly of two pharmaceutical salts of sparfloxacin with pyrocatechuic acid: Enhancing in vitro antibacterial activity of sparfloxacin by improving the solubility and permeability | |
| Wang et al. | Novel phosphoramidates with porphine and nitrogenous drug: one-pot synthesis and orientation to cancer cells | |
| Khalikov et al. | Synthesis and Characterization of Fullero-C 60 α-Amino Acids with Antiviral Properties | |
| TW202330476A (en) | Hydrate crystal of 5-chloro-4-(3-chloro-4-methylphenyl)-1h-imidazole-2-carbonitrile | |
| Reis et al. | Crystallization of isoniazid in choline-based ionic liquids: Physicochemical properties and anti-tuberculosis activity | |
| Nesterkina et al. | Synthesis, physicochemical properties, and anticonvulsant activity of the GABA complex with a calix [4] arene derivative | |
| Cohen et al. | Polycations. IX. Polyammonium derivatives of cyclodextrins: Syntheses and binding to organic oxyanions | |
| FI79544B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV PRIMYCINSALTER. | |
| CN115385875A (en) | Taxol derivative and preparation method and application thereof | |
| AU2012212707B2 (en) | Homo- and hetero-polyamino-acid derivatives of fullerene C60, method for producing same, and pharmaceutical compositions based on said derivatives | |
| Patel et al. | Synthesis of bile acid-thiadiazole conjugates as antibacterial and antioxidant agents | |
| RU2293086C1 (en) | Triethanolamine tricyclic organogermanic derivatives citrate salts and method for their preparing | |
| JP2004345953A (en) | New quaternary ammonium salt compound having anti-bacterial activity and method for producing the same | |
| JP6887195B1 (en) | New organogermanium compound | |
| WO2017136976A1 (en) | Ionic liquid having methanofullerene carboxylate as anion, and preparation method thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20081227 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20110304 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20191227 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20211015 |