RU2333723C1 - Forecasting method of severity level of hypoxic ischemic brain damage of fetus if mother suffers from diabetus - Google Patents

Forecasting method of severity level of hypoxic ischemic brain damage of fetus if mother suffers from diabetus Download PDF

Info

Publication number
RU2333723C1
RU2333723C1 RU2007106791/14A RU2007106791A RU2333723C1 RU 2333723 C1 RU2333723 C1 RU 2333723C1 RU 2007106791/14 A RU2007106791/14 A RU 2007106791/14A RU 2007106791 A RU2007106791 A RU 2007106791A RU 2333723 C1 RU2333723 C1 RU 2333723C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
fetus
test
severity level
initial value
severity
Prior art date
Application number
RU2007106791/14A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Лили Владимировна Кох (RU)
Лилия Владимировна Кох
Владимир Иванович Орлов (RU)
Владимир Иванович Орлов
нц Анна Яковлевна Баби (RU)
Анна Яковлевна Бабиянц
Original Assignee
ФГУ Ростовский НИИ акушерства и педиатрии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ФГУ Ростовский НИИ акушерства и педиатрии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию filed Critical ФГУ Ростовский НИИ акушерства и педиатрии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию
Priority to RU2007106791/14A priority Critical patent/RU2333723C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2333723C1 publication Critical patent/RU2333723C1/en

Links

Landscapes

  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

FIELD: medicine.
SUBSTANCE: invention relates to medicine, especially to maieutics and pediatry. Doppler velocimetry is carried out, systole-diastolic ratio (CDR) is measured in middle cerebral artery of a fetus before and after physiological testing with breath-holding of a mother. The forecast of severity level of brain damage of a fetus is carried out according to decrease, increase or no reaction on test. Whereby, CDR is additionally measured in arteria of abdominal stalk, and low severity level of brain damage of a fetus is forecasted if CDR value is decreased more than one from the initial value after testing. If the values are increased more than one the average severity level is forecasted, in case if CDR fluctuates in the range of less than one, high severity level is forecasted. The method allows express-forecasting with high level of the results reliability.
EFFECT: express-forecasting of severity level of brain damage of a fetus with high reliability of the results.
3 ex

Description

Сахарный диабет (СД) у беременных женщин является частым заболеванием и встречается у 3-12% из них. В настоящее время не подвергается сомнению высокая вероятность перинатальной патологии у беременных, больных СД. Частота выраженных нарушений внутриутробного развития плода приближается к 100%, они приводят к высокой перинатальной смертности, в ряде регионов России достигающей 40%. Большую озабоченность вызывает заболеваемость новорожденных и детей первых лет жизни, матери которых во время беременности болели.Diabetes mellitus (DM) in pregnant women is a common disease and occurs in 3-12% of them. At present, the high probability of perinatal pathology in pregnant women with diabetes is not questioned. The frequency of severe violations of fetal development is approaching 100%, they lead to high perinatal mortality, which in some regions of Russia reaches 40%. Of great concern is the incidence of newborns and children of the first years of life, whose mothers were ill during pregnancy.

В связи с этим, одной из основных задач здравоохранения, решение которой сможет улучшить демографическую ситуацию в России, является снижение перинатальной заболеваемости и смертности. За последние 15 лет в 4-5 раз возросла общая заболеваемость новорожденных; нарушение физического и нервно-психического развития отмечаются у 25% детей первого года жизни.In this regard, one of the main tasks of healthcare, the solution of which can improve the demographic situation in Russia, is to reduce perinatal morbidity and mortality. Over the past 15 years, the overall incidence of newborns has increased 4-5 times; violation of physical and neuropsychic development is noted in 25% of children in the first year of life.

У детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом, имеются отличительные особенности, так как в периоде внутриутробного развития они находятся в особых условиях - гомеостаз плода нарушен вследствие гипергликемии у матери, гиперинсулинимизма и хронической гипоксии у плода. Новорожденные отличаются по своему внешнему виду, адаптационным способностям и особенностям метаболизма. Высокий удельный вес гипоксически-ишемических повреждений мозга в структуре детской заболеваемости свидетельствует об отсутствии в акушерской практике единого мнения о том, когда, где и каким путем должна быть завершена беременность у женщин с такой экстрагенитальной патологией как сахарный диабет.Children born to women with diabetes have distinctive features, since in the period of intrauterine development they are in special conditions - fetal homeostasis is impaired due to maternal hyperglycemia, hyperinsulinimism and chronic fetal hypoxia. Newborns differ in their appearance, adaptive abilities and metabolic characteristics. The high proportion of hypoxic-ischemic brain damage in the structure of childhood morbidity indicates the absence of consensus in obstetric practice about when, where and in what way pregnancy should be completed in women with extragenital pathology such as diabetes mellitus.

В настоящее время в распоряжении врачей имеется много методов для оценки состояния плода: кардиотокография, допплерометрия, электрокардиография, оценка биофизического профиля (Кулаков В.И. с соавт., 1998, Стрижаков А.Н. с соавт., 1987,1990, 1991, Владимиров Ю.М. с соавт., 1991, Дуду В.И. с соавт., 2000).Currently, doctors have at their disposal many methods for assessing the condition of the fetus: cardiotocography, dopplerometry, electrocardiography, assessment of the biophysical profile (Kulakov V.I. et al., 1998, Strizhakov A.N. et al., 1987, 1990, 1991, Vladimirov, Yu.M. et al., 1991, Dudu V.I. et al., 2000).

В первую очередь речь идет о допплерометрии и КТГ. Первый метод позволяет выявить наличие или отсутствие нарушений состояния плода с точностью 71%, а второй - 75% (Кулаков В.И. с соавт., научно-практический журнал «Акушерство и гинекология», 2000, №4). Помимо недостаточно высокой диагностической точности эти методы позволяют, с нашей точки зрения, оценить состояние плода в состоянии относительного "физического покоя", что не позволяет спрогнозировать реакцию плода на гипоксемию, неизбежно присутствующую в конце беременности, и непосредственно в процессе родового акта. Если адаптационно-компенсаторные резервы плода перед родами достаточны, исход родов и их последствия носят физиологический характер, но если имеет место снижения уровня этих резервов, то потери в здоровье плода непредсказуемы. Актуальность такого подхода находит подтверждение в монографии И.С.Сидоровой "Физиология и патология родовой деятельности" (И.С.Сидорова «Физиология и патология родовой деятельности». Москва, 2000).First of all, we are talking about dopplerometry and CTG. The first method allows you to detect the presence or absence of violations of the fetus with an accuracy of 71%, and the second - 75% (Kulakov V.I. et al., Scientific and practical journal "Obstetrics and Gynecology", 2000, No. 4). In addition to insufficient diagnostic accuracy, these methods allow, from our point of view, to assess the condition of the fetus in a state of relative "physical rest", which does not allow to predict the fetal reaction to hypoxemia, which is inevitably present at the end of pregnancy, and directly during the birth act. If the adaptive-compensatory reserves of the fetus before childbirth are sufficient, the outcome of the birth and their consequences are physiological, but if there is a decrease in the level of these reserves, then the loss in fetal health is unpredictable. The relevance of this approach is confirmed in the monograph by IS Sidorova “Physiology and pathology of labor” (IS Sidorova “Physiology and pathology of labor”, Moscow, 2000).

Таким образом, предлагаемые диагностические методы не позволяют дать убедительную оценку состояния внутриутробного плода с учетом его резервных компенсаторно-приспособительных возможностей, самые высокие требования, к которым предъявляются в конце беременности и во время родов (Сидорова И.С. с соавт., 2000, Абрамченко В.В., 1997).Thus, the proposed diagnostic methods do not allow a convincing assessment of the condition of the fetus taking into account its reserve compensatory-adaptive capabilities, the highest requirements to be met at the end of pregnancy and during childbirth (Sidorova I.S. et al., 2000, Abramchenko V.V., 1997).

Прототипом изобретения нами выбран способ прогнозирования степени тяжести гипоксически-ишемических повреждений головного мозга плода, описанный в методических рекомендациях («Прогнозирование и диагностика перинатальных повреждений мозга у потомства больных сахарным диабетом матерей». - Методические рекомендации. - Москва. - 2002 г.), подготовленных кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета №1 Российского Государственного Медицинского Университета. Разработанная методика прогнозирования и доклинической диагностики перинатальных повреждений мозга у потомства больных СД матерей, заключается в определении содержания нейроспецифических белков (НСБ) в сыворотке крови у женщин при планировании беременности, у беременных и их новорожденных.With the prototype of the invention, we have chosen a method for predicting the severity of hypoxic-ischemic damage to the brain of the fetus, described in the methodological recommendations ("Prediction and diagnosis of perinatal brain damage in the offspring of mothers with diabetes mellitus." - Methodological recommendations. - Moscow. - 2002) Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of Medicine No. 1 of the Russian State Medical University. The developed method for predicting and preclinical diagnosis of perinatal brain injuries in the offspring of patients with diabetes mellitus is to determine the content of neurospecific proteins (NSF) in the blood serum of women in planning pregnancy, in pregnant women and their newborns.

Недостатки прототипа в том, что данный метод инвазивен, требует специального оборудования для проведения иммуноферментного анализа, полученные результаты можно оценить только через несколько дней.The disadvantages of the prototype is that this method is invasive, requires special equipment for enzyme-linked immunosorbent assay, the results can be evaluated only after a few days.

Указанные недостатки устраняются в заявляемом изобретении. Задача заявляемого изобретения состоит в том, чтобы разработать неинвазивный, доступный экспресс-метод выявления степени тяжести гипоксии головного мозга плода с высокой точностью, длительностью проведения не более 10-15 минут.These disadvantages are eliminated in the claimed invention. The task of the invention is to develop a non-invasive, affordable express method for detecting the severity of fetal brain hypoxia with high accuracy, the duration of not more than 10-15 minutes.

Для решения данной задачи у беременных с сахарным диабетом в 22-24 нед; 30-34 нед; 36-38 нед. гестации производят исследование показателей кровотока путем проведения допплерометрии, измеряют систолодиастолическое отношение в средней мозговой артерии плода и в артерии пуповины в свободном участке до проведения физиологической пробы и после проведения физиологической пробы, и если величина исследуемых показателей после проведения физиологической пробы уменьшается более чем на единицу от исходного значения, то прогнозируют легкую степень тяжести повреждений головного мозга плода, если эти показатели увеличиваются более чем на единицу от исходного значения, то прогнозируют среднюю степень тяжести повреждений головного мозга плода, если эти показатели остаются неизменными (т.е. колебания в показателях происходят в пределах менее единицы), то прогнозируют тяжелую степень тяжести повреждений головного мозга плода.To solve this problem in pregnant women with diabetes at 22-24 weeks; 30-34 weeks; 36-38 weeks gestation studies blood flow parameters by Dopplerometry, measures the systolodiastolic ratio in the middle cerebral artery of the fetus and in the umbilical artery in a free area before a physiological test and after a physiological test, and if the magnitude of the test parameters after a physiological test decreases by more than one from the original values, then they predict a mild severity of damage to the brain of the fetus, if these indicators increase by more than per unit of the initial value, then the average severity of damage to the fetal brain is predicted, if these indicators remain unchanged (i.e. fluctuations in the indicators occur within less than one), then a severe severity of damage to the fetal brain is predicted.

С целью выяснения адаптационно-компенсаторных возможностей плода в I, II и III клинических группах (I группу составили беременные с физиологическим течение беременности, II группу составили беременные с ИЗСД, в III группу вошли беременные с гестационным сахарным диабетом) мы использовали физиологическую пробу с задержкой дыхания матери.In order to clarify the adaptive-compensatory abilities of the fetus in clinical groups I, II and III (pregnant women with physiological pregnancy were in group I, pregnant women with IDDM were in group II, pregnant women with gestational diabetes were included in group III), we used a physiological breath-holding test mothers.

Использование функциональных тестов для изучения компенсаторно-приспособительных процессов в организме плода основано на том, что эти тесты моделируют повседневные реакции материнского организма, на которые в той или иной степени реагирует плод. Изменение качественного состава плацентарной крови, а также изменение интенсивности плацентарного кровотока воспринимается плодом. Поэтому в оценке плацентарно-плодового и мозгового кровообращения у плода целесообразно использовать такие функциональные нагрузки как физиологические пробы с задержкой дыхания матери, приводящие к изменению газового состава крови.The use of functional tests to study the compensatory-adaptive processes in the fetus is based on the fact that these tests simulate the everyday reactions of the mother's body, to which the fetus reacts to one degree or another. A change in the qualitative composition of placental blood, as well as a change in the intensity of placental blood flow, is perceived by the fetus. Therefore, in assessing the placental-fetal and cerebral blood circulation in the fetus, it is advisable to use such functional loads as physiological tests with a delayed breathing of the mother, leading to a change in the gas composition of the blood.

Нами изучены реакции плода на физиологическую пробу с задержкой дыхания у беременных с сахарным диабетом и произведено исследование показателей кровотока таких, как систолодиастолического отношения (СДО) в средней мозговой артерии плода и в артерии пуповины в свободном участке в следующие сроки: 22-24 нед; 30-34 нед; 36-38 нед. При проведении данного исследования было выявлено 3 варианта изменения СДО в исследуемых сосудах: повышение показателей СДО от исходного значения (данная реакция расценивается как спазм сосудов), снижение показателей СДО от исходного значения (данная реакция расценивается как дилатация сосудов), и отсутствие изменений показателей СДО от исходного значения (данный тип реакции расценивается как ареактивность).We studied the reaction of the fetus to a physiological test with a delay in breathing in pregnant women with diabetes mellitus and studied blood flow indicators such as systolodiastolic ratio (SDS) in the middle cerebral artery of the fetus and in the umbilical cord artery in a free area in the following periods: 22-24 weeks; 30-34 weeks; 36-38 weeks When conducting this study, 3 variants of changes in diabetes mellitus in the studied vessels were revealed: an increase in the SDO indicators from the initial value (this reaction is regarded as a spasm of the vessels), a decrease in the SDO indicators from the initial value (this reaction is regarded as a dilatation of blood vessels), and the absence of initial value (this type of reaction is regarded as reactivity).

Согласно данным литературы имеется три типа реакции фетального кровотока плода на функциональную пробу с задержкой дыхания (М.Ю.Гиляновский. канд. диссерт., 2003). Первый тип реакции характеризуется централизацией феталыюго кровотока в виде ответной реакции плода на пробу с задержкой дыхания, что допплерометрически проявляется в виде снижения индексов резистентности кривых скоростей кровотока (КСК) СМА во время функциональной пробы с задержкой дыхания. Данная реакция СМА расценивается как дилатация. Второй тип реакции характеризуется децентрализацией фетального кровотока в виде ответной реакции плода на пробу с задержкой дыхания, что допплерометрически проявляется в виде повышения индексов резистентности КСК СМА во время функциональной пробы с задержкой дыхания. Данная реакция СМА расценивается как спазм. Третий тип реакции характеризуется отсутствием изменений фетального кровотока в ответ на пробу с задержкой дыхания, что допплерометрически проявляется в виде отсутствия изменений индексов резистентности КСК СМА после функциональной пробы с задержкой дыхания. Данная реакция СМА расценивается как ареактивность.According to the literature, there are three types of fetal blood flow reactions to a functional test with breath holding (M.Yu. Gilyanovsky. Ph.D. dissert., 2003). The first type of reaction is characterized by centralization of fetal blood flow in the form of a fetal response to a breath-hold test, which is dopplerometrically manifested as a decrease in the resistance index of blood flow velocity curves (SSC) of SMA during a functional breath-hold test. This SMA reaction is regarded as dilatation. The second type of reaction is characterized by decentralization of fetal blood flow in the form of a fetal response to a breath-hold test, which manifests itself dopplerometrically in the form of an increase in KSK SMA resistance indices during a functional breath-hold test. This SMA reaction is regarded as a spasm. The third type of reaction is characterized by the absence of changes in fetal blood flow in response to a breath-hold test, which is dopplerometrically manifested as the absence of changes in KSK SMA resistance indices after a functional breath-hold test. This SMA reaction is regarded as a reactivity.

Механизм I типа реакции, т.е. дилатация сосудов как в СМА так и в АП плода объясняется следующим образом: при физиологических условиях изменения сосудистой резистентности в 1-2 раза приводит к изменению объемной скорости кровотока через данный сосуд в 16 раз (Mc Donald D.A., 1960). В свою очередь, усиление объемной скорости кровотока в СМА приводит к увеличению поступления оксигенированной крови к головному мозгу плода в условиях гипоксемического воздействия. Очевидно, что данная адаптационная реакция для плода является оптимальной, когда необходимо очень быстро произвести гемодинамическую перестройку с целью защиты от гипоксемии жизненно важных органов.The mechanism of type I reaction, i.e. vessel dilatation both in SMA and in fetal AP is explained as follows: under physiological conditions, changes in vascular resistance by 1–2 times lead to a 16-fold change in the volumetric velocity of blood flow through a given vessel (Mc Donald D.A., 1960). In turn, an increase in the volumetric blood flow velocity in SMA leads to an increase in the supply of oxygenated blood to the fetal brain under hypoxemic conditions. Obviously, this adaptive reaction for the fetus is optimal when it is necessary to carry out hemodynamic reconstruction very quickly in order to protect vital organs from hypoxemia.

При II типе ответной реакции сосудов (увеличение показателей СДО от исходных значений на 1,0 и более) таких как СМА и АП происходит снижение объемной скорости кровотока из-за гипоксемического воздействия, вызванного физиологической пробой с задержкой дыхания матери. А снижение объемной скорости кровотока в СМА приводит к снижению поступления оксигенированной крови к головному мозгу плода в условиях гипоксемического воздействия. В результате происходит нарушение регуляторных механизмов централизации кровообращения, проявляющиеся парадоксальной реакцией фетальной гемодинамики, указывающей на лимит компенсаторно-адаптационных резервов плода. Длительный спазм мозговых сосудов играет важную роль в снижении компенсаторных возможностей, что приводит к нарушению процессов адаптации в раннем неонатальном периоде. Следовательно, данная адаптационная реакция для плода не может быть отнесена к физиологической. Спазм артерий пуповины в ответ на гипоксемическое воздействие, расценивается как проявление централизации плодового кровотока, обусловленной адаптационным механизмом, блокирующим депонирование крови в плаценте, которая не способна из-за морфологических изменений к усилению перфузии и оксигенации.In type II vascular response (an increase in SDO from the initial values of 1.0 or more) such as SMA and AP, the volumetric blood flow velocity decreases due to hypoxemic effects caused by physiological breakdown with maternal breath holding. A decrease in the volumetric blood flow velocity in SMA leads to a decrease in the supply of oxygenated blood to the fetal brain under hypoxemic conditions. As a result, there is a violation of the regulatory mechanisms of centralization of blood circulation, manifested by a paradoxical reaction of fetal hemodynamics, indicating a limit of compensatory-adaptive reserves of the fetus. Prolonged spasm of the cerebral vessels plays an important role in reducing the compensatory capabilities, which leads to disruption of adaptation processes in the early neonatal period. Therefore, this adaptation reaction for the fetus cannot be attributed to the physiological. A spasm of the umbilical arteries in response to hypoxemic effects is regarded as a manifestation of centralization of the fetal blood flow due to an adaptive mechanism that blocks the deposition of blood in the placenta, which is not capable of enhancing perfusion and oxygenation due to morphological changes.

При III типе ответной реакции сосудов, т.е. при отсутствии изменений показателей СДО на физиологическую пробу с задержкой дыхания, согласно данным литературы отмечаются глубокие и стойкие нарушения в сосудистой стенке в результате выраженности гипоксических изменений головного мозга плода, и данный тип реакции является не адекватной ответной реакцией плода, который приводит к выраженным изменениям головного мозга как плода, так и, в последствии, новорожденного.In type III vascular response, i.e. in the absence of changes in the indices of LMS on a physiological test with breath holding, according to the literature, deep and persistent disturbances in the vascular wall are observed as a result of the severity of hypoxic changes in the fetal brain, and this type of reaction is an inadequate response of the fetus, which leads to pronounced changes in the brain both the fetus and, subsequently, the newborn.

Необходимо отметить, что при I типе ответной реакции, т.е. дилатация сосудов могут происходить незначительные нарушения в сосудистой стенке в результате чего возникает легкая степень церебральной ишемии, тогда как при II типе ответной реакции, т.е при спазме сосудов как головного мозга, так и артерий пуповины происходит нарушение регуляторных механизмов централизации кровообращения и это приводит к возникновению церебральной ишемии средней степени тяжести. Тяжелая форма церебральной ишемии возникает при стойких нарушениях в сосудистой стенке, и говорит о выраженности гипоксического поражения головного мозга плода. При проведении физиологической пробы с задержкой дыхания возникает ареакция, т.е III тип ответной реакции.It should be noted that with type I response, i.e. minor dysfunctions in the vascular wall can occur, resulting in a mild degree of cerebral ischemia, whereas in type II response, i.e. in case of vasospasm of both the brain and umbilical arteries, the regulatory mechanisms of centralization of blood circulation are disturbed and this leads to the occurrence of cerebral ischemia of moderate severity. Severe cerebral ischemia occurs with persistent violations in the vascular wall, and indicates the severity of hypoxic damage to the brain of the fetus. When conducting a physiological test with a delay in breathing, a reaction occurs, i.e. the III type of response.

Способ осуществляют следующим образом. Исследование проводят при помощи ультразвукового аппарата Toshiba (Eccocee) SSA-340A с цветным доплеровским картированием, используют конвексный электронный датчик с диапазоном частот 3,5-6,5 MHz в положении беременной - лежа на спине. После исследования кровотока допплерометрическим методом в исходном состоянии, беременной предлагают сделать глубокий выдох и задержать дыхание до непроизвольного вдоха. После окончания пробы вновь проводят исследование кровотока в тестируемых артериях.The method is as follows. The study is carried out using a Toshiba (Eccocee) SSA-340A ultrasound machine with color Doppler mapping, using a convex electronic sensor with a frequency range of 3.5-6.5 MHz in the pregnant position - lying on your back. After examining the blood flow with the Doppler method in the initial state, the pregnant woman is offered to take a deep exhalation and hold her breath until an involuntary inhalation. After the end of the test, blood flow in the tested arteries is again examined.

Работоспособность способа подтверждается следующими клиническими примерами.The efficiency of the method is confirmed by the following clinical examples.

Пример 1. А-ко Т.Н., 31 г., находилась на стационарном лечении в отделении патологии беременных в сроке 30 нед. беременности. DS: Беременность 30 нед. Гестационный сахарный диабет. ФПН. Хр. пиелонефрит. Астеновегетативный синдром. Эндоцервицит.Example 1. A-ko T.N., 31, was hospitalized in the department of pathology of pregnant women in the period of 30 weeks. pregnancy. DS: Pregnancy 30 weeks. Gestational diabetes. FPN. Chr. pyelonephritis. Asthenovegetative syndrome. Endocervicitis.

Из анамнеза: данная беременность первая. Первая половина беременности протекала благополучно. В сроке 18 нед. выявлена анемия I степени. На д/учете в ж/к состоит с 5 нед. беременности. Первая госпитализация в отделение патологии беременных проведена в сроке 15 нед., вторая госпитализация состоялась в сроке 22 нед., где и был выставлен диагноз - гестационный сахарный диабет. В данном сроке проведена допплерометрическая оценка гемодинамики плода с использованием физиологической пробы с задержкой дыхания матери. Выявлено: СДО СМА исходное значение - 3,6; после пробы - 2,6 (отмечается уменьшение показателей от исходного значения на 1,0 вследствие дилатация сосудов). В АП СДО исходное значение - 2,55; после пробы - 1,46 (отмечается уменьшение показателей от исходного значения более чем на 1,0 вследствие дилатации сосудов).From the anamnesis: this pregnancy is the first. The first half of pregnancy was proceeding safely. In a period of 18 weeks. Anemia of the first degree is revealed. On d / registered in a / c consists of 5 weeks. pregnancy. The first hospitalization in the Department of Pregnancy Pathology was carried out in the period of 15 weeks, the second hospitalization took place in the period of 22 weeks, where the diagnosis was made - gestational diabetes. In this period, a dopplerometric assessment of fetal hemodynamics was carried out using a physiological test with maternal breath holding. Revealed: SDO AGR initial value - 3.6; after the test - 2.6 (there is a decrease in indicators from the initial value by 1.0 due to dilatation of blood vessels). In AP SDO, the initial value is 2.55; after the test - 1.46 (there is a decrease in indicators from the initial value by more than 1.0 due to dilatation of blood vessels).

Затем повторно проводится допплерометрия с использованием физиологической пробы с задержкой дыхания в сроке 30-31 нед. отмечается, что СДО СМА плода исходное значение составляет - 4,6; после пробы - 3,29 (отмечается уменьшение показателей от исходного значения более чем на 1,0 вследствие дилатации сосудов), СДО АП исходное значение составляет - 2,18; после пробы - 1,36 (отмечается уменьшение показателей от исходного значения более чем на 1,0 вследствие дилатации сосудов).Dopplerometry is then repeated using a physiological test with a breath hold of 30-31 weeks. it is noted that the SDO of the SMA of the fetus, the initial value is - 4.6; after the test - 3.29 (there is a decrease in indicators from the initial value by more than 1.0 due to dilatation of blood vessels), SDO AP initial value is - 2.18; after the test - 1.36 (there is a decrease in indicators from the initial value by more than 1.0 due to dilatation of blood vessels).

На дородовую госпитализацию пациентка поступает в сроке 36 нед. беременности с DS: Беременность 36 нед. Гестационный сахарный диабет. Многоводие. Хр. пиелонефрит. Эндоцервицит. При проведении допплерометрической оценки с использованием физиологической пробы с задержкой дыхания выявлено: СДО СМА плода исходное значение - 3,8; после пробы - 2,69 (отмечается уменьшение показателей от исходного значения более чем на 1,0 вследствие дилатации сосудов). СДО АП плода исходное значение - 2,42; после проведения пробы - 1,18 (отмечается уменьшение показателей от исходного значения более чем на 1,0 вследствие дилатации сосудов).The patient arrives at antenatal hospitalization in the period of 36 weeks. pregnancy with DS: Pregnancy 36 weeks. Gestational diabetes. Polyhydramnios. Chr. pyelonephritis. Endocervicitis. When conducting a dopplerometric assessment using a physiological test with a breath-holding, it was revealed: FMS of the fetal SMA initial value - 3.8; after the test - 2.69 (there is a decrease in indicators from the initial value by more than 1.0 due to dilatation of blood vessels). SDO AP of the fetus, the initial value is 2.42; after the test - 1.18 (there is a decrease in indicators from the initial value by more than 1.0 due to dilatation of blood vessels).

В сроке 38 нед. через естественные родовые пути родился живой мальчик массой - 3.550 г, длиной - 45 см, оценен по шкале Апгар как 8-9 баллов. На 2-е сутки проведена нейросонограмма и консультация невропатолога, выставлен диагноз - церебральная ишемия I степени (легкая степень тяжести).In a period of 38 weeks. through the birth canal a lively boy was born weighing 3.550 g, length - 45 cm, estimated on the Apgar scale as 8-9 points. On the 2nd day, a neurosonogram and consultation of a neurologist was carried out, the diagnosis was made - cerebral ischemia of the first degree (mild severity).

Таким образом, данный тип ответной реакции сосудов на проведение физиологической пробы с задержкой дыхания матери, т.е. уменьшение показателей СДО как в СМА, так и в АП от исходного значения на 1,0 и более, вследствие дилатации сосудов, во II и в III триместрах беременности, может приводить к легкой степени выраженности гипоксически-ишемических повреждений головного мозга плода.Thus, this type of vascular response to a physiological test with a holding breath of the mother, i.e. a decrease in SDO indicators both in SMA and in AP from the initial value by 1.0 or more, due to dilatation of vessels, in the II and III trimesters of pregnancy, can lead to a mild degree of hypoxic-ischemic damage to the brain of the fetus.

Пример 2. Л-ич О.Ю., 25 лет, находилась на стационарном лечении в отделении патологии беременных РНИИАП с DS: Беременность 22-23 нед. ИЗСД тяж. теч., компенсация.Example 2. L-ich O.YU., 25 years old, was hospitalized in the Department of Pregnancy Pathology RNIIAP with DS: Pregnancy 22-23 weeks. ISDM heavy. tech., compensation.

Из анамнеза: данная беременность вторая, первая закончилась самоабортом в сроке 8 нед. ИЗСД страдает с 18 лет. I-я половина данной беременности: в сроке 10 нед. перенесено однократно гипосостояние, увеличена доза инсулина с 26 Ед. до 40 Ед.From the anamnesis: this pregnancy is second, the first ended with self-abortion in the period of 8 weeks. IDDM suffers from the age of 18. I-half of this pregnancy: in the period of 10 weeks. Hypo-state was transferred once, the dose of insulin was increased from 26 units. up to 40 units

В сроке 22-23 нед. проведена допплерометрическая оценка гемодинамики плода с использованием физиологической пробы с задержкой дыхания матери. Выявлено: СДО СМА исходное значение - 4,0; после пробы - СДО СМА 5,82 (отмечается увеличение показателей от исходного значения более чем на 1,0 вследствие спазма сосудов). В артерии пуповины наблюдается такая же реакция: СДО АП исходное значение - 2,15; после пробы СДО АП - 3,15 (отмечается увеличение показателей от исходного значения на 1,0 в результате спазма сосудов).In the period of 22-23 weeks. Dopplerometric assessment of fetal hemodynamics was carried out using a physiological test with maternal breath holding. Revealed: SDO SMA initial value - 4.0; after the test - SDA SMA 5.82 (there is an increase in indicators from the initial value by more than 1.0 due to vasospasm). In the umbilical artery, the same reaction is observed: SDO AP initial value - 2.15; after the test, SDO AP - 3.15 (there is an increase in indicators from the initial value by 1.0 as a result of vasospasm).

Затем в сроке 30-31 нед. повторно проведена допплерометрия с использованием физиологической пробы с задержкой дыхания матери и обнаружено, что СДО СМА исходное значение составляет - 3,64; после пробы - 5,2 (отмечается увеличение показателей от исходного значения более чем на 1,0 в результате спазма сосудов). Та же реакция наблюдается и в сосудах пуповины, так СДО АП до пробы - 2,39; после пробы - 3,82.Then in the period of 30-31 weeks. Dopplerometry was repeated using a physiological test with maternal breathing retardation and it was found that the SDA SMA initial value is 3.64; after the test - 5.2 (there is an increase in indicators from the initial value by more than 1.0 as a result of vasospasm). The same reaction is observed in the vessels of the umbilical cord, so SDO AP before the test - 2.39; after the test - 3.82.

На дородовую госпитализацию пациентка поступает со следующим диагнозом: Беременность 36-37 нед. ИЗСД тяж. течение, субкомпенсация. При проведении допплерометрии отмечено, что СДО СМА исходное значение составляет - 3,2; после проведения пробы СДО СМА - 4, 6. СДО АП исходное значение - 2,18; после пробы - 3,42 (отмечается увеличение показателей от исходного значения более чем на 1,0 в результате спазма сосудов).The patient is admitted to antenatal hospitalization with the following diagnosis: Pregnancy 36-37 weeks. ISDM heavy. course, subcompensation. When conducting dopplerometry, it was noted that the SDA SMA initial value is - 3.2; after the test, SDO СМА - 4, 6. SDO AP initial value - 2.18; after the test - 3.42 (there is an increase in indicators from the initial value by more than 1.0 as a result of vasospasm).

В сроке 37-38 нед. беременности произведено плановое оперативное родоразрешение путем операции кесарево сечение. Родился мальчик массой - 4.200 г, длиной - 48 см, с типичными признаками диабетической фетопатии, оценен по шкале Ангар как 7-8 баллов. На 2-е сутки проведена нейросонограмма и консультация невропатолога, выставлен диагноз - церебральная ишемия II степени (средняя степень тяжести).In the period of 37-38 weeks. During pregnancy, planned surgical delivery by cesarean section was performed. A boy was born weighing 4,200 g, length 48 cm, with typical signs of diabetic fetopathy, and was rated on the Hangar scale as 7-8 points. On the 2nd day, a neurosonogram and consultation of a neurologist was carried out, a diagnosis of cerebral ischemia of the II degree (moderate severity) was made.

Таким образом, данный тип ответной реакции сосудов на проведение физиологической пробы с задержкой дыхания матери, т.е увеличение показателей СДО как в СМА, так и в АП на 1,0 и более, вследствии спазма сосудов, во II и III триместрах беременности, приводит к средней степени выраженности гипоксически-ишемических повреждений головного мозга плода.Thus, this type of response of blood vessels to a physiological test with a delayed breathing of the mother, i.e. an increase in SDO in both SMA and AP by 1.0 or more, due to vascular spasm, in the II and III trimesters of pregnancy, to a moderate degree of hypoxic-ischemic damage to the brain of the fetus.

Пример 3. Н-ва О.Б., 28 лет, находилась на стационарном лечении в отделении патологии беременных с DS: Беременность 23-24 нед. Многоводие. ИЗСД тяжелое течение. ФПН. Диабетическая нефропатия. Синдром гиперандрогении, компенсация.Example 3. N-va O.B., 28 years old, was hospitalized in the department of pathology of pregnant women with DS: Pregnancy 23-24 weeks. Polyhydramnios. ISDM severe course. FPN. Diabetic nephropathy. Hyperandrogenism syndrome, compensation.

Из анамнеза: Данная беременность вторая, первая закончилась родами в сроке 34 нед. - антенатальная гибель плода в возрасте 26 лет. ИЗСД страдает с 15 лет.From the anamnesis: This pregnancy is second, the first ended in childbirth in the period of 34 weeks. - antenatal fetal death at the age of 26 years. IDDM has been suffering since 15 years.

На диспансерный учет в ж/к по месту жительства встала в сроке 13 нед. беременности. Первая половина беременности протекала не благополучно: в сроке 4-5 нед. перенесена ОРВИ с повышением температуры тела до 39°С. До 12 нед. беременности испытывала гипосостояния не реже 1 раза в неделю.She entered the dispensary registration in the hospital at the place of residence in the period of 13 weeks. pregnancy. The first half of the pregnancy was not successful: in the period of 4-5 weeks. ARVI was transferred with an increase in body temperature to 39 ° C. Up to 12 weeks In pregnancy, she experienced hypo states at least 1 time per week.

Во второй половине беременности в сроке 20 нед. выставлен диагноз ФПН. Анемия беременных I степени. Диабетическая нефропатия. В 23-24 нед. проведена допплерометрическая оценка гемодинамики плода с использованием физиологической пробы с задержкой дыхания матери, выявлено: СДО СМА плода исходное значение составляет - 4,0; после проведения пробы - 5,83 (отмечается спазм сосудов), в АП плода СДО исходное значение составляет - 2,62; после пробы - 2,82 (отмечается спазм).In the second half of pregnancy in the period of 20 weeks. diagnosed with FPI. Anemia of pregnant women I degree. Diabetic nephropathy. At 23-24 weeks. Dopplerometric assessment of fetal hemodynamics was carried out using a physiological test with maternal breathing retardation, revealed: FMS of the fetal SMA, the initial value is 4.0; after the test - 5.83 (vasospasm is noted), in the AP of the fetus, the initial value is 2.62; after the test - 2.82 (spasm is noted).

Повторно допплерометрическая оценка гемодинамики плода с использованием физиологической пробы проводится в сроке 32 нед. беременности. Обнаружено: СДО в СМА плода исходное значение составляет - 5,13; после проведения пробы - 7,5 (спазм сосудов), в АП плода СДО исходное значение составляет - 2,73; после пробы - 2,71 (отсутствие динамики изменений показателей от исходного значения на 1,0, т.е. ареакция).Re-Dopplerometric assessment of fetal hemodynamics using a physiological test is performed at 32 weeks. pregnancy. Found: LMS in the SMA of the fetus, the initial value is 5.13; after the test - 7.5 (spasm of the vessels), in the AP of the fetus LMS the initial value is 2.73; after the test - 2.71 (absence of dynamics of changes in indicators from the initial value by 1.0, i.e., the reaction).

В сроке 36-37 нед. пациентка поступает на дородовую госпитализацию с DS: Беременность 36-37 нед. Многоводие. Крупный плод. ИЗСД тяж. течение, декомпенсация. Диабетическая нефропатия. Синдром гиперандрогении, компенсация. В данном сроке проводится допплерометрический контроль состояния плода с использованием физиологической пробы с задержкой дыхания матери, при исследовании выявлено: СДО СМА плода исходное значение - 5,97; после пробы - 5,9 (отсутствие динамики изменений показателей от исходного значения на 1,0, т.е. ареакция), СДО в АП исходное значение - 2,2; после пробы - 2,18 (отсутствие динамики изменений показателей от исходного значения на 1,0, т.е. ареакция).In the period 36-37 weeks. the patient enters prenatal hospitalization with DS: Pregnancy 36-37 weeks. Polyhydramnios. Large fruit. ISDM heavy. course, decompensation. Diabetic nephropathy. Hyperandrogenism syndrome, compensation. Dopplerometric monitoring of the state of the fetus is carried out within this period using a physiological test with maternal breath holding, the study revealed: FMS of the fetal SMA initial value - 5.97; after the test - 5.9 (the absence of dynamics of changes in indicators from the initial value by 1.0, i.e., the reaction), LMS in AP the initial value is 2.2; after the test - 2.18 (the absence of dynamics of changes in indicators from the initial value by 1.0, i.e., the reaction).

В сроке 37 нед. беременности, учитывая ухудшение течения сахарного диабета, его декомпенсацию, а также наличие ареактивной реакции на проведение физиологической пробы с задержкой дыхания матери, произведено оперативное родоразрешение путем операции кесарево сечение. Родилась живая девочка массой - 4300 г, длиной - 49 см, с характерными признаками диабетической фетопатии, оцененной по шкале Апгар как 6-7 баллов. На 2-е сутки проведена нейросонограмма и консультация невропатолога, выставлен диагноз - церебральная ишемия III степени (тяжелая).In a period of 37 weeks. pregnancy, taking into account the worsening course of diabetes mellitus, its decompensation, as well as the presence of an reactive reaction to a physiological test with holding the breath of the mother, an operative delivery was performed by cesarean section. A live girl was born weighing 4300 g, length - 49 cm, with characteristic signs of diabetic fetopathy, estimated on the Apgar scale as 6-7 points. On the 2nd day, a neurosonogram and consultation of a neuropathologist were carried out, a diagnosis of cerebral ischemia of the third degree (severe) was made.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют, что при преобладании ареакции в СМА и АП плода на физиологическую пробу с задержкой дыхания матери при ИЗСД в III триместре беременности у новорожденных выявляется тяжелая степень выраженности гипоксически-ишемических повреждений головного мозга.Thus, the results obtained indicate that with a predominance of the reaction in the SMA and AP of the fetus to a physiological test with maternal respiratory arrest during IDDM in the third trimester of pregnancy, a severe degree of severity of hypoxic-ischemic brain damage is revealed in newborns.

Допплерометрическая оценка гемодинамики плода с использованием физиологической пробы с задержкой дыхания матери проведена 160 беременным, из них 80 человек составили беременные с физиологическим течением беременности (I группа), 50 женщин с ИЗСД (II группа), и 30 человек с гестационным сахарным диабетом (III группа).Dopplerometric assessment of fetal hemodynamics using a physiological test with maternal breathing was performed by 160 pregnant women, 80 of them were pregnant with physiological pregnancy (group I), 50 women with IDDM (group II), and 30 people with gestational diabetes (group III )

Получены следующие данные: в I группе обследуемых преимущественно наблюдалась такая реакция сосудов как дилатация, при этом у новорожденных либо не было изменений головного мозга плода, либо отмечалась легкая степень церебральной ишемии.The following data were obtained: in the first group of subjects, such a vascular reaction as dilatation was predominantly observed, while the newborns either did not have changes in the fetal brain, or a slight degree of cerebral ischemia was noted.

Во II группе обследуемых проба на задержку дыхания матери в конце беременности преимущественно была ареактивная, у новорожденных отмечалась тяжелая форма церебральной ишемии.In the II group of the examined, the test for holding the breath of the mother at the end of pregnancy was predominantly reactive, in newborns a severe form of cerebral ischemia was noted.

В III группе обследуемых преимущественно отмечался спазм сосудов на проведение физиологической пробы с задержкой дыхания матери, при этом у новорожденных наблюдалась средняя степень тяжести церебральной ишемии.In the III group of the examined, there was predominantly a vasospasm for conducting a physiological test with a holding of the mother’s breath, while in newborns, a moderate severity of cerebral ischemia was observed.

Преимущества данного метода заключаются в том, что данная методика в первую очередь проводится неинвазивным путем, не требует дополнительных материальных затрат, является легко доступной в интерпретации полученных данных, и занимает около 10-15 минут времени.The advantages of this method are that this technique is primarily carried out non-invasively, does not require additional material costs, is easily accessible in the interpretation of the obtained data, and takes about 10-15 minutes.

Прогнозирование перинатальных повреждений мозга у потомства, больных СД матерей по допплерометрической оценке состояния плода с использованием физиологической пробы с задержкой дыхания матери является наиболее перспективным методом снижения этой патологии, т.к. будет способствовать предупреждению и своевременной терапии перинатальных осложнений.Prediction of perinatal brain injuries in offspring of patients with diabetes of mothers using a Dopplerometric assessment of the condition of the fetus using a physiological test with maternal breath holding is the most promising method for reducing this pathology, because will help prevent and timely treat perinatal complications.

Claims (1)

Способ прогнозирования степени тяжести гипоксически-ишемических повреждений головного мозга плода при сахарном диабете, включающий проведение допплерометрии, измерение систоло-диастолического отношения (СДО) в средней мозговой артерии плода до и после проведения физиологической пробы с задержкой дыхания матери и прогнозирование степени тяжести повреждения головного мозга плода по уменьшению, увеличению или по отсутствию реакции на пробу, отличающийся тем, что дополнительно определяют СДО в артерии пуповины и при уменьшении значений СДО исследуемых показателей более чем на единицу от исходного значения после пробы - прогнозируют легкую степень тяжести повреждений головного мозга плода; при увеличении этих показателей более чем на единицу - среднюю степень тяжести; а при колебаниях СДО в пределах меньше единицы - тяжелую степень тяжести повреждений головного мозга плода.A method for predicting the severity of hypoxic-ischemic damage to the fetal brain in diabetes mellitus, including dopplerometry, measuring the systole-diastolic ratio (SDS) in the middle cerebral artery of the fetus before and after a physiological test with holding the breath of the mother and predicting the severity of damage to the fetal brain to reduce, increase, or in the absence of reaction to the sample, characterized in that it additionally determines the DLS in the umbilical artery and with a decrease in th SDO of the studied parameters is more than one unit from the initial value after the sample — a slight severity of damage to the fetal brain is predicted; with an increase in these indicators by more than one, an average degree of severity; and with SDO fluctuations within less than one, a severe severity of damage to the fetal brain.
RU2007106791/14A 2007-02-22 2007-02-22 Forecasting method of severity level of hypoxic ischemic brain damage of fetus if mother suffers from diabetus RU2333723C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2007106791/14A RU2333723C1 (en) 2007-02-22 2007-02-22 Forecasting method of severity level of hypoxic ischemic brain damage of fetus if mother suffers from diabetus

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2007106791/14A RU2333723C1 (en) 2007-02-22 2007-02-22 Forecasting method of severity level of hypoxic ischemic brain damage of fetus if mother suffers from diabetus

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2333723C1 true RU2333723C1 (en) 2008-09-20

Family

ID=39867821

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007106791/14A RU2333723C1 (en) 2007-02-22 2007-02-22 Forecasting method of severity level of hypoxic ischemic brain damage of fetus if mother suffers from diabetus

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2333723C1 (en)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2486869C1 (en) * 2012-02-06 2013-07-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИМПС" СО РАМН) Method of predicting risk of cerebral ischemia development in newborn babies
RU2671584C1 (en) * 2017-09-26 2018-11-02 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России) Method for the diagnosis of fetal hypoxia with doubtful variants of cardiotogram

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ГИЛЯНОВСКИЙ М.Ю. и др. Изменение мозгового кровотока плода при функциональной пробе с задержкой дыхания - Росс. вестник акушера-гинеколога, 2005, 5, 1, с.66-69. *
ТАЛАНТОВА О.Е. Становление плацентарной гемодинамики при сахарном диабете 1 типа у матери и его значение для развития головного мозга плода - автореф. дисс., 2003, с.4-18. EVANS МК, О BRAIEN В. Gestational diabetes: the meaning of an at-risk pregnancy - Qual Health Res. 2005 Jan; 15(1): 66-81. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2486869C1 (en) * 2012-02-06 2013-07-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИМПС" СО РАМН) Method of predicting risk of cerebral ischemia development in newborn babies
RU2671584C1 (en) * 2017-09-26 2018-11-02 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России) Method for the diagnosis of fetal hypoxia with doubtful variants of cardiotogram

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Clapp III et al. The natural history of antenatal nuchal cords
Bernstein et al. Differential growth of fetal tissues during the second half of pregnancy
Cruz‐Martinez et al. Changes in myocardial performance index and aortic isthmus and ductus venosus Doppler in term, small‐for‐gestational age fetuses with normal umbilical artery pulsatility index
Oakley et al. Standards for skinfold thickness in British newborn infants.
Hellsten et al. Vaginal breech delivery: is it still an option?
Acharya et al. Sex‐specific reference ranges of cerebroplacental and umbilicocerebral ratios: longitudinal study
Hornung et al. Frequency-domain near-infrared spectroscopy of the uterine cervix during regular pregnancies
Singh et al. Acute and chronic fetal anemia as a result of fetomaternal hemorrhage
Valverde et al. Effectiveness of pulse oximetry versus fetal electrocardiography for the intrapartum evaluation of nonreassuring fetal heart rate
RU2333723C1 (en) Forecasting method of severity level of hypoxic ischemic brain damage of fetus if mother suffers from diabetus
RU2707061C1 (en) Method for prediction of functioning of arterial duct in premature newborns
Masihi et al. Association Between Fetal Middle Cerebral Artery and Umbilical Artery Doppler Ratio with Fetal Distress in 38–40 Weeks of Gestation
Brodszki et al. Can the degree of retrograde diastolic flow in abnormal umbilical artery flow velocity waveforms predict pregnancy outcome?
Altorjay et al. Evaluation of placental vascularization indices in monochorionic diamniotic and dichorionic diamniotic twin pregnancies
Leader The potential value of habituation in the fetus
Andrade et al. The Cerebroplacental Ratio
Ganju et al. Correlation of abnormal umbilical artery Doppler indices and mode of delivery in intrauterine growth restriction
Rujiwetpongstorn et al. Doppler waveform indices of the Middle Cerebral Artery of normal fetuses in the first half of pregnancy in the Thai population
Ertan et al. Postnatal neuro-development of fetuses with absent end-diastolic flow in the umbilical artery and/or fetal descending aorta
Fuchs Values of T/QRS ratios measured during normal and post-term pregnancies
RU2354299C2 (en) Child-birth perinatal ishemic-hypoxic cns involvement prediction method
Gyawali et al. Prediction of neonatal outcome by umbilical artery velocimetry in intrauterine growth restriction: a study in western Nepal
da Silva et al. Perinatal Asphyxia (Acute Fetal Distress)
Shabanov et al. Low fetal resistance to hypoxia as a cause of stillbirth and neonatal encephalopathy
RU2735926C1 (en) Method for assessing fetal health in pregnancy

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20090223