RU2313341C1

RU2313341C1 - Agent possessing topical anesthetic effect

Info

Publication number: RU2313341C1
Application number: RU2006140600/15A
Authority: RU
Inventors: Александр Павлович Галенко-Ярошевский (RU); Александр Павлович Галенко-Ярошевский; Вера Алексеевна Анисимова (RU); Вера Алексеевна Анисимова; Владимир Исаакович Минкин (RU); Владимир Исаакович Минкин; Иван Евгеньевич Толпыгин (RU); Иван Евгеньевич Толпыгин; Инесса Александровна Варлашкина (RU); Инесса Александровна Варлашкина; нска Тамара Николаевна Футор (RU); Тамара Николаевна Футорянская; Евгений Викторович Подтынных (RU); Евгений Викторович Подтынных; Галина Александровна Алферова (RU); Галина Александровна Алферова
Priority date: 2006-11-16
Filing date: 2006-11-16
Publication date: 2007-12-27

Abstract

FIELD: medicine, organic chemistry.

SUBSTANCE: invention proposes a derivative of 2,9-substituted imidazo[1,2-a]benzimidazole possessing the more effective topical anesthetic effect. As this derivative the invention proposes 9-(2-pyrrolidinoethyl)-2-(4-fluorophenyl)-imidazo[1,2-a]benzimidazole of the formula (I):

EFFECT: valuable medicinal property of agent.

6 tbl

Description

Изобретение относится к области медицины, конкретно к средству, обладающему местно-анестезирующим действием, которое после проведения клинических испытаний может быть предложено для местного обезболивания при различных хирургических вмешательствах, в послеоперационном периоде, для терапии хронических болевых синдромов и т.д.The invention relates to medicine, specifically to a tool with a local anesthetic effect, which, after conducting clinical trials, can be proposed for local anesthesia during various surgical interventions, in the postoperative period, for the treatment of chronic pain syndromes, etc.

В последнее время, несмотря на довольно большое количество препаратов, относящихся к группе лекарственных местно-анестезирующих средств, все большее значение приобретает изыскание новых обезболивающих препаратов. Это диктуется потребностями клиник, которые не всегда удовлетворены эффективностью известных препаратов. Тем более данные экспериментальных исследований и практика обезболивания в клинике показывают, что у ряда веществ местно-анестезирующая активность при разных видах анестезии может быть неодинакова. Так, некоторые высокоактивные при инфильтрационной и проводниковой анестезии препараты малоактивны при терминальном способе обезболивания, так как плохо проникают через кожу и слизистые оболочки. Кроме того, местно-анестезирующие препараты обладают довольно высокой токсичностью, при этом последняя, как правило, возрастает с повышением эффективности средств и проявляется в виде их резорбтивного действия (наиболее опасные - воздействие на ЦНС и кардиодепрессорные эффекты) и местнораздражающих эффектов (вплоть до некробиотического действия).Recently, despite the relatively large number of drugs belonging to the group of local anesthetics, the search for new painkillers has become increasingly important. This is dictated by the needs of clinics, which are not always satisfied with the effectiveness of known drugs. Moreover, the data of experimental studies and the practice of anesthesia in the clinic show that for some substances the local anesthetic activity with different types of anesthesia may be different. So, some drugs that are highly active in case of infiltration and conduction anesthesia are inactive in the terminal method of pain relief, as they penetrate poorly through the skin and mucous membranes. In addition, local anesthetics have a fairly high toxicity, while the latter, as a rule, increases with increasing effectiveness of the drugs and manifests itself in the form of their resorptive effect (the most dangerous ones are the effect on the central nervous system and cardiodepressor effects) and locally irritating effects (up to necrobiotic action )

Местно-анестезирующим средством нового поколения является лидокаин, который находит широкое применение при инфильтрационном, проводниковом, спинномозговом и, иногда, терминальном методах обезболивания (А.И.Левшанков, А.Л.Костюченко, Е.Т.Ростомашвили и др. Каудальная эпидуральная анестезия при операциях на нижних конечностях в травматологии и ортопедии. Анестезиол. и реаниматол., 1992, №5-6, с.15-17; М.Д.Машковский, 1998).A new generation of local anesthetics is lidocaine, which is widely used in infiltration, conduction, spinal and sometimes terminal pain relief methods (A.I. Levshankov, A.L. Kostyuchenko, E.T. Rostomashvili, etc. Caudal epidural anesthesia during operations on the lower extremities in traumatology and orthopedics. Anestesiol. and resuscitation., 1992, No. 5-6, p.15-17; M.D. Mashkovsky, 1998).

Лидокаин обычно хорошо переносится, однако иногда может вызывать коллапс, анафилактическую реакцию, изменения в содержании цитоплазматических белков, поверхности и форме эритроцитов (Г.И.Карицкий, А.Н.Куйбида и др. Выведение из анафилактического шока с клинической смертью после введения лидокаина. Вестн. хир. им. И.И.Грекова, 1987, №4, с.131; Н.Х.Вахидов, И.А.Абдуллаева, Т.Р.Мурадов. Успешная реанимация больных после побочной токсической реакции на введение лидокаина. Журнал ушных, носовых и горловых болезней, 1989, №6, с.60-61; E.Nidhiguchi et al. Factors of the share change of human erythrocytes induced with lidocaine. Cell. struct, and Funct, 1989, Vol.14, p.569-577; М.Д.Машковский, 1998).Lidocaine is usually well tolerated, but sometimes it can cause a collapse, anaphylactic reaction, changes in the content of cytoplasmic proteins, the surface and the shape of red blood cells (G.I. Karitsky, A.N. Kuybida, etc. Elimination from anaphylactic shock with clinical death after administration of lidocaine. Vestnik Khirim named after I.I. Grekov, 1987, No. 4, p. 131; N.Kh. Vakhidov, I.A. Abdullaeva, and T.R. Muradov. Successful resuscitation of patients after an adverse toxic reaction to the administration of lidocaine. Journal of Ear, Nose, and Throat Diseases, 1989, No. 6, pp. 60-61; E. Nidhiguchi et al. Factors of the share change of human erythrocytes induced with lidocaine. Cell. struct, and Funct, 1989, Vol.14, p. 569-577; M.D. Mashkovsky, 1998).

Большого внимания заслуживает также местный анестетик маркаин (бупивакаин), который находит практическое применение в качестве средства для спинномозговой, эпидуральной, каудальной, внутрисуставной анестезии, при проведении парацервикальной и ретробульбарной блокад (например, R.P.Alston. Spinal anaecthisis with 0,5% bupivacaine 3 ml: Comparison of plain and hyperbarric solutions administered to seated patients. Brit. J. Anaesrth, 1988, Vol.61, №4, p.385 - 389; A.R.Wolf, R.D.Val-ley, D.W.Fear et al. Bupivacaine for caudal analgesia in infants and children: the optimal effective concentration. Anaesthesiology, 1988, Vol.69, №1, p.101-105).Local anesthetic marcaine (bupivacaine), which finds practical application as a means for cerebrospinal, epidural, caudal, intraarticular anesthesia during paracervical and retrobulbar blockades (for example, RPAlston. Spinal anaecthisis with 0.5% bupivacaine 3 ml, also deserves great attention. : Comparison of plain and hyperbarric solutions administered to seated patients. Brit. J. Anaesrth, 1988, Vol. 61, No. 4, p. 385 - 389; ARWolf, RDValley, DWFear et al. Bupivacaine for caudal analgesia in infants and children: the optimal effective concentration. Anaesthesiology, 1988, Vol.69, No. 1, p. 101-105).

Следует отметить, что маркаин, подобно дикаину, не только высокоактивный, но и весьма токсичный анестетик (Н.Б.Рациборинская. Местно-анестезирующие свойства некоторых новых производных пиперидина и индола. Автореф. дис.... канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 1991; J.Kambarn, B.Mets, R.Hickman et al. Comparative systemic toxicity of intravenously infused bupivacaine (B), cocaine (C) and lidocaine (L) inpigs: [Abstr.] Int. Anesth. Res. Soc. 66^thCongr., San Francisco, Calif., March 13-17, 1992; Anesth. and Analg., 1992, Vol.74, №25, p.87), что требует повышенного внимания при его использовании в практической медицине. Кроме того, маркаин может вызывать генерализованную сыпь, отек Квинке, стридор гортани, бронхоспазм (H.Gacl, V.Reichert, R.Kaufmann. Localanastheticaintoleranz auf Leitungsanasthesia mit Prilocain und Bupivacain. Allergologie, 1992, Bd. 15, №3, S.89-91).It should be noted that marcain, like dicain, is not only highly active, but also very toxic anesthetic (N.B. Ratsiborinskaya. Local anesthetic properties of some new derivatives of piperidine and indole. Author's abstract. Cand. Sc. In medical sciences. Rostov Don, 1991; J. Kambarn, B. Mets, R. Hickman et al. Comparative systemic toxicity of intravenously infused bupivacaine (B), cocaine (C) and lidocaine (L) inpigs: [Abstr.] Int. Anesth Res. Soc. 66 ^th Congr., San Francisco, Calif., March 13-17, 1992; Anesth. And Analg., 1992, Vol. 74, No. 25, p. 87), which requires increased attention when using it. in practical medicine. In addition, marcaine can cause a generalized rash, Quincke's edema, laryngeal stridor, bronchospasm (H. Gacl, V. Reichert, R. Kaufmann. Localanastheticaintoleranz auf Leitungsanasthesia mit Prilocain und Bupivacain. Allergologie, 1992, Bd. 15, No. 3, S. 3, S. 89-91).

Известно производное в ряду 1,2-дизамещенных имидазо[1,2-а]-бензимидазола, а именно дигидрохлорид 1-(3-пирролидинопропил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола, обладающий местно-анестезирующим действием при инфильтрационной, проводниковой и спинномозговой анестезии /патент РФ №2160265, C07D 487/04, А61К 31/4188,2000 г./. Соединение обладает высокой местно-анестезирующей активностью, в том числе инфильтрационной (ЭК₅₀ в мМ=0,31), однако имеет достаточно высокую острую токсичность (ЛД₅₀ в мМ/кг=0,110) и соответственно недостаточно высокий терапевтический индекс инфильтрационной активности (ЛД₅₀/ЭК₅₀=3538,5).A derivative is known in the series of 1,2-disubstituted imidazo [1,2-a] benzimidazole, namely 1- (3-pyrrolidinopropyl) -2-phenylimidazo [1,2-a] benzimidazole dihydrochloride, which has a local anesthetic effect during infiltration , conduction and spinal anesthesia / RF patent No. 2160265, C07D 487/04, A61K 31 / 4188,2000, /. The compound has a high local anesthetic activity, including infiltration (EC ₅₀ in mm = 0.31), but has a fairly high acute toxicity (LD ₅₀ in mm / kg = 0.110) and, accordingly, a low therapeutic index of infiltration activity (LD ₅₀ / EC ₅₀ = 3538.5).

Техническим результатом изобретения является уменьшение токсичности и увеличение широты терапевтического действия инфильтрационной активности местно-анестезирующего средства.The technical result of the invention is to reduce toxicity and increase the breadth of the therapeutic effect of the infiltration activity of a local anesthetic.

Технический результат достигается выявлением местно-анестезирующего эффекта при поверхностной (терминальной), инфильтрационной и спинальной анестезии у дигидрохлорида 9-(2-пирролидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола формулы I:The technical result is achieved by identifying a local anesthetic effect in case of surface (terminal), infiltration and spinal anesthesia in 9- (2-pyrrolidinoethyl) -2- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] benzimidazole formula I dihydrochloride:

Изобретение обладает изобретательским уровнем, так как в ряду 2,9-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола не известны соединения, проявляющие местно-анестезирующее действие.The invention has an inventive step, since in the series of 2,9-disubstituted imidazo [1,2-a] benzimidazole, compounds exhibiting a local anesthetic effect are not known.

Ниже приведен способ получения соединения I, который заключается во взаимодействии 1-пирролидиноэтил-2-аминобензимидазола с 4-фтор-фенацилбромидом и дальнейшей циклизации промежуточно образующегося бромида 1-пирролидиноэтил-3-(4-фторфенацил)-2-аминобензимидазолия II до 9-пирролидиноэтил-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола и переводе трициклического основания в дигидрохлорид I:The following is a process for preparing compound I, which involves reacting 1-pyrrolidinoethyl-2-aminobenzimidazole with 4-fluorophenacylbromide and further cyclizing the intermediate-formed 1-pyrrolidinoethyl-3- (4-fluorophenacyl) -2-aminobenzimidazolium II bromide to 9-pyrrolidinoethyl -2- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] benzimidazole and the conversion of the tricyclic base to dihydrochloride I:

Пример. Стадия 1. Бромид 2-амино-1-(2-пирролидиноэтил)-3-(4-фтор-фенацил)бензимидазолия (II). В горячий раствор 2,3 г (10 ммоль) 2-амино-1-(2-пирролидиноэтил)бензимидазола в 150 мл ацетона вносят 2,17 г (10 ммоль) 4-фторфенацилбромида. Смесь перемешивают до растворения последнего, нагревают до начала выпадения осадка и оставляют стоять в течение 4-6 ч при комнатной температуре. Затем выпавший осадок отфильтровывают, тщательно промывают ацетоном. Выход 88,8%, т.пл. 179-180°С. Найдено, %: С 56,34; Н 5,45; Br 17,68; F 4,36; N 12,56. C₂₁H₂₄BrFN₄O. Вычислено, %: С 56,38; Н 5,41; Br 17,86; F 4,25; N 12,52.Example. Step 1. 2-Amino-1- (2-pyrrolidinoethyl) -3- (4-fluoro-phenacyl) benzimidazolium (II) bromide. 2.17 g (10 mmol) of 4-fluorophenacyl bromide are added to a hot solution of 2.3 g (10 mmol) of 2-amino-1- (2-pyrrolidinoethyl) benzimidazole in 150 ml of acetone. The mixture is stirred until the latter is dissolved, heated until precipitation begins and left to stand at room temperature for 4-6 hours. Then the precipitate is filtered off, washed thoroughly with acetone. Yield 88.8%, mp. 179-180 ° C. Found,%: C 56.34; H 5.45; Br 17.68; F 4.36; N, 12.56. C ₂₁ H ₂₄ BrFN ₄ O. Calculated,%: C 56.38; H 5.41; Br 17.86; F 4.25; N, 12.52.

Стадия 2. Дигидрохлорид 9-(2-пирролидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (I). Кипятят 0,89 г (2 ммоль) соли II в 50 мл воды до полного протекания реакции (3-5 ч, контроль - ТСХ). Затем раствор подщелачивают и выделившееся основание экстрагируют хлороформом. Экстракт пропускают через слой Al₂О₃ (элюент - CHCl₃). Остаток после испарения CHCl₃ из элюата растворяют в ацетоне и подкисляют раствором HCl в 2-PrOH, получая дигидрохлорид I. Выход 81,63%, т.пл. 257-258°С (разл., 2-PrOH). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2,08 (4Н, кв, -(СН₂)₂-); 3,31 (2Н, т, NCH₂); 3,64 (2Н, т, NCH₂); 3,76 (2Н, т, NCH₂); 5,17 (2Н, т, NCH₂); 7,21 (2Н, т, 3',5'-Н); 7,47 (2Н, дт, 2',6'-Н); 7,86-8,20 (4Н, м, аром. Н); 8,48 (1Н, с, 3-Н); 12,40 (1Н, ушир. с, N⁺H); H⁺ в обмене.Stage 2. Dihydrochloride 9- (2-pyrrolidinoethyl) -2- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] benzimidazole (I). 0.89 g (2 mmol) of salt II is boiled in 50 ml of water until the reaction is complete (3-5 hours, control by TLC). Then the solution is alkalinized and the precipitated base is extracted with chloroform. The extract is passed through a layer of Al ₂ O ₃ (eluent is CHCl ₃ ). The residue after evaporation of CHCl ₃ from the eluate was dissolved in acetone and acidified with a solution of HCl in 2-PrOH to give dihydrochloride I. Yield 81.63%, mp. 257-258 ° C (decomp., 2-PrOH). ¹ H NMR spectrum, δ, ppm: 2.08 (4H, q, - (CH ₂ ) ₂ -); 3.31 (2H, t, NCH ₂ ); 3.64 (2H, t, NCH ₂ ); 3.76 (2H, t, NCH ₂ ); 5.17 (2H, t, NCH ₂ ); 7.21 (2H, t, 3 ', 5'-H); 7.47 (2H, dt, 2 ', 6'-H); 7.86-8.20 (4H, m, arom. H); 8.48 (1H, s, 3-H); 12.40 (1H, broad s, N ⁺ H); H ⁺ in exchange.

Найдено, %: С 59,79; Н 5,60; Cl 16,78; F 4,44; N 13,39. C₂₁H₂₁FN4·2HCl.Found,%: C 59.79; H 5.60; Cl 16.78; F 4.44; N, 13.39. C ₂₁ H ₂₁ FN4 · 2HCl.

Вычислено, %: С 59,86; Н 5,50; Cl 16,83; F 4,51; N 13,30.Calculated,%: C 59.86; H 5.50; Cl 16.83; F 4.51; N, 13.30.

Ниже приведены результаты фармакологических исследований соединения I.The following are the results of pharmacological studies of compound I.

В основу исследований положены Методические указания по изучению местно-анестезирующей активности фармакологических веществ (Игнатов Ю.Д., Червякова И.В., Васильев Ю.Н., Галенко-Ярошевский А.П., Жуков В.Н. Методические указания по изучению местно-анестезирующей активности фармакологических веществ //В кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ /Под общей редакцией чл.-корр. РАМН, проф. Р.У.Хабриева, 2-изд., перераб. и доп., М.,ОАО Изд-во "Медицина", 2005, с.364-392).The studies are based on Methodological guidelines for the study of local anesthetic activity of pharmacological substances (Ignatov Yu.D., Chervyakova IV, Vasiliev Yu.N., Galenko-Yaroshevsky AP, Zhukov VN Methodological guidelines for the study of local anesthetic activity of pharmacological substances // In the book: Manual on the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances / Under the general editorship of Corresponding Member of RAMS, Prof. R.U. Khabriev, 2nd ed., revised and additional ., M., OAO Publishing House "Medicine", 2005, p. 344-392).

Эксперименты проведены в соответствии со статьей 11-й Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964), "Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных" (1985) и Правилами лабораторной практики в Российской Федерации (приказ МЗ РФ №267 от 19.06.2003 г.).The experiments were carried out in accordance with Article 11 of the Helsinki Declaration of the World Medical Association (1964), "International Recommendations for Biomedical Research Using Animals" (1985) and the Laboratory Practice Rules in the Russian Federation (Order of the Ministry of Health of the Russian Federation No. 267 of 19.06. 2003).

Поверхностную (терминальную) анестезию исследовали в экспериментах на роговице глаз кроликов с использованием метода Ренье-Валета (Прянишникова Н.Т., Шаров Н.А. Тримекаин. Фармакология и клиническое применение. Л.: Медицина, 1967, 239 с.), при этом параллельно изучали возможное раздражающее действие по Setnicar (Setnicar I. Tolerance indices of some phenoxyethylamino derivatives with local anaesthitic properties //Arzneim. Forsch., 1966, Bd. 16, №5, S.623).Surface (terminal) anesthesia was investigated in experiments on the cornea of rabbits' eyes using the Rainier-Valet method (Pryanishnikova N.T., Sharov N.A. Trimekain. Pharmacology and clinical use. L .: Medicine, 1967, 239 pp.), This simultaneously studied the possible irritating effect of Setnicar (Setnicar I. Tolerance indices of some phenoxyethylamino derivatives with local anesthetic properties // Arzneim. Forsch., 1966, Bd. 16, No. 5, S.623).

Инфильтрационную анестезию исследовали в опытах на морских свинках (Ю.Д.Игнатов и соавт., 2005; Bulbring E., Wajda J. Biological comparison of local anaesthetica II]. pharmacol. and exp. therap., 1945, vol.85, №1, p.78-84).Infiltration anesthesia was investigated in experiments on guinea pigs (Yu.D. Ignatov et al., 2005; Bulbring E., Wajda J. Biological comparison of local anaesthetica II]. Pharmacol. And exp. Therap., 1945, vol. 85, no. 1, p. 78-84).

Спинальную анестезию изучали в экспериментах на крысах "бескровным" методом, разработанным в НИИ фармакологии РАМН (Ю.Д.Игнатов и соавт., 2005). При этом изменение болевых порогов определяли путем механического раздражения корня хвоста.Spinal anesthesia was studied in experiments on rats using the “bloodless” method developed at the Scientific Research Institute of Pharmacology, Russian Academy of Medical Sciences (Yu.D. Ignatov et al., 2005). In this case, the change in pain thresholds was determined by mechanical stimulation of the tail root.

Острую токсичность исследовали [определяли среднюю летальную (смертельную) дозу - ЛД₅₀] в опытах на мышах при подкожном введении (Прозоровский В.Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности //Фармакол. и токсикол., 1962, Т. 25, №1, с.115-119).Acute toxicity was investigated [the average lethal (lethal) dose was determined - LD ₅₀ ] in experiments on mice with subcutaneous administration (Prozorovsky VB Use of the least squares method for probit analysis of mortality curves // Farmakol. And Toxicol., 1962, T. 25, No. 1, pp. 115-119).

В качестве препарата сравнения были взяты лидокаин (при исследовании поверхностной и инфильтрационной анестезии) и маркаин (при изучении спинальной анестезии).As a comparison drug, lidocaine (in the study of surface and infiltration anesthesia) and marcaine (in the study of spinal anesthesia) were taken.

Статистическую обработку данных, учитываемых в градированной форме, проводили по М.Л.Беленькому (Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта., Л., 1963, 152 с.) и с помощью таблиц Н.Н.Самойлова (Самойлов Н.Н. Таблицы значений средней ошибки и доверительного интервала средней арифметической величины вариационного ряда., Томск, 1970, 63 с.).Statistical processing of data recorded in a graduated form was carried out according to M.L. Belenky (Belenky M. L. Elements of a quantitative assessment of the pharmacological effect., L., 1963, 152 p.) And using tables of N. N. Samoilov (Samoilov N .N. Tables of mean error and confidence interval of the arithmetic mean of the variational series., Tomsk, 1970, 63 pp.).

Учет результатов исследований, выраженных в альтернативной форме, определение ЛД₅₀, ЭК₅₀, границ доверительного интервала и терапевтического индекса, или широты терапевтического действия (ЛД₅₀/ЭК₅₀) осуществляли по методам, описанным В.Б.Прозоровским (1962) и М.Л.Беленьким (1963).Accounting for the results of studies expressed in an alternative form, the determination of LD ₅₀ , EC ₅₀ , the boundaries of the confidence interval and therapeutic index, or the breadth of the therapeutic effect (LD ₅₀ / EC ₅₀ ) was carried out according to the methods described by V. B. Prozorovsky (1962) and M. L. Belenky (1963).

Установлено, что в условиях поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов индексы Ренье, выражающие силу обезболивающего действия в исследованных концентрациях, для соединения I в 0,25, 0,5 и 1,0% растворах составляют 210,7, 1078,8 и 1204,7, тогда как для лидокаина в 1,0, 2,0 и 5,0% растворах - 297,9, 354,8 и 676,9 соответственно (табл.1).It was found that under conditions of surface anesthesia in experiments on the cornea of rabbits' eyes, the Rainier indices expressing the strength of the analgesic effect in the studied concentrations for compounds I in 0.25, 0.5, and 1.0% solutions are 210.7, 1078.8, and 1204.7, while for lidocaine in 1.0, 2.0 and 5.0% solutions - 297.9, 354.8 and 676.9, respectively (Table 1).

Соединение I, как и лидокаин, в исследованных растворах не оказывает раздражающего действия на конъюнктиву глаз.Compound I, like lidocaine, in the studied solutions does not irritate the conjunctiva of the eyes.

Таблица 1.Table 1. Сравнительная активность (по индексам Ренье) соли I и лидокаина при поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликовComparative activity (according to Rainier indices) of salt I and lidocaine with surface anesthesia in experiments on the cornea of rabbits' eyes Концентрация, %Concentration,% Индекс Ренье¹ Rainier Index ¹ II лидокаинlidocaine 0,250.25 210,7±60,8
(64,2÷356,2)210.7 ± 60.8
(64.2 ÷ 356.2) -- 0,50.5 1078,8±63,3
(926,8÷1230,8)1078.8 ± 63.3
(926.8 ÷ 1230.8) -- 1,01,0 1204,7±48,8
(1087,5÷1321,9)1204.7 ± 48.8
(1087.5 ÷ 1321.9) 297,9±20,7
(248,2÷347,6)297.9 ± 20.7
(248.2 ÷ 347.6) 2,02.0 354,8±17,8
(315,6÷394,0)354.8 ± 17.8
(315.6 ÷ 394.0) 5,05,0 676,9±21,3
(625,7÷728,2)676.9 ± 21.3
(625.7 ÷ 728.2) ¹Представлены средние арифметические, вычисленные из 6 (для I) и 8 (для лидокаина) опытов, со стандартной ошибкой средней. ¹ Arithmetic means are presented, calculated from 6 (for I) and 8 (for lidocaine) experiments, with a standard error of the mean. Примечание. В скобках: круглых - доверительные границы при р=0,05.Note. In parentheses: round - confidence limits at p = 0.05.

Временные интервалы наступления анестезии и начала полного обезболивания при инстилляции в конъюнктивальный мешок глаза растворов соединения I (0,5 и 1,0%) и лидокаина (1,0, 2,0 и 5,0%) были в пределах 2 и 3 мин соответственно; исключение составлял 0,25% раствор соли I, для которого первый показатель был равен 3-5 мин, второй - 5 - 8 мин. Время окончания полной анестезии и общая продолжительность обезболивания под влиянием 0,25, 0,5 и 1,0% растворов соединения I составляло 12,5 и 31,7, 34,2 и 66,7, 55,8 и 75,0 мин, а при использовании 1,0, 2,0 и 5,0% растворов лидокаина - 5,8 и 18,8, 7,4 и 22,5, 25,6 и 35,4 мин соответственно (табл.2).The time intervals of the onset of anesthesia and the beginning of complete anesthesia when instilled in the conjunctival sac of the eye solutions of compound I (0.5 and 1.0%) and lidocaine (1.0, 2.0 and 5.0%) were within 2 and 3 minutes respectively; the exception was 0.25% salt I solution, for which the first indicator was 3-5 minutes, the second 5-8 minutes. The end time of complete anesthesia and the total duration of analgesia under the influence of 0.25, 0.5 and 1.0% solutions of compound I were 12.5 and 31.7, 34.2 and 66.7, 55.8 and 75.0 minutes and when using 1.0, 2.0 and 5.0% lidocaine solutions - 5.8 and 18.8, 7.4 and 22.5, 25.6 and 35.4 min, respectively (Table 2).

По местно-анестезирующей активности - при сопоставлении ЭК₅₀, выраженных в мМ, и терапевтических индексов - соединение I соответственно в 20,1 раза более значимо и в 9,6 раза имеет большую широту терапевтического действия, чем лидокаин (табл.3).In terms of local anesthetic activity - when comparing EC ₅₀ expressed in mm and therapeutic indices - compound I, respectively, is 20.1 times more significant and 9.6 times larger in therapeutic activity than lidocaine (Table 3).

При инфильтрационной анестезии в экспериментах на морских свинках минимальной обезболивающей концентрацией для соли I является 0,0156%, для лидокаина - 0,0625%. Полный обезболивающий эффект (100%-ная анестезия в течение 30 мин) вызывает соль I в 0,125% растворе, тогда как лидокаин - в 0,5% растворе (табл.4).In infiltration anesthesia in experiments on guinea pigs, the minimum analgesic concentration for salt I is 0.0156%, for lidocaine - 0.0625%. A complete analgesic effect (100% anesthesia for 30 minutes) is caused by salt I in 0.125% solution, while lidocaine in 0.5% solution (Table 4).

Сопоставление ЭК₅₀, выраженных в мМ, показало (табл.5), что соединение I в 6,95 раза более активно, чем лидокаин. При этом по широте терапевтического действия его в 3,30 раза превосходит лидокаин.Comparison of EC ₅₀ expressed in mM showed (Table 5) that compound I is 6.95 times more active than lidocaine. Moreover, in terms of the breadth of its therapeutic effect, it is 3.30 times greater than lidocaine.

В условиях спинальной анестезии в опытах на крысах соединение I и маркаин, взятые в 0,5% растворе, вызывали обезболивающий эффект практически сразу после введения их в спинномозговой канал. Глубина анестезии через 5 мин (для обоих веществ) и в течение 40-45 мин (для соли I) и 30-35 мин (для маркаина) составляла 100%. Длительность обезболивающего действия под влиянием I была равна 76,0, а при использовании маркаина - 44,5 мин, т.е. по этому показателю первое вещество в 1,71 раза превосходило второе (табл.6). Соединение I, подобно маркаину, вызывало слабовыраженное угнетение дыхания в течение 7-15 мин.Under conditions of spinal anesthesia in experiments on rats, compound I and marcain taken in a 0.5% solution caused an analgesic effect almost immediately after their introduction into the spinal canal. The depth of anesthesia after 5 minutes (for both substances) and for 40-45 minutes (for salt I) and 30-35 minutes (for marcaine) was 100%. The duration of the analgesic effect under the influence of I was 76.0, and when using marcaine, it was 44.5 minutes, i.e. in this indicator, the first substance was 1.71 times superior to the second (Table 6). Compound I, like marcain, caused mild respiratory depression for 7-15 minutes.

Таким образом, соединение I по активности при поверхностной и инфильтрационной анестезии и широте терапевтического действия значительно превосходит лидокаин, а при спинальном обезболивании - маркаин.Thus, compound I is significantly superior to lidocaine in its activity in superficial and infiltration anesthesia and in the breadth of therapeutic action, and in case of spinal anesthesia, markain.

Кроме того, соединение I менее токсично (ЛД₅₀ в мМ/кг=0,500) и превосходит по терапевтическому индексу инфильтрационной активности (ЛД₅₀/ЭК₅₀=9152,2; таблица 5) дигидрохлорид 1-(3-пирролидинопропил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола (ЛД₅₀ в мМ/кг=0,110; ЛД₅₀/ЭК₅₀=3538,5; таблица 4 описания к патенту №2160265) соответственно в 4,5 и 2,6 раза.In addition, compound I is less toxic (LD ₅₀ in mm / kg = 0.500) and exceeds the therapeutic index of infiltration activity (LD ₅₀ / EC ₅₀ = 9152.2; Table 5) 1- (3-pyrrolidinopropyl) -2-phenylimidazo dihydrochloride [1,2-a] benzimidazole (LD ₅₀ in mM / kg = 0.110; LD ₅₀ / EC ₅₀ = 3538.5; Table 4 of the patent specification No. 2160265), respectively, 4.5 and 2.6 times.

На основе соединения I представляется возможным создание местно-обезболивающего лекарственного средства, предназначенного для поверхностной, инфильтрационной и спинальной анестезий.On the basis of compound I, it seems possible to create a local anesthetic drug intended for superficial, infiltration and spinal anesthesia.

Таблица 2table 2 Сравнительная характеристика временных параметров действия соли I и лидокаина при поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликовComparative characteristics of the temporal parameters of the action of salt I and lidocaine during surface anesthesia in experiments on the cornea of rabbits Соединение и препаратCompound and drug Концентрация, %Concentration,% Начало анестезии, минThe beginning of anesthesia, min Начало полной анестезии, минThe beginning of complete anesthesia, min Окончание полной анестезии¹, минThe end of complete anesthesia ¹ , min Общая продолжительность анестезии¹, минThe total duration of anesthesia ¹ , min II 0,250.25 3-53-5 5-85-8 12,5±0,9012.5 ± 0.90 31,7±1,7731.7 ± 1.77 0,50.5 22 33 34,2±1,7734.2 ± 1.77 66,7±5,3066.7 ± 5.30 1one 22 33 55,8±7,07*55.8 ± 7.07 * 75,0±7,95*75.0 ± 7.95 * ЛидокаинLidocaine 1one 22 33 5,8±0,665.8 ± 0.66 18,8±1,3318.8 ± 1.33 22 22 33 7,4±0,667.4 ± 0.66 22,5±0,6622.5 ± 0.66 55 22 33 25,6±1,3325.6 ± 1.33 35,4±1,9935.4 ± 1.99 ¹Представлены средние арифметические, вычисленные из 6 (для I) и 8 (для лидокаина) опытов, со стандартной средней ошибкой. *p<0,001 - относительно лидокаина, взятого в соответствующей (1%) концентрации ¹ Arithmetic means are presented, calculated from 6 (for I) and 8 (for lidocaine) experiments, with a standard average error. * p <0.001 - relative to lidocaine taken in the corresponding (1%) concentration

Таблица 3Table 3 Сравнительная активность [по ЭК₅₀ и терапевтическому индексу (широте терапевтического действия)] соединения I и лидокаина при поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликовComparative activity [according to EC ₅₀ and therapeutic index (breadth of therapeutic effect)] of compound I and lidocaine with surface anesthesia in experiments on the cornea of rabbits Соединение и препаратCompound and drug Местно-анестезирующая активностьLocal anesthetic activity Токсичность 0,5% раствора при подкожном введении мышамToxicity of a 0.5% solution for subcutaneous administration to mice Терапевтический индексTherapeutic index ЭК₅₀ EC ₅₀ относительная¹ relative ¹ ЛД₅₀ LD ₅₀ относительная¹ relative ¹ абсолютныйabsolute относительный¹ relative ¹ %% мМmm мг/кгmg / kg мМ/кгmm / kg II 0,39 [18] (0,28÷0,54)0.39 [18] (0.28 ÷ 0.54) 9,39.3 20,120.1 210,5 [40] (204,9÷216,3)210.5 [40] (204.9 ÷ 216.3) 0,5000,500 0,470.47 539,7539.7 9,69.6 ЛидокаинLidocaine 5,05 [24] (3,87÷6,57)5.05 [24] (3.87 ÷ 6.57) 187,0187.0 1,01,0 258,1 [35] (271,9±299,0)258.1 [35] (271.9 ± 299.0) 1,0561,056 1,01,0 56,556.5 1,01,0 Примечание. В скобках: круглых - доверительные границы при p=0,05, квадратных - количество опытов.Note. In parentheses: round - confidence limits at p = 0.05, square - the number of experiments.

Таблица 4Table 4 Сравнительная активность (по индексам Бюльбринг и Уэйд) соединения I и лидокаина при инфильтрационной анестезии в опытах на коже морских свинок (n=6)Comparative activity (according to the Bulbring and Wade indices) of compound I and lidocaine during infiltration anesthesia in experiments on the skin of guinea pigs (n = 6) Соединение и препаратCompound and drug Индексы Бюльбринг и Уэйд при концентрациях, %Bulbring and Wade indices at concentrations,% 0,01560.0156 0,03120,0312 0,06250.0625 0,1250.125 0,250.25 0,50.5 II 16,5 [45,8] (14,3÷18,7)16.5 [45.8] (14.3 ÷ 18.7) 18,2 [50,5] (17,2÷19,1)18.2 [50.5] (17.2 ÷ 19.1) 30,7 [85,2] (27,1÷34,2)30.7 [85.2] (27.1 ÷ 34.2) 36,0 [100,0]36.0 [100.0] ЛидокаинLidocaine 9,8 [27,3] (7,2÷12,4)9.8 [27.3] (7.2 ÷ 12.4) 22,7 [63,0] (19,0÷26,4)22.7 [63.0] (19.0 ÷ 26.4) 29,8 [82,9] (26,2÷33,5)29.8 [82.9] (26.2 ÷ 33.5) 36,0 [100,0]36.0 [100.0] Примечание. В скобках: круглых - доверительные границы при p=0,05, квадратных - количество опытов.Note. In parentheses: round - confidence limits at p = 0.05, square - the number of experiments.

Таблица 5Table 5 Сравнительная активность [по ЭК₅₀ и терапевтическому индексу (широте терапевтического действия)] соединения I и лидокаина при инфильтрационной анестезии в опытах на коже морских свинокComparative activity [according to EC ₅₀ and therapeutic index (breadth of therapeutic effect)] of compound I and lidocaine during infiltration anesthesia in experiments on the skin of guinea pigs Соединение и препаратCompound and drug Местно-анестезирующая активностьLocal anesthetic activity Токсичность 0,5% раствора при подкожном введении мышамToxicity of a 0.5% solution for subcutaneous administration to mice Терапевтический индексTherapeutic index ЭК₅₀ ¹ EC ₅₀ ¹ относительнаяrelative ЛД₅₀ LD ₅₀ относительнаяrelative абсолютныйabsolute относительныйrelative %% мМmm мг/кгmg / kg мМ/кгmm / kg 1one 22 33 4four 55 66 77 88 99 II 0,023 [18] (0,015÷0,035)0.023 [18] (0.015 ÷ 0.035) 0,550.55 6,956.95 210,5 [40] (204,9÷216,3)210.5 [40] (204.9 ÷ 216.3) 0,5000,500 0,470.47 9152,29152.2 3,303.30 ЛидокаинLidocaine 0,103 [18] (0,080÷0,133)0.103 [18] (0.080 ÷ 0.133) 3,823.82 1,01,0 285,1 [35] (271,9÷299,0)285.1 [35] (271.9 ÷ 299.0) 1,0561,056 1,01,0 2765,32765.3 1,01,0 ¹При расчете ЭК₅₀ для соединения I использованы индексы Бюльбринг и Уэйд (в %) при концентрациях 0,0156, 0,0312 и 0,0625%, для лидокаина - 0,0625, 0,125 и 0,25%. ¹ When calculating the EC ₅₀ for compound I, the Bulbring and Wade indices (in%) were used at concentrations of 0.0156, 0.0312 and 0.0625%, for lidocaine - 0.0625, 0.125 and 0.25%. Примечание. В скобках: круглых - доверительные границы при p=0,05, квадратных - количество опытов.Note. In parentheses: round - confidence limits at p = 0.05, square - the number of experiments.

Таблица 6Table 6 Сравнительная активность соединения I и маркаина при спинальной анестезии в опытах на крысахComparative activity of compound I and marcain in spinal anesthesia in experiments on rats Соединение и препаратCompound and drug Концентрация, %Concentration,% Количество животныхNumber of animals АнестезияAnesthesia Количество животных, у которых анестезия не наступила, %The number of animals in which anesthesia did not occur,% Количество погибших животных, %The number of dead animals,% глубина, %depth,% длительность, минduration min II 0,50.5 1010 100,0100.0 76,0±7,25*76.0 ± 7.25 * 30thirty 1010 МаркаинMarkain 0,50.5 1010 100,0100.0 44,5±3,1844.5 ± 3.18 20twenty 1010

Claims

The use of 9- (2-pyrrolidinoethyl) -2- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] benzimidazole dihydrochloride of formula I

as a means of having a local anesthetic effect.