RU2311930C2 - Pagylated interferon against viral infection - Google Patents
Pagylated interferon against viral infection Download PDFInfo
- Publication number
- RU2311930C2 RU2311930C2 RU2004113378/15A RU2004113378A RU2311930C2 RU 2311930 C2 RU2311930 C2 RU 2311930C2 RU 2004113378/15 A RU2004113378/15 A RU 2004113378/15A RU 2004113378 A RU2004113378 A RU 2004113378A RU 2311930 C2 RU2311930 C2 RU 2311930C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- interferon
- pagylated
- viral infection
- protein
- och
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к новому ПЭГ-производному интерферона, который может быть использован в медицине, например, при лечении вирусных заболеваний.The invention relates to a new PEG-derivative of interferon, which can be used in medicine, for example, in the treatment of viral diseases.
Лечение нативными препаратами пептидной структуры имеет ряд существенных недостатков: белки быстро гидролизуются в гастроинтестинальном отделе пищеварительного тракта и поэтому используются, как правило, парентерально. Относительно короткий период полураспада таких препаратов в организме пациента препятствует достижению их максимального терапевтического воздействия и предусматривает их многократное использование. Еще одним важным негативным фактором, ограничивающим применение нативных или рекомбинантных белковых препаратов, является их высокая иммуногенность и связанные с ней сенситивные реакции. Принципиальное изменение структуры их молекулы либо нивелирует их биологические свойства, либо влечет за собой увеличение побочных эффектов, связанных с их применением. Одним из путей повышения эффективности лекарственных препаратов белковой структуры является химическая модификация их молекулы, состоящая не в собственно изменении их структуры, а в физико-химической трансформации, достигаемой соединением нативной молекулы с полиэтиленгликолем (ПЭГ). Данный процесс получил название «пегилирование». Подобная химическая модификация фармакологических препаратов пептидной структуры направлена на улучшение их переносимости, снижение иммуногенности, повышение периода их полужизни и, как следствие всего перечисленного, на значительное увеличение эффективности лечения и повышение качества жизни в процессе его проведения.Treatment with native drugs of the peptide structure has a number of significant drawbacks: proteins are rapidly hydrolyzed in the gastrointestinal section of the digestive tract and are therefore used, as a rule, parenterally. The relatively short half-life of such drugs in the patient’s body prevents their maximum therapeutic effect and ensures their repeated use. Another important negative factor limiting the use of native or recombinant protein preparations is their high immunogenicity and the associated sensitive reactions. A fundamental change in the structure of their molecules either eliminates their biological properties, or entails an increase in side effects associated with their use. One of the ways to increase the effectiveness of drugs with a protein structure is by chemical modification of their molecule, which consists not in actually changing their structure, but in the physicochemical transformation achieved by combining the native molecule with polyethylene glycol (PEG). This process is called pegylation. Such a chemical modification of pharmacological preparations of the peptide structure is aimed at improving their tolerance, reducing immunogenicity, increasing their half-life and, as a consequence of all of the above, a significant increase in the effectiveness of treatment and improving the quality of life during its implementation.
ПЭГ в качестве потенциального объекта - модификатора веществ пептидной структуры привлек внимание исследователей еще в начале 1970 годов. Молекулы ПЭГ - это водорастворимые полимеры окиси этилена с двумя терминальными гидроксильными группами. Молекулярный вес молекул ПЭГ может колебаться в пределах 300-4000 Дальтон, а выстроенные в цепи макромолекулы ПЭГ могут формировать как разветвленную, так и линейную стереохимию. Именно масса ПЭГ и его стереохимическая структура, как правило, определяют свойства модифицированного пептидного субстрата.PEG as a potential object, a modifier of peptide structure substances, attracted the attention of researchers in the early 1970s. PEG molecules are water-soluble polymers of ethylene oxide with two terminal hydroxyl groups. The molecular weight of PEG molecules can vary between 300-4000 Daltons, and PEG macromolecules arranged in a chain can form both branched and linear stereochemistry. It is the mass of PEG and its stereochemical structure that, as a rule, determine the properties of the modified peptide substrate.
Гидрофильность модифицированных ПЭГ-молекул формирует принципиально новые физико-химические свойства измененного пептида. Высокое содержание атомов водорода даже в одной молекуле ПЭГ позволяет ей связываться с 2-3 молекулами воды. Подобный эффект влечет за собой формирование «водного облака» вокруг модифицированной молекулы «ПЭГ-белок». Этот своеобразный «щит» воды вокруг модифицированной молекулы с одной стороны значительно повышает растворимость и биодоступность препарата, с другой - защищает молекулу от других белков (нейтрализующие антитела, комплемент). Таким образом ПЭГ-модифицированные пептиды значительно более защищены от опсонизации и активного фаго- и эндоцитоза клеточных структур макроорганизма.The hydrophilicity of the modified PEG molecules forms a fundamentally new physicochemical properties of the altered peptide. The high content of hydrogen atoms even in one PEG molecule allows it to bind to 2-3 water molecules. A similar effect entails the formation of a "water cloud" around the modified PEG-protein molecule. This peculiar “shield” of water around the modified molecule on the one hand significantly increases the solubility and bioavailability of the drug, on the other hand, protects the molecule from other proteins (neutralizing antibodies, complement). Thus, PEG-modified peptides are much more protected from opsonization and active phage and endocytosis of the cellular structures of the macroorganism.
Изменения фармакокинетических и фармакодинамических свойств ПЭГ-модифицированных пептидов зависят от массы молекулы ПЭГ, специфических мест связи с белком, строения молекулы модифицирующего агента.Changes in the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of PEG-modified peptides depend on the mass of the PEG molecule, specific binding sites to the protein, and the structure of the molecule of the modifying agent.
Интерфероны - это группа биологически активных белков или гликопротеидов, синтезируемых клеткой в процессе защитной реакции на чужеродные агенты - вирусную инфекцию, антигенное или митогенное воздействие. ИФН не обладают специфичностью в отношении вирусов и действуют угнетающе на репродукцию различных вирусов. Важны также другие эффекты ИФН, интерес к ним обусловлен высокой эффективностью применения препаратов интерферона при таких патологических состояниях, как и онкологические заболевания, болезни крови, а также неуклонным ростом числа больных, страдающих вышеперечисленными заболеваниями.Interferons are a group of biologically active proteins or glycoproteins synthesized by a cell in the process of a protective reaction to foreign agents - a viral infection, antigenic or mitogenic effect. IFNs do not have specificity for viruses and are inhibitory to the reproduction of various viruses. Other effects of IFN are also important, interest in them is due to the high efficiency of the use of interferon preparations in such pathological conditions as cancer, blood disease, as well as a steady increase in the number of patients suffering from the above diseases.
Пегилированный интерферон представляет собой конъюгат молекулы интерферона и ковалентно прикрепленного к ней участка молекулы полиэтиленгликоля, который защищает молекулу интерферона от ферментного разрушения и обеспечивает препарату ряд других преимуществ.Pegylated interferon is a conjugate of an interferon molecule and a portion of a polyethylene glycol molecule covalently attached to it, which protects the interferon molecule from enzymatic destruction and provides the drug with a number of other advantages.
Известны, в частности, пэгилированные производные интерферона, полученные присоединением молекулы разветвленного полиэтиленгликоля к интерферону альфа-2а (Патент РФ №2180595, 20.03.2002). Эти пэгилированные производные характеризуются более продолжительным временем полужизни в сыворотке крови по сравнению с немодифицированным интерфероном. Поэтому даже после однократного подкожного введения дозы в течение недели в сыворотке крови сохраняются оптимальные терапевтические концентрации вещества и обеспечивается противовирусная активность, что позволяет применять препарат один раз в неделю.In particular, pegylated derivatives of interferon obtained by attaching a branched polyethylene glycol molecule to interferon alpha-2a are known (RF Patent No. 2180595, 03/20/2002). These pegylated derivatives are characterized by a longer serum half-life compared to unmodified interferon. Therefore, even after a single subcutaneous injection of a dose for a week, optimal therapeutic concentrations of the substance are maintained in the blood serum and antiviral activity is ensured, which allows the drug to be used once a week.
Наиболее близким аналогом заявленного изобретения является заявка WO 9004606, где раскрывается использование трезиловых производных ПЭГ для получения пегилированных белков.The closest analogue of the claimed invention is the application WO 9004606, which discloses the use of tresyl derivatives of PEG for the preparation of pegylated proteins.
Задачей, на решение которой направлено настоящее изобретение, является разработка полиэтиленгликольного производного - модифицирующего агента, пригодного для конъюгирования с интерфероном, обладающего повышенной терапевтической активностью по сравнению с известными аналогами. В ходе проведенных экспериментов было неожиданно обнаружено, что такое пэгилированное производное интерферона обладает значительно более высоким процентом сохранения антивирусной активности по сравнению с известными аналогами. Данное свойство позволит повысить эффективность проводимой терапии.The problem to which the present invention is directed, is the development of a polyethylene glycol derivative - a modifying agent suitable for conjugation with interferon, with increased therapeutic activity in comparison with known analogues. In the course of the experiments, it was unexpectedly discovered that such a pegylated derivative of interferon has a significantly higher percentage of conservation of antiviral activity compared to known analogues. This property will improve the effectiveness of the therapy.
ПЭГ-производные интерферона согласно настоящему изобретению представляют собой конъюгат интерферона и производного полиэтиленгликоля формулыPEG-derivatives of interferon according to the present invention are a conjugate of interferon and a derivative of polyethylene glycol of the formula
СН3ОСН2СН2(ОСН2СН2)n-O-SO2СН2-белок,CH 3 OCH 2 CH 2 (OCH 2 CH 2 ) n -O-SO 2 CH 2 protein,
где белок представляет собой интерферон, а n имеет такие значения, что средняя молекулярная масса звеньев полиэтиленгликоля составляет от приблизительно 13000 Да до приблизительно 17000 Да.where the protein is interferon, and n has such values that the average molecular weight of polyethylene glycol units is from about 13000 Da to about 17000 Da.
Предпочтительным вариантом является конъюгат, в котором n=400, a молекулярная масса звеньев полиэтиленгликоля составляет приблизительно 15000 Да. Конъюгированным белком может являться интерферон, в частности α-IFN, и в более предпочтительном варианте - α-2b IFN (Соединение 1). Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей противовирусной активностью, содержащей указанный конъюгат и терапевтически инертный носитель; и к способу борьбы с вирусной инфекцией, включающему введение в организм ПЭГ-конъюгата интерферона.A preferred embodiment is a conjugate in which n = 400, and the molecular weight of the polyethylene glycol units is approximately 15,000 Da. The conjugated protein may be interferon, in particular α-IFN, and more preferably α-2b IFN (Compound 1). The invention also relates to a pharmaceutical composition having antiviral activity, comprising said conjugate and a therapeutically inert carrier; and a method for controlling a viral infection, comprising administering an interferon PEG conjugate to the body.
Пример 1. Получение ПЭГ-производных.Example 1. Obtaining PEG derivatives.
Вначале получают полиэтиленоксид многостадийным или одностадийным синтезом. В качестве стартового вещества использовали олигоэтиленоксид с молекулярной массой 250 (средняя степень полимеризации 4,5), полученный при взаимодействии окиси этилена с метилатом натрия. При одностадийном синтезе к 100 г стартового вещества постепенно в течение 12 дней при повышении температуры от 120 до 170°С под давлением 4-5 атм добавляли 2500 г окиси этилена.First, polyethylene oxide is produced by multistage or one-step synthesis. As the starting substance, oligoethylene oxide with a molecular weight of 250 (average degree of polymerization of 4.5) was used, obtained by reacting ethylene oxide with sodium methylate. In one-step synthesis, 2500 g of ethylene oxide was added to 100 g of the starting substance gradually over a period of 12 days with an increase in temperature from 120 to 170 ° C under a pressure of 4-5 atm.
Многостадийный синтез проводят следующим образом.Multistage synthesis is carried out as follows.
1 стадия. К 100 г стартового вещества добавляют 700 г окиси этилена. Реакцию проводят в стальном реакторе с мешалкой в атмосфере азота под давлением 4 атм при температуре 120°С в течение 8 часов.Stage 1 To 100 g of starting material, 700 g of ethylene oxide are added. The reaction is carried out in a steel reactor with a stirrer in a nitrogen atmosphere under a pressure of 4 atm at a temperature of 120 ° C for 8 hours.
2 стадия. К 100 г продукта, полученного на стадии 1, добавляют 700 г окиси этилена. Реакцию проводят в тех же условиях в течение 9 часов.2 stage. To 100 g of the product obtained in stage 1, add 700 g of ethylene oxide. The reaction is carried out under the same conditions for 9 hours.
3 стадия. К 170 г продукта, полученного на стадии 2, добавляют 330 г окиси этилена. Реакцию проводят при температуре 140°С в течение 9 часов.3 stage. To 170 g of the product obtained in stage 2, add 330 g of ethylene oxide. The reaction is carried out at a temperature of 140 ° C for 9 hours.
4 стадия. К 200 г продукта, полученного на стадии 3, добавляют 330 г окиси этилена. Реакцию проводят при температуре 140°С в течение 9 часов.4 stage. To 200 g of the product obtained in stage 3, add 330 g of ethylene oxide. The reaction is carried out at a temperature of 140 ° C for 9 hours.
5 стадия. К 400 г продукта, полученного на стадии 4, добавляют 120 г окиси этилена. Реакцию проводят при температуре 160°С в течение 9 часов.5 stage. To 400 g of the product obtained in stage 4, add 120 g of ethylene oxide. The reaction is carried out at a temperature of 160 ° C for 9 hours.
6 стадия. К 210 г продукта, полученного на стадии 5, добавляют 340 г окиси этилена. Реакцию проводят при температуре 170°С в течение 9 часов.6th stage. To 210 g of the product obtained in
Синтез линейных полиэтиленоксидов с концевыми трезилатными группами осуществляли в 15% растворе перегнанного над P2O5 безводного 1,2-дихлорэтана. Растворы синтезированных ранее полиэтиленоксидов с концевыми спиртовыми группами обрабатывали хлористым трезилом в присутствии триэтиламина:The synthesis of linear polyethylene oxides with terminal trasylate groups was carried out in a 15% solution of anhydrous 1,2-dichloroethane distilled over P 2 O 5 . Solutions of previously synthesized end-ethylene polyethylene oxides were treated with tresyl chloride in the presence of triethylamine:
СН3О(СН2-СН2-O)хNa+ClSO2СН2CF3→СН3О(CH2-CH2-O)-SO2СН2CF3+NaClCH 3 O (CH 2 —CH 2 —O) x Na + ClSO 2 CH 2 CF 3 → CH 3 O (CH 2 —CH 2 —O) —SO 2 CH 2 CF 3 + NaCl
Реакцию проводили в стеклянной трехгорлой колбе с мешалкой в атмосфере аргона при 20°С в течение 0,5 часов и полученный продукт высаживали в четырехкратный избыток серного эфира, а затем трехкратно промывали им же.The reaction was carried out in a glass three-necked flask with a stirrer in an argon atmosphere at 20 ° C for 0.5 hours and the resulting product was planted in a four-fold excess of sulfuric ether, and then washed three times with it.
Триэтиламин использовали для проведения реакции между полиэтиленоксидом с гидроксильными группами и хлористым трезилом:Triethylamine was used to carry out the reaction between hydroxyl groups of polyethylene oxide and tresyl chloride:
СН3О(СН2-СН2-O)хН+ClSO2СН2CF3+(С2Н5)3N→СН3О(СН2-СН2-O)x-SO2СН2CF3+(С2Н5)3N·HClCH 3 O (CH 2 -CH 2 -O) x H + ClSO 2 CH 2 CF 3 + (C 2 H 5 ) 3 N → CH 3 O (CH 2 -CH 2 -O) x-SO 2 CH 2 CF 3 + (C 2 H 5 ) 3 N · HCl
Таким образом получают трезиловые производные полиэтиленоксида формулыThus, the tresyl derivatives of the polyethylene oxide of the formula
CH3OCH2CH2(OCH2CH2)n-O-SO2CH2-CF3 CH 3 OCH 2 CH 2 (OCH 2 CH 2 ) n -O-SO 2 CH 2 -CF 3
Пример 2. Пэгилирование интерферона.Example 2. Pegylation of interferon.
Возможность использования этих соединений для модификации белков продемонстрирована на примере интерферона. Интерферон-альфа-2в фирмы Hydrola Ltd. 20 мг препарата растворяют в 4 мл воды. Аликвоты по 1 мл (5 мг) переносят в реакционные флаконы. Для модификации рН раствора доводят до 9.5 50 мМ фосфатно-карбонатным буфером. Реагенты добавляют 5 раз в 10-кратном молярном избытке с интервалами в 6-12 часов. За ходом реакции следят с помощью проведения гель-фильтрационной ВЭЖХ. Спустя 60 часов реакцию останавливают добавлением 50 мМ метилового эфира глицина. Полученный таким образом конъюгат имеет следующие физико-химические характеристики: молекулярная масса (метод вертикального электрофореза) 16390 Дальтон, рН 9.5 (потенциометрически), осмоляльность (метод ЕФ, осмометр Vogel ОМ 802) 375 мОсм/кг.The possibility of using these compounds for protein modification was demonstrated by the example of interferon. Interferon alfa-2v company Hydrola Ltd. 20 mg of the drug is dissolved in 4 ml of water. Aliquots of 1 ml (5 mg) are transferred into reaction vials. To modify the pH of the solution is adjusted to 9.5 with 50 mm phosphate-carbonate buffer. Reagents are added 5 times in a 10-fold molar excess at intervals of 6-12 hours. The progress of the reaction is monitored by gel filtration HPLC. After 60 hours, the reaction was stopped by the addition of 50 mM glycine methyl ester. The conjugate thus obtained has the following physicochemical characteristics: molecular weight (vertical electrophoresis method) 16390 Daltons, pH 9.5 (potentiometric), osmolality (EF method, Vogel OM 802 osmometer) 375 mOsm / kg.
Пример 3. Антивирусная активность конъюгатов интерферонаExample 3. Antiviral activity of interferon conjugates
Отбирают пробы по 2 мл следующей расчетной активности:Samples of 2 ml of the following calculated activity are taken:
1) стандарт (исходный интерферон) - 25 мкг/мл (3.5×106)1) standard (starting interferon) - 25 μg / ml (3.5 × 10 6 )
2) соединение 1-38 мкг/мл (5.32×106)2) compound 1-38 μg / ml (5.32 × 10 6 )
Противовирусную активность проверяют стандартным методом в культуре клеток легких человека Л-68 против вирусного везикулярного стоматита.Antiviral activity is checked by a standard method in a culture of human lung cells L-68 against viral vesicular stomatitis.
Биологическое тестирование дало следующие результаты:Biological testing yielded the following results:
Биоактивность приведенная - биоактивность определенная, умноженная на коэффициент, получаемый от деления расчетной активности стандарта на определенную активность стандарта. Приведенную биоактивность рассчитывают для определения уменьшения удельной активности интерферона в процессе модификации.Reduced bioactivity - defined bioactivity, multiplied by the coefficient obtained by dividing the calculated activity of the standard by a specific activity of the standard. The reported bioactivity is calculated to determine the decrease in the specific activity of interferon during the modification process.
Таким образом, модифицированный интерферон согласно данному изобретению сохраняет антивирусную активность, значительно превосходящую таковую известного аналога, для которого таковая составляет 7% при удельной биоактивности 1.4×107.Thus, the modified interferon according to this invention retains antiviral activity, significantly superior to that of the known analogue, for which it is 7% with a specific bioactivity of 1.4 × 10 7 .
Пример 4. Исследование фармакокинетики препаратовExample 4. A study of the pharmacokinetics of drugs
Беспородным крысам внутривенно вводили следующие препараты:Outbred rats were given the following drugs intravenously:
Соединение 1 по 0,56 мл = 13,5 мкг/крыса.Compound 1 at 0.56 ml = 13.5 μg / rat.
Известный аналог - пэгилированнное производное интерферона (согласно RU 2180595) - по 0,1 мл = 13,5 мкг/крыса.A well-known analogue is a pegylated derivative of interferon (according to RU 2180595) - 0.1 ml = 13.5 μg / rat.
У каждой крысы через 1 час после введения из хвостовой вены брали по 0,5 мл крови. Для этого скальпелем отсекали 1,5-2 мм плоти хвоста. Кровь собирали в пробирки типа Eppendorf. Пробирки помещали в термостат и инкубировали 30 минут при 37°С. Стеклянным капилляром отделяли образовавшийся тромб от стенок пробирки. Пробирки помещали в холодильную камеру и инкубировали при +4°С. Автоматической пипеткой отсасывали сыворотку и для удаления клеток крови центрифугировали при 5000 об/мин в течение 5 минут. Для стерилизации образцов сыворотки крови супернатанты переносили в системы фильтрации Ultrafree - MC (Amicron) и центрифугировали при 2000 об/мин в течение 10 минут. Образцы для тестирования хранили при +4°С.Each rat, 1 hour after administration, 0.5 ml of blood was taken from the tail vein. For this, 1.5-2 mm of the tail flesh was cut off with a scalpel. Blood was collected in Eppendorf tubes. The tubes were placed in a thermostat and incubated for 30 minutes at 37 ° C. A thrombus formed from the walls of the tube was separated by a glass capillary. The tubes were placed in a refrigerator and incubated at + 4 ° C. Serum was aspirated with an automatic pipette and centrifuged at 5,000 rpm for 5 minutes to remove blood cells. To sterilize serum samples, supernatants were transferred to Ultrafree-MC (Amicron) filtration systems and centrifuged at 2000 rpm for 10 minutes. Samples for testing were stored at + 4 ° C.
Результаты измерения уровня биологически активного интерферона за период 14 дней показаны на графике (чертеж).The results of measuring the level of biologically active interferon for a period of 14 days are shown in the graph (drawing).
График отражает уровень биологически активного интерферона в сыворотке крови в условных единицах активности. Из графика видно, что концентрация соединения 1 почти не изменялась на протяжении 7 дней, что свидетельствует о высокой стабильности препарата, сравнимой с таковой известного аналога.The graph reflects the level of biologically active interferon in the blood serum in arbitrary units of activity. The graph shows that the concentration of compound 1 remained almost unchanged for 7 days, which indicates a high stability of the drug, comparable to that of the known analogue.
Пример 5. Токсичность полученных ПЭГ-производныхExample 5. The toxicity of the obtained PEG derivatives
Эксперименты по изучению острой токсичности выполнялись на белых нелинейных мышах и крысах. Для исследования каждой дозы препарата использовались группы по 6 животных. При использовании интервала доз от 1 до 15 МЕ/кг летальных эффектов не наблюдалось. Учитывая то, что терапевтическая доза для человека составляет от 0,0001 МЕ/кг до максимальной 0,03 МЕ/кг, препараты являются малотоксичными.Acute toxicity experiments were performed on nonlinear white mice and rats. Groups of 6 animals were used to study each dose of the drug. When using a dose range of 1 to 15 IU / kg, no lethal effects were observed. Given that the therapeutic dose for a person is from 0.0001 IU / kg to a maximum of 0.03 IU / kg, the drugs are low toxic.
Пример 6. Противовирусная активность in vivo.Example 6. Antiviral activity in vivo.
Для определения противовирусной активности 20 мышам весом 10-12 г вводят 0,2 мл препарата, 38 мкг/мл внутрибрюшинно за 24 и 2 ч до заражения вирусом клещевого энцефалита. Животных наблюдают в течение 14 дней. Если процент выживаемости составляет более 60%, то тестируемый препарат считается активным. Для соединения 1 этот показатель составил 85%, что позволяет отнести его к высокоактивным.To determine the antiviral activity, 20 mice weighing 10-12 g are injected with 0.2 ml of the drug, 38 μg /
Claims (6)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2004113378/15A RU2311930C2 (en) | 2004-04-30 | 2004-04-30 | Pagylated interferon against viral infection |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2004113378/15A RU2311930C2 (en) | 2004-04-30 | 2004-04-30 | Pagylated interferon against viral infection |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004113378A RU2004113378A (en) | 2005-10-10 |
| RU2311930C2 true RU2311930C2 (en) | 2007-12-10 |
Family
ID=35851043
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004113378/15A RU2311930C2 (en) | 2004-04-30 | 2004-04-30 | Pagylated interferon against viral infection |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2311930C2 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012011836A1 (en) * | 2010-07-20 | 2012-01-26 | Closed Joint Stock Company "Biocad" | The new stable polyethylene glycol conjugate of interferon alpha, represented by one positional isomer |
| RU2575796C2 (en) * | 2010-10-25 | 2016-02-20 | Бэйцзин Кавин Текнолоджи Шеар-Холдинг Ко., Лтд. | Pegylated recombinant consensus interferon version conjugate and preparation method and use thereof |
-
2004
- 2004-04-30 RU RU2004113378/15A patent/RU2311930C2/en not_active IP Right Cessation
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012011836A1 (en) * | 2010-07-20 | 2012-01-26 | Closed Joint Stock Company "Biocad" | The new stable polyethylene glycol conjugate of interferon alpha, represented by one positional isomer |
| RU2447083C1 (en) * | 2010-07-20 | 2012-04-10 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | NOVEL FUNCTIONALLY ACTIVE, HIGHLY PURE, STABLE CONJUGATE OF INTERFERON α WITH POLYETHYLENE GLYCOL, REPRESENTED BY ONE PEG- NαH-IFN POSITIONAL ISOMER, WITH IMPROVED IMMUNOGENICITY, WITH PROLONGED BIOLOGICAL ACTION, SUITABLE FOR MEDICAL APPLICATION, AND IMMUNOLOGICAL AGENT BASED THEREON |
| RU2575796C2 (en) * | 2010-10-25 | 2016-02-20 | Бэйцзин Кавин Текнолоджи Шеар-Холдинг Ко., Лтд. | Pegylated recombinant consensus interferon version conjugate and preparation method and use thereof |
| RU2575796C9 (en) * | 2010-10-25 | 2016-07-20 | Бэйцзин Кавин Текнолоджи Шеар-Холдинг Ко., Лтд. | Pegylated recombinant consensus interferon version conjugate and preparation method and use thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2004113378A (en) | 2005-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0809996B1 (en) | Interferon conjugates | |
| US9364553B2 (en) | Synergistic biomolecule-polymer conjugates | |
| US6436386B1 (en) | Hydroxyapatite-targeting poly (ethylene glycol) and related polymers | |
| ES2204509T3 (en) | CONJUGATES OF GCSF. | |
| US8784849B2 (en) | Hydroxyapatite-targeting poly(ethylene glycol) and related polymers | |
| KR20020010363A (en) | Highly reactive branched polymer and proteins or peptides conjugated with the polymer | |
| EA003789B1 (en) | Polyol-ifn-beta conjugates | |
| JP2004525097A5 (en) | ||
| RU2447083C1 (en) | NOVEL FUNCTIONALLY ACTIVE, HIGHLY PURE, STABLE CONJUGATE OF INTERFERON α WITH POLYETHYLENE GLYCOL, REPRESENTED BY ONE PEG- NαH-IFN POSITIONAL ISOMER, WITH IMPROVED IMMUNOGENICITY, WITH PROLONGED BIOLOGICAL ACTION, SUITABLE FOR MEDICAL APPLICATION, AND IMMUNOLOGICAL AGENT BASED THEREON | |
| WO2011140376A1 (en) | Controlled drug release from dendrimers | |
| WO2006135176A1 (en) | Human granulocyte-colony stimulating factor isoforms | |
| BRPI0722341A2 (en) | G-CSF MODIFIED BY Y-SHAPED POLYETHYLENE GLYCOL, PREPARATION AND USE OF THE SAME | |
| EP1234583A1 (en) | PEG-conjugates of HGF-NK4 | |
| RU2488598C2 (en) | Double-stranded polyethylene glycol modified growth hormone, preparation method and use thereof | |
| ES2386575T3 (en) | Interferon alfa 2a modified by polyethylene glycol, its synthesis process and its application | |
| AU2005302162A1 (en) | Prodrugs of ribavirin with improved hepatic delivery | |
| RU2311930C2 (en) | Pagylated interferon against viral infection | |
| RU2298560C2 (en) | Conjugates of protein and polyethylene glycol derivative, pharmaceutical composition, method for control of viral infection | |
| JP2000191700A (en) | Long-acting type digestive tract movement peptide | |
| KR100888371B1 (en) | Antivirus agent comprising bridged co-polymer derivatives and interferon complexes | |
| RU2382048C1 (en) | Medicinal agent based on modified alpha interferon with prolonged therapeutic action | |
| RU2466138C1 (en) | Interferon conjugates and method for production thereof | |
| KR20100052730A (en) | A novel conjugate of erythropoietin and biocompatible polymer | |
| JP2005281302A (en) | Modified interleukin-11 and medicinal preparation containing the same | |
| MX2014010209A (en) | Body cavity effusion suppressant. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20060501 |