RU2304584C1 - Derivatives of noscapine (variants), combinatory and focused libraries, pharmaceutical composition, methods for their preparing (variants) and using - Google Patents

Derivatives of noscapine (variants), combinatory and focused libraries, pharmaceutical composition, methods for their preparing (variants) and using Download PDF

Info

Publication number
RU2304584C1
RU2304584C1 RU2006116302/04A RU2006116302A RU2304584C1 RU 2304584 C1 RU2304584 C1 RU 2304584C1 RU 2006116302/04 A RU2006116302/04 A RU 2006116302/04A RU 2006116302 A RU2006116302 A RU 2006116302A RU 2304584 C1 RU2304584 C1 RU 2304584C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
tetrahydro
methyl
dimethoxy
methoxy
dioxolo
Prior art date
Application number
RU2006116302/04A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Александр Васильевич Иващенко (RU)
Александр Васильевич Иващенко
Владимир Михайлович Кисель (UA)
Владимир Михайлович Кисель
Александр Викторович Хват (US)
Александр Викторович Хват
рчук Сергей Викторович Мал (US)
Сергей Викторович МАЛЯРЧУК
Иль Матусович Окунь (US)
Илья Матусович Окунь
Сергей Евгеньевич Ткаченко (RU)
Сергей Евгеньевич Ткаченко
Александр Сергеевич Киселев (US)
Александр Сергеевич Киселев
Original Assignee
Иващенко Андрей Александрович
КемДив, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Иващенко Андрей Александрович, КемДив, Инк. filed Critical Иващенко Андрей Александрович
Priority to RU2006116302/04A priority Critical patent/RU2304584C1/en
Priority to PCT/RU2007/000138 priority patent/WO2007133112A1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2304584C1 publication Critical patent/RU2304584C1/en

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04Ortho-condensed systems
    • C07D491/056Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

FIELD: organic chemistry, chemical technology, medicine, pharmacy.
SUBSTANCE: invention relates to novel substituted derivatives of noscapine of the general formula (1)
Figure 00000002
or its racemates, optical isomers, or their pharmaceutically acceptable salts and/or hydrates possessing anticarcinogenic activity, and to a pharmaceutical composition as tablets, capsules or injection formulations placed into pharmaceutically acceptable package, ant to methods for their synthesis, and to a method for inhibition of proliferation by their using. In compounds of the formula (1) R1 represents a substitute of amino-group chosen from alkyl; R2 represents a substitute of cyclic system chosen from possibly substituted alkyl wherein substitutes are chosen from possibly substituted amino-group or azaheterocycle comprising possibly oxygen (O), sulfur (S) or nitrogen (N) atoms as an additional heteroatom, and added to alkyl group by nitrogen atom, possibly substituted aryl possibly substituted and possibly condensed heteroaryl comprising at least one heteroatom chosen from nitrogen, sulfur and oxygen atoms, possibly substituted sulfamoyl. Except for, invention relates to 3-(9-iodo-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,3]-dioxolo-[4,5-g]-isoquinoline-5-yl)-6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one, 3-(9-chloromethyl-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,3]-dioxolo-[4,5-g]-isoquinoline-5-yl)-6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one, 5-(4,5-dimethoxy-3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl)-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,3]-dioxolo-[4,5-g]-isoquinoline-9-carbaldehyde (or -9-carbonitrile, or -9-sulfonyl chloride, or -9-carboxylic acid) and 3-(9-methoxymethyl-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,3]-dioxolo-[4,5-g]-isoquinoline-5-yl)-6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one, and method for their synthesis. Also, invention relates to combinatory and focused libraries.
EFFECT: improved method of synthesis, valuable medicinal properties of compounds and pharmaceutical composition.
20 cl, 5 tbl, 9 ex

Description

Данное изобретение относится к новым производным природного алкалоида носкапина или (S,R)-6,7-диметокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-4-метокси-6-метил-1,3-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-1(3Н)-изобензофуранона, обладающим физиологической активностью. Более конкретно настоящее изобретение относится к специфической физиологической активности этих соединений, позволяющей использовать их в качестве «молекулярных инструментов» или активных лекарственных субстанций, блокирующих межпротеиновые взаимодействия (protein-protein interactions) или вызывающих программируемую клеточную смерть (апоптоз), а также к способу синтеза таких производных, к фокусированным библиотекам, содержащим данные вещества, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в виде активных субстанций, а также к способу лечения онкологических заболеваний.This invention relates to new derivatives of the natural alkaloid of noscapine or (S, R) -6,7-dimethoxy-3- (5,6,7,8-tetrahydro-4-methoxy-6-methyl-1,3-dioxolo [4 , 5-g] isoquinolin-5-yl) -1 (3H) -isobenzofuranone having physiological activity. More specifically, the present invention relates to the specific physiological activity of these compounds, allowing them to be used as “molecular tools” or active drug substances that block protein-protein interactions or cause programmed cell death (apoptosis), and also to a method for synthesizing such derivatives, to focused libraries containing these substances, to pharmaceutical compositions containing these compounds in the form of active substances, as well as to a method for treating cancer.

Носкапин (другое название - наркотин) является опийным алкалоидом, его содержание в маке Papaver somniferum L.Papaveraceae достигает 11%, однако носкапин совершенно не обладает наркотическими свойствами. Носкапин разрешен к применению в качестве противокашлевого средства, включен в United States Pharmacopeia (USP) (на рынке с 1963 года), входит в качестве активной субстанции в следующие препараты: Capval, Lyobex, Narcotussin, Tusscapine.Noskapin (another name is narcotine) is an opium alkaloid, its content in the poppy Papaver somniferum L. Papaveraceae reaches 11%, but noscapine is completely non-narcotic. Noscapine is approved for use as an antitussive agent, is included in the United States Pharmacopeia (USP) (on the market since 1963), and is included as an active substance in the following drugs: Capval, Lyobex, Narcotussin, Tusscapine.

Figure 00000003
Figure 00000003

Однако наибольший интерес вызывает недавно обнаруженные уникальные противораковые свойства носкапина [Ye К., Ке Y., Keshava N., Shanks J., Kapp J., Tekmal R., Petros J., Joshi H. Opium alkaloid noscapine is an antitumor agent that arrests metaphase and induces apoptosis in dividing cells. Proc. Natl. Acad, Sci. USA 1998, 95:1601-1606].Of particular interest, however, are the recently discovered unique anticancer properties of noscapine [Ye K., Ke Y., Keshava N., Shanks J., Kapp J., Tekmal R., Petros J., Joshi H. Opium alkaloid noscapine is an antitumor agent that arrests metaphase and induces apoptosis in dividing cells. Proc. Natl. Acad, Sci. USA 1998, 95: 1601-1606].

Благодаря необычному механизму взаимодействия носкапина с тубулином (белком, формирующим цитоскелет) [Zhou J, et.al. Brominated Derivatives of Noscapine Are Potent Microtubule-interfering Agents That Perturb Mitosis and Inhibit Cell Proliferation. Mol Pharmacol. 2003, 63:799-807] он оказывается эффектиным в случае резистентных форм опухолей, возникающих при лечении другими «антитубулиновыми» препаратами, такими распространенными, например, как таксол или винкристин [Zhou, J. et al. Paclitaxel-resistant human ovarian cancer cells undergo c-Jun NH2-tenninal kinase-mediated apoptosis in response to noscapine. J Biol Chem. 2002, 277(42):39777]. Весьма привлекательным является и низкая токсичность носкапина, особенно при сравнении с другими противоопухолевыми веществами [Lang R., et.al. The alkaloid noscapine is a low toxicity agent with significant antitumor effect in melanoma. 62nd Annu Meet Soc Invest Dermatol (May 9-12, Washington DC) 2001, Abst 568]. Уникальные свойства носкапина, включающие его специфическое воздействие на микротубулярную динамику, аррест клеточного цикла [Anderson J.T., Ting A.E., Boozer S., Brunder K.R., Crumrine C., Danzig J., Dent Т., Faga L., Harrington J., Hodnick W., Murphy S., Pawlowski G., Perry R., Raber A., Rundlett S.E., Stricker-Krongrad A., Wang J., Bennani Y.L. Identification of novel and improved antimitotic agents derived from noscapine. J Med Chem. 2005; 48(23):7096-8], индукцию опосредованного c-Jun NH2-терминальной киназой апоптоза, ингибирование опухолевого роста, способность преодолевать гемато-энцефалический барьер [Landen J.W., Hau V., Wang M., Davis Т., Ciliax В., Wainer B.H., Van Meir E.G., Glass J.D., Joshi H.C., Archer D.R. Noscapine crosses the blood-brain barrier and inhibits glioblastoma growth. Clin Cancer Res. 2004, 10(15):5187-201], ингибирование действия «фактора индуцированного гипоксией HIF-1», играющего существенную роль в опухолевом росте [Newcomb E.W., Lukyanov Y., Schnee Т., Alt M.A., Lan L., Zagzag D. Noscapine inhibits hypoxia-mediated HIF-1 alpha expression andangiogenesis in vitro: a novel function for an old drug. Int J Oncol. 2006 May; 28(5):1121-30.], а также его исключительно низкая токсичность создают большой потенциал поиска высокоэффективных противораковых препаратов нового поколения в ряду производных носкапина [Joshi H.C., Zhou J. Noscapine and analogues as potential chemotherapeutic agents. Drug News Perspeci. 2000, 13(9):543-6]. В этой связи актуальными являются дизайн новых соединений такого типа, фокусированных библиотек и фармацевтических композиций, включающих эти соединения, а также разработка способов их получения и применения.Due to the unusual mechanism of interaction of noscapine with tubulin (a protein that forms the cytoskeleton) [Zhou J, et.al. Brominated Derivatives of Noscapine Are Potent Microtubule-interfering Agents That Perturb Mitosis and Inhibit Cell Proliferation. Mol Pharmacol. 2003, 63: 799-807] it is effective in the case of resistant forms of tumors arising from treatment with other “antitubulin” preparations, such common as, for example, taxol or vincristine [Zhou, J. et al. Paclitaxel-resistant human ovarian cancer cells undergo c-Jun NH2-tenninal kinase-mediated apoptosis in response to noscapine. J Biol Chem. 2002, 277 (42): 39777]. The low toxicity of noscapine is also very attractive, especially when compared with other antitumor substances [Lang R., et.al. The alkaloid noscapine is a low toxicity agent with significant antitumor effect in melanoma. 62nd Annu Meet Soc Invest Dermatol (May 9-12, Washington DC) 2001, Abst 568]. The unique properties of noscapine, including its specific effect on microtubular dynamics, cell cycle arrest [Anderson JT, Ting AE, Boozer S., Brunder KR, Crumrine C., Danzig J., Dent T., Faga L., Harrington J., Hodnick W., Murphy S., Pawlowski G., Perry R., Raber A., Rundlett SE, Stricker-Krongrad A., Wang J., Bennani YL Identification of novel and improved antimitotic agents derived from noscapine. J Med Chem. 2005; 48 (23): 7096-8], the induction of c-Jun-mediated NH2-terminal kinase apoptosis, inhibition of tumor growth, the ability to cross the blood-brain barrier [Landen JW, Hau V., Wang M., Davis T., Ciliax B. , Wainer BH, Van Meir EG, Glass JD, Joshi HC, Archer DR Noscapine crosses the blood-brain barrier and inhibits glioblastoma growth. Clin Cancer Res. 2004, 10 (15): 5187-201], inhibition of the action of “hypoxia-induced factor HIF-1”, which plays an important role in tumor growth [Newcomb EW, Lukyanov Y., Schnee T., Alt MA, Lan L., Zagzag D Noscapine inhibits hypoxia-mediated HIF-1 alpha expression andangiogenesis in vitro: a novel function for an old drug. Int J Oncol. 2006 May; 28 (5): 1121-30.], As well as its extremely low toxicity, create great potential for the search for highly effective anticancer drugs of the new generation in the series of noscapine derivatives [Joshi H.C., Zhou J. Noscapine and analog as potential chemotherapeutic agents. Drug News Perspeci. 2000, 13 (9): 543-6]. In this regard, the design of new compounds of this type, focused libraries and pharmaceutical compositions including these compounds, as well as the development of methods for their preparation and use, are relevant.

В результате проведенных исследований, направленных на поиск новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров, изобретатели получили неизвестные ранее производные носкапина, которым свойственна физиологическая активность, фокусированную библиотеку и фармацевтическую композицию, включающую эти соединения, разработали способы их получения и применения.As a result of studies aimed at the search for new physiologically active substances, leader compounds, the inventors obtained previously unknown derivatives of noscapine, which are characterized by physiological activity, a focused library, and a pharmaceutical composition comprising these compounds, developed methods for their preparation and use.

Необходимо отметить, что описано большое число производных носкапина, однако за редким исключением они представляют собой продукты деструкции одного или двух гетероциклических колец (например, [Jacobson A. 1-(3-Phenylpropyl)-2-methyl-6,7-methylene-dioxy-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, a Pharmacologically Active Narcotine Derivative. J Med Chem. 1965:697-698]). В тех редких случаях, когда в модифицированной молекуле сохраняется би-гетероциклическая структура носкапина, обеспечивающая его физиологическую активность и содержащая связанные изохинолиновый и бензофурановый циклы, модификацию ведут через N- (или О-) деметилирование носкапина (например, (тио)карбамоильные аналоги N-деметилированного носкапина [Aggarwala S., et al. A Convenient Synthesis of Aryl-Substituted N-Carbamoyl/N-Thiocarbamoyl Narcotine and Related Compounds. Helv Chim Acta. 2002, 85:2458-2462], а также: [Joshi H., et.al. US 6376516 B1 04.23.2002; US 6673814 B2 01.06.2004]). Известны единичные примеры производных носкапина А, содержащих заместитель в 5-положении изохинолинового кольца (таблица 1).It should be noted that a large number of noscapine derivatives have been described, but with rare exceptions they are degradation products of one or two heterocyclic rings (for example, [Jacobson A. 1- (3-Phenylpropyl) -2-methyl-6,7-methylene-dioxy -8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, a Pharmacologically Active Narcotine Derivative. J Med Chem. 1965: 697-698]). In those rare cases when the biocyclic structure of noscapine is preserved in the modified molecule, which ensures its physiological activity and contains the associated isoquinoline and benzofuran rings, the modification is carried out via N- (or O-) demethylation of noscapine (for example, (thio) carbamoyl analogues of N- demethylated noscapine [Aggarwala S., et al. A Convenient Synthesis of Aryl-Substituted N-Carbamoyl / N-Thiocarbamoyl Narcotine and Related Compounds. Helv Chim Acta. 2002, 85: 2458-2462], and also: [Joshi H., et.al. US 6376516 B1 04.23.2002; US 6673814 B2 06/01/2004]). Single examples of noscapine A derivatives containing a substituent in the 5-position of the isoquinoline ring are known (Table 1).

Figure 00000004
Figure 00000004

Таблица 1.Table 1. Известные замещенные носкапины, имеющие в 5-положении изохинолинового кольца заместителиKnown substituted noscapines having substituents at the 5-position of the isoquinoline ring No. ФормулаFormula ЛитератураLiterature А-01A-01

Figure 00000005
Figure 00000005
Zhou J, et.al. Mol Pharmacol. 2003, 63, 799-807.Zhou J, et.al. Mol Pharmacol. 2003, 63, 799-807. А-02A-02
Figure 00000006
Figure 00000006
Aggarwala S., et al. Helv Chim Acta. 2002, 55, 2458-2462.Aggarwala S., et al. Helv Chim Acta. 2002, 55, 2458-2462.
А-03A-03
Figure 00000007
Figure 00000007
А-04A-04
Figure 00000008
Figure 00000008
Semonsky M. Collect. Czech. Chem. Commun. 1951, 16/17, 358; CA 47, 19106.Semonsky M. Collect. Czech Chem. Commun. 1951, 16/17, 358; CA 47, 19106.
А-05A-05
Figure 00000009
Figure 00000009
А-06A-06
Figure 00000010
Figure 00000010
А-07A-07
Figure 00000011
Figure 00000011
А-08A-08
Figure 00000012
Figure 00000012
А-09A-09
Figure 00000013
Figure 00000013
Sandoz Ltd. US Pat. 3056791, 1959. CA1963, 58, 5749a.Sandoz Ltd. US Pat. 3056791, 1959. CA1963, 58, 5749a.
А-10A-10
Figure 00000014
Figure 00000014
A-11A-11
Figure 00000015
Figure 00000015
А-12A-12
Figure 00000016
Figure 00000016
А-13A-13
Figure 00000017
Figure 00000017
Gadamer, et.al. Arch. Pharm. (Weinheim. Ger.) 1923, 267, 136.Gadamer, et.al. Arch. Pharm. (Weinheim. Ger.) 1923, 267, 136.
А-14A-14
Figure 00000018
Figure 00000018
Hadacek J., et.al. Pubs. Faculte sci. univ. Masarik. 1950, 320 (Rada E5), 23; CA 47: 44627.Hadacek J., et.al. Pubs Faculte sci. univ. Masarik. 1950, 320 (Rada E5), 23; CA 47: 44627.
А-15A-15
Figure 00000019
Figure 00000019
Aneja R., Vangapandu S.N., Lopus M., Chandra R., Panda D., Joshi H.C. Molecular Pharmacology Fast Forward. 2006, Publ. March 3, 2006 as doi: 10. 1124/mol. 105.021899.Aneja R., Vangapandu S.N., Lopus M., Chandra R., Panda D., Joshi H.C. Molecular Pharmacology Fast Forward. 2006, Publ. March 3, 2006 as doi: 10.1124 / mol. 105.021899.
А-16A-16
Figure 00000020
Figure 00000020
Aneja R., Lopus M., Zhou J., Vangapandu S., Ghaleb A., Yao J., Nettles J.H., Zhou В., Gupta M, Panda D., Chandra R., Joshi H.C. Cancer Res. 2006, 66 (7), 3782-3791.Aneja R., Lopus M., Zhou J., Vangapandu S., Ghaleb A., Yao J., Nettles J.H., Zhou B., Gupta M, Panda D., Chandra R., Joshi H.C. Cancer Res. 2006, 66 (7), 3782-3791.
А-17A-17
Figure 00000021
Figure 00000021
Freund, et. al. Chem. Ber. 1912, 45, 1175.Freund, et. al. Chem. Ber. 1912, 45, 1175.
А-18A-18
Figure 00000022
Figure 00000022
Pat Appl. Publ. US 2002/0137762 A1, 2002. Intern. Appl. PCT/US00/11082, WO 00/64446, 2000.Pat Appl. Publ. US 2002/0137762 A1, 2002. Intern. Appl. PCT / US00 / 11082, WO 00/64446, 2000.
А-19A-19
Figure 00000023
Figure 00000023
Pat. Appl. Publ. US 2002/0137762 A1, 2002. Intern. Appl. PCT/US00/11082, WO 00/64446, 2000.Pat. Appl. Publ. US 2002/0137762 A1, 2002. Intern. Appl. PCT / US00 / 11082, WO 00/64446, 2000.
А-20A-20
Figure 00000024
Figure 00000024
Pat. Appl. Publ. US 2002/0137762 A1, 2002. Intern. Appl. PCT/US00/11082, WO 00/64446, 2000.Pat. Appl. Publ. US 2002/0137762 A1, 2002. Intern. Appl. PCT / US00 / 11082, WO 00/64446, 2000.

До настоящего времени практически не были известны производные носкапина, содержащие в 5-положении арильный, гетарильный, сульфамоильный, аминометильный и другие заместители.To date, virtually no known derivatives of noscapine containing in the 5-position aryl, hetaryl, sulfamoyl, aminomethyl and other substituents.

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения:The following are definitions of terms that are used in the description of this invention:

«Азагетероцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему содержащую в цикле, по крайней мере, один атом азота. Азагетероцикл может иметь один или более «заместителей циклической» системы.“Azaheterocycle” means an aromatic or non-aromatic monocyclic or polycyclic system containing at least one nitrogen atom in a ring. An azaheterocycle may have one or more “cyclic” substituents.

«Алифатический» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из неароматической С-Н связи. Алифатический радикл может дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители алифатических радикалов включают алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, аралкенил, аралкилоксиалкил, аралкилоксикарбонилалкил, аралкил, аралкинил, аралкилоксиалкенил, гетероаралкенил, гетероаралкил, гетероаралкилоксиалкенил, гетероаралкилоксиалкил, гетероаралкенил, анелированные арилциклоалкил, анелированные гетероарилциклоалкил, анелированные арилциклоалкенил, анелированные гетероарилциклоалкенил, анелированные арилгетероциклил, анелированные гетероарилгетеоциклил, анелированные арилгетероцикленил, анелированные гетероарилгетероцикленил.“Aliphatic” radical means a radical obtained by removing a hydrogen atom from a non-aromatic CH bond. An aliphatic radical may additionally contain substituents — aliphatic or aromatic radicals defined in this section. aliphatic radicals Representatives include alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, heterocyclenyl, aralkenyl, aralkiloksialkil, aralkiloksikarbonilalkil, aralkyl, aralkynyl, aralkiloksialkenil, heteroaralkenyl, heteroaralkyl, geteroaralkiloksialkenil, geteroaralkiloksialkil, heteroaralkenyl, anelirovannye arylcycloalkyl, anelirovannye heteroarylcycloalkyl, anelirovannye arylcycloalkenyl, anelirovannye heteroarylcycloalkenyl, anelated arylheterocyclyl, anelated heteroarylheterocyclyl, an elated arylheterocyclenyl, anelated heteroarylheterocyclenyl.

«Алкенил» означает алифатическую линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода и включающую углерод-углеродную двойную связь."Alkenyl" means an aliphatic linear or branched hydrocarbon group containing from 2 to 7 carbon atoms and including a carbon-carbon double bond.

Разветвленная означает, что к линейной алкенильной цепи присоединены один или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. Алкильная группа может иметь один или несколько заместителей, например, таких как галоген, алкенилокси, циклоалкил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероаралкилокси, гетероциклил, гетероциклилалкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил,Branched means that one or more lower alkyl groups, such as methyl, ethyl or propyl, are attached to a linear alkenyl chain. An alkyl group may have one or more substituents, for example, such as halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl, alkylthio, heteroaralkyloxy, heterocyclyl, heterocyclylalkyloxy, alkoxycarbonyl

гетроаралкилоксикарбонил или RkaRk+1aN-, RkaRk+1aNC(=O)-, RkaRk+1aNSO2-, где Rka и Rk+1a независимо друг от друга представляют собой «заместители амино группы», значение которых определено в данном разделе, например атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rka и Rk+1a вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rka и Rk+1a 4-7 членный гетероциклил или гетеоцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбнилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбнилметил. Предпочтительными алкенильными группами являются этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил и циклогекеилбутенил.hetaralkyloxycarbonyl or R k a R k + 1 a N-, R k a R k + 1 a NC (= O) -, R k a R k + 1 a NSO 2 -, where R k a and R k + 1 a independently, they are “amino substituents”, the meanings of which are defined in this section, for example, a hydrogen atom, alkyl, aryl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyclyl or heteroaryl, or R k a and R k + 1 a together with the N atom, with which they are connected, form through R k a and R k + 1 a 4-7 membered heterocyclyl or heterocyclenyl. Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbnylmethyl, benzyloxycarbonylmethylmethyl and pyridinyl. Preferred alkenyl groups are ethenyl, propenyl, n-butenyl, iso-butenyl, 3-methylbut-2-enyl, n-pentenyl and cyclohekeylbutenyl.

«Алкенилокси» означает алкенил-O- группу, в которой алкенил определен в данном разделе. Предпочтительным алкенилокси группами являются аллилокси и 3-бутенилокси.“Alkenyloxy” means an alkenyl-O— group in which alkenyl is defined in this section. Preferred alkenyloxy groups are allyloxy and 3-butenyloxy.

«Алкенилоксиалкил» означает алкенил-O-алкил группу, в которой алкил и алекнил определены в данном разделе.“Alkenyloxyalkyl” means an alkenyl-O-alkyl group in which alkyl and alkenyl are defined in this section.

«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи, в которой алкильные группы. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («алкильных заместителей») включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбнил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или RkaRk+1aN-, RkaRk+1aNC(O)-, RkaRk+1aNC(=S)-, RkaRk+1aNSO2-, где Rka и Rk+1a независимо друг от друга представляют собой «заместители амино группы», значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rka и Rk+1a вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rka и Rk+1a 4-7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбнилметил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или RkaRk+1aN-, RkaRk+1aNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил."Alkyl" means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1-12 carbon atoms in a chain in which alkyl groups. Branched means that the alkyl chain has one or more "lower alkyl" substituents. Alkyl may have one or more identical or different substituents (“alkyl substituents”) including halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbenyl, alkylthio, heteroaryo , aralkylthio, arylsulfonyl, alkylsulfonylheteroaralkyloxy, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, annelated arylcyclic alkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, heteroaralkyloxycarbonyl or R k a R k + 1 a N-, R k a R k + 1 a NC (O) -, R k a R k + 1 a NC (O) -, R k a R k + 1 a NC (O) -, NC (= S) -, R k a R k + 1 a NSO 2 -, where R k a and R k + 1 a are independently “amino substituents”, the meaning of which is defined in this section, for example, a hydrogen atom, alkyl, aryl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyclyl or heteroaryl, or R k a and R k + 1 a together with the N atom to which they are bonded, form a 4-7 membered heterocycle through Rka and Rk + 1a clyl or heterocyclenyl. Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethylmethyloxycarbonylmethyloxycarbonylmethyloxycarbonylmethyloxycarbonylmethyloxycarbonylmethyloxycarbonylmethyloxycarbonylmethylene . The preferred "alkyl substituents" are cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, hydroxy, alkoxy, alkoxycarbonyl, aralkoxy, aryloxy, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, geteroaralkiloksikarbonil or R k a R k + 1 a N- , R k a R k + 1 a NC (= O) -, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl.

«Алкилоксиалкил» означает алкил-O-алкил группу, в которой алкильные группы независимы друг от друга и определены в данном разделе. Предпочтительными алкилоксиалкильными группами являются метоксиэтил, этоксиметил, н-бутоксиметил, метоксипропил и изо-пропилоксиэтил.“Alkyloxyalkyl” means an alkyl-O-alkyl group in which the alkyl groups are independent of each other and are defined in this section. Preferred alkyloxyalkyl groups are methoxyethyl, ethoxymethyl, n-butoxymethyl, methoxypropyl and isopropyloxyethyl.

«Алкилокснкарбоиил» означает алкил-О-С(=О) группу, в которой алкильные группы определены в данном разделе. Предпочтительными алкилоксикарбонильными группами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изо-пропилоксикарбонил, бензилкарбонил и фенетилкарбонил.“Alkyloxnacarbooyl” means an alkyl-O — C (= O) group in which alkyl groups are defined in this section. Preferred alkyloxycarbonyl groups are methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, iso-propyloxycarbonyl, benzylcarbonyl and phenethylcarbonyl.

«Алкилтио» означает алкил-S группу, в которой алкил группа определена в данном разделе.“Alkylthio” means an alkyl-S group in which an alkyl group is defined in this section.

«Алкокси» означает алкил-O- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительным алкилокси группами являются метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси и н-бутокси.“Alkoxy” means an alkyl-O— group in which alkyl is defined in this section. Preferred alkyloxy groups are methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy and n-butoxy.

«Алкоксикарбонил» означает алкил-O-С(=O)- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонильными группами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутилокскарбонил.“Alkoxycarbonyl” means alkyl-O — C (= O) —the group in which alkyl is defined in this section. Preferred alkoxycarbonyl groups are methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and tert-butylcarbonyl.

«Алкоксикарбонилалкил» означает алкил-O-С(=O)-алкил- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонилалкильными группами являются метокси-карбонилметил и этокси-карбонилметил и метокси- карбонилэтил и этокси-карбонилэтил.“Alkoxycarbonylalkyl” means an alkyl-O — C (= O) -alkyl group in which alkyl is defined in this section. Preferred alkoxycarbonylalkyl groups are methoxycarbonylmethyl and ethoxycarbonylmethyl and methoxycarbonylethyl and ethoxycarbonylethyl.

«Амино группа», означает RkaRk+1a - группу, замещенную или незамещенную «заместителем амино группы», Rka и Rk+1a, значение которых определено в данном разделе, например, амино (H2N-), метиламино, диэтиламино, пирролидин, морфолин, бензиламино или фенетиламино.“Amino group” means R k a R k + 1 a is a group substituted or unsubstituted with “amino group substituent”, R k a and R k + 1 a , the meaning of which is defined in this section, for example, amino (H 2 N -), methylamino, diethylamino, pyrrolidine, morpholine, benzylamino or phenethylamino.

«Анелированный цикл» (конденсированный цикл) означает би- или поли-циклическую систему, в которой аннелированный цикл и цикл или полицикл, с которым он «анелирован», имеют как минимум два общих атома.“Anelated cycle” (condensed cycle) means a bi- or poly-cyclic system in which the annelated cycle and the cycle or polycycle with which it is “anelated” have at least two atoms in common.

«Анелированный арилгетероциклоалкенил» означает аннелированные арил и гетероциклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. Анелированный арилгетероциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероциклоалкенил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Анелированный арилгетероциклоалкенил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикленильной части могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями анелированных арилгетероциклоалкенилов являются индолинил, 1Н-2-оксохинолинил, 2Н-1-оксоизохинолинил, 1,2-дигидрохинолинил и т.п.“Anelated arylheterocycloalkenyl” means annelated aryl and heterocycloalkenyl, the meanings of which are defined in this section. Anelated arylheterocycloalkenyl can bind through any possible atom of the cyclic system. The prefix "aza", "oxa" or "thia" before "heterocycloalkenyl" means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively. Anelated arylheterocycloalkenyl may have one or more “cyclic system substituents,” which may be the same or different. The nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclenyl moiety can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide. Representatives of anelated arylheterocycloalkenyls are indolinyl, 1H-2-oxoquinolinyl, 2H-1-oxoisoquinolinyl, 1,2-dihydroquinolinyl, and the like.

«Анелированный арилгетероциклоалкил» означает аннелированные арил и гетероциклоалкил, значение которых определено в данном разделе, Анелированный арилгетероциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероциклоалкил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Анелированный арилгетероциклоалкил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклильной части могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных арилгетероциклоалкилов являются индолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1,3-бензодиокол и т.п.“Anelated arylheterocycloalkyl” means annelated aryl and heterocycloalkyl, the meanings of which are defined in this section, Anelated arylheterocycloalkyl can be bonded through any possible atom of the cyclic system. The prefix "aza", "oxa" or "thia" before "heterocycloalkyl" means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively. Anelated arylheterocycloalkyl may have one or more “cyclic system substituents,” which may be the same or different. The nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclyl moiety can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide. Representatives of annelated arylheterocycloalkyls are indolyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 1,3-benzodiocol, and the like.

«Аннелированный арилциклоалкенил» означает аннелированные арил и циклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Аннелированный арилциклоалкенил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями анелированных арилциклоалкенилов являются 1,2-дигидронафталин. инден и т.п.“Annelated arylcycloalkenyl” means annelated aryl and cycloalkenyl, the meanings of which are defined in this section. Annelated arylcycloalkenyl can bind through any possible atom of the cyclic system. Annelated arylcycloalkenyl may have one or more “cyclic system substituents,” which may be the same or different. Representatives of anelated arylcycloalkenyls are 1,2-dihydronaphthalene. inden, etc.

«Анелированный арилциклоалкил» означает аннелированные арил и циклоалкил, значение которых определено в данном разделе. Анелированный арилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Анелированный арилциклоалкил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями анелированных арилциклоалкенилов являются инданин, 1,2,3,4-тетрагидронафталин, 5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил и т.п.“Anelated arylcycloalkyl” means annelated aryl and cycloalkyl as defined in this section. Anelated arylcycloalkyl can bind through any possible atom of the cyclic system. Anelated arylcycloalkyl may have one or more “cyclic system substituents,” which may be the same or different. Representatives of anelated arylcycloalkenyls are indanine, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, 5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl, and the like.

«Аннелированные гетероарилалциклоалкенил» означает аннелированные гетероарил и циклоалкенил, значения которых определены в данном разделе. Анелированный гетероарилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Анелированный гетероарилциклоалкенил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленым до N-оксида. Представителями анелированных гетероарилциклоалкенилов являются 5,6-дигидрохинолинил, 5,6-дигидроизохинолинил, 4,5-дигидро-1Н-бенимидазолил и т.п.“Annelated heteroarylcycloalkenyl” means annelated heteroaryl and cycloalkenyl, the meanings of which are defined in this section. Anelated heteroarylcycloalkenyl can bind through any possible atom of the cyclic system. The prefix "aza", "oxa" or "thia" before "heteroaryl" means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively. Anelated heteroarylcycloalkenyl may have one or more “cyclic system substituents,” which may be the same or different. The nitrogen atom in the heteroaryl moiety may be oxidized to N-oxide. Representatives of anelated heteroarylcycloalkenyls are 5,6-dihydroquinolinyl, 5,6-dihydroisoquinolinyl, 4,5-dihydro-1H-benimidazolyl, and the like.

«Аннелированные гетероарилалциклоалкил» означает аннелированные гетероарил и циклоалкил, значения которых определены в данном разделе. Анелированный гетероарилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Анелированный гетероарилциклоалкил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящиеся в гетероарильной части, может быть окисленым до N-оксида. Представителями анелированных гетероарилциклоалкенилов являются 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-бенимидазолил и т.п.“Annelated heteroarylalcycloalkyl” means annelated heteroaryl and cycloalkyl, the meanings of which are defined in this section. Anelated heteroarylcycloalkyl can bind through any possible atom of the cyclic system. The prefix "aza", "oxa" or "thia" before "heteroaryl" means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively. Anelated heteroarylcycloalkyl may have one or more “ring system substituents”, which may be the same or different. The nitrogen atom located in the heteroaryl part may be oxidized to N-oxide. Representatives of anelated heteroarylcycloalkenyls are 5,6,7,8-tetrahydroquinolinyl, 5,6,7,8-tetrahydroisoquinolinyl, 4,5,6,7-tetrahydro-1H-benimidazolyl, and the like.

«Аннелированные гетероарилгетероцикленил» означает аннелированные гетероарил и гетероцикленил, значения которых определены в данном разделе. Анелированный гетероарилгетероцикленил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Анелированный гетероарилгетероцикленил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящиеся в гетероарильной части, может быть окисленым до N-оксида. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикленильной части могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями анелированных гетероарилциклоалкенилов являются 1,2-дигидро[2,7]нафтиридинил, 7,8-дигидро[1,7]нафтиридинил, 6,7-дигидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридил и т.п. «Аннелированные гетероарилгетероциклил» означает аннелированные гетероарил и гетероциклил, значения которых определены в данном разделе. Анелированный гетероарилгетероциклил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Анелированный гетероарилгетероциклил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленым до N-оксида. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклильной части, могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями анелированных гетероарилциклоалкенилов являются 2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-b]хинолин-2-ил, 2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-b]индол-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидро[1,5]нафтиридинил и т.п. «Аралкенил» означает арил-алкенил- группу, в которой значения арил и алкенил определены в данном разделе. Например, 2-фенетенил является аралкенил группой. «Аралкил» означает алкильную группу, замещенную одним или несколькими арильными группами, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе. Примерами аралкильных групп являются бензил, 2,2-дифенилэтил или фенетил. «Аралкиламино» означает арил-алкил-NH-, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе.“Annelated heteroarylheterocyclenyl” means annelated heteroaryl and heterocyclenyl, the meanings of which are defined in this section. Anelated heteroarylheterocyclenyl can bind through any possible atom of the ring system. The prefix "aza", "oxa" or "thia" before "heteroaryl" means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively. Anelated heteroarylheterocyclenyl may have one or more “cyclic system substituents,” which may be the same or different. The nitrogen atom located in the heteroaryl part may be oxidized to N-oxide. The nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclenyl moiety can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide. Representatives of anelated heteroarylcycloalkenyls are 1,2-dihydro [2,7] naphthyridinyl, 7,8-dihydro [1,7] naphthyridinyl, 6,7-dihydro-3H-imidazo [4,5-c] pyridyl and the like. “Annelated heteroaryl heterocyclyl” means annelated heteroaryl and heterocyclyl, the meanings of which are defined in this section. Anelated heteroaryl heterocyclyl can bind through any possible atom of the cyclic system. The prefix "aza", "oxa" or "thia" before "heteroaryl" means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively. Anelated heteroaryl heterocyclyl may have one or more “cyclic system substituents,” which may be the same or different. The nitrogen atom in the heteroaryl moiety may be oxidized to N-oxide. The nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclyl moiety can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide. Representatives of anelated heteroarylcycloalkenyls are 2,3-dihydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinolin-2-yl, 2,3-dihydro-1H-pyrrolo [3,4-b] indol-2-yl, 1, 2,3,4-tetrahydro [1,5] naphthyridinyl and the like. “Aralkenyl” means an aryl-alkenyl group in which the meanings of aryl and alkenyl are defined in this section. For example, 2-phenethenyl is an aralkenyl group. “Aralkyl” means an alkyl group substituted with one or more aryl groups, in which the meanings of aryl and alkyl are defined in this section. Examples of aralkyl groups are benzyl, 2,2-diphenylethyl or phenethyl. "Aralkylamino" means aryl-alkyl-NH-, in which the meanings of aryl and alkyl are defined in this section.

«Аралкилсульфинил» означает аралкил-SO- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.“Aralkylsulfinyl” means an aralkyl-SO— group in which the meaning of aralkyl is defined in this section.

«Аралкилсульфонил» означает аралкил-SO2- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.“Aralkylsulfonyl” means aralkyl-SO 2 , a group in which the meaning of aralkyl is defined in this section.

«Аралкилтио» означает аралкил-S- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.“Aralkylthio” means an aralkyl-S- group in which the meaning of aralkyl is defined in this section.

«Аралкокси» означает аралкил-O- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Например, бензилокси или 1- или 2-нафтиленметокси являются аралкильными группами.“Aralkoxy” means an aralkyl-O— group in which the meaning of aralkyl is defined in this section. For example, benzyloxy or 1- or 2-naphthylenemethoxy are aralkyl groups.

«Аралкоксиалкил» означает аралкил-O-алкил- группу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером аралкил-O-алкильной группы является бензилоксиэтил.“Aralkoxyalkyl” means an aralkyl-O-alkyl group in which the meanings of aralkyl and alkyl are defined in this section. An example of an aralkyl-O-alkyl group is benzyloxyethyl.

«Аралкоксикарбонил» означает аралкил-O-С(=O)- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Примером аралкоксикарбонильной группы является бензилоксикарбонил.“Aralkoxycarbonyl” means aralkyl-O — C (= O) —the group in which the meaning of aralkyl is defined in this section. An example of an aralkoxycarbonyl group is benzyloxycarbonyl.

«Аралкоксикарбонилалкил» означает аралкил-O-С(=O)-алкил- группу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером аралкоксикарбонилалкильной группы является бензилоксикарбонилметил или бензилоксикарбонилэтил.“Aralkoxycarbonylalkyl” means an aralkyl-O — C (═O) -alkyl group in which aralkyl and alkyl are defined in this section. An example of an aralkoxycarbonylalkyl group is benzyloxycarbonylmethyl or benzyloxycarbonylethyl.

«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимуществено от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть анелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом. «Арилкарбамоил» означает арил-NHC(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.“Aryl” means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 6 to 14 carbon atoms, preferably from 6 to 10 carbon atoms. Aryl may contain one or more “cyclic system substituents”, which may be the same or different. Representative aryl groups are phenyl or naphthyl, substituted phenyl or substituted naphthyl. Aryl can be anelated with a non-aromatic ring system or heterocycle. “Arylcarbamoyl” means aryl-NHC (= O), the group in which the meaning of aryl is defined in this section.

«Арилокси» означает арил-O- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилокси групп являются фенокси и 2-нафтилокси. «Арилоксикарбонил» означает арил-O-С(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилоксикарбонильных групп являются феноксикарбонил и 2-нафтоксикарбонил.“Aryloxy” means an aryl-O— group in which the meaning of aryl is defined in this section. Representative aryloxy groups are phenoxy and 2-naphthyloxy. “Aryloxycarbonyl” means aryl-O — C (= O) —the group in which the meaning of aryl is defined in this section. Representative aryloxycarbonyl groups are phenoxycarbonyl and 2-naphthoxycarbonyl.

«Арилсульфинил» означает арил-SO- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.“Arylsulfinyl” means an aryl-SO— group in which the meaning of aryl is defined in this section.

«Арилсульфонил» означает арил-SO2- группу, в которой значение арил определено в данном разделе."Arylsulfonyl" means aryl-SO 2 - a group in which the meaning of aryl is defined in this section.

«Арилтио» означает арил-S- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилтио групп являются фенилтио и 2-нафтилтио.“Arylthio” means an aryl-S— group in which the meaning of aryl is defined in this section. Representative arylthio groups are phenylthio and 2-naphthylthio.

«Ароиламино» означает ароил-NH- группу, в которой значение ароил определено в данном разделе.“Aroylamino” means aroyl-NH— group in which the meaning of aroyl is defined in this section.

«Ароил» означает арил-С(=O)- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Примерами ароильных групп являются бензоил, 1- и 2-нафтоил.“Aroyl” means aryl-C (= O) —the group in which the meaning of aralkyl is defined in this section. Examples of aroyl groups are benzoyl, 1- and 2-naphthoyl.

«Ароматический» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из ароматической С-Н связи. «Ароматический» радикал включает арильные и гетероарильные циклы, определенные в данном разделе. Арильные и гетероарильные циклы могут дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители ароматических радикалов включают арил, анелированный циклоалкениларил, анелированный циклоалкнларил, анелированный гетероциклиларил, анелированный гетероциклениларил, гетероарил, анелированный циклоалкилгетероарил, анелированный циклоалкенилгетероарил, анелированный гетероцикленилгетероарил и анелированный гетероциклилгетероарил.“Aromatic” radical means a radical obtained by removing a hydrogen atom from an aromatic CH bond. An “aromatic" radical includes aryl and heteroaryl rings defined in this section. Aryl and heteroaryl rings may additionally contain substituents — aliphatic or aromatic radicals defined in this section. Representative aromatic radicals include aryl, anelated cycloalkenylaryl, anelated cycloalknylaryl, anelated heterocyclylaryl, anelated heterocyclynaryl, heteroaryl, anelated cycloalkylheteroaryl, anelated cycloalkenyl heteroaryl, anelated heterocyclyl heteroaryl.

«Ароматический цикл» означает планарную циклическую систему, в которой все атомы цикла участвуют в образовании единой системы сопряжения, включающей, согласно правилу Хюккеля, (4n+2)π-электронов (n - целое неотрицательное число). Примерами ароматических циклов являются бензол, нафталин, антрацен и т.п. В случае «гетероароматических циклов» в системе сопряжения участвуют π-электроны и р-электроны гетероатомов, их суммарное число также равняется (4n+2). Примерами таких циклов являются пиридин, тиофен, пиррол, фуран, тиазол и т.п. Ароматический цикл может иметь один или более «заместителей циклической» системы и может быть аннелирован с неароматическим циклом, гетероароматической или гетероциклической системой.“Aromatic cycle” means a planar cyclic system in which all atoms of the cycle participate in the formation of a single conjugation system, which, according to the Hückel rule, includes (4n + 2) π-electrons (n is a non-negative integer). Examples of aromatic cycles are benzene, naphthalene, anthracene, and the like. In the case of “heteroaromatic cycles”, π-electrons and p-electrons of heteroatoms participate in the conjugation system; their total number is also equal to (4n + 2). Examples of such cycles are pyridine, thiophene, pyrrole, furan, thiazole and the like. An aromatic ring may have one or more “cyclic substituents” and can be annelated with a non-aromatic ring, heteroaromatic or heterocyclic ring.

«Ацил» означает Н-С(=O)- или алкил-С(=O)-, циклоалкил-С(=O)-, гетерциклил-С(=O)-, гетероциклилалкил-С(=O)-, арил-С(=O)- арилалкил-С(=O)-, или гетероарил-С(=O)-, гетероарилалкил-С(=O)- группу, в которых алкил-, циклоалкил-, гетерциклил-, гетероциклилалкил, арил-, арилалкил, гетероарил-, гетероарилалкил определены в данном разделе.“Acyl” means HC (= O) - or alkyl-C (= O) -, cycloalkyl-C (= O) -, heterocyclyl-C (= O) -, heterocyclylalkyl-C (= O) -, aryl -C (= O) - arylalkyl-C (= O) -, or heteroaryl-C (= O) -, heteroarylalkyl-C (= O) - a group in which alkyl-, cycloalkyl-, heterocyclyl-, heterocyclylalkyl, aryl -, arylalkyl, heteroaryl-, heteroarylalkyl are defined in this section.

«Ациламино» означает ацил-NH- группу, в которой значение ацил определено в данном разделе.“Acylamino” means an acyl-NH— group in which the acyl value is defined in this section.

«Бифункциональный реагент» означает химическое соединение, имеющее две реакционных центра, участвующих одновременно или последовательно в реакциях. Примером бифенкциональных реагентов могут служить реагенты, содержащие карбоксильную группу и альдегидную или кетонную группу, например 2-формилбензойная кислота, 2-(2-оксо-этилкарбамоил)-бензойная кислота, 2-(3-формил-тиофен-2-ил)-бензойная кислота или 2-(2-формилфенил)-тиофен-3-карбоновая кислота."Bifunctional reagent" means a chemical compound having two reaction centers participating simultaneously or sequentially in the reactions. Examples of bifunctional reagents are reagents containing a carboxyl group and an aldehyde or ketone group, for example 2-formylbenzoic acid, 2- (2-oxo-ethylcarbamoyl) -benzoic acid, 2- (3-formyl-thiophen-2-yl) -benzoic acid or 2- (2-formylphenyl) thiophene-3-carboxylic acid.

«1,2-Винильный радикал» означает -СН=СН- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «заместителя алкильных», значение которых в данном разделе.“1,2-vinyl radical” means —CH = CH— group which contains one or more identical or different “alkyl substituents”, the meaning of which is given in this section.

«Галоген» означает фтор, хлор, бром и иод. Предпочтительными яляются фтор, хлор и бром.“Halogen” means fluoro, chloro, bromo and iodo. Fluorine, chlorine and bromine are preferred.

«Гетероаннелированный цикл» означает, что цикл, который прикрепляется (аннелируется или конденсируется) к другому циклу или полициклу, содержит как минимум один гетероатом.“Heteroannelated cycle” means that a cycle that attaches (annelates or condenses) to another cycle or polycycle contains at least one heteroatom.

«Гетероаралкенил» означает гетероарил-алкенил- группу, в которой гетероарил и алкенил определены в данном разделе. Предпочтительно гетероарилалкенил включает низшую алкинильную группу. Представителями гетероарилалкенилов являются 4-пиридилвинил, тиенилэтенил, имидазолилэтенил, пиразинилэтенил и т.п. «Гетероаралкил» означает гетероарил-алкил- группу, в которой гетероарил и алкил определены в данном разделе. Представителями гетероарилалкенов являются пиридилметил, тиенилметил, фурилметил, имидазолилметил, пиразинилметил и т.п. «Гетероаралкилокси» означает гетероарилалкил-O- группу, в которой гетероарилалкил определен в данном разделе. Представителями гетероарилалкенов являются 4-пиридилметилокси, 2-тиенилметилокси и т.п. «Гетероароил» означает гетероарил-С(=O)- группу, в которой гетероарил определен в данном разделе. Представителями гетероарилалкенов являются никотиноил, тиеноил, пиразолоил и т.п.“Heteroaralkenyl” means a heteroaryl alkenyl group in which heteroaryl and alkenyl are defined in this section. Preferably, heteroarylalkenyl includes a lower alkynyl group. Representatives of heteroarylalkenyls are 4-pyridylvinyl, thienylethenyl, imidazolylethenyl, pyrazinylethenyl, and the like. “Heteroaralkyl” means a heteroaryl-alkyl group in which heteroaryl and alkyl are defined in this section. Representative heteroarylalkenes are pyridylmethyl, thienylmethyl, furylmethyl, imidazolylmethyl, pyrazinylmethyl and the like. “Heteroaralkyloxy” means a heteroarylalkyl-O— group in which heteroarylalkyl is defined in this section. Representative heteroarylalkenes are 4-pyridylmethyloxy, 2-thienylmethyloxy and the like. “Heteroaroyl” means heteroaryl-C (= O), the group in which heteroaryl is defined in this section. Representative heteroarylalkenes are nicotinoyl, thienoyl, pyrazoloyl and the like.

«Гетероарил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероциклоалкил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Атом азота находящийся в гетероариле, может быть окисленным до N-оксида. Гетарил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями гетероарилов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, охазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридин, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, тиенопирролил, фуропирролил, и др.“Heteroaryl” means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 5 to 14 carbon atoms, preferably from 5 to 10, in which one or more carbon atoms are substituted with heteroatoms or heteroatoms such as nitrogen, sulfur or oxygen. The prefix "aza", "oxa" or "thia" before "heterocycloalkyl" means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively. The nitrogen atom in heteroaryl may be oxidized to N-oxide. A vegetarian can have one or more “cyclic system substituents,” which may be the same or different. Representative heteroaryls are pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, tetrazolyl, ochazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, furazanyl, triazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, pyridazinyl, quinazole, quinazole -a] pyridinyl, imidazo [2,1-b] thiazolyl, benzofurazanil, indolyl, azaindolyl, benzimidazolyl, benzothiazenyl, quinolinyl, imidazolyl, thienopyridyl, quinazolinyl, thienopyrimidinyl, pyrrolopyridine, imidazoinazole, azidazinoidinazole thienopyrrolyl, furopyrrolyl, etc.

«Гетероарилсульфонилкарбамоил» означает гетероарил-SO2-NH-С(=O)- группу, в которой гетероарил определен в данном разделе.“Heteroarylsulfonylcarbamoyl” means heteroaryl-SO 2 —NH — C (= O) —the group in which heteroaryl is defined in this section.

«Гетероциклил» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один гетероатом, включая арил и гетероарил, значение которых в данном разделе. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород и сера. Азагетероцикл может иметь один или более «заместителей циклической» системы.“Heterocyclyl” means an aromatic or non-aromatic monocyclic or polycyclic system containing at least one heteroatom in the ring, including aryl and heteroaryl, the meanings of which are given in this section. Preferred heteroatoms are nitrogen, oxygen and sulfur. An azaheterocycle may have one or more “cyclic” substituents.

«Гетероцикленил» означает неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 13 атомов углерода, преимущественно от 5 до 13 атомов углерода, в которой один или несолько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера, и которая содержит, по крайней мере, одну углерод-углеродную двойную связь или углерод-азотную двойную связь. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероцикленилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Гетероцикленил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклениле, могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероцикленилов являются 1,2,3,4-тетрагидропиридин, 1,2-дигидропиридин, 1,4-дигидропиридин, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 2-имидазолил, 2-пиразолинил, дигидрофуранил, дигидротиофенил и т.п.“Heterocyclenyl” means a non-aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 3 to 13 carbon atoms, preferably from 5 to 13 carbon atoms, in which one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom such as nitrogen, oxygen, sulfur, and which contains at least one carbon-carbon double bond or carbon-nitrogen double bond. The prefix "aza", "oxa" or "thia" in front of heterocyclenyl means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively. Heterocyclenyl may have one or more “ring system substituents”, which may be the same or different. The nitrogen and sulfur atoms in heterocyclenyl can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide. Representative heterocyclenyls are 1,2,3,4-tetrahydropyridine, 1,2-dihydropyridine, 1,4-dihydropyridine, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, 2-imidazolyl, 2-pyrazolinyl, dihydrofuranyl, dihydrothiophenyl and the like.

«Гетероциклил» означает неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода, в которой один или несолько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот кислород сера. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле, могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен и др.“Heterocyclyl” means a non-aromatic saturated monocyclic or polycyclic system comprising from 3 to 10 carbon atoms, preferably from 5 to 6 carbon atoms, in which one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom such as nitrogen, oxygen, sulfur. The prefix "aza", "oxa" or "thia" before heterocyclyl means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively. Heterocyclyl may have one or more “cyclic system substituents,” which may be the same or different. The nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclyl can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide. Representatives of heterocyclyl are piperidine, pyrrolidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, thiazolidine, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, etc.

«Гетероциклилокси» означает гетероциклил-O-группу, в которой гетероциклил определен в данном разделе.“Heterocyclyloxy” means a heterocyclyl-O— group in which heterocyclyl is defined in this section.

«Гидрат» означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя."Hydrate" means a solvate in which water is a molecule or molecules of a solvent.

«Гидроксиалкил» означает НО-алкил- группу, в которой алкил определен в данном разделе.“Hydroxyalkyl” means a HO-alkyl group in which alkyl is defined in this section.

«Заместитель» означает химический радикал который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например, «заместитель алкильный», «заместитель амино группы», «заместитель карбамоильный», «заместитель циклической системы», значения которых определены в данном разделе.“Substituent” means a chemical radical that is attached to a scaffold (fragment), for example, “substituent alkyl”, “substituent of amino group”, “substituent carbamoyl”, “substituent of the cyclic system”, the meanings of which are defined in this section.

«Заместитель алкильный» означает заместитель, присоединенный к алкилу, алкенилу, значение которых определено в данном разделе. Заместитель алкильный представляет собой водород, алкил, галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси. арилокси, арилоксикарбнил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или RkaRk+1aN-, RkaRk+1aNC(=O)-, RkaRk+1aNSO2-, где Rka и Rk+1a независимо друг от друга представляют собой «заместители амино группы», значение которых определено в данном разделе, например атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rka и Rk+1a вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rka и Rk+1a 4-7 членный гетероциклил или гетеоцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбокси метил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбнилметил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или RkaRk+1aN-, RkaRk+1aNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение «заместителей алкильных» определено в данном разделе.“Substituent alkyl” means a substituent attached to alkyl, alkenyl, the meaning of which is defined in this section. The alkyl substituent is hydrogen, alkyl, halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy. aryloxy, ariloksikarbnil, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkilsulfonilgeteroaralkiloksi, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, geteroaralkiloksikarbonil or R k a R k + 1 a N-, R k a R k + 1 a NC (= O) -, R k a R k + 1 a NSO 2 -, where R k a and R k + 1 a independently d yz other represent "the substituents amino group", the meanings of which are defined in this section, for example a hydrogen atom, alkyl, aryl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyclyl or heteroaryl, or R k a and R k + 1 a together with the atom N, with with which they are connected, form through R k a and R k + 1 a 4-7 membered heterocyclyl or heterocyclenyl. Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, methoxyethyl, carboxy methyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethyl pyridylmethyloxycarbnylmethyl. The preferred "alkyl substituents" are cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, hydroxy, alkoxy, alkoxycarbonyl, aralkoxy, aryloxy, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, geteroaralkiloksikarbonil or R k a R k + 1 a N- , R k a R k + 1 a NC (= O) -, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl. The meaning of “alkyl substituents” is defined in this section.

«Заместитель амино группы» означает заместитель, присоединенный к амино группе. Заместитель амино группы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил, ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил. Значение «заместителей амино группы» определено в данном разделе.“Substituent amino group” means a substituent attached to an amino group. Substituent amino group is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, acyl, aroyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl, heteroarylaminocarbonyl, geterotsiklilaminokarbonil, alkylaminothiocarbonyl, arylaminothiocarbonyl, heteroarylaminothiocarbonyl, heterocyclylaminothiocarbonyl, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroaryl heterocyclenyl, annelated heteroaryl heterocyclyl, anneliro anny arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl, alkoxycarbonylalkyl, aralkoksikarbonilalkil, geteroaralkiloksikarbonilalkil. The meaning of “amino group substituents” is defined in this section.

«Заместитель карбамоильный» означает заместитель, присоединенный к карбамоильной группе, значение которой определено в данном разделе. Заместитель карбамоильный представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или RkaRk+1aN-, RkaRk+1aNC(=O)-алкил аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Предпочтительными «заместителями карбомаильными» являются алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или RkaRk+1aN-, RkaRk+1aNC(=O)-алкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение «заместителей карбамоильных» определено в данном разделе.“Urea carbamoyl” means a substituent attached to a carbamoyl group, the meaning of which is defined in this section. The carbamoyl substituent is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, alkoxycarbonylalkyl, aralkoxycarbonylalkyl, heteroaralkyloxycarbonylalkyl or R k a R k + 1 a N-, R k a R k + 1 a NC (= O) -alkenylalkenyl annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl. Preferred carbamoyl substituents are alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, alkoxycarbonylalkyl, aralkoxycarbonylalkyl, heteroaralkyloxycarbonylalkyl or R k a R k + 1 a N-, R k a R k + 1 a NC (= O) -alkyl, alkyl arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl. The meaning of “carbamoyl substituents” is defined in this section.

«Заместитель нуклеофильный» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с нуклеофильным реагентам, например, выбранным из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов.“Nucleophilic substituent” means a chemical radical that binds to scaffold by reaction with nucleophilic reagents, for example, selected from the group of primary or secondary amines, alcohols, phenols, mercaptans and thiophenols.

«Заместитель циклической системы» означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической циклической системе, включая водород, алкилалкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гидрокси, гидроксиалкил, амино, аминоалкил, алкокси, арилокси, ацил, ароил, галоген, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилоксиалкил, арилоксиалкил, гетероциклилоксиалкил, арилалкилоксиалкил, гетероциклилалкилоксиалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилтио, арилтио, гетероциклилтио, гетероциклилтио, алкилсульфонилалкил, арилсульфонилалкил, гетероциклилсульфонилалкил, алкилсульфинилалкил, арилсульфинилалкил, гетероциклилсульфинилалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, гетероциклилтиоалкил, арилалкилсульфонилалкил, гетероциклилалкилсульфонилалкил, арилалкилтиоалкил, гетероциклилалкилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, амидино, RkaRk+1aN-, RkaN=, RkaRk+1aN-алкил-, RkaRk+1aNC(=O)- или RkaRk+1aNSO2-, где Rka и Rk+1a представляют собой независимо друг от друга «заместители амино группы», значение которых определено в данном разделе, например, водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, или необязательно замещенный гетероаралкил, или заместитель RkaRk+1aN-, в котором Rka может быть ацил или ароил, а значение Rk+1a определено выше, или «заместителей циклической системы» являются RkaRk+1aNC(=O)-или RkaRk+1aNSO2-, в котором Rka и Rk+1a вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через Rka и Rk+1a 4-7 членный гетероциклил или гетероцикленил.“Substituent cyclic system” means a substituent attached to an aromatic or non-aromatic cyclic system, including hydrogen, alkylalkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, amino, aminoalkyl, alkoxy, aryloxy, acyl, aroyl, halogen, nitro , cyano, carboxy, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, alkyloxyalkyl, aryloxyalkyl, heterocyclyloxyalkyl, arylalkyloxyalkyl, heterocyclylalkyloxyalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclylsulfonyl, finil, arylsulfinyl, geterotsiklilsulfinil, alkylthio, arylthio, heterocyclylthio, heterocyclylthio, alkylsulfonylalkyl, arylsulfonylalkyl, geterotsiklilsulfonilalkil, alkylsulfinylalkyl, arylsulfinylalkyl, geterotsiklilsulfinilalkil, alkylthioalkyl, arylthioalkyl geterotsikliltioalkil, arilalkilsulfonilalkil, geterotsiklilalkilsulfonilalkil, arilalkiltioalkil, geterotsiklilalkiltioalkil, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, heterocyclenyl, amidino, R k a R k + 1 a N-, R k a N =, R k a R k + 1 a N-alkyl-, R k a R k + 1 a NC (= O) - or R k a R k +1 a NSO 2 -, where R k a and R k + 1 a ol independently, “amino substituents” as defined in this section, are, for example, hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aralkyl, or optionally substituted heteroaralkyl, or a substituent R k a R k + 1 a N-, in which R k a may be acyl or aroyl, and the value of R k + 1 a is defined above, or “substituents of the cyclic system” are R k a R k + 1 a NC (= O) -or R k a R k + 1 a NSO 2 -, in which R k a and R k + 1 a together with the nitrogen atom to which they are bonded, form through R k a and R k + 1 a 4-7 member heterocyclyl or heterocyclenyl.

«Заместитель электрофильный» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с электрофильным реагентом, например, органических кислот или их производных (ангидридов, имидазолидов, галогенангидридов), эфиров органических сульфокислот или органических сульфохлоридов, органических галогенформиатов, органических изоцианатов и органических изотиоцианатов.“Electrophilic substituent” means a chemical radical that attaches to scaffold by reaction with an electrophilic reagent, for example, organic acids or their derivatives (anhydrides, imidazolides, halides), organic sulfonic acid esters or organic sulfonyl chlorides, organic haloformates, organic isocyanates and organic isothiocyanates.

«Замещенная аминогруппа» означает RkaRk+1aN-группу, в которой Rka и Rk+1a представляют собой заместители аминогруппы, значение которых определено в данном разделе.“Substituted amino group” means R k a R k + 1 a N-group in which R k a and R k + 1 a are amino substituents as defined in this section.

«Замещенный карбоксил» означает C(O)OR-группу. Замещенный карбоксил имеет заместитель R, включая алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.“Substituted carboxyl” means a C (O) OR group. The substituted carboxyl has a substituent R, including alkenyl, alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, the meaning of which is defined in this section.

«Замещенная меркапто группа» означает SR, S(O)R или S(O2)R-группу, в которой заместитель R представляет собой алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе. «Защитная группа» (PG) означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза для временной защиты аминогруппы в мультифункциональных соединениях, включая, но не ограничивая: амидный заместитель, такой как формил, необязательно замещенный ацетил (например, трихлорацетил, трифторацетил 3-фенилпропионил и др.), необязательно замещенный бензоил и др.; карбаматный заместитель, такой как необязательно замещенный C1-C7 алкилоксикарбонил, например, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) и др.; необязательно замещенный C1-C7 алкильный заместитель, например трет-бутил, бензил, 2,4-диметиксибензил, 9-фенилфлуоренил и др.; сульфонильный заместител, например, бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и др. Более подробно «Защитные группы» описаны в книге: Protective groups in organic synthesis, Third Edition Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. 1999, p.494-653. Издательство John Wiley & Sons, Inc., New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Toronto, Singapore.“Substituted mercapto group” means an SR, S (O) R or S (O2) R group in which the substituent R is alkenyl, alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, the meanings of which are defined in this section. “Protecting group” (PG) means a chemical radical that attaches to a scaffold or intermediate to synthesize the amino group in multifunctional compounds, including, but not limited to: an amide substituent such as formyl, optionally substituted acetyl (eg trichloroacetyl, trifluoroacetyl 3- phenylpropionyl and others), optionally substituted benzoyl and others; a carbamate substituent, such as optionally substituted C 1 -C 7 alkyloxycarbonyl, for example methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc), etc .; optionally substituted C 1 -C 7 alkyl substituent, for example tert-butyl, benzyl, 2,4-dimethixibenzyl, 9-phenylfluorenyl and others; sulfonyl substituent, for example, benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl, etc. The Protective groups are described in more detail in the book: Protective groups in organic synthesis, Third Edition Greene, TW and Wuts, PGM 1999, p.494-653. John Wiley & Sons, Inc., New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Toronto, Singapore.

«Защищенный первичный или вторичный амин» означает группу формулы RkaRk+1aN-, в котором Rka представляет собой защитную группу PG, a Rk+1a представляет собой водород «заместитель амино группы», значение которого определено в данном разделе, например, алкенил, алкил, аралкил, арил, аннелированный, арилцилоалкенил, аннелированный, арилциклоалкил, аннелированный, арилгетероцикленил, аннелированный, арилгетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероаралкил, гетероарил, анелированный, гетероарилциклоалкенил, анелированный, гетероарилциклоалкил, анелированный, гетероарилгетероцикленил, анелированный, гетераарилгетероциклил, гетероцикленил или гетероциклил."Protected primary or secondary amine" means a group of the formula R k a R k + 1 a N-, in which R k a represents a protective group PG, and R k + 1 a represents hydrogen "Deputy amino groups, the value of which is defined in this section, for example, alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, annelated, arylcycloalkenyl, annelated, arylcycloalkyl, annelated, arylheterocyclenyl, annelated, arylheterocyclyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heteroaryloalkyl, heteroaryloalkyl, l, anelated, heteroaryl heterocyclyl, anelated, heteroaryl heterocyclyl, heterocyclenyl or heterocyclyl.

«Имино группа», означает RkaN= группу, замещенную или незамещенную «заместителем амино группы», Rk3, значение которого определено в данном разделе, например, имино (HN=), метилимино (CH3N=), этилимино (C2H5N=), бензилимино (PhCHzN=) или фенетилимино (PhCH2CH2N=).“Imino group” means R k a N = group substituted or unsubstituted with “amino group substituent”, R k 3 , the meaning of which is defined in this section, for example, imino (HN =), methylimino (CH 3 N =), ethylimino (C 2 H 5 N =), benzylimino (PhCH z N =) or phenethylimino (PhCH 2 CH 2 N =).

«Инертный заместитель» (или «немешающий», "Non-interfering substituent") означает низко- или нереакционоспособный радикал, включая, но не ограничивая C1-C7 алкил, C1-C7 алкенил, C1-C7 алкинил, C1-C7 алкокси, C7-C12 аралкил, замещенный инертными заместителями аралкил, C712 гетероциклилалкил, замещенный инертными заместителями гетероциклилалкил. С712 алкарил, С310 циклоалкил. С310 циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, С212 акоксиалкил, С210 алкилсульфинил, С210 алкилсульфонил, (СН2)m-O-(C1-C7 алкил), -(CH2)m-N(C1-C7 алкил)n, арил, замещенный галогенами, инертными заместителями арил, замещенный инертными заместителями алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный инертными заместителями гетероциклил и нитроалкил; где m и n имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными «инертными заместителями» являются C1-C7 алкил, C1-C7 алкенил, C1-C7 алкинил, C1-C7 алкокси, С712 аралкил, C7-C12 алкарил, С3-C10 циклоалкил, С310 циклоалкенил, замещенный инертными заместителями C1-C7 алкил, фенил, замещенный инертными заместителями фенил, (СН2)m-O-(С1-C7алкил), -(CH2)m-N(C1-C7 алкил)n, арил, замещенный инертными заместителями арил, гетероциклил и замещенный инертными заместителями гетероциклил."Inert substituent" (or "non-interfering", "Non-interfering substituent") means a low or non-reactive radical, including but not limited to C 1 -C 7 alkyl, C 1 -C 7 alkenyl, C 1 -C 7 alkynyl, C 1 -C 7 alkoxy, C 7 -C 12 aralkyl substituted with inert aralkyl substituents, C 7 -C 12 heterocyclylalkyl substituted with inert heterocyclylalkyl substituents. C 7 -C 12 alkaryl; C 3 -C 10 cycloalkyl. C 3 -C 10 cycloalkenyl, phenyl, substituted phenyl, toluyl, xylenyl, biphenyl, C 2 -C 12 acoxyalkyl, C 2 -C 10 alkylsulfinyl, C 2 -C 10 alkylsulfonyl, (CH 2 ) m -O- (C 1 -C 7 alkyl), - (CH 2 ) m -N (C 1 -C 7 alkyl) n , aryl substituted with halogens, inert substituents aryl substituted with inert substituents alkoxy, fluoroalkyl, aryloxyalkyl, heterocyclyl substituted with inert substituents heterocyclyl and nitroalkyl ; where m and n are from 1 to 7. Preferred “inert substituents” are C 1 -C 7 alkyl, C 1 -C 7 alkenyl, C 1 -C 7 alkynyl, C 1 -C 7 alkoxy, C 7 -C 12 aralkyl, C 7 -C 12 alkaryl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkenyl substituted with inert substituents C 1 -C 7 alkyl, phenyl substituted with inert substituents phenyl, (CH 2 ) m -O- (C 1 -C 7 alkyl), - (CH 2 ) m -N (C 1 -C 7 alkyl) n , aryl substituted with inert substituents aryl, heterocyclyl and substituted with inert substituents heterocyclyl.

«Карбамоил» означает C(=O)N RkaRk+1a - группу. Карбамоил может иметь один или несколько одинаковых или различных «заместителей карбамоильных» Rka и Rk+1a, включая водород, алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.“Carbamoyl” means C (= O) NR k a R k + 1 a is a group. Carbamoyl may have one or more identical or different "carbamoyl substituents" R k a and R k + 1 a , including hydrogen, alkenyl, alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, the meanings of which are defined in this section.

«Карбамоилазагетероцикл» означает азагетероцикл, содержащий в качестве «заместителя циклической системы», по крайней мере, одину карбамоильную группу, значение «азагетероцикл», «заместтель циклической системы» и «карбамоильная группа» определены в данном разделе.“Carbamoylaseheterocycle” means an azaheterocycle containing at least one carbamoyl group as a “substituent of the cyclic system,” the meaning of “azaheterocycle”, “a substituent of the cyclic system” and “carbamoyl group” are defined in this section.

«Карбоксил» означает НОС(=O)- (карбоксильную) группу.“Carboxyl” means HOC (= O) - (carboxyl) group.

«Карбоксиалкил» означает НОС(=O)-алкил- группу, в которой значение алкил определено в данном разделе.“Carboxyalkyl” means an HOC (= O) -alkyl group in which the meaning of alkyl is defined in this section.

«Карбоцикл» означает моно- или полициклическую систему, состоящую только из атомов углерода. Карбоциклы могут быть как ароматическими, так и алициклическими.“Carbocycle” means a mono- or polycyclic system consisting only of carbon atoms. Carbocycles can be either aromatic or alicyclic.

Алициклические полициклы могут иметь один и более общих атомов. В случае одного общего атома образуются спиро-карбоциклы (например, спиро[2.2]пентан), в случае двух - разнообразные конденсированые системы (например, декалин), в случае трех - мостиковые системы (например, бицикло[3.3.1]нонан), в случае большего числа - различные полиэдрические системы (например, адамантан). Алициклы могут быть «насыщенными», например, как циклогексан, или «частично насыщенными», например, как тетралин.Alicyclic polycycles may have one or more common atoms. In the case of one common atom, spiro-carbocycles are formed (for example, spiro [2.2] pentane), in the case of two, various condensed systems (for example, decalin), in the case of three, bridge systems (for example, bicyclo [3.3.1] nonane), in the case of a larger number, various polyhedral systems (for example, adamantane). Alicycles can be “saturated”, for example, as cyclohexane, or “partially saturated”, for example, as tetralin.

«Комбинаторная библиотека» означает коллекцию соединений, полученных параллельным синтезом, предназначенную для поиска соединения-хита или -лидера, а также для оптимизации физиологической активности хита или лидера, причем каждое соединение библиотеки соответствует общему скэффолду и библиотека является коллекцией родственных гомологов или аналогов.“Combinatorial library” means a collection of compounds obtained by parallel synthesis designed to search for a hit or leader compound, as well as to optimize the physiological activity of a hit or leader, each library compound corresponding to a common scaffold and the library is a collection of related homologues or analogues.

«Метиленовый радикал» озачает -СН2- группу, которая содержит один пли два одинаковых или различных «заместителя алкильных», значение которых определено в данном разделе.“Methylene radical” means —CH 2 - a group that contains one or two identical or different “alkyl substituents”, the meaning of which is defined in this section.

«Неароматический цикл» (насыщенный цикл или частично насыщенный цикл) означает неароматическую циклическую или полициклическую систему, формально образованную в результате полной или частичной гидрогенизации непредельных С=С или C=N связей. Неароматический цикл может иметь один или более «заместителей циклической» системы и может быть аннелирован с ароматическими, гетероароматическими или гетероциклическими системами. Примерами неароматических циклов являются циклогексан или пиперидин, примерами частично насыщенного цикла - циклогексен или пиперидеин.“Non-aromatic cycle” (saturated cycle or partially saturated cycle) means a non-aromatic cyclic or polycyclic system formally formed as a result of complete or partial hydrogenation of unsaturated C = C or C = N bonds. A non-aromatic ring may have one or more "substituents of the cyclic" system and may be annelated with aromatic, heteroaromatic or heterocyclic systems. Examples of non-aromatic rings are cyclohexane or piperidine, examples of a partially saturated ring are cyclohexene or piperidine.

«Ненатуральная аминокислота» означает аминокислоту не нуклеиновой природы. Примером ненатуральных аминокислот могут служит D-изомеры натуральных α-аминокислот, аминомасляная кислота, 2-аминомасляная кислота, γ-аминомасляная кислота, N-α-алкилированные аминокислоты, 2,2-диалкил-α-аминокислоты, 1-амино-циклоалкилкарбоновые кислоты, β-аланин, 2-алкил-β-аланины, 2-циклоалкил-β-аланины, 2-арил-β-аланины, 2-гетероарил-β-аланины, 2-гетероциклил-β-аланины и (1-амино-циклоалкил)-уксусные кислоты, в которых значения алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил определены в данном разделе.“Unnatural amino acid” means an amino acid of a non-nucleic nature. Examples of unnatural amino acids include the D-isomers of natural α-amino acids, aminobutyric acid, 2-aminobutyric acid, γ-aminobutyric acid, N-α-alkylated amino acids, 2,2-dialkyl-α-amino acids, 1-amino-cycloalkylcarboxylic acids, β-alanine, 2-alkyl-β-alanines, 2-cycloalkyl-β-alanines, 2-aryl-β-alanines, 2-heteroaryl-β-alanines, 2-heterocyclyl-β-alanines and (1-amino-cycloalkyl ) -acetic acids in which the meanings of alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl are defined in this section.

«Необязательно ароматический цикл» означает цикл, который может быть как ароматическим циклом, так и неароматическим циклом, значения которых определены в данном разделе.“Optional aromatic cycle” means a cycle, which can be either an aromatic cycle or a non-aromatic cycle, the meanings of which are defined in this section.

«Необязательно замещенный радикал» означает радикал без заместителей или содержащий один или несколько заместителей.“Optionally substituted radical” means a radical without substituents or containing one or more substituents.

«Необязательно аннелированный (конденсированный) цикл» означает конденсированный, неконденсированный цикл, значение которых определены в данном разделе.“Optional annelated (condensed) cycle” means a condensed, non-condensed cycle, the meanings of which are defined in this section.

«Низший алкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода. «Параллельный синтез» означает метод проведения химического синтеза комбинаторной библиотеки индивидуальных соединений."Lower alkyl" means a linear or branched alkyl with 1-4 carbon atoms. “Parallel synthesis” means a method for conducting chemical synthesis of a combinatorial library of individual compounds.

«1,3-Пропиленовый радикал» озачает -СН2-СН2-СН2- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «заместителя алкильных», значение которых определено в данном разделе.The “1,3-propylene radical” means —CH 2 —CH 2 —CH 2 — a group that contains one or more identical or different “alkyl substituents”, the meaning of which is defined in this section.

«Соединение-лидер» («лидер») означает соединение с выдающейся (максимальной) физиологической активностью, связанной с конкретной биомишенью, относящейся к определенной (или нескольким) патологии или болезни.“Leader compound” (“leader”) means a compound with outstanding (maximum) physiological activity associated with a particular biotarget related to a specific (or several) pathology or disease.

«Соединение-хит» («хит») означает соединение, проявившее в процессе первичного скрининга искомую физиологическую активность. «Сульфамоильная группа» означает RkaRk+1aNSO2- группу, замещенную или незамещенную «заместителем амино группы» Rka и Rk+1a, значения которых определены в данном разделе.“Hit compound” (“hit”) means a compound that exhibits the desired physiological activity during the initial screening process. “Sulfamoyl group” means R k a R k + 1 a NSO 2 is a group substituted or unsubstituted with “amino group substituent” R k a and R k + 1 a , the meanings of which are defined in this section.

«Сульфонил» означает R-SO2- группу, в которой R представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, значение которых определено в данном разделе.“Sulfonyl” means R — SO 2 - a group in which R is alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroaryl heterocyclylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkylalkyl the meaning of which is defined in this section.

«Темплейт» означает общую структурную формулу группы соединений или соединений, входящих в «комбинаторную библиотеку».“Template” means the general structural formula of a group of compounds or compounds included in a “combinatorial library”.

«Тиокарбамоил» означает RkaRk+1aNC(=S)- группу. Тиокарбамоил может иметь один или несколько одинаковых или различных «заместители амино группы» Rka и Rk+1a, значение которых определено в данном разделе, например, включая алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе."Thiocarbamoyl" means R k a R k + 1 a NC (= S) is a group. Thiocarbamoyl may have one or more identical or different "amino substituents" R k a and R k + 1 a , the meaning of which is defined in this section, for example, including alkenyl, alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, the meaning of which is defined in this section .

«Циклоалкил» означает неароматическую моно- или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода. Циклоалкил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалин, норборнил, адамант-1-ил и т.п. Циклоалкил может быть анелирован с ароматическими циклом или гетероциклом. Предпочтительными «заместителями циклической системы» являются алкил, аралкокси, гидрокси или RkaRk+1aN, значение которых определено в данном разделе.“Cycloalkyl” means a non-aromatic mono- or polycyclic system containing from 3 to 10 carbon atoms. Cycloalkyl may have one or more “ring system substituents”, which may be the same or different. Representative cycloalkyl groups are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, decalin, norbornyl, adamant-1-yl and the like. Cycloalkyl can be anelated with an aromatic ring or heterocycle. Preferred “cyclic substituents” are alkyl, aralkoxy, hydroxy or R k a R k + 1 a N, the meaning of which is defined in this section.

«Циклоалкилкарбонил» означает циклоалкил-С(=O)- группу, в которой значение циклоалкил определено в данном разделе. Представителями циклоалкилкарбонильных групп являются циклопропилкарбонил или циклогексилкарбонил.“Cycloalkylcarbonyl” means cycloalkyl-C (= O) —the group in which the meaning of cycloalkyl is defined in this section. Representatives of cycloalkylcarbonyl groups are cyclopropylcarbonyl or cyclohexylcarbonyl.

«Циклоалкокси» означает циклоалкил-O- группу, в которой значение циклоалкил определено в данном разделе.“Cycloalkoxy” means a cycloalkyl-O— group in which the meaning of cycloalkyl is defined in this section.

«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлимьгх и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения представляет собой активное начало, одно или в комбинации с другим активным началом, может быть введено животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения."Pharmaceutical composition" means a composition comprising a compound of formula I and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distributing and perceiving agents, agents deliveries, such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial f agents, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage. Examples of suspending agents are ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be achieved using a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, such as parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like. The composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like. The prolonged action of the composition can be achieved using agents that slow down the absorption of the active principle, for example aluminum monostearate and gelatin. Examples of suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate). Examples of excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like. Examples of grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates. Examples of lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol. The pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration is an active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form, in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers. Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.

«Фармацевтически приемлемая соль» означают относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, таких как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.“Pharmaceutically acceptable salt” means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases of the present invention. These salts can be obtained in situ during the synthesis, isolation or purification of the compounds or prepared specially. In particular, base salts can be prepared specifically based on the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid. Examples of salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like. (A detailed description of the properties of such salts is given in Berge S. M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting the purified acid with a suitable base, and metal and amine salts can be synthesized. Metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts. Suitable inorganic bases from which metal salts can be obtained are hydroxide, carbonate, sodium bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide. As organic bases from which salts of the claimed acids can be obtained, amines and amino acids are selected that are sufficiently basic to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they should have low toxicity). Such amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like. In addition, tetraalkylammonium hydroxides, such as, for example, choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like, can be used for salt formation. As amino acids, the main amino acids can be used - lysine, ornithine and arginine.

«Фокусированная библиотека» означает комбинаторную библиотеку, или совокупность нескольких комбинаторных библиотек, или совокупность библиотек и веществ, специальным образом организованную с целью увеличения вероятности нахождения хитов и лидеров или с целью повышения эффективности их оптимизации. Дизайн фокусированных библиотек, как правило, связан с направленным поиском эффекторов (ингибиторов, активаторов, агонистов, антагонистов и т.п.) определенных биомишеней (ферментов, рецепторов, ионных каналов и т.п.).“Focused library” means a combinatorial library, or a collection of several combinatorial libraries, or a collection of libraries and substances, specially organized in order to increase the likelihood of finding hits and leaders or to increase the efficiency of their optimization. The design of focused libraries, as a rule, is associated with a directed search for effectors (inhibitors, activators, agonists, antagonists, etc.) of specific biological targets (enzymes, receptors, ion channels, etc.).

«Фрагмент» (скэффолд) означает структурную формулу части молекулы, характерную для группы соединений, или молекулярный каркас, характерный для группы соединений или соединений, входящих в «комбинаторную библиотеку.“Fragment” (scaffold) means the structural formula of a part of a molecule characteristic of a group of compounds, or the molecular framework characteristic of a group of compounds or compounds included in a “combinatorial library.

«1,2-Этиленовый радикал» означает -CH2-CH2- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «заместителя алкильных», значение которых определено в данном разделе."1,2-Ethylene radical" means -CH 2 -CH 2 - a group that contains one or more identical or different "alkyl substituents", the meaning of which is defined in this section.

Целью настоящего изобретения являются новые азагетероциклы, способ их получения и применения.)The aim of the present invention are new azaheterocycles, a method for their preparation and use.)

Поставленная цель достигается замещенными носкапинами общей формулы 1 или их рацематами, или их оптическими изомерами, или их фармацевтически приемлемыми солями и/или гидратами.This goal is achieved by substituted noscapines of the general formula 1 or their racemates, or their optical isomers, or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates.

Figure 00000025
Figure 00000025

где: R1 представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из алкила; R2 представляет собой заместитель циклической системы, выбранный из возможно замещенного алкила, возможно, замещенного арила, возможно, замещенного и возможно, конденсированного гетероарила, содержащего, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из азота, серы и кислорода, возможно, замещенного сульфамоила, исключая соединения, в которых R1=Н, СН3, 3-хлорфениламинокарбонил, R2=Br; R1=СН3, R2=Cl, NO2, СН2OH, СН3С(О), СО2СН3, CH2NHC(O)CH2Cl, 2-пиперидин-1-илацетал-аминометил, 2-морфолин-4-илацетил-аминометил, ацилоксиметил.where: R 1 represents an amino group substituent selected from alkyl; R 2 represents a cyclic system substituent selected from optionally substituted alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted and optionally fused heteroaryl containing at least one heteroatom selected from nitrogen, sulfur and oxygen, optionally substituted sulfamoyl, excluding compounds in which R 1 = H, CH 3 , 3-chlorophenylaminocarbonyl, R 2 = Br; R 1 = CH 3 , R 2 = Cl, NO 2 , CH 2 OH, CH 3 C (O), CO 2 CH 3 , CH 2 NHC (O) CH 2 Cl, 2-piperidin-1-yl-acetal-aminomethyl, 2-morpholin-4-yl-acetyl-aminomethyl, acyloxymethyl.

Согласно изобретению более предпочтительными соединениями являются производные (R,S)-носкапина общей формулы 1.1:According to the invention, more preferred compounds are derivatives of (R, S) -noscapine of the general formula 1.1:

Figure 00000026
Figure 00000026

где: Ar предтавляет собой арил или гетероарил.where: Ar is aryl or heteroaryl.

Согласно изобретению более предпочтительными соединениями являются также производные (R,S)-носкапина общей формулы 1.2:According to the invention, more preferred compounds are also derivatives of (R, S) -noscapine of the general formula 1.2:

Figure 00000027
Figure 00000027

где: R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой одинаковые или разные заместители амино группы, выбранные из водорода, алкила, арила, или R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, замыкают через R3 и R4 азагетероцикл.where: R 3 and R 4 independently from one another are the same or different substituents of the amino group selected from hydrogen, alkyl, aryl, or R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are bonded, are shorted through R 3 and R 4 azaheterocycle.

Согласно изобретению более предпочтительными соединениями являются также производные (R,S)-носкапина общей формулы 1.3:According to the invention, more preferred compounds are also derivatives of (R, S) -noscapine of the general formula 1.3:

Figure 00000028
Figure 00000028

где: R3 и R4 имеют значение, указанное для соединений общей формулы 1.2.where: R 3 and R 4 have the meaning indicated for compounds of General formula 1.2.

Наиболее предпочтительными соединениями общей формулы 1 являются: 3-(9-йодо-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло-[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1(1), 3-(4-метокси-6-метил-9-хлорметил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1(2), 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-карбальдегид 1(3), 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-карбонитрил кислота 1(4), 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[l,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-карбоновая кислота 1(5), 3-(9-метоксиметил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1(6) и 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-сульфонил хлорид 1(7):The most preferred compounds of general formula 1 are: 3- (9-iodo-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo- [4,5-g] isoquinoline-5- il) -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1 (1), 3- (4-methoxy-6-methyl-9-chloromethyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] -dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl) -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1 (2), 5- (4,5-dimethoxy-3-oxo-1,3 -dihydroisobenzofuran-1-yl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinoline-9-carbaldehyde 1 (3), 5 - (4,5-dimethoxy-3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo [4, 5-g] isoquinoline-9-carbonitrile acid 1 (4) , 5- (4,5-dimethoxy-3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [l, 3] dioxolo [ 4,5-g] isoquinoline-9-carboxylic acid 1 (5), 3- (9-methoxymethyl-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo [4 , 5-g] isoquinolin-5-yl) -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1 (6) and 5- (4,5-dimethoxy-3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1 -yl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinoline-9-sulfonyl chloride 1 (7):

Figure 00000029
Figure 00000029

Наиболее предпочтительными соединениями общей формулы 1.1 являются: 3-(9-фенил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло-[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(1), 3-(9-п-толил-4-метокси-6-метил-5;6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло-[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1 (2), 3-[9-(4-метоксифенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло-[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3H-изобензофуран1-он 1.1(3), 3-[9-(4-хлорфенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1 (4), 3-[9-(4-трифторметилфенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетра-гидро[1,3]диоксоло-[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(5), 3-[9-(4-диметиламинофенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетра-гидро[1,3]диоксоло-[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(6), 3-[9-(4-нитрофенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-1-он 1.1(7), 3-[9-(4-этоксикарбонилфенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-1-он 1.1(8),The most preferred compounds of general formula 1.1 are: 3- (9-phenyl-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo- [4,5-g] isoquinoline-5- il) -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1.1 (1), 3- (9-p-tolyl-4-methoxy-6-methyl-5; 6,7,8-tetrahydro [1, 3] dioxolo- [4,5-g] isoquinolin-5-yl) -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1.1 (2), 3- [9- (4-methoxyphenyl) -4-methoxy -6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo- [4,5-g] isoquinolin-5-yl] -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran1-one 1.1 (3 ), 3- [9- (4-chlorophenyl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro- [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl] -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1.1 (4), 3- [9- (4-trifluoromethyl il) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetra-hydro [1,3] dioxolo- [4,5-g] isoquinolin-5-yl] -6,7-dimethoxy-3H -isobenzofuran-1-one 1.1 (5), 3- [9- (4-dimethylaminophenyl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo- [4 , 5-g] isoquinolin-5-yl] -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1.1 (6), 3- [9- (4-nitrophenyl) -4-methoxy-6-methyl-5 6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl] -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1.1 (7), 3- [9 - (4-ethoxycarbonylphenyl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl] -6,7-dimethoxy- 3H-isobenzofuran-1-one 1.1 (8),

Figure 00000030
Figure 00000030

Figure 00000031
Figure 00000031

3-[9-(4-фторфенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-1-он 1.1(9), 3-[9-м-толил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло-[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(10), 3-[9-(3-метоксифенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-G]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(11), 3-[9-(3-хлорфенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(12), 3-[9-(3-фторфенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-1-он 1.1(13), 3-[9-(3-нитрофенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(14), 3-[9-(3-трифторметилфенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изо-бензофуран-1-он 1.1 (15), 3-[9-(3,4-диметилфенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(16),3- [9- (4-fluorophenyl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl] -6, 7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1.1 (9), 3- [9-m-tolyl-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo- [ 4,5-g] isoquinolin-5-yl] -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1.1 (10), 3- [9- (3-methoxyphenyl) -4-methoxy-6-methyl- 5,6,7,8-tetrahydro [1,3] -disolo [4,5-G] isoquinolin-5-yl] -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1.1 (11), 3- [9- (3-chlorophenyl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl] -6,7 -dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1.1 (12), 3- [9- (3-fluorophenyl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl] -6,7-d imethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1.1 (13), 3- [9- (3-nitrophenyl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo [4 , 5-g] isoquinolin-5-yl] -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1.1 (14), 3- [9- (3-trifluoromethylphenyl) -4-methoxy-6-methyl-5 , 6,7,8-tetrahydro [1,3] -disolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl] -6,7-dimethoxy-3H-iso-benzofuran-1-one 1.1 (15), 3 - [9- (3,4-dimethylphenyl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl] -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1.1 (16),

Figure 00000032
Figure 00000032

3-[9-(3-пиридил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(17), 3-[9-(4-пиридил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[l,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-1-он 1.1(18), 3-[9-(2-пиридил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(19), 3-[9-(2-тиенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1 (20), 3-[9-(3-тиенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(21), 3-[9-(2-фурил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-1-он 1.1(22). 3-[9-(5-индолил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-G]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(23), 3-[9-(5-пиримидинил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(24),3- [9- (3-pyridyl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl] -6 , 7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1.1 (17), 3- [9- (4-pyridyl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [l, 3] -dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl] -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1.1 (18), 3- [9- (2-pyridyl) -4-methoxy-6 methyl 5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl] -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1.1 (19) , 3- [9- (2-thienyl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl] - 6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1.1 (20), 3- [9- (3-thienyl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3 ] -dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl] -6,7-dimethoxy-3 H-isobenzofuran-1-one 1.1 (21), 3- [9- (2-furyl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] -disolo [4, 5-g] isoquinolin-5-yl] -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1.1 (22). 3- [9- (5-indolyl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo [4,5-G] isoquinolin-5-yl] -6 , 7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1.1 (23), 3- [9- (5-pyrimidinyl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] -dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl] -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1.1 (24),

Figure 00000033
Figure 00000033

3-[9-(2-бензофуранил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1 (25), 3-[9-(3-диметиламинофенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-1-он 1.1(26), 3-[9-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-1-он 1.1(27), 3-[9-(3-карбоксифенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(28), 3-[9-(4-карбоксифенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-1-он 1.1(29), 3-[9-(3-карбамоилфенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-l-он 1.1(30), 3-[9-(4-изохинолинил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1 (31), 3-[9-(4-пиридинил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(32),3- [9- (2-benzofuranyl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl] -6 , 7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1.1 (25), 3- [9- (3-dimethylaminophenyl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] -dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl] -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1.1 (26), 3- [9- (6-methoxypyridin-3-yl) -4 -methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] -dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl] -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1.1 (27), 3- [9- (3-carboxyphenyl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinoline-5 -yl] -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1.1 (28), 3- [9- (4-carboxyphenyl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1.3 ] -dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl] -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1.1 (29), 3- [9- (3-carbamoylphenyl) -4-methoxy- 6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl] -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-l-one 1.1 (30 ), 3- [9- (4-isoquinolinyl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl] -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1.1 (31), 3- [9- (4-pyridinyl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1, 3] dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl] -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1.1 (32),

Figure 00000034
Figure 00000034

3-[9-(1-трет.-бутилоксикарбонилиндол-2-ил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(33), 3-[9-(1-трет.-бутилоксикарбонил-5-метоксииндол-2-ил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(34), 3-[9-(3-гидроксифенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-l-он 1.1(35), 3-[9-(4-гидроксифенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[l,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(36), 3-[9-(4-метансульфонилфенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(37), 3-[9-(3-тиенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[l,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-1-он 1.1(38), 3-[9-(5-индазолил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-l-он 1.1(39), 1-{4-[5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-изохинолин-9-ил]-фенил}-3-фенил-мочевина 1.1(40) или 1-{3-[5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидро-изобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-изохинолин-9-ил]-фенил}-3-фенил-мочевина 1.1 (41).3- [9- (1-tert-butyloxycarbonylindol-2-yl-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] -disolo [4,5-g] isoquinoline- 5-yl] -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1.1 (33), 3- [9- (1-tert-butyloxycarbonyl-5-methoxyindol-2-yl-4-methoxy-6- methyl 5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl] -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1.1 (34), 3- [9- (3-hydroxyphenyl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl] -6 , 7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-l-one 1.1 (35), 3- [9- (4-hydroxyphenyl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [l, 3] -dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl] -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1.1 (36), 3- [9- (4-methanesulfonate) onylphenyl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl] -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran -1-one 1.1 (37), 3- [9- (3-thienyl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [l, 3] -disolo [4,5-g ] isoquinolin-5-yl] -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1.1 (38), 3- [9- (5-indazolyl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7 , 8-tetrahydro [1,3] -disolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl] -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-l-one 1.1 (39), 1- {4- [5 - (4,5-dimethoxy-3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo [4, 5-isoquinolin-9-yl] phenyl} -3-phenyl-urea 1.1 (40) or 1- {3- [5- (4,5-dimethoxy-3-oxo-1,3-dihydro-isobenzofuran-1 -yl) -4-metho xi-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro- [1,3] dioxolo [4,5-isoquinolin-9-yl] phenyl} -3-phenyl-urea 1.1 (41).

Figure 00000035
Figure 00000035

Наиболее предпочтительными соединениями общей формулы 1,2 являются: 3-(9-бензиламинометил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-1-он 1,2(1), 3-(9-диэтиламинометил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-1-он 1,2(2), 3-(9-N-пирролидинометил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-1-он 1,2(3), 3-(9-N-пиперидинометил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-1-он 1,2(4), 3-(9-N-морфолинометил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензо-фуран-1-он 1,2(5), 3-(9-N-пиперазинометил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-1-он 1,2(6), 3-(9-аминометил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1,2(7).The most preferred compounds of general formula 1.2 are: 3- (9-benzylaminomethyl-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinoline-5 -yl) -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1,2 (1), 3- (9-diethylaminomethyl-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [ 1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl) -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1,2 (2), 3- (9-N-pyrrolidinomethyl-4- methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl) -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1 , 2 (3), 3- (9-N-piperidinomethyl-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinoline-5- il) -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1 -one 1,2 (4), 3- (9-N-morpholinomethyl-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinoline -5-yl) -6,7-dimethoxy-3H-isobenzo-furan-1-one 1,2 (5), 3- (9-N-piperazinomethyl-4-methoxy-6-methyl-5,6,7 , 8-tetrahydro- [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl) -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1,2 (6), 3- (9- aminomethyl-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl) -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran- 1-one 1.2 (7).

Figure 00000036
Figure 00000036

Наиболее предпочтительными соединениями общей формулы 1,3 являются: 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-сульфониламид 1,3(1), 6,7-диметокси-3-[4-метокси-6-метил-9-(пирролидин-1-сульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-3H-изобензофуран-1-он 1,3(2), 6,7-диметокси-3-[4-метокси-6-метил-9-(пиперидин-1-сульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-нл]-3Н-изобензофуран-1-он 1,3(3), 6,7-диметокси-3-[4-метокси-6-метил-9-(морфолин-1-сульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-3Н-изобензофуран-1-он 1.3(4), 6,7-диметокси-3-[4-метокси-6-метил-9-(пиперазин-1-сульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-3Н-изобензофуран-1-он 1.3(5), 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-сульфонил диэтиламид 1,3(6), 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-сульфонил ди(2-гидроксиэтил)амид 1.3(7).The most preferred compounds of general formula 1.3 are: 5- (4,5-dimethoxy-3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8- tetrahydro- [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinolin-9-sulfonylamide 1,3 (1), 6,7-dimethoxy-3- [4-methoxy-6-methyl-9- (pyrrolidin-1 -sulfonyl) -5,6,7,8-tetrahydro- [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl] -3H-isobenzofuran-1-one 1,3 (2), 6, 7-dimethoxy-3- [4-methoxy-6-methyl-9- (piperidin-1-sulfonyl) -5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinoline- 5-nl] -3H-isobenzofuran-1-one 1,3 (3), 6,7-dimethoxy-3- [4-methoxy-6-methyl-9- (morpholin-1-sulfonyl) -5,6, 7,8-tetrahydro- [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinoline -5-yl] -3H-isobenzofuran-1-one 1.3 (4), 6,7-dimethoxy-3- [4-methoxy-6-methyl-9- (piperazin-1-sulfonyl) -5,6,7 , 8-tetrahydro- [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl] -3H-isobenzofuran-1-one 1.3 (5), 5- (4,5-dimethoxy-3-oxo- 1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinoline-9-sulfonyl diethylamide 1, 3 (6), 5- (4,5-dimethoxy-3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1, 3] dioxolo [4,5-g] isoquinolin-9-sulfonyl di (2-hydroxyethyl) amide 1.3 (7).

Figure 00000037
Figure 00000037

Целью данного изобретения является способ получения соединений общей формулы 1, или их рацематов, или их оптических изомеров, или их фармацевтически приемлемых солей и/ или гидратов.The aim of this invention is a method for producing compounds of General formula 1, or their racemates, or their optical isomers, or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates.

Согласно данному изобретению разработаны способы получения производных (R,S)-носкапина, позволяющие сохранять оптическую активность, присущую исходному алкалоиду.According to this invention, methods have been developed for the preparation of derivatives of (R, S) -noscapine, allowing to maintain the optical activity inherent in the original alkaloid.

Согласно данному изобретению разработан способ получения 3-(9-йод-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло-[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-она 1(1) заключающийся в действии ICl на (R,S)-носкапин NSC в среде уксусной кислоты по следующей схеме:According to this invention, a method for producing 3- (9-iodine-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo- [4,5-g] isoquinolin-5-yl) -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1 (1) consisting in the action of ICl on (R, S) -noscapine NSC in acetic acid according to the following scheme:

Figure 00000038
Figure 00000038

Согласно данному изобретению разработан способ получения 3-(9-хлорометил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-она 1(2), заключающийся в действии хлористого тионила на 3-(9-гидроксиметил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он A-04 по следующей схеме:According to this invention, a method for producing 3- (9-chloromethyl-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] -disolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl) is developed -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1 (2), which consists in the action of thionyl chloride on 3- (9-hydroxymethyl-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [ 1,3] -dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl) -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one A-04 according to the following scheme:

Figure 00000039
Figure 00000039

Согласно данному изобретению разработан способ получения 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-карбальдегида 1(3) заключающийся в действии гексаметилентетрамина 2 на 3-(9-хлорометил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-l-она 1(2) в среде органического растворителя по следующей схеме:According to this invention, a method for producing 5- (4,5-dimethoxy-3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1 , 3] dioxolo [4,5-g] isoquinoline-9-carbaldehyde 1 (3) consisting in the action of hexamethylenetetramine 2 on 3- (9-chloromethyl-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] -dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl) -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-l-one 1 (2) in an organic solvent medium according to the following scheme:

Figure 00000040
Figure 00000040

Согласно данному изобретению разработан способ получения 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-карбонитрил 1(4), заключающийся в действии цианида меди(1) на 3-(9-брометокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло-[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-1-он А01 или 9-йод-4-мегокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло-[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1(1) в среде апротонного растворителя по следующей схеме:According to this invention, a method for producing 5- (4,5-dimethoxy-3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1 , 3] dioxolo [4,5-g] isoquinoline-9-carbonitrile 1 (4), which consists in the action of copper (1) cyanide on 3- (9-bromethoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo- [4,5-g] isoquinolin-5-yl) -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one A01 or 9-iodine-4-megoxy-6-methyl-5, 6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo- [4,5-g] isoquinolin-5-yl) -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1 (1) in an aprotic solvent according to following diagram:

Figure 00000041
Figure 00000041

Согласно данному изобретению разработан способ получения 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-карбоновая кислоты 1(5) гидролизом 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[l,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-карбонитрила 1(4) по следующей схеме:According to this invention, a method for producing 5- (4,5-dimethoxy-3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1 , 3] dioxolo [4,5-g] isoquinoline-9-carboxylic acid 1 (5) by hydrolysis of 5- (4,5-dimethoxy-3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl) -4-methoxy- 6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [l, 3] dioxolo [4,5-g] isoquinoline-9-carbonitrile 1 (4) according to the following scheme:

Figure 00000042
Figure 00000042

Согласно данному изобретению разработан способ получения 3-(9-метоксиметил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-ЗН-изобензофуран-1-он 1(6) взаимодействием 3-(9-хлорометил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-ЗН-изобензофуран-1-она 1(2) с метанолом в присутствии основания по следующей схеме:According to this invention, a method for producing 3- (9-methoxymethyl-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl) -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1 (6) by the reaction of 3- (9-chloromethyl-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] -disolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl) -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1 (2) with methanol in the presence of a base according to the following scheme:

Figure 00000043
Figure 00000043

Согласно данному изобретению разработан способ получения 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-сульфонил хлорида 1(7) заключающийся в действии хлорсульфоновой кислоты на (R,S)-носкапин NSC по следующей схеме:According to this invention, a method for producing 5- (4,5-dimethoxy-3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1 , 3] dioxolo [4,5-g] isoquinoline-9-sulfonyl chloride 1 (7) consisting in the action of chlorosulfonic acid on (R, S) -noscapine NSC according to the following scheme:

Figure 00000044
Figure 00000044

Согласно данному изобретению разработан способ получения производных (R,S)-носкапина общей формулы 1.1 заключается во взаимодействии 3-(9-бромо-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло-[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-1-он А-01 или его йодистого аналога 1(1) в присутствии паладиевого катализатора с арил- или гетероарил- борными производными общей формулы 3 по следующей схеме:According to this invention, a method for producing derivatives of (R, S) -noscapine of the general formula 1.1 is obtained by reacting 3- (9-bromo-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo - [4,5-g] isoquinolin-5-yl) -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one A-01 or its iodide analog 1 (1) in the presence of a paladium catalyst with an aryl or heteroaryl boron derivatives of the General formula 3 according to the following scheme:

Figure 00000045
Figure 00000045

где Ar имеет значения, указанные выше при определении формулы 1.1. В качестве борных (гет)арилирующих агентов используют (гет)арилборные кислоты 3(Z=H), алкиловые эфиры этих кислот 3(Z= алкил C1-C4), или циклические эфиры этих кислот, например,where Ar has the meanings indicated above in the definition of formula 1.1. As boric (get) arylating agents, use (get) arylboronic acids 3 (Z = H), alkyl esters of these acids 3 (Z = alkyl C 1 -C 4 ), or cyclic esters of these acids, for example,

Figure 00000046
.
Figure 00000046
.

Кросс-сочетания проводят в полярном апротонном растворителе (диметилформамиде, N-метилпирролидоне, диметоксиэтане или аналогичном), в присутствии 1-5 эквивалентов неорганического основания (карбонаты, фториды, бикарбонаты или полностью замещенные фосфаты щелочных и щелочноземельных металлов, например карбонат цезия, фторид калия, а также фосфат серебра) и 5-25 мол.% катализатора, в качестве которого используют хлорид или ацетат палладия, а также их комплексы с фосфорорганическими лигандами, такими как трифенилфосфин. Реакцию проводят при нагревании при температуре 100-170°С, в условиях микроволнового облучения или без него.Cross-coupling is carried out in a polar aprotic solvent (dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethoxyethane or the like), in the presence of 1-5 equivalents of an inorganic base (carbonates, fluorides, bicarbonates or fully substituted alkali and alkaline earth metal phosphates, for example cesium carbonate, potassium fluoride, as well as silver phosphate) and 5-25 mol.% of the catalyst, which is used as palladium chloride or acetate, as well as their complexes with organophosphorus ligands, such as triphenylphosphine. The reaction is carried out by heating at a temperature of 100-170 ° C, under or without microwave irradiation.

Наиболее предпочтительным является стереоспецифический способ синтеза производных носкапина общей формулы 1.1, отличающийся тем, что кросс-сочетание А-01 и (гет)арилборных кислот проводят в полярных апротонных растворителях (например, диметоксиэтане) в присутствии 3-4 эквивалентов карбоната цезия и 10-20 мол. % комплекса хлористого палладия с трифенилфосфином при 130-150°С под действием микроволнового облучения.Most preferred is a stereospecific method for the synthesis of noscapine derivatives of general formula 1.1, characterized in that the cross-combination of A-01 and (get) arylboric acids is carried out in polar aprotic solvents (e.g. dimethoxyethane) in the presence of 3-4 equivalents of cesium carbonate and 10-20 pier % complex of palladium chloride with triphenylphosphine at 130-150 ° C under the influence of microwave irradiation.

Согласно данному изобретению разработан способ получения производных (R,S)-носкапина общей формулы 1.2 заключается во взаимодействии 3-(9-хлорометил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-она 1(2) с аминами R3R1NH общей формулы 4 в среде органического растворителя по следующей схеме:According to this invention, a method for producing derivatives of (R, S) -noscapine of general formula 1.2 is developed by reacting 3- (9-chloromethyl-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] - dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl) -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1 (2) with amines R 3 R 1 NH of general formula 4 in an organic solvent medium according to the following scheme:

Figure 00000047
Figure 00000047

Согласно данному изобретению разработанный способ получения производных (R,S)-носкапина общей формулы 1.2 заключается в восстановительном аминировании 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-карбальдегида 1(3) аминами общей формулы 4 в среде органического растворителя по следующей схеме:According to this invention, the developed method for producing derivatives of (R, S) -noscapine of the general formula 1.2 consists in reductive amination of 5- (4,5-dimethoxy-3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl) -4-methoxy-6 -methyl-5,6,7,8-tetrahydro- [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinoline-9-carbaldehyde 1 (3) amines of the general formula 4 in an organic solvent medium according to the following scheme:

Figure 00000048
Figure 00000048

Согласно данному изобретению разработанный способ получения производных (R,S)-носкапина общей формулы 1.3 заключается во взаимодействии 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-сульфонил хлорида 1(7) с аминами общей формулы 4 по следующей схеме:According to this invention, the developed method for producing derivatives of (R, S) -noscapine of the general formula 1.3 consists in the interaction of 5- (4,5-dimethoxy-3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl) -4-methoxy-6- methyl 5,6,7,8-tetrahydro- [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinoline-9-sulfonyl chloride 1 (7) with amines of the general formula 4 according to the following scheme:

Figure 00000049
Figure 00000049

Кроме того, соединения общей формулы 1 настоящего изобретения могут образовывать гидраты или фармацевтически приемлемые соли. Для получения солей могут использоваться неорганические кислоты и органические кислоты, например соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, паратолуолсульфокислота.In addition, the compounds of general formula 1 of the present invention can form hydrates or pharmaceutically acceptable salts. Inorganic acids and organic acids, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, benzene sulfonic acid, can be used. , paratoluenesulfonic acid.

Согласно данному изобретению соединения общей формулы 1, или их рацематы, или их оптические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты могут использоваться в качестве активного ингредиента для лечения и профилактики гриппа и острых вирусных респираторных заболеваний, кроме того, в данном изобретении также предложен способ лечения и профилактики указанных заболеваний, включающий введение заболевшим или подверженным данным заболеваниям пациентам химических соединений по настоящему изобретению в эффективных терапевтических дозах.According to this invention, the compounds of general formula 1, or their racemates, or their optical isomers, or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates can be used as an active ingredient for the treatment and prevention of influenza and acute viral respiratory diseases, in addition, in this invention also The proposed method for the treatment and prevention of these diseases, including the introduction of sick or susceptible to these diseases patients chemical compounds of the present invention in effective therapist ble doses.

Целью настоящего изобретения являются новая комбинаторная библиотека для определения соединений-лидеров.An object of the present invention is a new combinatorial library for determining leader compounds.

Поставленная цель достигается комбинаторной библиотекой для определения соединений-лидеров, состоящей из соединений общей формулы 1.This goal is achieved by a combinatorial library for determining leader compounds, consisting of compounds of the general formula 1.

Целью настоящего изобретения являются новая фокусированная библиотека для определения соединений-лидеров.An object of the present invention is a new focused library for determining leader compounds.

Поставленная цель достигается фокусированной библиотекой для определения соединений-лидеров, содержащей, по крайней мере, одно соединение общей формулы 1.This goal is achieved by a focused library for determining leader compounds containing at least one compound of the general formula 1.

Целью настоящего изобретения являются новая фармацевтическая композиция, обладающая антиканцерной активностью.The aim of the present invention are a new pharmaceutical composition having anticancer activity.

Поставленная цель достигается фармацевтической композицией, содержащая в качестве активного ингредиента соединения общей формулы 1, или их рацематы, или их оптические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/ или гидратами, а также фармацевтически приемлемой эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми экспициентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Соединения общей формулы 1 по настоящему изобретению могут использоваться в комбинации с другими активными ингредиентами при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например аллергических реакций.The goal is achieved by a pharmaceutical composition containing, as an active ingredient, compounds of the general formula 1, or their racemates, or their optical isomers, or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates, as well as a pharmaceutically acceptable excipient. By pharmaceutically acceptable excipients are meant diluents, excipients and / or carriers used in the pharmaceutical field. The compounds of general formula 1 of the present invention can be used in combination with other active ingredients, provided that they do not cause undesirable effects, for example, allergic reactions.

При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители, например пероральные формы (такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как растворы или суспензии для инъекций, или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие как мази или растворы).If it is necessary to use the pharmaceutical compositions of the present invention in clinical practice, they can be mixed for the manufacture of various forms, and they may include traditional pharmaceutical carriers, for example, oral forms (such as tablets, gelatine capsules, pills, solutions or suspensions); injection forms (such as injectable solutions or suspensions, or dry powder for injection, which only requires the addition of water for injection before use); local forms (such as ointments or solutions).

Носители, используемые в фармацевтических композиций, по настоящему изобретению представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы. В местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты. Фармацевтические препараты могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Если какое-либо лекарственное вещество в условиях желудка не является стабильным, можно использовать его для изготовления таблеток, покрытых пленкой вещества, растворимого в желудке или кишечнике.The carriers used in the pharmaceutical compositions of the present invention are carriers that are used in the pharmaceutical industry to obtain common forms, including: in oral forms, binders, lubricants, disintegrants, solvents, diluents, stabilizers, suspending agents, colorless are used agents, flavoring agents of taste; antiseptic agents, solubilizers, stabilizers are used in injection forms. In local forms, bases, diluents, lubricants, antiseptic agents are used. Pharmaceutical preparations may be administered orally or parenterally (e.g., intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically). If any medicinal substance is not stable under the conditions of the stomach, it can be used to make tablets coated with a film of a substance soluble in the stomach or intestines.

Кроме того, клиническая дозировка соединения общей формулы 1, или их рацематов, или их оптических изомеров, или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента. При этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10~500 мг, предпочтительно - 50~300 мг. Поэтому во время приготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10-500 мг соединения общей формулы 1, предпочтительно 50-300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно от одного до шести раз).In addition, the clinical dosage of a compound of general formula 1, or their racemates, or their optical isomers, or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates in patients can be adjusted depending on the therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredients in the body, their metabolic rate and excretion organism, as well as depending on the age, gender and stage of the patient’s disease. In this case, the daily dose in adults is usually 10 ~ 500 mg, preferably 50 ~ 300 mg. Therefore, during the preparation of the pharmaceutical compositions of the present invention in dosage units, the aforementioned effective dosage must be considered, with each dosage unit containing 10-500 mg of the compound of general formula 1, preferably 50-300 mg. In accordance with the instructions of a doctor or pharmacist, these drugs can be taken several times during certain periods of time (preferably from one to six times).

Целью настоящего изобретения являются способ лечения и предупреждения развития различных заболеваний теплокровных животных и людей, связанных с опухолевым ростом, в частности различных видов злокачественных опухолей человека.The aim of the present invention is a method of treating and preventing the development of various diseases of warm-blooded animals and people associated with tumor growth, in particular various types of human cancers.

Поставленная цель достигается путем введения теплокровному животному или человеку фармацевтической композиции, содержащая в качестве активного ингредиента соединения общей формулы 1, или их рацематы, или их оптические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты, а также фармацевтически приемлемые эксципиенты.This goal is achieved by administering to a warm-blooded animal or human a pharmaceutical composition containing, as an active ingredient, compounds of the general formula 1, or their racemates, or their optical isomers, or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates, as well as pharmaceutically acceptable excipients.

Целью настоящего изобретения являются антимитотические соединения и вещества для экспериментального (in vivo, in vitro) исследования процессов, останавливающих деление клеток, используемых в качестве «фармакологических инструментов».The aim of the present invention are antimitotic compounds and substances for experimental (in vivo, in vitro) studies of processes that stop cell division, used as "pharmacological tools".

Поставленная цель достигается применением соединений общей формулы 1 в качестве антимитотических соединений и веществ для экспериментального (in vivo, in vitro) исследования процессов останавливающих деление клеток в качестве «фармакологических инструментов».This goal is achieved by the use of compounds of general formula 1 as antimitotic compounds and substances for experimental (in vivo, in vitro) studies of processes that stop cell division as “pharmacological tools”.

Ниже приводятся конкретными примеры, которые иллюстрируют, но не ограничивают его объема.The following are specific examples that illustrate but do not limit its scope.

Пример 1. 2-(9-Бром-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло-[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-1-он A-01. К раствору 1.03 г (2.5 ммоль) NSC в 10 мл АсОН добавляют 0.61 г (2.5 ммоль) раствора HBr в АсОН, после чего прикапывают раствор 0.8 г (5 ммоль) брома в 2 мл АсОН (после добавления HBr возможно образование осадка бромгидрата NSC, который по ходу бромирования растворяется). Через 15 мин перемешивания реакционную смесь выливают на 60 мл охлажденного до °С насыщенного раствора аммиака. Выпавший бесцветный осадок отфильтровывают, промывают тщательно водой, сушат, получают 63% A-01. NMR-1Н (CDCl3, TMS): d 7.03 (Jo=8.4 Hz, 1H, 5-H), d 6.30 (Jo=8.4 Hz, 1H, 4-H), с 6.02 (2H, 2'-H), d 5.49 (J=4,8 Hz, 1H, 3-H), d 4.33 (J=4.8 Hz, 1H, 5'-H), s 4.09 (3Н, ОСН3), s 3.98 (3Н, ОСН3), s 3.88 (3Н, ОСН3), m 2.6-2.8 (2H, 7'-H), s 2.51 (3Н, 6'-СН3), m 2.42-2.50 (1H, 8'-H). m 1.92-2.01 (1H, 8'-H); NMR-13C (CDCl3, TMS): 168.03, 152.36, 147.83, 146.58, 141.32. 140.02, 134.22, 130.38, 119.69, 119.05, 118.42, 117.53, 101.10, 95.61, 81.32, 62.32, 60.97. 59.46, 56.85, 48.46, 45.23, 25.96.Example 1. 2- (9-Bromo-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo- [4,5-g] isoquinolin-5-yl) -6, 7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one A-01. To a solution of 1.03 g (2.5 mmol) of NSC in 10 ml of AcOH, 0.61 g (2.5 mmol) of a solution of HBr in AcOH is added, after which a solution of 0.8 g (5 mmol) of bromine in 2 ml of AcOH is added dropwise (after the addition of HBr, precipitation of NSC bromide hydrate is possible, which dissolves during bromination). After 15 minutes of stirring, the reaction mixture was poured onto 60 ml of a saturated ammonia solution cooled to ° C. The colorless precipitate formed is filtered off, washed thoroughly with water, dried, and 63% A-01 is obtained. NMR- 1 H (CDCl 3 , TMS): d 7.03 (Jo = 8.4 Hz, 1H, 5-H), d 6.30 (Jo = 8.4 Hz, 1H, 4-H), s 6.02 (2H, 2'-H ), d 5.49 (J = 4.8 Hz, 1H, 3-H), d 4.33 (J = 4.8 Hz, 1H, 5'-H), s 4.09 (3H, OCH 3 ), s 3.98 (3H, OCH 3 ), s 3.88 (3H, OCH 3 ), m 2.6-2.8 (2H, 7'-H), s 2.51 (3H, 6'-CH 3 ), m 2.42-2.50 (1H, 8'-H). m 1.92-2.01 (1H, 8'-H); NMR- 13 C (CDCl 3 , TMS): 168.03, 152.36, 147.83, 146.58, 141.32. 140.02, 134.22, 130.38, 119.69, 119.05, 118.42, 117.53, 101.10, 95.61, 81.32, 62.32, 60.97. 59.46, 56.85, 48.46, 45.23, 25.96.

Пример 2. 3-(9-Йод-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло-[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1(1). Раствор 206 mg (0.5 mmol) NSC в 4 мл АсОН) смешивают с 100 mg (0.6 mmol) ICl и перемешивают 3 ч при 50°С (контроль реакции с помощью LC-MS). Реакционную массу нейтрализуют аммиаком при охлаждении льдом. Осадок отфильтровывыют, промывают водой и сушат. Получают 246 мг (71%) 1(1). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): δ 7.02 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.48 (d, 1H, 1H, 7=4.0 Hz), 4.32 (d, 1H, 7=4.0 Hz), 4.10 (s, 3Н), 3.99 (s, 3Н), 3.88 (s, 3Н), 2.65-2.74 (m, 1H), 2.51 (s, 3Н), 2.42-2.62 (m, 2H), 1.89-1.96 (m, 1H), 13C NMR (100 MHz, CDCl3, TMS): δ 168.01, 152.35, 149.89, 147.85, 141.35. 140.95, 133.08, 133.03, 119.74, 119.39, 118.37, 117.54, 100.28, 81.34, 69.32, 62.33, 61.12. 59.48, 56.87, 49.13, 45.25, 30.97.Example 2. 3- (9-Iodo-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo- [4,5-g] isoquinolin-5-yl) -6, 7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1 (1). A solution of 206 mg (0.5 mmol) NSC in 4 ml of AcOH) was mixed with 100 mg (0.6 mmol) of ICl and stirred for 3 hours at 50 ° C (reaction control using LC-MS). The reaction mass is neutralized with ammonia while cooling with ice. The precipitate is filtered off, washed with water and dried. 246 mg (71%) 1 (1) is obtained. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , TMS): δ 7.02 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.48 (d, 1H , 1H, 7 = 4.0 Hz), 4.32 (d, 1H, 7 = 4.0 Hz), 4.10 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.65-2.74 (m, 1H) , 2.51 (s, 3H), 2.42-2.62 (m, 2H), 1.89-1.96 (m, 1H), 13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 , TMS): δ 168.01, 152.35, 149.89, 147.85, 141.35. 140.95, 133.08, 133.03, 119.74, 119.39, 118.37, 117.54, 100.28, 81.34, 69.32, 62.33, 61.12. 59.48, 56.87, 49.13, 45.25, 30.97.

Пример 3. 3-(9-Хлорометил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинодин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он гидрохлорид 1(2). К раствору 1.11 г (2.5 ммоль) 5-HOCH2-NSC А-04 в 10 мл дихлорметана прикапывают раствор 0.45 г (0.27 мл, 3.75 ммоль) SOCl2 в 3 мл дихлорметана, поддерживая температуру реакционной смеси в интервале 0-3°С. Смесь перемешивают при этой температуре 20 мин, после чего дают ей нагреться до комнатной температуры и перемешивают еще 2,5 ч. Растворитель удаляют на роторном испарителе при температуре не выше 20 С, остаток растворяют в ацетоне и переосаждают эфиром, выдерживают несколько часов в холодильнике, отфильтровывают твердое гигроскопичное вещество, которое используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки. Получают 1.18 г (95%) 1(2). NMR-1H (CDCl3, TMS): d 7.65 (Jo=8.3 Hz, 1H, 5-H), d 7.30 (Jo=8.3 Hz, 1H, 4-H), br.s (1H, 3-H), d 5.95 (J=1.5 Hz, 1H, 2'-H), d. 5.89 (J=1.5 Hz, 1H, 2'-H), br.s. 5.22 (1H, 5'-H), d 4.64 (J=11.0 Hz, 1H, 9-CH2-Cl), d 4.49 (J=11.0 Hz, 1H, 9-CH2-Cl), m 4.10-4.21 (1H, 7'-H), s 3.98 (3Н, ОСН3), s 3.91 (3Н, ОСН3), m 3.44-3.53 (1H, 7'-H), s 3.26 (3Н, ОСН3), m 3.10-3.30 (2H, 8'-H), br.s 2.88 (3Н, 6'-СН2); NMR-13C (CDCl3, TMS): 166.52, 152.79, 149.48, 147.69, 14.27, 139.20, 133.29. 125.92, 119.57, 118.90, 117.12, 110.63, 107.63, 101.72, 78.61, 62.21, 62.17, 58.47, 56.99, 44.76, 39.89, 36.69, 18.19.Example 3. 3- (9-Chloromethyl-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] -disolo [4,5-g] isoquinodin-5-yl) -6, 7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one hydrochloride 1 (2). A solution of 0.45 g (0.27 ml, 3.75 mmol) of SOCl 2 in 3 ml of dichloromethane was added dropwise to a solution of 1.11 g (2.5 mmol) of 5-HOCH 2 -NSC A-04 in 10 ml of dichloromethane, maintaining the temperature of the reaction mixture in the range of 0-3 ° С . The mixture is stirred at this temperature for 20 minutes, after which it is allowed to warm to room temperature and stirred for another 2.5 hours. The solvent is removed on a rotary evaporator at a temperature not exceeding 20 ° C, the residue is dissolved in acetone and reprecipitated with ether, kept for several hours in a refrigerator. a solid hygroscopic substance is filtered off, which is used in further syntheses without further purification. 1.18 g (95%) of 1 (2) are obtained. NMR- 1 H (CDCl 3 , TMS): d 7.65 (Jo = 8.3 Hz, 1H, 5-H), d 7.30 (Jo = 8.3 Hz, 1H, 4-H), br.s (1H, 3-H ), d 5.95 (J = 1.5 Hz, 1H, 2'-H), d. 5.89 (J = 1.5 Hz, 1H, 2'-H), br.s. 5.22 (1H, 5'-H), d 4.64 (J = 11.0 Hz, 1H, 9-CH 2 -Cl), d 4.49 (J = 11.0 Hz, 1H, 9-CH 2 -Cl), m 4.10-4.21 (1H, 7'-H), s 3.98 (3H, OCH 3 ), s 3.91 (3H, OCH 3 ), m 3.44-3.53 (1H, 7'-H), s 3.26 (3H, OCH 3 ), m 3.10-3.30 (2H, 8'-H), br.s 2.88 (3H, 6'-CH 2 ); NMR- 13 C (CDCl 3 , TMS): 166.52, 152.79, 149.48, 147.69, 14.27, 139.20, 133.29. 125.92, 119.57, 118.90, 117.12, 110.63, 107.63, 101.72, 78.61, 62.21, 62.17, 58.47, 56.99, 44.76, 39.89, 36.69, 18.19.

Пример 4. 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-карбальдегид 1(3).Example 4. 5- (4,5-Dimethoxy-3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinoline-9-carbaldehyde 1 (3).

Смешивают раствор 200 мг (0.4 ммоль) хлоргидрата 1(2) в 2 мл воды с 0.6 мл 1N NaOH. Полученную эмульсию экстрагируют хлороформом, экстракт сушат безводным Na2SO4, концентрируют до 2 мл и кипятят с 70 мг (0,5 ммоль) гексаметилентетрамина. Реакционную массу охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают эфиром, сушат и растворяют в 3 мл воды. Полученный раствор кипятят 2 ч, охлаждают и экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат безводным Na2SO4, концентрируют и смешивают со смесью i-PrOH-эфир. Осадок отделяют, сушат и получают 1(3) в виде хлоргидрата, NMR-1Н (400 MHz, CDCl3): 10.21 (1H, s); 7.75 (1H, d, J=7.6 Hz); 7.29 (1H, d, J=7.6 Hz); 6.58 (1H, br.m), 6.04 (1H, s), 6.00 (1H, s), 5.29 (1H, br, M), 4.01-4.12 (1H, m), 3.99 (3Н, s), 3.91 (3Н, s); 3.67-3.75 (1H, m); 3.42-3.52 (1H, m); 3.31-3.40 (1H, m); 3.35 (3Н, s); 2.91 (3Н, s); 2.91 (3Н, s); 1.84 (br.s); Хлоргидрат 1(3) растворяют в воде, нейтрализуют водным аммиаком, осадок отфильтровывают сушат и получают 102 мг (46%) 1(3), 1Н NMR (400 Hz, CDCl3): 10.26 (1H, s); 7.05 (1H, d, J=8.4 Hz); 6.51 (1H, d, J=8.4 Hz); 6.08 (2H, s); 5.43 (1H, d, 5.1 Hz), 4.29 (1H, d, J=5.1 Hz); 4.10 (3Н, s); 4.08 (3Н, s); 3.89 (3Н, s); 3.13-3.19 (1H, m); 2.82-2.87 (1H, m); 2.51 (3Н, s); 2.39-2.50 (2H, m), 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 187.2: 168.0; 153.3; 152.4; 147.9; 145.1; 141.7; 133.5; 133.3; 119.5; 118.6; 118.1; 117.4; 111.4; 102.1; 81.2; 62.3; 61.0; 59.6; 56.8; 47.8; 45.1; 23.4.A solution of 200 mg (0.4 mmol) of hydrochloride 1 (2) in 2 ml of water is mixed with 0.6 ml of 1N NaOH. The resulting emulsion was extracted with chloroform, the extract was dried with anhydrous Na 2 SO 4 , concentrated to 2 ml and boiled with 70 mg (0.5 mmol) of hexamethylenetetramine. The reaction mass is cooled, the precipitate is filtered off, washed with ether, dried and dissolved in 3 ml of water. The resulting solution was boiled for 2 hours, cooled and extracted with chloroform. The extract was dried with anhydrous Na 2 SO 4 , concentrated and mixed with i-PrOH-ether. The precipitate was separated, dried, and 1 (3) was obtained as hydrochloride, NMR- 1 N (400 MHz, CDCl 3 ): 10.21 (1H, s); 7.75 (1H, d, J = 7.6 Hz); 7.29 (1H, d, J = 7.6 Hz); 6.58 (1H, br.m), 6.04 (1H, s), 6.00 (1H, s), 5.29 (1H, br, M), 4.01-4.12 (1H, m), 3.99 (3H, s), 3.91 ( 3H, s); 3.67-3.75 (1H, m); 3.42-3.52 (1H, m); 3.31-3.40 (1H, m); 3.35 (3H, s); 2.91 (3H, s); 2.91 (3H, s); 1.84 (br.s); Hydrochloride 1 (3) is dissolved in water, neutralized with aqueous ammonia, the precipitate is filtered off and dried to give 102 mg (46%) 1 (3), 1 N NMR (400 Hz, CDCl 3 ): 10.26 (1H, s); 7.05 (1H, d, J = 8.4 Hz); 6.51 (1H, d, J = 8.4 Hz); 6.08 (2H, s); 5.43 (1H, d, 5.1 Hz), 4.29 (1H, d, J = 5.1 Hz); 4.10 (3H, s); 4.08 (3H, s); 3.89 (3H, s); 3.13-3.19 (1H, m); 2.82-2.87 (1H, m); 2.51 (3H, s); 2.39-2.50 (2H, m), 13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ): 187.2: 168.0; 153.3; 152.4; 147.9; 145.1; 141.7; 133.5; 133.3; 119.5; 118.6; 118.1; 117.4; 111.4; 102.1; 81.2; 62.3; 61.0; 59.6; 56.8; 47.8; 45.1; 23.4.

Пример 5. Общий способ получения 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-карбонитрила 1(4).Example 5. General method for producing 5- (4,5-dimethoxy-3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1 , 3] dioxolo [4,5-g] isoquinoline-9-carbonitrile 1 (4).

Смесь 0.2 ммоль 3-(9-бром-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло-[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он А-01 или 3-(9-иод-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло-[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1(1), 36 мг (0.4 ммоль) CuCN и 2 мл диметилформамида перемешивают 24 ч при 130°С в инертной атмосфере. Реакционную массу охлаждают до 4°С и прибавляют при перемешивании 15 мл аммиака и 15 мл хлороформа. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат над Na2SO4, фильтруют, полученный раствор перемешивают 15 мин с активированным углем, фильтруют и концентрируют. Осадок отфильтровывают и перекристализовываит из изопропанола. Получают 1(4), 1Н NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): 7.06 (d, J=8.1 Hz, 1H, 5-H), 6.46 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.06 (d, 1H, J=1.1 Hz), 6.05 (d, 1H, J=1.1 Hz), 5.42 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.23 (d, J=4.8 Hz, 1H). 4.09 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.73-2.87 (m, 2H), 2.52-2.55 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.18-2.24 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 168.0; 152.7; 152.3; 148.2; 144.5; 141.5; 133.9; 133.7; 119.6; 118.9; 118.8; 117.5; 114.0; 102.4; 87.3; 81.0; 62.5; 61.0; 59.8; 57.0; 47.7; 45.1; 24.6.A mixture of 0.2 mmol of 3- (9-bromo-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo- [4,5-g] isoquinolin-5-yl) -6, 7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one A-01 or 3- (9-iodo-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo- [4,5 -g] isoquinolin-5-yl) -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1 (1), 36 mg (0.4 mmol) of CuCN and 2 ml of dimethylformamide are stirred for 24 hours at 130 ° C in an inert atmosphere. The reaction mass is cooled to 4 ° C and 15 ml of ammonia and 15 ml of chloroform are added with stirring. The organic layer was separated, washed with water, dried over Na 2 SO 4 , filtered, the resulting solution was stirred for 15 minutes with activated carbon, filtered and concentrated. The precipitate is filtered off and recrystallized from isopropanol. Obtain 1 (4), 1 N NMR (400 MHz, CDCl 3 , TMS): 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H, 5-H), 6.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.06 (d , 1H, J = 1.1 Hz), 6.05 (d, 1H, J = 1.1 Hz), 5.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H). 4.09 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.73-2.87 (m, 2H), 2.52-2.55 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.18-2.24 ( m, 1H); 13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ): 168.0; 152.7; 152.3; 148.2; 144.5; 141.5; 133.9; 133.7; 119.6; 118.9; 118.8; 117.5; 114.0; 102.4; 87.3; 81.0; 62.5; 61.0; 59.8; 57.0; 47.7; 45.1; 24.6.

Пример 6. 3-(9-Метоксиметил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1(5).Example 6. 3- (9-Methoxymethyl-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] -disolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl) -6, 7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1 (5).

К суспензии 100 мг (0.2 ммоль) 1(2) в 3 мл МеОН добавляют 0.5 мл диизопропилэтиламина, смесь кипятят до полного расворения исходного гидрохлорида, охлаждают, обрабатывают водой, выпавшее масло экстрагируют EtOAc, органический слой сушат над Na2SO4, упаривают растворитель, остаток очищают флэш-хроматографией (гексан - EtOAc от 40 до 60%), получают 69 мг (75%) 1(5) в виде маслоподобного медленно кристаллизующегося вещества. 1Н NMR (CDCl3, TMS): d 6.94 (Jo=8.4 Hz, 1H, 5-H), d 6.14 (Jo=8.4 Hz, 1H, 4-H), с 5.96 (2H, 2'-H), d 5.53 (J=4.8 Hz, 1H, 3-H), d 4.39 (J=4.8 Hz, 1H, 5'-H), s 4.39 (2H, 9-CH2-O), s 4.09 (3H, ОСН3), s 4.02 (3H, ОСН3), s 3.85 (3H, ОСН3), s 3.34 (2H, ОСН3), m 2.56-2.72 (2H, 7'-H), s 2.53 (3H, 6'-СН3), m 2.33-2.40 (1H, 8'-H), m 1.84-1.96 (1H, 8'-H); 13С NMR (CDCl3, TMS): 168.16, 152.23. 147.98, 147.72, 141.33, 140.38, 133.23, 132.27, 120.08, 118.24, 117.77, 117.57, 110.38, 100.87, 81.82, 65.03, 62.31, 61.07, 59.40, 57.78, 56.83, 49.50, 46.06, 23.58.0.5 ml of diisopropylethylamine is added to a suspension of 100 mg (0.2 mmol) 1 (2) in 3 ml of MeOH, the mixture is boiled until the initial hydrochloride is completely dissolved, cooled, treated with water, the precipitated oil is extracted with EtOAc, the organic layer is dried over Na 2 SO 4 , the solvent is evaporated, the solvent is evaporated , the residue was purified by flash chromatography (hexane - EtOAc from 40 to 60%) to obtain 69 mg (75%) 1 (5) as an oil-like slowly crystallizing substance. 1 H NMR (CDCl 3 , TMS): d 6.94 (Jo = 8.4 Hz, 1H, 5-H), d 6.14 (Jo = 8.4 Hz, 1H, 4-H), s 5.96 (2H, 2'-H) , d 5.53 (J = 4.8 Hz, 1H, 3-H), d 4.39 (J = 4.8 Hz, 1H, 5'-H), s 4.39 (2H, 9-CH 2 -O), s 4.09 (3H, OCH 3 ), s 4.02 (3H, OCH 3 ), s 3.85 (3H, OCH 3 ), s 3.34 (2H, OCH 3 ), m 2.56-2.72 (2H, 7'-H), s 2.53 (3H, 6 '-CH 3 ), m 2.33-2.40 (1H, 8'-H), m 1.84-1.96 (1H, 8'-H); 13 C NMR (CDCl 3 , TMS): 168.16, 152.23. 147.98, 147.72, 141.33, 140.38, 133.23, 132.27, 120.08, 118.24, 117.77, 117.57, 110.38, 100.87, 81.82, 65.03, 62.31, 61.07, 59.40, 57.78, 56.83, 49.50, 46.06, 23.58.

Пример 7. Общий способ получения 3-(9-арил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло-[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-онов общей формулы 1.1.Example 7. General method for producing 3- (9-aryl-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo- [4,5-g] isoquinolin-5-yl) -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-ones of the general formula 1.1.

Смесь 246 мг (0.5 моль) А-01, 0.6 ммоль арилбороновой кислоты 2, 70 мг (0.1 ммоль) PdCl2(PPh3)2, 652 мг (2 ммоль) Cs2(СО3)2 в 5 мл дегазированного DME нагревают в микроволновой печи при 140°С 30 мин, реакционную смесь фильтруют через селит, промывают осадок на фильтре DME, объединенный фильтрат упаривают досуха, остаток несколько раз обрабатывают 2N HCl, всякий раз доводя до легкого кипения при перемешивании и декантируя водный слой со смолистого остатка. К объединенному водному раствору добавляют активированный уголь, доводят до кипения, фильтруют горячим через селит, фильтрат охлаждают и обрабатывают избытком водного раствора NH3. Выпавший осадок, после выдерживания смеси в холодильнике в течение 2-3 часов, отфильтровывают, промывают большим количеством воды, получают 160 мг бесцветный продукт 1.1. При необходимости вещество может быть дополнительно очищено флэш-хроматографией (гексан-градиент этилацетата от 60 до 80%), в том числе: 3-(9-фенил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло-[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран 1.1(1), NMR-1H (CDCl3, TMS): m 7.38-7.44 (2H, Ar-H), m 7.31-7.36 (1H, Ar-H), m 7.23-7.26 (2H, Ar-H), d 7.02 (Jo=8.4 Hz, 1H, 5-H), d 6.13 (Jo=8.4 Hz, 1H, 4-H), d 5.98 (.1=1.5 Hz, 2'-H), d 5.92 (J=1.5 Hz, 2'-H), d 5.55 (J=4.8 Hz, 1H, 3-H), d 4.51 (J-4.8 Hz, 1H, 5'-H), s 4.11 (3Н, ОСН3), s 4.10 (3Н, ОСН3), s 3.90 (3Н, ОСН3), m 2.57-2.61 (1H, 7'-H), s 2.56 (3Н, 6'-СН3), m 2.14-2.25 (2H, 7'Н, 8'-Н), m 1.62-1.731 (1H, 8'-Н), NMR-13C (CDCl3, TMS): 168.10, 152.34, 147.74, 146.06, 141.04, 139.71. 134.23, 133.81, 130.90, 130.02, 128.26, 127.478, 120.60, 117.95, 117.88, 116.57, 100.88, 82.05, 62.33, 61.19, 59.58, 56.97, 50.97, 46.85, 27.14; 3-[9-(4-метоксифенил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло-[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(3), 1H NMR (400 MHz, CoCl3, TMS):

Figure 00000050
7.17 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.00 (d, 1=8.1 Hz, 1H), 6.95 (d, 2H, J=8.8 Hz), 6.11 (d, 1H, J=8.1 Hz,), 5.98 (d, 1H, J=1.1 Hz), 5.91 (d, 1H, J=1.1 Hz), 5.55 (d, 1H, J=4.0 Hz), 4.49 (d, 1H, J=4.0 Hz), 4.11 (s, 3Н), 4.03 (s. 3Н), 3.90 (s, 3Н), 3.84 (s, 3Н), 2.65-2.70 (m, 1H), 2.56 (s, 3Н), 2.15-2.30 (m, 2H), 1.66-1.73 (m, 1H); 3-[9-(3-пиридил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(17), NMR-1H (CDCl3, TMS): dd 8.58 (J=4.8 Hz, J=1.5 Hz, 1H, Py-H), d 8.50 (J=1.5 Hz, 1H, Py-H), m 7.60-7.64 (1H, Py-H), m 7.33-7.38 (1H, Py-H), d 7.03 (Jo=8.4 Hz, 1H, 5-H), d 6.18 (J=8.4 Hz, 1H, 4-H), d 6.00 (J=1.5 Hz, 2'-H). d 5.93 (J=1.5 Hz, 2'-H), d 5.54 (J=4.8 Hz, 1H, 3-H), d 4.50 (J-4.8 Hz, 1H, 5'-H), s 4.11 (6H, ОСН3), s 3.91 (3Н, ОСН3), m 2.59-2.65 (1H, 7'-H), s 2.56 (3Н, 6'-СН3), m 2.16-2.24 (2H, 7'Н, 8'-H), m 1.69-1.77 (1H, 8'-H), NMR-13C (CDCl3, TMS): 167.99, 152.44, 150.86, 148.49, 147.81, 146.51, 140.93, 140.35, 137.41, 133.83, 130.84, 130.29, 123.17, 120.53, 118.34, 117.83, 117.67, 112.66, 101.03, 81.92, 62.33, 61.17, 59.58, 56.95, 50.75, 46.47, 26.98; 3-[9-(4-пиридил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(18): NMR-1H (CDCl3, TMS): d 8.64 (J=5.9 Hz, 2H, Py-H), d 7.19 (J=5.9 Hz, 2H, Py-H), d 7.03 (Jo=8.4 Hz, 1H, 5-H), d 6.20 (Jo=8.4 Hz, 1H, 4-H), d 6.01 (J=1.5 Hz, 2'-H), d 5.94 (J=1.5 Hz, 2'-H), d 5.53 (J=4.8 Hz, 1H, 3-H), d 4.48 (J=4.8 Hz, 1H, 5'-H), s 4.12 (3Н, ОСН3), s 4.10 (3Н, ОСН3), s 3.91 (3Н, ОСН3), m 2.61-2.69 (1H, 7'-H), s 2.56 (3Н, 6'-СН3), m 2.16-2.28 (2Н, 7'Н, 8'-Н), m 1.72-1.83 (1H, 8'-Н); NMR-13С (CDCl3, TMS): 167.96, 152.44, 149.75, 147.87, 146.20, 142.47, 141.03, 140.60. 133.84, 130.44, 124.99, 120.50, 118.48, 117.89, 117.68, 113.61, 101.09, 81.84, 62.35, 61.17. 59.58, 56.99, 50.62, 46.64, 26.97; 3-[9-(5-пиримидинил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1(24), 1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS):
Figure 00000050
9.17 (s, 1H), 8.68 (s, 2Н), 7.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.03 (d, J=1.1 Hz), 5.96 (d, J=1.1 Hz), 5.52 (d, J=4.1 Hz, 1H), 4.49 (d, J=4.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 6H), 3.91 (s, 3Н), 2.65-2.70 (m, 1H), 2.57 (s, 3Н), 2.17-2.27 (m, 2Н), 1.77-1.85 (m, 1H); 4-(5R)-5-[(18)-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-1-ил]-4-метокси-6-метил-5,б,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-илбензолкарбоксамид 1.1(25), 1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS):
Figure 00000050
7.86 (d, 2Н, J=8.4 Hz), 7.35 (d, 2Н, J=8.4 Hz), 7.03 (d, J=8.0 Hz, 1H). 6.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.59 (br.s, 1H). 5.99 (d, 1H, J=1.5 Hz), 5.93 (d, 1H, J=1.5 Hz), 5.75 (br.s, 1H), 5.54 (d, 1H, J=4.0 Hz, 1H), 4.50 (d, 1H, J=4.0 Hz), 4.11 (s, 3Н), 4.09 (s, 3Н), 3.91 (s, 3Н), 2.65-2.70 (m, 1H), 2.56 (s, 3Н), 2.17-2.25 (m, 2Н), 1.70-1.78 (m, 1H) и другие 3-(9-арил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло-[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.1, комбинаторная библиотека которых представленна в таблице 2.A mixture of 246 mg (0.5 mol) A-01, 0.6 mmol arylboronic acid 2, 70 mg (0.1 mmol) PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , 652 mg (2 mmol) Cs 2 (CO 3 ) 2 in 5 ml of degassed DME is heated in a microwave oven at 140 ° C for 30 min, the reaction mixture is filtered through celite, the precipitate is washed with a DME filter, the combined filtrate is evaporated to dryness, the residue is treated several times with 2N HCl, each time bringing to a slight boil with stirring and decanting the aqueous layer from the resinous residue. Activated carbon is added to the combined aqueous solution, brought to a boil, filtered hot through celite, the filtrate is cooled and treated with an excess of an aqueous solution of NH 3 . The precipitate, after keeping the mixture in the refrigerator for 2-3 hours, is filtered off, washed with plenty of water, and 160 mg of a colorless product 1.1 are obtained. If necessary, the substance can be further purified by flash chromatography (hexane gradient of ethyl acetate from 60 to 80%), including: 3- (9-phenyl-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo- [4,5-g] isoquinolin-5-yl) -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran 1.1 (1), NMR- 1 H (CDCl 3 , TMS): m 7.38-7.44 (2H, Ar-H), m 7.31-7.36 (1H, Ar-H), m 7.23-7.26 (2H, Ar-H), d 7.02 (Jo = 8.4 Hz, 1H, 5-H), d 6.13 ( Jo = 8.4 Hz, 1H, 4-H), d 5.98 (.1 = 1.5 Hz, 2'-H), d 5.92 (J = 1.5 Hz, 2'-H), d 5.55 (J = 4.8 Hz, 1H , 3-H), d 4.51 (J-4.8 Hz, 1H, 5'-H), s 4.11 (3H, OCH 3 ), s 4.10 (3H, OCH 3 ), s 3.90 (3H, OCH 3 ), m 2.57-2.61 (1H, 7'-H), s 2.56 (3H, 6'-CH 3 ), m 2.14-2.25 (2H, 7'H, 8'-H), m 1.62-1.731 (1H, 8 ' -H), NMR- 13 C (CDCl 3 , TMS): 168.10, 152.34, 147.74, 146.06, 141.04, 139.71. 134.23, 133.81, 130.90, 130.02, 128.26, 127.478, 120.60, 117.95, 117.88, 116.57, 100.88, 82.05, 62.33, 61.19, 59.58, 56.97, 50.97, 46.85, 27.14; 3- [9- (4-methoxyphenyl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro- [1,3] dioxolo- [4,5-g] isoquinolin-5-yl] - 6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1.1 (3), 1 H NMR (400 MHz, CoCl 3 , TMS):
Figure 00000050
7.17 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.00 (d, 1 = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.11 (d, 1H, J = 8.1 Hz,), 5.98 (d, 1H, J = 1.1 Hz), 5.91 (d, 1H, J = 1.1 Hz), 5.55 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 4.49 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 4.11 (s , 3H), 4.03 (s. 3H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.65-2.70 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.15-2.30 (m, 2H), 1.66-1.73 (m, 1H); 3- [9- (3-pyridyl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl] -6 , 7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1.1 (17), NMR- 1 H (CDCl 3 , TMS): dd 8.58 (J = 4.8 Hz, J = 1.5 Hz, 1H, Py-H), d 8.50 (J = 1.5 Hz, 1H, Py-H), m 7.60-7.64 (1H, Py-H), m 7.33-7.38 (1H, Py-H), d 7.03 (Jo = 8.4 Hz, 1H, 5-H ), d 6.18 (J = 8.4 Hz, 1H, 4-H), d 6.00 (J = 1.5 Hz, 2'-H). d 5.93 (J = 1.5 Hz, 2'-H), d 5.54 (J = 4.8 Hz, 1H, 3-H), d 4.50 (J-4.8 Hz, 1H, 5'-H), s 4.11 (6H, OCH 3 ), s 3.91 (3H, OCH 3 ), m 2.59-2.65 (1H, 7'-H), s 2.56 (3H, 6'-CH 3 ), m 2.16-2.24 (2H, 7'H, 8 '-H), m 1.69-1.77 (1H, 8'-H), NMR- 13 C (CDCl 3 , TMS): 167.99, 152.44, 150.86, 148.49, 147.81, 146.51, 140.93, 140.35, 137.41, 133.83, 130.84 , 130.29, 123.17, 120.53, 118.34, 117.83, 117.67, 112.66, 101.03, 81.92, 62.33, 61.17, 59.58, 56.95, 50.75, 46.47, 26.98; 3- [9- (4-pyridyl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl] -6 , 7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1.1 (18): NMR- 1 H (CDCl 3 , TMS): d 8.64 (J = 5.9 Hz, 2H, Py-H), d 7.19 (J = 5.9 Hz , 2H, Py-H), d 7.03 (Jo = 8.4 Hz, 1H, 5-H), d 6.20 (Jo = 8.4 Hz, 1H, 4-H), d 6.01 (J = 1.5 Hz, 2'-H ), d 5.94 (J = 1.5 Hz, 2'-H), d 5.53 (J = 4.8 Hz, 1H, 3-H), d 4.48 (J = 4.8 Hz, 1H, 5'-H), s 4.12 ( 3H, OCH 3 ), s 4.10 (3H, OCH 3 ), s 3.91 (3H, OCH 3 ), m 2.61-2.69 (1H, 7'-H), s 2.56 (3H, 6'-CH 3 ), m 2.16-2.28 (2H, 7'H, 8'-H), m 1.72-1.83 (1H, 8'-H); NMR- 13 C (CDCl 3 , TMS): 167.96, 152.44, 149.75, 147.87, 146.20, 142.47, 141.03, 140.60. 133.84, 130.44, 124.99, 120.50, 118.48, 117.89, 117.68, 113.61, 101.09, 81.84, 62.35, 61.17. 59.58, 56.99, 50.62, 46.64, 26.97; 3- [9- (5-pyrimidinyl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl] -6 , 7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1.1 (24), 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , TMS):
Figure 00000050
9.17 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 1.1 Hz), 5.96 ( d, J = 1.1 Hz), 5.52 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 2.65-2.70 ( m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.17-2.27 (m, 2H), 1.77-1.85 (m, 1H); 4- (5R) -5 - [(18) - (4,5-dimethoxy-3-oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-1-yl] -4-methoxy-6-methyl-5, b 7,8-tetrahydro- [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinolin-9-ylbenzenecarboxamide 1.1 (25), 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , TMS):
Figure 00000050
7.86 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H). 6.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 5.59 (br.s, 1H). 5.99 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 5.93 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 5.75 (br.s, 1H), 5.54 (d, 1H, J = 4.0 Hz, 1H), 4.50 (d , 1H, J = 4.0 Hz), 4.11 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.65-2.70 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.17-2.25 ( m, 2H), 1.70-1.78 (m, 1H) and other 3- (9-aryl-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo- [4,5 -g] isoquinolin-5-yl) -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1.1, the combinatorial library of which is shown in Table 2.

Таблица 2.Table 2. Комбинаторная библиотека 3-(9-арил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло-[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-онов 1.1.Combinatorial library of 3- (9-aryl-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo- [4,5-g] isoquinolin-5-yl) -6.7 -dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-ones 1.1. No. ФормулаFormula Мол. вес (M)Like weight (M) LC-MS, m/z (М+Н)LC-MS, m / z (M + H) 1.1(1)1.1 (1)

Figure 00000051
Figure 00000051
489,53489.53 490490 1.1(2)1.1 (2)
Figure 00000052
Figure 00000052
503,56503.56 594594
1.1(3)1.1 (3)
Figure 00000053
Figure 00000053
519,56519.56 520520
1.1(4)1.1 (4)
Figure 00000054
Figure 00000054
523,97523.97 524524
1.1(5)1.1 (5)
Figure 00000055
Figure 00000055
557,53557.53 558558

1.1(6)1.1 (6)

Figure 00000056
Figure 00000056
532,60532.60 533533 1.1(7)1.1 (7)
Figure 00000057
Figure 00000057
534,53534.53 535535
1.1(8)1.1 (8)
Figure 00000058
Figure 00000058
561,59561.59 562562
1.1(9)1.1 (9)
Figure 00000059
Figure 00000059
507,52507.52 508508

1.1(10)1.1 (10)

Figure 00000060
Figure 00000060
503,56503.56 504504 1.1(11)1.1 (11)
Figure 00000061
Figure 00000061
519,56519.56 520520
1.1(12)1.1 (12)
Figure 00000062
Figure 00000062
523,97523.97 524524
1.1(13)1.1 (13)
Figure 00000063
Figure 00000063
507,52507.52 508508

1.1(14)1.1 (14)

Figure 00000064
Figure 00000064
534,53534.53 535535 1.1(15)1.1 (15)
Figure 00000065
Figure 00000065
557,53557.53 558558
1.1(16)1.1 (16)
Figure 00000066
Figure 00000066
517,58517.58 518518
1.1(17)1.1 (17)
Figure 00000067
Figure 00000067
490,52490.52 491491

1.1(18)1.1 (18)

Figure 00000068
Figure 00000068
490,52490.52 491491 1.1(19)1.1 (19)
Figure 00000069
Figure 00000069
490,52490.52 491491
1.1(20)1.1 (20)
Figure 00000070
Figure 00000070
495,56495.56 496496
1.1(21)1.1 (21)
Figure 00000071
Figure 00000071
495,56495.56 496496

1.1(22)1.1 (22)

Figure 00000072
Figure 00000072
479,49479.49 480480 1.1(23)1.1 (23)
Figure 00000073
Figure 00000073
528,57528.57 529529
1.1(24)1.1 (24)
Figure 00000074
Figure 00000074
491,51491.51 492492
1.1(25)1.1 (25)
Figure 00000075
Figure 00000075
529,55529.55 530530

1.1(26)1.1 (26)

Figure 00000076
Figure 00000076
532,60532.60 533533 1.1(27)1.1 (27)
Figure 00000077
Figure 00000077
520,54520.54 521521
1.1(28)1.1 (28)
Figure 00000078
Figure 00000078
533,54533.54 534534
1.1(29)1.1 (29)
Figure 00000079
Figure 00000079
533,54533.54 534534

1.1(30)1.1 (30)

Figure 00000080
Figure 00000080
532,56532.56 533533 1.1(31)1.1 (31)
Figure 00000081
Figure 00000081
540,58540.58 541541
1.1(32)1.1 (32)
Figure 00000082
Figure 00000082
479,49479.49 480480
1.1(33)1.1 (33)
Figure 00000083
Figure 00000083
628,69628.69 629629

1.1(34)1.1 (34)

Figure 00000084
Figure 00000084
658,71658.71 659659 1.1(35)1.1 (35)
Figure 00000085
Figure 00000085
505,53505.53 506506
1.1(36)1.1 (36)
Figure 00000086
Figure 00000086
505,53505.53 506506
1.1(37)1.1 (37)
Figure 00000087
Figure 00000087
567,62567.62 568568

1.1(38)1.1 (38)

Figure 00000088
Figure 00000088
495,56495.56 496496 1.1(39)1.1 (39)
Figure 00000089
Figure 00000089
529,55529.55 530530
1.1(40)1.1 (40)
Figure 00000090
Figure 00000090
623,67623.67 624624
1.1(41)1.1 (41)
Figure 00000091
Figure 00000091
623,67623.67 624624

Пример 7. Общий способ получения 3-(9-аминометил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-б, 7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.2.Example 7. General method for producing 3- (9-aminomethyl-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro- [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl) -b, 7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1.2.

К раствору 1 мл амина в 3 мл МеОН добавляют 100 мг (0.2 ммоль) 1(2), смесь доводят до кипения, охлаждают, обрабатывают водой, экстрагируют этилацетатом, органический слой сушат над Na2SO4, упаривают растворитель, остаток очищают флэш-хроматографией (20%гексана в EtOAc - чистый EtOAc), получают 1.2, в том числе: 3-(9-М-морфолинометил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1.2(5), NMR-1H (CoCl3, TMS): d 6.90 (Jo=8.1 Hz, 1H, 5-H), d 6.11 (Jo=8.1 Hz, 1H, 4-H), d 5.94 (J=1.5 Hz, 1H. 2'-H), d 5.92 (J=1.5 Hz, 1H, 2'-H), d 5.54 (J=4.4 Hz, 1H, 3-H), d 4.40 (J=4.4 Hz, 1H, 5'-H). s 4.10 (3Н, ОСН3), s 4.01 (3Н, ОСН3), s 3.86 (3Н, ОСН3), m 3.65-3.69 (4H, СН2-O-СН2), d 3.42 (J=12.5 Hz, 1H, 9'-CH), d 3.37 (J=12.5 Hz, 1H, 9'-CH), m 2.64-2.72 (2H, 7'-H), s 2,54 (3Н, 6'-СН3), m 2.40-2.46 (4H, CH2-N-CH2), m 2.31-2.39 (1H, 8'-H), m 1.88-1.98 (1H, 8'-H); NMR-13C (CDCl3, TMS): 168.11, 152.20, 148.10, 147.792, 141.47, 139.698, 132.99, 132.594, 120.17, 118.05, 117.67, 117.52, 110.23, 100.61, 81.88, 67.19, 62.32, 61.08, 59.38, 56.85, 53.26, 52.99, 49.90, 46.27, 24.16 и другие 3-(9-аминометил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-оны 1.2, комбинаторная библиотека которых представлена в таблице 3.To a solution of 1 ml of amine in 3 ml of MeOH add 100 mg (0.2 mmol) 1 (2), the mixture is brought to a boil, cooled, treated with water, extracted with ethyl acetate, the organic layer is dried over Na 2 SO 4 , the solvent is evaporated, the residue is purified flash chromatography (20% hexane in EtOAc — pure EtOAc) gives 1.2, including: 3- (9-M-morpholinomethyl-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3 ] dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl) -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1.2 (5), NMR- 1 H (CoCl 3 , TMS): d 6.90 (Jo = 8.1 Hz, 1H, 5-H), d 6.11 (Jo = 8.1 Hz, 1H, 4-H), d 5.94 (J = 1.5 Hz, 1H. 2'-H), d 5.92 (J = 1.5 Hz, 1H , 2'-H), d 5.54 (J = 4.4 Hz, 1H, 3-H), d 4.40 (J = 4.4 Hz, 1H, 5'-H). s 4.10 (3H, OCH 3 ), s 4.01 (3H, OCH 3 ), s 3.86 (3H, OCH 3 ), m 3.65-3.69 (4H, CH 2 -O-CH 2 ), d 3.42 (J = 12.5 Hz , 1H, 9'-CH), d 3.37 (J = 12.5 Hz, 1H, 9'-CH), m 2.64-2.72 (2H, 7'-H), s 2.54 (3H, 6'-CH 3 ), m 2.40-2.46 (4H, CH 2 -N-CH 2 ), m 2.31-2.39 (1H, 8'-H), m 1.88-1.98 (1H, 8'-H); NMR- 13 C (CDCl 3 , TMS): 168.11, 152.20, 148.10, 147.792, 141.47, 139.698, 132.99, 132.594, 120.17, 118.05, 117.67, 117.52, 110.23, 100.61, 81.88, 67.19, 62.32, 61.08, 59.38, 56.85 , 53.26, 52.99, 49.90, 46.27, 24.16 and other 3- (9-aminomethyl-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro- [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl) -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-ones 1.2, the combinatorial library of which is presented in table 3.

Таблица 3.Table 3. Комбинаторная библиотека 3-(9-аминометил-4-метокси-6-метил-5.6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-онов 1.2.Combinatorial library of 3- (9-aminomethyl-4-methoxy-6-methyl-5.6,7,8-tetrahydro- [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl) -6,7-dimethoxy -3H-isobenzofuran-1-ones 1.2. No. ФормулаFormula Мол. вес (M)Like weight (M) LC-MS, m/z (M+H)LC-MS, m / z (M + H) 1.2(1)1.2 (1)

Figure 00000092
Figure 00000092
518,57518.57 519519 1.2(2)1.2 (2)
Figure 00000093
Figure 00000093
498,58498.58 499499
1.2(3)1.2 (3)
Figure 00000094
Figure 00000094
496,57496.57 497497
1.2(4)1.2 (4)
Figure 00000095
Figure 00000095
510,59510.59 511511
1.2(5)1.2 (5)
Figure 00000096
Figure 00000096
512,56512.56 513513

1.2(6)1.2 (6)

Figure 00000097
Figure 00000097
511,58511.58 512512 1.2(7)1.2 (7)
Figure 00000098
Figure 00000098
442,47442.47 443443

Пример 8. Общий способ получения 6,7-Диметокси-3-[4-метокси-6-метил-9-(сульфамоил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-3Н-изобензофуран-1-онов 1.3.Example 8. General method for producing 6,7-Dimethoxy-3- [4-methoxy-6-methyl-9- (sulfamoyl) -5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo [4,5- g] isoquinolin-5-yl] -3H-isobenzofuran-1-ones 1.3.

К охлажденной до 0°С хлорсульфоновой кислоте (1 мл) при перемешивании добавляют 103 мг (0.25 ммоль) NSC. Смесь перемешивают на холоде 0.5 ч, после чего переносят на лед. Твердое вещество отделяют центрифугированием, промывают ледяной водой с повторным центрифугированием. Полученный сульфохлорид 1(6) растворяют в диоксане и обрабатывают 0.5 ммоль амина. Раствор перемешивают 20 мин, обрабатывают водой, выпавшее твердое вещество отделяют центрифугированием, промывают водой, высушивают, перекристаллизовывают из пропанола-2. Получают 1.3, в том числе 6,7-диметокси-3-[4-метокси-6-метил-9-(морфолин-1-сульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-3Н-изобензофуран-1-он 1.3(5), NMR-1Н (CoCl3, TMS): d 7.07 (Jo=8.4 Hz, 1H, 5-H), d 6.40 (Jo=8.4 Hz, 1H, 4-H), d 6.07 (J=1.5 Hz, 2-H), d 6.06 (J-1.5 Hz, 2'-H), d 5.40 (J=4.8 Hz, 1H, 3-H), d 4.37 (J=4.8 Hz, 1H, 5'-H), s 4.10 (3H, ОСН3), s 4.09 (3H, ОСН3), s 3.88 (3H, ОСН3), m 3.72-3.77 (4H, CH2-O-CH2), m 3.15-3.25 (5H, CH2-O-CH2, 7'-H), m 2.81-2.88 (1H, 7'-H), s 2.52 (3H, 6'-СН3), m 2.33-2.41 (1H, 8'-H), m 2.11-2.20 (1H, 8'-H), NMR-13C (CoCl3, TMS): 167.87, 152.50, 148.55, 147.86. 143.77, 141.07, 133.93, 132.41, 119.78, 119.69, 118.50, 117.52, 111.18, 101.77, 81.34, 66.44, 62.30, 61.21, 59.67, 56.81, 49.35, 45.86, 45. 93, 24.96 и другие 6,7-диметокси-3-[4-метокси-6-метил-9-(сульфамоил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-3Н-изобензофуран-1-оны 1.3, комбинаторная библиотека которых представлена в таблице 4.To a chlorosulfonic acid (1 ml) cooled to 0 ° C, 103 mg (0.25 mmol) of NSC are added with stirring. The mixture was stirred in the cold for 0.5 h, after which it was transferred to ice. The solid is separated by centrifugation, washed with ice water with repeated centrifugation. The resulting sulfonyl chloride 1 (6) is dissolved in dioxane and treated with 0.5 mmol of amine. The solution was stirred for 20 minutes, treated with water, the precipitated solid was separated by centrifugation, washed with water, dried, recrystallized from propanol-2. Obtain 1.3, including 6,7-dimethoxy-3- [4-methoxy-6-methyl-9- (morpholin-1-sulfonyl) -5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo [ 4,5-g] isoquinolin-5-yl] -3H-isobenzofuran-1-one 1.3 (5), NMR- 1 H (CoCl 3 , TMS): d 7.07 (Jo = 8.4 Hz, 1H, 5-H) , d 6.40 (Jo = 8.4 Hz, 1H, 4-H), d 6.07 (J = 1.5 Hz, 2-H), d 6.06 (J-1.5 Hz, 2'-H), d 5.40 (J = 4.8 Hz , 1H, 3-H), d 4.37 (J = 4.8 Hz, 1H, 5'-H), s 4.10 (3H, OCH 3 ), s 4.09 (3H, OCH 3 ), s 3.88 (3H, OCH 3 ) , m 3.72-3.77 (4H, CH 2 -O-CH 2 ), m 3.15-3.25 (5H, CH 2 -O-CH 2 , 7'-H), m 2.81-2.88 (1H, 7'-H) , s 2.52 (3H, 6'-CH 3 ), m 2.33-2.41 (1H, 8'-H), m 2.11-2.20 (1H, 8'-H), NMR- 13 C (CoCl 3 , TMS): 167.87, 152.50, 148.55, 147.86. 143.77, 141.07, 133.93, 132.41, 119.78, 119.69, 118.50, 117.52, 111.18, 101.77, 81.34, 66.44, 62.30, 61.21, 59.67, 56.81, 49.35, 45.86, 45. 93, 24.96 and other 6,7-dimethoxy-3 - [4-methoxy-6-methyl-9- (sulfamoyl) -5,6,7,8-tetrahydro- [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl] -3H-isobenzofuran- 1-ones 1.3, the combinatorial library of which is presented in table 4.

Таблица 4.Table 4. Комбинаторная библиотека 6,7-диметокси-3-[4-метокси-6-метил-9-(сульфамоил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-3Н-изобензофуран-1-онов 1.3.Combinatorial library of 6,7-dimethoxy-3- [4-methoxy-6-methyl-9- (sulfamoyl) -5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinoline- 5-yl] -3H-isobenzofuran-1-ones 1.3. No. ФормулаFormula Мол. вес (М)Like weight (m) LC-MS, m/z (M+H)LC-MS, m / z (M + H) 1.3(1)1.3 (1)

Figure 00000099
Figure 00000099
492,51492.51 493493 1.3(2)1.3 (2)
Figure 00000100
Figure 00000100
546,60546.60 547547
1.3(3)1.3 (3)
Figure 00000101
Figure 00000101
560,63560.63 561561
1.3(4)1.3 (4)
Figure 00000102
Figure 00000102
562,60562.60 563563
1.3(5)1.3 (5)
Figure 00000103
Figure 00000103
561,62561.62 562562
1.3(6)1.3 (6)
Figure 00000104
Figure 00000104
548,62548.62 549549
1.3(7)1.3 (7)
Figure 00000105
Figure 00000105
580,62580.62 581581

Пример 9. Испытание противораковой активности соединений общей формулы 1. Фокусированная библиотека наскопинов общей формулы 1 была протестирована на способность подавлять рост клеток в четырех линиях опухолей: DLD-1 - колоректальной аденокарциномы; DU-145 - метастатического рака простаты; T-47D - метастатического рака груди и Jurkat - Т лейкемии. Для этого клеточные культуры выдерживались в стандартной питательной среде, содержащей заданные концентрации исследуемых соединений. Вещества вносили в среду в виде растворов в ДМСО. Профиль пролиферации опухолевых клеток измеряли с помощью красителя Alamar Blue, позволяющего фотометрически определять число живых клеток. Общий эффект ингибирования роста и гибели клеток рассчитывался как процентное соотношение сигнала Alamar Blue в экспериментальных образцах и сигналов Alamar Blue в контрольных опытах, в которых культуры опухолевых клеток обрабатывались только чистым ДМСО. В таблице 5, представлены результаты испытания противораковой активности для некоторых из испытанных соединений общей формулы 1, причем более сильное подавление роста клеток выражается большим числом.Example 9. Testing the anticancer activity of compounds of general formula 1. A focused library of nascopins of general formula 1 was tested for their ability to inhibit cell growth in four tumor lines: DLD-1 - colorectal adenocarcinoma; DU-145 - metastatic prostate cancer; T-47D - Metastatic Breast Cancer; and Jurkat - T Leukemia. For this, cell cultures were maintained in a standard nutrient medium containing specified concentrations of the studied compounds. The substances were introduced into the medium in the form of solutions in DMSO. The proliferation profile of tumor cells was measured using an Alamar Blue dye, which allows photometric determination of the number of living cells. The overall effect of inhibition of cell growth and death was calculated as a percentage of the Alamar Blue signal in the experimental samples and the Alamar Blue signals in control experiments in which tumor cell cultures were treated only with pure DMSO. Table 5 presents the results of the anticancer activity test for some of the tested compounds of general formula 1, with more pronounced inhibition of cell growth expressed in a large number.

Таблица 5.Table 5. Подавление пролиферации опухолевых клеток под действием соединений общей формулы 1.Suppression of tumor cell proliferation under the action of compounds of the general formula 1. СоединениеCompound T-47DT-47d DU-145DU-145 DLD-1DLD-1 Jurkat-TJurkat-t 10 мкМ10 μM 30 мкМ30 μm 10 мкМ10 μM 30 мкМ30 μm 10мкМ10 μm 30мкМ30 μm 1 мкМ1 μM 3 мкМ3 μM 10 мкМ10 μM 30 мкМ30 μm НоскапинNoskapin 33 3434 55 20twenty 22 20twenty 22 77 20twenty 8989 Носкапин HClNoscapine HCl 99 1717 33 1616 77 18eighteen 22 4four 18eighteen 9292 А-01A-01 3939 4545 3939 5858 2323 3939 22 3232 9494 9191 1(8)1 (8) 2222 -2-2 00 4four 55 77 -1-one 4four 88 88 1(5)1 (5) 88 77 -2-2 66 14fourteen 18eighteen 00 77 66 14fourteen 1(3)1 (3) 1313 1313 99 1010 1616 1919 55 88 99 1616 1(3) HCl1 (3) HCl 66 11eleven 1717 15fifteen 11eleven 1717 33 99 1010 1717 1.2(5)1.2 (5) -1-one -1-one 00 4four 66 14fourteen 1212 88 22 15fifteen 1.3(4)1.3 (4) 4four 1616 22 1010 18eighteen 1717 1010 15fifteen 55 1313 1.2(7)1.2 (7) 1313 15fifteen 14fourteen 1313 99 14fourteen 88 1212 77 15fifteen 1.1(1)1.1 (1) 1212 4343 -1-one 18eighteen 1616 3131 00 88 2424 5656 1.1(19)1.1 (19) 33 55 4four -1-one 77 1212 33 77 55 1313 1.1(18)1.1 (18) 1010 15fifteen 55 -4-four 66 1717 1one 55 1212 1919 1(1)1 (1) 55 2828 8686 9494

Claims (20)

1. Замещенные носкапина общей формулы 1, или их рацематы, или их оптические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты1. Substituted noscapine of general formula 1, or their racemates, or their optical isomers, or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates
Figure 00000106
Figure 00000106
где R1 представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из алкила;where R 1 represents an amino group substituent selected from alkyl; R2 представляет собой заместитель циклической системы, выбранный из возможно замещенного алкила, где заместители выбираются из возможно замещенной аминогруппы, или азагетероцикла, возможно содержащего в качестве дополнительного гетероатома О, S или N, и присоединенного атомом азота к алкильной группе, возможно замещенного арила, возможно замещенного и возможно конденсированного гетероарила, содержащего по крайней мере один гетероатом, выбранный из азота, серы и кислорода, возможно замещенного сульфамоила, исключая соединения, в которых R1=H, СН3, 3-хлорфениламинокарбонил, a R2=Br или R1=СН3, a R2=Cl, NO2, CH2OH, СН3С(О), CO2СН3, CH2NHC(O)CH2Cl, 2-пиперидин-1-илацетил-аминометил, 2-морфолин-4-илацетиламинометил, ацилоксиметил, 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-метил.R 2 represents a cyclic system substituent selected from optionally substituted alkyl, where the substituents are selected from a possibly substituted amino group, or an azaheterocycle, optionally containing O, S or N as an additional heteroatom, and attached by a nitrogen atom to an alkyl group, possibly substituted aryl, substituted and possibly fused heteroaryl containing at least one heteroatom selected from nitrogen, sulfur and oxygen, optionally substituted sulfamoyl, excluding compounds in which R 1 = H, CH 3, 3-hlorfenilaminokarbonil, a R2 = Br or R1 = CH3, a R2 = Cl, NO 2, CH 2 OH, CH 3 C (O), CO 2 CH 3, CH 2 NHC ( O) CH 2 Cl, 2-piperidin-1-yl-acetyl-aminomethyl, 2-morpholin-4-yl-acetylaminomethyl, acyloxymethyl, 5- (4,5-dimethoxy-3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl) - 4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro- [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinolin-9-methyl.
2. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные (R,S)-носкапина общей формулы 1.12. The compounds according to claim 1, which are substituted (R, S) -noscapine of the General formula 1.1
Figure 00000107
Figure 00000107
где Ar представляет собой арил или гетероарил.where Ar is aryl or heteroaryl.
3. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные (R,S)-носкапина общей формулы 1.23. The compounds according to claim 1, which are substituted (R, S) -noscapine of General formula 1.2
Figure 00000108
Figure 00000108
где R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой одинаковые или разные заместители аминогруппы, выбранные из водорода, алкила, арила, или R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют азагетероцикл.where R 3 and R 4, independently of one another, are the same or different amino substituents selected from hydrogen, alkyl, aryl, or R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form an azaheterocycle.
4. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные (R,S)-носкапина общей формулы 1.34. The compounds according to claim 1, which are substituted (R, S) -noscapine of the General formula 1.3
Figure 00000109
Figure 00000109
где R3 и R4 имеют значение, указанное для соединений общей формулы 1.2.where R 3 and R 4 have the meaning indicated for compounds of General formula 1.2.
5. Соединения, представляющие собой 3-(9-йодо-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло-[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1(1), 3-(9-хлорометил-4-метокси-6-метал-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1(2), 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9карбальдегин 1(3), 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-карбонитрил 1(4), 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[l,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-карбоновая кислота 1(5), 3-(9-метоксиметил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[l,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1(6) или 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-]изохинолин-9-сульфонил хлорид 1(7)5. Compounds of 3- (9-iodo-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo- [4,5-g] isoquinolin-5-yl) -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1 (1), 3- (9-chloromethyl-4-methoxy-6-metal-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl) -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1 (2), 5- (4,5-dimethoxy-3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran -1-yl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro- [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinoline-9carbaldegin 1 (3), 5- (4, 5-dimethoxy-3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinoline-9-carbonitrile 1 (4), 5- (4,5-dimethoxy-3-oxo-1,3-dihydroisobenz furan-1-yl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [l, 3] dioxolo [4,5-g] isoquinoline-9-carboxylic acid 1 (5), 3 - (9-methoxymethyl-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [l, 3] dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl) -6,7-dimethoxy- 3H-isobenzofuran-1-one 1 (6) or 5- (4,5-dimethoxy-3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7, 8-tetrahydro- [1,3] dioxolo [4,5-] isoquinolin-9-sulfonyl chloride 1 (7)
Figure 00000110
Figure 00000110
6. Способ получения 3-(9-йод-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло-[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-1-она 1(1) по п.5 действием IC1 на (R,S)-носкапин NSC в среде уксусной кислоты по следующей схеме:6. The method of obtaining 3- (9-iodine-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo- [4,5-g] isoquinolin-5-yl) -6 , 7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1 (1) according to claim 5, by the action of IC1 on (R, S) -noscapine NSC in acetic acid according to the following scheme:
Figure 00000111
Figure 00000111
7. Способ получения 3-(9-хлорометил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-ди-оксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-она 1(2) по п.5 действием хлористого тионила на 3-(9-гидроксиметил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он А-04 по следующей схеме:7. A method of obtaining 3- (9-chloromethyl-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] -di-oxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl) -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1 (2) according to claim 5 by the action of thionyl chloride on 3- (9-hydroxymethyl-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro - [1,3] -dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl) -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one A-04 according to the following scheme:
Figure 00000112
Figure 00000112
8. Способ получения 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-карбальдегида 1(3) по п.5 действием гексаметилентетрамина на 3-(9-хлорометил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-она 1(2) в среде органического растворителя.8. The method of obtaining 5- (4,5-dimethoxy-3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3 ] dioxolo [4,5-g] isoquinoline-9-carbaldehyde 1 (3) according to claim 5 by the action of hexamethylenetetramine on 3- (9-chloromethyl-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [ 1,3] -dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl) -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1 (2) in an organic solvent. 9. Способ получения 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-карбонитрила 1(4) по п.5 действием цианида меди (1) на 3-(9-бром (или йод)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[l,3]диоксоло-[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-l-он А-01 в среде апротонного растворителя по следующей схеме:9. The method of obtaining 5- (4,5-dimethoxy-3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3 ] dioxolo [4,5-g] isoquinoline-9-carbonitrile 1 (4) according to claim 5, by the action of copper (1) cyanide on 3- (9-bromo (or iodine) -4-methoxy-6-methyl-5, 6,7,8-tetrahydro [l, 3] dioxolo- [4,5-g] isoquinolin-5-yl) -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-l-one A-01 in an aprotic solvent according to the following scheme:
Figure 00000113
Figure 00000113
10. Способ получения 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-карбоновой кислоты 1(5) по п.5 гидролизом 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[l,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-карбальдегида 1(4).10. Method for the production of 5- (4,5-dimethoxy-3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3 ] dioxolo [4,5-g] isoquinoline-9-carboxylic acid 1 (5) according to claim 5 by hydrolysis of 5- (4,5-dimethoxy-3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl) -4- methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [l, 3] dioxolo [4,5-g] isoquinoline-9-carbaldehyde 1 (4). 11. Способ получения 3-(9-метоксиметил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3Н-изобензофуран-1-он 1(6) по п.5 взаимодействием 3-(9-хлорометил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3H-изобензофуран-1-она 1(2) с метанолом в присутствии основания.11. A method of obtaining 3- (9-methoxymethyl-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] -dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl) -6 , 7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1 (6) according to claim 5 by the interaction of 3- (9-chloromethyl-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] -dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl) -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one 1 (2) with methanol in the presence of a base. 12. Способ получения 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-сульфонил хлорида 1(7) по п.5 действием хлорсульфоновой кислоты на (R,S)-носкапин NCS по следующей схеме:12. The method of obtaining 5- (4,5-dimethoxy-3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3 ] dioxolo [4,5-g] isoquinoline-9-sulfonyl chloride 1 (7) according to claim 5 by the action of chlorosulfonic acid on (R, S) -noscapine NCS according to the following scheme:
Figure 00000114
Figure 00000114
13. Способ получения соединений по п.1 или 2 взаимодействием 3-(9-бромо(или йодо)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло-[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-ЗН-изобензофуран-1-он формулы А-01 в присутствии паладиевого катализатора с арил- или гетероарил- борными производными общей формулы Ar-B(OZ)2, где Ar имеет значения, указанные выше при определении формулы 1.1, Z=H, алкил C1-C4, или13. The method of producing compounds according to claim 1 or 2 by the interaction of 3- (9-bromo (or iodo) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo- [4, 5-g] isoquinolin-5-yl) -6,7-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one of formula A-01 in the presence of a palladium catalyst with aryl or heteroaryl boron derivatives of the general formula Ar-B (OZ) 2 , where Ar has the meanings indicated above in the definition of formula 1.1, Z = H, alkyl C 1 -C 4 , or
Figure 00000115
Figure 00000115
14. Способ получения 3-(9-аминометил-4-метокси-6-метил-5,б,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-б,7-диметокси-3Н-изобензо-фуран-1-онов 1.2 по п.1 или 3 взаимодействием 3-(4-метокси-6-метил-9-хлорметил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-ЗН-изобензо-фуран-1-онов 1(2) с соответствующим амином в среде органического растворителя.14. The method of obtaining 3- (9-aminomethyl-4-methoxy-6-methyl-5, b, 7,8-tetrahydro- [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl) -b , 7-dimethoxy-3H-isobenzo-furan-1-ones 1.2 according to claim 1 or 3 by the interaction of 3- (4-methoxy-6-methyl-9-chloromethyl-5,6,7,8-tetrahydro [1, 3] dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl) -6,7-dimethoxy-3H-isobenzo-furan-1-ones 1 (2) with the corresponding amine in an organic solvent. 15. Способ получения 3-(9-аминометил-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-6,7-диметокси-3H-изобензо-фуран-1-онов 1.2 по п.115. The method of obtaining 3- (9-aminomethyl-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro- [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl) -6 , 7-dimethoxy-3H-isobenzo-furan-1-ones 1.2 according to claim 1 или 3 восстановительным аминированием 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-карбальдегида 1(3) соответствующим амином в среде органического растворителя.or 3 by reductive amination of 5- (4,5-dimethoxy-3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl) -4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1,3 ] dioxolo [4,5-g] isoquinoline-9-carbaldehyde 1 (3) with the corresponding amine in an organic solvent. 16. Способ получения 6,7-диметокси-3-[4-метокси-6-метил-9-(сульфамоил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-3H-изобензофуран-l-онов 1.3 по п.1 или 4 взаимодействием 5-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-сульфонил хлорида 1(7) с соответствующим амином.16. The method of obtaining 6,7-dimethoxy-3- [4-methoxy-6-methyl-9- (sulfamoyl) -5,6,7,8-tetrahydro [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5-yl] -3H-isobenzofuran-l-ones 1.3 according to claim 1 or 4 by the reaction of 5- (4,5-dimethoxy-3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl) -4-methoxy- 6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro- [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinoline-9-sulfonyl chloride 1 (7) with the corresponding amine. 17. Комбинаторная библиотека для определения соединений-лидеров, состоящая из соединений общей формулы 1 по п.1.17. A combinatorial library for determining leader compounds, consisting of compounds of general formula 1 according to claim 1. 18. Фокусированная библиотека для определения соединений-лидеров, состоящая из соединений общей формулы 1 по п.1.18. A focused library for determining leader compounds, consisting of compounds of general formula 1 according to claim 1. 19. Фармацевтическая композиция, обладающая антиканцерогенной активностью, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащая в качестве активной субстанции, по крайней мере, одно соединение общей формулы 1 по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли.19. A pharmaceutical composition having anticancer activity, in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package containing, as an active substance, at least one compound of the general formula 1 according to claim 1 or its pharmaceutically acceptable salts. 20. Способ подавления пролиферации клеток путем введения фармацевтической композиции по п.19.20. A method for inhibiting cell proliferation by administering a pharmaceutical composition according to claim 19.
RU2006116302/04A 2006-05-12 2006-05-12 Derivatives of noscapine (variants), combinatory and focused libraries, pharmaceutical composition, methods for their preparing (variants) and using RU2304584C1 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2006116302/04A RU2304584C1 (en) 2006-05-12 2006-05-12 Derivatives of noscapine (variants), combinatory and focused libraries, pharmaceutical composition, methods for their preparing (variants) and using
PCT/RU2007/000138 WO2007133112A1 (en) 2006-05-12 2007-03-21 Noscapine derivatives (variants), combinatory and focused library, pharmaceutical composition, methods for the production (variants) and the use thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2006116302/04A RU2304584C1 (en) 2006-05-12 2006-05-12 Derivatives of noscapine (variants), combinatory and focused libraries, pharmaceutical composition, methods for their preparing (variants) and using

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2304584C1 true RU2304584C1 (en) 2007-08-20

Family

ID=38511911

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006116302/04A RU2304584C1 (en) 2006-05-12 2006-05-12 Derivatives of noscapine (variants), combinatory and focused libraries, pharmaceutical composition, methods for their preparing (variants) and using

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2304584C1 (en)
WO (1) WO2007133112A1 (en)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8394957B2 (en) 2008-09-05 2013-03-12 Emory University 9-aminonoscapine and its use in treating cancers, including drug-resistant cancers
US20110274651A1 (en) * 2008-09-11 2011-11-10 Emory University Noscapine and Noscapine Analogs and Their Use in treating Infectious Diseases by Tubulin Binding Inhibition
CN115433195A (en) * 2021-06-01 2022-12-06 华东理工大学 Alkyl substituted narcotine derivative and preparation method and application thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3056791A (en) * 1959-10-27 1962-10-02 Sandoz Ag Isoquinoline derivatives
US4970212A (en) * 1982-05-18 1990-11-13 Nowicky Wassili Method of treating human illnesses which compromise the ability to mount an effective immunological response
US6673814B2 (en) * 1997-08-19 2004-01-06 Emory University Delivery systems and methods for noscapine and noscapine derivatives, useful as anticancer agents

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
г. *
г.. *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007133112A1 (en) 2007-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2329044C1 (en) Ligands of 5-ht6 receptors, pharmaceutical formulation, production method and medical product
CN104169283B (en) As the quaternary condensing or the five-membered ring pyrido phthalazone compounds of PARP inhibitor
US7820680B2 (en) HIV integrase inhibitors
JP6975791B2 (en) Spirobicyclic inhibitor of menin-MLL interaction
RU2303597C1 (en) Pharmaceutical composition, method for its preparing and using
WO2007117180A1 (en) Azaheterocycles, combinatory library, focused library, pharmaceutical composition and methods for the production thereof
US20190016731A1 (en) Fused tetra or penta-cyclic dihydrodiazepinocarbazolones as parp inhibitors
EA016234B1 (en) Substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indoles, methods for the production and use thereof
CN110156786A (en) Pyrimido cycle compound and its preparation method and application
WO2008123800A2 (en) Substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indoles
RU2302417C1 (en) 1-oxo-3-(1h-indol-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines, methods of preparation thereof, combinatory library, and focused library
JP2021501191A (en) Macrocycles and their use as Wee1 inhibitors
WO2008024029A1 (en) Substituted azepino[4,3-b]indoles, pharmacological composition and a method for the production and use thereof
CA2885828C (en) Ureido-thiophenyl derivatives, compositions thereof and methods for preventing, treating and/or protecting against sensory hair cell death
WO2009011617A2 (en) ANNELATED AZAHETEROCYCLES COMPRISING PYRIMIDINE FRAGMENT, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND (PI3Ks) KINASE INHIBITORS
CN111440161A (en) Bicyclic heteroaryl compound with PAR4 antagonistic activity and application thereof
EA016633B1 (en) Substituted indoles and a method for the production and use thereof
RU2304584C1 (en) Derivatives of noscapine (variants), combinatory and focused libraries, pharmaceutical composition, methods for their preparing (variants) and using
JP5898233B2 (en) Substituted hydrogenated thieno-pyrrolo [3,2-C] pyridines, ligands, pharmaceutical compositions and methods for using the same
CN115433207A (en) Macrocyclic heterocyclic compound as EGFR inhibitor and application thereof
RU2682678C1 (en) Method of obtaining dispiroindolinones
EP3020719B1 (en) Substituted 3-arylsulfonyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidines, serotonin 5-ht6 receptor antagonists and methods for the production and use thereof and methods for the production and use thereof
CN110698484B (en) Pyrazolo [1,5-a ] pyrimidine-containing derivative, pharmaceutical composition and application
WO2023020209A1 (en) Urea compound containing 2-heteroaromatic ring substitution, preparation method therefor and use thereof
WO2008026965A1 (en) Substituted pyrrolo[4,3-b]indoles, combinatorial and focused libraries, pharmacological composition and a method for the production and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20090513