RU2297630C1 - Method for detecting the concentration of medicinal preparation in human biological media at treating oncological patients - Google Patents
Method for detecting the concentration of medicinal preparation in human biological media at treating oncological patients Download PDFInfo
- Publication number
- RU2297630C1 RU2297630C1 RU2005131108/15A RU2005131108A RU2297630C1 RU 2297630 C1 RU2297630 C1 RU 2297630C1 RU 2005131108/15 A RU2005131108/15 A RU 2005131108/15A RU 2005131108 A RU2005131108 A RU 2005131108A RU 2297630 C1 RU2297630 C1 RU 2297630C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- drug
- concentration
- determining
- hours
- sample
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к лабораторной диагностике, и может быть использовано для определения лекарственных доз и схем их введения при лечении злокачественных опухолей разной локализации на разных стадиях их развития.The invention relates to medicine, namely to laboratory diagnostics, and can be used to determine drug doses and their administration in the treatment of malignant tumors of different localization at different stages of their development.
Известно изобретение «Способ определения индивидуальной чувствительности к внешним воздействиям», патент RU, №2092847, публ. 1997.10.10, МПК G01N 33/483, G01N 33/49, заключающееся в том, что осуществляют воздействие физическим фактором на кровь и определяют показатели крови в ближнем инфракрасном диапазоне при температурах 23-25°С и 48-50°С как относительное изменение интенсивности поглощения после и до обработки суспензии фактором. Изобретение позволяет определить индивидуальную чувствительность в виде реакций организма, а именно стимулирующее, инертное и угнетающее действия на организм в целом. Однако не определяют концентрацию в крови или абсолютный показатель нахождения в крови того или иного лекарственного вещества. Таким образом, выводы делают в отношении качества крови, а не в отношении наличия в нем лекарства, т.к. вывод осуществляют на основе косвенных показателей, что является неточным и ненадежным показателем.The invention is known "Method for determining individual sensitivity to external influences", patent RU, No. 2092847, publ. 1997.10.10, IPC G01N 33/483, G01N 33/49, which consists in the fact that they exert an effect on the blood with a physical factor and determine blood parameters in the near infrared range at temperatures of 23-25 ° C and 48-50 ° C as a relative change the absorption intensity after and before processing the suspension factor. The invention allows to determine individual sensitivity in the form of body reactions, namely, stimulating, inert and inhibitory effects on the body as a whole. However, do not determine the concentration in the blood or the absolute indicator of the presence in the blood of a particular medicinal substance. Thus, conclusions are drawn regarding the quality of blood, and not regarding the presence of a medicine in it, because the conclusion is based on indirect indicators, which is an inaccurate and unreliable indicator.
Известно изобретение «Способ оценки качества донорской крови», патент RU, №2092848, публ. 1997.10.10, МПК G01N 33/483, G01N 33/49, в соответствии с которым осуществляют определение показателя крови на образцах в виде суспензии эритроцитов. Показателем является относительное изменение интенсивности поглощения лазерного излучения в ближнем инфракрасном диапазоне. Изобретение позволяет упростить и ускорить определение качества в крови, однако не позволяет определить концентрацию в крови лекарственного препарата.The invention is known "Method for assessing the quality of donated blood", patent RU, No. 2092848, publ. 1997.10.10, IPC G01N 33/483, G01N 33/49, in accordance with which the blood index is determined on the samples in the form of a suspension of red blood cells. An indicator is the relative change in the intensity of absorption of laser radiation in the near infrared range. The invention allows to simplify and accelerate the determination of quality in the blood, but does not allow to determine the concentration in the blood of the drug.
Известно изобретение «Способ исследования крови», патент RU, №2148257, публ. 2000.04.27, МПК G01N 33/49, в соответствии с которым исследование крови проводят путем пропускания ИК-излучения через образец и по измерению коэффициента пропускания, на основании многократных замеров коэффициента пропускания ИК-излучения в течение 1 мин через 1 с рассчитывают величину дисперсии, по которой идентифицируют состояние крови в норме и при патологии. Изобретение позволяет провести анализ особенностей динамики химических связей исследуемых компонентов крови, однако не позволяет определить концентрацию или абсолютный показатель количества лекарственного препарата в крови.Known invention "Method for the study of blood", patent RU, No. 2148257, publ. 2000.04.27, IPC G01N 33/49, according to which a blood test is carried out by transmitting infrared radiation through a sample and by measuring the transmittance, based on multiple measurements of the transmittance of infrared radiation for 1 min after 1 s calculate the dispersion, which identifies the state of the blood in normal and pathological conditions. The invention allows analysis of the dynamics of chemical bonds of the studied blood components, however, it does not allow to determine the concentration or absolute indicator of the amount of the drug in the blood.
Известно изобретение «Способ определения индивидуальной чувствительности к низкоинтенсивному лазерному излучению», патент RU, №2098820, публ. 1997.12.10, МПК G01N 33/49, в соответствии с которым осуществляют исследования крови, взятой до и после сеанса лазерной терапии, кровь высушивают при комнатной температуре, снимают ИК-спектры образцов и при изменении соотношения высот пиков Н 1175/Н 1140 до и после облучения на 15% и более оценивают больного как чувствительного к лазерному облучению. Изобретение позволяет лабораторно-инструментальным методом исследования спрогнозировать эффективности лазерной терапии. Однако не определяют концентрацию в крови или абсолютный показатель нахождения в крови того или иного лекарственного вещества.The invention is known "Method for determining individual sensitivity to low-intensity laser radiation", patent RU, No. 2098820, publ. 1997.12.10, IPC G01N 33/49, according to which the blood taken before and after the laser therapy session is examined, the blood is dried at room temperature, the IR spectra of the samples are taken, and when the ratio of peak heights H 1175 / H 1140 is changed to and after irradiation by 15% or more, the patient is assessed as sensitive to laser radiation. The invention allows the laboratory-instrumental method of research to predict the effectiveness of laser therapy. However, do not determine the concentration in the blood or the absolute indicator of the presence in the blood of a particular medicinal substance.
Наиболее близким к предлагаемому техническому решению является изобретение «Способ диагностики злокачественных новообразований», патент RU, №2095811, публ. 1997.11.10, МПК G01N 33/487, в соответствии с которым исследование образцов слюны или сыворотки крови осуществляют после предварительного воздействия излучением длиной волны 600 н в течение 2 мин, затем измеряют спектр поглощения в области 650-750 н и при наличии в спектре полос поглощения с длиной волны 666 и/или 710, 730 н диагностируют злокачественное новообразование. Изобретение помогает определить наличие злокачественной опухоли, но не позволяет определить наличие и концентрацию лекарственного препарата в биологических средах организма человека после осуществления воздействия на него лекарственным препаратом. Изобретение не позволяет определить поведение опухоли после воздействия на него лекарственным препаратом и в соответствии с этим откорректировать дозу.Closest to the proposed technical solution is the invention "Method for the diagnosis of malignant neoplasms", patent RU, No. 2095811, publ. 1997.11.10, IPC G01N 33/487, according to which the study of samples of saliva or blood serum is carried out after preliminary exposure to radiation with a wavelength of 600 n for 2 min, then the absorption spectrum is measured in the region of 650-750 n and if there are bands in the spectrum absorption with a wavelength of 666 and / or 710, 730 n diagnose malignant neoplasm. The invention helps to determine the presence of a malignant tumor, but does not allow to determine the presence and concentration of the drug in the biological environments of the human body after exposure to the drug. The invention does not allow to determine the behavior of the tumor after exposure to a drug and, in accordance with this, to adjust the dose.
Задачей изобретения является диагностика самой опухоли, а не лекарственного препарата, который должен воздействовать на опухоль.The objective of the invention is the diagnosis of the tumor itself, and not a drug that should affect the tumor.
Существуют косвенные методы исследования злокачественных опухолей, когда используют лабораторные методы анализа образцов слюны, сыворотки крови, желудочного сока, мочи, спинномозговой жидкости. При косвенных методах анализа результат измерений отражает чаще всего существование вторичного процесса, являющегося следствием развивающегося опухолевого процесса, в период, когда клиническая картина не вызывает сомнений у клинициста. Однако известные косвенные методы лабораторного анализа биологических сред человека не показывают изменения в организме как опухолей, так и здоровых тканей организма при лечении онкологических заболеваний такими жесткими терапевтическими воздействиями, как химиотерапия. В этом случае традиционными методами невозможно определить ту безопасную для здоровых тканей организма, но необходимую для эффективного воздействия на злокачественную опухоль, дозу вводимого лекарственного препарата. Кроме того, невозможно определить время, достаточное для насыщения лекарственным препаратом патологических тканей, после которого происходит «вторичный» выброс из этих тканей лекарственного препарата в здоровые ткани организма. Все имеющиеся косвенные методы нацелены на диагностику характера развития самой опухоли, а не на прогноз воздействия на здоровые ткани организма самого лекарственного препарата. Для осуществления, с одной стороны, эффективного лечения, а с другой стороны, наиболее щадящего лечения, требуется определить индивидуальную дозу лекарственного препарата для больного. Поскольку сами лекарственные препараты, используемые при химиотерапии, являются токсичными для организма, важно наиболее точно и быстро определить индивидуальную дозу для конкретного больного, время ее введения и время его эффективного воздействия на злокачественную опухоль, после чего организму требуется помощь в наиболее быстром выведении лекарственного препарата из здоровых тканей организма.There are indirect methods for the study of malignant tumors, when laboratory methods are used to analyze samples of saliva, blood serum, gastric juice, urine, and cerebrospinal fluid. With indirect methods of analysis, the measurement result most often reflects the existence of a secondary process, which is a consequence of the developing tumor process, at a time when the clinical picture is not in doubt by the clinician. However, the known indirect methods of laboratory analysis of human biological environments do not show changes in the body of both tumors and healthy body tissues in the treatment of cancer with such harsh therapeutic effects as chemotherapy. In this case, using traditional methods, it is impossible to determine the dose of a drug administered that is safe for healthy body tissues, but necessary for effective action on a malignant tumor. In addition, it is impossible to determine the time sufficient for the drug to saturate pathological tissues, after which there is a “secondary” release of the drug from these tissues into healthy body tissues. All available indirect methods are aimed at diagnosing the nature of the development of the tumor itself, and not at predicting the effect of the drug itself on healthy body tissues. To implement, on the one hand, effective treatment, and on the other hand, the most sparing treatment, it is necessary to determine the individual dose of the drug for the patient. Since the drugs used in chemotherapy are toxic to the body, it is important to determine the individual dose for a particular patient, the time of its administration and the time of its effective effect on the malignant tumor most accurately and quickly, after which the body needs help in the most rapid removal of the drug from healthy body tissues.
Поскольку эффект химиотерапии зависит от очень многих и разнообразных факторов, требуется осуществлять точный подбор схем химиотерапии, дни и часы введения препарата, длительность и способ его введения.Since the effect of chemotherapy depends on so many and diverse factors, it is necessary to carry out an accurate selection of chemotherapy regimens, days and hours of drug administration, duration and method of its administration.
От оптимальной схемы введенного препарата зависит клинический эффект «ответа» при лечении онкологических больных.The clinical effect of the “response” in the treatment of cancer patients depends on the optimal regimen of the administered drug.
В настоящее время нет простых, быстрых, точных и объективных способов определения концентрации химиопрепарата в средах человека для индивидуализации химиотерапии.Currently, there are no simple, quick, accurate and objective methods for determining the concentration of a chemotherapy drug in human environments for individualizing chemotherapy.
Трудность подбора наиболее целесообразной концентрации препарата для каждого больного, т.е. его дозировки, приводит к преднамеренному завышению дозы вводимого вещества.The difficulty of selecting the most appropriate concentration of the drug for each patient, i.e. its dosage, leads to a deliberate overestimation of the dose of the administered substance.
Применяют известные схемы CMF, CMFVP, CAF. Их назначают больным на различной стадии развития опухоли, с разной гистологической характеристикой ее, разной локализацией в том или ином органе. Эти стандартные схемы назначают больным различного возраста, с разнообразной сопутствующей патологией, а также с отсутствием таковой. Это приводит к тому, что в среднем адекватный «ответ» на химиотерапию достигается всего лишь только у 15-20% пациентов.The well-known schemes CMF, CMFVP, CAF are used. They are prescribed to patients at various stages of tumor development, with different histological characteristics of it, different localization in one or another organ. These standard schemes are prescribed for patients of various ages, with a variety of concomitant pathologies, as well as with the absence thereof. This leads to the fact that on average an adequate “response” to chemotherapy is achieved only in 15-20% of patients.
Известны методики для повышения эффективности химиотерапевтического лечения, это: блокада гиперэкспрессии гена множественной лекарственной устойчивости; возможность индукции апоптоза с сочетанием небольших доз химиопрепаратов; использование моноклональных антител; применение цитокинов, разработка и применение новых химиотерапевтических препаратов (ХТП), использование новых схем их введения. В одной из последних методик применяют хронооптимизацию проводимой химиотерапии.Known methods for increasing the effectiveness of chemotherapeutic treatment are: blockade of overexpression of the gene for multidrug resistance; the possibility of inducing apoptosis with a combination of small doses of chemotherapy; use of monoclonal antibodies; the use of cytokines, the development and use of new chemotherapeutic drugs (CTP), the use of new schemes for their introduction. One of the latest techniques uses chrono-optimization of chemotherapy.
Сложность действия ХТП и их метаболитов обусловлена множеством различных точек приложения их действия в опухолевой и нормальной клетках. В связи с этим предусмотреть и оценить все возможные особенности действия ХТП на опухолевую ткань, определить его эффективность и безопасность воздействия на организм человека имеющимися методиками невозможно.The complexity of the action of CTP and their metabolites is due to many different points of application of their action in tumor and normal cells. In this regard, it is impossible to foresee and evaluate all the possible features of the action of CTP on tumor tissue, it is impossible to determine its effectiveness and safety of exposure to the human body with the available methods.
В лабораторных условиях при определении фармакокинетики того или иного ХТП используются различные способы индикации количества препарата, такие как физико-химические (спектральный анализ, полярография, разные виды хроматографии, метод ядерного магнитного резонанса и др.), химические, биологические и радиометрические методы. Однако физико-химические методы применяются в основном in vitro в лабораторных условиях, так как для их использования требуется сложное специальное и громоздкое оборудование.In laboratory conditions, when determining the pharmacokinetics of one or another CTP, various methods of indicating the amount of the drug are used, such as physicochemical (spectral analysis, polarography, various types of chromatography, nuclear magnetic resonance method, etc.), chemical, biological and radiometric methods. However, physicochemical methods are mainly used in vitro in the laboratory, since their use requires sophisticated special and bulky equipment.
- Радиометрический метод выявляет меченый радиоактивный препарат независимо от того, находится он в целом препарате или в продуктах его катаболизма, независимо от их биологической активности. К тому же для этого необходимо иметь специальное, стационарное, дорогостоящее оборудование, монтированное в защищенной камере.- The radiometric method reveals a labeled radioactive drug, regardless of whether it is in the whole drug or in the products of its catabolism, regardless of their biological activity. In addition, for this it is necessary to have special, stationary, expensive equipment mounted in a secure chamber.
- Биологический (микробиологический) метод основан на способности сыворотки, содержащей 5ФУ, в определенных условиях оказывать выраженное антибактериальное действие на полиауксотрофный штамм Strep. Faekalis ATCC 8043. Он является дефицитным, приготовление питательной среды для него весьма сложное дело, требует наличия многих составляющих, приготовляется непосредственно перед использованием, а результат, возможно, получить только через некоторое время.- The biological (microbiological) method is based on the ability of serum containing 5FU, under certain conditions, to exert a pronounced antibacterial effect on the poliauxotrophic strain Strep. Faekalis ATCC 8043. It is scarce, the preparation of a nutrient medium for it is very difficult, it requires many components, it is prepared immediately before use, and the result may be obtained only after a while.
Техническим результатом предложенного способа является повышение точности диагностирования дозы лекарственного препарата при лечении онкологических заболеваний, например 5-фторурацила (5ФУ) и его производных, в любое время суток, в разных средах человека, например в крови, моче, выдыхаемом воздухе. А также создание простого, надежного, быстрого и точного метода для идентификации концентрации лекарственного препарата в биологических средах человека.The technical result of the proposed method is to increase the accuracy of diagnosing the dose of a drug in the treatment of cancer, for example 5-fluorouracil (5FU) and its derivatives, at any time of the day, in different human environments, for example, in blood, urine, expired air. And also the creation of a simple, reliable, fast and accurate method for identifying the concentration of a drug in human biological environments.
Данный технический результат достигается следующим способом.This technical result is achieved in the following way.
Проводят исследования биологической среды человека, взятой до и после сеанса терапии, биологическую среду подготавливают для образа, снимают инфракрасные (ИК) спектры образцов и после анализа кривых до и после терапии оценивают индивидуальную чувствительность к терапевтическому воздействию. Предложенный способ отличается тем, что предварительно зная исходную концентрацию и дозу вводимого лекарственного вещества, снимают предварительную кривую спектра пропускания биологической среды до введения лекарственного вещества, снимают кривую спектра пропускания биологической среды после введения лекарственного вещества через определенные промежутки времени, для определения концентрации препарата, оставшегося в организме. Например, в качестве биологической среды могут быть взяты: периферическая кровь, кровь из воротной вены, моча и выдыхаемый воздух.Studies of the human biological environment taken before and after the therapy session are carried out, the biological environment is prepared for the image, infrared (IR) spectra of the samples are taken, and after analyzing the curves before and after therapy, individual sensitivity to the therapeutic effect is evaluated. The proposed method is characterized in that, having previously known the initial concentration and dose of the drug being administered, a preliminary curve of the transmission spectrum of the biological medium is taken before drug administration, a curve is taken of the transmission spectrum of the biological medium after drug administration at certain time intervals to determine the concentration of the drug remaining in the body. For example, peripheral blood, portal vein blood, urine and expired air can be taken as a biological medium.
Делают вывод о чувствительности или об интактности конкретной опухоли, на данном этапе и времени ее развития, к конкретному лекарственному препарату при химиотерапии злокачественной опухоли. Причем снятие кривой спектра пропускания образца ведут через промежутки времени, кратные времени рецикла крови и выбранные либо равномерными, либо переменными, либо в их комбинации. Так, например, для крови интервалы могут составлять 2 мин, 6 мин, 10 мин, 30 мин, 1 час, 2 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа; для мочи - 2 мин, 6 мин, 10 мин; 30 мин, 1 час; 3 часа; 6 часов; через 12 часов и 24 часа; для выдыхаемого воздуха - 2 мин, 6 мин, 10 мин, 30 мин, 1 час, 12 часов, в зависимости от индивидуальных процессов метаболизма в организме больного.A conclusion is drawn about the sensitivity or intactness of a particular tumor, at this stage and the time of its development, to a specific drug during chemotherapy of a malignant tumor. Moreover, the removal of the curve of the transmission spectrum of the sample is carried out at time intervals that are multiples of the time of blood recycle and selected either uniform, or variable, or in a combination thereof. So, for example, for blood, the intervals may be 2 minutes, 6 minutes, 10 minutes, 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 6 hours, 12 hours, 24 hours; for urine - 2 minutes, 6 minutes, 10 minutes; 30 minutes, 1 hour; 3 hours; 6 o'clock; after 12 hours and 24 hours; for exhaled air - 2 minutes, 6 minutes, 10 minutes, 30 minutes, 1 hour, 12 hours, depending on the individual metabolic processes in the patient's body.
Далее получают серию кривых спектра пропускания образца при облучении ИК излучением, измеряя величину поглощения на длинах волн в интервале от 1 до 50 мкм, выделенных в соответствии с оптической активностью вещества. Например, для 5-фторурацила, на основании показателя его оптической активности, выбирают диапазон облучения ИК излучением для снятия серии кривых спектра или 2,9-3,1 мкм, или 5,8-6,2 мкм, или 8,7-9,3 мкм. Далее осуществляют сравнительный анализ измерений коэффициентов пропускания в инфракрасном диапазоне длин волн образца. После компьютерной обработки определяют абсолютные значения концентрации лекарственного препарата на основании сравнительного анализа с данными пробы биологической среды, взятой непосредственно перед введением лекарственного препарата, используя его в качестве калибровочной кривой. На основе данных измерений определяют динамику выведения лекарственного препарат из организма человека с учетом его индивидуальных особенностей, корректируют дальнейшую схему и дозу введения препарата или прекращение его введения или начало его выведения на основе: определенной концентрации препарата, обнаруженного в биологических средах человека на основе динамики изменения кривой спектра пропускания биологической жидкости, а также общей концентрации препарата, выведенной из организма человека, определенной на основе интеграла площади по времени.Next, a series of curves is obtained for the transmission spectrum of the sample when irradiated with IR radiation, measuring the absorption at wavelengths in the range from 1 to 50 μm, selected in accordance with the optical activity of the substance. For example, for 5-fluorouracil, based on the indicator of its optical activity, the range of IR irradiation is selected to take a series of spectrum curves of 2.9-3.1 μm, or 5.8-6.2 μm, or 8.7-9 3 microns. Then carry out a comparative analysis of the measurements of transmittance in the infrared wavelength range of the sample. After computer processing, the absolute values of the concentration of the drug are determined on the basis of a comparative analysis with the data of a sample of the biological medium taken immediately before the introduction of the drug, using it as a calibration curve. Based on the measurement data, the dynamics of the removal of the drug from the human body is determined taking into account its individual characteristics, the further scheme and dose of the drug is adjusted or the cessation of its administration or the beginning of its excretion is based on: a certain concentration of the drug found in human biological media based on the dynamics of the curve the transmission spectrum of the biological fluid, as well as the total concentration of the drug excreted from the human body, determined on the basis of the integral horse in time.
Данная процедура может осуществляться параллельно или последовательно на других биологических средах человека. Измерения спектра пропускания образцов других биологических жидкостей больного позволяет как осуществить контроль введения определенных доз для химиотерапии, так и проследить динамику воздействия лекарственного препарата на злокачественную опухоль, а также динамику выведения его из организма, что очень важно для уменьшения вредного токсического воздействия лекарственного препарата на здоровые ткани организма.This procedure can be carried out in parallel or sequentially on other human biological media. Measurement of the transmission spectrum of samples of other biological fluids of the patient allows both the control of the administration of certain doses for chemotherapy and the dynamics of the effect of the drug on the malignant tumor, as well as the dynamics of its elimination from the body, which is very important to reduce the harmful toxic effects of the drug on healthy tissues organism.
На чертежах показаны результаты исследования крови, поясняющие заявленный способ определения концентрации лекарственного препарата в биологических средах человека при лечении онкологических больных.The drawings show the results of a blood test explaining the claimed method for determining the concentration of a drug in human biological environments in the treatment of cancer patients.
На Фиг.1 - Концентрация 5ФУ в крови больного в зависимости от времени забора крови после ввода инъекции 500 mg 5ФУ. (Данные получены на основании регистрации изменений в спектрах пропускания для трех длин волн ИК диапазона, которые соответствуют оптической активности 5ФУ.) Ось Y - Концентрация 5ФУ в крови пациента, ось Х - время после инъекции.Figure 1 - The concentration of 5FU in the blood of the patient depending on the time of blood sampling after the injection of 500 mg of 5FU. (The data was obtained on the basis of recording changes in the transmission spectra for three wavelengths of the IR range that correspond to the optical activity of 5FU.) Y axis — Concentration of 5FU in the patient’s blood, X axis — time after injection.
На Фиг.2 - Концентрация 5ФУ в моче больного в зависимости от времени забора мочи после в/в инъекции 500 mg 5ФУ. (Данные получены на основании регистрации изменений в спектрах пропускания для трех длин волн ИК диапазона, которые соответствуют оптической активности 5ФУ.) Ось Y - Концентрация 5ФУ в крови пациента, ось Х - время после инъекции.Figure 2 - Concentration of 5FU in the patient's urine depending on the time of urine collection after iv injection of 500 mg 5FU. (The data was obtained on the basis of recording changes in the transmission spectra for three wavelengths of the IR range that correspond to the optical activity of 5FU.) Y axis — Concentration of 5FU in the patient’s blood, X axis — time after injection.
На Фиг.3 - Изменение концентрации фторафура, по определению его активной составной части в виде 5ФУ зарегистрированное микробиологическим методом в крови и органах мышей с интактной к препарату опухолью после введения дозы 200 мг/кг [А.З.Смолянская, О.А.Тугаринов: Вопросы онкологии, том XXII, №2, с.73-77 (1976); кривая 1 - для крови, 2 - для печени, 3 - для почки, 4 - для селезенки.Figure 3 - Change in the concentration of fluorofur, by definition of its active component in the form of 5FU registered microbiological method in the blood and organs of mice with a tumor intact to the drug after a dose of 200 mg / kg [A.Z. Smolyanskaya, O.A. Tugarinov : Oncology, vol. XXII, No. 2, pp. 73-77 (1976); curve 1 - for blood, 2 - for the liver, 3 - for the kidney, 4 - for the spleen.
На Фиг.4 - Изменение концентрации фторафура, по определению его активной составной части в виде 5ФУ, зарегистрированное микробиологическим методом в крови и органах мышей с чувствительной к препарату опухолью при введении дозы 200 мг/кг [А.З.Смолянская, O.А.Тугаринов: Вопросы онкологии, том XXII, №2, с.73-77 (1976); кривая 1 - для почки, 2 - для опухоли, 3 - для крови.Figure 4 - Change in the concentration of fluorofur, by definition of its active component in the form of 5FU, registered by the microbiological method in the blood and organs of mice with a drug-sensitive tumor with a dose of 200 mg / kg [A.Z. Smolyanskaya, O.A. Tugarinov: Questions of Oncology, Volume XXII, No. 2, pp. 73-77 (1976); curve 1 - for the kidney, 2 - for the tumor, 3 - for blood.
Предложенный способ реализовывают следующим образом.The proposed method is implemented as follows.
В основе способа лежит сравнительный анализ измерений коэффициентов пропускания в инфракрасном диапазоне длин волн препарата 5ФУ заданной концентрации.The method is based on a comparative analysis of the measurements of transmittances in the infrared wavelength range of the 5FU preparation of a given concentration.
Для получения серии кривых первоначально определяют оптическую активность лекарственного препарата. Для этого лекарственный препарат, например, разбавляют физиологическим раствором, создавая концентрацию в пробирках 0,25%, 0,5%, 0,75%, 1,0%, 2,5%, 5,0%, 10,0%, 25,0%, 50,0%, 100,0%, пропускают сквозь раствор, размещенный в пробирке, излучение в инфракрасном диапазоне длин волн 1-50 мкм. Для каждого лекарственного препарата выявляют свои пики величин коэффициентов пропускания.To obtain a series of curves, the optical activity of the drug is initially determined. For this, the drug, for example, is diluted with saline, creating a concentration in the test tubes of 0.25%, 0.5%, 0.75%, 1.0%, 2.5%, 5.0%, 10.0%, 25.0%, 50.0%, 100.0% are passed through a solution placed in a test tube, radiation in the infrared wavelength range of 1-50 microns. For each drug, its peaks in transmittance values are revealed.
Так 5-фторурацил (5ФУ) и его производные относятся к группе метаболитов, полное название в соответствии с классификацией лекарств - антагонисты компонентов нуклеиновых кислот и фолиевой кислоты, подгруппа фторпиримидины.So 5-fluorouracil (5FU) and its derivatives belong to the group of metabolites, the full name in accordance with the classification of drugs is the antagonists of the components of nucleic acids and folic acid, a subgroup of fluoropyrimidines.
Например, для 5ФУ в рассматриваемом диапазоне длин волн таких пиков - три, это при облучении ИК-излучением в диапазонах: 2,9-3,1 мкм; 5,8-6,2 мкм; 8,7-9,3 мкм. Серия кривых, полученных для образцов с лекарственным препаратом разной концентрации, позволила строго определять абсолютные значения его концентрации в соответствии с контрольными образцами.For example, for 5FU in the considered wavelength range of such peaks - three, this is when irradiated with infrared radiation in the ranges: 2.9-3.1 microns; 5.8-6.2 microns; 8.7-9.3 microns. A series of curves obtained for samples with a drug of different concentrations made it possible to strictly determine the absolute values of its concentration in accordance with control samples.
При первом назначении больному дозы (концентрации) лекарственного препарата для ХТП руководствуются рекомендованными безопасными стандартными дозами.When a patient is first prescribed, the dose (concentration) of a drug for CTP is guided by the recommended safe standard doses.
Перед введением первой дозы лекарственного препарата у больного берут биологическую среду, например кровь, мочу, выдыхаемый воздух. Снимают предварительную кривую спектра пропускания на определенных (фиксированных) для конкретного лекарственного препарата частотах ИК-излучения, соответствующую оптической активности данного препарата, получая кривую, характеризующую индивидуальные особенности биологической среды данного пациента, и используя ее в качестве калибровочной для фотометра.Before the introduction of the first dose of the drug, the patient takes a biological medium, such as blood, urine, exhaled air. Take a preliminary curve of the transmission spectrum at certain (fixed) frequencies of infrared radiation for a particular drug, corresponding to the optical activity of this drug, obtaining a curve characterizing the individual characteristics of the biological environment of this patient, and using it as a calibration one for the photometer.
После первого введения лекарственного препарата снимают серию кривых спектра пропускания образца биологической среды, которая характеризует динамику поступления лекарственного препарата в эти среды.After the first injection of the drug, a series of curves of the transmission spectrum of a sample of the biological medium, which characterizes the dynamics of the receipt of the drug in these environments, is recorded.
Поскольку известно, что лекарственный препарат из группы антиметаболитов - 5-ФУ, распределяясь по органам и тканям организма, преимущественно сорбируется и метаболизируется опухолевыми клетками (см. статью О.А.Тугаринова, A.З.Смолянской "Распределение 5-фторурацила в организме мышей с опухолями различной чувствительности к препарату", опубл. в ж. "Вопросы онкологии", том XVI, 4, 1970 г., стр.118-122), определяют на основе серии кривых (см. Фиг 1, 2, 4) в общем случае следующее:Since it is known that a drug from the group of antimetabolites - 5-FU, distributed over the organs and tissues of the body, is predominantly sorbed and metabolized by tumor cells (see article by OA Tugarinov, A.Z. Smolyanskaya "Distribution of 5-fluorouracil in mice with tumors of different sensitivity to the drug, "published in J." Oncology Issues ", Volume XVI, 4, 1970, pp. 118-122), is determined on the basis of a series of curves (see Fig. 1, 2, 4) in in general, the following:
- абсолютный показатель концентрации лекарственного препарата, содержащегося в биологической среде (динамика кривой, характеризующаяся углом подъема или спада кривой - угол «α»);- the absolute indicator of the concentration of the drug contained in the biological medium (dynamics of the curve, characterized by the angle of rise or fall of the curve - angle "α");
- абсолютную величину лекарственного препарата в биологических средах и период достижения максимальных значений его концентрации (координата Y);- the absolute value of the drug in biological environments and the period for reaching maximum values of its concentration (Y coordinate);
- остаточную дозу лекарственного препарата в организме, основываясь на динамике вывода лекарственного препарата из организма (площадь «S»).- the residual dose of the drug in the body, based on the dynamics of the withdrawal of the drug from the body (area "S").
Так, например, определяли концентрации 5ФУ в крови и моче больного, 73 лет, страдающего раком желудка. Однократно больному было введено 500 mg 5ФУ внутривенно. До введения препарата, для контроля, проводился забор 10 мл крови. Затем, после введения 5ФУ, проводили забор крови через определенные промежутки времени: через 2 мин; через 16 мин; через 1 час; через 3 часа; через 6 часов; через 12 часов; через 24 часа. Изменения в спектрах пропускания на обнаруженных трех длинах волн, которые соответствуют оптической активности 5ФУ, для всех взятых проб были зарегистрированы с помощью ИК спектрофотометра, благодаря чему была получена кинетическая зависимость изменения концентрации 5ФУ в крови (Фиг.1).For example, the concentration of 5FU in the blood and urine of a patient, 73 years old, suffering from cancer of the stomach was determined. Once a patient was administered 500 mg of 5FU intravenously. Before the introduction of the drug, for control, a sampling of 10 ml of blood was performed. Then, after the introduction of 5FU, a blood sampling was carried out at certain intervals: after 2 minutes; after 16 min; After 1 hour; after 3 hours; in 6 hours; after 12 hours; after 24 hours. Changes in the transmission spectra at the detected three wavelengths, which correspond to the optical activity of 5FU, for all samples taken were recorded using an IR spectrophotometer, due to which the kinetic dependence of the change in the concentration of 5FU in the blood was obtained (Figure 1).
Причем абсолютные значения лекарственного препарата или его концентрацию 5ФУ определяют на основании сравнительного анализа с данными пробы, взятой непосредственно перед введением 5ФУ, которая использовалась в качестве калибровочной.Moreover, the absolute values of the drug or its concentration of 5FU are determined on the basis of a comparative analysis with the sample data taken immediately before the introduction of 5FU, which was used as a calibration.
Аналогично определялась кинетическая зависимость концентрации 5ФУ в моче больного. Непосредственно до введения 5ФУ забирали 10 мл мочи. Следующую порцию мочи забирали через 20 мин; через 1 час; далее через 3 часа; через 6 часов; через 12 часов и через 24 часа. Соответствующая кинетическая зависимость концентрации 5ФУ (Фиг.2.)The kinetic dependence of the concentration of 5FU in the patient's urine was determined similarly. Immediately prior to 5FU administration, 10 ml of urine was collected. The next portion of urine was taken after 20 minutes; After 1 hour; then after 3 hours; in 6 hours; after 12 hours and after 24 hours. The corresponding kinetic dependence of the concentration of 5FU (Figure 2.)
Полученные данные хорошо согласуются с результатами количественного анализа содержания 5ФУ, проведенного микробиологическим методом в крови и тканях мышей, зараженных разными опухолями, как интактной (Фиг.3), так и чувствительной к данному препарату (Фиг.4).The data obtained are in good agreement with the results of a quantitative analysis of the 5FU content carried out by the microbiological method in the blood and tissues of mice infected with different tumors, both intact (Figure 3) and sensitive to this drug (Figure 4).
Посредством подсчета интеграла концентрации лекарственного препарата в биологической среде по времени выведения (метод аппроксимации) определяют остаточную дозу лекарственного препарата в организме после его однократного введения.By calculating the integral of the concentration of the drug in the biological medium according to the excretion time (approximation method), the residual dose of the drug in the body after its single administration is determined.
На основе полученных данных делают вывод о количественной корректировке дозы вводимого лекарственного препарата. Для этого на основе рассчитанного по графику времени и концентрации препарата, обнаруженного в биологических средах человека, в соответствии с изменениями кривой спектра пропускания биологической среды, а также на основе графика концентрации рассчитывают остаточную дозу препарата, выведенного из организма человека. Остаточную дозу рассчитывают на основе интеграла площади под кривой концентрации по времени, в зависимости от кинетики (динамики) выведения из организма лекарственного препарата. Дозу последующих введений лекарственного препарата рассчитывают и корректируют на основе полученных данных, стремясь обеспечить наиболее эффективное его воздействие на опухоль.Based on the data obtained, a conclusion is drawn on the quantitative adjustment of the dose of the administered drug. To do this, based on the time and concentration of the drug found in human biological media calculated in accordance with the changes in the transmission spectrum curve of the biological medium, as well as on the basis of the concentration graph, the residual dose of the drug excreted from the human body is calculated. The residual dose is calculated based on the integral of the area under the concentration curve over time, depending on the kinetics (dynamics) of the elimination of the drug from the body. The dose of subsequent injections of the drug is calculated and adjusted based on the data obtained, trying to ensure its most effective effect on the tumor.
Таким образом, доказана возможность определения параметров оптической системы (длины волн спектров пропускания) для лекарственных препаратов класса метаболитов, например 5ФУ, позволяющая диагностировать наличие препарата в биологических средах человека, например крови и моче.Thus, the possibility of determining the parameters of the optical system (wavelength of transmission spectra) for drugs of the metabolite class, for example 5FU, has been proved, which makes it possible to diagnose the presence of a drug in human biological media, such as blood and urine.
С помощью предложенного способа можно объективизировать время и дозу введения химиопрепарата при проведении химиотерапевтического лечения онкологическим больным и определять показания для продолжения или прекращения проведения химиотерапии у таких больных, что в настоящее время проводится эмпирически.Using the proposed method, it is possible to objectify the time and dose of administering a chemotherapeutic drug during chemotherapy treatment of cancer patients and determine the indications for the continuation or termination of chemotherapy in such patients, which is currently carried out empirically.
Поскольку для оказания благоприятного воздействия ХТП на опухолевые клетки в органе или ткани-мишени должна быть достигнута определенная эффективная концентрация (К) препарата, и эта концентрация должна сохраняться, как считается, достаточно длительное время (В) для достижения необходимого результата, поэтому эффективность лечения во многом зависит от оптимального соотношения К×В, достигающего своего пика воздействия на опухолевую ткань, с одной стороны, и, с другой стороны, не оказывающего токсического воздействия на нормальные ткани, костный мозг. Это соотношение возможно отыскать и применить на практике с помощью предложенного способа.Since a certain effective concentration (K) of the drug must be achieved in order to have a beneficial effect of CTP on tumor cells in the target organ or tissue, and this concentration must be maintained, it is believed, for a sufficiently long time (B) to achieve the desired result, therefore, the effectiveness of treatment is largely depends on the optimal K × B ratio, reaching its peak effect on tumor tissue, on the one hand, and, on the other hand, not having a toxic effect on normal tissues , Bone marrow. This ratio can be found and put into practice using the proposed method.
Например, ХТР зависит от процента нормальных клеток, находящихся в состоянии риска в связи с определенной фазой синтеза ДНК, митоза, кинетики клеточной популяции как опухолевых, так и нормальных клеток и других. В то же время, клиническая резистентность раковой опухоли к химиопрепарату зависит от многих других факторов, таких как недостаточная активация препарата, т.е. нечувствительность его по отношению к раковой опухоли; повышенная инактивация препарата; повышенная концентрация фермента мишени, уменьшающая или разрушающая химиотерапевтический препарат; пониженная потребность в специфическом метаболическом продукте; повышенная утилизация альтернативного биохимического пути; быстрое восстановление индуцированного препаратом специфического поражения. Эти действия химиотерапии широко известны, что, несомненно, связано с трудностью подбора наиболее целесообразной концентрации препарата для каждого больного и преднамеренным завышением дозы вводимого вещества, поэтому, определяя последовательно концентрацию и дозу лекарственного препарата, находящегося в биологических средах человека, можно определить чувствительность данной опухоли к конкретному лекарственному препарату.For example, CTP depends on the percentage of normal cells at risk due to a certain phase of DNA synthesis, mitosis, kinetics of the cell population of both tumor and normal cells, and others. At the same time, the clinical resistance of a cancerous tumor to a chemotherapy depends on many other factors, such as insufficient activation of the drug, i.e. its insensitivity to cancer; increased inactivation of the drug; increased concentration of the target enzyme, which reduces or destroys the chemotherapeutic drug; reduced need for a specific metabolic product; increased utilization of the alternative biochemical pathway; rapid recovery of a specific lesion induced by the drug. These chemotherapy actions are widely known, which is undoubtedly associated with the difficulty of selecting the most appropriate concentration of the drug for each patient and the deliberate overstatement of the dose of the substance administered, therefore, by determining the concentration and dose of the drug in the biological environment of a person, it is possible to determine the sensitivity of this tumor to specific drug.
Таким образом, предлагаемый способ определения концентрации метаболитов позволяет точно определять их концентрацию в любое время суток, в разных средах человека.Thus, the proposed method for determining the concentration of metabolites allows you to accurately determine their concentration at any time of the day, in different human environments.
Постоянно определяя концентрацию лекарственных препаратов, например 5ФУ, через равномерные, короткие промежутки времени, возможно судить о чувствительности конкретной опухоли, на конкретном этапе и времени ее развития, применительно к конкретному ХТП, без учета огромного множества перечисленных выше факторов и критериев чувствительности опухоли.By constantly determining the concentration of drugs, for example, 5FU, at regular, short intervals, it is possible to judge the sensitivity of a particular tumor at a particular stage and the time of its development, as applied to a specific CTP, without taking into account the huge number of factors and criteria for tumor sensitivity listed above.
Поскольку с целью повышения эффективности химиотерапии стремятся по возможности увеличить концентрацию препарата, что неизбежно приводит к развитию тяжелых токсических эффектов, очень важно знать максимально допустимую дозу для конкретного больного. Проводя количественную оценку концентрации лекарственного препарата в биологических средах человека с помощью предложенного способа, появляется возможность для оптимизации дозы химиопрепарата для достижения максимального лечебного эффекта при минимальных побочных явлениях.Since in order to increase the effectiveness of chemotherapy, they try to increase the concentration of the drug, if possible, which inevitably leads to the development of severe toxic effects, it is very important to know the maximum allowable dose for a particular patient. Conducting a quantitative assessment of the concentration of a drug in human biological media using the proposed method, it becomes possible to optimize the dose of a chemotherapy drug to achieve the maximum therapeutic effect with minimal side effects.
Claims (12)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2005131108/15A RU2297630C1 (en) | 2005-10-04 | 2005-10-04 | Method for detecting the concentration of medicinal preparation in human biological media at treating oncological patients |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2005131108/15A RU2297630C1 (en) | 2005-10-04 | 2005-10-04 | Method for detecting the concentration of medicinal preparation in human biological media at treating oncological patients |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2297630C1 true RU2297630C1 (en) | 2007-04-20 |
Family
ID=38036936
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005131108/15A RU2297630C1 (en) | 2005-10-04 | 2005-10-04 | Method for detecting the concentration of medicinal preparation in human biological media at treating oncological patients |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2297630C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2482496C2 (en) * | 2008-09-26 | 2013-05-20 | Эститю Де Кансероложи Де Л'Вест | Optimising individual doses of 5-fluoruracil in folfox regime |
| RU2496499C2 (en) * | 2008-09-26 | 2013-10-27 | Эститю Де Кансероложи Де Л'Вест | Optimising individual doses of 5-fluoruracil in folfiri regimen |
-
2005
- 2005-10-04 RU RU2005131108/15A patent/RU2297630C1/en not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2482496C2 (en) * | 2008-09-26 | 2013-05-20 | Эститю Де Кансероложи Де Л'Вест | Optimising individual doses of 5-fluoruracil in folfox regime |
| RU2496499C2 (en) * | 2008-09-26 | 2013-10-27 | Эститю Де Кансероложи Де Л'Вест | Optimising individual doses of 5-fluoruracil in folfiri regimen |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Evans et al. | 2-Nitroimidazole (EF5) binding predicts radiation resistance in individual 9L sc tumors | |
| CN102175634B (en) | Method for measuring acetone in respiratory gas and implementation device thereof | |
| CN109060766A (en) | A kind of measurement method and detection device of the concentration in body fluid based on Surface enhanced Raman spectroscopy | |
| US20190293653A1 (en) | Urine metabolite marker for childhood cancer | |
| CN108732292A (en) | The rapid detection method and device of sufentanil in blood plasma | |
| RU2297630C1 (en) | Method for detecting the concentration of medicinal preparation in human biological media at treating oncological patients | |
| US11435341B2 (en) | Monitoring cancer recurrence and progression | |
| Portu et al. | Reference systems for the determination of 10B through autoradiography images: Application to a melanoma experimental model | |
| Sukati et al. | Extracellular vesicles released after cranial radiation: An insight into an early mechanism of brain injury | |
| US20150356266A1 (en) | Immune and oxygen system measuring and drug screening method and apparatus | |
| CA2452276A1 (en) | Method of evaluation of antioxidation level through determination of in-vivo redox balance | |
| Zhang et al. | Exosomal small RNA sequencing uncovers dose-specific MiRNA markers for ionizing radiation exposure | |
| US20040267101A1 (en) | Method and device for the detection of substances in vital tissue | |
| Kumar et al. | The clinical evaluation of alcohol intoxication is inaccurate in trauma patients | |
| WO2021206164A1 (en) | Method for testing for developmental disorder, dependence and mental disease | |
| RU2492480C1 (en) | Method of formation of radiological risk group | |
| RU2366954C1 (en) | Method of blood analysis for 5-fluorouracil content | |
| Shadbolt et al. | Successful urinary discrimination between calcium oxalate kidney stone patients and healthy subjects using 1H NMR spectroscopy: Suggestion of a possible link to protein content | |
| RU2247379C1 (en) | Differential diagnosis method for detecting destructive changes in the cases of various forms of acute cholecystitis | |
| RU2347592C1 (en) | Method for prediction of radiation therapy efficiency according to regimen of split course for treatment of malignant tumors in oropharyngeal area | |
| RU2141660C1 (en) | Differential diagnosis method for recognizing early and late forms of neurosyphilis | |
| WO2023021843A1 (en) | Physical frailty testing method, physical frailty testing reagent, screening method for physical frailty therapeutic drug candidate substance, mental frailty testing method, mental frailty testing reagent, and screening method for mental frailty therapeutic drug candidate substance | |
| RU2366948C1 (en) | Method for determination of ionising radiation danger | |
| CN106153564A (en) | Tumor routine blood test spectroscopic isotope effect technology | |
| RU2107297C1 (en) | Method for diagnosing reaction of tumor in course of treating oncological cases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20081005 |