RU2296753C2 - Derivatives of 3-oxo-1-cyclobutene and pharmaceutical composition based on thereof - Google Patents
Derivatives of 3-oxo-1-cyclobutene and pharmaceutical composition based on thereof Download PDFInfo
- Publication number
- RU2296753C2 RU2296753C2 RU2003128105/04A RU2003128105A RU2296753C2 RU 2296753 C2 RU2296753 C2 RU 2296753C2 RU 2003128105/04 A RU2003128105/04 A RU 2003128105/04A RU 2003128105 A RU2003128105 A RU 2003128105A RU 2296753 C2 RU2296753 C2 RU 2296753C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amino
- phenyl
- dichloroisonicotinoyl
- propanoic acid
- oxospiro
- Prior art date
Links
- 0 *C1(*)C(N(*)*(Ic2nccc3c2cc(*)nc3)=C)=C(*)C1=O Chemical compound *C1(*)C(N(*)*(Ic2nccc3c2cc(*)nc3)=C)=C(*)C1=O 0.000 description 1
- LGZZBRXMVYSLHU-SNAWJCMRSA-N C/C(/NC)=C\N=C Chemical compound C/C(/NC)=C\N=C LGZZBRXMVYSLHU-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к производным енамида фенилаланина, к композициям, содержащим эти производные, к способам их получения и к их использованию в медицине.The present invention relates to derivatives of phenylalanine enamide, to compositions containing these derivatives, to methods for their preparation and to their use in medicine.
За последние несколько лет становится все более очевидным, что физическое взаимодействие воспалительных лейкоцитов друг с другом и с другими клетками организма играет важную роль в регуляции иммунного и воспалительного ответов [Springer, T.A., Nature, 346, 425, (1990); Springer T.A. Cell, 76, 301, (1994)]. Специфические молекулы клеточной поверхности в целом называются клеточно-адгезивными молекулами, которые опосредуют множество таких взаимодействий.Over the past few years, it has become increasingly apparent that the physical interaction of inflammatory leukocytes with each other and with other body cells plays an important role in the regulation of immune and inflammatory responses [Springer, T.A., Nature, 346, 425, (1990); Springer T.A. Cell, 76, 301, (1994)]. Specific cell surface molecules are generally called cell-adhesive molecules that mediate many such interactions.
По своей структуре адгезивные молекулы подразделяются на различные группы. Одним из семейств адгезивных молекул, которое, очевидно, играет особенно важную роль в регуляции иммунных и воспалительных ответов, является семейство интегринов. Это семейство гликопротеинов клеточной поверхности имеет типичную нековалентно связанную гетеродимерную структуру. Было идентифицировано, по крайней мере, 16 различных альфа-цепей и 8 различных бета-цепей интегрина [Newman, P. et al. Molecular Medicine Today, 304, (1996)]. Члены этого семейства обычно называются в соответствии с их гетеродимерным составом, хотя в этой области широко распространена тривиальная номенклатура. Так, например, интегрин α4β1 состоит из 4 цепей интегрина-альфа, ассоциированных с 1 цепью интегрина-бета, и в более широком смысле он также называется «очень поздним антигеном 4» или «VLA-4». Пока еще не все из возможных пар альфа-цепей и бета-цепей интегрина обнаружены в природе, и семейство интегринов было подразделено на ряд подгрупп на основе тех пар, которые уже были известны до настоящего времени [Sonnenberg, A., Current Topics in Microbiology and Immunology, 184, 7 (1993)].By their structure, adhesive molecules are divided into various groups. One of the families of adhesive molecules, which obviously plays a particularly important role in the regulation of immune and inflammatory responses, is the integrin family. This family of cell surface glycoproteins has a typical non-covalently bound heterodimeric structure. At least 16 different alpha chains and 8 different integrin beta chains have been identified [Newman, P. et al. Molecular Medicine Today, 304, (1996)]. Members of this family are usually named according to their heterodimeric composition, although trivial nomenclature is widespread in this area. So, for example, integrin α4β1 consists of 4 integrin-alpha chains associated with 1 integrin-beta chain, and in a broader sense it is also called “very late antigen 4” or “VLA-4”. Not all of the possible pairs of integrin alpha chains and beta chains have yet been found in nature, and the integrin family has been subdivided into a number of subgroups based on those pairs that were already known to date [Sonnenberg, A., Current Topics in Microbiology and Immunology, 184, 7 (1993)].
Важность функции интегрина в нормальных физиологических ответах особенно очевидна исходя из существующих двух заболеваний, ассоциированных с его недостаточностью и характеризующихся нарушением функции интегрина. Таким образом, при заболевании, называемом недостаточностью адгезии лейкоцитов (ДАЛ), наблюдается дефицит одного из семейств интегринов, экспрессирующихся на лейкоцитах [Marlin S.D. et al., J. Exp. Med. 164, 855 (1986)]. У пациентов, страдающих этим заболеванием, обнаруживается пониженная способность к рекрутингу лейкоцитов в зону воспаления, а у пациентов, страдающих рецидивирующими инфекциями, это заболевание, в крайнем случае, может оказаться фатальным. У пациентов, страдающих заболеванием, называемым тромбастенией Гланзмана (дефицит члена семейства интегринов бета 3) наблюдается нарушение свертывания крови (Hodivala-Dilke, K.M. J. Clin. Invest. 103, 229 (1999)].The importance of integrin function in normal physiological responses is especially evident from the existing two diseases associated with its insufficiency and characterized by impaired integrin function. Thus, in a disease called leukocyte adhesion deficiency (DAL), one of the integrin families expressed on leukocytes is deficient [Marlin S.D. et al., J. Exp. Med. 164, 855 (1986)]. In patients suffering from this disease, a reduced ability to recruit white blood cells to the area of inflammation is detected, and in patients suffering from recurrent infections, this disease, in extreme cases, can be fatal. Patients suffering from a disease called Glanzman thrombasthenia (a deficiency of a member of the beta 3 integrin family) have a blood clotting disorder (Hodivala-Dilke, K.M. J. Clin. Invest. 103, 229 (1999)].
Возможность модификации функции интегринов так, чтобы это приводило к благоприятной модуляции клеточной адгезии, была широко исследована на животных-моделях с использованием специфических антител и пептидов, которые блокируют различные функции этих молекул [например, Issekutz, T.B., J. Immunol. 149, 3394 (1992); Li, Z. et al, Am. J. Physiol. 263, L723 (1992); Mitjans, F. et al, J. Cell Sci. 108, 2825 (1995); Brooks, P. C. et al, J. Clin. Invest. 96, 1815 (1995); Binns, R. M. et al., J. Immunol. 157, 4094 (1996); Hammes, H.-P. et al, Nature Medicine 2, 529 (1996); Srivata, S. et al., Cardiovascular Res. 36, 408 (1997)]. В частности, было продемонстрировано, что анти-α4β7 антитело давало как клиническое, так и гистологическое ослабление воспалительной активности и тяжести заболевания у приматов, не относящихся к человеку, с моделью воспалительного заболевания кишечника [Hesterberg, P.E. et al., Gastroenterol, 111, 1373-80 (1996)]. Было проведено исследование ряда моноклональных антител, которые блокируют функцию интегрина, на их терапевтический эффект при лечении заболевания у человека, и одно химерное антитело ReoPro против тромбоцитарного интегрина αIIbβ3 было использовано в качестве сильного антитромботического агента для введения пациенту с сердечно-сосудистыми осложнениями после коронарной ангиопластики.The possibility of modifying the function of integrins so that this leads to a favorable modulation of cell adhesion has been widely studied in animal models using specific antibodies and peptides that block the various functions of these molecules [for example, Issekutz, TB, J. Immunol. 149, 3394 (1992); Li, Z. et al, Am. J. Physiol. 263, L723 (1992); Mitjans, F. et al, J. Cell Sci. 108, 2825 (1995); Brooks, PC et al, J. Clin. Invest. 96, 1815 (1995); Binns, RM et al., J. Immunol. 157, 4094 (1996); Hammes, H.-P. et al, Nature Medicine 2, 529 (1996); Srivata, S. et al., Cardiovascular Res. 36, 408 (1997)]. In particular, it was demonstrated that the anti-α 4 β 7 antibody produced both clinical and histological attenuation of inflammatory activity and disease severity in non-human primates with a model of inflammatory bowel disease [Hesterberg, PE et al., Gastroenterol, 111, 1373-80 (1996)]. A series of monoclonal antibodies that block integrin function has been investigated on their therapeutic effect in treating a disease in humans, and one ReoPro anti-platelet integrin chimeric antibody αIIbβ3 has been used as a strong antithrombotic agent for administration to a patient with cardiovascular complications after coronary angioplasty.
Интегрины распознают как лиганды клеточной поверхности, так и лиганды внеклеточного матрикса, и их специфичность к лиганду определяется по конкретной комбинации альфа- и бета-субъединиц указанной молекулы [Newman, P., там же]. Одна конкретная представляющая интерес подгруппа интегрина включает цепь α4, которая может образовывать пару с двумя различными β-цепями β1 и β7 [Sonnenberg, A., там же]. Образование пары α4β1 происходит на множестве циркулирующих лейкоцитов (например, лимфоцитах, моноцитах и эозинофилах и базофилах), хотя на циркулирующих нейтрофилах оно не происходит или происходит лишь на низких уровнях. α4β1 связывается с адгезивной молекулой (васкулярной клеточно-адгезивной молекулой 1, также называемой VCAM-1), которая в большинстве случаев позитивно регулируется на эндотелиальных клетках участков воспаления [Osborne, L., Cell, 62, 3 (1990)]. Было также показано, что эта молекула связывается, по крайней мере, с тремя сайтами матриксной молекулы фибронектина [Humphrires, M.J. et al., Ciba Foundation Symposium, 189, 177 (1995)]. Исходя из данных, полученных с использованием моноклональных антител у животных-моделей, очевидно, что взаимодействие между α4β1 и лигандами на других клетках, и с внеклеточным матриксом играет важную роль в миграции и активации лейкоцитов [Yednock, T.A. et al., Nature, 356, 63 (1992); Podolsky, D.K. et al., J. Clin. Invest. 92, 372 (1993); Abraham W.M. et al., J. Clin. Invest. 93, 776 (1994)].Integrins recognize both cell-surface ligands and extracellular matrix ligands, and their ligand specificity is determined by a particular combination of alpha and beta subunits of the indicated molecule [Newman, P., ibid.]. One particular integrin subgroup of interest includes the α4 chain, which can pair with two different β-chains β1 and β7 [Sonnenberg, A., ibid.]. The formation of the α4β1 pair occurs on many circulating leukocytes (e.g., lymphocytes, monocytes and eosinophils and basophils), although it does not occur on circulating neutrophils or occurs only at low levels. α4β1 binds to an adhesive molecule (vascular cell-adhesive molecule 1, also called VCAM-1), which in most cases is positively regulated on endothelial cells of inflammatory sites [Osborne, L., Cell, 62, 3 (1990)]. It has also been shown that this molecule binds to at least three sites of the fibronectin matrix molecule [Humphrires, M.J. et al., Ciba Foundation Symposium, 189, 177 (1995)]. Based on the data obtained using monoclonal antibodies in animal models, it is obvious that the interaction between α4β1 and ligands on other cells and with the extracellular matrix plays an important role in the migration and activation of leukocytes [Yednock, T.A. et al., Nature, 356, 63 (1992); Podolsky, D.K. et al., J. Clin. Invest. 92, 372 (1993); Abraham W.M. et al., J. Clin. Invest. 93, 776 (1994)].
Интегрин, генерированный путем образования пары α4 и β7, был обозначен LPAM-1 [Holzmann B. & Weissmann, I.L. EMBO J. 8, 1735 (1989)]. Комбинация α4β7 экспрессируется на некоторых субпопуляциях Т- и В-лимфоцитов и эозинофилов [Erle, D.J. et al., J. Immunol. 153, 517 (1994)]. Подобно α4β1, α4β7 связывается с VCAM-1 и с фибронектином. Кроме того, α4β7 связывается с адгезивной молекулой, которая, очевидно, участвует в «хоминге» лейкоцитов в ткань слизистой, такой как слизистая желудочно-кишечного тракта, и которая была обозначена MAdCAM-1 [Berlin C. et al, Cell, 74, 185 (1993)]. MAdCAM-1 экспрессируется преимущественно в желудочно-кишечном тракте. Взаимодействие α4β7 с MAdCAM-1 может также играть важную роль на участках воспаления, находящихся вне тканей слизистой [Yang X.-D. et al., PNAS, 91, 12604 (1994)].The integrin generated by the pairing of α4 and β7 was designated LPAM-1 [Holzmann B. & Weissmann, I.L. EMBO J. 8, 1735 (1989)]. The combination of α4β7 is expressed on some subpopulations of T and B lymphocytes and eosinophils [Erle, D.J. et al., J. Immunol. 153, 517 (1994)]. Like α4β1, α4β7 binds to VCAM-1 and to fibronectin. In addition, α4β7 binds to an adhesive molecule that is apparently involved in the “homing” of leukocytes into mucosal tissue, such as the mucosa of the gastrointestinal tract, and which has been designated MAdCAM-1 [Berlin C. et al, Cell, 74, 185, (1993)]. MAdCAM-1 is expressed primarily in the gastrointestinal tract. The interaction of α4β7 with MAdCAM-1 may also play an important role in areas of inflammation outside the mucosal tissue [Yang X.-D. et al., PNAS, 91, 12604 (1994)].
Были идентифицированы области пептидной последовательности, распознаваемой α4β1 и α4β7 в том случае, когда они связываются со своими лигандами. α4β1 очевидно распознает пептидные последовательности LDV, IDA или REDV в фибронектине и последовательность QIDSP в VCAM-1 [Humphries, M.J. et al., там же], тогда как α4β7 распознает последовательность LDT в MAdCAM-1 [Birskin M.J. et al., J. Immunol. 156, 719 (1996)]. Имеется несколько сообщений об ингибиторах этих взаимодействий, которые были сконструированы исходя из модификаций этих коротких пептидных последовательностей [Cardarelli, P.M. et al., J. Biol. Chem. 269, 18668 (1994); Shorff H.N. et al., Bioorganic Med. Chem. Lett. 6, 2495 (1996); Vanderslice P. et al., J. Immunol. 158, 1710 (1997)]. Сообщалось также, что короткая пептидная последовательность, происходящая от сайта связывания α4β1 в фибронектине, может ингибировать контактную реакцию гиперчувствительности у мышей, сенсибилизированных тринитрохлорбензолом [Ferguson T.A. et al., PNAS, 88, 8072 (1991)].Regions of the peptide sequence recognized by α4β1 and α4β7 were identified when they bind to their ligands. α4β1 apparently recognizes the peptide sequences of LDV, IDA or REDV in fibronectin and the QIDSP sequence in VCAM-1 [Humphries, M.J. et al., ibid.], while α4β7 recognizes the LDT sequence in MAdCAM-1 [Birskin M.J. et al., J. Immunol. 156, 719 (1996)]. There are several reports of inhibitors of these interactions that have been constructed from modifications of these short peptide sequences [Cardarelli, P.M. et al., J. Biol. Chem. 269, 18668 (1994); Shorff H.N. et al., Bioorganic Med. Chem. Lett. 6, 2495 (1996); Vanderslice P. et al., J. Immunol. 158, 1710 (1997)]. It has also been reported that a short peptide sequence originating from the α4β1 binding site in fibronectin can inhibit the hypersensitivity contact reaction in mice sensitized with trinitrochlorobenzene [Ferguson T.A. et al., PNAS, 88, 8072 (1991)].
Поскольку подгруппа интегринов альфа-4 экспрессируется преимущественно на лейкоцитах, то предполагается, что их ингибирование может оказывать благоприятное воздействие при лечении ряда иммунных или воспалительных патологических состояний. Однако, если принять во внимание повсеместное распространение и широкий диапазон функций, осуществляемых другими членами указанного семейства интегринов, то было бы крайне важно идентифицировать селективные ингибиторы подгруппы альфа-4.Since the subgroup of alpha-4 integrins is expressed mainly on leukocytes, it is assumed that their inhibition can have a beneficial effect in the treatment of a number of immune or inflammatory pathological conditions. However, given the ubiquity and wide range of functions performed by other members of this integrin family, it would be extremely important to identify selective alpha-4 subgroup inhibitors.
Авторами настоящего изобретения была обнаружена группа соединений, которые являются сильными и селективными ингибиторами интегринов α4. Члены этой группы способны ингибировать интегрины α4, такие как α4β1 и/или α4β7, в концентрациях, при которых они обычно не оказывают ингибирующего действия или оказывают минимальное ингибирующее действие на α-интегрины других подгрупп. Эти соединения обладают другими преимуществами, а именно хорошими фармакокинетическими свойствами, а в частности, низким клиренсом из плазмы и хорошими абсорбционными свойствами, которые делают эти соединения особенно подходящими для перорального введения.The authors of the present invention have discovered a group of compounds that are strong and selective α4 integrin inhibitors. Members of this group are able to inhibit α4 integrins, such as α4β1 and / or α4β7, at concentrations at which they usually do not have an inhibitory effect or have a minimal inhibitory effect on α-integrins of other subgroups. These compounds have other advantages, namely good pharmacokinetic properties, and in particular, low plasma clearance and good absorption properties, which make these compounds especially suitable for oral administration.
Таким образом, в соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения авторами было получено соединение формулы (1):Thus, in accordance with one aspect of the present invention, the authors obtained a compound of formula (1):
где R1 представляет группу Ar1L2Ar2Alk2, в которой:where R 1 represents a group Ar 1 L 2 Ar 2 Alk 2 , in which:
Ar1 представляет необязательно замещенную ароматическую или гетероароматическую группу;Ar 1 represents an optionally substituted aromatic or heteroaromatic group;
L2 представляет ковалентную связь или линкерный атом или линкерную группу;L 2 represents a covalent bond or a linker atom or a linker group;
Ar2 представляет необязательно замещенную ариленовую или гетероариленовую группу; иAr 2 represents an optionally substituted arylene or heteroarylene group; and
Alk представляет цепьAlk represents the chain
в которой R представляет карбоновую кислоту (-СО2Н) или ее производное или биостер;in which R represents a carboxylic acid (—CO 2 H) or a derivative or bioster thereof;
Х представляет атом -О- или -S- или группу N(R2), где:X represents an atom —O— or —S— or a group N (R 2 ), where:
R2 представляет атом водорода или С1-6алкильную группу;R 2 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group;
V представляет атом кислорода (О) или серы (S);V represents an oxygen atom (O) or sulfur (S);
Rх, Rу и Rz могут быть одинаковыми или различными, и каждый из них представляет атом или группу -L1(Alk1)n(R3)v, где L1 представляет ковалентную связь или линкерный атом или линкерную группу, Alk1 представляет необязательно замещенную алифатическую или гетероалифатическую цепь, R3 представляет атом водорода или галогена или группу, выбранную из -OR3а [где R3а представляет атом водорода или необязательно замещенную прямую или разветвленную С1-6алкильную группу или С3-8циклоалкильную группу], -SR3a, -CN или необязательно замещенной циклоалифатической, гетероциклоалифатической, полициклоалифатической, гетерополициклоалифатической, ароматической или гетероароматической группы, n равно нулю или целому числу 1, а v равно целому числу 1, 2 или 3, при условии, что если n равно нулю, а L1 представляет ковалентную связь, то v равно целому числу 1;R x , R y and R z may be the same or different, and each of them represents an atom or group -L 1 (Alk 1 ) n (R 3 ) v , where L 1 represents a covalent bond or a linker atom or a linker group, Alk 1 represents an optionally substituted aliphatic or heteroaliphatic chain, R 3 represents a hydrogen or halogen atom or a group selected from —OR 3a [where R 3a represents a hydrogen atom or an optionally substituted straight or branched C 1-6 alkyl group or a C 3-8 cycloalkyl group ], -SR 3a, -CN or an optionally substituted tsikloalifatiche Coy, heterocycloaliphatic, polycycloaliphatic, geteropolitsikloalifaticheskoy, aromatic or heteroaromatic group, n is zero or an integer 1 and v is the integer 1, 2 or 3, with the proviso that when n is zero, and L 1 is a covalent bond, then v equal to the integer 1;
или Rz представляет атом или группу, определенные выше, а Rх и Rу, взятые вместе, образуют необязательно замещенную спиросвязанную циклоалифатическую или гетероциклоалифатическую группу;or R z represents an atom or group as defined above, and R x and R y taken together form an optionally substituted spiro-linked cycloaliphatic or heterocycloaliphatic group;
и его соли, сольваты, гидраты и N-оксиды.and its salts, solvates, hydrates and N-oxides.
Следует отметить, что соединения формулы (1) могут иметь один или несколько хиральных центров и могут существовать в виде энантиомеров или диастереомеров. Следует отметить, что настоящее изобретение относится ко всем таким энантиомерам, диастереомерам и к их смесям, включая рацематы. Соединения формулы (1) и соединения формул, представленных ниже, представляют собой все отдельные изомеры и их смеси, если это не оговорено или не показано особо. Кроме того, соединения формулы (1) могут существовать в виде таутомеров, например, в виде (СН2С=О)-енола и (СН=СНОН)-кетона. Соединения формулы (1) и соединения формул, представленных ниже, представляют собой все отдельные таутомеры и их смеси, если это не оговорено особо.It should be noted that the compounds of formula (1) may have one or more chiral centers and may exist as enantiomers or diastereomers. It should be noted that the present invention relates to all such enantiomers, diastereomers and mixtures thereof, including racemates. Compounds of formula (1) and compounds of formulas below are all individual isomers and mixtures thereof, unless otherwise indicated or indicated. In addition, the compounds of formula (1) can exist in the form of tautomers, for example, in the form of (CH 2 C = O) -enol and (CH = CHOH) -ketone. Compounds of formula (1) and compounds of formulas below are all individual tautomers and mixtures thereof, unless otherwise indicated.
Необязательно замещенными ароматическими группами, представленными Ar1, если они присутствуют в группе R1, являются, например, необязательно замещенные моноциклические или бициклические конденсированные С6-12ароматические группы, такие как фенильная, 1- или 2-нафтильная, 1- или 2-тетрагидронафтильная, инданильная или инденильная группы.Optionally substituted aromatic groups represented by Ar 1 , if present in the R 1 group, are, for example, optionally substituted monocyclic or bicyclic fused C 6-12 aromatic groups such as phenyl, 1- or 2-naphthyl, 1- or 2- tetrahydronaphthyl, indanyl or indenyl groups.
Необязательно замещенными гетероароматическими группами, представленными группой Ar1, если она присутствует в группе R1, являются, например, необязательно замещенные С1-9гетероароматические группы, содержащие, например, один, два, три или четыре гетероатома, выбранные из атомов кислорода, серы или азота. В общих чертах, указанными гетероароматическими группами могут быть, например, моноциклические или бициклические конденсированные гетероароматические группы. Моноциклическими гетероароматическими группами являются, например, пяти- или шестичленные гетероароматические группы, содержащие один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы или азота. Бициклическими гетероароматическими группами являются, например, 8-13-членные конденсированные гетероароматические группы, содержащие один, два или более гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, серы или азота.Optionally substituted heteroaromatic groups represented by Ar 1 , if present in R 1 , are, for example, optionally substituted C 1-9 heteroaromatic groups containing, for example, one, two, three or four heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen. In general terms, said heteroaromatic groups can be, for example, monocyclic or bicyclic fused heteroaromatic groups. Monocyclic heteroaromatic groups are, for example, five- or six-membered heteroaromatic groups containing one, two, three or four heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen atoms. Bicyclic heteroaromatic groups are, for example, 8-13 membered fused heteroaromatic groups containing one, two or more heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen atoms.
Конкретными примерами гетероароматических групп этих типов являются пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, N-C1-6алкилимидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-тиадиазол, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, [2,3-дигидро]бензотиенил, бензотиенил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, имидазо[1,2-a]пиридил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензопиранил, [3,4-дигидро]бензопиранил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, например, 2,6-нафтиридинил или 2,7-нафтиридинил, пиридо[3,4-b]пиридил, пиридо[3,2-b]пиридил, пиридо[4,3-b]пиридил, хинолинил, изохинолинил, тетразолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил и имидил, например, сукцинимидил, фталимидил или нафталимидил, такой как 1,8-нафталимидил.Specific examples of heteroaromatic groups of these types are pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, NC 1-6 alkylimidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2 , 3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,3,4-thiadiazole, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, 1,3,5 triazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,2,3-triazinyl, benzofuryl, [2,3-dihydro] benzofuryl, [2,3-dihydro] benzothienyl, benzothienyl, benzotriazolyl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, imidazo [1,2-a] pyridyl, benzothiazoles , benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzopyranyl, [3,4-dihydro] benzopyranyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, for example, 2,6-naphthyridinyl or 2,7-naphthyridinyl, pyrido [3,4-b] pyridyl, pyrido [3, 2-b] pyridyl, pyrido [4,3-b] pyridyl, quinolinyl, isoquinolinyl, tetrazolyl, 5,6,7,8-tetrahydroquinolyl, 5,6,7,8-tetrahydroisoquinolinyl and imidyl, for example, succinimidyl, phthalimidyl or naphthalimidyl, such as 1,8-naphthalimidyl.
Каждая ароматическая или гетероароматическая группа, представленные группой Ar1, могут быть, но необязательно, замещены у любого доступного атома углерода, или, если он присутствует, атома азота. Могут также присутствовать один, два, три или более одинаковых или различных заместителей, и каждый заместитель может быть выбран, например, из атома или группы -L3(Alk2)tL4(R4)u, где каждая из L3 и L4, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет ковалентную связь или линкерный атом или линкерную группу, t равно нулю или целому числу 1, u равно целому числу 1, 2 или 3, Alk2 представляет необязательно замещенную алифатическую или гетероалифатическую цепь, а R4 представляет атом водорода или галогена или группу, выбранную из необязательно замещенного С1-6алкила или С3-8циклоалкила, -OR5 [где R5 представляет атом водорода, необязательно замещенную С1-6алкильную или С3-8циклоалкильную группу], -SR5, -NR5R6 [где R6 имеет значения, только что определенные для R5 и эти значение могут быть одинаковыми или различными], -NO2, -CN, -CO2R5, -SO3H, -SOR5, -SO2R5, -SO3R5, -ОСО2R5, -CONR5R6, -OCONR5R6, -CSNR5R6, -COR5, -OCOR5, -N(R5)COR6, N(R5)CSR6, -SO2N(R5)(R6), -N(R5)SO2R6, N(R5)CON(R6)(R7)[где R7 представляет атом водорода, необязательно замещенную С1-6алкильную или С3-8циклоалкильную группу], -N(R5)CSN(R6)(R7) или -N(R5)SO2N(R6)(R7), при условии, что если t равно 0, а каждый из L3 и L4 представляет ковалентную связь, то u равно целому числу 1, а R4 не является атомом водорода.Each aromatic or heteroaromatic group represented by Ar 1 may be, but is not necessarily, substituted at any available carbon atom, or, if present, a nitrogen atom. One, two, three or more identical or different substituents may also be present, and each substituent may be selected, for example, from an atom or a group —L 3 (Alk 2 ) t L 4 (R 4 ) u , where each of L 3 and L 4 , which may be the same or different, represents a covalent bond or a linker atom or a linker group, t is zero or an integer 1, u is an integer 1, 2 or 3, Alk 2 is an optionally substituted aliphatic or heteroaliphatic chain, and R 4 represents a hydrogen or halogen atom or a group selected from neobyazate no substituted C 1-6 alkyl or C 3-8 cycloalkyl, -OR 5 [wherein R 5 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl or C 3-8 cycloalkyl group], -SR 5, -NR 5 R 6 [where R 6 has the meanings just defined for R 5 and these values may be the same or different], —NO 2 , —CN, —CO 2 R 5 , —SO 3 H, —SOR 5 , —SO 2 R 5 , -SO 3 R 5 , -ОСО 2 R 5 , -CONR 5 R 6 , -OCONR 5 R 6 , -CSNR 5 R 6 , -COR 5 , -OCOR 5 , -N (R 5 ) COR 6 , N ( R 5 ) CSR 6 , —SO 2 N (R 5 ) (R 6 ), —N (R 5 ) SO 2 R 6 , N (R 5 ) CON (R 6 ) (R 7 ) [where R 7 represents an atom hydrogen, optionally substituted C 1-6 alkyl or C 3-8 cycloalkyl group], —N (R 5 ) CSN (R 6 ) (R 7 ) or —N (R 5 ) SO 2 N (R 6 ) (R 7 ), When the proviso that when t is 0, and each of L 3 and L 4 is a covalent bond then u is the integer 1, and R 4 is not a hydrogen atom.
Если L3 и/или L4 присутствует в этих заместителях в качестве линкерного атома или линкерной группы, то он может представлять любой двухвалентный линкерный атом или любую двухвалентную линкерную группу. Конкретными примерами являются атомы -О- или -S-, или группы -С(О)-, -С(О)О-, -ОС(О)-, С(S), -S(O)-, S(O)2-, -N(R8)- [где R8 представляет атом водорода или необязательно замещенную прямую или разветвленную С1-6алкильную группу], -CON(R8) -ОС(О)N(R8), -CSN(R8)-, -N(R8)СО-, -N(R8)С(О)О-, -N(R8)CS-, -S(O)2N(R8)-, -N(R8)S(O)2-, -N(R8)О-, -ON(R8)-, -N(R8)N(R8)-, -N(R8)CON(R8)-, -N(R8)CSN(R8)- или N(R8)SO2N(R8)-. Если указанная линкерная группа содержит два заместителя R8, то они могут быть одинаковыми или различными.If L 3 and / or L 4 is present in these substituents as a linker atom or linker group, then it can represent any divalent linker atom or any divalent linker group. Specific examples are —O— or —S— atoms, or —C (O) -, —C (O) O—, —OC (O) -, C (S), —S (O) -, S ( O) 2 -, —N (R 8 ) - [where R 8 represents a hydrogen atom or an optionally substituted straight or branched C 1-6 alkyl group], —CON (R 8 ) —OC (O) N (R 8 ), -CSN (R 8 ) -, -N (R 8 ) СО-, -N (R 8 ) С (О) О-, -N (R 8 ) CS-, -S (O) 2 N (R 8 ) -, -N (R 8 ) S (O) 2 -, -N (R 8 ) O-, -ON (R 8 ) -, -N (R 8 ) N (R 8 ) -, -N (R 8 ) CON (R 8 ) -, -N (R 8 ) CSN (R 8 ) - or N (R 8 ) SO 2 N (R 8 ) -. If the specified linker group contains two substituents R 8 , then they can be the same or different.
Если R3а, R4, R5, R6, R7 и/или R8 присутствуют в виде С1-6алкильной группы, то эта группа может представлять собой прямую или разветвленную С1-6алкильную группу, например, С1-3алкильную группу, такую как метильную, этильную или изопропильную группу. С3-8циклоалкильными группами, представленными R3а, R4, R5, R6 и/или R7, являются С3-6циклоалкильные группы, например, циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная или циклогексильная группы. Другими заместителями, которые могут присутствовать на указанных алкильных или циклоалкильных группах, являются, например, один, два или три заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, и которые выбраны из атомов галогена, например, атомов фтора, хлора, брома или йода, или гидрокси- или С1-6алкоксигрупп, например, метокси- или этоксигрупп.If R 3a , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and / or R 8 are present as a C 1-6 alkyl group, this group may be a straight or branched C 1-6 alkyl group, for example C 1 -3 an alkyl group, such as a methyl, ethyl or isopropyl group. With 3-8 cycloalkyl groups represented by R 3a , R 4 , R 5 , R 6 and / or R 7 are C 3-6 cycloalkyl groups, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl groups. Other substituents that may be present on said alkyl or cycloalkyl groups are, for example, one, two or three substituents, which may be the same or different, and which are selected from halogen atoms, for example, fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, or hydroxy or C 1-6 alkoxy groups, for example, methoxy or ethoxy groups.
Если обе группы R5 и R6 или R6 и R7 представляют С1-6алкильные группы, то эти группы, взятые вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо. Такие гетероциклические кольца могут, но необязательно, прерываться другими гетероатомами, выбранными из -О-, -S- или -N(R5). Конкретными примерами таких гетероциклических колец являются пиперидинильные, морфолинильные, тиоморфолинильные, пирролидинильные, имидазолидинильные и пиперазинильные кольца.If both groups R 5 and R 6 or R 6 and R 7 represent C 1-6 alkyl groups, then these groups taken together with the N atom to which they are attached form a heterocyclic ring. Such heterocyclic rings may, but need not, be interrupted by other heteroatoms selected from —O—, —S— or —N (R 5 ). Specific examples of such heterocyclic rings are piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl and piperazinyl rings.
Если Alk2 присутствует в виде необязательно замещенной алифатической или гетероалифатической цепи, то эта цепь может представлять собой необязательно замещенную алифатическую или гетероалифатическую цепь, определенную, как описано ниже для Alk1.If Alk 2 is present as an optionally substituted aliphatic or heteroaliphatic chain, then this chain may be an optionally substituted aliphatic or heteroaliphatic chain, as defined below for Alk 1 .
Атомами галогена, представленными R4 в необязательных заместителях Ar1, являются атомы фтора, хлора, брома или йода.The halogen atoms represented by R 4 in the optional Ar 1 substituents are fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms.
Примерами заместителей, представленных -L3(Alk1)tL4(R4)u, если они присутствуют в группах Ar1 в соединениях настоящего изобретения, являются атомы или группы -L3Alk2L4R4, -L3Alk2R4, -L3R4, -R4 и -Alk2R4, где L3, Alk2, L4 и R4 определены выше. Конкретными примерами таких заместителей являются группы -L3СН2L4R4, -L3CH(CH3)L4R4, -L3(CH2)2L4R4, -L3CH2R4, -L3CH(CH3)R4, -L3(CH2)2R4, -CH2R4, -СН(СН3)R4, -(СН2)2R4 и -R4.Examples of substituents represented by -L 3 (Alk 1 ) t L 4 (R 4 ) u , if present in Ar 1 groups in the compounds of the present invention, are atoms or groups-L 3 Alk 2 L 4 R 4 , -L 3 Alk 2 R 4 , -L 3 R 4 , -R 4 and -Alk 2 R 4 , where L 3 , Alk 2 , L 4 and R 4 are as defined above. Specific examples of such substituents are the groups —L 3 CH 2 L 4 R 4 , —L 3 CH (CH 3 ) L 4 R 4 , —L 3 (CH 2 ) 2 L 4 R 4 , —L 3 CH 2 R 4 , -L 3 CH (CH 3 ) R 4 , -L 3 (CH 2 ) 2 R 4 , -CH 2 R 4 , -CH (CH 3 ) R 4 , - (CH 2 ) 2 R 4, and -R 4 .
Таким образом, Ar1 в соединениях настоящего изобретения может быть, но необязательно, замещен, по крайней мере, одним двумя, тремя или более атомами галогена, например, атомами фтора, хлора, брома или йода, и/или группами, такими как С1-6алкил, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил или трет-бутил, С3-8циклоалкил, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, С1-6гидроксиалкил, например, гидроксиметил, гидроксиэтил или -С(ОН)(CF3)2, карбоксиС1-6алкил, например, карбоксиэтил, С1-6алкилтио, например, метилтио или этилтио, карбоксиС1-6алкилтио, например, карбоксиметилтио, 2-карбоксиэтилтио или 3-карбоксипропилтио, С1-6алкокси, например, метокси или этокси, гидроксиС1-6алкокси, например, 2-гидроксиэтокси, галогенС1-6алкил, например, -CF3, -CHF2, -СН2F, галогенС1-6алкокси, например, -OCF3, -OCHF2, -ОСН2F, С1-6алкиламино, например, метиламино или этиламино, амино(-NH2), аминоС1-6алкил, например, аминометил или аминоэтил, С1-6диалкиламино, например, диметиламино или диэтиламино, С1-6алкиламиноС1-6алкил, например, этиламиноэтил, С1-6диалкиламиноС1-6алкил, например, диэтиламиноэтил, аминоС1-6алкокси, например, аминоэтокси, С1-6алкиламиноС1-6алкокси, например, метиламиноэтокси, С1-6диалкиламиноС1-6алкокси, например, диметиламиноэтокси, диэтиламиноэтокси, диизопропиламиноэтокси или диметиламинопропокси, нитро, циано, амидино, гидроксил (-ОН), формил [НС(О)-], карбоксил (-СО2Н), -СО2R5, например, -СО2СН3 или -СО2С(СН3)3, С1-6алканоил, например, ацетил, тиол (-SH), тиоС1-6алкил, например, тиометил или тиоэтил, сульфонил (-SO3Н), -SO3R5, С1-6алкилсульфинил, например, метилсульфинил, С1-6алкилсульфонил, например, метилсульфонил, аминосульфонил (-SO2NH2), С1-6алкиламиносульфонил, например, метиламиносульфонил или этиламиносульфонил, С1-6диалкиламиносульфонил, например, диметиламиносульфонил или диэтиламиносульфонил, фениламиносульфонил, карбоксамидо (-CONH2), С1-6алкиламинокарбонил, например, метиламинокарбонил или этиламинокарбонил, С1-6диалкиламинокарбонил, например, диметиламинокарбонил или диэтиламинокарбонил, аминоС1-6алкиламинокарбонил, например, аминоэтиламинокарбонил, С1-6алкиламиноС1-6алкиламинокарбонил, например, этиламиноэтиламинокарбонил, С1-6диалкиламиноС1-6алкиламинокарбонил, например, диэтиламиноэтиламинокарбонил, аминокарбониламино, С1-6алкиламинокарбониламино, например, метиламинокарбониламино или этиламинокарбониламино, С1-6диалкиламинокарбониламино, например, диметиламинокарбониламино или диэтиламинокарбониламино, С1-6алкиламинокарбонилС1-6алкиламино, например, метиламинокарбонилметиламино, аминотиокарбониламино, С1-6алкиламинотиокарбониламино, например, метиламинотиокарбониламино или этиламинотиокарбониламино, С1-6диалкиламинотиокарбониламино, например, диметиламинотиокарбониламино или диэтиламинотиокарбониламино, С1-6алкиламинотиокарбонилС1-6алкиламино, например, этиламинотиокарбонилметиламино, С1-6алкилсульфониламино, например, метилсульфониламино или этилсульфониламино, С1-6диалкилсульфониламино, например, диметилсульфониламино или диэтилсульфониламино, аминосульфониламино (-NHSO2NH2), С1-6алкиламиносульфониламино, например, метиламиносульфониламино или этиламиносульфониламино, С1-6диалкиламиносульфониламино, например, диметиламиносульфониламино или диэтиламиносульфониламино, С1-6алканоиламино, например, ацетиламино, аминоС1-6алканоиламино, например, аминоацетиламино, С1-6диалкиламиноС1-6алканоиламино, например, диметиламиноацетиламино, С1-6алканоиламиноС1-6алкил, например, ацетиламинометил, С1-6алканоиламиноС1-6алкиламино, например, ацетамидоэтиламино, С1-6алкоксикарбониламино, например, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино или трет-бутоксикарбониламино.Thus, Ar 1 in the compounds of the present invention can be, but is not necessarily, substituted by at least one two, three or more halogen atoms, for example, fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, and / or groups, such as C 1 -6 alkyl, for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl or tert-butyl, C 3-8 cycloalkyl, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, C 1-6 hydroxyalkyl, for example hydroxymethyl, hydroxyethyl or —C (OH) (CF 3 ) 2 , carboxyC 1-6 alkyl, for example carboxyethyl, C 1-6 alkylthio, for example methylthio or ethylthio, carboxyC 1-6 alkylthio, for example, carboxymethylthio, 2-carboxyethylthio or 3-carboxypropylthio, C 1-6 alkoxy, for example, methoxy or ethoxy, hydroxyC 1-6 alkoxy, for example, 2-hydroxyethoxy, halogenC 1-6 alkyl, for example —CF 3 , —CHF 2 , —CH 2 F, haloC 1-6 alkoxy, for example, —OCF 3 , —OCHF 2 , —OCH 2 F, C 1-6 alkylamino, for example methylamino or ethylamino, amino (-NH 2 ) amino C 1-6 alkyl, for example, aminomethyl or aminoethyl, C 1-6 dialkylamino, for example, dimethylamino or diethylamino, C 1-6 alkylamino C 1-6 alkyl, for example, ethylaminoethyl, C 1-6 dialkylamino C 1-6 alkyl e.g. diethyl oetil, aminoC 1-6 alkoxy, such as aminoethoxy, C 1-6 alkilaminoS 1-6 alkoxy, e.g., methylaminoethoxy, C 1-6 dialkilaminoS 1-6 alkoxy, such as dimethylaminoethoxy, diethylaminoethoxy, diizopropilaminoetoksi or dimethylaminopropoxy, nitro, cyano, amidino, hydroxyl (—OH), formyl [HC (O) -], carboxyl (—CO 2 H), —CO 2 R 5 , for example, —CO 2 CH 3 or —CO 2 C (CH 3 ) 3 , C 1-6 alkanoyl, e.g. acetyl, thiol (-SH), thioC 1-6 alkyl, e.g. thiomethyl or thioethyl, sulfonyl (-SO 3 H), -SO 3 R 5 , C 1-6 alkylsulfinyl, e.g. methylsulfinyl , C 1-6 alkylsulfonyl, e.g. methylsulfonyl l, aminosulfonyl (-SO 2 NH 2 ), C 1-6 alkylaminosulfonyl, e.g. methylaminosulfonyl or ethylaminosulfonyl, C 1-6 dialkylaminosulfonyl, e.g. dimethylaminosulfonyl or diethylaminosulfonyl, phenylaminosulfonyl, carboxamido (-CONH 2 ), C 1-6 alkyl e.g., methylaminocarbonyl or ethylaminocarbonyl, C 1-6 dialkylaminocarbonyl, such as dimethylaminocarbonyl or diethylaminocarbonyl, aminoC 1-6 alkylaminocarbonyl, e.g., aminoetilaminokarbonil, C 1-6 alkilaminoS 1-6 alkylaminocarbonyl, e.g., etilaminoetilaminokarbonil, C 1 -6 dialkilaminoS 1-6 alkylaminocarbonyl, e.g., dietilaminoetilaminokarbonil, aminocarbonylamino, C 1-6 alkylaminocarbonylamino, e.g., methylaminocarbonylamino or ethylaminocarbonylamino, C 1-6 dialkylaminocarbonylamino, e.g., dimethylaminocarbonylamino or dietilaminokarbonilamino, C 1-6 alkilaminokarbonilS 1-6 alkylamino, e.g., methylaminocarbonylmethylamino, aminothiocarbonylamino, C 1-6 alkylaminothiocarbonylamino, e.g. methylaminothiocarbonylamino or ethylaminothiocarbonylamino, C 1-6 dialkylaminothiocarbonylamino, e.g. Emer, dimetilaminotiokarbonilamino dietilaminotiokarbonilamino or C 1-6 alkilaminotiokarbonilS 1-6 alkylamino, e.g., etilaminotiokarbonilmetilamino, C 1-6 alkylsulfonylamino, such as methylsulfonylamino or ethylsulfonylamino, C 1-6 dialkilsulfonilamino example dimetilsulfonilamino or dietilsulfonilamino, aminosulfonilamino (-NHSO 2 NH 2 ), C 1-6 alkylaminosulfonylamino, for example methylaminosulfonylamino or ethylaminosulfonylamino, C 1-6 dialkylaminosulfonylamino, for example dimethylaminosulfonylamino or diethylamino phonylamino, C 1-6 alkanoylamino, for example acetylamino, amino C 1-6 alkanoylamino, for example aminoacetylamino, C 1-6 dialkylamino C 1-6 alkanoylamino, for example dimethylaminoacetylamino, C 1-6 alkanoylamino C 1-6 alkyl, for example, acetylaminome C 1-6 alkanoilaminoS 1-6 alkylamino, e.g., atsetamidoetilamino, C 1-6 alkoxycarbonylamino, e.g., methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino or t-butoxycarbonylamino.
L2, если он присутствует как часть группы R1 в соединениях настоящего изобретения, может представлять линкерный атом или линкерную группу L2а, или линкер -(Alk3)L2а-, где Alk3 означает необязательно замещенную алифатическую или гетероалифатическую цепь, которая может представлять собой любую цепь, определенную ниже для Alk1, а L2а может означать любой линкерный атом или линкерную группу, определенную ниже для L3.L 2 , if present as part of the R 1 group in the compounds of the present invention, may represent a linker atom or a linker group L 2a , or a linker - (Alk 3 ) L 2a -, where Alk 3 means an optionally substituted aliphatic or heteroaliphatic chain, which may be any chain defined below for Alk 1 , and L 2a may mean any linker atom or linker group defined below for L 3 .
Необязательно замещенными ариленовыми группами, представленными Ar2, если они присутствуют как часть группы R1, являются ароматические группы, описанные выше для Ar1.The optionally substituted arylene groups represented by Ar 2 , if present as part of the R 1 group, are aromatic groups described above for Ar 1 .
Необязательно замещенными гетероариленовыми группами, представленными Ar2, если они присутствуют как часть группы R1, являются гетероароматические группы, описанные выше для Ar1.The optionally substituted heteroarylene groups represented by Ar 2 , if present as part of the R 1 group, are the heteroaromatic groups described above for Ar 1 .
Каждая двухвалентная ариленовая или гетероариленовая группа, представленная Ar2, может быть присоединена к остальной части молекулы посредством любого доступного атома углерода или азота на кольце.Each divalent arylene or heteroarylene group represented by Ar 2 can be attached to the rest of the molecule via any available carbon or nitrogen atom on the ring.
Ариленовые и гетероариленовые группы, представленные Ar2, могут быть, но необязательно, замещены одним, двумя или более заместителями, выбранными из описанных здесь атомов или групп -L3(Alk2)tL4(R4)u. Два этих атома или две эти группы, если они присутствуют, могут быть одинаковыми или различными.The arylene and heteroarylene groups represented by Ar 2 may be, but are not necessarily substituted with one, two or more substituents selected from the atoms or groups -L 3 (Alk 2 ) t L 4 (R 4 ) u described herein. These two atoms or these two groups, if present, may be the same or different.
Если группа R2 присутствует в соединениях настоящего изобретения в виде С1-6алкильной группы, то она может, например, представлять собой прямую или разветвленную С1-6алкильную группу, например, С1-3алкильную группу, такую как метильная или этильная группа.If the R 2 group is present in the compounds of the present invention as a C 1-6 alkyl group, then it can, for example, be a straight or branched C 1-6 alkyl group, for example, a C 1-3 alkyl group, such as methyl or ethyl Group.
Если группа R присутствует в R1 в соединениях настоящего изобретения в виде производного карбоновой кислоты, то она может представлять собой, например, ациклический или циклический эфир или амид карбоновой кислоты. Конкретными ациклическими сложными эфирами и амидами являются определенные здесь группы -СО2Alk7 и -CONR5R6. Если R представляет биостер карбоновой кислоты, то он может представлять, например, тетразол или другую кислоту, такую как фосфорная кислота, фосфиновая кислота, сульфоновая кислота, сульфиновая кислота или бороновая кислота, или ацилсульфонамидную группу.If the R group is present in R 1 in the compounds of the present invention as a carboxylic acid derivative, then it may be, for example, an acyclic or cyclic ester or carboxylic acid amide. Particular acyclic esters and amides are the —CO 2 Alk 7 and —CONR 5 R 6 groups defined herein. If R is a carboxylic acid bioster, then it can be, for example, tetrazole or another acid, such as phosphoric acid, phosphinic acid, sulfonic acid, sulfinic acid or boronic acid, or an acylsulfonamide group.
Сложноэфирные (-СО2Alk7) и амидные (-CONR5R6) производные карбоновой кислоты группы (-СО2Н) в соединениях формулы (1) преимущественно могут быть использованы в качестве пролекарств активного соединения. Такими пролекарствами являются соединения, которые перед их фармакологическим воздействием подвергаются биологическому превращению в соответствующую карбоновую кислоту, а поэтому настоящее изобретение, в частности, относится к пролекарствам кислот формулы (1). Такие пролекарства хорошо известны специалистам, см., например, международную патентную заявку №WO 00/23419, Bodor, N. (Alfred Benzon Symposium, 1982, 17, 156-177), Singh, G. et al. (J. Sci. Ind. Res., 1996, 55, 497-510) and Bundgaard, H. (Design of Prodrugs, 1985, Elsevier, Amsterdam).The ester (-CO 2 Alk 7 ) and amide (-CONR 5 R 6 ) carboxylic acid derivatives of the group (-CO 2 H) in the compounds of formula (1) can advantageously be used as prodrugs of the active compound. Such prodrugs are compounds that undergo biological conversion to the corresponding carboxylic acid before their pharmacological action, and therefore the present invention, in particular, relates to prodrugs of acids of the formula (1). Such prodrugs are well known in the art, see, for example, international patent application No. WO 00/23419, Bodor, N. (Alfred Benzon Symposium, 1982, 17, 156-177), Singh, G. et al. (J. Sci. Ind. Res., 1996, 55, 497-510) and Bundgaard, H. (Design of Prodrugs, 1985, Elsevier, Amsterdam).
Этерифицированными карбоксильными группами, представленными группой -СО2Alk7, являются группы, где Alk7 представляет прямую или разветвленную, необязательно замещенную С1-8алкильную группу, такую как метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная, н-бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, пентильная или неопентильная группа; необязательно замещенную С2-8алкенильную группу, такую как пропенильная группа, например, 2-пропенильная группа; или бутенильную группу, например, 2-бутенильную или 3-бутенильную группу; необязательно замещенную С2-8алкинильную группу, такую как этинильная, пропинильная группа, например, 2-пропинильная группа, или бутинильная группа, например, 2-бутинильная или 3-бутинильная группа; необязательно замещенную С3-8циклоалкильную группу, такую как циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, циклогексильная или циклогептильная группа; необязательно замещенную С3-8гетероциклоалкильную группу, такую как тетрагидрофуранильная группа, например, тетрагидрофуран-3-ильная группа, пирролидинильная группа, например, 1-метилпирролидинильная группа, такая как 1-метилпирролидин-3-ильная группа, пиперидинильная группа, например, 1-метилпиперидинильная группа, такая как 1-метилпиперидин-4-ильная группа, тетрагидропиранильная группа, например, тетрагидропиран-4-ильная группа или 2-оксо[1,3]диоксол-4-ильная группа, например, 5-метил-2-оксо[1,3]диоксол-4-ильная группа; необязательно замещенную С3-8циклоалкилС1-8алкильную группу, такую как циклопентилметильная, циклогексилметильная или циклогексилэтильная группа; необязательно замещенную С3-8гетероциклоалкилС1-8алкильную группу, такую как морфолинил-N-этильная группа, тиоморфолинил-N-метильная группа, пирролидинил-N-этильная группа, пирролидинил-N-пропильная группа, пиперидинил-N-этильная группа, пиразолидинил-N-метильная группа или пиперазинил-N-этильная группа; необязательно замещенную С1-6алкилоксиС1-6алкильную группу, такую как метилоксиэтильная или пропилоксиэтильная группа; необязательно замещенную гидроксиС1-6алкильную группу, такую как гидроксиэтильная группа, например, 2-гидроксиэтильная или гидроксипропильная группа, например, 2-гидроксипропильная, 3-гидроксипропильная или 2,3-дигидроксипропильная группа; необязательно замещенную С1-6алкилтиоС1-6алкильную группу, такую как этилтиоэтильная группа; необязательно замещенную С1-6алкилсульфинилС1-6алкильную группу, такую как метилсульфинилэтильная группа; необязательно замещенную С1-6алкилсульфонилС1-6алкильную группу, такую как метилсульфонилметильная группа; необязательно замещенную С3-8циклоалкилоксиС1-6алкильную группу, такую как циклогексилоксиметильная группа; необязательно замещенную С3-8циклоалкилтиоС1-6алкильную группу, такую как циклопентилтиометильная группа; необязательно замещенную С3-8циклоалкилсульфинилС1-6алкильную группу, такую как циклопентилсульфинилметильная группа; необязательно замещенную С3-8циклоалкилсульфонилС1-6алкильную группу, такую как циклопентилсульфонилметильная группа; необязательно замещенную С1-6алкилоксикарбонилС1-6алкильную группу, такую как изобутоксикарбонилпропильная группа; необязательно замещенную С1-6алкоксикарбонилС1-6алкенильную группу, такую как изобутоксикарбонилпентенильная группа; необязательно замещенную С1-6алкилоксикарбонилоксиС1-6алкильную группу, такую как этилоксикарбонилоксиметильная группа или изопропоксикарбонилоксиэтильная группа, например, 1-(изопропоксикарбонилокси)этильная или 2-(изопропоксикарбонилокси)этильная группа; необязательно замещенную С1-6алкилоксикарбонилоксиС1-6алкенильную группу, такую как изопропоксикарбонилоксибутенильная группа; необязательно замещенную С3-8циклоалкилоксикарбонилоксиС1-6алкильную группу, такую как циклогексилоксикарбонилоксиэтильная группа, например, 2-(циклогексилоксикарбонилокси)этильная группа; необязательно замещенную N-ди-С1-8алкиламиноС1-8алкильную группу, такую как N-диметиламиноэтильная или N-диэтиламиноэтильная группа; необязательно замещенную N-С6-12арил-N-С1-6алкиламино-С1-6алкильную группу, такую как N-фенил-N-метиламинометильная группа; необязательно замещенную N-ди-С1-8алкилкарбамоилС1-8алкильную группу, такую как N-диэтилкарбамоилметильная группа; необязательно замещенную С6-12арилС1-6алкильную группу, такую как необязательно замещенная бензильная, фенилэтильная, фенилпропильная, 1-нафтилметильная или 2-нафтилметильная группа; необязательно замещенную гетероС6-10арилС1-6алкильную группу, такую как пиридинилметильная группа, например, пиридин-4-илметильная или имидазолилэтильная группа, например, 2-имидазол-1-илэтильная группа; С6-12арильную группу, такую как необязательно замещенная фенильная, 1-нафтильная или 2-нафтильная группа; С6-12арилоксиС1-8алкильную группу, такую как необязательно замещенная фенилоксиметильная, фенилоксиэтильная, 1-нафтилоксиметильная или 2-нафтилоксиметильная группа; С6-12арилтиоС1-8алкильную группу, такую как необязательно замещенная фенилтиоэтильная группа; С6-12арилсульфинилС1-8алкильную группу, такую как необязательно замещенная фенилсульфинилметильная группа; С6-12арилсульфонилС1-8алкильную группу, такую как необязательно замещенная фенилсульфонилметильная группа; необязательно замещенную С1-8алканоилоксиС1-8алкильную группу, такую как ацетоксиметильная, этоксикарбонилоксиэтильная, пивалоилоксиметильная, пропионилоксиэтильная или пропионилоксипропильная группа; необязательно замещенную С4-8имидоС1-8алкильную группу, такую как сукцинимидометильная или фталамидоэтильная группа; С6-12ароилоксиС1-8алкильную группу, такую как необязательно замещенная бензоилоксиэтильная или бензоилоксипропильная группа, или триглицеридную группу, такую как 2-замещенная триглицеридная группа, например, 1,3-ди-С1-8алкилглицерил-2-ильная группа, такая как 1,3-дигептилглицерил-2-ильная группа. Необязательными заместителями, присутствующими на группе Alk7, являются заместители R13а, описанные ниже.The esterified carboxyl groups represented by —CO 2 Alk 7 are groups where Alk 7 is a straight or branched, optionally substituted C 1-8 alkyl group, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl or neopentyl group; an optionally substituted C 2-8 alkenyl group, such as a propenyl group, for example a 2-propenyl group; or a butenyl group, for example a 2-butenyl or 3-butenyl group; an optionally substituted C 2-8 alkynyl group, such as an ethynyl, propynyl group, for example, a 2-propynyl group, or a butynyl group, for example, a 2-butynyl or 3-butynyl group; an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group such as a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl group; optionally substituted C 3-8 heterocycloalkyl group, such as tetrahydrofuranyl group, for example, tetrahydrofuran-3-yl group, pyrrolidinyl group, for example, 1-methylpyrrolidinyl group, such as 1-methylpyrrolidin-3-yl group, piperidinyl group, for example, 1 a methylpiperidinyl group such as a 1-methylpiperidin-4-yl group, a tetrahydropyranyl group, for example a tetrahydropyran-4-yl group, or a 2-oxo [1,3] dioxol-4-yl group, for example, 5-methyl-2- oxo [1,3] dioxol-4-yl group; an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl C 1-8 alkyl group such as a cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl or cyclohexylethyl group; optionally substituted C 3-8 heterocycloalkyl C 1-8 alkyl group such as morpholinyl-N-ethyl group, thiomorpholinyl-N-methyl group, pyrrolidinyl-N-ethyl group, pyrrolidinyl-N-propyl group, piperidinyl-N-ethyl group, pyrazolidinyl-N-methyl group or piperazinyl-N-ethyl group; optionally substituted C 1-6 alkyloxyC 1-6 alkyl group such as metiloksietilnaya or propiloksietilnaya group; an optionally substituted hydroxyC 1-6 alkyl group, such as a hydroxyethyl group, for example, a 2-hydroxyethyl or hydroxypropyl group, for example, a 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl or 2,3-dihydroxypropyl group; an optionally substituted C 1-6 alkylthioC 1-6 alkyl group, such as an ethylthioethyl group; optionally substituted C 1-6 alkilsulfinilS 1-6 alkyl group such as metilsulfiniletilnaya group; optionally substituted C 1-6 alkilsulfonilS 1-6 alkyl group such as metilsulfonilmetilnaya group; an optionally substituted C 3-8 cycloalkyloxy C 1-6 alkyl group, such as a cyclohexyloxymethyl group; an optionally substituted C 3-8 cycloalkylthioC 1-6 alkyl group, such as a cyclopentylthiomethyl group; an optionally substituted C 3-8 cycloalkylsulfinyl C 1-6 alkyl group, such as a cyclopentylsulfinylmethyl group; an optionally substituted C 3-8 cycloalkylsulfonyl C 1-6 alkyl group, such as a cyclopentylsulfonylmethyl group; optionally substituted C 1-6 alkiloksikarbonilS 1-6 alkyl group such as izobutoksikarbonilpropilnaya group; optionally substituted C 1-6 alkoksikarbonilS 1-6 alkenyl group such as izobutoksikarbonilpentenilnaya group; optionally substituted C 1-6 alkiloksikarboniloksiS 1-6 alkyl group such as etiloksikarboniloksimetilnaya isopropoxycarbonyloxyethyl group or a group, e.g., 1- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl or 2- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl group; optionally substituted C 1-6 alkiloksikarboniloksiS 1-6 alkenyl group such as izopropoksikarboniloksibutenilnaya group; an optionally substituted C 3-8 cycloalkyloxycarbonyloxy C 1-6 alkyl group such as a cyclohexyloxycarbonyloxyethyl group, for example a 2- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl group; optionally substituted N-di-C 1-8 alkilaminoS 1-8 alkyl group such as a N-dimethylaminoethyl or N-dietilaminoetilnaya group; an optionally substituted N — C 6-12 aryl-N — C 1-6 alkylamino-C 1-6 alkyl group, such as an N-phenyl-N-methylaminomethyl group; an optionally substituted N-di-C 1-8 alkylcarbamoylC 1-8 alkyl group, such as an N-diethylcarbamoylmethyl group; an optionally substituted C 6-12 aryl C 1-6 alkyl group, such as an optionally substituted benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, 1-naphthylmethyl or 2-naphthylmethyl group; an optionally substituted heteroC 6-10 aryl C 1-6 alkyl group such as a pyridinyl methyl group, for example a pyridin-4-ylmethyl or imidazolylethyl group, for example, a 2-imidazol-1-yl ethyl group; A C 6-12 aryl group such as an optionally substituted phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl group; A C 6-12 aryloxy C 1-8 alkyl group such as an optionally substituted phenyloxymethyl, phenyloxyethyl, 1-naphthyloxymethyl or 2-naphthyloxymethyl group; A C 6-12 arylthioC 1-8 alkyl group, such as an optionally substituted phenylthioethyl group; A C 6-12 arylsulfinyl C 1-8 alkyl group, such as an optionally substituted phenylsulfinylmethyl group; A C 6-12 arylsulfonyl C 1-8 alkyl group, such as an optionally substituted phenylsulfonylmethyl group; optionally substituted C 1-8 alkanoiloksiS 1-8 alkyl group such as acetoxymethyl, ethoxycarbonyloxyethyl, pivaloyloxymethyl, propionyloxyethyl or propionyloxypropyl group; an optionally substituted C 4-8 imido C 1-8 alkyl group, such as a succinimidomethyl or phthalamidoethyl group; A C 6-12 aryloxy C 1-8 alkyl group, such as an optionally substituted benzoyloxyethyl or benzoyloxy propyl group, or a triglyceride group, such as a 2-substituted triglyceride group, for example, a 1,3-di-C 1-8 alkyl glyceryl-2-yl group such as a 1,3-diheptylglyceryl-2-yl group. Optional substituents present on the Alk 7 group are R 13a substituents described below.
Следует отметить, что в вышеуказанном списке групп Alk7 присоединение к остальной части соединения формулы (1) осуществляется посредством только что описанной части группы Alk7. Так, например, метоксиэтильная группа может быть присоединена посредством этильной группы, а морфолинил-N-этильная группа может быть присоединена посредством N-этильной группы.It should be noted that in the above list of Alk 7 groups, attachment to the rest of the compound of formula (1) is carried out by the part of the Alk 7 group just described. Thus, for example, a methoxyethyl group may be attached via an ethyl group, and a morpholinyl-N-ethyl group may be attached via an N-ethyl group.
Кроме того, следует отметить, что в вышеуказанном списке групп Alk7, если это не оговорено особо, алкильные группы могут быть заменены алкенильными или алкинильными группами, где указанные группы определены выше для Alk1. Кроме того, эти алкильные, алкенильные или алкинильные группы могут, но необязательно прерываться одним двумя или тремя линкерными атомами или группами, где такие линкерные атомы или линкерные группы были описаны выше для L3.In addition, it should be noted that in the above list of Alk 7 groups, unless otherwise indicated, the alkyl groups can be replaced by alkenyl or alkynyl groups, where these groups are defined above for Alk 1 . In addition, these alkyl, alkenyl or alkynyl groups may, but need not be interrupted by one, two or three linker atoms or groups, where such linker atoms or linker groups have been described above for L 3 .
Другими пролекарственными предшественниками соединений формулы (1) являются циклические сложные эфиры, где Х представляет группу -N(R2)-, в которой R2 означает присоединенную к С1-6алкилу цепь, а в частности, цепь -СН2- или -СН2СН2-, которая также присоединена к кислотной группе R с образованием циклического сложного эфира формулы (1а):Other prodrug precursors of compounds of formula (1) are cyclic esters, where X represents a —N (R 2 ) - group in which R 2 is a chain attached to C 1-6 alkyl, and in particular a —CH 2 - or - chain CH 2 CH 2 -, which is also attached to the acid group R to form a cyclic ester of formula (1a):
Если линкерный атом или линкерная группа присутствует в группе Rх, Rу и/или Rz в соединениях формулы (1), то линкерный атом или линкерная группа, представленные L1, могут быть любым линкерным атомом или линкерной группой, описанными выше для линкерного атома или линкерной группы, представленной L3. Кроме того, L1 может также представлять атом -Se-.If a linker atom or linker group is present in the group R x , R y and / or R z in the compounds of formula (1), then the linker atom or linker group represented by L 1 can be any linker atom or linker group described above for linker an atom or linker group represented by L 3 . In addition, L 1 may also represent a -Se- atom.
Если Alk1 присутствует в группах Rх, Rу и/или Rz в соединениях формулы (1) в виде необязательно замещенной алифатической цепи, то он может представлять необязательно замещенную С1-10алифатическую цепь. Конкретными примерами являются необязательно замещенные прямые или разветвленные С1-6алкиленовая, С2-6алкениленовая или С2-6алкиниленовая цепи.If Alk 1 is present in the groups R x , R y and / or R z in the compounds of formula (1) as an optionally substituted aliphatic chain, then it may be an optionally substituted C 1-10 aliphatic chain. Specific examples are optionally substituted straight or branched C 1-6 alkylene, C 2-6 alkenylene or C 2-6 alkynylene chains.
Конкретными примерами алифатических цепей, представленных Alk1, являются необязательно замещенные цепи: -СН2-, -(СН2)2-, -СН(СН3)СН2-, -(СН2)2СН2-, -(СН2)3СН2-, -СН(СН3)(СН2)2-, -СН2СН(СН3)СН2-, -С(СН3)2СН2-, -СН2С(СН3)2СН2-, -(СН2)2С(СН3)2СН2-, -(СН2)4СН2-, -(СН2)5СН2-, -СНСН-, -СНСНСН2-, СН2СНСН-, -СНСНСН2СН2-, -СН2СНСНСН2-, -(СН2)2СНСН-, -СС-, СССН2-, -СН2СС-, -СССН2СН2-, -СН2СССН2- или -(СН2)2СС-.Specific examples of the aliphatic chains represented by Alk 1 are optionally substituted chains: —CH 2 -, - (CH 2 ) 2 -, —CH (CH 3 ) CH 2 -, - (CH 2 ) 2 CH 2 -, - (CH 2 ) 3 CH 2 -, -CH (CH 3 ) (CH 2 ) 2 -, -CH 2 CH (CH 3 ) CH 2 -, -C (CH 3 ) 2 CH 2 -, -CH 2 C (CH 3 ) 2 CH 2 -, - (CH 2 ) 2 C (CH 3 ) 2 CH 2 -, - (CH 2 ) 4 CH 2 -, - (CH 2 ) 5 CH 2 -, -CHCH-, -CHCHCH 2 - , CH 2 CHCH—, —CHCHCH 2 CH 2 -, —CH 2 CHCHCH 2 -, - (CH 2 ) 2 CHCH—, —CC—, CCCH 2 -, —CH 2 CC—, —CHCH 2 CH 2 -, -CH 2 CCHS 2 - or - (CH 2 ) 2 CC-.
Гетероалифатическими цепями, представленными Alk1, если они присутствуют в группах Rх, Rу и/или Rz в соединениях формулы (1), являются алифатические цепи, непосредственно описанные выше для Alk1, где каждая из них, кроме того, содержит один, два, три или четыре гетероатома или содержащих гетероатом групп. Конкретными гетероатомами или группами являются атомы или группы L5, где L5 определен выше для L3, если L3 представляет линкерный атом или линкерную группу. Каждый атом или группа L5 может прерывать алифатическую цепь, либо она может быть расположена у ее концевого атома углерода, связывая эту цепь со смежным атомом или со смежной группой. Конкретными примерами являются необязательно замещенные цепи -СН2L5-, -CH2CH2L5-, -L5CH2-, -L5CH2CH2-, -L5CH(CH3)CH2-, -L5CH2CH(CH3)CH2-, -L5CH2CH2CH(CH3)-, -L5C(CH3)2CH2-, -CH2L5CH2CH2-, -(CH2)2L5CH2-, -(CH2)3L5CH2-, -L5(CH2)3-, -L5(CH2)4-, -CH2L5CH2CHL5CH2- и -(CH2)2L5CH2CH2-.The heteroaliphatic chains represented by Alk 1 , if they are present in the groups R x , R y and / or R z in the compounds of formula (1), are aliphatic chains directly described above for Alk 1 , where each of them, in addition, contains one , two, three or four heteroatoms or heteroatom-containing groups. Particular heteroatoms or groups are L 5 atoms or groups, where L 5 is as defined above for L 3 if L 3 is a linker atom or linker group. Each atom or group L 5 can interrupt the aliphatic chain, or it can be located at its terminal carbon atom, linking this chain to an adjacent atom or to an adjacent group. Specific examples are optionally substituted chains —CH 2 L 5 -, —CH 2 CH 2 L 5 -, —L 5 CH 2 -, —L 5 CH 2 CH 2 -, —L 5 CH (CH 3 ) CH 2 -, -L 5 CH 2 CH (CH 3 ) CH 2 -, -L 5 CH 2 CH 2 CH (CH 3 ) -, -L 5 C (CH 3 ) 2 CH 2 -, -CH 2 L 5 CH 2 CH 2 -, - (CH 2 ) 2 L 5 CH 2 -, - (CH 2 ) 3 L 5 CH 2 -, -L 5 (CH 2 ) 3 -, -L 5 (CH 2 ) 4 -, -CH 2 L 5 CH 2 CHL 5 CH 2 - and - (CH 2 ) 2 L 5 CH 2 CH 2 -.
Необязательными заместителями, которые могут присутствовать на алифатических или гетероалифатических цепях, представленных Alk1, являются один, два, три или несколько заместителей, где указанные заместители могут быть одинаковыми или различными, и выбраны из атомов галогена, например, атомов фтора, хлора, брома или йода, или -ОН, -СО2Н, -СО2R9, где R9 представляет необязательно замещенную прямую или разветвленную С1-6алкильную группу, определенную выше для R4, -CONHR9, -CON(R9)2, -COR9, например, -COCH3, С1-6алкоксигруппу, например, метокси- или этоксигруппу, тиоловую группу, -S(O)R9, -S(O)2R9, С1-6алкилтиогруппу, например, метилтио- или этилтиогруппу, амино- или замещенные аминогруппы. Замещенными аминогруппами являются группы -NHR9 и -N(R9)2. Если две группы R9 присутствуют в любом из вышеуказанных заместителей, то они могут быть одинаковыми или различными.The optional substituents that may be present on the aliphatic or heteroaliphatic chains represented by Alk 1 are one, two, three or more substituents, where these substituents may be the same or different, and selected from halogen atoms, for example, fluorine, chlorine, bromine or iodine, or —OH, —CO 2 H, —CO 2 R 9 , where R 9 represents an optionally substituted straight or branched C 1-6 alkyl group as defined above for R 4 , —CONHR 9 , —CON (R 9 ) 2 , -COR 9 , for example, -COCH 3 , C 1-6 alkoxy, for example methoxy or ethoxy and a thiol group, —S (O) R 9 , —S (O) 2 R 9 , a C 1-6 alkylthio group, for example, a methylthio or ethylthio group, amino or substituted amino groups. Substituted amino groups are —NHR 9 and —N (R 9 ) 2 . If two R 9 groups are present in any of the above substituents, then they may be the same or different.
Необязательно замещенными циклоалифатическими группами, представленными группой R3, если они присутствуют в группах Rх, Rу и/или Rz в соединениях настоящего изобретения, являются необязательно замещенные С3-10циклоалифатические группы. Конкретными примерами являются необязательно замещенные С3-10циклоалкильные группы, например, С3-8циклоалкильная или С3-10циклоалкенильная группы, например, С3-8циклоалкенильные группы.The optionally substituted cycloaliphatic groups represented by the group R 3 , if present in the groups R x , R y and / or R z in the compounds of the present invention, are optionally substituted C 3-10 cycloaliphatic groups. Specific examples are optionally substituted C 3-10 cycloalkyl groups, for example C 3-8 cycloalkyl or C 3-10 cycloalkenyl groups, for example C 3-8 cycloalkenyl groups.
Необязательно замещенными циклоалифатическими группами, представленными группой R3, если они присутствуют в группах Rх, Rу и/или Rz, являются необязательно замещенные С3-10гетероциклоалифатические группы. Конкретными примерами являются необязательно замещенные С3-10гетероциклоалкильная группа, например, С3-7гетероциклоалкильная или С3-10гетероциклоалкенильная группы, например, С3-7гетероциклоалкенильные группы, где каждая из указанных групп содержит один, два, три или четыре гетероатома или содержащие гетероатом группы L5, определенные выше.The optionally substituted cycloaliphatic groups represented by the R 3 group, if present in the R x , R y and / or R z groups, are optionally substituted C 3-10 heterocycloaliphatic groups. Specific examples are optionally substituted C 3-10 heterocycloalkyl groups, for example C 3-7 heterocycloalkyl or C 3-10 heterocycloalkenyl groups, for example C 3-7 heterocycloalkenyl groups, where each of these groups contains one, two, three or four heteroatoms or heteroatom-containing L 5 groups as defined above.
Необязательно замещенными полициклоалифатическими группами, представленными группой R3, если они присутствуют в группах Rх, Rу и/или Rz, являются необязательно замещенные С7-10би- или трициклоалкильные или С7-10би- или трициклоалкенильные группы. Необязательно замещенными гетерополициклоалифатическими группами, представленными группой R3, являются описанные непосредственно выше необязательно замещенные полициклоалифатические группы, где каждая из этих групп, кроме того, содержит один, два, три или четыре атома или группы L5.Optionally substituted polycycloaliphatic groups represented by R 3 , if present in R x , R y and / or R z groups, are optionally substituted C 7-10 bi- or tricycloalkyl or C 7-10 bi or tricycloalkenyl groups. Optionally substituted heteropolycycloaliphatic groups represented by R 3 are the optionally substituted polycycloaliphatic groups described immediately above, wherein each of these groups furthermore contains one, two, three or four atoms or groups of L 5 .
Конкретными примерами циклоалифатических, полициклоалифатических, гетероциклоалифатических и гетерополициклоалифатических групп, представленных группой R3, являются такие группы, как необязательно замещенный циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, 2-циклобутен-1-ил, 2-циклопентен-1-ил, 3-циклопентен-1-ил, адамантил, норборнил, норборненил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиофен-1-оксид, тетрагидротиофен-1,1-диоксид, пирролин, например, 2- или 3-пирролинил, пирролидинил, пирролидинон, оксазолидинил, оксазолидинон, диоксоланил, например, 1,3-диоксоланил, имидазолинил, например, 2-имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, например, 2-пиразолинил, пиразолидинил, пиранил, например, 2- или 4-пиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидротиопиран-1-оксид, тетрагидротиопиран-1,1-диоксид, пиперидинил, пиперидинон, диоксанил, например, 1,3-диоксанил или 1,4-диоксанил, морфолинил, морфолинон, дитианил, например, 1,3-дитианил или 1,4-дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, 1,3,5-тритианил, оксазинил, например, 2Н-1,3-, 6Н-1,3-, 6Н-1,2-, 2Н-1,2- или 4Н-1,4-оксазинил, 1,2,5-оксатиазинил, изоксазинил, например, о- или п-изоксазинил, оксатиазинил, например, 1,2,5- или 1,2,6-оксатиазинил или 1,3,5-оксадиазинил.Particular examples of cycloaliphatic, polycycloaliphatic, heterocycloaliphatic and geteropolitsikloalifaticheskih groups represented by the group R 3, are groups such as optionally substituted cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, 2-cyclobuten -1-yl, 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, adamantyl, norbornyl, norbornenyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydrothiophen-1-oxide, tetrahydro thiophene-1,1-dioxide, pyrroline, e.g. 2- or 3-pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinone, oxazolidinyl, oxazolidinone, dioxolanyl, e.g. 1,3-dioxolanyl, imidazolinyl, e.g. 2-imidazolinyl, imidazolidinyl, e.g. pyrazolinyl , 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, pyranyl, for example 2- or 4-pyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrothiopyran-1-oxide, tetrahydrothiopyran-1,1-dioxide, piperidinyl, piperidinone, dioxanyl, for example, 1,3-di 1,4-dioxanyl, morpholinyl, morpholinone, dithianil, e.g. 1,3-dithianil or 1,4-dithianil, t omorpholinyl, piperazinyl, 1,3,5-trithianil, oxazinyl, for example 2H-1,3-, 6H-1,3-, 6H-1,2-, 2H-1,2- or 4H-1,4- oxazinyl, 1,2,5-oxathiazinyl, isoxazinyl, for example, o- or p-isoxazinyl, oxathiazinyl, for example, 1,2,5- or 1,2,6-oxathiazinyl or 1,3,5-oxadiazinyl.
Необязательными заместителями, которые могут присутствовать на циклоалифатических, полициклоалифатических, гетероциклоалифатических или гетерополициклоалифатических группах, представленных группой R3, являются один, два, три или более заместителей, каждый из которых выбран из атомов галогена, например, атомов фтора, хлора, брома или йода, или из групп, таких как С1-6алкил, например, метил, этил, пропил или изопропил, галогенС1-6алкил, например, галогенметил или галогенэтил, такой как дифторметил или трифторметил, необязательно замещенный гидроксилом, например, -С(ОН)(CF3)2, С1-6алкокси, например, метокси, этокси или пропокси, галогенС1-6алкокси, например, галогенметокси или галогенэтокси, такой как дифторметокси или трифторметокси, тиол, С1-6алкилтио, например, метилтио, этилтио или пропилтио, либо из групп -(Alk4)gR10, в которых Alk4 представляет прямую или разветвленную С1-3алкиленовую цепь, g равно 0 или целому числу 1, а R10 представляет -ОН, -SH, -N(R11)2, (где R11 представляет атом или группу, определенные здесь для R7), -CN, -СО2R11, -NO2, -CON(R11)2, -CSN(R11)2, -COR11, -CSN(R11)2, -N(R11)COR11, -N(R11)CSR11, -SO2N(R11)2, -N(R11)SO2R11, -N(R11)CON(R11)2, -N(R11)CSN(R11), -N(R11)SO2N(R11)2, или из необязательно замещенной фенильной группы. Если два атома или две группы R11 присутствуют в этих заместителях, то они могут быть одинаковыми или различными, либо, взятые вместе, они образуют гетероциклическое кольцо, как описано выше для R5 и R6, связанных вместе. Необязательно замещенными фенильными группами является фенильная группа, замещенная одной, двумя или тремя группами R13, описанными выше.Optional substituents that may be present on cycloaliphatic, polycycloaliphatic, heterocycloaliphatic or heteropolycycloaliphatic groups represented by R 3 are one, two, three or more substituents, each of which is selected from halogen atoms, for example, fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, or from groups such as C 1-6 alkyl, for example methyl, ethyl, propyl or isopropyl, halogen C 1-6 alkyl, for example, halogenmethyl or haloethyl, such as difluoromethyl or trifluoromethyl, are optionally substituted hydroxyl, for example, —C (OH) (CF 3 ) 2 , C 1-6 alkoxy, for example methoxy, ethoxy or propoxy, halogen C 1-6 alkoxy, for example, halogenmethoxy or haloethoxy, such as difluoromethoxy or trifluoromethoxy, thiol, C 1-6 alkylthio, for example methylthio, ethylthio or propylthio, or from the groups - (Alk 4 ) g R 10 in which Alk 4 represents a straight or branched C 1-3 alkylene chain, g is 0 or an integer of 1, and R 10 represents —OH, —SH, —N (R 11 ) 2 , (where R 11 represents an atom or group defined herein for R 7 ), —CN, —CO 2 R 11 , —NO 2 , —CON (R 11 ) 2 , -CSN (R 11 ) 2 , -COR 11 , -CSN (R 11 ) 2 , -N (R 11 ) COR 11 , -N (R 11 ) CSR 11 , -SO 2 N (R 11 ) 2 , -N (R 11 ) SO 2 R 11 , -N (R 11 ) CON (R 11 ) 2 , -N (R 11 ) CSN (R 11 ), -N ( R 11 ) SO 2 N (R 11 ) 2 , or from an optionally substituted phenyl group. If two atoms or two groups of R 11 are present in these substituents, then they can be the same or different, or taken together, they form a heterocyclic ring, as described above for R 5 and R 6 bonded together. Optionally substituted phenyl groups is a phenyl group substituted with one, two or three R 13 groups described above.
Кроме того, если группа R3 представляет гетероциклоалифатическую группу, содержащую один или несколько атомов азота, то каждый атом азота может быть, но необязательно, замещен группой -(L6)p(Alk5)qR12, в которой L6 представляет -С(О)-, -С(О)О-, -С(S)-, -S(O)2-, -CON(R8)-, -CSN(R8)- или -S(O)2N(R8)-; р равно нулю или целому числу 1; Alk5 представляет необязательно замещенную алифатическую или гетероалифатическую цепь; q равно нулю или целому числу 1; а R12 представляет атом водорода или необязательно замещенную циклоалифатическую, гетероциклоалифатическую, полициклоалифатическую, полигетероциклоалифатическую, ароматическую или гетероароматическую группу.In addition, if the group R 3 represents a heterocycloaliphatic group containing one or more nitrogen atoms, then each nitrogen atom may be optionally substituted with a group - (L 6 ) p (Alk 5 ) q R 12 in which L 6 represents - C (O) -, -C (O) O-, -C (S) -, -S (O) 2 -, -CON (R 8 ) -, -CSN (R 8 ) - or -S (O) 2 N (R 8 ) -; p is zero or an integer of 1; Alk 5 represents an optionally substituted aliphatic or heteroaliphatic chain; q is zero or an integer 1; and R 12 represents a hydrogen atom or an optionally substituted cycloaliphatic, heterocycloaliphatic, polycycloaliphatic, polyheterocycloaliphatic, aromatic or heteroaromatic group.
С1-3алкиленовыми цепями, представленными Alk4, являются -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН(СН3)СН2- и -СН2СН(СН3)-цепи.With 1-3 alkylene chains represented by Alk 4 , are —CH 2 -, —CH 2 CH 2 -, —CH 2 CH 2 CH 2 -, —CH (CH 3 ) CH 2 -, and —CH 2 CH (CH 3 ) -chains.
Необязательно замещенными алифатическими или гетероалифатическими цепями, представленными Alk5, являются необязательно замещенные цепи, описанные выше для Alk1. Необязательными заместителями, которые могут присутствовать на этих группах, являются заместители, описанные выше для Alk1.The optionally substituted aliphatic or heteroaliphatic chains represented by Alk 5 are the optionally substituted chains described above for Alk 1 . Optional substituents that may be present on these groups are those described above for Alk 1 .
Циклоалифатическими, гетероциклоалифатическими, полициклоалифатическими или полигетероциклоалифатическими группами, представленными R12, являются группы, которые были непосредственно определены выше для группы R3. Необязательными заместителями, которые могут присутствовать на этих группах, являются заместители, описанные выше для циклоалифатических групп R3.Cycloaliphatic, heterocycloaliphatic, polycycloaliphatic or polyheterocycloaliphatic groups represented by R 12 are groups that were directly defined above for the group R 3 . Optional substituents that may be present on these groups are those described above for R 3 cycloaliphatic groups.
Ароматическими или гетероароматическими группами, представленными R12, являются группы, описанные здесь для группы Ar1. Необязательными заместителями, которые могут присутствовать на этих группах, являются необязательные заместители R13, описанные ниже.Aromatic or heteroaromatic groups represented by R 12 are the groups described herein for the Ar 1 group. Optional substituents that may be present on these groups are optional R 13 substituents described below.
Если группа R3 представляет необязательно замещенную ароматическую или гетероароматическую группу, то она может быть, например, ароматической или гетероароматической группой, описанной здесь для группы Ar1.If the R 3 group is an optionally substituted aromatic or heteroaromatic group, then it may be, for example, an aromatic or heteroaromatic group described herein for the Ar 1 group.
Необязательными заместителями, которые могут присутствовать на ароматических или гетероароматических группах, представленных группой R3, являются один, два, три или более заместителей, каждый из которых выбран из атома или группы R13, где R13 представляет -R13а или Alk6(R13а)m, где R13а представляет атом галогена или группу, такую как амино(-NH2), замещенный амино, нитро, циано, амидино, гидроксил (-ОН), замещенный гидроксил, формил, карбоксил (-СО2Н), этерифицированный карбоксил, тиол (-SH), замещенный тиол, -COR14 [где R14 представляет -Alk6(R13а)m, арильную или гетероарильную группу], -CSR14, -SO3H, -SOR14, -SO2R14, -SO3R14, -SO2NH2, -SO2NHR14, SO2N(R14)2, -CONH2, -CSNH2, -CONHR14, -CSNHR14, -CON[R14]2, -CSN(R14)2, -N(R11)SO2R14, -N(SO2R14)2, -NH(R11)SO2NH2, -N(R11)SO2NHR14, -N(R11)SO2N(R14)2, -N(R11)COR14, -N(R11)CONH2, -N(R11)CONHR14, -N(R11)CON(R14)2, -N(R11)CSNH2, -N(R11)CSNHR14, -N(R11)CSN(R14)2, -N(R11)CSR14, -N(R11)C(O)OR14, -SO2NHet1 [где -NHet1 представляет необязательно замещенную С5-7циклиламиногруппу, необязательно содержащую один или несколько других атомов -О- или -S-, или одну или несколько групп: -N(R11)-, -С(О)-, -С(S)-, -S(О) или -S(О)2], -CONHet1, -CSNHet1, -N(R11)SO2NHet1, -N(R11)CONHet1, -N(R11)CSNHet1, -SO2N(R11)Het2 [где Het2 представляет необязательно замещенную моноциклическую С5-7карбоциклическую группу, необязательно содержащую один или несколько атомов -О- или -S- или одну или несколько групп -N(R11)-, -С(О)- или -С(S)-], -Het2, -CON(R11)Het2, -CSN(R11)Het2, -N(R11)CON(R11)Het2, -N(R11)CSN(R11)Het2, арильную или гетероарильную группу; Alk6 представляет прямую или разветвленную С1-6алкиленовую, С2-6алкениленовую или С2-6алкиниленовую цепь, необязательно прерываемую одним, двумя или тремя атомами -О- или -S-, или -S(О)n [где n представляет целое число 1 или 2] или группы -N(R15)- [где R15 представляет атом водорода или С1-6алкильную группу, например, метильную или этильную группу]; а m равно нулю или целому числу 1, 2 или 3. Следует отметить, что если две группы R11 или R14 присутствуют в одном из вышеуказанных заместителей, то эти группы R11 или R14 могут быть одинаковыми или различными.Optional substituents that may be present on aromatic or heteroaromatic groups represented by R 3 are one, two, three or more substituents, each selected from an atom or group R 13 , where R 13 is —R 13a or Alk 6 (R 13a ) m , where R 13a represents a halogen atom or a group such as amino (—NH 2 ), substituted amino, nitro, cyano, amidino, hydroxyl (—OH), substituted hydroxyl, formyl, carboxyl (—CO 2 H), esterified carboxyl, thiol (-SH), substituted thiol, -COR 14 [wherein R 14 is -Alk 6 (R 13a) m, aryl w or heteroaryl group], -CSR 14, -SO 3 H, -SOR 14, -SO 2 R 14, -SO 3 R 14, -SO 2 NH 2, -SO 2 NHR 14, SO 2 N (R 14) 2 , -CONH 2 , -CSNH 2 , -CONHR 14 , -CSNHR 14 , -CON [R 14 ] 2 , -CSN (R 14 ) 2 , -N (R 11 ) SO 2 R 14 , -N (SO 2 R 14 ) 2 , -NH (R 11 ) SO 2 NH 2 , -N (R 11 ) SO 2 NHR 14 , -N (R 11 ) SO 2 N (R 14 ) 2 , -N (R 11 ) COR 14 , -N (R 11 ) CONH 2 , -N (R 11 ) CONHR 14 , -N (R 11 ) CON (R 14 ) 2 , -N (R 11 ) CSNH 2 , -N (R 11 ) CSNHR 14 , —N (R 11 ) CSN (R 14 ) 2 , —N (R 11 ) CSR 14 , —N (R 11 ) C (O) OR 14 , —SO 2 NHet 1 [where —NHet 1 is optionally substituted C 5 -7 a cycloamino group optionally containing one or more other —O— or —S— atoms, or one or more groups: —N (R 11 ) -, —C (O) -, —C (S) -, —S ( O) or —S (O) 2 ], —CONHet 1 , —CSNHet 1 , —N (R 11 ) SO 2 NHet 1 , —N (R 11 ) CONHet 1 , —N (R 11 ) CSNHet 1 , —SO 2 N (R 11 ) Het 2 [where Het 2 represents an optionally substituted monocyclic C 5-7 carbocyclic group optionally containing one or more —O— or —S— atoms or one or more —N (R 11 ) -, —C groups (O) - or -C (S) -], -Het 2 , -CON (R 11 ) Het 2 , -CSN (R 11 ) Het 2 , -N (R 11 ) CON (R 11 ) Het 2 , - N (R 11 ) CSN (R 11 ) Het 2 , an aryl or heteroaryl group; Alk 6 is a straight or branched C 1-6 alkylene, C 2-6 alkenylene or C 2-6 alkynylene chain optionally interrupted by one, two or three —O— or —S—, or —S (O) n atoms [where n represents an integer 1 or 2] or a group —N (R 15 ) - [where R 15 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, for example, a methyl or ethyl group]; and m is zero or an integer of 1, 2 or 3. It should be noted that if two R 11 or R 14 groups are present in one of the above substituents, then these R 11 or R 14 groups may be the same or different.
Если в группе -Alk6(R13а)m m равно целому числу 1, 2 или 3, то следует отметить, что в этом случае заместитель или заместители R13а могут присутствовать на любом подходящем атоме углерода в -Alk6. Если присутствует более чем один заместитель R13а, то они могут быть одинаковыми или различными и могут присутствовать на одном и том же атоме или на различных атомах в -Alk6. Очевидно, что если m равно нулю и заместитель R13а отсутствует, то алкиленовая, алкениленовая или алкиниленовая цепь, представленная Alk6, становится алкильной, алкенильной или алкинильной группой.If in the group-Alk 6 (R 13a ) m m is an integer of 1, 2 or 3, it should be noted that in this case the substituent or substituents R 13a can be present on any suitable carbon atom in -Alk 6 . If more than one R 13a substituent is present, then they may be the same or different and may be present on the same atom or on different atoms in -Alk 6 . Obviously, if m is zero and the substituent R 13a is absent, then the alkylene, alkenylene or alkynylene chain represented by Alk 6 becomes an alkyl, alkenyl or alkynyl group.
Если R13а представляет замещенную аминогруппу, то такой группой может быть, например, группа -NHR14 [где R14 определен выше] или группа -N(R14)2, где группы R14 могут быть одинаковыми или различными.If R 13a represents a substituted amino group, then such a group may be, for example, a —NHR 14 group [where R 14 is defined above] or a —N (R 14 ) 2 group, where the R 14 groups may be the same or different.
Если R13а представляет атом галогена, то таким атомом может быть, например, атом фтора, хлора, брома или йода.If R 13a represents a halogen atom, then such an atom may be, for example, a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
Если R13а представляет замещенную гидроксильную или замещенную тиоловую группу, то такими группами могут быть, например, группа -OR14 или -SR14, или -SC(=NH)NH2, соответственно.If R 13a represents a substituted hydroxyl or substituted thiol group, then such groups may be, for example, the group —OR 14 or —SR 14 , or —SC (= NH) NH 2 , respectively.
Этерифицированными карбоксильными группами, представленными группой R13а, являются группы формулы -СО2Alk8, где Alk8 представляет прямую или разветвленную необязательно замещенную С1-8алкильную группу, такую как метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная, н-бутильная, изобутильная, втор-бутильная или трет-бутильная группы; С6-12арилС1-8алкильную группу, такую как необязательно замещенная бензильная, фенилэтильная, фенилпропильная, 1-нафтилметильная или 2-нафтилметильная группа; С6-12арильную группу, такую как необязательно замещенная фенильная, 1-нефтильная или 2-нафтильная группа; С6-12арилоксиС1-8алкильную группу, такую как необязательно замещенная фенилоксиметильная, фенилоксиэтильная, 1-нафтилоксиметильная или 2-нафтилоксиметильная группа; необязательно замещенную С1-8алканоилоксиС1-8алкильную группу, такую как пивалоилоксиметильная, пропионилоксиэтильная или пропионилоксипропильная группа; или С6-12ароилоксиС1-8алкильную группу, такую как необязательно замещенная бензоилоксиэтильная или бензоилоксипропильная группа. Необязательными заместителями, присутствующими на группе Alk8, являются заместители R13а, описанные выше.The esterified carboxyl groups represented by R 13a are groups of the formula —CO 2 Alk 8 , where Alk 8 represents a straight or branched optionally substituted C 1-8 alkyl group, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl groups; A C 6-12 aryl C 1-8 alkyl group such as an optionally substituted benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, 1-naphthylmethyl or 2-naphthylmethyl group; A C 6-12 aryl group such as an optionally substituted phenyl, 1-oil or 2-naphthyl group; A C 6-12 aryloxy C 1-8 alkyl group such as an optionally substituted phenyloxymethyl, phenyloxyethyl, 1-naphthyloxymethyl or 2-naphthyloxymethyl group; optionally substituted C 1-8 alkanoiloksiS 1-8 alkyl group such as a pivaloyloxymethyl, propionyloxyethyl or propionyloxypropyl group; or a C 6-12 aryloxy C 1-8 alkyl group, such as an optionally substituted benzoyloxyethyl or benzoyloxy propyl group. Optional substituents present on the Alk 8 group are R 13a substituents described above.
Если Alk6 присутствует в заместителе или сам является заместителем, то он может представлять, например, метиленовую, этиленовую, н-пропиленовую, изопропиленовую, н-бутиленовую, изобутиленовую, втор-бутиленовую, трет-бутиленовую, этениленовую, 2-пропениленовую, 2-бутениленовую, 3-бутениленовую, этиниленовую, 2-пропиниленовую, 2-бутиниленовую или 3-бутиниленовую цепь, необязательно прерываемую одним, двумя или тремя атомами -О- или -S- или группами -S(О)-, -S(О)2- или -N(R8)-.If Alk 6 is present in the substituent or is itself a substituent, then it can be, for example, methylene, ethylene, n-propylene, isopropylene, n-butylene, isobutylene, sec-butylene, tert-butylene, ethenylene, 2-propenylene, 2- butenylene, 3-butenylene, ethynylene, 2-propynylene, 2-butynylene or 3-butynylene chain, optionally interrupted by one, two or three -O- or -S- atoms or -S (O) -, -S (O) groups 2 - or - N (R 8 ) -.
Арильными или гетероарильными группами, представленными группами R13а или R14, являются моно- или бициклические необязательно замещенные С6-12ароматические или С1-9гетероароматические группы, описанные выше для группы Ar1. Эти ароматические и гетероароматические группы могут быть присоединены к остальной части соединения формулы (1) посредством любого атома углерода или гетероатома, например, азота, если это необходимо.The aryl or heteroaryl groups represented by the groups R 13a or R 14 are mono- or bicyclic optionally substituted C 6-12 aromatic or C 1-9 heteroaromatic groups described above for the Ar 1 group. These aromatic and heteroaromatic groups can be attached to the rest of the compounds of formula (1) via any carbon atom or heteroatom, for example, nitrogen, if necessary.
Если -NHet1 или -Het2 образует часть заместителя R13, то каждый из них может представлять необязательно замещенную пирролидинильную, пиразолидинильную, пиперазинильную, морфолинильную, тиоморфолинильную, пиперидинильную или тиазолидинильную группу. Кроме того, Het2 может представлять, например, необязательно замещенную циклопентильную или циклогексильную группу. Необязательными заместителями, которые могут присутствовать на -NHet1 или -Het2 являются необязательные заместители, описанные выше для алифатических цепей, представленных Alk1.If -NHet 1 or -Het 2 forms part of the substituent R 13 , then each of them may represent an optionally substituted pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl or thiazolidinyl group. In addition, Het 2 may represent, for example, an optionally substituted cyclopentyl or cyclohexyl group. The optional substituents that may be present on -NHet 1 or -Het 2 are the optional substituents described above for aliphatic chains represented by Alk 1 .
Особенно подходящими атомами или группами, представленными R13, являются атомы фтора, хлора, брома или йода или группы, такие как С1-6алкил, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил или трет-бутил, необязательно замещенный фенил, пиридил, пиримидинил, пирролил, фурил, тиазолил, тиенил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, например, трет-бутилоксикарбонилпиперазинил, пирролидинил, диоксоланил, диоксанил, оксазолидинил, тиазолидинил, имидазолидинил или пиперидинил, С1-6гидроксиалкил, например, гидроксиметил или гидроксиэтил, карбоксиС1-6алкил, например, карбоксиэтил, С1-6алкилтио, например, метилтио или этилтио, карбоксиС1-6алкилтио, например, карбоксиметилтио, 2-карбоксиэтилтио или 3-карбоксипропилтио, С1-6алкокси, например, метокси или этокси, гидроксиС1-6алкокси, например, 2-гидроксиэтокси, необязательно замещенный фенокси, пиридилокси, тиазолилокси, фенилтио или пиридилтио, С4-7циклоалкил, например, циклобутил, циклопентил, С5-7циклоалкокси, например, циклопентилокси, галогенС1-6алкил, например, трифторметил, галогенС1-6алкокси, например, трифторметокси, С1-6алкиламино, например, метиламино, этиламино или пропиламино, С6-12арилС1-6алкиламино, например, бензиламино, 4-фторбензиламино, или 4-гидроксифенилэтиламино, амино (-NH2), аминоС1-6алкил, например, аминометил или аминоэтил, С1-6диалкиламино, например, диметиламино или диэтиламино, аминоС1-6алкиламино, например, аминоэтиламино или аминопропиламино, необязательно замещенный Het1NC1-6алкиламино, например, 3-морфолинопропиламино, С1-6алкиламиноС1-6алкил, например, этиламиноэтил, С1-6диалкиламиноС1-6алкил, например, диэтиламиноэтил, аминоС1-6алкокси, например, аминоэтокси, С1-6алкиламиноС1-6алкокси, например, метиламиноэтокси, С1-6диалкиламиноС1-6алкокси, например, диметиламиноэтокси, диэтиламиноэтокси, диизопропиламиноэтокси или диметиламинопропокси, гидроксиС1-6алкиламино, например, 2-гидроксиэтиламино, 3-гидроксипропиламино или 3-гидроксибутиламино, имидо, такой как фталимидо или нафталимидо, например, 1,8-нафталимидо, нитро, циано, амидино, гидроксил (-ОН), формил, [НС(О)-], карбоксил (-СО2Н), -СО2Alk8 [где Alk8 определен выше], С1-6алканоил, например, ацетил, пропирил или бутирил, необязательно замещенный бензоил, тиол (-SH), тиоС1-6алкил, например, тиометил или тиоэтил, -SC(=NH)NH2, сульфонил (-SO3Н), -SO3Alk8, С1-6алкилсульфинил, например, метилсульфинил, этилсульфинил или пропилсульфинил, С1-6алкилсульфонил, например, метилсульфонил, этилсульфонил или пропилсульфонил, аминосульфонил (-SO2NH2), С1-6алкиламиносульфонил, например, метиламиносульфонил, этиламиносульфонил или пропиламиносульфонил, С1-6диалкиламиносульфонил, например, диметиламиносульфонил или диэтиламиносульфонил, фениламиносульфонил, карбоксамидо (-CONH2), С1-6алкиламинокарбонил, например, метиламинокарбонил, этиламинокарбонил или пропиламинокарбонил, С1-6диалкиламинокарбонил, например, диметиламинокарбонил или диэтиламинокарбонил, аминоС1-6алкиламинокарбонил, например, аминоэтиламинокарбонил, С1-6-алкиламиноС1-6алкиламинокарбонил, например, метиламиноэтиламинокарбонил, С1-6диалкиламиноС1-6алкиламинокарбонил, например, диэтиламиноэтиламинокарбонил, аминокарбониламино, С1-6алкиламинокарбониламино, например, метиламинокарбониламино или этиламинокарбониламино, С1-6диалкиламинокарбониламино, например, диметиламинокарбониламино или диэтиламинокарбониламино, С1-6алкиламинокарбонилС1-6алкиламино, например, метиламинокарбонилметиламино, аминотиокарбониламино, С1-6алкиламинотиокарбониламино, например, метиламинотиокарбониламино или этиламинотиокарбониламино, С1-6диалкиламинотиокарбониламино, например, диметиламинотиокарбониламино или диэтиламинотиокарбониламино, С1-6алкиламинотиокарбонилС1-6алкиламино, например, этиламинотиокарбонилметиламино, -CONHC(=NH)NH2, С1-6алкилсульфониламино, например, метилсульфониламино или этилсульфониламино, галогенС1-6алкилсульфониламино, например, трифторметилсульфониламино, С1-6диалкилсульфониламино, например, диметилсульфониламино или диэтилсульфониламино, необязательно замещенный фенилсульфониламино, аминосульфониламино (-NHSO2NH2), С1-6алкиламиносульфониламино, например, метиламиносульфониламино или этиламиносульфониламино, С1-6диалкиламиносульфониламино, например, диметиламиносульфониламино или диэтиламиносульфониламино, необязательно замещенный морфолинсульфониламино или морфолинсульфонилС1-6алкиламино, необязательно замещенный фениламиносульфониламино, С1-6алканоиламино, например, ацетиламино, аминоС1-6алканоиламино, например, аминоацетиламино, С1-6диалкиламиноС1-6алканоиламино, например, диметиламиноацетиламино, С1-6алканоиламиноС1-6алкил, например, ацетиламинометил, С1-6алканоиламиноС1-6алкиламино, например, ацетамидоэтиламино, С1-6алкоксикарбониламино, например, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино или трет-бутоксикарбониламино, или необязательно замещенный бензилокси, пиридилметокси, тиазолилметокси, бензилоксикарбониламино, бензилоксикарбониламиноС1-6алкил, например, бензилоксикарбониламиноэтил, тиобензил, пиридилметилтио или тиазолилметилтио.Particularly suitable atoms or groups represented by R 13 are fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms or groups such as C 1-6 alkyl, for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl or tert-butyl, optionally substituted phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, furyl, thiazolyl, thienyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, for example tert-butiloksikarbonilpiperazinil, pyrrolidinyl, dioxolanyl, dioxanyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, imidazolidinyl or piperidinyl, C 1-6 hydroxyalkyl, e.g., hydroxymethyl or hydroxyethyl carb oxyC 1-6 alkyl, for example, carboxyethyl, C 1-6 alkylthio, for example, methylthio or ethylthio, carboxyC 1-6 alkylthio, for example, carboxymethylthio, 2-carboxyethylthio or 3-carboxypropylthio, C 1-6 alkoxy, for example, methoxy or ethoxy, hydroxyC 1-6 alkoxy, for example 2-hydroxyethoxy, optionally substituted phenoxy, pyridyloxy, thiazolyloxy, phenylthio or pyridylthio, C 4-7 cycloalkyl, for example cyclobutyl, cyclopentyl, C 5-7 cycloalkoxy, for example cyclopentyloxy, halogenC 1 -6 alkyl, e.g. trifluoromethyl, haloC 1-6 alkoxy, e.g. trifluoromethoxy, C 1-6 al kilamino, for example methylamino, ethylamino or propylamino, C 6-12 arylC 1-6 alkylamino, for example benzylamino, 4-fluorobenzylamino, or 4-hydroxyphenylethylamino, amino (-NH 2 ), aminoC 1-6 alkyl, for example, aminomethyl or aminoethyl, C 1-6 dialkylamino, for example, dimethylamino or diethylamino, aminoC 1-6 alkylamino, for example aminoethylamino or aminopropylamino, optionally substituted with Het 1 NC 1-6 alkylamino, for example 3-morpholinopropylamino, C 1-6 alkylamino C 1-6 alkyl, e.g. ethylaminoethyl, C 1-6 dialkylaminoC 1-6 alkyl, e.g. diethylaminoethyl, aminoC 1-6 alkox and, for example, aminoethoxy, C 1-6 alkilaminoS 1-6 alkoxy, e.g., methylaminoethoxy, C 1-6 dialkilaminoS 1-6 alkoxy, such as dimethylaminoethoxy, diethylaminoethoxy, dimethylaminopropoxy or diizopropilaminoetoksi, hydroxyC 1-6 alkylamino, such as 2- hydroxyethylamino, 3-hydroxypropylamino or 3-hydroxybutylamino, imido, such as phthalimido or naphthalimido, for example, 1,8-naphthalimido, nitro, cyano, amidino, hydroxyl (-OH), formyl, [HC (O) -], carboxyl ( —CO 2 H), —CO 2 Alk 8 [where Alk 8 is defined above], C 1-6 alkanoyl, for example acetyl, propyryl or butyryl, optional well-substituted benzoyl, thiol (-SH), thioC 1-6 alkyl, e.g. thiomethyl or thioethyl, -SC (= NH) NH 2 , sulfonyl (-SO 3 H), -SO 3 Alk 8 , C 1-6 alkylsulfinyl For example, methylsulfinyl, ethylsulfinyl or propylsulfinyl, C 1-6 alkylsulfonyl, e.g., methylsulfonyl, ethylsulfonyl or propylsulfonyl, aminosulphonyl (-SO 2 NH 2), C 1-6 alkylaminosulfonyl, e.g., methylaminosulfonyl, ethylaminosulfonyl propylaminosulfonyl or C 1-6 dialkylaminosulfonyl, e.g., dimethylaminosulfonyl or diethylaminosulfonyl, fenilaminosulfonil, carboxamido (-CONH 2), C 1-6 Alki aminocarbonyl, e.g., methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl and propylaminocarbonyl, C 1-6 dialkylaminocarbonyl, such as dimethylaminocarbonyl or diethylaminocarbonyl, aminoC 1-6 alkylaminocarbonyl, e.g., aminoetilaminokarbonil, C 1-6- alkilaminoS 1-6 alkylaminocarbonyl, e.g., metilaminoetilaminokarbonil, C 1- 6 dialkylaminoC 1-6 alkylaminocarbonyl, e.g. diethylaminoethylaminocarbonyl, aminocarbonylamino, C 1-6 alkylaminocarbonylamino, e.g. methylaminocarbonylamino or ethylaminocarbonylamino, C 1-6 dialkylaminocarbonyl Mino, e.g., dimethylaminocarbonylamino or dietilaminokarbonilamino, C 1-6 alkilaminokarbonilS 1-6 alkylamino, e.g., metilaminokarbonilmetilamino, aminotiokarbonilamino, C 1-6 alkilaminotiokarbonilamino example metilaminotiokarbonilamino etilaminotiokarbonilamino or C 1-6 dialkilaminotiokarbonilamino example dimetilaminotiokarbonilamino or dietilaminotiokarbonilamino, C 1 -6 alkilaminotiokarbonilS 1-6 alkylamino, e.g., etilaminotiokarbonilmetilamino, -CONHC (= NH) NH 2, C 1-6 alkylsulfonylamino, such as methylsulfonylamino or ethylsulphonylamino, haloC 1-6 alkylsulfonylamino, e.g., triftormetilsulfonilamino, C 1-6 dialkilsulfonilamino example dimetilsulfonilamino dietilsulfonilamino or optionally substituted phenylsulfonylamino, aminosulfonilamino (-NHSO 2 NH 2), C 1-6 alkilaminosulfonilamino example metilaminosulfonilamino or etilaminosulfonilamino, With 1-6 dialkylaminosulfonylamino, for example dimethylaminosulfonylamino or diethylaminosulfonylamino, optionally substituted morpholinesulfonylamino or morpholinesulfonylC 1-6 al kilamino optionally substituted fenilaminosulfonilamino, C 1-6 alkanoylamino, for example acetylamino, aminoC 1-6 alkanoylamino, e.g., aminoatsetilamino, C 1-6 dialkilaminoS 1-6 alkanoylamino, e.g., dimetilaminoatsetilamino, C 1-6 alkanoilaminoS 1-6 alkyl, e.g., acetylaminomethyl, C 1-6 alkanoilaminoS 1-6 alkylamino, e.g., atsetamidoetilamino, C 1-6 alkoxycarbonylamino, e.g., methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino or t-butoxycarbonylamino or optionally substituted benzyloxy, pyridylmethoxy, thiazolylmethoxy, benzyl oxycarbonylamino, benziloksikarbonilaminoS 1-6 alkyl, e.g., benzyloxycarbonylaminoethyl, tiobenzil, pyridylmethylthio or tiazolilmetiltio.
Если это необходимо, то два заместителя R13, связанные вместе, могут образовывать циклическую группу, такую как циклический эфир, например, С1-6алкилендиоксигруппу, такую как метилендиокси или этилендиокси.If necessary, the two R 13 substituents bonded together can form a cyclic group, such as a cyclic ether, for example a C 1-6 alkylenedioxy group, such as methylenedioxy or ethylenedioxy.
Следует отметить, что, если присутствует два или более заместителей R13, то они необязательно представляют одни и те же атомы и/или группы. В основном указанный заместитель (заместители) может присутствовать в любом доступном положении на кольце в ароматической или гетероароматической группе, представленной R3.It should be noted that if two or more R 13 substituents are present, then they do not necessarily represent the same atoms and / or groups. In general, said substituent (s) may be present at any available position on the ring in the aromatic or heteroaromatic group represented by R 3 .
Если группы Rx и Ry, соединенные вместе, образуют необязательно замещенную спиросвязанную циклоалифатическую или гетероциклоалифатическую группу, присоединенную к циклобутеноновому кольцу, определенному формулой (1), то такими группами может быть любая циклоалифатическая или гетероциклоалифатическая группа, описанная выше для R3. Необязательными заместителями, которые могут присутствовать на таких спиросвязанных циклоалифатических или гетероалифатических группах, являются необязательные заместители, определенные для R3.If the groups R x and R y joined together form an optionally substituted spiro-bonded cycloaliphatic or heterocycloaliphatic group attached to the cyclobutenone ring defined by formula (1), then such groups may be any cycloaliphatic or heterocycloaliphatic group described above for R 3 . Optional substituents that may be present on such spiro-linked cycloaliphatic or heteroaliphatic groups are optional substituents defined for R 3 .
Присутствие некоторых заместителей в соединениях формулы (1) может способствовать образованию солей этих соединений. Подходящими солями являются фармацевтически приемлемые соли, например, кислотно-аддитивные соли, полученные из неорганических или органических кислот, и соли, полученные из неорганических и органических оснований.The presence of certain substituents in the compounds of formula (1) may contribute to the formation of salts of these compounds. Suitable salts are pharmaceutically acceptable salts, for example, acid addition salts derived from inorganic or organic acids, and salts derived from inorganic and organic bases.
Кислотно-аддитивными солями являются гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, алкилсульфонаты, например, метансульфонаты, этансульфонаты или изотионаты, арилсульфонаты, например, п-толуолсульфонаты, безилаты или напсилаты, фосфаты, сульфаты, бисульфаты, ацетаты, трифторацетаты, пропионаты, цитраты, малеаты, фумараты, малонаты, сукцинаты, лактаты, оксалаты, тартраты и бензоаты.Acid addition salts are hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides, alkyl sulfonates, for example, methanesulfonates, ethanesulfonates or isothionates, aryl sulfonates, for example, p-toluenesulfonates, besylates or napsilates, phosphates, sulfates, bisulfates, acetates, trifluoroacetates, trifluoride acetate , malonates, succinates, lactates, oxalates, tartrates and benzoates.
Солями, полученными из неорганических или органических оснований, являются соли щелочных металлов, такие как соли натрия или калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли магния или кальция, и соли органических аминов, такие как соли морфолина, пиперидина, диметиламина или диэтиламина.Salts derived from inorganic or organic bases are alkali metal salts such as sodium or potassium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium or calcium salts, and organic amine salts such as morpholine, piperidine, dimethylamine or diethylamine salts.
Особенно подходящими солями соединений настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые соли, а в частности, кислотно-аддитивные фармацевтически приемлемые соли.Particularly suitable salts of the compounds of the present invention are pharmaceutically acceptable salts, and in particular acid addition pharmaceutically acceptable salts.
В соединениях настоящего изобретения группа R1 предпочтительно представляет группу Ar1L2Ar2Alk-. В соединениях этого типа Ar1 предпочтительно представляет необязательно замещенную фенильную, моноциклическую гетероароматическую или бициклическую гетероароматическую группу. Особенно подходящими моноциклическими гетероароматическими группами являются необязательно замещенные пяти- или шестичленные гетероароматические группы, описанные выше, а в частности, пяти- или шестичленные гетероароматические группы, содержащие один или два гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы или азота. Наиболее подходящими азотсодержащими группами являются, в частности, пиридильные или пиримидинильные группы. Особенно подходящими заместителями, присутствующими на этих моноциклических группах Ar1, являются атомы галогена или алкильная группа, галогеналкильная группа и группы -OR5, -SR5, -NR5R6, -СО2Н, -СО2СН3, -NO2, -N(R5)COR6 или -CN, описанные выше для соединений формулы (1). Наиболее подходящими бициклическими гетероароматическими группами, представленными Ar1, являются необязательно замещенные десятичленные конденсированные гетероароматические группы, содержащие один, два или три, а в частности, один или два гетероатома, в частности, атомы азота. Конкретными примерами являются необязательно замещенные нафтиридинильные, а в частности, 2,6-нафтиридинильная, 2,7-нафтиридинильная, хинолинильная и изохинолинильная группы, в частности, изохинолин-1-ильная группа. Конкретными необязательными заместителями являются заместители, описанные выше для моноциклических гетероароматических групп. Кроме того, в соединениях настоящего изобретения Х предпочтительно представляет группу -N(R2)-, а V предпочтительно представляет атом кислорода.In the compounds of the present invention, the group R 1 preferably represents the group Ar 1 L 2 Ar 2 Alk -. In compounds of this type, Ar 1 preferably represents an optionally substituted phenyl, monocyclic heteroaromatic or bicyclic heteroaromatic group. Particularly suitable monocyclic heteroaromatic groups are optionally substituted five- or six-membered heteroaromatic groups described above, and in particular five- or six-membered heteroaromatic groups containing one or two heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen atoms. The most suitable nitrogen-containing groups are, in particular, pyridyl or pyrimidinyl groups. Particularly suitable substituents present on these monocyclic Ar 1 groups are halogen atoms or an alkyl group, a haloalkyl group and —OR 5 , —SR 5 , —NR 5 R 6 , —CO 2 H, —CO 2 CH 3 , —NO groups 2 , —N (R 5 ) COR 6 or —CN described above for compounds of formula (1). The most suitable bicyclic heteroaromatic groups represented by Ar 1 are optionally substituted ten-membered fused heteroaromatic groups containing one, two or three, and in particular one or two heteroatoms, in particular nitrogen atoms. Specific examples are optionally substituted naphthyridinyl, and in particular 2,6-naphthyridinyl, 2,7-naphthyridinyl, quinolinyl and isoquinolinyl groups, in particular the isoquinolin-1-yl group. Particular optional substituents are those described above for monocyclic heteroaromatic groups. In addition, in the compounds of the present invention, X preferably represents a —N (R 2 ) - group, and V preferably represents an oxygen atom.
Особенно подходящая группа соединений настоящего изобретения имеет формулу (2а):A particularly suitable group of compounds of the present invention has the formula (2a):
где -W= представляет -CR18=, -N= или -N(О)=;where -W = represents -CR 18 =, -N = or -N (O) =;
каждый из R16, R17 и R18, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет атом водорода, либо атом или группу -L3(Alk2)tL4(R4)u, где L3, Alk2, t, L4, R4 и u определены выше;each of R 16 , R 17 and R 18 , which may be the same or different, represents a hydrogen atom, or an atom or group —L 3 (Alk 2 ) t L 4 (R 4 ) u , where L 3 , Alk 2 , t , L 4 , R 4 and u are as defined above;
L2, Ar2, Alk, R2, Rx, Ry и Rz определены для формулы (1);L 2 , Ar 2 , Alk, R 2 , R x , R y and R z are defined for formula (1);
и их соли, сольваты, гидраты и N-оксиды.and their salts, solvates, hydrates and N-oxides.
В одном из предпочтительных классов соединений формулы (2а), где W представляет -CR18=, группа R18 представляет атом водорода. В другом из предпочтительных классов соединений R18 предпочтительно представляет атом или группу, определенные выше для R16, а в частности, С1-6алкокси, в частности, метокси- или этоксигруппу.In one preferred class of compounds of formula (2a), where W is —CR 18 =, the group R 18 represents a hydrogen atom. In another of the preferred classes of compounds, R 18 preferably represents an atom or group as defined above for R 16 , and in particular C 1-6 alkoxy, in particular a methoxy or ethoxy group.
В другом из предпочтительных классов соединений формулы (2а) W представляет группу -N= или -N(O)=.In another of the preferred classes of compounds of formula (2a), W represents a group —N═ or —N (O) =.
Каждый R16 и R17 в соединениях формулы (2а) предпочтительно представляет группу, описанную выше для соединений формулы (1), которая не является атомом водорода. Наиболее подходящими заместителями R16 и R17 являются атомы галогена, в частности, атомы фтора или хлора, или такие группы, как С1-6алкил, в частности, метил, этил или изопропил, галогенС1-6алкил, в частности, галогенметил, наиболее предпочтительно -CF3, -CHF2 или -CH2F, С1-6алкокси, в частности, метокси или этокси, или галогенС1-6алкокси, в частности, галогенметокси, наиболее предпочтительно -OCF3, -OCHF2 или -ОСН2F.Each R 16 and R 17 in the compounds of formula (2a) preferably represents a group described above for compounds of formula (1), which is not a hydrogen atom. The most suitable substituents of R 16 and R 17 are halogen atoms, in particular fluorine or chlorine atoms, or groups such as C 1-6 alkyl, in particular methyl, ethyl or isopropyl, halogen C 1-6 alkyl, in particular halogenmethyl most preferably —CF 3 , —CHF 2 or —CH 2 F, C 1-6 alkoxy, in particular methoxy or ethoxy, or halogen C 1-6 alkoxy, in particular halogenmethoxy, most preferably —OCF 3 , —OCHF 2 or -OSH 2 F.
Другая наиболее подходящая группа соединений настоящего изобретения имеет формулу (2b):Another most suitable group of compounds of the present invention has the formula (2b):
где g равно целому числу 1, 2, 3 или 4;where g is an integer of 1, 2, 3 or 4;
R16 представляет атом или группу -L3(Alk2)tL4(R4)u, где L3, Alk2, t, L4, R4 и u определены выше;R 16 represents an atom or group —L 3 (Alk 2 ) t L 4 (R 4 ) u , where L 3 , Alk 2 , t, L 4 , R 4 and u are as defined above;
L2, Ar2, Alk, R2, Rх, Rу и Rz определены для формулы (1);L 2 , Ar 2 , Alk, R 2 , R x , R y and R z are defined for formula (1);
и их соли, сольваты, гидраты и N-оксиды.and their salts, solvates, hydrates and N-oxides.
Наиболее подходящими заместителями R16, если они присутствуют в соединениях формулы (2b), являются атомы галогена, в частности, атомы фтора, хлора или брома, или такие группы, как С1-6алкил, например, метил, этил или изопропил, галогенС1-6алкил, в частности, галогенметил, наиболее предпочтительно -CF3, С1-6алкокси, в частности, метокси, галогенС1-6алкокси, в частности, галогенметокси, наиболее предпочтительно -OCF3, -CN, -CO2CH3, -NO2, амино (-NH2), замещенный амино (-NR5R6), например, -NHCH3 и -N(CH3)2, -N(R5)COCH3, в частности, группы -NHCOCH3 или необязательно замещенный фенил, фурил, тиенил, имидазолил, пиридил и пиримидинил.The most suitable R 16 substituents, if present in the compounds of formula (2b), are halogen atoms, in particular fluorine, chlorine or bromine atoms, or groups such as C 1-6 alkyl, for example methyl, ethyl or isopropyl, halogen 1-6 alkyl, in particular halogenmethyl, most preferably —CF 3 , C 1-6 alkoxy, in particular methoxy, haloC 1-6 alkoxy, in particular halogenmethoxy, most preferably —OCF 3 , —CN, —CO 2 CH 3 , —NO 2 , amino (—NH 2 ), substituted amino (—NR 5 R 6 ), for example, —NHCH 3 and —N (CH 3 ) 2 , —N (R 5 ) COCH 3 , in particular groups —NHCOCH 3 or optionally substituted phenyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyridyl and pyrimidinyl.
Другая наиболее подходящая группа соединений настоящего изобретения имеет формулу (2с);Another most suitable group of compounds of the present invention has the formula (2c);
где R16, g, L2, Ar2, Alk, R2, Rx, Ry и Rz определены для формулы (2b);where R 16 , g, L 2 , Ar 2 , Alk, R 2 , R x , R y and R z are defined for formula (2b);
и их соли, сольваты, гидраты и N-оксиды.and their salts, solvates, hydrates and N-oxides.
Каждый атом или каждая группа R16 в соединениях формулы (2с) могут быть независимо выбраны из атома или группы -L3(Alk2)nL4(R4)u, определенных выше для соединений формулы (2b).Each atom or each group R 16 in the compounds of formula (2c) can be independently selected from an atom or group —L 3 (Alk 2 ) n L 4 (R 4 ) u as defined above for compounds of formula (2b).
Другая наиболее подходящая группа соединений настоящего изобретения имеет формулу (2d):Another most suitable group of compounds of the present invention has the formula (2d):
где R16, g, L2, Ar2, Alk, R2, Rx, Ry и Rz определены для формулы (2b):where R 16 , g, L 2 , Ar 2 , Alk, R 2 , R x , R y and R z are defined for formula (2b):
и их соли, сольваты, гидраты и N-оксиды.and their salts, solvates, hydrates and N-oxides.
Каждый атом или каждая группа R16 в соединениях формулы (2d) могут быть независимо выбраны из атома или группы -L3(Alk2)tL4(R4)u, определенных выше для соединений формулы (2b).Each atom or each R 16 group in the compounds of formula (2d) can be independently selected from an atom or group —L 3 (Alk 2 ) t L 4 (R 4 ) u as defined above for compounds of formula (2b).
В одном из предпочтительных классов соединений формулы (2d), по крайней мере, один атом или одна группа R16 присутствует в 3-положении изохинолинового кольца. В предпочтительной группе соединений этого класса R16 представляет необязательно замещенное фенильное кольцо. Необязательными заместителями, которые могут присутствовать на фенильном кольце, являются атомы галогена, в частности, атомы фтора или хлора, или такие группы, как С1-6алкил, в частности, метил, этил или изопропил, галогенС1-6алкил, в частности, галогенметил, наиболее предпочтительно -CF3, -CHF2 или -CH2F, С1-6алкокси, в частности, метокси или этокси, или галогенС1-6алкокси, в частности, галогенметокси, наиболее предпочтительно -OCF3, -OCHF2 или -ОСН2F.In one preferred class of compounds of formula (2d), at least one atom or one R 16 group is present at the 3-position of the isoquinoline ring. In a preferred group of compounds of this class, R 16 represents an optionally substituted phenyl ring. Optional substituents that may be present on the phenyl ring are halogen atoms, in particular fluorine or chlorine atoms, or groups such as C 1-6 alkyl, in particular methyl, ethyl or isopropyl, halogen C 1-6 alkyl, in particular , halogenmethyl, most preferably —CF 3 , —CHF 2 or —CH 2 F, C 1-6 alkoxy, in particular methoxy or ethoxy, or halogen C 1-6 alkoxy, in particular halogenmethoxy, most preferably —OCF 3 , - OCHF 2 or -OCH 2 F.
Следует отметить, что соединения формул (2а), (2b), (2c) и (2d) включают, если это необходимо, соответствующие гидрокситаутомеры. В соединениях настоящего изобретения Alk предпочтительно представляетIt should be noted that the compounds of formulas (2a), (2b), (2c) and (2d) include, if necessary, the corresponding hydroxytautomers. In the compounds of the present invention, Alk preferably represents
или, в частности, -СН2СН(R)-.or, in particular, —CH 2 CH (R) -.
В одном из предпочтительных классов соединений формул (1), (2а), (2b), (2c) и (2d) R представляет группу -СО2Н.In one of the preferred classes of compounds of formulas (1), (2a), (2b), (2c) and (2d), R represents a group —CO 2 N.
В другом предпочтительном классе соединений формул (1), (2а), (2b), (2c) и (2d) R представляет этерифицированную карбоксильную группу формулы -СО2Alk7, которая может быть преимущественно использована в качестве пролекарственного предшественника активного соединения. В соединении этого класса Alk7 предпочтительно представляет С1-8алкильную группу, в частности, метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, трет-бутильную, пентильную или неопентильную группу; необязательно замещенную С3-8циклоалкильную группу, в частности, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную или циклогептильную группу; необязательно замещенную С3-8гетероциклоалкильную группу, в частности, тетрагидрофуранильную группу, например, тетрагидрофуран-3-ильную группу, пирролидинильную группу, например, 1-метилпирролидинильную группу, такую как 1-метилпирролидин-3-ильная группа, пиперидинильную группу, например, 1-метилпиперидинильную группу, такую как 1-метилпиперидин-4-ильная группа, тетрагидропиранильную группу, например, тетрагидропиран-4-ильную группу или 2-оксо[1,3]диоксол-4-ильную группу, например, 5-метил-2-оксо[1,3]диоксол-4-ильную группу; необязательно замещенную С6-10арильную группу, в частности, фенильную группу; необязательно замещенную С6-10арилС1-6алкильную группу, в частности, бензильную группу; необязательно замещенную гетероС6-10арил-С1-6алкильную группу, в частности, пиридинилС1-3алкильную группу, такую как пиридинилметильная группа, например, пиридин-4-илметильная или пиридинилэтильная группа, например, пиридин-4-илэтильная группа или имидазолилС1-3алкильная группа, такая как имидазолилэтильная группа, например, 2-имидазол-1-илэтильная группа или имидазолилпропильная группа, например, 2-имидазол-1-илпропильная группа; необязательно замещенную гидрокси-С1-6алкильную группу, в частности, гидроксиэтильную группу, например, 2-гидроксиэтильную или гидроксипропильную группу, например, 3-гидроксипропильную или 2,3-дигидроксипропильную группу; необязательно замещенную С3-8гетероциклоалкилС1-6алкильную группу, в частности, такую, как морфолинил-N-этильная группа, необязательно замещенную N-ди-С1-8алкиламиноС1-8алкильную группу, в частности, N-диметиламиноэтильную или N-диэтиламиноэтильную группу; или необязательно замещенную С1-6алкилоксиС1-6алкильную группу, в частности метилоксиэтильную группу. Особенно предпочтительными этерифицированными карбоксильными группами являются группы -СО2СН3, -СО2СН2СН3, -СО2СН2СН2СН3, -СО2СН(СН3)2 и -СО2С(СН3)3. Наиболее предпочтительной этерифицированной карбоксильной группой является -СО2(гидроксиС1-6алкил), в частности, -СО2СН2СН2ОН.In another preferred class of compounds of formulas (1), (2a), (2b), (2c) and (2d), R is an esterified carboxyl group of the formula —CO 2 Alk 7 , which can advantageously be used as a prodrug precursor of the active compound. In a compound of this class, Alk 7 preferably represents a C 1-8 alkyl group, in particular a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl or neopentyl group; an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, in particular a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl group; an optionally substituted C 3-8 heterocycloalkyl group, in particular a tetrahydrofuranyl group, for example, a tetrahydrofuran-3-yl group, a pyrrolidinyl group, for example a 1-methylpyrrolidinyl group, such as a 1-methylpyrrolidin-3-yl group, a piperidinyl group, for example A 1-methylpiperidinyl group such as a 1-methylpiperidin-4-yl group, a tetrahydropyranyl group, for example, a tetrahydropyran-4-yl group, or a 2-oxo [1,3] dioxol-4-yl group, for example, 5-methyl-2 an oxo [1,3] dioxol-4-yl group; an optionally substituted C 6-10 aryl group, in particular a phenyl group; an optionally substituted C 6-10 aryl C 1-6 alkyl group, in particular a benzyl group; an optionally substituted heteroC 6-10 aryl-C 1-6 alkyl group, in particular a pyridinyl C 1-3 alkyl group such as a pyridinyl methyl group, for example a pyridin-4-ylmethyl or pyridinyl ethyl group, for example, a pyridin-4-yl ethyl group or an imidazolyl C 1-3 alkyl group such as an imidazolylethyl group, for example a 2-imidazol-1-yl ethyl group or an imidazolyl propyl group, for example a 2-imidazol-1-yl propyl group; an optionally substituted hydroxy-C 1-6 alkyl group, in particular a hydroxyethyl group, for example, a 2-hydroxyethyl or hydroxypropyl group, for example, a 3-hydroxypropyl or 2,3-dihydroxypropyl group; optionally substituted C 3-8 heterocycloalkyl C 1-6 alkyl group, in particular such as a morpholinyl-N-ethyl group, optionally substituted N-di-C 1-8 alkylamino C 1-8 alkyl group, in particular N-dimethylaminoethyl or N-diethylaminoethyl group; or an optionally substituted C 1-6 alkyloxyC 1-6 alkyl group, particularly metiloksietilnuyu group. Particularly preferred esterified carboxyl groups are —CO 2 CH 3 , —CO 2 CH 2 CH 3 , —CO 2 CH 2 CH 2 CH 3 , —CO 2 CH (CH 3 ) 2, and —CO 2 C (CH 3 ) 3 groups . The most preferred esterified carboxyl group is —CO 2 (hydroxyC 1-6 alkyl), in particular —CO 2 CH 2 CH 2 OH.
В основном в соединениях формулы (1), если Х представляет группу -N(R2), а в частности, в соединениях формул (2а), (2b) (2c) и (2d) R2 предпочтительно представляет атом водорода.Basically in compounds of formula (1), if X represents a group —N (R 2 ), and in particular in compounds of formulas (2a), (2b) (2c) and (2d), R 2 preferably represents a hydrogen atom.
В одном из предпочтительных классов соединений формулы (2а) L2 предпочтительно представляет L2а, где L2а представляет группу -CON(R8)- [где R8 предпочтительно представляет атом водорода или С1-3алкильную группу], в частности, группу -CONH-, или группу -(Alk3)L2а -, например, группу -(Alk3)О- [где Alk3 предпочтительно представляет С1-3алкильную группу], а наиболее предпочтительно группу -СН2О-. В соединениях этого класса -W = предпочтительно представляет -N = или -N(О)=. Наиболее предпочтительно W представляет -N =.In one preferred class of compounds of formula (2a), L 2 preferably represents L 2a , where L 2a represents a —CON (R 8 ) - group [where R 8 preferably represents a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group], in particular a group —CONH—, or a group - (Alk 3 ) L 2a - for example, a group - (Alk 3 ) O— [where Alk 3 preferably represents a C 1-3 alkyl group], and most preferably a —CH 2 O— group. In compounds of this class, -W = preferably represents -N = or -N (O) =. Most preferably, W is —N =.
В другом предпочтительном классе соединений формулы (2а) L2 предпочтительно представляет ковалентную связь. В соединениях этого класса -W= предпочтительно представляет -С(R18)=, где R18 определен выше.In another preferred class of compounds of formula (2a), L 2 preferably represents a covalent bond. In compounds of this class, -W = preferably represents -C (R 18 ) =, where R 18 is as defined above.
В основном в соединениях формул (2b), (2c) и (2d) L2 предпочтительно представляет L2а, где L2а представляет атом -О- или группу -N(R8)- [где R8 предпочтительно представляет атом водорода или С1-3алкильную группу]. Особенно предпочтительной группой -N(R8)- является -NH-.Basically, in the compounds of formulas (2b), (2c) and (2d), L 2 preferably represents L 2a , where L 2a represents an —O— atom or a group —N (R 8 ) - [where R 8 preferably represents a hydrogen atom or C 1-3 alkyl group]. A particularly preferred group —N (R 8 ) - is —NH—.
Группа Ar2 в соединениях формул (1), (2а), (2b), (2c) и (2d) предпочтительно представляет необязательно замещенную фениленовую или необязательно замещенную пиридиндиильную группу формул:The Ar 2 group in the compounds of formulas (1), (2a), (2b), (2c) and (2d) preferably represents an optionally substituted phenylene or optionally substituted pyridinediyl group of the formulas:
где а и b означают положения присоединения L2 и Alk соответственно. Наиболее предпочтительно Ar2 представляет необязательно замещенную 1,4-фениленовую группу.where a and b are the attachment positions of L 2 and Alk, respectively. Most preferably, Ar 2 represents an optionally substituted 1,4-phenylene group.
Особенно предпочтительными необязательными заместителями, которые могут присутствовать на Ar2 в соединениях настоящего изобретения, являются атомы галогена, в частности, атомы фтора, хлора или брома, или группы, такие как С1-6алкил, например, метил, этил или изопропил, галогенС1-6алкил, в частности, галогенметил, более предпочтительно -CF3, С1-6алкокси, в частности, метокси или галогенС1-6алкокси, в частности, галогенметокси, наиболее предпочтительно -OCF3, -CN, -СО2СН3, -NO2, амино(-NH2), замещенный амино (NR5R6), в частности, -NHCH3 и -N(СН3)2, и -N(R5)СОСН3, в частности, -NHCOCH3.Particularly preferred optional substituents that may be present on Ar 2 in the compounds of the present invention are halogen atoms, in particular fluorine, chlorine or bromine atoms, or groups such as C 1-6 alkyl, for example methyl, ethyl or isopropyl, halogen 1-6 alkyl, in particular halogenmethyl, more preferably —CF 3 , C 1-6 alkoxy, in particular methoxy or halogen C 1-6 alkoxy, in particular halogenmethoxy, most preferably —OCF 3 , —CN, —CO 2 CH 3 , —NO 2 , amino (—NH 2 ), substituted amino (NR 5 R 6 ), in particular, —NHCH 3 and —N (CH 3 ) 2 , and —N (R 5 ) CO CH 3 , in particular, —NHCOCH 3 .
В одном общем предпочтительном классе соединений формул (1), (2а), (2b), (2c) и (2d) Rх, Rу и/или Rz представляют необязательно замещенную алкильную группу, наиболее предпочтительно необязательно замещенную С1-8алкильную группу, такую как метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная, н-бутильная, н-гептильная или н-гексильная группа. Особенно предпочтительными необязательными заместителями, которые могут присутствовать на указанных алкильных группах Rх, Rу и/или Rz, являются атомы галогена, в частности, атомы фтора или хлора, С1-6алкоксигруппы, в частности, метокси, галогенС1-6алкоксигруппы, в частности, -OCF3, -CN, -СО2СН3 , -NO2, замещенный амино (-NR5R6), в частности, -NHCH3 и -N(СН3)2, и необязательно замещенные фенильные группы, где необязательные заместители являются такими, как они были определены для необязательных заместителей на Ar2.In one general preferred class of compounds of formulas (1), (2a), (2b), (2c) and (2d), R x , R y and / or R z represent an optionally substituted alkyl group, most preferably an optionally substituted C 1-8 an alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-heptyl or n-hexyl group. Particularly preferred optional substituents which may be present on said alkyl groups R x , R y and / or R z are halogen atoms, in particular fluorine or chlorine atoms, C 1-6 alkoxy groups, in particular methoxy, halogen C 1-6 alkoxy groups, in particular —OCF 3 , —CN, —CO 2 CH 3 , —NO 2 , substituted amino (—NR 5 R 6 ), in particular —NHCH 3 and —N (CH 3 ) 2 , and optionally substituted phenyl groups where optional substituents are as defined for optional substituents on Ar 2 .
В другом предпочтительном классе соединений формул (1), (2а), (2b), (2c) и (2d) Rz представляет атом водорода.In another preferred class of compounds of formulas (1), (2a), (2b), (2c) and (2d) R z represents a hydrogen atom.
В другом предпочтительном классе соединений формул (1), (2а), (2b), (2c) и (2d) Rх представляет атом водорода.In another preferred class of compounds of formulas (1), (2a), (2b), (2c) and (2d), R x represents a hydrogen atom.
В другом предпочтительном классе соединений формул (1), (2а), (2b), (2c) и (2d) Rz представляет атом галогена, в частности, атом фтора, хлора, брома или йода, наиболее предпочтительно атом хлора или брома.In another preferred class of compounds of formulas (1), (2a), (2b), (2c) and (2d), R z represents a halogen atom, in particular a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, most preferably a chlorine or bromine atom.
В другом предпочтительном классе соединений формул (1), (2а), (2b), (2c) и (2d) Rz представляет группу -L1(Alk1)nR3. В соединениях этого класса L1 предпочтительно представляет ковалентную связь или атом -О-, -S- или -Se- или группу -S(О)- или -N(R8)-, в частности, группу -NH- или -N(СН3)-. Наиболее предпочтительно L1 представляет атом -S- или группу -S(О)-. В соединениях этого класса R3 предпочтительно представляет атом водорода, или необязательно замещенную С3-10циклоалифатическую группу, в частности, С3-7циклоалкильную группу, наиболее предпочтительно необязательно замещенную циклопентильную, циклогексильную или циклогептильную группу; или необязательно замещенную С3-10гетероциклоалифатическую группу, в частности, С3-7гетероциклоалкильную группу, наиболее предпочтительно необязательно замещенную пиперидинильную, пиперазинильную, пирролидинильную, имидазолидинильную, дитианильную или пиразолидинильную группу, или необязательно замещенную С6-12ароматическую группу, предпочтительно необязательно замещенную фенильную группу или необязательно замещенную С1-9гетероароматическую группу, предпочтительно необязательно замещенную моноциклическую С1-9гетероароматическую группу, наиболее предпочтительно 5- или 6-членную моноциклическую гетероароматическую группу, содержащую один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы или азота, в частности, необязательно замещенную фурильную, тиенильную, имидазолильную группу, например, 1-метилимидазолил-2-ильную, триазолильную, тетразолильную, пиридильную, пиримидинильную или пиразинильную группу. Необязательными заместителями, которые могут присутствовать на указанных гетероциклоалифатических группах, являются заместители, описанные ниже, если Rх и Rу, связанные вместе, образуют необязательно замещенную спиросвязанную гетероциклоалифатическую группу. Необязательными заместителями, которые могут присутствовать на указанных ароматических и гетероароматических группах, являются заместители, описанные выше для заместителя R16 в соединениях формулы (2а). В одной из предпочтительных групп соединений этого класса n равно нулю. В другой предпочтительной группе соединений этого класса L1 представляет ковалентную связь, а n равно нулю. В этой группе соединений R3 предпочтительно представляет необязательно замещенную С3-10циклоалифатическую, С3-10гетероциклоалифатическую, С6-12ароматическую или моноциклическую С1-9гетероароматическую группу, непосредственно описанную выше. В другой предпочтительной группе соединений этого класса n равно целому числу 1, а Alk1 представляет необязательно замещенную алифатическую цепь, наиболее предпочтительно необязательно замещенную С1-6алкиленовую цепь, в частности, -СН2-, -СН2СН2- или -СН2СН(СН3)-цепь. В другой предпочтительной группе соединений этого класса L1 представляет ковалентную связь, n равно целому числу 1, а Alk1 предпочтительно представляет необязательно замещенную алифатическую цепь, наиболее предпочтительно необязательно замещенную С1-6алкиленовую цепь, в частности, -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2- или -СН2СН(СН3)-цепь. В другой предпочтительной группе соединений этого класса L1 представляет предпочтительно атом или группу, непосредственно описанные выше, наиболее предпочтительно атом -S-, n равно целому числу 1, а Alk1 предпочтительно представляет необязательно замещенную алифатическую цепь, наиболее предпочтительно необязательно замещенную С1-6алкиленовую цепь, в частности, -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2- или -СН2СН(СН3)-цепь. В соединениях этого класса R3 предпочтительно представляет атом водорода.In another preferred class of compounds of formulas (1), (2a), (2b), (2c) and (2d), R z represents the group —L 1 (Alk 1 ) n R 3 . In compounds of this class, L 1 preferably represents a covalent bond or an —O—, —S— or —Se— atom or an —S (O) - or —N (R 8 ) - group, in particular an —NH— or —N group (CH 3 ) -. Most preferably, L 1 represents an —S— atom or a group —S (O) -. In compounds of this class, R 3 preferably represents a hydrogen atom, or an optionally substituted C 3-10 cycloaliphatic group, in particular a C 3-7 cycloalkyl group, most preferably an optionally substituted cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl group; or an optionally substituted C 3-10 heterocycloaliphatic group, in particular a C 3-7 heterocycloalkyl group, most preferably an optionally substituted piperidinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, dithianyl or pyrazolidinyl group, or an optionally substituted C 6-12 aromatic group, preferably optionally a phenyl group or an optionally substituted C 1-9 heteroaromatic group, preferably an optionally substituted monocyclic C 1-9 geteroaromatich a group, most preferably a 5- or 6-membered monocyclic heteroaromatic group containing one, two, three or four heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen atoms, in particular an optionally substituted furyl, thienyl, imidazolyl group, for example, 1- methylimidazolyl-2-yl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl or pyrazinyl group. Optional substituents that may be present on said heterocycloaliphatic groups are those described below, if R x and R y , bonded together form an optionally substituted spiro-linked heterocycloaliphatic group. Optional substituents that may be present on said aromatic and heteroaromatic groups are those described above for R 16 in the compounds of formula (2a). In one preferred group of compounds of this class, n is zero. In another preferred group of compounds of this class, L 1 represents a covalent bond and n is zero. In this group of compounds, R 3 preferably represents an optionally substituted C 3-10 cycloaliphatic, C 3-10 heterocycloaliphatic, C 6-12 aromatic or monocyclic C 1-9 heteroaromatic group directly described above. In another preferred group of compounds of this class, n is an integer 1, and Alk 1 represents an optionally substituted aliphatic chain, most preferably an optionally substituted C 1-6 alkylene chain, in particular —CH 2 -, —CH 2 CH 2 - or —CH 2 CH (CH 3 ) chain. In another preferred group of compounds of this class, L 1 represents a covalent bond, n is an integer of 1, and Alk 1 preferably represents an optionally substituted aliphatic chain, most preferably an optionally substituted C 1-6 alkylene chain, in particular —CH 2 -, —CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 - or -CH 2 CH (CH 3 ) chain. In another preferred group of compounds of this class, L 1 is preferably an atom or a group directly described above, most preferably the atom —S—, n is an integer 1, and Alk 1 is preferably an optionally substituted aliphatic chain, most preferably optionally substituted C 1-6 an alkylene chain, in particular a —CH 2 -, —CH 2 CH 2 -, —CH 2 CH 2 CH 2 -, or —CH 2 CH (CH 3 ) chain. In compounds of this class, R 3 preferably represents a hydrogen atom.
Наиболее предпочтительными группами Rz, которые могут присутствовать в соединениях настоящего изобретения, являются атом водорода или галогена, в частности, атом фтора, хлора, брома или йода, или группа формулы -L1(Alk1)nR3, определенная выше, в частности, алкильная группа, описанная выше, или гидроксил (-ОН); С1-6алкоксиметокси, этокси или изопропокси; С3-7циклоалкильная, в частности, циклопентильная или циклогексильная; С1-6алкилсульфанильная, в частности, метил-, этил- или изопропилсульфанильная; С1-6алкилсульфинильная, в частности, метил-, этил- или изопропилсульфинильная; С3-7гетероциклоалкильная, в частности, пиперидинильная, наиболее предпочтительно пиперидин-3-ильная, такая как 1-метилпиперидин-3-ильная или дитианильная, в частности, [1,3]дитиан-2-ильная; С6-12арилселененильная, в частности, фенилселененильная; С6-12арилсульфанильная, в частности, фенилсульфанильная или пентафторфенилсульфанильная; моноциклическая С1-9гетероароматическая сульфанильная, в частности, тетразол-5-илсульфанильная, наиболее предпочтительно 1-метил-1Н-тетразол-5-илсульфанильная или имидазолилсульфанильная, в частности, имидазол-2-илсульфанильная, наиболее предпочтительно 1-метил-1Н-имидазол-2-илсульфанильная; моноциклическая С1-9гетероароматическая, в частности, пиридинильная, наиболее предпочтительно пиридин-3-ильная, 1-метилпиридиниевая или пиразинильная, в частности, пиразин-2-ильная; или С6-12арилС1-3алкильная, в частности, бензильная группа.The most preferred R z groups that may be present in the compounds of the present invention are a hydrogen or halogen atom, in particular a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, or a group of the formula -L 1 (Alk 1 ) n R 3 as defined above, in in particular, an alkyl group described above or hydroxyl (—OH); C 1-6 alkoxymethoxy, ethoxy or isopropoxy; C 3-7 cycloalkyl, in particular cyclopentyl or cyclohexyl; C 1-6 alkylsulfanyl, in particular methyl, ethyl or isopropylsulfanyl; C 1-6 alkylsulfinyl, in particular methyl, ethyl or isopropylsulfinyl; C 3-7 heterocycloalkyl, in particular piperidinyl, most preferably piperidin-3-yl, such as 1-methylpiperidin-3-yl or dithianyl, in particular [1,3] dithian-2-yl; C 6-12 aryl selenyl, in particular phenyl selenyl; C 6-12 arylsulfanyl, in particular phenylsulfanyl or pentafluorophenylsulfanyl; monocyclic C 1-9 heteroaromatic sulfanyl, in particular tetrazol-5-ylsulfanyl, most preferably 1-methyl-1H-tetrazol-5-ylsulfanyl or imidazolylsulfanyl, in particular imidazol-2-ylsulfanyl, most preferably 1-methyl-1H- imidazol-2-ylsulfanyl; monocyclic C 1-9 heteroaromatic, in particular pyridinyl, most preferably pyridin-3-yl, 1-methylpyridinium or pyrazinyl, in particular pyrazin-2-yl; or C 6-12 aryl C 1-3 alkyl, in particular a benzyl group.
В другом предпочтительном классе соединений формул (1), (2а), (2b), (2c) и (2d) каждый из Rх и Rz представляет атом водорода.In another preferred class of compounds of formulas (1), (2a), (2b), (2c) and (2d), each of R x and R z represents a hydrogen atom.
В другом предпочтительном классе соединений формул (1), (2а), (2b), (2c) и (2d) Rх представляет атом водорода, а Rz представляет атом галогена, в частности, атом фтора, хлора, брома или йода, а наиболее предпочтительно атом хлора или брома, либо Rz представляет группу формулы -L1(Alk1)nR3, определенную выше.In another preferred class of compounds of formulas (1), (2a), (2b), (2c) and (2d), R x represents a hydrogen atom and R z represents a halogen atom, in particular a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, and most preferably, a chlorine or bromine atom, or R z represents a group of the formula —L 1 (Alk 1 ) n R 3 as defined above.
В другом предпочтительном классе соединений формул (1), (2а), (2b), (2c) и (2d) каждый из Rх и Rу представляет атом водорода, а Rz представляет атом галогена, в частности, атом фтора, хлора, брома или йода, наиболее предпочтительно атом хлора или брома, либо Rz представляет группу формулы -L1(Alk1)nR3, определенную выше.In another preferred class of compounds of formulas (1), (2a), (2b), (2c) and (2d), each of R x and R y represents a hydrogen atom, and R z represents a halogen atom, in particular a fluorine atom, a chlorine atom , bromine or iodine, most preferably a chlorine or bromine atom, or R z represents a group of the formula —L 1 (Alk 1 ) n R 3 as defined above.
В другом предпочтительном классе соединений формул (1), (2а), (2b), (2c) и (2d) Rх представляет атом водорода, а Rу представляет необязательно замещенную алкильную группу, описанную выше для, в основном, предпочтительных алкильных групп.In another preferred class of compounds of formulas (1), (2a), (2b), (2c) and (2d), R x represents a hydrogen atom, and R y represents an optionally substituted alkyl group described above for generally preferred alkyl groups .
В другом предпочтительном классе соединений формул (1), (2а), (2b), (2c) и (2d) каждый из Rх и Rz представляет атом водорода, а Rу представляет необязательно замещенную алкильную группу, описанную выше.In another preferred class of compounds of formulas (1), (2a), (2b), (2c) and (2d), each of R x and R z represents a hydrogen atom, and R y represents an optionally substituted alkyl group described above.
В другом предпочтительном классе соединений формул (1), (2а), (2b), (2c) и (2d) Rх представляет атом водорода, Rz представляет атом галогена, в частности, атом фтора, хлора, брома или йода, наиболее предпочтительно атом хлора или брома, либо Rz представляет группу формулы -L1(Alk1)nR3, в частности, группу, конкретно описанную выше, а Rу представляет необязательно замещенную алкильную группу, описанную для, в основном, предпочтительных алкильных групп.In another preferred class of compounds of formulas (1), (2a), (2b), (2c) and (2d), R x represents a hydrogen atom, R z represents a halogen atom, in particular a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, most preferably a chlorine or bromine atom, or R z represents a group of the formula -L 1 (Alk 1 ) n R 3 , in particular the group specifically described above, and R y represents an optionally substituted alkyl group described for generally preferred alkyl groups .
В другом предпочтительном классе соединений формул (1), (2а), (2b), (2c) и (2d) Rх представляет атом водорода, а каждый из Rу и Rz представляет необязательно замещенную алкильную группу, описанную выше для, в основном, предпочтительных алкильных групп.In another preferred class of compounds of formulas (1), (2a), (2b), (2c) and (2d), R x represents a hydrogen atom, and each of R y and R z represents an optionally substituted alkyl group described above for, in mainly preferred alkyl groups.
В другом предпочтительном классе соединений формул (1), (2а), (2b), (2c) и (2d) каждый из Rх и Rу представляет необязательно замещенную алкильную группу, описанную выше для, в основном, предпочтительных алкильных групп.In another preferred class of compounds of formulas (1), (2a), (2b), (2c) and (2d), each of R x and R y represents an optionally substituted alkyl group as described above for substantially preferred alkyl groups.
В другом предпочтительном классе соединений формул (1), (2а), (2b), (2c) и (2d) каждый из Rх и Rу представляет необязательно замещенную алкильную группу, описанную выше для, в основном, предпочтительных алкильных групп, а Rz представляет атом водорода.In another preferred class of compounds of formulas (1), (2a), (2b), (2c) and (2d), each of R x and R y represents an optionally substituted alkyl group described above for generally preferred alkyl groups, and R z represents a hydrogen atom.
В другом предпочтительном классе соединений формул (1), (2а), (2b), (2c) и (2d) каждый из Rх и Rу представляет необязательно замещенную алкильную группу, описанную выше для, в основном, предпочтительных алкильных групп, а Rz представляет атом галогена, в частности, атом фтора, хлора, брома или йода, наиболее предпочтительно атом хлора или брома, либо Rz представляет группу формулы -L1(Alk1)nR3, определенную выше.In another preferred class of compounds of formulas (1), (2a), (2b), (2c) and (2d), each of R x and R y represents an optionally substituted alkyl group described above for generally preferred alkyl groups, and R z represents a halogen atom, in particular a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, most preferably a chlorine or bromine atom, or R z represents a group of the formula -L 1 (Alk 1 ) n R 3 as defined above.
В другом предпочтительном классе соединений формул (1), (2а), (2b), (2c) и (2d) каждый из Rх, Rу и Rz представляет необязательно замещенную алкильную группу, описанную выше для, в основном, предпочтительных алкильных групп.In another preferred class of compounds of formulas (1), (2a), (2b), (2c) and (2d), each of R x , R y, and R z represents an optionally substituted alkyl group described above for substantially preferred alkyl groups.
В другом предпочтительном классе соединений формул (1), (2а), (2b), (2c) и (2d) Rх и Rу, связанные вместе, образуют необязательно замещенную спиросвязанную циклоалифатическую группу, в частности, С3-10циклоалифатическую группу, наиболее предпочтительно С3-8циклоалкильную группу, в частности, необязательно замещенную циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную или циклооктильную группу, или С3-8циклоалкенильную группу, в частности, необязательно замещенную циклопентенильную, циклогексенильную, циклогептенильную или циклооктенильную группу. Особенно предпочтительными необязательными заместителями, которые могут присутствовать на указанных спиросвязанных циклоалифатических группах, являются атомы галогена, в частности, атомы фтора или хлора, С1-6алкильные группы, в частности, метильная, этильная, пропильная или изопропильная группы, С1-6алкоксигруппы, в частности, метокси- или этоксигруппы, галогенС1-6алкоксигруппы, в частности, -OCF3, -CN, -СО2СН3, -NO2, и замещенная аминогруппа (-N(R11)2), в частности, группы -NHCH3 и -N(СН3)2. В предпочтительной группе соединений этого класса Rz представляет атом водорода. В другой предпочтительной группе соединений этого класса Rz представляет алкильную группу, как указано выше. В другой предпочтительной группе соединений этого класса Rz представляет атом галогена, в частности, атом фтора, хлора, брома или йода, наиболее предпочтительно атом хлора или брома, например, атом брома. В другой предпочтительной группе соединений этого класса Rz представляет группу формулы -L1(Alk1)nR3, определенную выше.In another preferred class of compounds of formulas (1), (2a), (2b), (2c) and (2d), R x and R y , bonded together, form an optionally substituted spiro-linked cycloaliphatic group, in particular a C 3-10 cycloaliphatic group , most preferably C 3-8 cycloalkyl group, particularly an optionally substituted cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl group, or a C 3-8 cycloalkenyl group, especially an optionally substituted cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl or cyclooctenyl c PPU. Particularly preferred optional substituents which may be present on said spiro-bonded cycloaliphatic groups are halogen atoms, in particular fluorine or chlorine atoms, C 1-6 alkyl groups, in particular methyl, ethyl, propyl or isopropyl groups, C 1-6 alkoxy groups in particular methoxy or ethoxy groups, haloC 1-6 alkoxy groups, in particular —OCF 3 , —CN, —CO 2 CH 3 , —NO 2 , and a substituted amino group (—N (R 11 ) 2 ), in particular groups —NHCH 3 and —N (CH 3 ) 2 . In a preferred group of compounds of this class, R z represents a hydrogen atom. In another preferred group of compounds of this class, R z represents an alkyl group as described above. In another preferred group of compounds of this class, R z represents a halogen atom, in particular a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, most preferably a chlorine or bromine atom, for example, a bromine atom. In another preferred group of compounds of this class, R z represents a group of the formula —L 1 (Alk 1 ) n R 3 as defined above.
В другом предпочтительном классе соединений формул (1), (2а), (2b), (2c) и (2d) Rх и Rу, связанные вместе, образуют необязательно замещенную спиросвязанную гетероциклоалифатическую группу, в частности, необязательно замещенную С3-10гетероциклоалифатическую группу, наиболее предпочтительно необязательно замещенную С3-7гетероциклоалкильную группу, в частности, необязательно замещенную С3-7гетероциклоалкильную группу, содержащую один или два гетероатома -О-, -S-, -S(О)-, -S(О2)-, -NH- или С(О)- или гетероатомсодержащие группы. Особенно предпочтительными необязательно замещенными гетероциклоалифатическими группами являются необязательно замещенные 5- и 6-членные гетероциклоалкильные группы, содержащие один гетероатом или одну гетероатомсодержащую группу, описанные выше, в частности, необязательно замещенную пирролидинильную, тетрагидрофуранильную, тетрагидротиофенильную, тетрагидротиофен-1-оксидную, тетрагидротиофен-1,1-диоксидную, пиперидинильную, тетрагидропиранильную, тетрагидротиопиранильную, тетрагидротиопиран-1-оксидную или тетрагидротиопиран-1,1-диоксидную группу. Особенно предпочтительными необязательными заместителями, которые могут присутствовать на указанных спиросвязанных гетероциклоалифатических группах, являются атомы галогена, в частности, атомы фтора или хлора, С1-6алкильные группы, в частности, метильная, этильная, пропильная или изопропильная группы, С1-6алкоксигруппы, в частности, метокси- или этоксигруппы, галогенС1-6алкоксигруппы, в частности, -OCF3, -CN, -СО2СН3, -NO2, и замещенная аминогруппа (-N(R11)2), в частности, группы -NHCH3 и -N(СН3)2. Кроме того, если указанная спиросвязанная гетероциклоалифатическая группа содержит атом азота, то эта группа может быть замещена группой -(L6)р(Alk5)qR12, где L6 предпочтительно представляет -С(О)- или -S(О2)-, Alk5 предпочтительно представляет необязательно замещенную С1-6алкиленовую цепь, в частности, -СН2-, -(СН2)2- или -СН(СН3)СН2-цепь, или необязательно замещенную гетероС1-6алкиленовую цепь, в частности, -СН2L5-, -СН2СН2L5-, -L5СН2- или -L5СН2СН2-цепь, где L5 представляет атом -О- или -S-, или группу -NH- или -N(СН3)-, а R12 представляет атом водорода или необязательно замещенное фенильное кольцо, где предпочтительными необязательными заместителями являются атомы и группы, определенные выше для R16 в соединениях формулы (2b). В одной из предпочтительных групп соединений этого класса Rz представляет атом водорода. В другой предпочтительной группе соединений этого класса Rz представляет алкильную группу, описанную выше. В другой предпочтительной группе соединений этого класса Rz представляет атом галогена, в частности, атом фтора, хлора, брома или йода, наиболее предпочтительно атом хлора или брома. В еще одной предпочтительной группе соединений этого класса Rz представляет группу формулы -L1(Alk1)nR3, описанную выше.In another preferred class of compounds of formulas (1), (2a), (2b), (2c) and (2d), R x and R y , bonded together, form an optionally substituted spiro-linked heterocycloaliphatic group, in particular, optionally substituted C 3-10 a heterocycloaliphatic group, most preferably an optionally substituted C 3-7 heterocycloalkyl group, in particular an optionally substituted C 3-7 heterocycloalkyl group containing one or two heteroatoms -O-, -S-, -S (O) -, -S (O 2 ) -, -NH- or C (O) - or heteroatom-containing groups. Particularly preferred optionally substituted heterocycloaliphatic groups are optionally substituted 5- and 6-membered heterocycloalkyl groups containing one heteroatom or one heteroatom-containing group described above, in particular, optionally substituted pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophene-1-tetrahydrothiophene-1-tetrahydrothiophene-1 1-dioxide, piperidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrothiopyran-1-oxide or tetrahydrothiopyran-1,1 -dioxide group. Particularly preferred optional substituents which may be present on said spiro-linked heterocycloaliphatic groups are halogen atoms, in particular fluorine or chlorine atoms, C 1-6 alkyl groups, in particular methyl, ethyl, propyl or isopropyl groups, C 1-6 alkoxy groups in particular methoxy or ethoxy groups, haloC 1-6 alkoxy groups, in particular —OCF 3 , —CN, —CO 2 CH 3 , —NO 2 , and a substituted amino group (—N (R 11 ) 2 ), in particular groups —NHCH 3 and —N (CH 3 ) 2 . In addition, if the specified spiro-linked heterocycloaliphatic group contains a nitrogen atom, then this group may be substituted by the group - (L 6 ) p (Alk 5 ) q R 12 , where L 6 preferably represents -C (O) - or -S (O 2 ) -, Alk 5 preferably represents an optionally substituted C 1-6 alkylene chain, in particular a —CH 2 -, - (CH 2 ) 2 - or —CH (CH 3 ) CH 2 chain, or an optionally substituted heteroC 1-6 an alkylene chain, in particular a —CH 2 L 5 -, —CH 2 CH 2 L 5 -, —L 5 CH 2 - or —L 5 CH 2 CH 2 chain, where L 5 represents an —O— or —S atom -, or a group -NH- or -N (CH 3) -, and R 12 represents a hydrogen atom, or an optionally substituted phenyl ring where preferred optional substituents include the atoms and groups defined above for R 16 in compounds of formula (2b). In one preferred group of compounds of this class, R z represents a hydrogen atom. In another preferred group of compounds of this class, R z represents an alkyl group described above. In another preferred group of compounds of this class, R z represents a halogen atom, in particular a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, most preferably a chlorine or bromine atom. In another preferred group of compounds of this class, R z represents a group of the formula —L 1 (Alk 1 ) n R 3 described above.
Особенно предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются:Particularly preferred compounds of the present invention are:
(2S)-2-[(3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid,
(2S)-2-[(3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3-метил[2,7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3-methyl [2,7] naphthyridin-1-yl) hydroxy] phenyl} propanoic acid,
(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
(2S)-2-[(2-бром-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-bromo-4,4-dimethyl-3-oxo-1-cyclobutenyl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid,
(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(2,7)нафтиридин-1-илокси]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(2,7) naphthyridin-1-yloxy] phenyl} propanoic acid,
(2S)-2-[(2-бром-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-bromo-3-oxo-7-oxaspiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid,
(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-(2,6-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- (2,6-dimethoxy- [1,1'-biphenyl] -4-yl) propanoic acid,
(2S)-2-{(3-оксоспиро[3,6]дек-1-ен-1-ил)амино}-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - {(3-oxospiro [3,6] dec-1-en-1-yl) amino} -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid,
(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,6]дек-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-bromo-3-oxospiro [3,6] dec-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
(2S)-2-{[4,4-диметил-2-(фенилселененил)-3-оксо-1-циклобутенил]амино}-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - {[4,4-dimethyl-2- (phenylselenyl) -3-oxo-1-cyclobutenyl] amino} -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid ,
(2S)-2-[(2-бром-7-метокси-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-bromo-7-methoxy-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid,
(2S)-2-{(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3-метил[2,7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - {(2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3-methyl [2,7] naphthyridine- 1-yl) oxy] phenyl} propanoic acid,
(2S)-2-{[2-(фенилсульфанил)-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил]амино}-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - {[2- (phenylsulfanyl) -4,4-dimethyl-3-oxo-1-cyclobutenyl] amino} -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid ,
(2S)-2-[(2-хлор-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-chloro-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(3-оксо-2-пиридин-3-илспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропановая кислота,(2S) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} -2- (3-oxo-2-pyridin-3-ylspiro [3,5] non-1-en-1-ylamino ) propanoic acid,
(2S)-2-[(2-йод-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-iodo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {5 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] pyridine- 2-yl} propanoic acid,
(2S)-2-[(2-хлор-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-chloro-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {5 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] pyridine- 2-yl} propanoic acid,
(2S)-2-[(2-хлор-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-chloro-3-oxo-7-oxaspiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid,
(2S)-2-[(2-хлор-3-оксоспиро[3,6]дек-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-chloro-3-oxospiro [3,6] dec-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
(2S)-2-[4,4-диметил-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-илсульфанил)-3-оксоциклобут-1-ениламино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2- [4,4-dimethyl-2- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylsulfanyl) -3-oxocyclobut-1-enylamino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl ) amino] phenyl} propanoic acid,
(2S)-2-[(2-бром-3,7,7-триоксо-7λ6-тиаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-bromo-3,7,7-trioxo-7λ 6 -thiaspiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3 , 5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid,
(2S)-2-[(2-хлор-3-оксоспиро[3,4]окт-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-chloro-3-oxospiro [3,4] oct-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,4]окт-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-bromo-3-oxospiro [3,4] oct-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
(2S)-2-[(2-метилсульфанил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-methylsulfanyl-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
(2S)-2-(2-фтор-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2- (2-fluoro-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid,
(2S)-2-[(2-фтор-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино)3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-fluoro-3-oxo-7-oxaspiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino) 3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino ] phenyl} propanoic acid,
(2S)-2-[(4,4-диметил-2-метилсульфанил-3-оксоциклобут-1-енил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(4,4-dimethyl-2-methylsulfanyl-3-oxocyclobut-1-enyl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid,
(2S)-2-[(2-изопропилсульфанил-4,4-диметил-3-оксоциклобут-1-енил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-isopropylsulfanyl-4,4-dimethyl-3-oxocyclobut-1-enyl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid,
(2S)-2-[(2-изопропилсульфанил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-isopropylsulfanyl-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
(2S)-2-[(2-изопропилсульфанил-4,4-диметил-3-оксоциклобут-1-енил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-isopropylsulfanyl-4,4-dimethyl-3-oxocyclobut-1-enyl) amino] -3- [4 - ([2,7] naphthyridin-1-ylamino) phenyl] propanoic acid ,
(2S)-2-[(2-изопропилсульфанил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-isopropylsulfanyl-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- [4 - ([2,7] naphthyridin-1-ylamino) phenyl] propanoic acid,
(2S)-2-[(2-изопропилсульфанил-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-isopropylsulfanyl-3-oxo-7-oxaspiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- [4 - ([2,7] naphthyridine- 1-ylamino) phenyl] propanoic acid,
(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,4]окта-1,6-диен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-bromo-3-oxospiro [3,4] octa-1,6-dien-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid,
(2S)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-2-пентафторфенилсульфанилциклобут-1-енил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(4,4-dimethyl-3-oxo-2-pentafluorophenylsulfanylcyclobut-1-enyl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid,
(2S)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-2-пиразин-2-илциклобут-1-енил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(4,4-dimethyl-3-oxo-2-pyrazin-2-ylcyclobut-1-enyl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
(2S)-2-[(7-ацетил-2-бром-3-оксо-7-азаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(7-acetyl-2-bromo-3-oxo-7-azaspiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3, 5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid,
(2S)-2-{[2-(изопропилсульфанил)-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)]амино}-3-(2,6-диметокси[1,1'-бифенил]-4-ил)пропановая кислота,(2S) -2 - {[2- (isopropylsulfanyl) -3-oxo-7-oxaspiro [3,5] non-1-en-1-yl)] amino} -3- (2,6-dimethoxy [1 , 1'-biphenyl] -4-yl) propanoic acid,
(2S)-2-[(2-циклогексил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-cyclohexyl-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-метил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропановая кислота,(2S) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} -2- (2-methyl-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) propanoic acid,
(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(3-оксо-2-пропилспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропановая кислота,(2S) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} -2- (3-oxo-2-propylspiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) propanoic acid,
(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-метил-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропановая кислота,(2S) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} -2- (2-methyl-3-oxo-7-oxaspiro [3,5] non-1-en-1-ylamino ) propanoic acid,
(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(3-оксо-2-пропил-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропановая кислота,(2S) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} -2- (3-oxo-2-propyl-7-oxaspiro [3,5] non-1-en-1-ylamino ) propanoic acid,
(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-[1,3]дитиан-2-ил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропановая кислота,(2S) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} -2- (2- [1,3] dithian-2-yl-3-oxospiro [3,5] non-1- en-1-ylamino) propanoic acid,
(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-этил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропановая кислота,(2S) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} -2- (2-ethyl-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) propanoic acid,
(2S)-3-{4-[(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-карбонил)амино]фенил}-2-(3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропановая кислота,(2S) -3- {4 - [(3,5-dichloro-1-hydroxypyridin-4-carbonyl) amino] phenyl} -2- (3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino ) propanoic acid,
(2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2- (2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- {4 - [(3,5-dichloro-1-hydroxypyridin-4-carbonyl ) amino] phenyl} propanoic acid,
(2S)-2-(2-хлор-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2- (2-chloro-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- {4 - [(3,5-dichloro-1-hydroxypyridin-4-carbonyl ) amino] phenyl} propanoic acid,
(2S)-3-{4-[(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-карбонил)амино]фенил}-2-(2-метансульфинил-4,4-диметил-3-оксоциклобут-1-ениламино)пропановая кислота,(2S) -3- {4 - [(3,5-dichloro-1-hydroxypyridin-4-carbonyl) amino] phenyl} -2- (2-methanesulfinyl-4,4-dimethyl-3-oxocyclobut-1-enylamino ) propanoic acid,
(2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-[4-(3-метил[2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропановая кислота,(2S) -2- (2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- [4- (3-methyl [2,7] naphthyridin-1-ylamino) phenyl] propanoic acid,
(2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропановая кислота,(2S) -2- (2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- [4 - ([2,7] naphthyridin-1-ylamino) phenyl] propane acid,
(2S)-2-(2-бром-4,4-диметил-3-оксоциклобут-1-ениламино]-3-[4-(3-метил[2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропановая кислота,(2S) -2- (2-bromo-4,4-dimethyl-3-oxocyclobut-1-enylamino] -3- [4- (3-methyl [2,7] naphthyridin-1-yloxy) phenyl] propanoic acid ,
(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,5]окт-1-ен-1-ил)амино]3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота и(2S) -2 - [(2-bromo-3-oxospiro [3,5] oct-1-en-1-yl) amino] 3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propane acid and
их соли, сольваты, гидраты, N-оксиды и сложные эфиры карбоновых кислот.their salts, solvates, hydrates, N-oxides and esters of carboxylic acids.
Особенно предпочтительными сложными эфирами карбоновых кислот являются метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый и трет-бутиловый эфиры.Particularly preferred carboxylic acid esters are methyl, ethyl, propyl, isopropyl and tert-butyl esters.
Наиболее предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются:The most preferred compounds of the present invention are:
(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
(2S)-2-[(2-бром-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-bromo-3-oxo-7-oxaspiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid,
(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,6]дек-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-bromo-3-oxospiro [3,6] dec-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
(2S)-2-{(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3-метил[2,7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - {(2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3-methyl [2,7] naphthyridine- 1-yl) oxy] phenyl} propanoic acid,
(2S)-2-{[2-(фенилсульфанил)-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил]амино}-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - {[2- (phenylsulfanyl) -4,4-dimethyl-3-oxo-1-cyclobutenyl] amino} -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid ,
(2S)-2-[(2-хлор-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-chloro-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(3-оксо-2-пиридин-3-илспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропановая кислота,(2S) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} -2- (3-oxo-2-pyridin-3-ylspiro [3,5] non-1-en-1-ylamino ) propanoic acid,
(2S)-2-[(2-йод-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-iodo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {5 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] pyridine- 2-yl} propanoic acid,
(2S)-2-[(2-хлор-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-chloro-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {5 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] pyridine- 2-yl} propanoic acid,
(2S)-2-[(2-хлор-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-chloro-3-oxo-7-oxaspiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid,
(2S)-2-[(2-хлор-3-оксоспиро[3,6]дек-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-chloro-3-oxospiro [3,6] dec-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
(2S)-2-[(2-бром-3,7,7-триоксо-7λ6-тиаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-bromo-3,7,7-trioxo-7λ 6 -thiaspiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3 , 5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid,
(2S)-2-[(2-хлор-3-оксоспиро[3,4]окт-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-chloro-3-oxospiro [3,4] oct-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,4]окт-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-bromo-3-oxospiro [3,4] oct-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
(2S)-2-[(2-метилсульфанил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-methylsulfanyl-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
(2S)-2-(2-фтор-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2- (2-fluoro-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid,
(2S)-2-(2-фтор-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2- (2-fluoro-3-oxo-7-oxaspiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino ] phenyl} propanoic acid,
(2S)-2-[4,4-диметил-2-метилсульфанил-3-оксоциклобут-1-енил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2- [4,4-dimethyl-2-methylsulfanyl-3-oxocyclobut-1-enyl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid,
(2S)-2-[(2-изопропилсульфанил-4,4-диметил-3-оксоциклобут-1-енил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-isopropylsulfanyl-4,4-dimethyl-3-oxocyclobut-1-enyl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid,
(2S)-2-[(2-изопропилсульфанил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-isopropylsulfanyl-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
(2S)-2-[(2-изопропилсульфанил-4,4-диметил-3-оксоциклобут-1-енил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-isopropylsulfanyl-4,4-dimethyl-3-oxocyclobut-1-enyl) amino] -3- [4 - ([2,7] naphthyridin-1-ylamino) phenyl] propanoic acid ,
(2S)-2-[(2-изопропилсульфанил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-isopropylsulfanyl-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- [4 - ([2,7] naphthyridin-1-ylamino] phenyl} propanoic acid
(2S)-2-[(2-изопропилсульфанил-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-isopropylsulfanyl-3-oxo-7-oxaspiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- [4 - ([2,7] naphthyridine- 1-ylamino) phenyl] propanoic acid,
(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,4]окта-1,6-диен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-bromo-3-oxospiro [3,4] octa-1,6-dien-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid,
(2S)-2-[(7-ацетил-2-бром-3-оксо-7-азаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(7-acetyl-2-bromo-3-oxo-7-azaspiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3, 5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid,
(2S)-2-[(2-циклогексил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2 - [(2-cyclohexyl-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-метил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропановая кислота,(2S) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} -2- (2-methyl-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) propanoic acid,
(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(3-оксо-2-пропилспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропановая кислота,(2S) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} -2- (3-oxo-2-propylspiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) propanoic acid,
(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-[1,3]дитиан-2-ил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропановая кислота,(2S) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} -2- (2- [1,3] dithian-2-yl-3-oxospiro [3,5] non-1- en-1-ylamino) propanoic acid,
(2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2- (2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- {4 - [(3,5-dichloro-1-hydroxypyridin-4-carbonyl ) amino] phenyl} propanoic acid,
(2S)-2-(2-хлор-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропановая кислота,(2S) -2- (2-chloro-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- {4 - [(3,5-dichloro-1-hydroxypyridin-4-carbonyl ) amino] phenyl} propanoic acid,
и их соли, сольваты, гидраты, N-оксиды и сложные эфиры карбоновых кислот.and their salts, solvates, hydrates, N-oxides and esters of carboxylic acids.
Особенно предпочтительными сложными эфирами карбоновых кислот являются метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый и трет-бутиловый эфиры.Particularly preferred carboxylic acid esters are methyl, ethyl, propyl, isopropyl and tert-butyl esters.
Особенно подходящими сложными эфирами пролекарственных предшественников соединений настоящего изобретения являются:Particularly suitable esters of prodrug precursors of the compounds of the present invention are:
этил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат,ethyl (2S) -2- (2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate,
изопропил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат,isopropyl (2S) -2- (2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate,
трет-бутил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-пропаноат,tert-butyl (2S) -2- (2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate
1-метилпиперидин-4-ил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат,1-methylpiperidin-4-yl (2S) -2- (2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate,
фенил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноиламино]фенил}пропаноат,phenyl (2S) -2- (2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoylamino] phenyl} propanoate,
циклопентил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат,cyclopentyl (2S) -2- (2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate,
2-имидазол-1-илэтил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат,2-imidazol-1-yl-ethyl (2S) -2- (2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate,
неопентил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат,neopentyl (2S) -2- (2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate,
тетрагидрофуран-3-ил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат,tetrahydrofuran-3-yl (2S) -2- (2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate,
пиридин-4-илметил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат,pyridin-4-ylmethyl (2S) -2- (2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate,
тетрагидропиран-4-ил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат,tetrahydropyran-4-yl (2S) -2- (2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate,
5-метил-2-оксо-[1,3]диоксол-4-илметил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат,5-methyl-2-oxo- [1,3] dioxol-4-ylmethyl (2S) -2- (2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- {4 - [(3,5-Dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate,
1-метилпирролидин-3-ил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат,1-methylpyrrolidin-3-yl (2S) -2- (2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate,
2,3-дигидроксипропил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат и2,3-dihydroxypropyl (2S) -2- (2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate and
тетрагидрофуран-2-илметил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат,tetrahydrofuran-2-ylmethyl (2S) -2- (2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate,
и их соли, сольваты, гидраты и N-оксиды.and their salts, solvates, hydrates and N-oxides.
Соединения настоящего изобретения являются сильными и селективными ингибиторами интегринов α4. Способность указанных соединений к такой активности может быть легко определена с помощью тестов, описанных в нижеследующих примерах.The compounds of the present invention are potent and selective α4 integrin inhibitors. The ability of these compounds to such activity can be easily determined using the tests described in the following examples.
Соединения могут быть использованы для модуляции клеточной адгезии, а в частности, для профилактики и лечения заболеваний или расстройств, включая воспалительные расстройства, в которых определенную роль играет экстравазация лейкоцитов, а поэтому настоящее изобретение относится к использованию указанных соединений в этих целях, а также к их использованию в целях приготовления лекарственного средства для лечения указанных заболеваний или расстройств.The compounds can be used to modulate cell adhesion, and in particular, for the prevention and treatment of diseases or disorders, including inflammatory disorders, in which leukocyte extravasation plays a role, and therefore the present invention relates to the use of these compounds for these purposes, as well as their use for the preparation of a medicament for the treatment of these diseases or disorders.
Заболеваниями или расстройствами такого типа являются воспалительный артрит, такой как ревматоидный артрит, васкулит или полидерматомиозит, рассеянный склероз, отторжение аллотрансплантата, диабет, воспалительные дерматозы, такие как псориаз или дерматит, астма и воспалительное заболевание кишечника.Diseases or disorders of this type are inflammatory arthritis, such as rheumatoid arthritis, vasculitis or polydermatomyositis, multiple sclerosis, allograft rejection, diabetes, inflammatory dermatoses such as psoriasis or dermatitis, asthma and inflammatory bowel disease.
Для профилактики или лечения заболевания соединения настоящего изобретения могут быть введены в виде фармацевтических композиций, а в соответствии со своим другим аспектом настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы (1) в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями или разбавителями.For the prevention or treatment of a disease, the compounds of the present invention can be administered in the form of pharmaceutical compositions, and in accordance with another aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition which comprises a compound of formula (1) in combination with one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients or diluents .
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть изготовлены в форме, подходящей для перорального, трансбуккального, парентерального, интраназального, местного или ректального введения, либо в форме, подходящей для введения путем ингаляции или инсуффляции.The pharmaceutical compositions of the present invention can be made in a form suitable for oral, buccal, parenteral, intranasal, local or rectal administration, or in a form suitable for administration by inhalation or insufflation.
Для перорального введения фармацевтические композиции могут быть получены в форме, например, таблеток, пастилок или капсул, изготовленных стандартными способами и содержащих фармацевтически приемлемые наполнители, такие как связующие агенты (например, набухающий в холодной воде кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или бифосфат кальция); замасливатели (например, стеарат магния, тальк или двуокись кремния); дезинтеграторы (например, картофельный крахмал или гликолят натрия); или смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). На таблетки может быть нанесено покрытие методами, хорошо известными специалистам. Жидкие препараты для перорального введения могут быть приготовлены в форме, например, растворов, сиропов или суспензий, либо они могут быть получены в виде сухого продукта, который перед использованием разводят водой или другим подходящим носителем. Такие жидкие препараты могут быть приготовлены стандартными способами с использованием фармацевтически приемлемых добавок, таких как суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, безводные носители и консерванты. Указанные препараты могут также содержать, если это необходимо, буферные соли, отдушки, красители и подслащивающие агенты.For oral administration, the pharmaceutical compositions can be prepared in the form of, for example, tablets, troches or capsules made by standard methods and containing pharmaceutically acceptable excipients, such as binding agents (for example, corn starch swellable in cold water, polyvinylpyrrolidone or hydroxypropyl methylcellulose); fillers (e.g. lactose, microcrystalline cellulose or calcium bisphosphate); lubricants (e.g. magnesium stearate, talc or silicon dioxide); disintegrants (e.g. potato starch or sodium glycolate); or wetting agents (e.g. sodium lauryl sulfate). The tablets may be coated by methods well known in the art. Liquid preparations for oral administration may be prepared in the form of, for example, solutions, syrups or suspensions, or they may be prepared as a dry product which is reconstituted with water or another suitable vehicle before use. Such liquid preparations can be prepared by standard methods using pharmaceutically acceptable additives, such as suspending agents, emulsifying agents, anhydrous carriers and preservatives. These preparations may also contain, if necessary, buffering salts, perfumes, colorants and sweetening agents.
Препараты для перорального введения могут быть приготовлены так, чтобы они обеспечивали регулируемое высвобождение активного соединения.Preparations for oral administration can be prepared so that they provide controlled release of the active compound.
Для трансбуккального введения указанные композиции могут быть приготовлены в форме таблеток или пастилок стандартным способом.For buccal administration, these compositions may be prepared in the form of tablets or lozenges in a standard manner.
Соединения формулы (1) могут быть приготовлены для парентерального введения путем инъекции, например, инъекции болюса, или вливания. Композиции для инъекции могут быть приготовлены в виде разовой лекарственной формы, например, в стеклянной ампуле, или в виде упаковок для многократного приема лекарственного средства, например, стеклянных сосудов. Композиции для инъекции могут быть получены в форме суспензий, растворов или эмульсий в масляном или водном носителях, и могут содержать технологические добавки, такие как суспендирующие агенты, стабилизаторы, консерванты и/или диспергирующие агенты. Альтернативно активный ингредиент может быть получен в форме порошка, который перед использованием разводят подходящим носителем, например, стерильной апирогенной водой.The compounds of formula (1) can be prepared for parenteral administration by injection, for example, bolus injection, or infusion. Compositions for injection can be prepared in the form of a single dosage form, for example, in a glass ampoule, or in the form of packages for repeated administration of a medicine, for example, glass vessels. Compositions for injection can be obtained in the form of suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous vehicles, and may contain processing aids, such as suspending agents, stabilizers, preservatives and / or dispersing agents. Alternatively, the active ingredient may be prepared in powder form, which is reconstituted with a suitable vehicle, for example sterile pyrogen-free water, before use.
Помимо описанных выше композиций соединения формулы (1) могут быть изготовлены в виде депо-препарата. Такие композиции пролонгированного действия могут быть введены посредством имплантации или путем внутримышечной инъекции. Для интерназального введения или для введения путем ингаляции доставка композиций настоящего изобретения обычно осуществляется в виде аэрозольного спрея в упаковках пульверизаторного типа или в ингаляторах с использованием подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, двуокиси углерода или другого подходящего газа или газовой смеси.In addition to the compositions described above, the compounds of formula (1) can be formulated as a depot preparation. Such sustained release formulations may be administered by implantation or by intramuscular injection. For intranasal administration or for administration by inhalation, the compositions of the present invention are usually delivered in the form of an aerosol spray in spray-type packages or in inhalers using a suitable propellant, for example, dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide or other suitable gas or gas mixture.
Такие композиции могут, если это необходимо, быть включены в упаковки или дозаторы, которые могут содержать одну или несколько разовых лекарственных форм, содержащих активный ингредиент. Эта упаковка или дозатор может быть снабжена инструкциями по введению лекарственного средства.Such compositions may, if necessary, be included in packages or dispensers, which may contain one or more unit dosage forms containing the active ingredient. This package or dispenser may be provided with instructions for administering the drug.
Количество соединения настоящего изобретения, необходимое для профилактики или лечения конкретного состояния, может варьироваться в зависимости от выбранного соединения и состояния пациента, подвергаемого лечению. Однако в основном ежедневные дозы могут варьироваться в пределах примерно от 100 нг/кг до 100 мг/кг, например, в пределах от 0,01 до 40 мг/кг массы тела, для перорального или трансбуккального введения; примерно от 10 нг/кг до 50 мг/кг массы тела для парентерального введения и примерно от 0,05 до 1000 мг, например, примерно от 0,5 до 1000 мг для интраназального введения или для введения путем ингаляции или инсуффляции.The amount of a compound of the present invention needed to prevent or treat a particular condition may vary depending on the compound selected and the condition of the patient being treated. However, in general, daily doses may range from about 100 ng / kg to 100 mg / kg, for example, from 0.01 to 40 mg / kg body weight, for oral or buccal administration; from about 10 ng / kg to 50 mg / kg body weight for parenteral administration; and from about 0.05 to 1000 mg, for example, from about 0.5 to 1000 mg for intranasal administration or for administration by inhalation or insufflation.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены различными способами, в основном, как описано ниже, а более конкретно, как описано в нижеследующих примерах. В способах, описанных ниже, символы Ar1, Ar2, Alk, R1, R2, R3, L1, L2, Alk1, Rх, Rу, Rz и n, если они присутствуют в этих формулах, означают группы, определенные выше для соединений формулы (1), если это не оговорено особо. В описанных ниже реакциях может оказаться необходимым, чтобы реакционноспособные функциональные группы, например, гидрокси-, амино-, тио- или карбоксигруппы, присутствие которых желательно в конечном продукте, были защищены во избежание осуществления нежелательных реакций. При этом могут быть использованы стандартные защитные группы, описанные в литературе [см., например, Green, T.W., «Protective Groups in Organic Synthesis», John Wiley and Sons, 1999]. В некоторых случаях реакция снятия защиты может быть проведена в конечной стадии синтеза соединения формулы (1), причем описанные ниже способы удаления таких защитных групп также входят в объем настоящего изобретения. Для удобства все нижеследующие способы описаны для получения соединения формулы (1), при этом очевидно, что это описание в равной степени относится и к получению соединений формулы (2).The compounds of the present invention can be obtained in various ways, mainly as described below, and more specifically, as described in the following examples. In the methods described below, the symbols Ar 1 , Ar 2 , Alk, R 1 , R 2 , R 3 , L 1 , L 2 , Alk 1 , R x , R y , R z and n, if they are present in these formulas , mean groups defined above for compounds of formula (1), unless otherwise indicated. In the reactions described below, it may be necessary that the reactive functional groups, for example, hydroxy, amino, thio, or carboxy groups, the presence of which is desirable in the final product, are protected to prevent undesired reactions. In this case, standard protective groups described in the literature can be used [see, for example, Green, TW, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, 1999]. In some cases, the deprotection reaction may be carried out at the final stage of the synthesis of the compound of formula (1), wherein the methods for removing such protecting groups described below are also within the scope of the present invention. For convenience, all of the following methods are described for preparing a compound of formula (1), it being understood that this description applies equally to the preparation of compounds of formula (2).
Таким образом, в соответствии с другим аспектом настоящего изобретения соединение формулы (1), в котором R представляет группу -СО2Н, может быть получено путем гидролиза сложного эфира формулы (1а):Thus, in accordance with another aspect of the present invention, a compound of formula (1) in which R represents a —CO 2 H group can be obtained by hydrolysis of an ester of formula (1a):
где Alk представляет группуwhere Alk represents a group
[где Alk7 представляет алкильную группу, например, С1-6алкильную группу].[where Alk 7 represents an alkyl group, for example, a C 1-6 alkyl group].
Гидролиз может быть осуществлен с использованием либо кислоты, либо основания в зависимости от природы Alk7, например, органической кислоты, такой как трифторуксусная кислота, или неорганического основания, такого как гидроксид лития, натрия или калия, необязательно в водном органическом растворителе, таком как амид, например, замещенный амид, такой как диметилформамид; эфир, например, циклический эфир, такой как тетрагидрофуран или диоксан, или спирт, например, метанол, при температуре от температуры окружающей среды до температуры кипения с обратным холодильником. При необходимости могут быть использованы смеси указанных растворителей.Hydrolysis can be carried out using either an acid or a base, depending on the nature of Alk 7 , for example, an organic acid, such as trifluoroacetic acid, or an inorganic base, such as lithium, sodium or potassium hydroxide, optionally in an aqueous organic solvent, such as amide for example, a substituted amide such as dimethylformamide; an ether, for example, a cyclic ether, such as tetrahydrofuran or dioxane, or an alcohol, for example methanol, at a temperature from ambient temperature to reflux temperature. If necessary, mixtures of these solvents can be used.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения соединение формулы (1) может быть получено путем конденсации соединения формулы (3):In accordance with another aspect of the present invention, a compound of formula (1) can be obtained by condensation of a compound of formula (3):
где соединения формулы (3) присутствуют в виде двух таутомерных изомеров, (3а) и (3b), в растворе с амином формулы R1R2NH, спиртом формулы R1ОН или с тиолом формулы R1SH. Эта реакция может быть осуществлена в инертном растворителе или в смеси растворителей, например, в углеводороде, таком как ароматический углеводород, например, бензол или толуол и/или галогенированный углеводород, такой как 1,2-дихлорэтан или дихлорметан, при температуре от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником. При необходимости, например, если используется соль амина R1R2NH, может быть добавлено органическое основание, такое как диизопропилэтиламин.where the compounds of formula (3) are present in the form of two tautomeric isomers, (3a) and (3b), in solution with an amine of the formula R 1 R 2 NH, an alcohol of the formula R 1 OH or with a thiol of the formula R 1 SH. This reaction can be carried out in an inert solvent or in a mixture of solvents, for example, a hydrocarbon, such as an aromatic hydrocarbon, such as benzene or toluene and / or a halogenated hydrocarbon, such as 1,2-dichloroethane or dichloromethane, at a temperature of from 0 ° C. to boiling temperature under reflux. If necessary, for example, if an amine salt of R 1 R 2 NH is used, an organic base such as diisopropylethylamine can be added.
Любая группа карбоновой кислоты, присутствующая в промежуточном соединении формулы (3), или амин R1R2NH, спирт R1ОН или тиол R1SH, если необходимо, могут быть защищены в процессе реакции замещения, например, в виде этилового эфира. Затем нужная кислота может быть получена путем последующего гидролиза, например, в частности, как описано выше, и в основном, как описано ниже.Any carboxylic acid group present in the intermediate of formula (3), or an amine R 1 R 2 NH, an alcohol R 1 OH or a thiol R 1 SH, if necessary, can be protected during the substitution reaction, for example, in the form of ethyl ether. Then the desired acid can be obtained by subsequent hydrolysis, for example, in particular, as described above, and basically, as described below.
Реакция замещения может быть также осуществлена на промежуточном соединении формулы (4) (см. ниже) в условиях, описанных выше.The substitution reaction can also be carried out on an intermediate of formula (4) (see below) under the conditions described above.
При необходимости реакция замещения может быть осуществлена на промежуточном соединении формулы (3), где R1R2NH, R1ОН или R1SH связаны, например, посредством группы R, R1 или R3, с твердым носителем, таким как полистироловая смола. После проведения реакции нужное соединение формулы (1) может быть отделено от носителя любым стандартным способом в зависимости от выбранной исходной связи.If necessary, a substitution reaction can be carried out on an intermediate of formula (3), where R 1 R 2 NH, R 1 OH or R 1 SH are connected, for example, via a group R, R 1 or R 3 , with a solid carrier, such as polystyrene resin. After the reaction, the desired compound of formula (1) can be separated from the carrier by any standard method, depending on the selected starting bond.
Промежуточные соединения формулы (3), R1R2NH, R1ОН или R1SH могут быть получены из более простых известных соединений одним или несколькими стандартными методами синтеза, включая реакции замещения, окисления, восстановления или расщепления. Конкретными способами осуществления реакции замещения являются стандартные процедуры алкилирования, арилирования, гетероарилирования, ацилирования, тиоацилирования, галогенирования, сульфонилирования, нитрования, формилирования и сочетания. При этом следует отметить, что эти методы могут быть также использованы для получения или модификации других соединений формулы (1) и (2а), (2b), (2c) и (2d), если соответствующие функциональные группы присутствуют в этих соединениях.Intermediates of formula (3), R 1 R 2 NH, R 1 OH, or R 1 SH can be prepared from simpler known compounds using one or more standard synthetic methods, including substitution, oxidation, reduction, or cleavage reactions. Specific methods for carrying out the substitution reaction are standard procedures for the alkylation, arylation, heteroarylation, acylation, thioacylation, halogenation, sulfonylation, nitration, formylation and combination. It should be noted that these methods can also be used to obtain or modify other compounds of formula (1) and (2a), (2b), (2c) and (2d), if the corresponding functional groups are present in these compounds.
Таким образом, промежуточные соединения формулы (3) могут быть получены путем гидролиза промежуточных соединений формулы (4):Thus, intermediate compounds of formula (3) can be obtained by hydrolysis of intermediate compounds of formula (4):
где Rа представляет С1-6алкильную группу или силильную группу, такую как трет-бутилдиметилсилильную группу.where R a represents a C 1-6 alkyl group or a silyl group, such as a tert-butyldimethylsilyl group.
Гидролиз может быть осуществлен с использованием кислоты, например, неорганической кислоты, такой как соляная кислота, в органическом растворителе, таком как эфир, например, диэтиловый эфир или спирт, например этанол, необязательно в присутствии добавленной воды при температуре от примерно температуры окружающей среды до 80°С.The hydrolysis can be carried out using an acid, for example, an inorganic acid, such as hydrochloric acid, in an organic solvent, such as ether, for example diethyl ether or alcohol, for example ethanol, optionally in the presence of added water at a temperature from about ambient temperature to 80 ° C.
Промежуточные соединения формулы (4) могут быть получены посредством реакции циклоприсоединения промежуточного соединения формулы (5):Intermediates of formula (4) can be prepared by a cycloaddition reaction of an intermediate of formula (5):
с кетоном формулы (6):with a ketone of formula (6):
полученным предварительно или образованным in situ в процессе реакции циклоприсоединения из хлорангидрида формулы (7):obtained previously or formed in situ during the cycloaddition reaction from an acid chloride of the formula (7):
Эта реакция может быть осуществлена в присутствии органического основания, такого как амин, например, триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин или циклический амин, такой как пиридин или N-метилморфолин, необязательно в органическом растворителе, таким как эфир, например, диэтиловый эфир или диизопропиловый эфир.This reaction can be carried out in the presence of an organic base such as an amine, for example triethylamine or N, N-diisopropylethylamine or a cyclic amine such as pyridine or N-methylmorpholine, optionally in an organic solvent such as ether, for example diethyl ether or diisopropyl ether.
Хлорангидриды формулы (7) могут быть получены из соответствующих кислот стандартным методом получения галогенангидридов, например, посредством взаимодействия с тионилхлоридом или оксалилхлоридом в стандартных условиях, хорошо известных специалистам.Chlorides of formula (7) can be prepared from the corresponding acids by a standard halide preparation method, for example by reaction with thionyl chloride or oxalyl chloride under standard conditions well known to those skilled in the art.
Соединения формулы (1а), в которых Rz представляет, например, атом галогена, могут быть получены из соединений формулы (1а), где Rz представляет атом водорода, посредством реакции взаимодействия с галогеновым источником, таким как бром или галогенсукцинамид, например, хлор- или бромсукцинамид. Эта реакция может быть осуществлена в растворителе, таком как эфир, например, циклический эфир, такой как тетрагидрофуран, при температуре от примерно 0 до 30°С. Если в качестве галогенового источника используется бром, то указанное взаимодействие может быть, но необязательно, осуществлено в присутствии добавленного основания, такого как амин, например, триэтиламин.Compounds of formula (1a) in which R z represents, for example, a halogen atom, can be obtained from compounds of formula (1a), where R z represents a hydrogen atom, by reacting with a halogen source such as bromine or halogen succinamide, for example, chlorine - or bromosuccinamide. This reaction can be carried out in a solvent, such as an ether, for example, a cyclic ether, such as tetrahydrofuran, at a temperature of from about 0 to 30 ° C. If bromine is used as the halogen source, this interaction may, but not necessarily, be carried out in the presence of an added base such as an amine, for example triethylamine.
Другие соединения формулы (1а), в которых Rz означает -L1(Alk1)n(R3)v, где L1 представляет, например, Se, S, О или N(R8), могут быть получены посредством реакции взаимодействия промежуточного соединения формулы HL1(Alk1)n(R3)v с соединением формулы (1а), где Rz представляет атом водорода. Эта реакция может быть осуществлена в органическом растворителе, таком как эфир, например, циклический эфир, такой как тетрагидрофуран, примерно при комнатной температуре, необязательно в присутствии основания, такого как амин, например, триэтиламин.Other compounds of formula (1a) in which R z is —L 1 (Alk 1 ) n (R 3 ) v , where L 1 is, for example, Se, S, O or N (R 8 ), can be prepared by reaction the interaction of the intermediate compounds of formula HL 1 (Alk 1 ) n (R 3 ) v with the compound of formula (1a), where R z represents a hydrogen atom. This reaction can be carried out in an organic solvent, such as an ether, for example, a cyclic ether, such as tetrahydrofuran, at about room temperature, optionally in the presence of a base, such as an amine, for example triethylamine.
Промежуточные соединения формулы (4) могут быть также получены из производных скваровой кислоты хорошо известными методами, описанными MacDougall, J. M. et al., J. Org. Chem., 64, 5979-83 (1999); Hergueta, R. A., J. Org. Chem., 64, 5979-83 (1999); Heileman, V. J. et al., J. Am. Chem. Soc., 120, 3801-2 (1998); Yamamoto, Y. et al., J. Org. Chem., 62, 1292-8 (1997); Zhag, D. et al., J. Org. Chem., 61, 2594-5 (1996); Petasis, N. A. et al., Synlett, 155-6 (1996); Petasis, N.A. et al., Tetrahedron Lett., 36, 6001-4 (1995); Tumbull, P. et al., J. Org. Chem., 60, 644-9 (1995); Yerxa, B. R. et al., Tetrahedron, 50, 6173-80 (1994); Ezcurra, J. E. et al., Tetrahedron Lett., 34, 6177-80, (1993); Ohno, M. et al., Tetrahedron Lett., 34, 4807-10 (1993); Yerxa, B. R. et al., Tetrahedron Lett., 33, 7811-14 (1992); Xu, S. L. et al., J. Org. Chem., 57, 326-8 (1992) and Kravs, J. L. et al., Tetrahedron Lett., 28, 1765-8 (1987).Intermediates of formula (4) can also be prepared from squaric acid derivatives by well-known methods described by MacDougall, J. M. et al., J. Org. Chem., 64, 5979-83 (1999); Hergueta, R. A., J. Org. Chem., 64, 5979-83 (1999); Heileman, V. J. et al., J. Am. Chem. Soc., 120, 3801-2 (1998); Yamamoto, Y. et al., J. Org. Chem., 62, 1292-8 (1997); Zhag, D. et al., J. Org. Chem., 61, 2594-5 (1996); Petasis, N. A. et al., Synlett, 155-6 (1996); Petasis, N.A. et al., Tetrahedron Lett., 36, 6001-4 (1995); Tumbull, P. et al., J. Org. Chem., 60, 644-9 (1995); Yerxa, B. R. et al., Tetrahedron, 50, 6173-80 (1994); Ezcurra, J. E. et al., Tetrahedron Lett., 34, 6177-80, (1993); Ohno, M. et al., Tetrahedron Lett., 34, 4807-10 (1993); Yerxa, B. R. et al., Tetrahedron Lett., 33, 7811-14 (1992); Xu, S. L. et al., J. Org. Chem., 57, 326-8 (1992) and Kravs, J. L. et al., Tetrahedron Lett., 28, 1765-8 (1987).
Другие соединения настоящего изобретения и их промежуточные соединения могут быть получены путем алкилирования, арилирования или гетероарилирования. Так, например, соединения, содержащие группу -L1Н или -L2Н (где каждый из L1 и L2 представляет линкерный атом или линкерную группу), могут быть обработаны агентом сочетания R3(Alk1)nХ1 или Ar1Х1 соответственно, где Х1 представляет уходящий атом или уходящую группу, например, атом галогена, такой как атом фтора, брома, йода или хлора, или сульфонилоксигруппу, такую как алкилсульфонилоксигруппа, например, трифторметилсульфонилоксигруппа или арилсульфонилоксигруппа, например, пара-толуолсульфонилоксигруппа.Other compounds of the present invention and their intermediates may be prepared by alkylation, arylation or heteroarylation. Thus, for example, compounds containing the group —L 1 H or —L 2 H (where each of L 1 and L 2 represents a linker atom or linker group) can be treated with a combination agent R 3 (Alk 1 ) n X 1 or Ar 1 X 1, respectively, where X 1 represents a leaving atom or a leaving group, for example, a halogen atom such as a fluorine, bromine, iodine or chlorine atom, or a sulfonyloxy group, such as an alkylsulfonyloxy group, for example, a trifluoromethylsulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group, for example, para-toluenes
Эта реакция может быть осуществлена в присутствии основания, такого как карбонат, например, карбонат цезия или калия, алкоксид, например, трет-бутоксид калия, или гидрид, например, гидрид натрия, или органический амин, например, триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, или циклический амин, такой как N-метилморфолин или пиридин, в биполярном апротонном растворителе, таком как амид, например, замещенный амид, такой как диметилформамид, или эфир, например, циклический эфир, такой как тетрагидрофуран.This reaction can be carried out in the presence of a base, such as a carbonate, for example cesium or potassium carbonate, an alkoxide, for example potassium tert-butoxide, or a hydride, for example sodium hydride, or an organic amine, for example triethylamine or N, N-diisopropylethylamine or a cyclic amine, such as N-methylmorpholine or pyridine, in a bipolar aprotic solvent, such as an amide, for example, a substituted amide, such as dimethylformamide, or an ether, for example, a cyclic ether, such as tetrahydrofuran.
Соединения формулы Ar1Х1 могут быть получены из спиртов формулы Ar1ОН посредством реакции взаимодействия с галогенирующим агентом, например, оксигалогенидом фосфора, таким как оксихлорид фосфора, при повышенной температуре, например, при 110°С.Compounds of formula Ar 1 X 1 can be prepared from alcohols of formula Ar 1 OH by reaction with a halogenating agent, for example, phosphorus oxyhalide, such as phosphorus oxychloride, at elevated temperatures, for example, at 110 ° C.
Промежуточные спирты формулы Ar1ОН, где Ar1, например, представляет 2,6-нафтиридин, могут быть получены методами, хорошо известными специалистам в данной области, например, методом, описанным Sakamoto T. et al. [Chem. Pharm. Bull., 33, 626-633 (1985)].Intermediate alcohols of the formula Ar 1 OH, where Ar 1 , for example, is 2,6-naphthyridine, can be prepared by methods well known to those skilled in the art, for example, by the method described by T. Sakamoto et al. [Chem. Pharm. Bull., 33, 626-633 (1985)].
Альтернативно алкилирующие агенты формулы Ar1Х1, где, например, Ar1 представляет 2,6-нафтиридин, могут быть получены посредством взаимодействия N-оксида или N,N'-диоксида 2,6-нафтиридина с галогенирующим агентом, например, оксигалогенидом фосфора, таким как оксихлорид фосфора, с получением 1-галоген- или 1,5-дигалоген-2,6-нафтиридина соответственно. В случае 1,5-дигалоген-2,6-нафтиридина каждый атом галогена может быть отдельно замещен реагентом, таким как HL2Ar2AlkN(R2)Н или HL3(Alk2)tL4(R4)u соответствующими методами, описанными выше.Alternatively, alkylating agents of the formula Ar 1 X 1 , where, for example, Ar 1 is 2,6-naphthyridine, can be prepared by reacting N-oxide or N, N'-2,6-naphthyridine dioxide with a halogenating agent, for example, phosphorus oxyhalide such as phosphorus oxychloride to give 1-halogen or 1,5-dihalo-2,6-naphthyridine, respectively. In the case of 1,5-dihalo-2,6-naphthyridine, each halogen atom can be individually substituted with a reagent such as HL 2 Ar 2 AlkN (R 2 ) H or HL 3 (Alk 2 ) t L 4 (R 4 ) u corresponding the methods described above.
N-оксиды и N,N'-диоксиды 2,6-нафтиридина могут быть получены из соответствующих 2,6-нафтиридинов общими методами синтеза N-оксидов, описанными ниже, либо они могут быть синтезированы методами, описанными Numata A. et al. (Synthesis, 1999, 306-311).N-oxides and N, N'-dioxides of 2,6-naphthyridine can be obtained from the corresponding 2,6-naphthyridines by the general methods for the synthesis of N-oxides described below, or they can be synthesized by the methods described by Numata A. et al. (Synthesis, 1999, 306-311).
Другие алкилирующие агенты формулы Ar1Х1, где, например, Ar1 представляет 2,6-нафтиридин, могут быть получены методами, описанными Giacomello G. et al. [Tetrahedron Letters, 1117-1121 (1965)], Tan, R. and Taurins, A. [Tetrahedron Lett., 2737-2744 (1965)], Ames, D. E. and Dodds, W. D. [J. Chem. Soc. Perkin, 1, 705-710 (1972)] and Alhaique, F. et al. [Tetrahedron Lett., 173-174 (1975)].Other alkylating agents of the formula Ar 1 X 1 , where, for example, Ar 1 is 2,6-naphthyridine, can be obtained by the methods described by Giacomello G. et al. [Tetrahedron Letters, 1117-1121 (1965)], Tan, R. and Taurins, A. [Tetrahedron Lett., 2737-2744 (1965)], Ames, DE and Dodds, WD [J. Chem. Soc. Perkin, 1, 705-710 (1972)] and Alhaique, F. et al. [Tetrahedron Lett., 173-174 (1975)].
Промежуточные спирты формулы Ar1ОН, где Ar1 представляет необязательно замещенную 2,7-нафтиридин-1-ильную группу, могут быть получены методами, хорошо известными специалистам в данной области, например, методом, описанный Sakamoto, T. et al. [Chem. Pharm. Bull., 33 626-633 (1985) или Baldwin, J.J. et al. [J. Org. Chem., 43, 4878-4880 (1978)]. Так, например, синтез промежуточных 3-замещенных 2,7-нафтиридин-1-ильных групп формулы Ar1ОН, описанный на схеме 1, может быть осуществлен модифицированным методом Болдуина.Intermediate alcohols of the formula Ar 1 OH, where Ar 1 is an optionally substituted 2,7-naphthyridin-1-yl group, can be prepared by methods well known to those skilled in the art, for example, the method described by Sakamoto, T. et al. [Chem. Pharm. Bull., 33 626-633 (1985) or Baldwin, JJ et al. [J. Org. Chem., 43, 4878-4880 (1978)]. For example, the synthesis of intermediate 3-substituted 2,7-naphthyridin-1-yl groups of the formula Ar 1 OH described in Scheme 1 can be carried out by a modified Baldwin method.
В результате взаимодействия необязательно замещенного 4-метил-3-цианопиридина формулы (8) с ди-С1-6алкилацеталем N,N-диметилформамида, например, с диэтилацеталем N,N-диметилформамида в биполярном растворителе, таком как амид, например, замещенный амид, такой как диметилформамид, при повышенной температуре, например, 140-150°С, получают соединение формулы (9) или (10) или их смесь, в зависимости от природы группы R16.As a result of the interaction of the optionally substituted 4-methyl-3-cyanopyridine of formula (8) with N, N-dimethylformamide di-C 1-6 alkyl acetal, for example, N, N-dimethylformamide diethyl acetal in a bipolar solvent such as an amide, for example, substituted an amide, such as dimethylformamide, at an elevated temperature, for example, 140-150 ° C., a compound of formula (9) or (10) or a mixture thereof is obtained, depending on the nature of the group R 16 .
Соединения формулы (9) или (10) могут быть циклизованы с получением 3-замещенного 2,7-нафтиридин-1-илового спирта формулы (11) путем обработки кислотой, например, неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота или бромистоводородная кислота, или кислотным газом, таким как хлористый водород в органическом растворителе, например, в органической кислоте, такой как уксусная кислота, необязательно в присутствии воды, при температуре, от примерно температуры окружающей среды до 50°С.Compounds of formula (9) or (10) can be cyclized to produce a 3-substituted 2,7-naphthyridin-1-yl alcohol of formula (11) by treatment with an acid, for example, an inorganic acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, or acidic gas, such as hydrogen chloride in an organic solvent, for example, in an organic acid, such as acetic acid, optionally in the presence of water, at a temperature from about ambient temperature to 50 ° C.
Альтернативно алкилирующие агенты формулы Ar1Х1, где Ar1 представляет необязательно замещенную 2,7-нафтиридин-1-ильную группу, могут быть получены посредством взаимодействия N-оксида или N,N'-диоксида 2,7-нафтиридина с галогенирующим агентом, например, оксигалогенидом фосфора, таким как оксихлорид фосфора, с получением 1-галоген- или 1,6-дигалоген- и/или 1,8-дигалоген-2,7-нафтиридина соответственно. В случае 1,6-дигалоген- и/или 1,8-дигалоген-2,6-нафтиридинов, каждый атом галогена может быть отдельно замещен реагентом, таким как HL2Ar2AlkN(R2)Н или HL3(Alk2)tL4(R4)u соответствующими методами, описанными выше.Alternatively, alkylating agents of the formula Ar 1 X 1 , where Ar 1 is an optionally substituted 2,7-naphthyridin-1-yl group, can be obtained by reacting the N-oxide or N, N'-2,7-naphthyridine dioxide with a halogenating agent, for example, phosphorus oxyhalide, such as phosphorus oxychloride, to give 1-halogen or 1,6-dihalo and / or 1,8-dihalo-2,7-naphthyridine, respectively. In the case of 1,6-dihalo- and / or 1,8-dihalo-2,6-naphthyridines, each halogen atom may be individually substituted with a reagent such as HL 2 Ar 2 AlkN (R 2 ) H or HL 3 (Alk 2 ) t L 4 (R 4 ) u by the appropriate methods described above.
N-оксиды и N,N'-диоксиды 2,7-нафтиридина могут быть получены из соответствующих 2,7-нафтиридинов общими методами синтеза N-оксидов, описанными ниже, либо они могут быть синтезированы методами, описанными Numata A. et al. (Synthesis, 1999, 306-311).N-oxides and N, N'-dioxides of 2,7-naphthyridine can be obtained from the corresponding 2,7-naphthyridines by the general methods for the synthesis of N-oxides described below, or they can be synthesized by the methods described by Numata A. et al. (Synthesis, 1999, 306-311).
Другие алкилирующие агенты формулы Ar1Х1, где, например, Ar1 представляет 2,7-нафтиридин-1-ил, могут быть получены методами, описанными Wenkert E. et al., J. Am. Chem. Soc., 89, 6741-5 (1967), and Aust. J. Chem. 433 (1972), and Sheffield D.J. J. Chem. Soc. Perkin. Trans I, 2506 (1972).Other alkylating agents of the formula Ar 1 X 1 , where, for example, Ar 1 is 2,7-naphthyridin-1-yl, can be obtained by the methods described by Wenkert E. et al., J. Am. Chem. Soc., 89, 6741-5 (1967), and Aust. J. Chem. 433 (1972), and Sheffield DJJ Chem. Soc. Perkin. Trans I, 2506 (1972).
Промежуточные спирты формулы Ar1ОН, где Ar1 представляет 3-замещенную изохинолин-1-ильную группу, могут быть получены методами, хорошо известными специалистам в данной области, например, методом, описанным Wu M.-J. et al. Tetrahedron, 55, 13193-200 (1999), Hiebl J. et al. Tetrahedron Lett., 40, 7935-8 (1999), Nagarajan A. et al. Indian J. Chem., Sect. B, 28B, 67-78 (1989), Brun E. M. et al. Synlett, 7, 1088-90 (1999) and Brun, E. M. et al. Synthesis, 273-280 (2000).Intermediate alcohols of the formula Ar 1 OH, where Ar 1 is a 3-substituted isoquinolin-1-yl group, can be prepared by methods well known to those skilled in the art, for example, by the method described by Wu M.-J. et al. Tetrahedron, 55, 13193-200 (1999), Hiebl J. et al. Tetrahedron Lett., 40, 7935-8 (1999), Nagarajan A. et al. Indian J. Chem., Sect. B, 28B, 67-78 (1989), Brun EM et al. Synlett, 7, 1088-90 (1999) and Brun, EM et al. Synthesis, 273-280 (2000).
Другие алкилирующие агенты формулы Ar1Х1, где, например, Ar1 представляет изохинолин-1-ильную группу, могут быть получены методами, описаннымм Falk H. et al. Monatsch. Chem., 25, 325-33 (1994) and Deady, L. W. et al. Aust. J. Chem., 42, 1029-34 (1989).Other alkylating agents of the formula Ar 1 X 1 , where, for example, Ar 1 represents an isoquinolin-1-yl group, can be obtained by the methods described by Falk H. et al. Monatsch. Chem., 25, 325-33 (1994) and Deady, LW et al. Aust. J. Chem., 42, 1029-34 (1989).
В другом примере промежуточные соединения формулы R1R2NH могут быть получены посредством взаимодействия соединения формулы Ar1L2Н с соединением формулы Х1Ar2AlkN(R2)Н в реакционных условиях, описанных выше.In another example, intermediates of formula R 1 R 2 NH can be prepared by reacting a compound of formula Ar 1 L 2 H with a compound of formula X 1 Ar 2 AlkN (R 2 ) H under the reaction conditions described above.
Соединения формулы Ar1L2Н, где, например, Ar1 представляет 2,6-нафтиридин, а L2 представляет группу -N(R8), могут быть получены из замещенных 4-циано-3-цианометилпиридинов методами, описанными Alhaique, F. et al. (там же и Gazz. Chim. Ital., 1975, 105, 1001-1009) или из 3-формилпиридинов методами, описанными Molina, P. et al. (Tetrahedron, 1992, 48, 4601-4616).Compounds of the formula Ar 1 L 2 H, where, for example, Ar 1 is 2,6-naphthyridine and L 2 is the group —N (R 8 ), can be prepared from substituted 4-cyano-3-cyanomethylpyridines by the methods described by Alhaique, F. et al. (ibid. Gazz. Chim. Ital., 1975, 105, 1001-1009) or from 3-formylpyridines by the methods described by Molina, P. et al. (Tetrahedron, 1992, 48, 4601-4616).
Соединения формулы Ar1L2Н, где, например, Ar1 представляет 2,7-нафтиридин-1-ильную группу, а L2 представляет группу -N(R8)-, могут быть получены из замещенных 4-формилпиридинов методами, описанными Molina, P. et al. Tetrahedron, 48, 4601-4616 (1992), или методами, описанными в патенте США №3938367.Compounds of the formula Ar 1 L 2 H, where, for example, Ar 1 represents a 2,7-naphthyridin-1-yl group and L 2 represents a —N (R 8 ) - group, can be prepared from substituted 4-formylpyridines by the methods described Molina, P. et al. Tetrahedron, 48, 4601-4616 (1992), or by the methods described in US patent No. 3938367.
Соединения формулы Ar1L2Н, где, например, Ar1 представляет 3-замещенную изохинолин-1-ильную группу, а L2 представляет группу -N(R8)-, могут быть получены методами Bordner, J. et al. J. Med. Chem., 31, 1036-9 (1988), Tovar J. D. et al. J. Org. Chem., 64, 6499-6504 (1999), Karser E. M. et al. Synthesis, 11, 805-6 (1974), and Molino, P. et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 1727-31 (1990).Compounds of the formula Ar 1 L 2 H, where, for example, Ar 1 represents a 3-substituted isoquinolin-1-yl group and L 2 represents a —N (R 8 ) - group, can be prepared by the methods of Bordner, J. et al. J. Med. Chem., 31, 1036-9 (1988), Tovar JD et al. J. Org. Chem., 64, 6499-6504 (1999), Karser EM et al. Synthesis, 11, 805-6 (1974), and Molino, P. et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 1727-31 (1990).
В другом примере соединения, содержащие -L1Н или -L2Н или группу, определенную выше, могут быть функционализированы путем ацилирования или тиоацилирования, например, посредством взаимодействия с одним из алкилирующих агентов, описанных выше, но в котором Х1 заменен группами -С(О)Х2, -С(S)Х2, -N(R8)СОХ2 или -N(R8)С(S)Х2, где Х2 представляет уходящий атом или уходящую группу, описанные для Х1. Эта реакция может быть осуществлена в присутствии основания, такого как гидрид, например, гидрид натрия, или амин, например, триэтиламин или N-метилморфолин, в растворителе, таком как галогенированный углеводород, например, дихлорметан или тетрахлорметан или амид, например, диметилформамид, например, при температуре окружающей среды. Альтернативно ацилирование может быть осуществлено в тех же условиях с использованием кислоты (например, одного из алкилирующих агентов, описанных выше, где Х1 заменен группой -СО2Н) в присутствии конденсирующего агента, например, диимида, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида или N,N'-дициклогексилкарбодиимида, предпочтительно в присутствии катализатора, такого как N-гидрокси-соединение, например, N-гидрокситриазол, такой как 1-гидроксибензотриазол. Альтернативно перед осуществлением нужной реакции ацилирования указанная кислота может быть подвергнута взаимодействию с хлорформиатом, например, этилхлорформиатом.In another example, compounds containing -L 1 H or -L 2 H or a group as defined above may be functionalized by acylation or thioacylation, for example, by reaction with one of the alkylating agents described above, but in which X 1 is replaced by - C (O) X 2 , —C (S) X 2 , —N (R 8 ) COX 2, or —N (R 8 ) C (S) X 2 , where X 2 represents a leaving atom or a leaving group described for X 1 . This reaction can be carried out in the presence of a base, such as a hydride, for example sodium hydride, or an amine, for example triethylamine or N-methylmorpholine, in a solvent such as a halogenated hydrocarbon, for example dichloromethane or carbon tetrachloride or an amide, for example dimethylformamide, for example at ambient temperature. Alternatively, the acylation can be carried out under the same conditions using an acid (for example, one of the alkylating agents described above, where X 1 is replaced by a group —CO 2 H) in the presence of a condensing agent, for example, a diimide such as 1- (3-dimethylaminopropyl ) -3-ethylcarbodiimide or N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, preferably in the presence of a catalyst, such as an N-hydroxy compound, for example, N-hydroxytriazole, such as 1-hydroxybenzotriazole. Alternatively, the acid may be reacted with chloroformate, for example ethyl chloroformate, before the desired acylation reaction is carried out.
В другом примере соединения могут быть получены путем сульфонилирования соединения, содержащего группу -ОН, посредством его взаимодействия с одним из вышеуказанных алкилирующих агентов, но где Х1 заменен группами -S(О)Hal или -SO2Hal [где Hal представляет атом галогена, такой как, атом хлора] в присутствии основания, например, неорганического основания, такого как гидрид натрия в растворителе, таком как амид, например, замещенный амид, такой как диметилформамид, например, при комнатной температуре.In another example, compounds can be prepared by sulfonylation of a compound containing an —OH group, by reaction with one of the above alkylating agents, but where X 1 is replaced by —S (O) Hal or —SO 2 Hal groups [where Hal represents a halogen atom, such as a chlorine atom] in the presence of a base, for example, an inorganic base, such as sodium hydride in a solvent, such as an amide, for example a substituted amide, such as dimethylformamide, for example, at room temperature.
В другом примере соединения, содержащие группу -L1Н или -L2Н, определенные выше, могут быть подвергнуты реакции взаимодействия с одним из алкилирующих агентов, описанных выше, где Х1 заменен группой -ОН, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии фосфина, например, трифенилфосфина, и активатора, такого как диэтил-, диизопропил- или диметилазодикарбоксилат.In another example, compounds containing the group —L 1 H or —L 2 H, as defined above, can be reacted with one of the alkylating agents described above, wherein X 1 is replaced by —OH, in a solvent such as tetrahydrofuran, in the presence of phosphine, for example triphenylphosphine, and an activator, such as diethyl, diisopropyl or dimethyl azodicarboxylate.
В другом примере сложноэфирные группы -СО2R5, -СО2R11 или СО2Alk7 в указанных соединениях могут быть превращены в соответствующую кислоту [СО2Н] путем гидролиза, катализируемого кислотой или основанием, в зависимости от природы групп R5, R11 или Alk7. Катализируемый кислотой или основанием гидролиз может быть осуществлен, например, путем обработки органической или неорганической кислотой, например, трифторуксусной кислотой, в водном растворителе или в минеральной кислоте, такой как соляная кислота в растворителе, таком как диоксан или гидроксид щелочного металла, например, гидроксид лития, в водном спирте, например, в водном метаноле.In another example, the ester groups —CO 2 R 5 , —CO 2 R 11, or CO 2 Alk 7 in these compounds can be converted to the corresponding acid [CO 2 H] by hydrolysis catalyzed by acid or base, depending on the nature of the R 5 groups R 11 or Alk 7 . The hydrolysis catalyzed by acid or base can be carried out, for example, by treatment with an organic or inorganic acid, for example trifluoroacetic acid, in an aqueous solvent or in a mineral acid, such as hydrochloric acid in a solvent, such as dioxane or an alkali metal hydroxide, for example lithium hydroxide in aqueous alcohol, for example, in aqueous methanol.
В другом примере группы -OR5 или OR14 [где каждый из R5 или R14 представляет алкильную группу, такую как метильная группа], в соединениях формулы (1) могут быть отщеплены с образованием соответствующего спирта -ОН посредством взаимодействия с трибромидом бора в растворителе, таком как галогенированный углеводород, например, дихлорметан, при низкой температуре, например, примерно при -78°С.Спиртовые (-ОН) группы могут быть также получены путем гидрирования соответствующей группы -ОСН2R14 (где R14 представляет арильную группу) с использованием металлического катализатора, например, палладия, на носителе, таком как углерод, в растворителе, таком как этанол, в присутствии формиата аммония, циклогексадиена или водорода, при температуре примерно от температуры окружающей среды до температуры кипения с обратным холодильником. В другом примере группы -ОН могут быть получены из соответствующего сложного эфира [СО2Alk7 или СО2R5] или альдегида [-СНО] посредством восстановления с использованием, например, гидрида металлического комплекса, такого как алюмогидрид лития или борогидрид натрия, в растворителе, таком как метанол.In another example, —OR 5 or OR 14 groups [where each R 5 or R 14 represents an alkyl group such as a methyl group] in the compounds of formula (1) can be cleaved to form the corresponding alcohol —OH by reaction with boron tribromide in a solvent such as a halogenated hydrocarbon, for example dichloromethane, at low temperature, for example at about -78 ° C. Alcohol (-OH) groups can also be obtained by hydrogenation of the corresponding -OCH 2 R 14 group (where R 14 represents an aryl group ) using metal a natural catalyst, for example palladium, on a carrier such as carbon, in a solvent such as ethanol, in the presence of ammonium formate, cyclohexadiene or hydrogen, at a temperature from about ambient temperature to reflux temperature. In another example, —OH groups can be prepared from the corresponding ester of [CO 2 Alk 7 or CO 2 R 5 ] or aldehyde [—CHO] by reduction using, for example, a metal complex hydride, such as lithium aluminum hydride or sodium borohydride, to a solvent such as methanol.
В другом примере спиртовые группы -ОН в этих соединениях могут быть превращены в соответствующую группу -OR5 или -OR14 посредством реакции взаимодействия с реагентом R5ОН или R14ОН в растворителе, таком как тетрагидрофуран в присутствии фосфина, например, трифенилфосфина и активатора, такого как диэтил-, диизопропил- или диметилазодикарбоксилат.In another example, the —OH alcohol groups in these compounds can be converted to the corresponding —OR 5 or —OR 14 group by reaction with a reagent R 5 OH or R 14 OH in a solvent such as tetrahydrofuran in the presence of phosphine, for example triphenylphosphine and an activator such as diethyl, diisopropyl or dimethyl azodicarboxylate.
Аминосульфониламиногруппы [-NHSO2NHR3 или -NHSO2NHAr1] в указанных соединениях могут быть получены в другом примере посредством взаимодействия соответствующего амина [-NH2] с сульфамидом R3NHSO2NH2 или Ar1NHSO2NH2 в присутствии органического основания, такого как пиридин, при повышенной температуре, например, при температуре кипения с обратным холодильником.The amino-sulfonylamino groups of [-NHSO 2 NHR 3 or -NHSO 2 NHAr 1 ] in these compounds can be obtained in another example by reacting the corresponding amine [-NH 2 ] with sulfamide R 3 NHSO 2 NH 2 or Ar 1 NHSO 2 NH 2 in the presence of organic a base, such as pyridine, at an elevated temperature, for example, at reflux temperature.
В другом примере соединения, содержащие группы -NHCSAr1, -CSNHAr1, -NHCSR3 или -CSNHR3 могут быть получены путем обработки соответствующего соединения, содержащего группы -NHCOAr1, -CONHAr1, -NHCOR3 или -CONHR3, реагентом, вводящим тиагруппу, таким как реагент Лавессона, в безводном растворителе, например, в циклическом эфире, таком как тетрагидрофуран, при повышенной температуре, такой как температура кипения с обратным холодильником.In another example, compounds containing the —NHCSAr 1 , —CSNHAr 1 , —NHCSR 3, or —CSNHR 3 groups can be prepared by treating the corresponding compound containing the —NHCOAr 1 , —CONHAr 1 , —NHCOR 3, or —CONHR 3 groups with a reagent, introducing a thia group, such as Lawesson's reagent, in an anhydrous solvent, for example, in a cyclic ether, such as tetrahydrofuran, at an elevated temperature, such as a boiling point under reflux.
В другом примере аминовые группы (-NH2) могут быть алкилированы методом восстановительного алкилирования с использованием альдегида и борогидрида, например, триацетоксиборогидрида натрия или цианоборогидрида натрия в растворителе, таком как галогенированный углеводород, например, дихлорметан, кетон, такой как ацетон, или спирт, например, этанол, если это необходимо, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, примерно при температуре окружающей среды.In another example, amine groups (—NH 2 ) can be alkylated by reductive alkylation using an aldehyde and borohydride, for example sodium triacetoxyborohydride or sodium cyanoborohydride in a solvent such as a halogenated hydrocarbon, such as dichloromethane, a ketone, such as acetone, or alcohol, for example, ethanol, if necessary, in the presence of an acid, such as acetic acid, at about ambient temperature.
В другом примере аминовые группы [-NH2] в соединениях формулы (1) могут быть получены путем гидролиза из соответствующего имида посредством его взаимодействия с гидразином в растворителе, таком как спирт, например, этанол, при температуре окружающей среды.In another example, the amine groups [-NH 2 ] in the compounds of formula (1) can be obtained by hydrolysis from the corresponding imide by reacting it with hydrazine in a solvent such as alcohol, for example ethanol, at ambient temperature.
В другом примере нитрогруппа [-NO2] может быть восстановлена до амина [-NH2], например, путем каталитического гидрирования с использованием, например, водорода, в присутствии металлического катализатора, например, палладия-на-носителе, такого как уголь, в растворителе, таком как простой эфир, например, тетрагидрофуран или спирт, например, метанол, либо путем химического восстановления с использованием, например, металла, например, олова или железа, в присутствии кислоты, такой как соляная кислота.In another example, the nitro group [-NO 2 ] can be reduced to the amine [-NH 2 ], for example, by catalytic hydrogenation using, for example, hydrogen, in the presence of a metal catalyst, for example, palladium-supported, such as coal, in a solvent such as an ether, for example tetrahydrofuran or an alcohol, for example methanol, or by chemical reduction using, for example, a metal, for example tin or iron, in the presence of an acid such as hydrochloric acid.
Ароматические галогеновые заместители в соединениях могут быть подвергнуты реакции обмена галоген-металл с использованием основания, например, литиевого основания, такого как н-бутиллитий или трет-бутиллитий, необязательно при низкой температуре, например, примерно при -78°С, в растворителе, таком как тетрагидрофуран; а затем эта реакция может быть погашена электрофилом для введения нужного заместителя, например, формильная группа может быть введена с использованием диметилформамида в качестве электрофила, а тиометильная группа может быть введена с использованием диметилсульфида в качестве электрофила.Aromatic halogen substituents in the compounds can be subjected to a halogen-metal exchange reaction using a base, for example, a lithium base such as n-butyllithium or tert-butyl lithium, optionally at a low temperature, for example, at about −78 ° C., in a solvent such like tetrahydrofuran; and then this reaction can be quenched by an electrophile to introduce the desired substituent, for example, a formyl group can be introduced using dimethylformamide as an electrophile, and a thiomethyl group can be introduced using dimethyl sulfide as an electrophile.
В другом примере атомы серы в указанных соединениях, например, если они присутствуют в линкерной группе L1 или L2, могут быть окислены до соответствующего сульфоксида или сульфона с использованием окислителя, такого как пероксикислота, например, 3-хлорпероксибензойная кислота, в инертном растворителе, таком как галогенированный углеводород, например, дихлорметан, примерно при температуре окружающей среды.In another example, the sulfur atoms in these compounds, for example, if they are present in the linker group L 1 or L 2 , can be oxidized to the corresponding sulfoxide or sulfone using an oxidizing agent such as peroxyacid, for example 3-chloroperoxybenzoic acid, in an inert solvent, such as a halogenated hydrocarbon, for example dichloromethane, at about ambient temperature.
В другом примере соединения формулы Ar1Х1 (где Х1 представляет атом галогена, такой как атом хлора, брома или йода) могут быть превращены в такие соединения, как Ar1СО2R20 (где R20 представляет необязательно замещенную алкильную, арильную или гетероарильную группу), Ar1СНО, Ar1CHCHR20, Ar1CCR20, Ar1N(R20)Н, Ar1N(R20)2 для их использования, например, в синтезе соединения формулы Ar1L2Ar2AlkN(R2)Н, осуществляемом в хорошо известных и широко применяемых условиях реакций, катализируемых палладием и описанных в общих руководствах Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-15 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-19 (John Wiley and Sons, 1999), Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Ed. Katritzky et al., Volumes 1-8, 1984 and Volumes 1-11, 1994 (Pergamon), Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Ed. Katritzky et al., Volumes 1-7, 1995 (Pergamon), Comprehensive Organic Synthesis, Ed. Trost and Flemming, Volumes 1-9 (Pergamon, 1991), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, Ed. Paguette, Volumes 1-8 (John Wiley and Sons, 1995), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989) and March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 1992).In another example, compounds of the formula Ar 1 X 1 (where X 1 represents a halogen atom such as a chlorine, bromine or iodine atom) can be converted into compounds such as Ar 1 CO 2 R 20 (where R 20 is an optionally substituted alkyl, aryl or heteroaryl group), Ar 1 CHO, Ar 1 CHCHR 20 , Ar 1 CCR 20 , Ar 1 N (R 20 ) H, Ar 1 N (R 20 ) 2 for their use, for example, in the synthesis of compounds of formula Ar 1 L 2 Ar 2 AlkN (R 2 ) H, carried out under well-known and widely used reaction conditions, catalyzed by palladium and described in the general guidelines of Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-15 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-19 (John Wiley and Sons, 1999), Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Ed. Katritzky et al., Volumes 1-8, 1984 and Volumes 1-11, 1994 (Pergamon), Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Ed. Katritzky et al., Volumes 1-7, 1995 (Pergamon), Comprehensive Organic Synthesis, Ed. Trost and Flemming, Volumes 1-9 (Pergamon, 1991), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, Ed. Paguette, Volumes 1-8 (John Wiley and Sons, 1995), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989) and March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 1992).
N-оксиды соединений формулы (1) могут быть получены, например, посредством окисления соответствующего азотного основания с использованием окислителя, такого как пероксид водорода в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота при повышенной температуре, например, примерно от 70 до 80°С, или альтернативно, посредством взаимодействия с перкислотой, такой как перуксусная кислота в растворителе, таком как дихлорметан, при температуре окружающей среды.N-oxides of the compounds of formula (1) can be obtained, for example, by oxidizing the corresponding nitrogen base using an oxidizing agent, such as hydrogen peroxide in the presence of an acid, such as acetic acid at elevated temperatures, for example, from about 70 to 80 ° C, or alternatively, by reaction with a peracid, such as peracetic acid in a solvent, such as dichloromethane, at ambient temperature.
Соли соединений формулы (1) могут быть получены посредством взаимодействия соединения формулы (1) с соответствующим основанием в подходящем растворителе или в смеси растворителей, например, в органическом растворителе, таком как простой эфир, например, диэтиловый эфир, или спирт, например, этанол, с использованием стандартных процедур.Salts of compounds of formula (1) can be prepared by reacting a compound of formula (1) with an appropriate base in a suitable solvent or in a mixture of solvents, for example, in an organic solvent such as ether, for example diethyl ether, or alcohol, for example ethanol, using standard procedures.
Если необходимо получить конкретный энантиомер соединения формулы (1), он может быть получен из соответствующей смеси энантиомеров с использованием любой подходящей стандартной процедуры разделения энентиомеров.If it is necessary to obtain a specific enantiomer of a compound of formula (1), it can be obtained from an appropriate mixture of enantiomers using any suitable standard procedure for the separation of ententiomers.
Так, например, диастереомерные производные, например, соли, могут быть получены посредством взаимодействия смеси энантиомеров формулы (1), например, рацемата, с соответствующим хиральным соединением, например, хиральным основанием. Затем эти диастереомеры могут быть разделены любыми подходящими методами, например, кристаллизацией, и нужный энантиомер может быть выделен, например, путем обработки кислотой, в том случае, если указанным диастереомером является соль.Thus, for example, diastereomeric derivatives, for example, salts, can be obtained by reacting a mixture of enantiomers of the formula (1), for example, a racemate, with the corresponding chiral compound, for example, a chiral base. Then these diastereomers can be separated by any suitable methods, for example, crystallization, and the desired enantiomer can be isolated, for example, by treatment with an acid, if the specified diastereomer is a salt.
В другом способе разделения рацемат формулы (1) может быть разделен с использованием хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии. Альтернативно, если это необходимо, конкретный энантиомер может быть получен с использованием соответствующего хирального промежуточного соединения в одном из способов, описанных выше. Альтернативно конкретный энантиомер может быть получен путем осуществления специфического для данного энантиомера ферментативного биопревращения, например, гидролиза сложного эфира с использованием эстеразы, с последующей очисткой лишь энантиомерно чистой гидролизованной кислоты от непрореагировавшего сложноэфирного антипода.In another separation method, the racemate of formula (1) can be separated using chiral high performance liquid chromatography. Alternatively, if necessary, a particular enantiomer can be obtained using the corresponding chiral intermediate in one of the methods described above. Alternatively, a specific enantiomer can be obtained by carrying out an enzymatic bioconversion specific for a given enantiomer, for example, hydrolyzing an ester using esterase, followed by purification of only the unanti-ester hydrolyzed acid from the unreacted ester antipode.
Для получения конкретного геометрического изомера настоящего изобретения может быть также осуществлена хроматография, перекристаллизация или другие стандартные процедуры разделения с использованием промежуточных соединений или конечных продуктов.Chromatography, recrystallization, or other standard separation procedures using intermediates or end products may also be carried out to obtain the specific geometric isomer of the present invention.
Настоящее изобретение проиллюстрировано нижеследующими примерами. Все температуры приводятся в °С. При этом были использованы нижеследующие сокращения:The present invention is illustrated by the following examples. All temperatures are given in ° C. The following abbreviations were used:
NMM - N-метилморфолинNMM - N-methylmorpholine
МеОН - метанолMeOH - methanol
DCM - дихлорметанDCM - Dichloromethane
DIPEA - диизопропилэтиламинDIPEA - Diisopropylethylamine
Pyr - пиридинPyr - Pyridine
ДМСО - диметилсульфоксидDMSO - dimethyl sulfoxide
Et2O - диэтиловый эфирEt 2 O - diethyl ether
ТГФ - тетрагидрофуранTHF - tetrahydrofuran
FMOC - 9-флуоренилметоксикарбонилFMOC - 9-fluorenylmethoxycarbonyl
DBU - 1,8-диазабицикло[5,4-0]ундек-7-енDBU - 1,8-diazabicyclo [5.4-0] undec-7-ene
DMAP - 4-(диметиламино)пиридинDMAP - 4- (dimethylamino) pyridine
НОВТ - 1-гидроксибензотриазолNOVT - 1-hydroxybenzotriazole
EtOAc - этилацетатEtOAc - Ethyl Acetate
ВОС - бутоксикарбонилBOC - butoxycarbonyl
АсОН - уксусная кислотаAcOH - acetic acid
EtOH - этанолEtOH - Ethanol
Ar - арилAr - aryl
IPr - изопропилIPr - Isopropyl
Ме - метилMe - methyl
ДМФ - N,N-диметилформамидDMF - N, N-dimethylformamide
Все ЯМР были получены либо при 300 М Гц, либо при 400 М Гц.All NMR were obtained either at 300 M Hz or at 400 M Hz.
Все промежуточные соединения и примеры были названы с помощью Beilstein Autonom (имеющиеся в MDL Information Systems GmbH, Therdor-Heuss-Allee 108D 60486, Frankfurt, Germany), либо были даны названия, которые, как очевидно, соответствуют названиям, принятым IUPAC, за исключением того, что вместо тривиального названия «пропионат» было дано название «пропаноат», а вместо названия «пиридин-4-карбонил» использовалось название «изоникотиноил» (тривиальное название).All intermediates and examples were named using Beilstein Autonom (available from MDL Information Systems GmbH, Therdor-Heuss-Allee 108D 60486, Frankfurt, Germany), or names were given that apparently correspond to the names accepted by IUPAC, with the exception of that instead of the trivial name “propionate” the name “propanoate” was given, and instead of the name “pyridine-4-carbonyl” the name “isonicotinoyl” (trivial name) was used.
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 1INTERMEDIATE CONNECTION 1
(+/-)-3-этокси-4-метил-4-пропил-2-циклобутен-1-он(+/-) - 3-ethoxy-4-methyl-4-propyl-2-cyclobuten-1-one
Целевое соединение получали модифицированным методом Wasserman H.H. et al. [J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973)]. К раствору 2-метилпентаноилхлорида (3,91 мл) и этилэтинилового простого эфира (5 г, 40% раствор в гексане, 28,6 ммоль) в Et2O (35 мл) при комнатной температуре добавляли при перемешивании триэтиламин (9,9 мл). Реакционную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 72 ч, а затем охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаточное масло хроматографировали (SiO2, гексаны:EtOAc 80:20) с получением целевого соединения в виде бесцветного масла (3,71 г, 17,9 ммоль, 77%) δН (CDCl3, 300K), 4,84 (1H, c), 4,24-3,98 (2H, м), 2,04 (3H, c), 1,56-1,43 (4H, м), 1,30-1,26 (3H, м), 0,91 (3H, т, J 7,3 Гц). m/z (ES+, 70B) 178,1 (MH+).The target compound was obtained by a modified method of Wasserman HH et al. [J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973)]. To a solution of 2-methylpentanoyl chloride (3.91 ml) and etiletinilovogo ether (5g, 40% solution in hexane, 28.6 mmol) in Et 2 O (35 mL) at room temperature was added with stirring triethylamine (9.9 mL ) The reaction mixture was heated to 50 ° C and stirred for 72 hours, and then cooled and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo and the residual oil was chromatographed (SiO 2 , hexanes: EtOAc 80:20) to give the title compound as a colorless oil (3.71 g, 17.9 mmol, 77%) δH (CDCl 3 , 300K), 4 84 (1H, s), 4.24-3.98 (2H, m), 2.04 (3H, s), 1.56-1.43 (4H, m), 1.30-1.26 (3H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz). m / z (ES + , 70B) 178.1 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 2INTERMEDIATE CONNECTION 2
(+/-)-3-гидрокси-4-метил-4-пропил-2-циклобутен-1-он(+/-) - 3-hydroxy-4-methyl-4-propyl-2-cyclobuten-1-one
Промежуточное соединение 1 (1 г, 59,5 ммоль) и концентрированную соляную кислоту (2 мл) интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 48 час. Полученную суспензию фильтровали и остаток промывали водой (3×10 мл) и сушили в вакууме с получением целевого соединения в виде не совсем белого порошка (620 мг, 44,2 ммоль, 74%). δН (CDCl3, 300K), 3,79 (2H, c), 1,59-1,53 (2H, м), 1,41-1,27 (2H, м), 1,18 (3H, c), 0,85 (3H, т, J 7,3 Гц). m/z (ES+, 70B) 140,9 (MH+).Intermediate 1 (1 g, 59.5 mmol) and concentrated hydrochloric acid (2 ml) were stirred vigorously at room temperature for 48 hours. The resulting suspension was filtered and the residue washed with water (3 × 10 ml) and dried in vacuo to give the target compound as an off-white powder (620 mg, 44.2 mmol, 74%). δH (CDCl 3 , 300K), 3.79 (2H, s), 1.59-1.53 (2H, m), 1.41-1.27 (2H, m), 1.18 (3H, s ), 0.85 (3H, t, J = 7.3 Hz). m / z (ES + , 70B) 140.9 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 3INTERMEDIATE CONNECTION 3
3-этокси-4,4-дипропил-2-циклобутен-1-он3-ethoxy-4,4-dipropyl-2-cyclobuten-1-one
Целевое соединение получали модифицированным методом Wasserman H.H. et al. [J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973)]. Триэтиламин (29 мл) по каплям добавляли к тщательно перемешиваемому раствору ди-н-пропилацетилхлорида (13,9 г, 85,8 ммоль) и этилэтинилового эфира (15 г, 40% раствор в гексане, 85,7 ммоль) в толуоле (120 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 48 час, а затем охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаточное масло хроматографировали (SiO2; гексаны:EtOAc 80:20) с получением целевого соединения в виде коричневого масла (11,2 г, 57,1 ммоль, 67%) δН (CDCl3, 300K), 5,02 (1H, c), 4,32 (2H, кв, J 7,1 Гц), 1,69-1,61 (4H, м), 1,45-1,40 (4H, м), 1,02 (6H, т, J 7,3 Гц). m/z (ES+, 70B) 197,1 (MH+).The target compound was obtained by a modified method of Wasserman HH et al. [J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973)]. Triethylamine (29 ml) was added dropwise to a thoroughly mixed solution of di-n-propylacetyl chloride (13.9 g, 85.8 mmol) and ethyl ethinyl ether (15 g, 40% solution in hexane, 85.7 mmol) in toluene (120 ml) at room temperature. The reaction mixture was heated to 60 ° C and stirred for 48 hours, and then cooled and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo and the residual oil was chromatographed (SiO 2 ; hexanes: EtOAc 80:20) to give the title compound as a brown oil (11.2 g, 57.1 mmol, 67%) δH (CDCl 3 , 300K), 5 02 (1H, s), 4.32 (2H, q, J, 7.1 Hz), 1.69-1.61 (4H, m), 1.45-1.40 (4H, m), 1 02 (6H, t, J = 7.3 Hz). m / z (ES + , 70B) 197.1 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 4INTERMEDIATE 4
3-гидрокси-4,4-дипропил-2-циклобутен-1-он3-hydroxy-4,4-dipropyl-2-cyclobuten-1-one
Промежуточное соединение 3 (10,2 ммоль) и 6М соляную кислоту (10 мл) интенсивно перемешивали при 65°С в течение 72 час. Полученную суспензию разбавляли DCM (30 мл) и дистиллированной водой (30 мл) и экстрагировали DCM (3×10 мл). Объединенные экстракты сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением целевого соединения в виде светло-желтого масла, которое кристаллизовалось при отстаивании (1,49 г, 8,87 ммоль, 87%).Intermediate 3 (10.2 mmol) and 6M hydrochloric acid (10 ml) were intensively stirred at 65 ° C for 72 hours. The resulting suspension was diluted with DCM (30 ml) and distilled water (30 ml) and extracted with DCM (3 × 10 ml). The combined extracts were dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated in vacuo to give the title compound as a pale yellow oil, which crystallized upon standing (1.49 g, 8.87 mmol, 87%).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 5INTERMEDIATE CONNECTION 5
3-этокси-2-гексил-4,4-диметил-2-циклобутен-1-он3-ethoxy-2-hexyl-4,4-dimethyl-2-cyclobuten-1-one
Целевое соединение получали модифицированным методом Wasserman H.H. et al. [J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973)]. Триэтиламин (22 мл) по каплям добавляли к тщательно перемешиваемому раствору изобутирилхлорида (7,3 мл, 69 ммоль) и 1-этокси-1-октина [полученного методом Kocienski P. et al., Tetrahedron Lett., 1833, 30 (1989)] (6,5 г, 63 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 35°С и перемешивали в течение 96 час, а затем охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаточное масло хроматографировали (SiO2; гексаны:EtOAc 80:20) с получением целевого соединения в виде коричневого масла (8,6 г, 38 ммоль, 61%) δН (CDCl3, 300K), 4,34 (2H, д, J 7,1 Гц), 2,05 (2H, дд, J 5,6 Гц, 7,3 Гц), 1,44 (3H, т, J 7,1 Гц), 1,27-1,12 (8H, м), 1,23 (6H, с), 0,89 (3H, т, J 2,7 Гц). m/z (ES+, 70B) 225,0 (MH+).The target compound was obtained by a modified method of Wasserman HH et al. [J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973)]. Triethylamine (22 ml) was added dropwise to a thoroughly mixed solution of isobutyryl chloride (7.3 ml, 69 mmol) and 1-ethoxy-1-octin [obtained by Kocienski P. et al., Tetrahedron Lett., 1833, 30 (1989) ] (6.5 g, 63 mmol) in diethyl ether (100 ml) at room temperature. The reaction mixture was heated to 35 ° C and stirred for 96 hours, and then cooled and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo and the residual oil was chromatographed (SiO 2 ; hexanes: EtOAc 80:20) to give the title compound as a brown oil (8.6 g, 38 mmol, 61%) δH (CDCl 3 , 300K), 4.34 (2H, d, J 7.1 Hz), 2.05 (2H, dd, J 5.6 Hz, 7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J 7.1 Hz), 1.27 -1.12 (8H, m), 1.23 (6H, s), 0.89 (3H, t, J = 2.7 Hz). m / z (ES + , 70B) 225.0 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 6INTERMEDIATE CONNECTION 6
2-гексил-3-гидрокси-4,4-диметил-2-циклобутен-1-он2-hexyl-3-hydroxy-4,4-dimethyl-2-cyclobuten-1-one
Промежуточное соединение 5 (7,6 г, 34,0 ммоль) и 6М соляную кислоту (10 мл) интенсивно перемешивали при 100°С в течение 18 час. Полученную суспензию разбавляли DCM (30 мл) и дистиллированной водой (30 мл) и экстрагировали DCM (3×10 мл). Объединенные экстракты сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с гексаном и фильтровали с получением целевого соединения в виде не совсем белого порошка (6,5 г, 33,0 ммоль, 98%). δН (CDCl3, 300K), 2,01 (2H, т, J 7,0 Гц), 1,49-1,44 (2H, м), 1,34-1,19 (14H, м), 0,89-0,84 (3H, м), m/z(ES+, 70B) 197,0 (MH+).Intermediate 5 (7.6 g, 34.0 mmol) and 6M hydrochloric acid (10 ml) were stirred vigorously at 100 ° C. for 18 hours. The resulting suspension was diluted with DCM (30 ml) and distilled water (30 ml) and extracted with DCM (3 × 10 ml). The combined extracts were dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated in vacuo. The residue was triturated with hexane and filtered to give the desired compound as an off-white powder (6.5 g, 33.0 mmol, 98%). δH (CDCl 3 , 300K), 2.01 (2H, t, J 7.0 Hz), 1.49-1.44 (2H, m), 1.34-1.19 (14H, m), 0 89-0.84 (3H, m), m / z (ES + , 70B) 197.0 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 7INTERMEDIATE 7
(+/-)-4-бензил-3-этокси-4-метил-2-циклобутен-1-он(+/-) - 4-benzyl-3-ethoxy-4-methyl-2-cyclobuten-1-one
Целевое соединение получали модифицированным методом Wasserman H.H. et al. [J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973)]. К перемешиваемому раствору, содержащему α-метилтетрагидроциннамоилхлорид (5 г, 27,5 ммоль) и этилэтениловый эфир (6 г, 40% раствор в гексане, 85,7 ммоль), добавляли триэтиламин (20 мл) и полученную суспензию нагревали до 35°С в течение 3 дней. Затем неочищенную реакционную смесь фильтровали и остаток концентрировали в вакууме. Остаточное масло хроматографировали (SiO2; EtOAc:гексаны 20:80) с получением целевого соединения в виде светло-коричневого масла (4,91 г, 86%). δН (CDCl3, 300K), 7,19-7,05 (5H, м), 4,56 (1H, с), 4,09-4,00 (1H, м), 3,97-3,89 (1H, м), 2,86 (1H, д, J 14,0 Гц), 2,86 (1H, д, J 14,0 Гц), 1,30 (3H, т, J 7,1 Гц), 1,24 (3H, с). m/z (ES+, 70B) 216,9 (MH+).The target compound was obtained by a modified method of Wasserman HH et al. [J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973)]. To a stirred solution containing α-methyltetrahydrocinnamoyl chloride (5 g, 27.5 mmol) and ethyl ethylene ether (6 g, 40% solution in hexane, 85.7 mmol), triethylamine (20 ml) was added and the resulting suspension was heated to 35 ° C. within 3 days. Then the crude reaction mixture was filtered and the residue was concentrated in vacuo. The residual oil was chromatographed (SiO 2 ; EtOAc: hexanes 20:80) to give the title compound as a light brown oil (4.91 g, 86%). δH (CDCl 3 , 300K), 7.19-7.05 (5H, m), 4.56 (1H, s), 4.09-4.00 (1H, m), 3.97-3.89 (1H, m), 2.86 (1H, d, J 14.0 Hz), 2.86 (1H, d, J 14.0 Hz), 1.30 (3H, t, J 7.1 Hz) 1.24 (3H, s). m / z (ES + , 70B) 216.9 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 8INTERMEDIATE CONNECTION 8
(+/-)-4-бензил-3-гидрокси-4-метил-2-циклобутен-1-он(+/-) - 4-benzyl-3-hydroxy-4-methyl-2-cyclobuten-1-one
Промежуточное соединение 7 (4,5 г, 20,9 ммоль) и соляную кислоту (6М, 10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 час. После фильтрации полученной суспензии и промывки остатка водой (3×15 мл) получали целевое соединение в виде светло-коричневого порошка (3,92 г, 20,8 ммоль, 99%). δН (CDCl3, 300K), 7,03-6,83 (5H, м), 4,24 (1H, с), 2,52(2H, с), 0,94(3H, с). m/z (ES+, 70B) 189,1 (MH+).Intermediate 7 (4.5 g, 20.9 mmol) and hydrochloric acid (6M, 10 ml) were stirred at room temperature for 48 hours. After filtering the resulting suspension and washing the residue with water (3 × 15 ml), the target compound was obtained in the form of a light brown powder (3.92 g, 20.8 mmol, 99%). δH (CDCl 3 , 300K), 7.03-6.83 (5H, m), 4.24 (1H, s), 2.52 (2H, s), 0.94 (3H, s). m / z (ES + , 70B) 189.1 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 9INTERMEDIATE CONNECTION 9
3-циано-4-(2-(N,N-диметиламино)этилен-1-ил)пиридин3-cyano-4- (2- (N, N-dimethylamino) ethylene-1-yl) pyridine
Раствор 4-метил-3-цианопиридина [полученного, как описано в работе Prakt. Chem., 338, 663 (1996)] (8,0 г, 67,8 ммоль) и диэтилацеталя N,N-диметилформамида (11,0 г, 74,8 ммоль) в сухом ДМФ (50 мл) перемешивали при 140°С в атмосфере N2 в течение 2 дней. Затем добавляли дополнительную порцию диэтилацеталя N,N-диметилформамида (5 г) и смесь перемешивали при 140°С в течение 4 час. Летучие вещества удаляли в вакууме и полученное темное масло распределяли между EtOAc (300 мл) и водой (50 мл). Затем фазы отделяли и водный слой снова экстрагировали EtOAc (3х100 мл). Объединенные органические экстракты промывали раствором соли (30 мл), сушили (Na2SO4), обрабатывали активированным углем, фильтровали и выпаривали в вакууме, в результате чего получали в основном чистое целевое соединение в виде бледно-оранжевого твердого вещества (10,1 г, 85%). δН (CDCl3), 8,49 (1H, с), 8,25 (1H, д, J 5,9 Гц), 7,29 (1H, д, J 13,2 Гц), 7,09 (1H, д, J 5,9 Гц), 5,25 (1H, д, J 13,2 Гц), и 2,99 (6H, с); m/z (ES+, 70B) 174 (MH+).A solution of 4-methyl-3-cyanopyridine [prepared as described in Prakt. Chem., 338, 663 (1996)] (8.0 g, 67.8 mmol) and N, N-dimethylformamide diethyl acetal (11.0 g, 74.8 mmol) in dry DMF (50 ml) was stirred at 140 ° C in an atmosphere of N 2 for 2 days. An additional portion of N, N-dimethylformamide diethyl acetal (5 g) was then added and the mixture was stirred at 140 ° C. for 4 hours. Volatiles were removed in vacuo and the resulting dark oil was partitioned between EtOAc (300 ml) and water (50 ml). Then the phases were separated and the aqueous layer was again extracted with EtOAc (3x100 ml). The combined organic extracts were washed with brine (30 ml), dried (Na 2 SO 4 ), treated with activated carbon, filtered and evaporated in vacuo to give a substantially pure target compound as a pale orange solid (10.1 g , 85%). δH (CDCl 3 ), 8.49 (1H, s), 8.25 (1H, d, J 5.9 Hz), 7.29 (1H, d, J 13.2 Hz), 7.09 (1H d, J 5.9 Hz), 5.25 (1H, d, J 13.2 Hz), and 2.99 (6H, s); m / z (ES + , 70B) 174 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 10INTERMEDIATE CONNECTION 10
Гидрохлоридная соль 1-гидрокси-2,7-нафтиридинаHydrochloride salt of 1-hydroxy-2,7-naphthyridine
Через перемешиваемый раствор промежуточного соединения 9 (6,2 г, 3,58 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (50 мл) и воде (0,64 мл, 3,55 ммоль) в течение 1-2 минут барботировали газообразный HCl. Реакционную смесь перемешивали в колбе с закрытой крышкой при 40°С в течение 18 час. Летучие вещества удаляли в вакууме с получением темного остатка, который обрабатывали водой (3×20 мл) и снова выпаривали в вакууме. Полученное темное полутвердое вещество обрабатывали 40 мл теплого этанола, охлаждали льдом и нерастворившееся твердое вещество собирали фильтрацией с получением целевого соединения в виде зеленого твердого вещества (5,2 г, 80%) δН (ДМСО-d6) 12,5 (1H, ушир. с), 9,38 (1H, с), 8,84 (1H, д, J 7,0 Гц), 8,15 (1H, д, J 7,0 Гц), 7,89 (1H, ушир. дд, J 7,0, 5,0 Гц) и 6,85 (1H, д, J 7,0 Гц); m/z (ES+, 70B) 147 (MH+).HCl gas was bubbled through a stirred solution of intermediate 9 (6.2 g, 3.58 mmol) in glacial acetic acid (50 ml) and water (0.64 ml, 3.55 mmol) for 1-2 minutes. The reaction mixture was stirred in a flask with a closed lid at 40 ° C for 18 hours. Volatiles were removed in vacuo to give a dark residue, which was treated with water (3 × 20 ml) and again evaporated in vacuo. The resulting dark semi-solid was treated with 40 ml of warm ethanol, cooled with ice, and an insoluble solid was collected by filtration to obtain the target compound as a green solid (5.2 g, 80%) δH (DMSO-d 6 ) 12.5 (1H, broad) s), 9.38 (1H, s), 8.84 (1H, d, J 7.0 Hz), 8.15 (1H, d, J 7.0 Hz), 7.89 (1H, broad dd, J 7.0, 5.0 Hz) and 6.85 (1H, d, J 7.0 Hz); m / z (ES + , 70B) 147 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 11INTERMEDIATE CONNECTION 11
1-хлор-2,7-нафтиридин1-chloro-2,7-naphthyridine
Промежуточное соединение 10 (5,2 г, 28,5 ммоль) перемешивали с оксихлоридом фосфора (75 мл) при 110°С в течение 24 час. Летучие вещества удаляли в вакууме с получением темного масла, которое выливали в охлажденную в ледяной бане смесь насыщенного водного NaHCO3 (100 мл, содержащие 20 г твердого NaHCO3) и EtOAc (100 мл). После тщательного перемешивания фазы отделяли и водный слой снова экстрагировали EtOAc (2×75 мл). Объединенные органические экстракты промывали раствором соли (15 мл), сушили (Na2SO4) и выпаривали в вакууме с получением целевого соединения в виде желтого твердого вещества (4,0 г, 85%) δН (CDCl3) 9,45 (1H, с), 8,81 (1H, д, J 5,7 Гц), 8,47 (1H, д, J 5,7 Гц), 7,66 (1H, д, J 5,7 Гц) и 7,60 (1H, д, J 5,7 Гц); m/z (ES+, 70B) 165 и 167 (MH+).Intermediate 10 (5.2 g, 28.5 mmol) was stirred with phosphorus oxychloride (75 ml) at 110 ° C. for 24 hours. Volatiles were removed in vacuo to give a dark oil, which was poured into a mixture of saturated aqueous NaHCO 3 (100 ml, containing 20 g solid NaHCO 3 ) and EtOAc (100 ml) cooled in an ice bath. After thoroughly mixing the phases were separated and the aqueous layer was again extracted with EtOAc (2 × 75 ml). The combined organic extracts were washed with brine (15 ml), dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated in vacuo to give the title compound as a yellow solid (4.0 g, 85%) δH (CDCl 3 ) 9.45 (1H , s), 8.81 (1H, d, J 5.7 Hz), 8.47 (1H, d, J 5.7 Hz), 7.66 (1H, d, J 5.7 Hz) and 7 60 (1H, d, J 5.7 Hz); m / z (ES + , 70B) 165 and 167 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 12INTERMEDIATE CONNECTION 12
Этил (2S)-2-амино-3-[4-(2,7-нафтиридин-1-иламино)фенил]пропаноатEthyl (2S) -2-amino-3- [4- (2,7-naphthyridin-1-ylamino) phenyl] propanoate
Раствор этил-(S)-3-[4-аминофенил]-2-[трет-бутоксикарбониламино]пропаноата (638 мг, 2,07 ммоль) и промежуточного соединения 11 (310 мг, 1,88 ммоль) в этоксиэтаноле (2 мл) перемешивали при 120°С в течение 15 мин и при 100°С в течение 1 час в атмосфере азота. Летучие вещества удаляли в вакууме и темный остаток распределяли между EtOAc (70 мл) и насыщенным водным NaHCO3 (10 мл). Фазы отделяли и водный слой снова экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические экстракты промывали раствором соли (10 мл), сушили (Na2SO4) и выпаривали в вакууме с получением темной пены. После хроматографии (SiO2; 5-10% МеОН/DCM) получали смесь этил-(S)-3-[4-(2,7-нафтиридин-1-иламино)фенил]-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропаноата и некоторого количества целевого соединения (730 мг). Эту смесь обрабатывали раствором трифторуксусной кислоты (5 мл) и DCM (5 мл) при комнатной температуре в течение 1 час. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток распределяли между EtOAc (75 мл) и насыщенным водным NaHCO3 (20 мл). Фазы отделяли и водный слой снова экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические экстракты промывали раствором соли (10 мл), сушили (Na2SO4) и выпаривали в вакууме с получением оранжевого твердого вещества. После хроматографии (SiO2; 10% МеОН/DCM) получали целевое соединение в виде твердого вещества цвета соломы (420 мг, 60% для двух стадий) δН (CDCl3) 10,70 (1H, с), 10,31 (1H, с), 9,44 (1H, д, J 5,6 Гц), 8,94 (1H, д, J 5,6 Гц), 8,55 (1H, д, J 7,3 Гц), 8,54 (2H, д, J 8,5 Гц), 8,46 (1H, д, J 5,6 Гц), 7,94 (2H, д, J 8,5 Гц), 4,84 (2H, д, J 7,1 Гц), 4,35 (1H, т, J 6,6 Гц), 4,10 (2H, ушир. с), 3,64 (1H, дд, J 13,5, 6,4 Гц), 3,56 (1H, дд, J 13,5, 7,0 Гц) и 1,95 (3H, т, J 7,1 Гц); m/z (ES+, 70B) 337 (MH+).A solution of ethyl (S) -3- [4-aminophenyl] -2- [tert-butoxycarbonylamino] propanoate (638 mg, 2.07 mmol) and intermediate 11 (310 mg, 1.88 mmol) in ethoxyethanol (2 ml ) was stirred at 120 ° C for 15 min and at 100 ° C for 1 hour in a nitrogen atmosphere. Volatiles were removed in vacuo and the dark residue was partitioned between EtOAc (70 ml) and saturated aqueous NaHCO 3 (10 ml). The phases were separated and the aqueous layer was again extracted with EtOAc (2 × 30 ml). The combined organic extracts were washed with brine (10 ml), dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated in vacuo to give a dark foam. Chromatography (SiO 2 ; 5-10% MeOH / DCM) gave a mixture of ethyl (S) -3- [4- (2,7-naphthyridin-1-ylamino) phenyl] -2 - [(tert-butoxycarbonyl) amino ] propanoate and a certain amount of the target compound (730 mg). This mixture was treated with a solution of trifluoroacetic acid (5 ml) and DCM (5 ml) at room temperature for 1 hour. Volatiles were removed in vacuo and the residue was partitioned between EtOAc (75 ml) and saturated aqueous NaHCO 3 (20 ml). The phases were separated and the aqueous layer was again extracted with EtOAc (3 × 30 ml). The combined organic extracts were washed with brine (10 ml), dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated in vacuo to give an orange solid. Chromatography (SiO 2 ; 10% MeOH / DCM) gave the title compound as a straw-colored solid (420 mg, 60% for two steps) δH (CDCl 3 ) 10.70 (1H, s), 10.31 (1H , s), 9.44 (1H, d, J 5.6 Hz), 8.94 (1H, d, J 5.6 Hz), 8.55 (1H, d, J 7.3 Hz), 8 54 (2H, d, J 8.5 Hz), 8.46 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.94 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.84 (2H, d, J 7.1 Hz), 4.35 (1H, t, J 6.6 Hz), 4.10 (2H, br.s), 3.64 (1H, dd, J 13.5, 6, 4 Hz), 3.56 (1H, dd, J 13.5, 7.0 Hz) and 1.95 (3H, t, J 7.1 Hz); m / z (ES + , 70B) 337 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 13INTERMEDIATE CONNECTION 13
Метил (2S)-2-амино-3-[4-(2,7-нафтиридин-1-илокси)фенил]пропаноатMethyl (2S) -2-amino-3- [4- (2,7-naphthyridin-1-yloxy) phenyl] propanoate
Смесь метилового эфира N-(ВОС)-(S)-тирозина (1,71 г, 5,80 ммоль), карбоната калия (0,80 г, 5,80 ммоль) и промежуточного соединения 11 (1,0 г, 6,08 ммоль) в сухом ДМФ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 час и при 40°С в течение 18 час. ДМФ удаляли в вакууме и остаток распределяли между EtOAc (80 мл) и 10% водным Na2CO3 (20 мл). Фазы отделяли и водный слой снова экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические экстракты промывали раствором соли (10 мл), сушили (Na2SO4) и выпаривали в вакууме с получением бесцветного масла. После хроматографирования (двуокись кремния; 2,5% МеОН/DCM) получали достаточно чистое и защищенное N-трет-бутоксикарбонилом целевое соединение (1,75 г, 71%). Это соединение растворяли в EtOAc (40 мл) и через перемешиваемый раствор в течение 1 мин барботировали газообразный HCl, а затем смесь перемешивали еще 0,5 час. Летучие вещества удаляли в вакууме, в результате чего получали желтое твердое вещество, которое распределяли между EtOAc (80 мл) и насыщенным водным NaHCO3 (20 мл). Фазы разделяли и водный слой снова экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические экстракты промывали раствором соли (10 мл), сушили (Na2SO4) и выпаривали в вакууме. Полученное масло хроматографировали (SiO2; 5% МеОН/DCM) с получением целевого соединения в виде почти бесцветного масла (0,83 г, 62%) δН (CDCl3) 9,77 (1H, с), 8,75 (1H, д, J 5,8 Гц), 8,10 (1H, д, J 5,8 Гц), 7,58 (1H, д, J 5,8 Гц), 7,29 (2H, д, J 8,4 Гц), 7,25 (1H, д, J 5,9 Гц), 7,21 (2H, д, J 8,4 Гц), 3,80-3,70 (1Н, нечеткий м), 3,72 (3H, с), 3,15 (1H, дд, J 13,6, 5,1 Гц), 2,88 (1H, дд, J 13,6, 8,0 Гц) и 0,78 (2H, ушир. с); m/z (ES+, 70B) 324 (MH+).A mixture of N- (BOC) - (S) -tyrosine methyl ester (1.71 g, 5.80 mmol), potassium carbonate (0.80 g, 5.80 mmol) and intermediate 11 (1.0 g, 6 , 08 mmol) in dry DMF (10 ml) was stirred at room temperature for 18 hours and at 40 ° C for 18 hours. DMF was removed in vacuo and the residue was partitioned between EtOAc (80 ml) and 10% aqueous Na 2 CO 3 (20 ml). The phases were separated and the aqueous layer was again extracted with EtOAc (2 × 20 ml). The combined organic extracts were washed with brine (10 ml), dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated in vacuo to give a colorless oil. After chromatography (silica; 2.5% MeOH / DCM), a sufficiently pure and N-tert-butoxycarbonyl protected compound was obtained (1.75 g, 71%). This compound was dissolved in EtOAc (40 ml) and gaseous HCl was bubbled through the stirred solution for 1 minute, and then the mixture was stirred for another 0.5 hour. Volatiles were removed in vacuo to give a yellow solid, which was partitioned between EtOAc (80 ml) and saturated aqueous NaHCO 3 (20 ml). The phases were separated and the aqueous layer was again extracted with EtOAc (2 × 20 ml). The combined organic extracts were washed with brine (10 ml), dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated in vacuo. The resulting oil was chromatographed (SiO 2 ; 5% MeOH / DCM) to give the desired compound as an almost colorless oil (0.83 g, 62%) δH (CDCl 3 ) 9.77 (1H, s), 8.75 (1H d, J 5.8 Hz), 8.10 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.58 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.29 (2H, d, J 8 4 Hz), 7.25 (1H, d, J 5.9 Hz), 7.21 (2H, d, J 8.4 Hz), 3.80-3.70 (1H, fuzzy m), 3 , 72 (3H, s), 3.15 (1H, dd, J 13.6, 5.1 Hz), 2.88 (1H, dd, J 13.6, 8.0 Hz) and 0.78 ( 2H, broad s); m / z (ES + , 70B) 324 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 14INTERMEDIATE CONNECTION 14
4-ацетонил-3-цианопиридин4-acetonyl-3-cyanopyridine
Раствор 4-метил-3-цианопиридина (4 г, 33,9 ммоль) и диметилацеталя N,N-диметилацетамида (5,4 г, 40,6 ммоль) в сухом ДМФ (20 мл) перемешивали при 130°С в течение 7 час. Летучие вещества удаляли в вакууме с получением темного масла, которое отверждалось при отстаивании. Это вещество хроматографировали (SiO2; 50% EtOAc/гексан - 100% EtOAc) с получением целевого соединения в виде желтоватого твердого вещества (3,73 г, 69%). δН (CDCl3) 8,87 (1H, с), 8,74 (1H, д, J 5,2 Гц), 7,28 (1H, д, J 5,2 Гц), 4,00 (2H, с) и 2,36 (3H, с); m/z (ES+, 70B) 161 (MH+).A solution of 4-methyl-3-cyanopyridine (4 g, 33.9 mmol) and N, N-dimethylacetamide dimethyl acetal (5.4 g, 40.6 mmol) in dry DMF (20 ml) was stirred at 130 ° C for 7 hour. Volatiles were removed in vacuo to give a dark oil that solidified upon settling. This material was chromatographed (SiO 2 ; 50% EtOAc / Hexane - 100% EtOAc) to give the title compound as a yellowish solid (3.73 g, 69%). δH (CDCl 3 ) 8.87 (1H, s), 8.74 (1H, d, J 5.2 Hz), 7.28 (1H, d, J 5.2 Hz), 4.00 (2H, s) and 2.36 (3H, s); m / z (ES + , 70B) 161 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 15INTERMEDIATE CONNECTION 15
Гидрохлорид 1-гидрокси-3-метил-2,7-нафтиридина1-hydroxy-3-methyl-2,7-naphthyridine hydrochloride
Через перемешиваемый раствор промежуточного соединения 14 (3,73 г, 23,3 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (40 мл) в течение нескольких минут барботировали газообразный HCl. Колбу закрывали крышкой и реакционную смесь перемешивали в течение 18 час при температуре окружающей среды. Летучие вещества удаляли в вакууме с получением твердого вещества соломенного цвета. Это вещество два раза обрабатывали водой (30-миллилитровыми порциями) и снова выпаривали в вакууме досуха с получением целевого соединения (содержащего в качестве примеси ~ 25% неидентифицированного побочного продукта) в виде твердого вещества цвета темной соломы (4,1 г) δН (ДМСО-d6) 12,46 (1H, ушир. с), 9,32 (1H, с), 8,71 (1H, д, J 6,5 Гц), 7,98 (1H, д, J 6,5 Гц), 6,67 (1H, с), и 2,38 (3H, с); m/z (ES+, 70B) 161 (MH+).HCl gas was bubbled through for several minutes through a stirred solution of intermediate 14 (3.73 g, 23.3 mmol) in glacial acetic acid (40 ml). The flask was closed and the reaction mixture was stirred for 18 hours at ambient temperature. Volatiles were removed in vacuo to give a straw-colored solid. This material was treated twice with water (30 ml portions) and again evaporated to dryness in vacuo to give the desired compound (containing ~ 25% unidentified by-product as an impurity) as a dark straw solid (4.1 g) δH (DMSO) -d 6 ) 12.46 (1H, br s), 9.32 (1H, s), 8.71 (1H, d, J 6.5 Hz), 7.98 (1H, d, J 6, 5 Hz), 6.67 (1H, s), and 2.38 (3H, s); m / z (ES + , 70B) 161 (MH + ).
Это вещество использовали без дополнительной очистки.This substance was used without further purification.
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 16INTERMEDIATE CONNECTION 16
1-хлор-3-метил-2,7-нафтиридин1-chloro-3-methyl-2,7-naphthyridine
Промежуточное соединение 15 (4,1 г) обрабатывали оксихлоридом фосфора (50 мл) при 130°С в течение 3 час с получением темного раствора. Летучие вещества удаляли в вакууме и полученное темное масло экстрагировали Et2O (100 мл). Насыщенный водный раствор NaHCO3 (охлажденный льдом и содержащий дополнительные 10 г твердого NaHCO3) выливали (осторожно!) на неочищенный продукт при встряхивании и охлаждении в ледяной бане. После интенсивного встряхивания добавляли Et2O (80 мл), смесь снова встряхивали и фазы разделяли. Водный слой снова экстрагировали Et2O (2×80 мл) и объединенные эфирные экстракты промывали раствором соли (20 мл), сушили (Na2SO4) и выпаривали в вакууме с получением оранжевого твердого вещества (3,6 г). После хроматографии (двуокись кремния; 70% EtOAc/гексан - 100% EtOAc) получали более полярный побочный продукт (3-метил-1Н-пирано[3,4-с]пиридин-1-он, (0,7 г)) и целевое соединение в виде белого твердого вещества (2,82 г, 79% от промежуточного соединения 14) δН (CDCl3) 9,66 (1H, с), 8,73 (1H, д, J 5,8 Гц), 7,56 (1H, д, J 5,8 Гц), 7,40 (1H, с) и 2,69 (3H, с); m/z (ES+, 70B) 179 и 181 (MH+).Intermediate 15 (4.1 g) was treated with phosphorus oxychloride (50 ml) at 130 ° C. for 3 hours to obtain a dark solution. Volatiles were removed in vacuo and the resulting dark oil was extracted with Et 2 O (100 ml). A saturated aqueous solution of NaHCO 3 (ice-cold and containing an additional 10 g of solid NaHCO 3 ) was poured (carefully!) Onto the crude product with shaking and cooling in an ice bath. After vigorous shaking, Et 2 O (80 ml) was added, the mixture was again shaken and the phases were separated. The aqueous layer was again extracted with Et 2 O (2 × 80 ml) and the combined ether extracts were washed with brine (20 ml), dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated in vacuo to give an orange solid (3.6 g). Chromatography (silica; 70% EtOAc / hexane - 100% EtOAc) gave a more polar by-product (3-methyl-1H-pyrano [3,4-c] pyridin-1-one, (0.7 g)) and target compound as a white solid (2.82 g, 79% of intermediate 14) δH (CDCl 3 ) 9.66 (1H, s), 8.73 (1H, d, J 5.8 Hz), 7 56 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.40 (1H, s) and 2.69 (3H, s); m / z (ES + , 70B) 179 and 181 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 17INTERMEDIATE CONNECTION 17
Гидрохлорид этил (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-{4-[(3-метил[2,7]нафтиридин-1-ил)амино]фенил}пропаноатаEthyl (2S) -2 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -3- {4 - [(3-methyl [2,7] naphthyridin-1-yl) amino] phenyl} propanoate hydrochloride
Ацетилхлорид (55 мг, 50 мл, 0,70 ммоль) добавляли к абсолютному этанолу (25 мл) и перемешивали в течение одной минуты. Затем добавляли промежуточное соединение 16 (2,50 г, 14,0 ммоль) и этил-(S)-3-[4-аминофенил]-2-[трет-бутоксикарбонил]пропаноата (4,31 г, 14,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2,75 час. Летучие вещества удаляли в вакууме с получением желто-оранжевого твердого вещества. Это вещество обрабатывали EtOAc (~25 мл), нагревали, а затем снова охлаждали и осадок собирали фильтрацией и промывали Et2O с получением целевого соединения в виде желтого твердого вещества (4,96 г, 73%) δН (CDCl3) 10,44 (1H, ушир. с), 10,33 (1H, ушир. с), 8,60 (1H, д, J 6,5 Гц), 8,00 (1H, д, J 6,5 Гц), 7,85 (2H, д, J 8,5 Гц), 7,28 (1H, д, J 8,0 Гц), 7,23 (2H, д, J 8,5 Гц), 7,16 (1H, с), 4,19-4,01 (1H, м), 4,08 (2H, кв, J 7,0 Гц), 2,97 (1Н, дд, J 13,8, 5,4 Гц), 2,86 (1H, дд, J 13,8, 10,0 Гц), 2,50 (3H, с), 1,34 (9H, с) и 1,15 (3H, т, J 7,0 Гц); m/z (ES+, 70B) 451 (MH+).Acetyl chloride (55 mg, 50 ml, 0.70 mmol) was added to absolute ethanol (25 ml) and stirred for one minute. Then, intermediate 16 (2.50 g, 14.0 mmol) and ethyl (S) -3- [4-aminophenyl] -2- [tert-butoxycarbonyl] propanoate (4.31 g, 14.0 mmol) were added. and the reaction mixture was stirred at 60 ° C for 2.75 hours. Volatiles were removed in vacuo to give a yellow-orange solid. This material was treated with EtOAc (~ 25 ml), heated, and then cooled again and the precipitate was collected by filtration and washed with Et 2 O to give the title compound as a yellow solid (4.96 g, 73%) δH (CDCl 3 ) 10, 44 (1H, broad s), 10.33 (1H, broad s), 8.60 (1H, d, J 6.5 Hz), 8.00 (1H, d, J 6.5 Hz), 7.85 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.28 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.23 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.16 (1H , s), 4.19-4.01 (1H, m), 4.08 (2H, q, J 7.0 Hz), 2.97 (1H, dd, J 13.8, 5.4 Hz) 2.86 (1H, dd, J 13.8, 10.0 Hz), 2.50 (3H, s), 1.34 (9H, s) and 1.15 (3H, t, J 7.0 Hz); m / z (ES + , 70B) 451 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 18INTERMEDIATE CONNECTION 18
Этил-(2S)-2-амино-3-{4-[(3-метил[2,7]нафтиридин-1-ил)амино]фенил}пропаноатEthyl (2S) -2-amino-3- {4 - [(3-methyl [2,7] naphthyridin-1-yl) amino] phenyl} propanoate
Через перемешиваемый раствор промежуточного соединения 17 (4,95 г, 10,2 ммоль) в течение 1-2 мин барботировали газообразный HCl. После 30-минутного перемешивания при температуре окружающей среды летучие вещества удаляли в вакууме с получением желтого порошка. Этот порошок обрабатывали насыщенным водным NaHCO3 (30 мл), а затем экстрагировали EtOAc (100 мл и 3×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали раствором соли (10 мл), сушили (Na2SO4) и выпаривали в вакууме с получением целевого соединения в виде желтого твердого вещества (3,56, 100%) δН (CDCl3) 9,25 (1H, с), 8,50 (1H, д, J 5,6 Гц), 7,66 (2H, д, J 8,4 Гц), 7,35 (1H, д, J 5,6 Гц), 7,34 (1H, скрытый с), 7,14 (2H, д, J 8,4 Гц), 6,81 (1H, с), 4,12 (2H, кв, J 7,2 Гц), 3,65 (1Н, дд, J 7,8, 5,2 Гц), 3,02 (1H, дд, J 13,7, 5,2 Гц), 2,80 (1H, дд, J 13,7, 7,8 Гц), 2,48 (3H, с), 1,56 (2H, ушир. с) и 1,21 (3H, т, J 7,2 Гц); m/z (ES+, 70B) 351 (MH+).HCl gas was bubbled through for 1 to 2 minutes through a stirred solution of intermediate 17 (4.95 g, 10.2 mmol). After 30 minutes stirring at ambient temperature, volatiles were removed in vacuo to give a yellow powder. This powder was treated with saturated aqueous NaHCO 3 (30 ml) and then extracted with EtOAc (100 ml and 3 × 50 ml). The combined organic extracts were washed with brine (10 ml), dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated in vacuo to give the title compound as a yellow solid (3.56, 100%) δH (CDCl 3 ) 9.25 (1H, s), 8.50 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.66 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.35 (1H, d, J 5.6 Hz), 7, 34 (1H, latent s), 7.14 (2H, d, J 8.4 Hz), 6.81 (1H, s), 4.12 (2H, q, J 7.2 Hz), 3.65 (1H, dd, J 7.8, 5.2 Hz), 3.02 (1H, dd, J 13.7, 5.2 Hz), 2.80 (1H, dd, J 13.7, 7, 8 Hz), 2.48 (3H, s), 1.56 (2H, br s) and 1.21 (3H, t, J 7.2 Hz); m / z (ES + , 70B) 351 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 19INTERMEDIATE CONNECTION 19
Этил (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-{4-[(3-метил[2,7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил}пропаноатEthyl (2S) -2 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -3- {4 - [(3-methyl [2,7] naphthyridin-1-yl) oxy] phenyl} propanoate
Смесь этилового эфира N-трет-бутилоксикарбонил-(S)-тирозина (14,5 г, 46,9 ммоль), карбоната цезия (14,05 г, 43,1 ммоль) и промежуточного соединения 9 (7,0 г, 39,2 ммоль) в сухом ДМФ (60 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 час. Реакционную смесь разбавляли Et2O (150 мл) и отфильтровывали. Фильтрат выпаривали в условиях высокого вакуума и остаток хроматографировали (SiO2; 40%-60% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде вязкого масла цвета соломы (16,2 г, 77%) δН (CDCl3) 9,56 (1H, с), 8,58 (1H, д, J 5,8 Гц), 7,39 (1H, д, J 5,8 Гц), 7,15-7,10 (4H, м), 7,00 (1H, с), 4,99-4,91 (1H, м), 4,54-4,46 (1H, м), 4,09 (2H, кв, J 7,1 Гц), 3,10-2,99 (2Н, м), 2,36 (3H, с), 1,34 (9H, с) и 1,15 (3H, т, J 7,1 Гц); m/z (ES+, 70B) 452 (MH+).A mixture of N-tert-butyloxycarbonyl- (S) -tyrosine ethyl ester (14.5 g, 46.9 mmol), cesium carbonate (14.05 g, 43.1 mmol) and intermediate 9 (7.0 g, 39 , 2 mmol) in dry DMF (60 ml) was stirred at room temperature for 48 hours. The reaction mixture was diluted with Et 2 O (150 ml) and filtered. The filtrate was evaporated under high vacuum and the residue was chromatographed (SiO 2 ; 40% -60% EtOAc / Hexane) to give the title compound as a viscous straw-colored oil (16.2 g, 77%) δH (CDCl 3 ) 9.56 ( 1H, s), 8.58 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.39 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.15-7.10 (4H, m), 7, 00 (1H, s), 4.99-4.91 (1H, m), 4.54-4.46 (1H, m), 4.09 (2H, q, J 7.1 Hz), 3, 10-2.99 (2H, m), 2.36 (3H, s), 1.34 (9H, s) and 1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz); m / z (ES + , 70B) 452 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 20INTERMEDIATE CONNECTION 20
Этил (2S)-2-амино-3-{4-[(3-метил[2,7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил}пропаноатEthyl (2S) -2-amino-3- {4 - [(3-methyl [2,7] naphthyridin-1-yl) oxy] phenyl} propanoate
Через перемешиваемый раствор промежуточного соединения 19 (16 г) в EtOAc (300 мл) барботировали газообразный HCl до тех пор, пока не образовывался устойчивый тонкодисперсный белый осадок (~2 минуты). После перемешивания в течение 0,5 час летучие вещества удаляли в вакууме. Полученное твердое вещество распределяли между EtOAc (250 мл) и насыщенным водным NaHCO3 (80 мл плюс 5 г твердого NaHCO3). Фазы отделяли и водный слой снова экстрагировали EtOAc (5×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали раствором соли (10 мл), сушили (Na2SO4) и выпаривали в вакууме с получением масла. После хроматографии (SiO2; 100% EtOAc - 10% EtOH/EtOAc) получали целевое соединение в виде вязкого масла (11,1 г, 89%) δН (CDCl3) 9,71 (1H, с), 8,70 (1H, д, J 5. Гц), 7,50 (1H, д, J 5,8 Гц), 7,31-7,28 (4H, м), 7,11 (1H, с), 4,23 (2H, кв, J 7,1 Гц), 3,79-3,72 (1Н, м), 3,14 (1H, дд, J 14,1, 5,4 Гц), 2,94 (1H, дд, J 14,1, 7,8 Гц), 2,47 (3H, с), 1,75-1,50 (2H, ушир. с) и 1,30 (3H, т, J 7,1 Гц); m/z (ES+, 70B) 352 (MH+).HCl gas was bubbled through a stirred solution of intermediate 19 (16 g) in EtOAc (300 ml) until a stable fine white precipitate formed (~ 2 minutes). After stirring for 0.5 hour, volatiles were removed in vacuo. The resulting solid was partitioned between EtOAc (250 ml) and saturated aqueous NaHCO 3 (80 ml plus 5 g solid NaHCO 3 ). The phases were separated and the aqueous layer was again extracted with EtOAc (5 × 50 ml). The combined organic extracts were washed with brine (10 ml), dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated in vacuo to give an oil. Chromatography (SiO 2 ; 100% EtOAc - 10% EtOH / EtOAc) gave the target compound as a viscous oil (11.1 g, 89%) δH (CDCl 3 ) 9.71 (1H, s), 8.70 ( 1H, d, J 5.Hz), 7.50 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.31-7.28 (4H, m), 7.11 (1H, s), 4.23 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.79-3.72 (1H, m), 3.14 (1H, dd, J 14.1, 5.4 Hz), 2.94 (1H, dd, J 14.1, 7.8 Hz), 2.47 (3H, s), 1.75-1.50 (2H, br.s) and 1.30 (3H, t, J 7.1 Hz ); m / z (ES + , 70B) 352 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 21INTERMEDIATE CONNECTION 21
1-хлор-2,6-нафтиридин1-chloro-2,6-naphthyridine
1-гидрокси-2,6-нафтиридин (550 мг) [полученный методом Sakamoto, T. et al. [Chem. Pharm. Bull., 33, 626, (1985)] перемешивали с оксихлоридом фосфора (10 мл) при 110°С в течение 5 час. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток осторожно обрабатывали льдом. После разбавления водой (до ~25 мл) добавляли твердый NaHCO3 для эффективной нейтрализации и продукт экстрагировали EtOAc (2×80 мл). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO4), выпаривали в вакууме и неощищенный продукт хроматографировали (SiO2; EtOAc) с получением целевого соединения в виде светло-желтого твердого вещества (420 мг, 68%) δН (CDCl3) 9,35 (1H, с), 8,82 (1H, д, J 5,9 Гц), 8,48 (1H, д, J 5,6 Гц), 8,00 (1H, д, J 5,9 Гц), 7,74 (1H, д, J 5,6 Гц); m/z (ES+, 70B) 165 и 167 (MH+).1-hydroxy-2,6-naphthyridine (550 mg) [obtained by Sakamoto, T. et al. [Chem. Pharm. Bull., 33, 626, (1985)] was stirred with phosphorus oxychloride (10 ml) at 110 ° C. for 5 hours. Volatiles were removed in vacuo and the residue was carefully treated with ice. After dilution with water (up to ~ 25 ml), solid NaHCO 3 was added to neutralize effectively and the product was extracted with EtOAc (2 × 80 ml). The combined organic extracts were dried (MgSO 4 ), evaporated in vacuo and the crude product was chromatographed (SiO 2 ; EtOAc) to give the title compound as a light yellow solid (420 mg, 68%) δH (CDCl 3 ) 9.35 (1H , s), 8.82 (1H, d, J 5.9 Hz), 8.48 (1H, d, J 5.6 Hz), 8.00 (1H, d, J 5.9 Hz), 7 74 (1H, d, J 5.6 Hz); m / z (ES + , 70B) 165 and 167 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 22INTERMEDIATE CONNECTION 22
Этил (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропаноатEthyl (2S) -2 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -3- [4 - ([2,6] naphthyridin-1-ylamino) phenyl] propanoate
Этил (S)-3-(4-аминофенил)-2-[N-(трет-бутилоксикарбонил)амино]пропаноат (600 мг, 1,95 ммоль), промежуточное соединение 21 (350 мг, 2,13 ммоль) и DIPEA (276 мг, 372 мкл, 2,13 ммоль) в 2-этоксиэтаноле (0,5 мл) перемешивали при 130°С в атмосфере N2 в течение нескольких часов. Реакционную смесь распределяли между EtOAc (70 мл) и насыщенным водным NaHCO3 (30 мл). Фазы разделяли и водный слой снова экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические экстракты промывали раствором соли (10 мл), сушили (MgSO4) и выпаривали в вакууме с получением темного масла. После хроматографии (SiO2; 3% МеОН/DCM) получали целевое соединение в виде бледно-оранжевой пены (360 мг, 42%) δН (CDCl3) 9,19 (1H, с), 8,67 (1H, д, J 5,9 Гц), 8,24 (1H, д, J 5,8 Гц), 7,66 (1H, д, J 5,9 Гц), 7,65 (2H, д, J 8,5 Гц), 7,21 (1H, д, J 5,8 Гц), 7,16 (2H, д, J 8,5 Гц), 7,15 (1H,нечеткий с), 5,05-4,97 (1H, м), 4,60-4,51 (1H, м), 4,19 (2H, кв, J 7,1 Гц), 3,17-3,04 (2H, м), 1,44 (9H, с), 1,27 (3H, т, J 7,1 Гц); m/z (ES+, 70B) 459 (MNa+) 437 (MH+).Ethyl (S) -3- (4-aminophenyl) -2- [N- (tert-butyloxycarbonyl) amino] propanoate (600 mg, 1.95 mmol), intermediate 21 (350 mg, 2.13 mmol) and DIPEA (276 mg, 372 μl, 2.13 mmol) in 2-ethoxyethanol (0.5 ml) was stirred at 130 ° C. under N 2 for several hours. The reaction mixture was partitioned between EtOAc (70 ml) and saturated aqueous NaHCO 3 (30 ml). The phases were separated and the aqueous layer was extracted again with EtOAc (3 × 30 ml). The combined organic extracts were washed with brine (10 ml), dried (MgSO 4 ) and evaporated in vacuo to give a dark oil. Chromatography (SiO 2 ; 3% MeOH / DCM) gave the target compound as a pale orange foam (360 mg, 42%) δH (CDCl 3 ) 9.19 (1H, s), 8.67 (1H, d, J 5.9 Hz), 8.24 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.66 (1H, d, J 5.9 Hz), 7.65 (2H, d, J 8.5 Hz ), 7.21 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.16 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.15 (1H, fuzzy s), 5.05-4.97 ( 1H, m), 4.60-4.51 (1H, m), 4.19 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.17-3.04 (2H, m), 1.44 ( 9H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz); m / z (ES + , 70B) 459 (MNa + ) 437 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 23INTERMEDIATE JOINT 23
Этил (2S)-2-амино-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-иламино)фенил]-пропаноатEthyl (2S) -2-amino-3- [4 - ([2,6] naphthyridin-1-ylamino) phenyl] propanoate
Промежуточное соединение 22 (360 мг) обрабатывали раствором трифторуксусной кислоты (10 мл) и DCM (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 час. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток распределяли между EtOAc (80 мл) и насыщенным водным NaHCO3 (30 мл). Фазы отделяли и водный слой снова экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO4) и выпаривали в вакууме с получением целевого соединения в виде темно-оранжевого вязкого масла (280 мг, 100%) δН (CDCl3) 9,18 (1H, с), 8,66 (1H, д, J 5,9 Гц), 8,22 (1H, д, J 5,8 Гц), 7,67 (1H, д, J 5,9 Гц), 7,64 (2H, д, J 8,5 Гц), 7,22 (2H, д, J 8,5 Гц), 7,19 (1H, д, J 5,8 Гц), 4,20 (2H, кв, J 7,1 Гц), 3,73 (1H, дд, J 7,9, 5,1 Гц), 3,10 (1H, дд, J 13,6, 5,2 Гц), 2,87 (1H, дд, J 13,6, 7,9 Гц), 1,70 (3H, ушир. с), 1,28 (3H, т, 7,1 Гц); m/z (ES+, 70B) 337 (MH+).Intermediate 22 (360 mg) was treated with a solution of trifluoroacetic acid (10 ml) and DCM (10 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. Volatiles were removed in vacuo and the residue was partitioned between EtOAc (80 ml) and saturated aqueous NaHCO 3 (30 ml). The phases were separated and the aqueous layer was again extracted with EtOAc (3 × 30 ml). The combined organic extracts were dried (MgSO 4 ) and evaporated in vacuo to give the desired compound as a dark orange viscous oil (280 mg, 100%) δH (CDCl 3 ) 9.18 (1H, s), 8.66 (1H, d, J 5.9 Hz), 8.22 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.67 (1H, d, J 5.9 Hz), 7.64 (2H, d, J 8, 5 Hz), 7.22 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.19 (1H, d, J 5.8 Hz), 4.20 (2H, q, J 7.1 Hz), 3 73 (1H, dd, J 7.9, 5.1 Hz), 3.10 (1H, dd, J 13.6, 5.2 Hz), 2.87 (1H, dd, J 13.6, 7.9 Hz), 1.70 (3H, br s), 1.28 (3H, t, 7.1 Hz); m / z (ES + , 70B) 337 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 24INTERMEDIATE CONNECTION 24
Метил (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропаноатMethyl (2S) -2 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -3- [4 - ([2,6] naphthyridin-1-yloxy) phenyl] propanoate
К метиловому эфиру N-(трет-бутилоксикарбонил)-(S)-тирозина (1,42 г, 4,82 ммоль) в сухом ДМФ (10 мл) добавляли промежуточное соединение 21 (0,79 г, 4,82 ммоль) и карбонат цезия (1,65 г, 5,06 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 45°С в атмосфере N2 в течение 2 дней. После этого ДМФ выпаривали, добавляли EtOAc и промывали (3×) водой, а затем сушили (MgSO4) и выпаривали в вакууме. Остаток хроматографировали (SiO2; 40%-100% EtOAc/изогексан) с получением целевого соединения в виде белой пены (1,61 г, 82%) δН (CDCl3) 9,29 (1H, с), 8,76 (1H, д, J 5,74 Гц), 8,17 (1H, д, J 5,74 Гц), 8,11 (1H, д, J 5,8 Гц), 7,43 (1H, д, J 5,8 Гц), 7,22-7,18 (3H, м), 5,03 (1H, ушир. с), 4,61 (1H, ушир. с), 3,75 (3Н, с), 3,15-3,05 (2H, м), 1,44 (9H, с); m/z (ES+, 70B) MH+ 424.Intermediate 21 (0.79 g, 4.82 mmol) was added to N- (tert-butyloxycarbonyl) - (S) -tyrosine methyl ester (1.42 g, 4.82 mmol) in dry DMF (10 ml) and cesium carbonate (1.65 g, 5.06 mmol) and the reaction mixture was stirred at 45 ° C in an atmosphere of N 2 for 2 days. After this, DMF was evaporated, EtOAc was added and washed (3 ×) with water, then dried (MgSO 4 ) and evaporated in vacuo. The residue was chromatographed (SiO 2 ; 40% -100% EtOAc / isohexane) to give the title compound as a white foam (1.61 g, 82%) δH (CDCl 3 ) 9.29 (1H, s), 8.76 ( 1H, d, J 5.74 Hz), 8.17 (1H, d, J 5.74 Hz), 8.11 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.43 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.22-7.18 (3H, m), 5.03 (1H, br s), 4.61 (1H, br s), 3.75 (3H, s), 3.15-3.05 (2H, m); 1.44 (9H, s); m / z (ES + , 70B) MH + 424.
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 25INTERMEDIATE CONNECTION 25
3,5-дихлорпиридин-4-карбоновая кислота3,5-dichloropyridin-4-carboxylic acid
Раствор 3,5-дихлорпиридина (5,00 г, 33,8 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли к раствору LDA [полученного из nBuLi (2,5М раствора в гексане, 14,9 мл, 37,2 ммоль) и диизопропиламина (4,10 г, 5,7 мл, 40,6 ммоль)] в ТГФ (25 мл) при -78°С в атмосфере азота и получали желто-коричневую суспензию. После этого реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С, затем в эту смесь барботировали газообразный СО2 с получением прозрачного коричневого раствора, который медленно осаждался, нагревали его до комнатной температуры в течение 2 час, затем гасили водой (20 мл) и распределяли между Et2O (100 мл) и 1М NaOH (100 мл). Водный слой отделяли и подкисляли до рН 1 концентрированной соляной кислотой, а затем экстрагировали 10% MeOH в DCM (100 мл ×3). Объединенные органические слои сушили (MgSO4) и растворитель удаляли в вакууме с получением коричневого твердого вещества, которое затем перекристаллизовывали из этанола и сушили в вакууме с получением целевого соединения в виде розоватых кристаллов (2,63 г, 41%). δН (ДМСО-d6) 8,74 (2Н, с). δС (ДМСО-d6) 163,5, 147,7, 141,0, 126,7.A solution of 3,5-dichloropyridine (5.00 g, 33.8 mmol) in THF (25 ml) was added to a solution of LDA [obtained from nBuLi (2.5 M solution in hexane, 14.9 ml, 37.2 mmol) and diisopropylamine (4.10 g, 5.7 ml, 40.6 mmol)] in THF (25 ml) at −78 ° C. under a nitrogen atmosphere and a tan suspension was obtained. After this, the reaction mixture was stirred for 30 min at -78 ° C, then gaseous CO 2 was bubbled into the mixture to obtain a clear brown solution, which slowly precipitated, was heated to room temperature for 2 hours, then quenched with water (20 ml) and partitioned between Et 2 O (100 ml) and 1M NaOH (100 ml). The aqueous layer was separated and acidified to pH 1 with concentrated hydrochloric acid, and then extracted with 10% MeOH in DCM (100 ml × 3). The combined organic layers were dried (MgSO 4 ) and the solvent was removed in vacuo to give a brown solid, which was then recrystallized from ethanol and dried in vacuo to give the desired compound as pinkish crystals (2.63 g, 41%). δH (DMSO-d 6 ) 8.74 (2H, s). δC (DMSO-d 6 ) 163.5, 147.7, 141.0, 126.7.
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 26INTERMEDIATE CONNECTION 26
Этил (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноатEthyl (2S) -2 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate
Суспензию промежуточного соединения 25 (51,2 г, 0,267 моль) в DCM (195 мл) и тионилхлорида (195 мл, 2,67 моль) обрабатывали ДМФ (5 капель) и кипятили с обратным холодильником в течение 4 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и подвергали азеотропной перегонке с толуолом (2×50 мл), в результате чего получали желтое твердое вещество, которое использовали без дополнительной очистки. Раствор этил-(S)-3-(4-аминофенил)-2-(трет-бутилоксикарбониламино)пропионата (130,8 г, 0,425 моль) в DCM (800 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали NMM (56,0 мл, 0,51 моль), перемешивали 5 мин, а затем по каплям добавляли раствор хлорангидрида (98,3 г, 0,468 моль) в DCM (200 мл), поддерживая реакционную температуру ниже 5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 час, реакцию гасили раствором NaHCO3 (500 мл), органический слой отделяли, промывали раствором NaHCO3 (500 мл), 10% раствором лимонной кислоты (500 мл) и раствором NaHCO3 (500 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением желтого твердого вещества, которое перекристаллизовывали (EtOAc/гексан) и получали целевое соединение (140 г, 69%) δН (ДМСО d6), 8,8 (2Н, с), 7,55 (2H, д, J 8,5 Гц), 7,23 (2H, д, J 8,5 Гц), 4,0 (3H, м), 3,4 (2H, ушир. с), 2,9 (1H, м), 2,8 (1H, м), 1,3 (9H, с), 1,25 (3H, т); m/z (ES+, 70B) 504 (MNa+).A suspension of intermediate 25 (51.2 g, 0.267 mol) in DCM (195 ml) and thionyl chloride (195 ml, 2.67 mol) was treated with DMF (5 drops) and refluxed for 4 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and subjected to azeotropic distillation with toluene (2 × 50 ml), resulting in a yellow solid, which was used without further purification. A solution of ethyl- (S) -3- (4-aminophenyl) -2- (tert-butyloxycarbonylamino) propionate (130.8 g, 0.425 mol) in DCM (800 ml) was cooled to 0 ° C and treated with NMM (56.0 ml, 0.51 mol) was stirred for 5 min, and then a solution of acid chloride (98.3 g, 0.468 mol) in DCM (200 ml) was added dropwise, keeping the reaction temperature below 5 ° C. The reaction mixture was stirred for 1 hour, the reaction was quenched with NaHCO 3 solution (500 ml), the organic layer was separated, washed with NaHCO 3 solution (500 ml), 10% citric acid solution (500 ml) and NaHCO 3 solution (500 ml), dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo to give a yellow solid, which was recrystallized (EtOAc / hexane) to obtain the target compound (140 g, 69%) δH (DMSO d 6 ), 8.8 (2H, s), 7, 55 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.23 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.0 (3H, m), 3.4 (2H, br s), 2, 9 (1H, m), 2.8 (1H, m), 1.3 (9H, s), 1.25 (3H, t); m / z (ES + , 70B) 504 (MNa + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 27INTERMEDIATE CONNECTION 27
Гидрохлорид этил (2S)-2-амино-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноатаEthyl (2S) -2-amino-3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate hydrochloride
Раствор промежуточного соединения 26 (70 г, 0,146 моль) в EtOAc (500 мл) и 1,4-диоксане (50 мл) обрабатывали раствором HCl в EtOAc (500 мл, 3М) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и получали желтое твердое вещество, которое растирали с Et2O, затем перекристаллизовывали (EtOAc/гексан) с получением целевого соединения (59,3 г, 92%) δН (ДМСО d6), 11,10 (1Н, с), 8,70 (2H, с), 7,55 (2H, д, J 8,4 Гц), 7,25 (2H, д, J 8,4 Гц), 4,10 (3H, м), 3,10 (2H, м), 1,10 (3H, м); m/z (ES+, 70B) 382 (MH+).A solution of intermediate 26 (70 g, 0.146 mol) in EtOAc (500 ml) and 1,4-dioxane (50 ml) was treated with a solution of HCl in EtOAc (500 ml, 3M) and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give a yellow solid, which was triturated with Et 2 O, then recrystallized (EtOAc / Hexane) to give the desired compound (59.3 g, 92%) δH (DMSO d 6 ), 11.10 (1H , s), 8.70 (2H, s), 7.55 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.25 (2H, d, J 8.4 Hz), 4.10 (3H, m ), 3.10 (2H, m); 1.10 (3H, m); m / z (ES + , 70B) 382 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 28INTERMEDIATE CONNECTION 28
3-этокси-7-оксаспиро[3,5]нон-2-ен-1-он3-ethoxy-7-oxaspiro [3,5] non-2-en-1-one
К тетрагидропиранил-4-карбоновой кислоте (14,7 г, 0,11 моль) и ДМФ (0,5 мл) в DCM (150 мл) прикапывали оксалилхлорид (1,1 экв., 10,9 мл, 0,12 моль). Через 1 час реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаточную суспензию разбавляли Et2O (200 мл) и полученный осадок удаляли фильтрацией. Фильтрат обрабатывали этоксиацетиленом (40 мас.% раствор в гексане, 1,3 экв., 18 мл), а затем прикапывали триэтиламин (25 мл, 0,19 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 11 дней. После фильтрации и концентрирования полученного фильтрата в вакууме с последующей хроматографией (SiO2; EtOAc:гексаны, 5:1) получали целевое соединение в виде светло-желтого масла (12,1 г, 59%) δН (CDCl3, 300К) 4,85 (1Н, с), 4,23 (2H, кв, J 7,1 Гц), 3,89-3,75 (4H, м), 1,88-1,79 (4H, м), 1,47 (3H, т, J 7,1 Гц); m/z (ES+, 70B) 182,9 (MH+).Oxalyl chloride (1.1 eq., 10.9 ml, 0.12 mol) was added dropwise to tetrahydropyranyl-4-carboxylic acid (14.7 g, 0.11 mol) and DMF (0.5 ml) in DCM (150 ml). ) After 1 hour, the reaction mixture was concentrated in vacuo, the residual suspension was diluted with Et 2 O (200 ml) and the resulting precipitate was removed by filtration. The filtrate was treated with ethoxyacetylene (40 wt.% Solution in hexane, 1.3 eq., 18 ml), then triethylamine (25 ml, 0.19 mol) was added dropwise and the reaction mixture was stirred for 11 days. After filtering and concentrating the obtained filtrate in vacuo, followed by chromatography (SiO 2 ; EtOAc: hexanes, 5: 1), the target compound was obtained in the form of a light yellow oil (12.1 g, 59%) δH (CDCl 3 , 300K) 4, 85 (1H, s), 4.23 (2H, q, J, 7.1 Hz), 3.89-3.75 (4H, m), 1.88-1.79 (4H, m), 1, 47 (3H, t, J 7.1 Hz); m / z (ES + , 70B) 182.9 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 29INTERMEDIATE CONNECTION 29
7-оксаспиро[3,5]нонан-1,3-дион7-oxaspiro [3,5] nonan-1,3-dione
Промежуточное соединение 28 (12,1 г, 0,67 моль) и 2М соляную кислоту (26 мл) интенсивно перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Полученный раствор концентрировали досуха и остаточную суспензию промывали Et2O (25 мл) с получением целевого соединения в виде не совсем белого порошка (8,93 г, 0,062 моль) δН (ДМСО d6, 300К), 4,80 (2Н, с), 3,78 (4H, т, J 5,5 Гц), 2,62 (4H, т, J 5,5 Гц); m/z (ES+, 70B) 154,9 (MH+).Intermediate 28 (12.1 g, 0.67 mol) and 2M hydrochloric acid (26 ml) were stirred vigorously for 24 hours at room temperature. The resulting solution was concentrated to dryness and the residual suspension was washed with Et 2 O (25 ml) to obtain the target compound as an off-white powder (8.93 g, 0.062 mol) δH (DMSO d 6 , 300K), 4.80 (2H, s ), 3.78 (4H, t, J 5.5 Hz); 2.62 (4H, t, J 5.5 Hz); m / z (ES + , 70B) 154.9 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 30INTERMEDIATE CONNECTION 30
3-этоксиспиро[3,6]декан-1-он3-ethoxyspiro [3,6] decan-1-one
К раствору циклогептилкарбонилхлорида (10,0 г, 0,062 моль) и этоксиацетилена (40 мас.%, раствор в гексане, 6,0 г, 0,083 моль, 12 мл) в диэтиловом эфире (50 мл) прикапывали триэтиламин (20 мл, 0,14 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 дней при комнатной температуре. После фильтрации и концентрирования полученного фильтрата в вакууме с последующей хроматографией (SiO2; EtOAc:гексаны, 5:1) получали целевое соединение в виде светло-желтого масла (10,5 г, 0,054 моль, 87%) δН (CDCl3, 300К) 4,78 (1Н, с), 4,20 (2H, кв, J 7,1 Гц), 1,94-1,87 (2H, м), 1,83-1,77 (2H, м), 1,71-1,66 (2H, м), 1,63-1,52 (6H, м), 1,45 (3H, т, J 7,1 Гц); m/z (ES+, 70B) 194,9 (MH+).Triethylamine (20 ml, 0, 0, 0, 0, 14 mol) and the reaction mixture was stirred for 5 days at room temperature. After filtration and concentration of the obtained filtrate in vacuo, followed by chromatography (SiO 2 ; EtOAc: hexanes, 5: 1), the target compound was obtained in the form of a light yellow oil (10.5 g, 0.054 mol, 87%) δH (CDCl 3 , 300K ) 4.78 (1H, s), 4.20 (2H, q, J 7.1 Hz), 1.94-1.87 (2H, m), 1.83-1.77 (2H, m) 1.71-1.66 (2H, m); 1.63-1.52 (6H, m); 1.45 (3H, t, J = 7.1 Hz); m / z (ES + , 70B) 194.9 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 31INTERMEDIATE CONNECTION 31
Спиро[3,6]декан-1,3-дионSpiro [3,6] decan-1,3-dione
Промежуточное соединение 30 (8,5 г, 0,044 моль) и 2М соляную кислоту (30 мл) интенсивно перемешивали в течение 24 час при комнатной температуре. Полученную суспензию экстрагировали EtOAc (3×100 мл), экстракты объединяли и концентрировали в вакууме и полученное твердое вещество перекристаллизовывали из диэтилового эфира, в результате чего получали целевое соединение в виде не совсем белого порошка (7,1 г, 0,043 моль, 95%) δН (ДМСО d6, 300К), 4,58 (2Н, с), 1,75-1,29 (12H, м); m/z (ES+, 70B) 166,9 (MH+).Intermediate 30 (8.5 g, 0.044 mol) and 2M hydrochloric acid (30 ml) were stirred vigorously for 24 hours at room temperature. The resulting suspension was extracted with EtOAc (3 × 100 ml), the extracts were combined and concentrated in vacuo, and the resulting solid was recrystallized from diethyl ether to give the title compound as an off-white powder (7.1 g, 0.043 mol, 95%) δH (DMSO d 6 , 300K), 4.58 (2H, s), 1.75-1.29 (12H, m); m / z (ES + , 70B) 166.9 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 32INTERMEDIATE CONNECTION 32
7-ацетил-3-этокси-7-азаспиро[3,5]нон-2-ен-1-он7-acetyl-3-ethoxy-7-azaspiro [3,5] non-2-en-1-one
К раствору 1-ацетилпиперидин-4-карбонилхлорида (5,0 г, 26,4 ммоль) и этоксиацетилена (4,0 г, 55,5 ммоль) в ТГФ (60 мл) прикапывали триэтиламин (7,6 мл, 55,0 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней, а затем фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. После хроматографии (SiO2; 100% EtOAc - EtOAc:МеОН, 95:5) получали целевое соединение в виде белого порошка (3,97 г, 17,8 моль, 67%) δН (CDCl3, 300К) 4,79 (1Н, с), 4,17 (2H, кв, J 7,1 Гц), 3,87-3,81 (1H, м), 3,56-3,42 (3H, м), 2,02 (3H, с), 1,85-1,67 (4H, м), 1,39 (3H, т, J 7,1 Гц); m/z (ES+, 70B) 223,9 (MH+).Triethylamine (7.6 ml, 55.0) was added dropwise to a solution of 1-acetylpiperidin-4-carbonyl chloride (5.0 g, 26.4 mmol) and ethoxyacetylene (4.0 g, 55.5 mmol) in THF (60 ml). mmol). The resulting suspension was stirred at room temperature for 5 days, and then filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. Chromatography (SiO 2 ; 100% EtOAc - EtOAc: MeOH, 95: 5) gave the target compound as a white powder (3.97 g, 17.8 mol, 67%) δH (CDCl 3 , 300K) 4.79 ( 1H, s), 4.17 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.87-3.81 (1H, m), 3.56-3.42 (3H, m), 2.02 ( 3H, s), 1.85-1.67 (4H, m), 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz); m / z (ES + , 70B) 223.9 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 33INTERMEDIATE CONNECTION 33
7-ацетил-7-азаспиро[3,5]нонан-1,3-дион7-acetyl-7-azaspiro [3,5] nonan-1,3-dione
Промежуточное соединение 32 (700 мг, 0,31 ммоль) и соляную кислоту (2М, 5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 час. После концентрирования в вакууме полученного раствора соломенного цвета получали целевое соединение в виде светло-коричневого водорастворимого порошка (535 мг, 0,027 ммоль, 87%). m/z (ES+, 70 В) 195,9 (МН+).Intermediate 32 (700 mg, 0.31 mmol) and hydrochloric acid (2M, 5 ml) were stirred at room temperature for 4 hours. After concentration in vacuo of the resulting straw-colored solution, the target compound was obtained in the form of a light brown water-soluble powder (535 mg, 0.027 mmol, 87%). m / z (ES + , 70 V) 195.9 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 34INTERMEDIATE CONNECTION 34
3-этокси-7-метоксиспиро[3,5]нон-2-ен-1-он3-ethoxy-7-methoxyspiro [3,5] non-2-en-1-one
Целевое соединение получали из 4-метоксициклогексанкарбонилхлорида (10 г, 52,1 ммоль) и этоксиацетилена (7,5 г, 0,10 моль) методом, описанным для получения промежуточного соединения 1, в виде смеси изомеров, приблизительно 1:1, представляющей собой светло-желтое масло (7,2 г, 34,4 ммоль, 65%) δН (CDCl3, 300К) 4,81-4,79 (1Н, с), 4,22-4,20 (2H, кв, J 7,1 Гц), 3,34-3,32 (3H, с), 3,31-3,22 (1H, м), 2,04-1,56 (8H, м), 1,44-1,43 (3H, т, J 7,1 Гц); m/z (ES+, 70B) 211,0 (MH+).The target compound was prepared from 4-methoxycyclohexanecarbonyl chloride (10 g, 52.1 mmol) and ethoxyacetylene (7.5 g, 0.10 mol) by the method described for preparing intermediate 1 as an isomer mixture of approximately 1: 1, which is light yellow oil (7.2 g, 34.4 mmol, 65%) δH (CDCl 3 , 300K) 4.81-4.79 (1H, s), 4.22-4.20 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.34-3.32 (3H, s), 3.31-3.22 (1H, m), 2.04-1.56 (8H, m), 1.44- 1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz); m / z (ES + , 70B) 211.0 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 35INTERMEDIATE CONNECTION 35
7-метоксиспиро[3,5]нонан-1,3-дион7-methoxyspiro [3,5] nonan-1,3-dione
Промежуточное соединение 34 (5,0 г, 23,9 моль) и соляную кислоту (2М, 20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 час. Полученную суспензию разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×25 мл), после чего экстракты сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. После перекристаллизации из диэтилового эфира получали целевое соединение в виде не совсем белого порошка (4,06 г, 22,4 ммоль, 94%) δН (CDCl3, 300К) 3,81 (2Н, с), 3,25 (4H, м), 1,96-1,90 (2H, м), 1,86-1,79 (2H, м), 1,73-1,66 (2H, м), 1,64-1,56 (2H, м); m/z (ES+, 70B) 182,9 (MH+).Intermediate 34 (5.0 g, 23.9 mol) and hydrochloric acid (2M, 20 ml) were stirred at room temperature for 18 hours. The resulting suspension was diluted with water (50 ml) and extracted with EtOAc (3 × 25 ml), after which the extracts were dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated in vacuo. Recrystallization from diethyl ether gave the target compound as an off-white powder (4.06 g, 22.4 mmol, 94%) δH (CDCl 3 , 300K) 3.81 (2H, s), 3.25 (4H, m), 1.96-1.90 (2H, m), 1.86-1.79 (2H, m), 1.73-1.66 (2H, m), 1.64-1.56 ( 2H, m); m / z (ES + , 70B) 182.9 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 36INTERMEDIATE CONNECTION 36
Гидрохлорид этил (2S)-2-амино-3-гидроксипропаноатаEthyl (2S) -2-amino-3-hydroxypropanoate hydrochloride
Смесь (2S)-2-амино-3-гидроксипропаноата (25 г, 238 ммоль) и ацетилхлорида (34 мл, 476 ммоль) в абсолютном этаноле (250 мл) перемешивали при 50°С в течение 18 час. Летучие вещества удаляли в вакууме до тех пор, пока объем не снижался до ~100 мл. После охлаждения полученный осадок собирали, промывали эфиром и гексаном и получали целевое соединение в виде белого порошка (26,3 г, 65%) δН ЯМР(ДМСО d6) 8,47 (3Н, ушир. с), 5,58 (1H, дд), 4,20 (2H, кв), 4,08 (1H, т), 3,81 (2H, дд), 1,23 (3H, т).A mixture of (2S) -2-amino-3-hydroxypropanoate (25 g, 238 mmol) and acetyl chloride (34 ml, 476 mmol) in absolute ethanol (250 ml) was stirred at 50 ° C for 18 hours. Volatiles were removed in vacuo until the volume was reduced to ~ 100 ml. After cooling, the resulting precipitate was collected, washed with ether and hexane, and the target compound was obtained in the form of a white powder (26.3 g, 65%) δH NMR (DMSO d 6 ) 8.47 (3H, br s), 5.58 (1H dd), 4.20 (2H, q), 4.08 (1H, t), 3.81 (2H, dd), 1.23 (3H, t).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 37INTERMEDIATE CONNECTION 37
Этил (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-гидроксипропаноатEthyl (2S) -2 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-hydroxypropanoate
Ди-трет-бутилдикарбонат (10,26 г, 47 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси промежуточного соединения 36 (7,98 г, 47 ммоль) и NaHCO3 (8,70 г, 2,2 экв.) в смеси диоксан/вода (1:1) (80 мл) и эту смесь перемешивали в течение 4,5 час. Основной объем растворителя удаляли в вакууме и полученную суспензию обрабатывали EtOAc (150 мл). Неорганические вещества удаляли путем фильтрации с использованием EtOAc. Фильтрат промывали 10% раствором лимонной кислоты (30 мл), водой (30 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл) и раствором соли (20 мл), а затем сушили (Na2SO4) и выпаривали в вакууме с получением целевого соединения в виде бесцветного масла (10,3 г, 94%) δН (CDCl3) 5,45 (1Н, ушир.), 4,36 (1H, ушир.), 4,26 (2H, кв), 3,94 (2H, ушир. м), 1,47 (9H, с), 1,28 (3H, т); m/z (ES+, 70B) 233 (MH+), 256 (MNa+).Di-tert-butyl dicarbonate (10.26 g, 47 mmol) was added to a stirred mixture of intermediate 36 (7.98 g, 47 mmol) and NaHCO 3 (8.70 g, 2.2 eq.) In dioxane / water (1: 1) (80 ml) and this mixture was stirred for 4.5 hours. The main volume of the solvent was removed in vacuo and the resulting suspension was treated with EtOAc (150 ml). Inorganic substances were removed by filtration using EtOAc. The filtrate was washed with 10% citric acid solution (30 ml), water (30 ml), saturated aqueous NaHCO 3 solution (20 ml) and brine (20 ml), and then dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated in vacuo to give target compound as a colorless oil (10.3 g, 94%) δH (CDCl 3 ) 5.45 (1H, broad), 4.36 (1H, broad), 4.26 (2H, q), 3 94 (2H, broad m), 1.47 (9H, s), 1.28 (3H, t); m / z (ES + , 70B) 233 (MH + ), 256 (MNa + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 38INTERMEDIATE CONNECTION 38
Этил (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-[(метилсульфонил)окси]пропаноатEthyl (2S) -2 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -3 - [(methylsulfonyl) oxy] propanoate
Метансульфонилхлорид (730 мкл, 9,43 ммоль) добавляли к перемешиваемому охлажденному в ледяной бане раствору промежуточного соединения 37 (2,0 г, 8,5 ммоль) и 4-метилморфолина (1,13 мл, 10,29 ммоль) в сухом DCM (30 мл) и эту смесь перемешивали в течение 6 час. Растворитель удаляли в вакууме и остаток обрабатывали EtOAc (150 мл). Органические вещества промывали водой (40 мл), 10% раствором лимонной кислоты (20 мл), водой (20 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл), водой (20 мл) и раствором соли (10 мл), а затем сушили (Na2SO4) и выпаривали в вакууме с получением бесцветного стеклообразного вещества, которое отверждалось при отстаивании. Это вещество обрабатывали гексаном, а затем фильтровали, промывали гексаном и сушили в атмосфере N2 с получением целевого соединения (2,45 г, 92%) δН (CDCl3) 5,38 (1Н, ушир.), 4,63 (3H, ушир. м), 4,27 (2H, кв), 3,03 (3H, с), 1,48 (9H, с), 1,33 (3H, т); m/z (ES+, 70B) 333 (MNa+).Methanesulfonyl chloride (730 μl, 9.43 mmol) was added to a stirred ice-cooled solution of intermediate 37 (2.0 g, 8.5 mmol) and 4-methylmorpholine (1.13 ml, 10.29 mmol) in dry DCM (30 ml) and this mixture was stirred for 6 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was treated with EtOAc (150 ml). The organics were washed with water (40 ml), 10% citric acid solution (20 ml), water (20 ml), saturated aqueous NaHCO 3 solution (20 ml), water (20 ml) and brine (10 ml), and then dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated in vacuo to give a colorless glassy substance that solidified upon standing. This material was treated with hexane and then filtered, washed with hexane and dried under N 2 to give the desired compound (2.45 g, 92%) δH (CDCl 3 ) 5.38 (1H, broad), 4.63 (3H , broad m), 4.27 (2H, q), 3.03 (3H, s), 1.48 (9H, s), 1.33 (3H, t); m / z (ES + , 70B) 333 (MNa + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 39INTERMEDIATE CONNECTION 39
Этил (2R)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-йодпропаноатEthyl (2R) -2 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-iodopropanoate
Промежуточное соединение 38 (1,0 г, 3,21 ммоль) перемешивали в ацетоне (10 мл) в покрытой фольгой колбе с иодидом натрия (723 мг, 4,82 ммоль) при комнатной температуре в течение 18 час. Ацетон удаляли в вакууме и остаток распределяли между EtOAc (100 мл) и водой (30 мл). Органические вещества промывали раствором соли (10 мл), сушили (Na2SO4) и выпаривали в вакууме с получением желтого масла. Это масло очищали хроматографией (SiO2; 30% Et2O/гексан) и получали целевое соединение в виде бесцветного масла, которое отверждалось с образованием белого твердого вещества (597 мг, 54%) δН (CDCl3) 5,36 (1Н, ушир.), 4,50 (1H, ушир. м), 4,27 (3H, м), 3,59 (2H, м), 1,48 (9H, с), 1,33 (3H, т); m/z (ES+, 70B) 365 (MNa+).Intermediate 38 (1.0 g, 3.21 mmol) was stirred in acetone (10 ml) in a foil-coated flask with sodium iodide (723 mg, 4.82 mmol) at room temperature for 18 hours. Acetone was removed in vacuo and the residue was partitioned between EtOAc (100 ml) and water (30 ml). The organics were washed with brine (10 ml), dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated in vacuo to give a yellow oil. This oil was purified by chromatography (SiO 2 ; 30% Et 2 O / hexane) to give the title compound as a colorless oil, which solidified to give a white solid (597 mg, 54%) δH (CDCl 3 ) 5.36 (1H, broad), 4.50 (1H, broad m), 4.27 (3H, m), 3.59 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.33 (3H, t) ; m / z (ES + , 70B) 365 (MNa + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 40INTERMEDIATE CONNECTION 40
Этил (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(5-нитропиридин-2-ил)пропаноатEthyl (2S) -2 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -3- (5-nitropyridin-2-yl) propanoate
Цинковую пыль (100 меш)(581 мг, 8,88 ммоль) нагревали в вакууме, а затем охлаждали в атмосфере N2. После этого добавляли 1,2-дибромэтан (32 мкл, 0,37 ммоль) и сухой ТГФ (1 мл), нагревая до кипячения. Затем нагревание прекращали и смесь перемешивали в течение 1 мин. Это нагревание и перемешивание повторяли еще два раза. После этого добавляли TMSCI (66 мкл, 0,52 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение ~10 мин. Затем добавляли промежуточное соединение 39 (2,54 г, 7,40 ммоль) в сухом ТГФ (4 мл) и смесь перемешивали при ~35-40°С в течение 40 мин. После этого добавляли 2-бром-5-нитропиридин (1,50 г, 7,30 ммоль) и PdCl2(PPh3)2 (260 мг, 0,37 ммоль) и сухой ТГФ (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при 35°С в течение 2 час. Реакционную смесь распределяли между EtOAc (150 мл) и насыщенным водным NH4Cl (40 мл). Фазы разделяли и водную фазу снова экстрагировали EtOAc (50 мл). Объединенные органические экстракты промывали раствором соли (10 мл), сушили (Na2SO4) и выпаривали в вакууме с получением масла цвета темной соломы. После очистки хроматографией (SiO2; 30-70% Et2O/гексан) получали целевое соединение в виде желтого масла (1,52 г, 61%) δН (CDCl3) 9,34 (1Н, с), 8,39 (1H, д), 7,38 (1H, д), 5,58 (1H, ушир.), 4,75 (1H, ушир. м), 4,20 (2H, м), 3,47 (2H, м), 1,42 (9H, с), 1,23 (3H, т); m/z (ES+, 70B) 339 (MH+).Zinc dust (100 mesh) (581 mg, 8.88 mmol) was heated in vacuo and then cooled in N 2 atmosphere. After that, 1,2-dibromoethane (32 μl, 0.37 mmol) and dry THF (1 ml) were added, heating to boiling. Then the heating was stopped and the mixture was stirred for 1 min. This heating and stirring was repeated two more times. After that, TMSCI (66 μl, 0.52 mmol) was added and stirred at 50 ° C for ~ 10 min. Then, intermediate 39 (2.54 g, 7.40 mmol) in dry THF (4 ml) was added and the mixture was stirred at ~ 35-40 ° C for 40 min. After that, 2-bromo-5-nitropyridine (1.50 g, 7.30 mmol) and PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (260 mg, 0.37 mmol) and dry THF (2 ml) were added and the reaction mixture was stirred at 35 ° C for 2 hours. The reaction mixture was partitioned between EtOAc (150 ml) and saturated aqueous NH 4 Cl (40 ml). The phases were separated and the aqueous phase was extracted again with EtOAc (50 ml). The combined organic extracts were washed with brine (10 ml), dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated in vacuo to give a dark straw oil. Purification by chromatography (SiO 2 ; 30-70% Et 2 O / hexane) gave the target compound as a yellow oil (1.52 g, 61%) δH (CDCl 3 ) 9.34 (1H, s), 8.39 (1H, d), 7.38 (1H, d), 5.58 (1H, broad), 4.75 (1H, broad m), 4.20 (2H, m), 3.47 (2H m) 1.42 (9H, s); 1.23 (3H, t); m / z (ES + , 70B) 339 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 41INTERMEDIATE CONNECTION 41
Этил (2S)-3-(5-аминопиридин-2-ил)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропаноатEthyl (2S) -3- (5-aminopyridin-2-yl) -2 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] propanoate
Перемешиваемый раствор промежуточного соединения 40 (1,16 г, 3,42 ммоль) в абсолютном EtOH (20 мл) гидрировали при атмосферном давлении с использованием 10% Pd-на-угле (100 мг) в течение 3,5 час. Катализатор удаляли фильтрацией через слой целита с использованием DCM. Фильтрат выпаривали в вакууме. Неочищенное целевое соединение получали в виде масла цвета соломы (1,03 г, 98%) и использовали без дополнительной очистки δН (CDCl3) 8,01 (1Н, с), 6,92 (2H, с), 5,83 (1H, ушир.), 4,59 (1H, ушир. м), 4,13 (2H, м), 3,63 (2H, ушир.), 3,15 (2H, ушир.), 1,43 (9H, с), 1,21 (3H, т); m/z (ES+, 70B) 309 (MH+).A stirred solution of intermediate 40 (1.16 g, 3.42 mmol) in absolute EtOH (20 ml) was hydrogenated at atmospheric pressure using 10% Pd-on-carbon (100 mg) for 3.5 hours. The catalyst was removed by filtration through a celite pad using DCM. The filtrate was evaporated in vacuo. The crude target compound was obtained as a straw-colored oil (1.03 g, 98%) and was used without further purification δH (CDCl 3 ) 8.01 (1H, s), 6.92 (2H, s), 5.83 ( 1H, broad), 4.59 (1H, broad m), 4.13 (2H, m), 3.63 (2H, broad), 3.15 (2H, broad), 1.43 ( 9H, s), 1.21 (3H, t); m / z (ES + , 70B) 309 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 42INTERMEDIATE CONNECTION 42
Этил (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропаноатEthyl (2S) -2 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -3- {5 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] pyridin-2-yl} propanoate
3,5-дихлоризоникотиноилхлорид (0,51 мл, 3,61 ммоль) добавляли к перемешиваемому охлажденному в ледяной бане раствору промежуточного соединения 41 (1,06 г, 3,43 ммоль) и сухого пиридина (0,55 мл) в сухом DCM (20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 час. После выпаривания растворителя остаток растворяли в EtOAc (80 мл) и промывали насыщенным бикарбонатом натрия (20 мл), водой (10 мл), раствором соли (10 мл), а затем сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением красно-коричневого стеклообразного вещества. После хроматографии (двуокись кремния, 75% Et2O/DCM) получали целевое соединение в виде коричневатого твердого вещества (1,25 г, 75%) δН ЯМР (ДМСО d6), 8,69 (2Н, с), 8,58 (1Н, с), 7,92 (1Н, д), 7,20 (1Н, д), 4,26 (1Н, м), 3,97 (2Н, м), 2,93 (2Н, м), 1,21 (9Н, с), 1,01 (3Н, т); m/z (ES+, 70B) 483 (MH+).3,5-Dichloroisonicotinoyl chloride (0.51 ml, 3.61 mmol) was added to a solution of intermediate 41 (1.06 g, 3.43 mmol) and dry pyridine (0.55 ml) in dry DCM, which was stirred in an ice bath cooled (20 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. After evaporation of the solvent, the residue was dissolved in EtOAc (80 ml) and washed with saturated sodium bicarbonate (20 ml), water (10 ml), brine (10 ml), and then dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated in vacuo with obtaining a red-brown glassy substance. Chromatography (silica, 75% Et 2 O / DCM) gave the target compound as a brownish solid (1.25 g, 75%) δ H NMR (DMSO d 6 ), 8.69 (2H, s), 8, 58 (1H, s), 7.92 (1H, d), 7.20 (1H, d), 4.26 (1H, m), 3.97 (2H, m), 2.93 (2H, m ), 1.21 (9H, s), 1.01 (3H, t); m / z (ES + , 70B) 483 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 43INTERMEDIATE CONNECTION 43
Этил (2S)-2-амино-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропаноатEthyl (2S) -2-amino-3- {5 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] pyridin-2-yl} propanoate
Ацетилхлорид (6 мл) добавляли к абсолютному EtOH (20 мл), перемешивали в течение 15 минут и охлаждали до комнатной температуры, а затем добавляли промежуточное соединение 42 (2,74 г, 5,67 ммоль) и перемешивали в течение 3,5 час. Растворитель удаляли в вакууме. Полученный желтый остаток обрабатывали насыщенным бикарбонатом натрия (10 мл) и твердым бикарбонатом натрия до нейтрализации. После экстракции EtOAc (4×50 мл), сушки (Na2SO4) и концентрирования получали целевое соединение в виде пены соломенного цвета (2,1 г, 97%) δН ЯМР (d6 ДМСО), 8,67 (2Н, с), 8,56 (1Н, с), 7,85 (1Н, д), 7,16 (1Н, д), 3,89 (2Н, кв), 3,57 (1Н, дд), 2,86 (1Н, дд), 2,82 (1Н, дд), 1,73 (2Н, ушир.), 1,00 (3Н, т); m/z(ES+, 70B) 383 (MH+).Acetyl chloride (6 ml) was added to absolute EtOH (20 ml), stirred for 15 minutes and cooled to room temperature, then intermediate 42 (2.74 g, 5.67 mmol) was added and stirred for 3.5 hours . The solvent was removed in vacuo. The resulting yellow residue was treated with saturated sodium bicarbonate (10 ml) and solid sodium bicarbonate until neutralized. After extraction with EtOAc (4 × 50 ml), drying (Na 2 SO 4 ) and concentration, the target compound was obtained as a straw-colored foam (2.1 g, 97%) δH NMR (d 6 DMSO), 8.67 (2H, s), 8.56 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.16 (1H, d), 3.89 (2H, q), 3.57 (1H, dd), 2, 86 (1H, dd), 2.82 (1H, dd), 1.73 (2H, broad), 1.00 (3H, t); m / z (ES + , 70B) 383 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 44INTERMEDIATE CONNECTION 44
3-этокси-7,7-диоксо-7λ6-тиаспиро[3,5]нон-2-ен-1-он3-ethoxy-7,7-dioxo-7λ 6 -thiaspiro [3,5] non-2-en-1-one
К раствору 1,1-диоксогексагидро-1λ6-тиопиран-4-карбоновой кислоты (10,2 г, 57,3 ммоль) [полученной в соответствии с процедурой, описанной в Org. Prep. Proc. Int. 1977, 94] и ДМФ (0,3 мл) в DCM (120 мл) при комнатной температуре прикапывали оксалилхлорид и полученную суспензию перемешивали в течение 3 дней. Затем неочищенный реакционный раствор концентрировали в вакууме с получением масла, которое снова растворяли в ТГФ (100 мл), обрабатывали этоксиацетиленом (10 мл, 50 мас.%) и триэтиламином (10 мл) и полученную суспензию перемешивали в течение 10 дней при комнатной температуре. После фильтрации и концентрирования фильтрата в вакууме получали неочищенное масло, которое очищали хроматографией (SiO2, 30% EtOAc:гексаны), и получали целевое соединение в виде желтого масла (8,9 г, 38,6 ммоль, 67%) δН (CDCl3, 300К) 4,88 (1Н, с), 4,27 (2H, кв, J 7,1 Гц), 3,44-3,37 (2H, м), 3,13-3,05 (2H, м), 2,47-2,40 (2H, м), 2,35-2,29 (2H, м), 1,48 (3H, т, J 7,1 Гц). m/z (ES+, 70B) 230,9 (MH+).To a solution of 1,1-dioxohexahydro-1λ 6 -thiopyran-4-carboxylic acid (10.2 g, 57.3 mmol) [obtained in accordance with the procedure described in Org. Prep. Proc. Int. 1977, 94] and DMF (0.3 ml) in DCM (120 ml) at room temperature, oxalyl chloride was added dropwise, and the resulting suspension was stirred for 3 days. The crude reaction solution was then concentrated in vacuo to give an oil, which was again dissolved in THF (100 ml), treated with ethoxyacetylene (10 ml, 50 wt.%) And triethylamine (10 ml), and the resulting suspension was stirred for 10 days at room temperature. After filtration and concentration of the filtrate in vacuo, a crude oil was obtained, which was purified by chromatography (SiO 2 , 30% EtOAc: hexanes), and the target compound was obtained as a yellow oil (8.9 g, 38.6 mmol, 67%) δH (CDCl 3 , 300K) 4.88 (1H, s), 4.27 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.44-3.37 (2H, m), 3.13-3.05 (2H , m), 2.47-2.40 (2H, m), 2.35-2.29 (2H, m), 1.48 (3H, t, J = 7.1 Hz). m / z (ES + , 70B) 230.9 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 45INTERMEDIATE CONNECTION 45
3-гидрокси-7,7-диоксо-7λ6-тиаспиро[3,5]нон-2-ен-1-он3-hydroxy-7,7-dioxo-7λ 6 -thiaspiro [3,5] non-2-en-1-one
Промежуточное соединение 44 (8,6 г, 37,4 ммоль) перемешивали с 1М HCl (100 мл) в течение 3 дней и полученный раствор концентрировали в вакууме. Остаточное твердое вещество растирали с EtOAc и получали целевое соединение в виде не совсем белого твердого вещества (5,1 г, 25,2 ммоль, 68%). m/z (ES+, 70 В) 202,9 (МН+).Intermediate 44 (8.6 g, 37.4 mmol) was stirred with 1M HCl (100 ml) for 3 days and the resulting solution was concentrated in vacuo. The residual solid was triturated with EtOAc to give the title compound as an off-white solid (5.1 g, 25.2 mmol, 68%). m / z (ES + , 70 V) 202.9 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 46INTERMEDIATE CONNECTION 46
3-этоксиспиро[3,4]окта-2,6-диен-1-он3-ethoxyspiro [3,4] octa-2,6-dien-1-one
К раствору циклопент-3-енкарбоновой кислоты (4,0 г, 36,0 ммоль) и ДМФ (0,25 мл) в DCM (30 мл) при 0°С прикапывали оксалилхлорид (3,6 мл, 39,0 ммоль). Через 2 часа реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаточную суспензию разбавляли Et2O (100 мл), полученный осадок удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученное масло разбавляли Et2O (50 мл), обрабатывали этоксиацетиленом (40 мас.% раствор в гексане), затем прикапывали триэтиламин (6 мл, 44,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 7 дней. После фильтрации и концентрирования фильтрата в вакууме проводили хроматографию (SiO2, EtOAc:гексаны, 5:1) и получали целевое соединение в виде светло-желтого масла (4,3 г, 73%). m/z (ES+, 70 В) 164,9 (МН+).Oxalyl chloride (3.6 ml, 39.0 mmol) was added dropwise to a solution of cyclopent-3-encarboxylic acid (4.0 g, 36.0 mmol) and DMF (0.25 ml) in DCM (30 ml) at 0 ° C. . After 2 hours, the reaction mixture was concentrated in vacuo, the residual suspension was diluted with Et 2 O (100 ml), the resulting precipitate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated in vacuo. The resulting oil was diluted with Et 2 O (50 ml), treated with ethoxyacetylene (40 wt.% Solution in hexane), then triethylamine (6 ml, 44.0 mmol) was added dropwise and the reaction mixture was stirred for 7 days. After filtration and concentration of the filtrate in vacuo, chromatography (SiO 2 , EtOAc: hexanes, 5: 1) was performed and the title compound was obtained as a pale yellow oil (4.3 g, 73%). m / z (ES + , 70 V) 164.9 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 47INTERMEDIATE CONNECTION 47
3-гидроксиспиро[3,4]окта-2,6-диен-1-он3-hydroxyspiro [3,4] octa-2,6-dien-1-one
Промежуточное соединение 46 (2,0 г, 12,0 ммоль) и 2М соляную кислоту (5 мл) интенсивно перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Полученный раствор экстрагировали EtOAc (25 мл), экстракты сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением целевого соединения в виде светло-коричневого порошка (1,07 г, 7,9 ммоль, 65%). δН (ДМСО d6, 300К) 5,54 (4Н, с), 4,57 (2Н, с), 2,52 (2Н, с); m/z (ES+, 70B) 136,9 (MH+).Intermediate 46 (2.0 g, 12.0 mmol) and 2M hydrochloric acid (5 ml) were stirred vigorously for 24 hours at room temperature. The resulting solution was extracted with EtOAc (25 ml), the extracts were dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated in vacuo to give the target compound as a light brown powder (1.07 g, 7.9 mmol, 65%). δH (DMSO d 6 , 300K) 5.54 (4H, s), 4.57 (2H, s), 2.52 (2H, s); m / z (ES + , 70B) 136.9 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 48INTERMEDIATE CONNECTION 48
(+,-)-3-этокси-4-метил-4-фенилциклобут-2-енон(+, -) - 3-ethoxy-4-methyl-4-phenylcyclobut-2-enone
К раствору (+,-)-2-фенилпропионовой кислоты (10,0 г, 0,66 ммоль) и ДМФ (0,3 мл) в DCM (150 мл) прикапывали оксалилхлорид (6,4 мл, 0,72 ммоль). Через 1 час реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаточную суспензию разбавляли Et2O (100 мл) и полученный осадок удаляли фильтрацией. Фильтрат обрабатывали этоксиацетиленом (40 мас.%, раствор в гексане, 18 мл), а затем прикапывали триэтиламин (25 мл, 0,19 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 7 дней при комнатной температуре. После фильтрации, концентрирования фильтрата в вакууме и последующей хроматографии (SiO2, EtOAc:гексаны, 5:1) получали целевое соединение в виде светло-желтого масла (6,1 г, 45%) δН (CDCl3, 300К) 7,45-7,24 (5Н, м), 5,01 (1H, с), 4,31 (2H, J 7,1 Гц), 1,67 (3H, с), 1,51 (3H, т, J 7,1 Гц). m/z (ES+, 70B) 202,9 (MH+).Oxalyl chloride (6.4 ml, 0.72 mmol) was added dropwise to a solution of (+, -) - 2-phenylpropionic acid (10.0 g, 0.66 mmol) and DMF (0.3 ml) in DCM (150 ml). . After 1 hour, the reaction mixture was concentrated in vacuo, the residual suspension was diluted with Et 2 O (100 ml) and the resulting precipitate was removed by filtration. The filtrate was treated with ethoxyacetylene (40 wt.%, Solution in hexane, 18 ml), then triethylamine (25 ml, 0.19 mol) was added dropwise and the reaction mixture was stirred for 7 days at room temperature. After filtration, concentration of the filtrate in vacuo and subsequent chromatography (SiO 2 , EtOAc: hexanes, 5: 1), the target compound was obtained in the form of a light yellow oil (6.1 g, 45%) δH (CDCl 3 , 300K) 7.45 -7.24 (5H, m), 5.01 (1H, s), 4.31 (2H, J 7.1 Hz), 1.67 (3H, s), 1.51 (3H, t, J 7.1 Hz). m / z (ES + , 70B) 202.9 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 49INTERMEDIATE CONNECTION 49
(+,-)-3-гидрокси-4-метил-4-фенилциклобут-2-енон(+, -) - 3-hydroxy-4-methyl-4-phenylcyclobut-2-enone
Промежуточное соединение 48 (4,5 г, 22,2 ммоль) гидролизовали способом, описанным для промежуточного соединения 29, и получали целевое соединение в виде не совсем белого порошка (3,29 г, 18,9 ммоль, 85%); δН (CDCl3, 300К) 7,53-7,21 (5Н, м), 4,04 (1H, д, J 21,7 Гц), 3,93 (1H, д, J 21,7 Гц), 1,62 (3H, с). m/z (ES+, 70B) 174,9 (MH+).Intermediate 48 (4.5 g, 22.2 mmol) was hydrolyzed by the method described for intermediate 29 and the title compound was obtained as an off-white powder (3.29 g, 18.9 mmol, 85%); δH (CDCl 3 , 300K) 7.53-7.21 (5H, m), 4.04 (1H, d, J 21.7 Hz), 3.93 (1H, d, J 21.7 Hz), 1.62 (3H, s). m / z (ES + , 70B) 174.9 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 50INTERMEDIATE CONNECTION 50
ЦиклогексилэтинилокситриизопропилсиланCyclohexylethynyloxytriisopropylsilane
Это соединение получали способом, описанным Kowalski, Sankar Lal & Haque, JACS, 1986, 108, 7127-7128.This compound was obtained by the method described by Kowalski, Sankar Lal & Haque, JACS, 1986, 108, 7127-7128.
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 51INTERMEDIATE CONNECTION 51
2-циклогексил-3-триизопропилсиланилоксиспиро[3,5]нон-2-ен-1-он2-cyclohexyl-3-triisopropylsilanyloxy-spiro [3,5] non-2-en-1-one
К перемешиваемому раствору соединения примера 89 (5,6 г, 20 ммоль) в трет-бутилметиловом эфире (50 мл) добавляли циклогексилкарбонилхлорид (5,3 мл, 40 ммоль) и триэтиламин (13 мл, 100 ммоль). Полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 24 час, а затем оставляли для охлаждения и фильтовали для удаления хлорида триэтиламмония. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и хроматографировали на силикагеле (подвижная фаза, 3% EtOAc в гексане) с получением целевого соединения в виде коричневого масла (5,8 г, 74%). m/z (ES+, 70 В) 235,2 (МН+ десилилированного соединения).To a stirred solution of the compound of Example 89 (5.6 g, 20 mmol) in tert-butyl methyl ether (50 ml) was added cyclohexylcarbonyl chloride (5.3 ml, 40 mmol) and triethylamine (13 ml, 100 mmol). The resulting mixture was stirred at the boil under reflux for 24 hours, and then left to cool and filtered to remove triethylammonium chloride. The filtrate was concentrated under reduced pressure and chromatographed on silica gel (mobile phase, 3% EtOAc in hexane) to give the title compound as a brown oil (5.8 g, 74%). m / z (ES + , 70 V) 235.2 (MH + of desilylated compound).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 52INTERMEDIATE CONNECTION 52
2-циклогексилспиро[3,5]нонан-1,3-дион2-cyclohexylspiro [3,5] nonan-1,3-dione
Промежуточное соединение 51 перемешивали с 5 объемами 2М соляной кислоты в течение 14 дней и обрабатывали способом, описанным для промежуточного соединения 4, в результате чего получали целевое соединение в виде белого кристаллического твердого вещества с выходом 40%. m/z (ES+, 70 В) 235,0 (МН+).Intermediate 51 was stirred with 5 volumes of 2M hydrochloric acid for 14 days and treated with the method described for intermediate 4, whereby the target compound was obtained as a white crystalline solid in 40% yield. m / z (ES + , 70 V) 235.0 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 53INTERMEDIATE CONNECTION 53
1-бутоксипроп-1-ин1-butoxyprop-1-in
Указанное соединение получали способом, описанным Nooi & Arens; Recl. Trav. Chim. Pays-Bas; 78; 1959; 284-287.The specified compound was obtained by the method described by Nooi &Arens; Recl. Trav. Chim. Pays-bas; 78; 1959; 284-287.
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 54INTERMEDIATE CONNECTION 54
1-бутоксибут-1-ин1-butoxybut-1-in
Указанное соединение получали из соответствующих исходных соединений способом, описанным для промежуточного соединения 53.The specified compound was obtained from the corresponding starting compounds by the method described for intermediate 53.
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 55INTERMEDIATE CONNECTION 55
1-бутоксипент-1-ин1-butoxypent-1-in
Указанное соединение получали из соответствующих исходных соединений способом, описанным для промежуточного соединения 53.The specified compound was obtained from the corresponding starting compounds by the method described for intermediate 53.
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 56INTERMEDIATE CONNECTION 56
3-бутокси-2,4,4-триметилциклобут-2-енон3-butoxy-2,4,4-trimethylcyclobut-2-enone
Указанное соединение получали из промежуточного соединения 53 способом, описанным для промежуточного соединения 1, выход 45%. δН ЯМР (d CHCl3) 4,35 (2Н, т, J 6,5 Гц), 1,79 (2Н, м), 1,66 (3Н, с), 1,50 (2Н, м), 1,22 (6Н, с), 0,99 (3Н, т, J 7,4 Гц). m/z (ES+, 70B) 183,0 (MH+).The specified compound was obtained from intermediate compound 53 by the method described for intermediate compound 1, yield 45%. δ H NMR (d CHCl 3 ) 4.35 (2H, t, J 6.5 Hz), 1.79 (2H, m), 1.66 (3H, s), 1.50 (2H, m), 1 22 (6H, s); 0.99 (3H, t, J = 7.4 Hz). m / z (ES + , 70B) 183.0 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 57INTERMEDIATE CONNECTION 57
3-бутокси-2-этил-4,4-диметилциклобут-2-енон3-butoxy-2-ethyl-4,4-dimethylcyclobut-2-enone
Указанное соединение получали из промежуточного соединения 54 способом, описанным для промежуточного соединения 1, выход 56%. δН ЯМР (d CHCl3) 4,31 (2Н, т, J 6,5 Гц), 2,07 (2Н, кв, J 7,6 Гц), 1,80 (2Н, м), 1,52 (2Н, м), 1,23 (6Н, с), 1,10 (3Н, т, J 7,6 Гц), 1,00 (3Н, т, J 7,3 Гц); m/z (ES+, 70B) 197,0 (MH+).The specified compound was obtained from intermediate compound 54 by the method described for intermediate compound 1, yield 56%. δ H NMR (d CHCl 3 ) 4.31 (2H, t, J 6.5 Hz), 2.07 (2H, q, J 7.6 Hz), 1.80 (2H, m), 1.52 ( 2H, m), 1.23 (6H, s), 1.10 (3H, t, J 7.6 Hz), 1.00 (3H, t, J 7.3 Hz); m / z (ES + , 70B) 197.0 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 58INTERMEDIATE CONNECTION 58
3-бутокси-4,4-диметил-2-пропилциклобут-2-енон3-butoxy-4,4-dimethyl-2-propylcyclobut-2-enone
Указанное соединение получали из промежуточного соединения 55 способом, описанным для промежуточного соединения 1, выход 51%. δН ЯМР (d CHCl3) 4,30 (2Н, т, J 6,5 Гц), 2,04 (2Н, кв, J 7,4 Гц), 1,75 (2Н, м), 1,50 (4Н, м), 1,23 (6Н, с), 1,00 (3Н, т, J 7,4 Гц). m/z (ES+, 70B) 211,0 (MH+).The specified compound was obtained from intermediate compound 55 by the method described for intermediate compound 1, yield 51%. δ H NMR (d CHCl 3 ) 4.30 (2H, t, J 6.5 Hz), 2.04 (2H, q, J 7.4 Hz), 1.75 (2H, m), 1.50 ( 4H, m), 1.23 (6H, s), 1.00 (3H, t, J 7.4 Hz). m / z (ES + , 70B) 211.0 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 59INTERMEDIATE CONNECTION 59
2,2,4-триметилциклобутан-1,3-дион2,2,4-trimethylcyclobutane-1,3-dione
Указанное соединение получали из промежуточного соединения 56 способом, описанным для промежуточного соединения 2, выход 85%. δН (d6 ДМСО) 1,36 (3Н, с), 1,07 (6Н, с). m/z (ES+, 70B) 126,9 (MH+).The specified compound was obtained from intermediate compound 56 by the method described for intermediate compound 2, yield 85%. δH (d 6 DMSO) 1.36 (3H, s), 1.07 (6H, s). m / z (ES + , 70B) 126.9 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 60INTERMEDIATE CONNECTION 60
4-этил-2,2-диметилциклобутан-1,3-дион4-ethyl-2,2-dimethylcyclobutane-1,3-dione
Указанное соединение получали из промежуточного соединения 57 способом, описанным для промежуточного соединения 2, выход 70%. δН (d6 ДМСО) 1,85 (2Н, кв, J 7,6 Гц), 1,07 (6Н, с), 0,95 (3Н, т, J 7,6 Гц). m/z (ES+, 70B) 140,9 (MH+).The specified compound was obtained from intermediate compound 57 by the method described for intermediate compound 2, yield 70%. δH (d 6 DMSO) 1.85 (2H, q, J 7.6 Hz), 1.07 (6H, s), 0.95 (3H, t, J 7.6 Hz). m / z (ES + , 70B) 140.9 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 61INTERMEDIATE CONNECTION 61
2,2-диметил-4-пропилциклобутан-1,3-дион<р>2,2-dimethyl-4-propylcyclobutane-1,3-dione
Указанное соединение получали из промежуточного соединения 58 способом, описанным для промежуточного соединения 2, выход 64%. δН (CDCl3) 1,96 (2Н, т, J 7,3 Гц), 1,50 (2Н, м), 1,28 (6Н, с), 0,90 (3Н, т, J 7,3 Гц). m/z (ES+, 70B) 154,9 (MH+).The specified compound was obtained from intermediate compound 58 by the method described for intermediate compound 2, yield 64%. δH (CDCl 3 ) 1.96 (2H, t, J 7.3 Hz), 1.50 (2H, m), 1.28 (6H, s), 0.90 (3H, t, J 7.3 Hz). m / z (ES + , 70B) 154.9 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 62INTERMEDIATE CONNECTION 62
3-бутокси-2-метилспиро[3,5]нон-2-ен-1-он3-butoxy-2-methylspiro [3,5] non-2-en-1-one
Указанное соединение получали из промежуточного соединения 53 способом, описанным для промежуточного соединения 1, выход 23%. δН (CDCl3) 4,34 (2Н, т, J 6,5 Гц), 1,77-1,25 (17Н, м), 1,00 (3Н, т, J 7,4 Гц). m/z (ES+, 70B) 223,0 (MH+).The specified compound was obtained from intermediate compound 53 by the method described for intermediate compound 1, yield 23%. δH (CDCl 3 ) 4.34 (2H, t, J 6.5 Hz), 1.77-1.25 (17H, m), 1.00 (3H, t, J 7.4 Hz). m / z (ES + , 70B) 223.0 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 63INTERMEDIATE CONNECTION 63
3-бутокси-2-пропилспиро[3,5]нон-2-ен-1-он3-butoxy-2-propylspiro [3,5] non-2-en-1-one
Указанное соединение получали из промежуточного соединения 55 способом, описанным для промежуточного соединения 1, выход 67%. δН (CDCl3) 4,31 (2Н, т, J 6,4 Гц), 2,07 (2Н, т, J 7,2 Гц), 1,80-1,40 (13Н, м), 1,00 (3Н, т, J 7,1 Гц), 0,93 (3Н, т, J 7,3 Гц). m/z(ES+, 70B) 251,1 (MH+).The specified compound was obtained from intermediate compound 55 by the method described for intermediate compound 1, yield 67%. δH (CDCl 3 ) 4.31 (2H, t, J 6.4 Hz), 2.07 (2H, t, J 7.2 Hz), 1.80-1.40 (13H, m), 1, 00 (3H, t, J 7.1 Hz); 0.93 (3H, t, J 7.3 Hz). m / z (ES + , 70B) 251.1 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 64INTERMEDIATE CONNECTION 64
2-метилспиро[3,5]нонан-1,3-дион2-methylspiro [3,5] nonan-1,3-dione
Указанное соединение получали из промежуточного соединения 62 способом, описанным для промежуточного соединения 2, выход 90%. δН (d6 ДМСО) 1,56 (10Н, м), 1,37 (3Н, с). m/z (ES+, 70B) 166,9 (MH+).The specified compound was obtained from intermediate compound 62 by the method described for intermediate compound 2, yield 90%. δH (d 6 DMSO) 1.56 (10H, m), 1.37 (3H, s). m / z (ES + , 70B) 166.9 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 65INTERMEDIATE CONNECTION 65
2-пропилспиро[3,5]нонан-1,3-дион2-propylspiro [3,5] nonan-1,3-dione
Указанное соединение получали из промежуточного соединения 63 способом, описанным для промежуточного соединения 2, выход 64%. δН (d6 ДМСО) 1,82 (2Н, т, J 7,2 Гц), 1,58 (8Н, м), 1,41 (2Н, м), 1,39 (2Н, кв, J 7,4 Гц), 0,85 (3Н, т, J 7,3 Гц). m/z (ES+, 70B) 195,1 (MH+).The specified compound was obtained from intermediate compound 63 by the method described for intermediate compound 2, yield 64%. δH (d 6 DMSO) 1.82 (2H, t, J 7.2 Hz), 1.58 (8H, m), 1.41 (2H, m), 1.39 (2H, q, J 7, 4 Hz), 0.85 (3H, t, J = 7.3 Hz). m / z (ES + , 70B) 195.1 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 66INTERMEDIATE CONNECTION 66
3-бутокси-2-метил-7-оксаспиро[3,5]нон-2-ен-1-он3-butoxy-2-methyl-7-oxaspiro [3,5] non-2-en-1-one
Указанное соединение получали из промежуточного соединения 53 способом, описанным для промежуточного соединения 1, выход 48%. δН (CDCl3) 4,30 (2Н, т, J 6,5 Гц), 3,76 (4Н, м), 1,70 (6Н, м), 1,63 (3Н, с), 1,36 (2Н, м), 0,92 (3Н, т, J 7,4 Гц). m/z (ES+, 70B) 225,0 (MH+).The specified compound was obtained from intermediate compound 53 by the method described for intermediate compound 1, yield 48%. δH (CDCl 3 ) 4.30 (2H, t, J 6.5 Hz), 3.76 (4H, m), 1.70 (6H, m), 1.63 (3H, s), 1.36 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz). m / z (ES + , 70B) 225.0 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 67INTERMEDIATE CONNECTION 67
3-бутокси-2-пропил-7-оксаспиро[3,5]нон-2-ен-1-он3-butoxy-2-propyl-7-oxaspiro [3,5] non-2-en-1-one
Указанное соединение получали из промежуточного соединения 55 способом, описанным для промежуточного соединения 1, выход 79%. δН (CDCl3) 4,33 (2Н, т, J 6,4 Гц), 3,81 (4Н, м), 2,09 (2Н, т, J 7,7 Гц), 1,81 (6Н, м), 1,50 (4Н, м), 1,00 (3Н, т, J 7,4 Гц), 0,94 (3Н, т, J 7,3 Гц). m/z (ES+, 70B) 253,0 (MH+).The specified compound was obtained from intermediate compound 55 by the method described for intermediate compound 1, yield 79%. δH (CDCl 3 ) 4.33 (2H, t, J 6.4 Hz), 3.81 (4H, m), 2.09 (2H, t, J 7.7 Hz), 1.81 (6H, m), 1.50 (4H, m), 1.00 (3H, t, J 7.4 Hz), 0.94 (3H, t, J 7.3 Hz). m / z (ES + , 70B) 253.0 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 68INTERMEDIATE CONNECTION 68
2-метил-7-оксаспиро[3,5]нонан-1,3-дион2-methyl-7-oxaspiro [3,5] nonan-1,3-dione
Указанное соединение получали из промежуточного соединения 66 способом, описанным для промежуточного соединения 2, выход 51%. δН ЯМР (d6 ДМСО) 3,67 (4Н, м), 1,68 (4Н, м), 1,40 (3Н, с). m/z (ES+, 70B) 168,9 (MH+).The specified compound was obtained from intermediate compound 66 by the method described for intermediate compound 2, yield 51%. δ H NMR (d 6 DMSO) 3.67 (4H, m), 1.68 (4H, m), 1.40 (3H, s). m / z (ES + , 70B) 168.9 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 69INTERMEDIATE CONNECTION 69
2-пропил-7-оксаспиро[3,5]нонан-1,3-дион2-propyl-7-oxaspiro [3,5] nonan-1,3-dione
Указанное соединение получали из промежуточного соединения 67 способом, описанным для промежуточного соединения 2, выход 79%. m/z (ES+, 70 В) 196,9 (МН+).The specified compound was obtained from intermediate compound 67 by the method described for intermediate compound 2, yield 79%. m / z (ES + , 70 V) 196.9 (MH + ).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 70INTERMEDIATE CONNECTION 70
(3-этоксипроп-2-инил)бензол(3-ethoxyprop-2-ynyl) benzene
К раствору этоксиацетилена (9,95 г, 50 мас.% раствора в гексане, 70 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -78°С добавляли н-бутиллитий (31 мл, 2,5М раствора в гексане, 78 ммоль). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 час, а затем добавляли НМРА (20 мл), перемешивали еще 15 мин и добавляли бензилбромид (9,2 мл). Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры в течение ночи, а затем распределяли между EtOAc (300 мл) и водой (200 мл). Органические экстракты разделяли, промывали водой (5×200 мл) и раствором соли (200 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением целевого соединения в виде подвижного коричневого масла (11,1 г, 99%). δН (300 М Гц, CDCl3) 7,15-7,57 (5Н, м), 4,12 (2Н, кв, J=7,1 Гц), 3,60 (2Н, с), 1,41 (3Н, т, J=7,1 Гц); m/z (ES+, 70B) MH+ 161.To a solution of ethoxyacetylene (9.95 g, 50 wt.% Solution in hexane, 70 mmol) in THF (100 ml) at -78 ° C was added n-butyllithium (31 ml, 2.5 M solution in hexane, 78 mmol). The mixture was stirred at this temperature for 2 hours, and then HMPA (20 ml) was added, stirred for another 15 minutes and benzyl bromide (9.2 ml) was added. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature overnight, and then partitioned between EtOAc (300 ml) and water (200 ml). The organic extracts were separated, washed with water (5 × 200 ml) and brine (200 ml), dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated in vacuo to give the target compound as a mobile brown oil (11.1 g, 99% ) δH (300 M Hz, CDCl 3 ) 7.15-7.57 (5H, m), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.60 (2H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz); m / z (ES + , 70B) MH + 161.
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 71INTERMEDIATE CONNECTION 71
2-бензил-3-этокси-4,4-диметилциклобут-2-енон2-benzyl-3-ethoxy-4,4-dimethylcyclobut-2-enone
К раствору промежуточного соединения 70 (11 г, 68 ммоль) в ТГФ (200 мл) при комнатной температуре добавляли изобутирилхлорид (11 мл) и триэтиламин (19 мл). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 65 час затем фильтровали, распределяли между EtOAc (400 мл) и водой (200 мл), после чего органические экстракты разделяли, промывали раствором соли (200 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (SiO2; элюент гексан:диэтиловый эфир, 3:2) с получением целевого соединения в виде вязкого прозрачного масла (11,8 г, 75%). δН (300 М Гц, CDCl3) 7,18-7,32 (5Н, м), 4,47 (2Н, кв, J=7,1 Гц), 3,43 (2Н, с), 1,36 (3Н, т, J=7,1 Гц), 1,28(6Н, с). m/z (ESI, 70B) MH+ 231.To a solution of intermediate 70 (11 g, 68 mmol) in THF (200 ml) at room temperature was added isobutyryl chloride (11 ml) and triethylamine (19 ml). The mixture was stirred at this temperature for 65 hours, then filtered, partitioned between EtOAc (400 ml) and water (200 ml), after which the organic extracts were separated, washed with brine (200 ml), dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by column chromatography (SiO 2 ; eluent hexane: diethyl ether, 3: 2) to obtain the desired compound as a viscous clear oil (11.8 g, 75%). δH (300 M Hz, CDCl 3 ) 7.18-7.32 (5H, m), 4.47 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.43 (2H, s), 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.28 (6H, s). m / z (ESI, 70B) MH + 231.
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 72INTERMEDIATE CONNECTION 72
4-бензил-2,2-диметилциклобутан-1,3-дион4-benzyl-2,2-dimethylcyclobutane-1,3-dione
Промежуточное соединение 71 (11,8 г, 51,3 ммоль) перемешивали в HCl (200 мл, 6М водная) при комнатной температуре в течение ночи. Твердый осадок фильтровали и промывали гексаном и диэтиловым эфиром на воронке из спеченного стекла, в результате чего получали получали целевое соединение в виде белого порошка (9,8 г, 95%). δН (300 М Гц, d6 DMSO) 7,13-7,29 (5Н, м), 3,20 (2Н, с), 1,11 (6Н, c); m/z (ESI, 70B) MH+ 213.Intermediate 71 (11.8 g, 51.3 mmol) was stirred in HCl (200 ml, 6M aqueous) at room temperature overnight. The solid precipitate was filtered and washed with hexane and diethyl ether on a sintered glass funnel, whereby the target compound was obtained in the form of a white powder (9.8 g, 95%). δH (300 M Hz, d 6 DMSO) 7.13-7.29 (5H, m), 3.20 (2H, s), 1.11 (6H, s); m / z (ESI, 70B) MH + 213.
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 73INTERMEDIATE CONNECTION 73
4-бромметил-5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен4-bromomethyl-5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolene
Указанное соединение получали методом, описанным Sakamoto F., Ikeda S. & Tsukamoto G. Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 2241-2248.The specified compound was obtained by the method described by Sakamoto F., Ikeda S. & Tsukamoto G. Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 2241-2248.
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 74INTERMEDIATE CONNECTION 74
Этил (2S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-{4-[(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропаноатEthyl (2S) -2-tert-butoxycarbonylamino-3- {4 - [(3,5-dichloro-1-hydroxypyridin-4-carbonyl) amino] phenyl} propanoate
Промежуточное соединение 26 (500 мг, 1,04 ммоль) и mCPBA (493 мг, 2,0 ммоль) в DCM (10 мл) перемешивали вместе при комнатной температуре в течение 48 час. Затем добавляли сульфит натрия (10% раствор в воде, 20 мл), перемешивая 5 минут, а затем распределяли между DCM (50 мл) и раствором бикарбоната натрия (50 мл). Органические экстракты промывали раствором бикарбоната натрия (2×50 мл) и водой (1×50 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Полученное оранжевое твердое вещество перекристаллизовывали из смеси EtOAc/гексан и получали целевое соединение в виде светло-желтого порошка (350 мг). δН (DMSO d6) 7,78 (2Н, с), 6,78 (2Н, д, J 8,3 Гц), 6,46 (2Н, д, J 8,4 Гц), 3,55 (1Н, м), 3,36 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 2,31 (1Н, дд, J 5,8 Гц, 13,8 Гц), 2,31 (1Н, дд, J 13,6, 8,9 Гц), 0,60 (9Н, c), 0,43 (3Н, т, 3Н).Intermediate 26 (500 mg, 1.04 mmol) and mCPBA (493 mg, 2.0 mmol) in DCM (10 ml) were stirred together at room temperature for 48 hours. Then sodium sulfite (10% solution in water, 20 ml) was added, stirring for 5 minutes, and then partitioned between DCM (50 ml) and sodium bicarbonate solution (50 ml). The organic extracts were washed with sodium bicarbonate solution (2 × 50 ml) and water (1 × 50 ml), dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo. The resulting orange solid was recrystallized from EtOAc / hexane to give the title compound as a pale yellow powder (350 mg). δH (DMSO d 6 ) 7.78 (2H, s), 6.78 (2H, d, J 8.3 Hz), 6.46 (2H, d, J 8.4 Hz), 3.55 (1H , m), 3.36 (2H, q, J 7.1 Hz), 2.31 (1H, dd, J 5.8 Hz, 13.8 Hz), 2.31 (1H, dd, J 13, 6, 8.9 Hz), 0.60 (9H, s), 0.43 (3H, t, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 75INTERMEDIATE CONNECTION 75
Этиловый эфир (S)-2-амино-3-{4-[(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропионовой кислоты(S) -2-amino-3- {4 - [(3,5-dichloro-1-hydroxypyridin-4-carbonyl) amino] phenyl} propionic acid ethyl ester
Промежуточное соединение 74 (330 мг, 0,55 ммоль) и HCl в EtOAc (2,6М) перемешивали вместе при комнатной температуре в течение ночи. Затем образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали Et2O (3×50 мл), а затем подщелачивали путем распределения между EtOAc (50 мл) и раствором бикарбоната натрия (50 мл). Органические экстракты сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (185 мг). δН (CD3OD) 8,40 (2Н, с), 7,43 (2Н, д, J 8,6 Гц), 7,05 (2Н, д, J 8,6 Гц), 3,98 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 2,85 (2Н, м), 1,04 (3Н, т, J 7,1 Гц).Intermediate 74 (330 mg, 0.55 mmol) and HCl in EtOAc (2.6 M) were stirred together at room temperature overnight. Then, the precipitate formed was filtered off, washed with Et 2 O (3 × 50 ml), and then made basic by partitioning between EtOAc (50 ml) and sodium bicarbonate solution (50 ml). The organic extracts were dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo to afford the title compound as a white solid (185 mg). δH (CD 3 OD) 8.40 (2H, s), 7.43 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.05 (2H, d, J 8.6 Hz), 3.98 (2H q, J, 7.1 Hz), 2.85 (2H, m), 1.04 (3H, t, J, 7.1 Hz).
ПРИМЕР 1EXAMPLE 1
Этил (2S)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропаноатEthyl (2S) -2 - [(4,4-dimethyl-3-oxo-1-cyclobutenyl) amino] -3- [4 - ([2,7] naphthyridin-1-yloxy) phenyl] propanoate
Раствор 3-гидрокси-4,4-диметил-2-циклобутенона (57 мг, 0,51 ммоль) [полученного методом, описанным Wasserman H.H. et al., J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973)] и этилового эфира, полученного методом, используемым для получения промежуточного соединения 13 (164 мг, 0,51 ммоль), в 1,2-дихлорэтилене (5 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 72 час. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток хроматографировали (SiO2; EtOAc) с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (188 мг, 0,45 ммоль, 89%). δН (CDCl3, 300К) 9,92 (1H, с), 8,75 (1H, д, J 5,7 Гц), 8,60 (1H, д, J 8,6 Гц), 8,04 (1H, д, J 5,8 Гц), 7,82 (1H, д, J 5,6 Гц), 7,47 (1H, д, J 5,8 Гц), 7,27 (2H, д, J 8,5 Гц), 7,16 (2H, д, J 8,5 Гц), 4,31 (1H, с), 4,30-4,21 (1H, м), 3,68-3,63 (2H, кв, J 7,1 Гц), 3,17 (1H, дд, J 13,6, 9,4 Гц), 2,95 (1H, дд, J 5,0, 13,6 Гц), 1,01 (3H, с), 0,93 (3H, с). m/z (ES+, 70B) 418,1 (MH+).A solution of 3-hydroxy-4,4-dimethyl-2-cyclobutenone (57 mg, 0.51 mmol) [obtained by the method described by Wasserman HH et al., J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973)] and ethyl ester obtained by the method used to prepare intermediate 13 (164 mg, 0.51 mmol) in 1,2-dichloroethylene (5 ml) was stirred at room temperature within 72 hours. Volatiles were removed in vacuo and the residue was chromatographed (SiO 2 ; EtOAc) to give the title compound as a white solid (188 mg, 0.45 mmol, 89%). δH (CDCl 3 , 300K) 9.92 (1H, s), 8.75 (1H, d, J 5.7 Hz), 8.60 (1H, d, J 8.6 Hz), 8.04 ( 1H, d, J 5.8 Hz), 7.82 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.47 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.27 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.16 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.31 (1H, s), 4.30-4.21 (1H, m), 3.68-3.63 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.17 (1H, dd, J 13.6, 9.4 Hz), 2.95 (1H, dd, J 5.0, 13.6 Hz), 1.01 (3H, s), 0.93 (3H, s). m / z (ES + , 70B) 418.1 (MH + ).
ПРИМЕР 2EXAMPLE 2
(2S)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропановая кислота(2S) -2 - [(4,4-dimethyl-3-oxo-1-cyclobutenyl) amino] -3- [4 - ([2,7] naphthyridin-1-yloxy) phenyl] propanoic acid
Соединение примера 1 (127 мг, 0,31 ммоль) в ТГФ (5 мл) обрабатывали 1 порцией LiOH·Н2О (13 мг, 0,32 ммоль) в Н2О (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 час. Затем реакцию гасили добавлением НОАс (ледяной, 1 мл) и летучие вещества удаляли в вакууме. К остаточной пене добавляли воду (10 мл) и тщательно перемешивали для осаждения. Затем осадок собирали вакуумной фильтрацией, и этот остаток промывали водой (2×5 мл). После сушки в вакууме получали целевое соединение в виде тонкодисперсного белого твердого вещества (108 мг, 0,27 ммоль, 88%). δН (ДМСО d6, 300К) 9,67 (1H, с), 8,78 (1H, д, J 5,7 Гц), 8,51 (1H, д, J 8,6 Гц), 8,09 (1H, д, J 5,8 Гц), 7,86 (1H, д, J 5,6 Гц), 7,50 (1H, д, J 5,7 Гц), 7,21 (2H, д, J 8,4 Гц), 4,17 (2H, д, J 8,4 Гц), 4,34 (1H, с), 4,18-4,14 (1H, м), 3,21 (1H, дд, J 4,9, 13,9 Гц), 2,98 (1H, дд, J 13,9, 9,3 Гц), 1,06 (3H, с), 0,99 (3H, с). m/z (ES+, 70B) 404,1 (MH+).The compound of example 1 (127 mg, 0.31 mmol) in THF (5 ml) was treated with 1 portion of LiOH · H 2 O (13 mg, 0.32 mmol) in H 2 O (1 ml) and the reaction mixture was stirred at room temperature within 2 hours. Then the reaction was quenched by the addition of HOAc (ice-cold, 1 ml) and the volatiles were removed in vacuo. Water (10 ml) was added to the residual foam and mixed thoroughly to precipitate. Then the precipitate was collected by vacuum filtration, and this residue was washed with water (2 × 5 ml). After drying in vacuo, the title compound was obtained in the form of a finely divided white solid (108 mg, 0.27 mmol, 88%). δH (DMSO d 6 , 300K) 9.67 (1H, s), 8.78 (1H, d, J 5.7 Hz), 8.51 (1H, d, J 8.6 Hz), 8.09 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.86 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.50 (1H, d, J 5.7 Hz), 7.21 (2H, d, J 8.4 Hz), 4.17 (2H, d, J 8.4 Hz), 4.34 (1H, s), 4.18-4.14 (1H, m), 3.21 (1H, dd, J 4.9, 13.9 Hz), 2.98 (1H, dd, J 13.9, 9.3 Hz), 1.06 (3H, s), 0.99 (3H, s). m / z (ES + , 70B) 404.1 (MH + ).
ПРИМЕР 3EXAMPLE 3
Этил (2S)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропаноатEthyl (2S) -2 - [(4,4-dimethyl-3-oxo-1-cyclobutenyl) amino] -3- [4 - ([2,6] naphthyridin-1-ylamino) phenyl] propanoate
Раствор 3-гидрокси-4,4-диметил-2-циклобутенона (58 мг, 5,1 ммоль) и промежуточного соединения 23 (1,01 г, 2,7 ммоль) в DCM (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 час. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток хроматографировали (SiO2; EtOAc) с получением целевого соединения в виде белого порошка (990 мг, 2,3 ммоль, 88%). δН (CDCl3, 300К) 9,33 (1H, с), 9,24 (1H, с), 8,69 (1H, д, J 5,9 Гц), 8,63 (1H, д, J 8,5 Гц), 8,42 (1H, дд, J 5,9, 0,8 Гц), 8,15 (1H, дд, J 5,7, 1,3 Гц), 7,85-7,80 (3H, м), 7,31-7,22 (4Н, м), 4,39 (1Н, с), 4,24-4,21 (1Н, м), 4,17 (2H, кв, J 7,1 Гц), 3,15 (1H, дд, J 13,8, 5,6 Гц), 3,00 (1H, дд, J 13,8, 9,0 Гц), 1,19 (3H, т, J 7,1 Гц), 1,11 (3H, с), 1,05 (3H, с). m/z (ES+, 70B) 431,1 (MH+).A solution of 3-hydroxy-4,4-dimethyl-2-cyclobutenone (58 mg, 5.1 mmol) and intermediate 23 (1.01 g, 2.7 mmol) in DCM (15 ml) was stirred at room temperature for 48 hours Volatiles were removed in vacuo and the residue was chromatographed (SiO 2 ; EtOAc) to give the title compound as a white powder (990 mg, 2.3 mmol, 88%). δH (CDCl 3 , 300K) 9.33 (1H, s), 9.24 (1H, s), 8.69 (1H, d, J 5.9 Hz), 8.63 (1H, d, J 8 5 Hz), 8.42 (1H, dd, J 5.9, 0.8 Hz), 8.15 (1H, dd, J 5.7, 1.3 Hz), 7.85-7.80 (3H, m), 7.31-7.22 (4H, m), 4.39 (1H, s), 4.24-4.21 (1H, m), 4.17 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.15 (1H, dd, J 13.8, 5.6 Hz), 3.00 (1H, dd, J 13.8, 9.0 Hz), 1.19 (3H, t, J 7.1 Hz), 1.11 (3H, s), 1.05 (3H, s). m / z (ES + , 70B) 431.1 (MH + ).
ПРИМЕР 4EXAMPLE 4
(2S)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-[4-([2,6])нафтиридин-1-иламино)фенил]пропановая кислота(2S) -2 - [(4,4-dimethyl-3-oxo-1-cyclobutenyl) amino] -3- [4 - ([2,6]) naphthyridin-1-ylamino) phenyl] propanoic acid
Соединение примера 3 (500 мг, 1,16 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде тонкодисперсного белого твердого вещества (421 мг, 1,04 ммоль, 90%). δН (ДМСО d6, 300К) 9,21 (1H, с), 9,12 (1H, с ушир.), 8,66 (1H, д, J 5,8 Гц), 8,38 (1H, д, J 5,8 Гц), 8,18 (2H, м), 7,81 (2H, д, J 7,9 Гц), 7,27 (2H, д, J 7,9 Гц), 7,26 (1H, нечеткий с), 4,36 (1H, с), 4,13-4,07 (1H, м), 3,20 (1H, дд, J 14,0, 5,1 Гц), 3,02 (1H, дд, J 41,0, 8,7 Гц), 1,13 (3H, с), 1,09 (3H, с). m/z (ES+, 70B) 403,0 (MH+).The compound of example 3 (500 mg, 1.16 mmol) was hydrolyzed by the method described in example 2, to obtain the target compound as a finely divided white solid (421 mg, 1.04 mmol, 90%). δH (DMSO d 6 , 300K) 9.21 (1H, s), 9.12 (1H, s broad), 8.66 (1H, d, J 5.8 Hz), 8.38 (1H, d , J 5.8 Hz), 8.18 (2H, m), 7.81 (2H, d, J 7.9 Hz), 7.27 (2H, d, J 7.9 Hz), 7.26 (1H, fuzzy s), 4.36 (1H, s), 4.13-4.07 (1H, m), 3.20 (1H, dd, J 14.0, 5.1 Hz), 3, 02 (1H, dd, J 41.0, 8.7 Hz), 1.13 (3H, s), 1.09 (3H, s). m / z (ES + , 70B) 403.0 (MH + ).
ПРИМЕР 5EXAMPLE 5
Этил (2S)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноатEthyl (2S) -2 - [(4,4-dimethyl-3-oxo-1-cyclobutenyl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate
Раствор 3-гидрокси-4,4-диметил-2-циклобутенона (58 мг, 0,52 ммоль) [полученного методом, описанным Wasserman H.H. et al., J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973)] и свободного основания промежуточного соединения 27 (200 мг, 5,2 ммоль) в DCM (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 час. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток хроматографировали (SiO2; EtOAc) с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (230 мг, 0,48 ммоль, 93%). δН (CDCl3, 300К) 8,48 (2H, с), 8,10 (1H, с), 7,51 (2H, д, J 8,2 Гц), 7,04 (2H, д, 8,2 Гц), 5,91 (1H, с), 4,43 (1H, с), 4,22 (2H, кв, J 7,1 Гц), 3,17 (1H, дд, J 14,0, 5,1 Гц), 3,05 (1H, дд, J 14,0, 5,8 Гц), 1,28 (3H, т, J 7,1 Гц), 1,15 (3H, с), 1,14 (3H, с). m/z (ES+, 70B) 476,0 и 478,0 (MH+).A solution of 3-hydroxy-4,4-dimethyl-2-cyclobutenone (58 mg, 0.52 mmol) [prepared by the method described by Wasserman HH et al., J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973)] and the free base of intermediate 27 (200 mg, 5.2 mmol) in DCM (5 ml) was stirred at room temperature for 48 hours. Volatiles were removed in vacuo and the residue was chromatographed (SiO 2 ; EtOAc) to give the title compound as a white solid (230 mg, 0.48 mmol, 93%). δH (CDCl 3 , 300K) 8.48 (2H, s), 8.10 (1H, s), 7.51 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.04 (2H, d, 8, 2 Hz), 5.91 (1H, s), 4.43 (1H, s), 4.22 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.17 (1H, dd, J 14.0, 5.1 Hz), 3.05 (1H, dd, J 14.0, 5.8 Hz), 1.28 (3H, t, J 7.1 Hz), 1.15 (3H, s), 1 14 (3H, s). m / z (ES + , 70B) 476.0 and 478.0 (MH + ).
ПРИМЕР 6EXAMPLE 6
(2S)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота(2S) -2 - [(4,4-dimethyl-3-oxo-1-cyclobutenyl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
Соединение примера 5 (100 мг, 0,21 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде тонкодисперсного белого твердого вещества (76 мг, 0,71 ммоль, 81%). δН (ДМСО d6, 350К) 10,5 (1H, с), 8,74 (2H, с), 7,80 (1H, ушир. с), 7,53 (2H, д, J 8,1 Гц), 7,25 (2H, д, J 8,1 Гц), 7,26 (1H, нечеткий с), 4,30 (1H, с), 3,88 (1H, м), 3,16 (1H, дд, J 13,5, 4,9 Гц), 3,01 (1H, дд, J 13,5, 3,8 Гц), 1,11 (3H, с), 1,07 (3H, с). m/z (ES+, 70B) 448,0 и 449,9 (MH+).The compound of example 5 (100 mg, 0.21 mmol) was hydrolyzed by the method described in example 2, to obtain the target compound as a finely divided white solid (76 mg, 0.71 mmol, 81%). δH (DMSO d 6 , 350K) 10.5 (1H, s), 8.74 (2H, s), 7.80 (1H, broad s), 7.53 (2H, d, J 8.1 Hz ), 7.25 (2H, d, J 8.1 Hz), 7.26 (1H, fuzzy s), 4.30 (1H, s), 3.88 (1H, m), 3.16 (1H , dd, J 13.5, 4.9 Hz), 3.01 (1H, dd, J 13.5, 3.8 Hz), 1.11 (3H, s), 1.07 (3H, s) . m / z (ES + , 70B) 448.0 and 449.9 (MH + ).
ПРИМЕР 7EXAMPLE 7
Метил (2S)-2-[(4R,S)-4-метил-3-оксо-4-пропил-1-циклобутенил]амино-3-{4-[(3-метил[2,7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил}пропаноатMethyl (2S) -2 - [(4R, S) -4-methyl-3-oxo-4-propyl-1-cyclobutenyl] amino-3- {4 - [(3-methyl [2,7] naphthyridine-1 -yl) oxy] phenyl} propanoate
Раствор промежуточного соединения 2 (187 мг, 1,33 ммоль) и промежуточного соединения 20 (450 мг, 1,2 ммоль) в хлороформе (10 мл) перемешивали при 55°С в течение 48 час. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток хроматографировали (SiO2; EtOAc) с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (539 мг, 1,17 ммоль, 91%) в виде смеси диастереомеров, примерно 1:1. δН (CDCl3, 300К) 9,69 (1H, с), 8,69 (1H, д, J 5,7 Гц), 7,51 (1H, дд, J 9,3, 0,5 Гц), 7,19-7,11 (4H, м), 5,79 (1H, д, J 7,3 Гц), 4,64 (1H, с), 4,36-4,30 (1H, м), 3,84 и 3,82 (3Н, с, диастереомерный CH3), 3,31-3,15 (2Н, м), 2,45 (3H, с), 1,59-1,54 (1H, м), 1,50-14 (1Н, м), 1,34-1,23 (2Н, м), 1,28 и 1,27 (3Н, с, диастереомерный CH3), 0,91-0,86 (3Н, м). m/z(ES+, 70B) 460,1 (MH+).A solution of intermediate 2 (187 mg, 1.33 mmol) and intermediate 20 (450 mg, 1.2 mmol) in chloroform (10 ml) was stirred at 55 ° C for 48 hours. Volatiles were removed in vacuo and the residue was chromatographed (SiO 2 ; EtOAc) to give the title compound as a white solid (539 mg, 1.17 mmol, 91%) as a mixture of diastereomers, about 1: 1. δH (CDCl 3 , 300K) 9.69 (1H, s), 8.69 (1H, d, J 5.7 Hz), 7.51 (1H, dd, J 9.3, 0.5 Hz), 7.19-7.11 (4H, m), 5.79 (1H, d, J 7.3 Hz), 4.64 (1H, s), 4.36-4.30 (1H, m), 3.84 and 3.82 (3H, s, diastereomeric CH 3 ), 3.31-3.15 (2H, m), 2.45 (3H, s), 1.59-1.54 (1H, m ), 1.50-14 (1H, m), 1.34-1.23 (2H, m), 1.28 and 1.27 (3H, s, diastereomeric CH 3 ), 0.91-0.86 (3H, m). m / z (ES + , 70B) 460.1 (MH + ).
ПРИМЕР 8EXAMPLE 8
(2S)-2-[(4R,S)-4-метил-3-оксо-4-пропил-1-циклобутенил]амино-3-{4-[(3-метил[2,7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил}пропановая кислота(2S) -2 - [(4R, S) -4-methyl-3-oxo-4-propyl-1-cyclobutenyl] amino-3- {4 - [(3-methyl [2,7] naphthyridine-1- il) oxy] phenyl} propanoic acid
Соединение примера 7 (230 мг, 0,5 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде тонкодисперсного белого твердого вещества (198 мг, 0,44 ммоль, 79%), представляющего собой смесь диастереомеров, примерно 1:1. δН (ДМСО d6, 300К) 13,0 (1H, с), 9,60 (1H, д, J 9,7 Гц), 8,72 (1H, д, J 5,6 Гц), 8,49-8,43 (1H, м NH), 7,76 (1H, д, J 4,7 Гц), 7,41-7,34 (2Н, м), 7,27-7,21 (2Н, м), 4,47 и 4,43 (1H, с), 4,19-4,13 (1H, м), 3,29-3,23 (3Н, с и 1Н как нечеткий м), 3,02-2,97 (1Н, м) 2,36 и 2,35 (3Н, с), 1,50-1,10 (4Н, м), 1,08 и 0,98 (3Н, с), 0,84-0,63 (3Н, м), m/z(ES+, 70B) 446,1 и 447,1 (MH+).The compound of example 7 (230 mg, 0.5 mmol) was hydrolyzed by the method described in example 2, to obtain the target compound as a finely divided white solid (198 mg, 0.44 mmol, 79%), which is a mixture of diastereomers, about 1 :one. δH (DMSO d 6 , 300K) 13.0 (1H, s), 9.60 (1H, d, J 9.7 Hz), 8.72 (1H, d, J 5.6 Hz), 8.49 -8.43 (1H, m NH), 7.76 (1H, d, J 4.7 Hz), 7.41-7.34 (2H, m), 7.27-7.21 (2H, m ), 4.47 and 4.43 (1H, s), 4.19-4.13 (1H, m), 3.29-3.23 (3H, s and 1H as fuzzy m), 3.02- 2.97 (1H, m) 2.36 and 2.35 (3H, s), 1.50-1.10 (4H, m), 1.08 and 0.98 (3H, s), 0.84 -0.63 (3H, m), m / z (ES + , 70B) 446.1 and 447.1 (MH + ).
ПРИМЕР 9EXAMPLE 9
Этил (2S)-2-[(4,4-дипропил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропаноатEthyl (2S) -2 - [(4,4-dipropyl-3-oxo-1-cyclobutenyl) amino] -3- [4 - ([2,7] naphthyridin-1-yloxy) phenyl] propanoate
Раствор промежуточного соединения 4 (180 мг, 1,07 ммоль) и этилового эфира промежуточного соединения 13 (362 мг, 1,07 ммоль) в хлороформе (7 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 96 час. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток хроматографировали (SiO2; EtOAc) с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (406 мг, 0,83 ммоль, 78%). δН (CDCl3, 300К) 9,72 (1H, с), 8,71 (1H, д, J 5,7 Гц), 8,04 (1H, д, J 5,8 Гц), 7,55 (1H, д, J 5,7 Гц), 7,22-7,16 (4H, м), 5,67 (1H, д, J 7,9 Гц), 4,64 (1Н, с), 4,26-4,16 (3H, м), 3,20 (1H, дд, J 14,1, 5,7 Гц), 3,11 (1H, дд, J 14,1, 6,6 Гц), 1,58-1,01 (8Н, м), 0,81 (6H, т, J 7,0 Гц). m/z (ES+, 70B) 488,1 и 489,1 (MH+).A solution of intermediate 4 (180 mg, 1.07 mmol) and ethyl ester of intermediate 13 (362 mg, 1.07 mmol) in chloroform (7 ml) was stirred at room temperature for 96 hours. Volatiles were removed in vacuo and the residue was chromatographed (SiO 2 ; EtOAc) to give the title compound as a white solid (406 mg, 0.83 mmol, 78%). δH (CDCl 3 , 300K) 9.72 (1H, s), 8.71 (1H, d, J 5.7 Hz), 8.04 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.55 ( 1H, d, J 5.7 Hz), 7.22-7.16 (4H, m), 5.67 (1H, d, J 7.9 Hz), 4.64 (1H, s), 4, 26-4.16 (3H, m), 3.20 (1H, dd, J 14.1, 5.7 Hz), 3.11 (1H, dd, J 14.1, 6.6 Hz), 1 58-1.01 (8H, m); 0.81 (6H, t, J = 7.0 Hz). m / z (ES + , 70B) 488.1 and 489.1 (MH + ).
ПРИМЕР 10(2S)-2-[(3-оксо-4,4-дипропил-1-циклобутенил)амино]-3-[4-([2,7])нафтиридин-1-илокси)фенил]пропановая кислотаEXAMPLE 10 (2S) -2 - [(3-oxo-4,4-dipropyl-1-cyclobutenyl) amino] -3- [4 - ([2,7]) naphthyridin-1-yloxy) phenyl] propanoic acid
Соединение примера 9 гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде тонкодисперсного не совсем белого порошка (35 мг, 0,07 ммоль, 19%). δН (ДМСО d6, 350К) 9,68 (1H, с), 8,83 (1H, д, J 5,7 Гц), 8,37 (1, д, J 8,5 Гц), 8,14 (1H, д, J 5,8 Гц), 7,91 (1H, д, J 5,7 Гц), 7,55 (1H, д, J 5,8 Гц), 7,39 (2H, д, J 8,4 Гц), 7,28 (2H, д, J 8,4 Гц), 4,53 (1Н, с), 4,14 (1H, дд, J 9,8, 4,3 Гц), 3,25 (1H, дд, J 14,0, 4,6 Гц), 3,0 (1H, дд, J 10,3, 14,0 Гц), 1,50-0,64 (14H, м). m/z (ES+, 70B) 460,1 и 461,1 (MH+).The compound of example 9 was hydrolyzed by the method described in example 2, to obtain the target compound in the form of a fine off-white powder (35 mg, 0.07 mmol, 19%). δH (DMSO d 6 , 350K) 9.68 (1H, s), 8.83 (1H, d, J 5.7 Hz), 8.37 (1, d, J 8.5 Hz), 8.14 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.91 (1H, d, J 5.7 Hz), 7.55 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.39 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.28 (2H, d, J 8.4 Hz), 4.53 (1H, s), 4.14 (1H, dd, J 9.8, 4.3 Hz), 3.25 (1H, dd, J 14.0, 4.6 Hz), 3.0 (1H, dd, J 10.3, 14.0 Hz), 1.50-0.64 (14H, m) . m / z (ES + , 70B) 460.1 and 461.1 (MH + ).
ПРИМЕР 11EXAMPLE 11
Этил (2S)-2-[(4R,S)-4-метил-3-оксо-4-пропил-1-циклобутенил]амино-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропаноатEthyl (2S) -2 - [(4R, S) -4-methyl-3-oxo-4-propyl-1-cyclobutenyl] amino-3- [4 - ([2,7] naphthyridin-1-yloxy) phenyl ] propanoate
Раствор промежуточного соединения 2 (300 мг, 2,1 ммоль) и этилового эфира промежуточного соединения 13 (724 мг, 2,14 ммоль) в DCM (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 час. Затем реакционную смесь разбавляли DCM (30 мл) и дистиллированной водой (20 мл) и последовательно промывали 1М водной соляной кислотой (30 мл), водой (30 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл). После этого органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаточную пену хроматографировали (SiO2, EtOAc) с получением целевого соединения в виде белого порошка (827 мг, 1,8 ммоль, 84%), представляющего собой смесь диастереомеров, примерно 1:1. δН (CDCl3, 300К) 9,72 (1H, с), 8,71 (1H, д, J 5,7 Гц), 8,04 (1H, д, J 5,8 Гц), 7,55 (1H, д, J 5,7 Гц), 7,22-7,12 (5H, м), 5,80 (1H, д, J 7,6 Гц), 4,57 (1Н, с), 4,28-4,20 (3H, м), 3,25-3,07 (2Н, м), 1,57-1,21 (7Н, м), 1,18 и 1,17 (3Н, с) 0,84-0,78 (3H, м). m/z (ES+, 70B) 460,1 (MH+) и 482,0 (MNa+).A solution of intermediate 2 (300 mg, 2.1 mmol) and ethyl ether of intermediate 13 (724 mg, 2.14 mmol) in DCM (15 ml) was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was then diluted with DCM (30 ml) and distilled water (20 ml) and washed successively with 1M aqueous hydrochloric acid (30 ml), water (30 ml) and saturated aqueous sodium bicarbonate (30 ml). After that, the organic layer was dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated in vacuo. The residual foam was chromatographed (SiO 2 , EtOAc) to give the title compound as a white powder (827 mg, 1.8 mmol, 84%), which was a mixture of diastereomers, about 1: 1. δH (CDCl 3 , 300K) 9.72 (1H, s), 8.71 (1H, d, J 5.7 Hz), 8.04 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.55 ( 1H, d, J 5.7 Hz), 7.22-7.12 (5H, m), 5.80 (1H, d, J 7.6 Hz), 4.57 (1H, s), 4, 28-4.20 (3H, m), 3.25-3.07 (2H, m), 1.57-1.21 (7H, m), 1.18 and 1.17 (3H, s) 0 84-0.78 (3H, m). m / z (ES + , 70B) 460.1 (MH + ) and 482.0 (MNa + ).
ПРИМЕР 12EXAMPLE 12
(2S)-2-[(4R,S)-4-метил-3-оксо-4-пропил-1-циклобутенил]амино-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропановая кислота(2S) -2 - [(4R, S) -4-methyl-3-oxo-4-propyl-1-cyclobutenyl] amino-3- [4 - ([2,7] naphthyridin-1-yloxy) phenyl] propanoic acid
Соединение примера 11 (600 мг, 1,31 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде тонкодисперсного белого твердого вещества (520 мг, 1,21 ммоль, 92%), представляющего собой смесь диастереомеров, примерно 1:1. δН (ДМСО d6, 300К) 9,61 и 9,58 (1H, с), 8,72 (1H, д, J 5,7 Гц), 8,39-8,33 (1Н, м, NH), 8,04-8,00 (1H, м), 7,80-7,79 (1H, м), 7,45-7,33 (1H, м), 7,32-7,25 (2H, м), 7,18-7,12 (2H, м), 4,37 и 4,32 (1Н, с), 4,10-4,04 (1H, м), 3,17-3,12 (1H, м), 2,94-2,82 (1H, м), 1,41-0,86 (4H, м), 0,99 и 0,91 (3Н, с), 0,73 и 0,63 (3Н, т, J 7,2 Гц). m/z(ES+, 70B) 432,0 (MH+).The compound of example 11 (600 mg, 1.31 mmol) was hydrolyzed by the method described in example 2, to obtain the target compound as a finely divided white solid (520 mg, 1.21 mmol, 92%), which is a mixture of diastereomers, about 1 :one. δH (DMSO d 6 , 300K) 9.61 and 9.58 (1H, s), 8.72 (1H, d, J 5.7 Hz), 8.39-8.33 (1H, m, NH) 8.04-8.00 (1H, m), 7.80-7.79 (1H, m), 7.45-7.33 (1H, m), 7.32-7.25 (2H, m), 7.18-7.12 (2H, m), 4.37 and 4.32 (1H, s), 4.10-4.04 (1H, m), 3.17-3.12 ( 1H, m), 2.94-2.82 (1H, m), 1.41-0.86 (4H, m), 0.99 and 0.91 (3H, s), 0.73 and 0, 63 (3H, t, J 7.2 Hz). m / z (ES + , 70B) 432.0 (MH + ).
ПРИМЕР 13EXAMPLE 13
Этил (2S)-2-[(4R,S)-4-метил-3-оксо-4-пропил-1-циклобутенил)амино]-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропаноатEthyl (2S) -2 - [(4R, S) -4-methyl-3-oxo-4-propyl-1-cyclobutenyl) amino] -3- [4 - ([2,6] naphthyridin-1-ylamino) phenyl] propanoate
Целевое соединение, представляющее собой смесь диастереомеров, примерно 1:1, получали в виде белого порошка (482 мг, 1,05 ммоль, 89%) из промежуточного соединения 2 (200 мг, 1,43 ммоль) и промежуточного соединения 23 (400 мг, 1,19 ммоль) способом, описанным для получения соединения примера 11. δН (CDCl3, 300К) 9,13 (1H, с), 8,61 (1H, д, J 5,9 Гц), 8,17 (1H, д, J 5,8 Гц), 7,66-7,60 (3H, м), 7,19-7,04 (5Н, м), 5,62 (1H, т, J 4,6 Гц), 4,51 и 4,49 (1Н, с), 4,25-4,19 (3H, м), 3,16-3,05 (2Н, м), 1,51-1,16 (7Н, м), 0,85-0,77 (3Н, м). m/z (ES+, 70B) 459,1 (MH+).The target compound, a mixture of diastereomers, about 1: 1, was obtained as a white powder (482 mg, 1.05 mmol, 89%) from intermediate 2 (200 mg, 1.43 mmol) and intermediate 23 (400 mg 1.19 mmol) by the method described for the preparation of the compound of Example 11. δH (CDCl 3 , 300K) 9.13 (1H, s), 8.61 (1H, d, J 5.9 Hz), 8.17 ( 1H, d, J 5.8 Hz), 7.66-7.60 (3H, m), 7.19-7.04 (5H, m), 5.62 (1H, t, J 4.6 Hz ), 4.51 and 4.49 (1H, s), 4.25-4.19 (3H, m), 3.16-3.05 (2H, m), 1.51-1.16 (7H , m), 0.85-0.77 (3H, m). m / z (ES + , 70B) 459.1 (MH + ).
ПРИМЕР 14EXAMPLE 14
(2S)-2-[(4R,S)-4-метил-3-оксо-4-пропил-1-циклобутенил]амино-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропановая кислота(2S) -2 - [(4R, S) -4-methyl-3-oxo-4-propyl-1-cyclobutenyl] amino-3- [4 - ([2,6] naphthyridin-1-ylamino) phenyl] propanoic acid
Соединение примера 13 (600 мг, 1,31 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде светло-желтого порошка (521 мг, 1,21 ммоль, 95%) (смесь диастереомеров, примерно 1:1). δН (ДМСО d6, 300К) 9,10 (1H, с), 8,55-8,53 (1H, м), 8,37 и 8,31 (1Н, м, NH), 8,27 (1Н, д, J 5,9 Гц), 7,72-7,65 (2H, м), 7,15-7,08 (3H, м), 4,30 и 4,25 (1Н, с), 3,99-3,94 (1H, м), 3,06-2,99 (1H, м), 2,83-2,76 (1H, м), 1,34-0,96 (4H, м), 0,94 и 0,86 (3Н, с), 0,68 и 0,55 (3Н, т, J 7,0 Гц). m/z (ES+, 70B) 431,0 (MH+)The compound of example 13 (600 mg, 1.31 mmol) was hydrolyzed by the method described in example 2 to obtain the target compound as a light yellow powder (521 mg, 1.21 mmol, 95%) (mixture of diastereomers, about 1: 1 ) δH (DMSO d 6 , 300K) 9.10 (1H, s), 8.55-8.53 (1H, m), 8.37 and 8.31 (1H, m, NH), 8.27 (1H d, J 5.9 Hz), 7.72-7.65 (2H, m), 7.15-7.08 (3H, m), 4.30 and 4.25 (1H, s), 3 99-3.94 (1H, m), 3.06-2.99 (1H, m), 2.83-2.76 (1H, m), 1.34-0.96 (4H, m) , 0.94 and 0.86 (3H, s), 0.68 and 0.55 (3H, t, J = 7.0 Hz). m / z (ES + , 70B) 431.0 (MH + )
ПРИМЕР 15EXAMPLE 15
Этил (2S)-2-[(4R,S)-4-метил-3-оксо-4-пропил-1-циклобутенил]амино-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноатEthyl (2S) -2 - [(4R, S) -4-methyl-3-oxo-4-propyl-1-cyclobutenyl] amino-3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate
Целевое соединение, представляющее собой смесь диастереомеров, примерно 1:1, получали в виде белого порошка (318 мг, 0,63 ммоль, 80%) из промежуточного соединения 2 (120 мг, 0,86 ммоль) и свободного основания промежуточного соединения 27 (300 мг, 0,79 ммол) способом, описанным в примере 11. δН (CDCl3, 300К) 8,56 (2H, с), 8,29 и 8,24 (1H, с NH), 7,61-7,59 (2H, м), 7,16-7,10 (2Н, м), 5,82-5,78 (1H, м), 4,56 (1Н, с), 4,32-4,26 (3H, м), 3,29-3,23 (1Н, м), 3,16-3,09 (1Н, м), 1,59-1,13 (7Н, м), 0,89-0,84 (3Н, м). m/z (ES+, 70B) 504,0 и 506,0 (MH+).The target compound, a mixture of diastereomers, about 1: 1, was obtained as a white powder (318 mg, 0.63 mmol, 80%) from intermediate 2 (120 mg, 0.86 mmol) and the free base of intermediate 27 ( 300 mg, 0.79 mmol) by the method described in example 11. δH (CDCl 3 , 300K) 8.56 (2H, s), 8.29 and 8.24 (1H, s NH), 7.61-7 59 (2H, m), 7.16-7.10 (2H, m), 5.82-5.78 (1H, m), 4.56 (1H, s), 4.32-4.26 (3H, m), 3.29-3.23 (1H, m), 3.16-3.09 (1H, m), 1.59-1.13 (7H, m), 0.89-0 84 (3H, m). m / z (ES + , 70B) 504.0 and 506.0 (MH + ).
ПРИМЕР 16EXAMPLE 16
(2S)-2-[(4R,S)-4-метил-3-оксо-4-пропил-1-циклобутенил]амино-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота(2S) -2 - [(4R, S) -4-methyl-3-oxo-4-propyl-1-cyclobutenyl] amino-3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
Соединение примера 15 (300 мг, 0,59 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде тонкодисперсного белого твердого вещества (261 мг, 0,55 ммоль, 92%) (смесь диастереомеров, примерно 1:1). δН (ДМСО d6, 300К) 10,90 (1H, с), 8,81 (2H, с), 7,60-7,56 (2Н, м), 7,31-7,26 (2H, м), 4,45 и 4,42 (1H, с), 4,15-4,41 (1H, м), 3,23-3,14 (1Н, м), 2,99-2,89 (1H, м), 1,49-1,12 (3H, м), 1,07 и 0,99 (3Н, с), 0,84-0,54 (4H, м). m/z (ES+, 70B) 476,0 и 478,0 (MH+)The compound of example 15 (300 mg, 0.59 mmol) was hydrolyzed by the method described in example 2 to obtain the target compound as a finely divided white solid (261 mg, 0.55 mmol, 92%) (mixture of diastereomers, about 1: 1 ) δH (DMSO d 6 , 300K) 10.90 (1H, s), 8.81 (2H, s), 7.60-7.56 (2H, m), 7.31-7.26 (2H, m ), 4.45 and 4.42 (1H, s), 4.15-4.41 (1H, m), 3.23-3.14 (1H, m), 2.99-2.89 (1H , m), 1.49-1.12 (3H, m), 1.07 and 0.99 (3H, s), 0.84-0.54 (4H, m). m / z (ES + , 70B) 476.0 & 478.0 (MH + )
ПРИМЕР 17EXAMPLE 17
Этил (2S)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-2-гексил-1-циклобутенил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноатEthyl (2S) -2 - [(4,4-dimethyl-3-oxo-2-hexyl-1-cyclobutenyl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate
Целевое соединение получали в виде белого порошка (201 мг, 0,42 ммоль, 72%) из промежуточного соединения 6 (200 мг, 1,0 ммоль) и свободного основания промежуточного соединения 27 (200 мг, 0,52 ммоль) способом, описанным в примере 11. δН (CDCl3, 300К) 8,99 (1H, с), 8,42 (2H, с), 7,52 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,02 (2Н, д, J 7,6 Гц), 5,54 (1H, с), 4,34 (1Н, с), 4,19 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,07 (2Н, ушир. с), 1,95-1,81 (2Н, ушир. с), 1,27-0,77 (17Н, м). m/z (ES+, 70B) 560,0 и 562,0 (MH+).The target compound was obtained as a white powder (201 mg, 0.42 mmol, 72%) from intermediate 6 (200 mg, 1.0 mmol) and the free base of intermediate 27 (200 mg, 0.52 mmol) by the method described in example 11. δH (CDCl 3 , 300K) 8.99 (1H, s), 8.42 (2H, s), 7.52 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.02 (2H, d, J 7.6 Hz), 5.54 (1H, s), 4.34 (1H, s), 4.19 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.07 (2H, broad. s), 1.95-1.81 (2H, br s), 1.27-0.77 (17H, m). m / z (ES + , 70B) 560.0 and 562.0 (MH + ).
ПРИМЕР 18EXAMPLE 18
(2S)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-2-гексил-1-циклобутенил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота(2S) -2 - [(4,4-dimethyl-3-oxo-2-hexyl-1-cyclobutenyl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
Соединение примера 17 (80 мг, 0,14 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде не совсем белого порошка (62 мг, 0,12 ммоль, 82%). δН (ДМСО d6, 300К) 10,53 (1H, с), 8,73 (2H, с), 7,60-7,56 (2Н, м), 7,57 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,30 (2Н, д, J 8,4 Гц) 4,14-4,12 (1H, м), 3,17 (1Н, дд, J 13,9, 4,8 Гц), 3,03 (1Н, дд, J 13,0, 9,1 Гц), 1,87 (2Н, т, J 7,3 Гц), 1,41-1,25 (9Н, м), 1,15-0,86 (8H, м). m/z (ES+, 70B) 532,0 и 534,0 (MH+)The compound of example 17 (80 mg, 0.14 mmol) was hydrolyzed by the method described in example 2 to obtain the target compound as an off-white powder (62 mg, 0.12 mmol, 82%). δH (DMSO d 6 , 300K) 10.53 (1H, s), 8.73 (2H, s), 7.60-7.56 (2H, m), 7.57 (2H, d, J 8, 4 Hz), 7.30 (2H, d, J 8.4 Hz) 4.14-4.12 (1H, m), 3.17 (1H, dd, J 13.9, 4.8 Hz), 3.03 (1H, dd, J 13.0, 9.1 Hz), 1.87 (2H, t, J 7.3 Hz), 1.41-1.25 (9H, m), 1.15 -0.86 (8H, m). m / z (ES + , 70B) 532.0 and 534.0 (MH + )
ПРИМЕР 19EXAMPLE 19
Этил (2S)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-2-гексил-1-циклобутенил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропаноатEthyl (2S) -2 - [(4,4-dimethyl-3-oxo-2-hexyl-1-cyclobutenyl) amino] -3- [4 - ([2,7] naphthyridin-1-yloxy) phenyl] propanoate
Целевое соединение получали в виде белого порошка (201 мг, 0,42 ммоль, 72%) из промежуточного соединения 6 (200 мг, 1,0 ммоль) и этилового эфира промежуточного соединения 33 (200 мг, 0,59 ммоль) способом, описанным в примере 11. δН (CDCl3, 300К) 9,72 (1H, с), 8,71 (1Н, д, J 5,7 Гц), 8,03 (1Н, д, J 5,8 Гц), 7,56-7,51 (1Н, м), 7,27-7,17 (4H, м), 5,41 (1Н, ушир. м), 4,39 (1Н, ушир. м), 4,19 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,15-3,12 (2Н, м), 1,91-1,75 (2Н, м), 1,39-1,09 (18Н, м) 0,81-0,74 (2Н, м). m/z (ES+, 70B) 516,1 (MH+).The target compound was obtained as a white powder (201 mg, 0.42 mmol, 72%) from intermediate 6 (200 mg, 1.0 mmol) and ethyl ester of intermediate 33 (200 mg, 0.59 mmol) by the method described in example 11. δH (CDCl 3 , 300K) 9.72 (1H, s), 8.71 (1H, d, J 5.7 Hz), 8.03 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.56-7.51 (1H, m), 7.27-7.17 (4H, m), 5.41 (1H, broad m), 4.39 (1H, broad m), 4, 19 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.15-3.12 (2H, m), 1.91-1.75 (2H, m), 1.39-1.09 (18H, m ) 0.81-0.74 (2H, m). m / z (ES + , 70B) 516.1 (MH + ).
ПРИМЕР 20EXAMPLE 20
(2S)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-2-гексил-1-циклобутенил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропановая кислота(2S) -2 - [(4,4-dimethyl-3-oxo-2-hexyl-1-cyclobutenyl) amino] -3- [4 - ([2,7] naphthyridin-1-yloxy) phenyl] propanoic acid
Соединение примера 19 (200 мг, 0,39 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде тонкодисперсного белого твердого вещества (161 мг, 0,33 ммоль, 85%). δН (ДМСО d6, 360К) 9,62 (1H, с), 8,74 (1H, д, J 5,6 Гц), 8,04 (1Н, д, J 5,6 Гц), 7,82 (1Н, д, J 5,6 Гц), 7,47 (1Н, д, J 5,5 Гц), 7,30 (2H, д, J 8,3 Гц), 7,17 (2Н, д, J 8,3 Гц), 4,02 (1Н, ушир. с), 3,21-3,18 (1Н, м), 2,97-2,91 (1Н, м), 1,74 (2H, м), 1,12-0,62 (17Н, м). m/z (ES+, 70B) 488,1 (MH+).The compound of example 19 (200 mg, 0.39 mmol) was hydrolyzed by the method described in example 2, to obtain the target compound as a finely divided white solid (161 mg, 0.33 mmol, 85%). δH (DMSO d 6 , 360K) 9.62 (1H, s), 8.74 (1H, d, J 5.6 Hz), 8.04 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.82 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.47 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.30 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.17 (2H, d, J 8.3 Hz), 4.02 (1H, br s), 3.21-3.18 (1H, m), 2.97-2.91 (1H, m), 1.74 (2H, m), 1.12-0.62 (17H, m). m / z (ES + , 70B) 488.1 (MH + ).
ПРИМЕР 21EXAMPLE 21
Этил (2S)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-2-гексил-1-циклобутенил)амино]-3-{4-[(3-метил-[2,7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил}пропаноатEthyl (2S) -2 - [(4,4-dimethyl-3-oxo-2-hexyl-1-cyclobutenyl) amino] -3- {4 - [(3-methyl- [2,7] naphthyridine-1- il) oxy] phenyl} propanoate
Целевое соединение получали в виде белого порошка (331 мг, 0,63 ммоль, 73%) из промежуточного соединения 6 (200 мг, 1,0 ммоль) и промежуточного соединения 18 (300 мг, 0,85 ммоль) способом, описанным в примере 11. δН (CDCl3, 300К) 9,70 (1H, с), 8,70 (1Н, д, J 5,8 Гц), 7,51 (1Н, д, J 5,8 Гц), 7,26-7,19 (4Н, м), 5,34 (1Н, ушир. с), 4,45 (1Н, ушир. с), 4,26 (2Н, кв, J 7,2 Гц), 3,21 (2Н, ушир. с), 2,44 (3Н, с), 2,10-1,90 (2Н, м), 1,47-1,43 (2Н, м), 1,33-1,12 (12Н, м), 0,87-0,84 (3Н, м). m/z (ES+, 70B) 530,1 (MH+).The target compound was obtained as a white powder (331 mg, 0.63 mmol, 73%) from intermediate 6 (200 mg, 1.0 mmol) and intermediate 18 (300 mg, 0.85 mmol) by the method described in example 11. δH (CDCl 3 , 300K) 9.70 (1H, s), 8.70 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.51 (1H, d, J 5.8 Hz), 7, 26-7.19 (4H, m), 5.34 (1H, br s), 4.45 (1H, br s), 4.26 (2H, q, J 7.2 Hz), 3, 21 (2H, br s), 2.44 (3H, s), 2.10-1.90 (2H, m), 1.47-1.43 (2H, m), 1.33-1, 12 (12H, m), 0.87-0.84 (3H, m). m / z (ES + , 70B) 530.1 (MH + ).
ПРИМЕР 22EXAMPLE 22
(2S)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-2-гексил-1-циклобутенил)амино]-3-{4-[(3-метил[2,7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил}пропановая кислота(2S) -2 - [(4,4-dimethyl-3-oxo-2-hexyl-1-cyclobutenyl) amino] -3- {4 - [(3-methyl [2,7] naphthyridin-1-yl) hydroxy] phenyl} propanoic acid
Соединение примера 21 (60 мг, 0,11 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде тонкодисперсного белого твердого вещества (42 мг, 0,08 ммоль, 74%). δН (ДМСО d6, 360К) 9,59 (1H, с), 8,70 (1H, д, J 5,7 Гц), 7,70-7,68 (1Н, м), 7,66 (1Н, д, J 9,7 Гц), 7,37 (2Н, д, J 8,6 Гц), 7,31 (1H, с), 7,23 (2Н, д, J 8,6 Гц), 4,18-4,16 (1Н, м), 3,24 (1Н, дд, J 13,9, 4,4 Гц), 3,04 (1Н, дд, J 13,9, 9,9 Гц), 2,38 (3Н, с), 1,86 (2Н, т, J 7,3 Гц), 1,38-1,19 (8Н, м), 1,04 (3Н, с), 0,99 (3Н, с), 0,83-0,79 (3Н, м). m/z (ES+, 70B) 502,1 (MH+)The compound of example 21 (60 mg, 0.11 mmol) was hydrolyzed by the method described in example 2, to obtain the target compound as a finely divided white solid (42 mg, 0.08 mmol, 74%). δH (DMSO d 6 , 360K) 9.59 (1H, s), 8.70 (1H, d, J 5.7 Hz), 7.70-7.68 (1H, m), 7.66 (1H d, J, 9.7 Hz), 7.37 (2H, d, J, 8.6 Hz), 7.31 (1H, s), 7.23 (2H, d, J, 8.6 Hz), 4 , 18-4.16 (1H, m), 3.24 (1H, dd, J 13.9, 4.4 Hz), 3.04 (1H, dd, J 13.9, 9.9 Hz), 2.38 (3H, s), 1.86 (2H, t, J 7.3 Hz), 1.38-1.19 (8H, m), 1.04 (3H, s), 0.99 ( 3H, s), 0.83-0.79 (3H, m). m / z (ES + , 70B) 502.1 (MH + )
ПРИМЕР 23EXAMPLE 23
Этил (2S)-[(4R,S)-4-бензил-4-метил-3-оксо-1-циклобутенил]амино-3-{4-[(3-метил[2,7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил}пропаноатEthyl (2S) - [(4R, S) -4-benzyl-4-methyl-3-oxo-1-cyclobutenyl] amino-3- {4 - [(3-methyl [2,7] naphthyridin-1-yl ) oxy] phenyl} propanoate
Целевое соединение, представляющее собой смесь диастереомеров примерно 1:1, получали в виде белого порошка (412 мг, 0,79 ммоль, 92%) из промежуточного соединения 8 (200 мг, 1,0 ммоль) и промежуточного соединения 20 (300 мг, 0,85 ммоль) способом, описанным в примере 11. δН (CDCl3, 300К) 9,70 (1Н, д, J 4,9 Гц), 8,71 и 8,70 (1Н, д, J 5,8 Гц), 7,51 (1Н, д, J 5,8 Гц), 7,31-7,08 (11Н, м), 5,88-5,82 (1Н, м), 4,60 и 4,50 (1Н, с), 4,33-4,28 (1Н, м), 4,26-4,16 (2Н, м), 3,25-3,07 (2Н, м), 2,98-2,83 (2Н, м), 2,45 и 2,40 (3Н, с), 1,35-1,21 (6Н, м). m/z (ES+, 70B) 522,1 (MH+).The target compound, a mixture of approximately 1: 1 diastereomers, was obtained as a white powder (412 mg, 0.79 mmol, 92%) from intermediate 8 (200 mg, 1.0 mmol) and intermediate 20 (300 mg, 0.85 mmol) by the method described in example 11. δH (CDCl 3 , 300K) 9.70 (1H, d, J 4.9 Hz), 8.71 and 8.70 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.51 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.31-7.08 (11H, m), 5.88-5.82 (1H, m), 4.60 and 4, 50 (1H, s), 4.33-4.28 (1H, m), 4.26-4.16 (2H, m), 3.25-3.07 (2H, m), 2.98- 2.83 (2H, m), 2.45 and 2.40 (3H, s), 1.35-1.21 (6H, m). m / z (ES + , 70B) 522.1 (MH + ).
ПРИМЕР 24EXAMPLE 24
(2S)-2-[(4R,S)-4-бензил-4-метил-3-оксо-1-циклобутенил]амино-3-{4-[(3-метил-[2,7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил}пропановая кислота(2S) -2 - [(4R, S) -4-benzyl-4-methyl-3-oxo-1-cyclobutenyl] amino-3- {4 - [(3-methyl- [2,7] naphthyridine-1 -yl) hydroxy] phenyl} propanoic acid
Соединение примера 23 (250 мг, 0,48 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде тонкодисперсного белого твердого вещества (221 мг, 0,45 ммоль, 94%), представляющего собой смесь диастереомеров примерно 1:1. δН (ДМСО d6, 360К) 9,72 (1H, м), 8,81 (1Н, м), 8,03 (1Н, м), 7,82-7,77 (1Н, ушир. м), 7,46-7,20 (9Н, м), 4,49 и 4,41 (1H, с), 4,21 (1Н, м), 3,39-3,30 (1Н, м), 3,21-3,14 (1Н, м), 3,01-2,87 (2Н, м), 2,51 (3Н, с), 1,29 и 1,24 (3Н, с). m/z (ES+, 70B) 494,0 (MH+)The compound of example 23 (250 mg, 0.48 mmol) was hydrolyzed by the method described in example 2, to obtain the target compound as a finely divided white solid (221 mg, 0.45 mmol, 94%), which is a mixture of diastereomers of about 1: one. δH (DMSO d 6 , 360K) 9.72 (1H, m), 8.81 (1H, m), 8.03 (1H, m), 7.82-7.77 (1H, broad m), 7.46-7.20 (9H, m), 4.49 and 4.41 (1H, s), 4.21 (1H, m), 3.39-3.30 (1H, m), 3, 21-3.14 (1H, m), 3.01-2.87 (2H, m), 2.51 (3H, s), 1.29 and 1.24 (3H, s). m / z (ES + , 70B) 494.0 (MH + )
ПРИМЕР 25EXAMPLE 25
Этил (2S)-2-[(4R,S)-4-бензил-4-метил-3-оксо-1-циклобутенил]амино-3-4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенилпропаноатEthyl (2S) -2 - [(4R, S) -4-benzyl-4-methyl-3-oxo-1-cyclobutenyl] amino-3-4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenylpropanoate
Целевое соединение, представляющее собой смесь диастереомеров примерно 1:1, получали в виде белого порошка (387 мг, 0,70 ммоль, 89%) из промежуточного соединения 8 (185 мг, 0,98 ммоль) и свободного основания промежуточного соединения 27 (300 мг, 0,79 ммоль) способом, описанным в примере 11. δН (CDCl3, 300К) 9,36 и 9,31 (1Н, с), 8,36 и 8,35 (2Н, с), 7,54 и 7,45 (1Н, д, J 8,4 Гц), 7,19-7,02 (8Н, м), 6,09-6,03 (1Н, м), 4,31 и 4,20 (1Н, с), 4,22-4,01 (3Н, м), 3,07-2,92 (2Н, м), 2,76-2,63 (2Н, м), 1,35-1,15 (2Н, м), 1,09 и 1,08 (3Н, с). m/z (ES+, 70B) 551,9 и 553,9 (MH+).The target compound, a mixture of approximately 1: 1 diastereomers, was obtained as a white powder (387 mg, 0.70 mmol, 89%) from intermediate 8 (185 mg, 0.98 mmol) and the free base of intermediate 27 (300 mg, 0.79 mmol) by the method described in example 11. δH (CDCl 3 , 300K) 9.36 and 9.31 (1H, s), 8.36 and 8.35 (2H, s), 7.54 and 7.45 (1H, d, J 8.4 Hz), 7.19-7.02 (8H, m), 6.09-6.03 (1H, m), 4.31 and 4.20 ( 1H, s), 4.22-4.01 (3H, m), 3.07-2.92 (2H, m), 2.76-2.63 (2H, m), 1.35-1, 15 (2H, m), 1.09 and 1.08 (3H, s). m / z (ES + , 70B) 551.9 and 553.9 (MH + ).
ПРИМЕР 26EXAMPLE 26
(2S)-2-[(4R,S)-4-бензил-4-метил-3-оксо-1-циклобутенил]амино-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота(2S) -2 - [(4R, S) -4-benzyl-4-methyl-3-oxo-1-cyclobutenyl] amino-3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
Соединение примера 25 (320 мг, 0,58 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 12, с получением целевого соединения в виде тонкодисперсного белого твердого вещества (277 мг, 0,53 ммоль, 91%), представляющего собой смесь диастереомеров примерно 1:1. δН (ДМСО d6, 360К) 13,05 (1H, ушир. с), 8,83 и 8,82 (2Н, с), 8,67 и 8,62 (1Н, д, J 8,9 Гц), 7,71 и 7,61 (2Н, д, J 8,7 Гц), 7,37-6,89 (9Н, м), 4,32 и 4,23 (1H, с), 4,09-4,00 (1Н, м), 3,20-2,64 (4Н, м), 1,24-1,07 (3Н, м). m/z (ES+, 70B) 523,9 и 525,9 (MH+).The compound of example 25 (320 mg, 0.58 mmol) was hydrolyzed by the method described in example 12 to obtain the target compound as a finely divided white solid (277 mg, 0.53 mmol, 91%), which is a mixture of diastereomers of about 1: one. δH (DMSO d 6 , 360K) 13.05 (1H, br s), 8.83 and 8.82 (2H, s), 8.67 and 8.62 (1H, d, J 8.9 Hz) 7.71 and 7.61 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.37-6.89 (9H, m), 4.32 and 4.23 (1H, s), 4.09- 4.00 (1H, m), 3.20-2.64 (4H, m), 1.24-1.07 (3H, m). m / z (ES + , 70B) 523.9 and 525.9 (MH + ).
ПРИМЕР 27EXAMPLE 27
Этил (2S)-2-[(3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноатEthyl (2S) -2 - [(3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate
Целевое соединение получали в виде белого порошка (512 мг, 0,99 ммоль, 95%) из 1-кето-3-гидроксиспиро[3,5]нон-2-ена (400 мг, 2,6 ммоль) [полученного методом, описанным Wasserman H.H. et al., J. Org. Chem., 38, 1451-1455, (1973)] и свободного амина промежуточного соединения 27 (400 мг, 1,04 ммоль) способом, описанным в примере 11. δН (CDCl3, 300К) 10,86 (1Н, с), 8,78 (2Н, с), 8,34 (1Н, д, J 8,5 Гц), 7,56 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,25 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,36 (1Н, с), 4,20-4,11 (3Н, м), 3,13 (1Н, дд, J 13,8, 5,3 Гц), 3,00 (1Н, дд, J 9,2, 13,8 Гц), 1,67-1,19 (10Н, м), 1,17 (3Н, т, J 4,1 Гц). m/z (ES+, 70B) 516,0 и 518,0 (MH+).The target compound was obtained as a white powder (512 mg, 0.99 mmol, 95%) from 1-keto-3-hydroxyspiro [3,5] non-2-ene (400 mg, 2.6 mmol) [obtained by described by Wasserman HH et al., J. Org. Chem., 38, 1451-1455, (1973)] and the free amine of intermediate 27 (400 mg, 1.04 mmol) by the method described in example 11. δH (CDCl 3 , 300K) 10.86 (1H, s) 8.78 (2H, d), 8.34 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.56 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.25 (2H, d, J 8 5 Hz), 4.36 (1H, s), 4.20-4.11 (3H, m), 3.13 (1H, dd, J 13.8, 5.3 Hz), 3.00 ( 1H, dd, J 9.2, 13.8 Hz), 1.67-1.19 (10H, m), 1.17 (3H, t, J 4.1 Hz). m / z (ES + , 70B) 516.0 and 518.0 (MH + ).
ПРИМЕР 28EXAMPLE 28
(2S)-2-[(3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота(2S) -2 - [(3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
Соединение примера 27 (700 мг, 1,36 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде тонкодисперсного белого твердого вещества (627 мг, 1,28 ммоль, 95%). δН (ДМСО d6, 360К) 10,54 (1H, с), 8,73 (2Н, с), 7,81 (1Н, д, J 8,4 Гц), 7,56 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,27 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,39 (1Н, с), 4,12-4,05 (1H, м), 3,19 (1Н, дд, J 13,9, 5,1 Гц), 3,00 (1Н, дд, J 13,9, 8,8 Гц), 1,94-1,24 (10Н, м). m/z (ES+, 70B) 488,0 и 490,0 (MH+).The compound of Example 27 (700 mg, 1.36 mmol) was hydrolyzed by the method described in Example 2 to give the title compound as a finely divided white solid (627 mg, 1.28 mmol, 95%). δH (DMSO d 6 , 360K) 10.54 (1H, s), 8.73 (2H, s), 7.81 (1H, d, J 8.4 Hz), 7.56 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.27 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.39 (1H, s), 4.12-4.05 (1H, m), 3.19 (1H, dd , J 13.9, 5.1 Hz), 3.00 (1H, dd, J 13.9, 8.8 Hz), 1.94-1.24 (10H, m). m / z (ES + , 70B) 488.0 and 490.0 (MH + ).
ПРИМЕР 29EXAMPLE 29
Этил (2S)-2-[(3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3-метил[2,7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил}пропаноатEthyl (2S) -2 - [(3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3-methyl [2,7] naphthyridin-1-yl ) oxy] phenyl} propanoate
Целевое соединение получали в виде белого порошка (497 мг, 1,02 ммоль, 89%) из 1-кето-3-гидроксиспиро[3,5]нон-2-ена (400 мг, 2,6 ммоль) и промежуточного соединения 20 (400 мг, 1,14 ммоль) способом, описанным в примере 11. δН (CDCl3, 300К), 9,62 (1H, с), 8,72 (1Н, д, J 5,7 Гц), 7,99 (1Н, д, J 8,6 Гц), 7,73 (1Н, дд, J 5,7, 0,9 Гц), 7,37-7,34 (3H, м), 7,28-7,24 (2Н, м), 4,42 (1Н, с), 4,26-4,18 (3Н, м), 3,25 (1Н, дд, J 14,0, 5,6 Гц), 3,12 (1Н, дд, J 14,0, 9,1 Гц), 2,42 (3Н, с), 1,72-1,55 (10Н, м), 1,25 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES+, 70B) 486,1 (MH+).The target compound was obtained as a white powder (497 mg, 1.02 mmol, 89%) from 1-keto-3-hydroxyspiro [3,5] non-2-ene (400 mg, 2.6 mmol) and intermediate 20 (400 mg, 1.14 mmol) by the method described in example 11. δH (CDCl 3 , 300K), 9.62 (1H, s), 8.72 (1H, d, J 5.7 Hz), 7, 99 (1H, d, J 8.6 Hz), 7.73 (1H, dd, J 5.7, 0.9 Hz), 7.37-7.34 (3H, m), 7.28-7 24 (2H, m), 4.42 (1H, s), 4.26-4.18 (3H, m), 3.25 (1H, dd, J 14.0, 5.6 Hz), 3 12 (1H, dd, J 14.0, 9.1 Hz), 2.42 (3H, s), 1.72-1.55 (10H, m), 1.25 (3H, t, J 7 , 1 Hz). m / z (ES + , 70B) 486.1 (MH + ).
ПРИМЕР 30EXAMPLE 30
(2S)-2-[(3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3-метил[2,7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил}пропановая кислота(2S) -2 - [(3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3-methyl [2,7] naphthyridin-1-yl) hydroxy] phenyl} propanoic acid
Соединение примера 29 (300 мг, 0,62 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде тонкодисперсного белого твердого вещества (237 мг, 0,52 ммоль, 84%). δН (ДМСО d6, 360К) 9,62 (1Н, с), 8,72 (1Н, д, J 5,7 Гц), 7,82 (1Н, д, J 6,3 Гц), 7,73 (1Н, д, J 5,5 Гц), 7,35 (2Н, д, J 8,7 Гц), 7,25 (2Н, д, J 8,7 Гц), 4,39 (1Н, с), 4,12 (1Н, дд, J 8,7, 13,2 Гц), 3,34-3,12 (2Н, м), 2,42 (3Н, с), 1,72-1,53 (10Н, м). m/z (ES+, 70B) 458,0 (MH+).The compound of example 29 (300 mg, 0.62 mmol) was hydrolyzed by the method described in example 2 to obtain the target compound as a finely divided white solid (237 mg, 0.52 mmol, 84%). δH (DMSO d 6 , 360K) 9.62 (1H, s), 8.72 (1H, d, J 5.7 Hz), 7.82 (1H, d, J 6.3 Hz), 7.73 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.35 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.25 (2H, d, J 8.7 Hz), 4.39 (1H, s) 4.12 (1H, dd, J 8.7, 13.2 Hz), 3.34-3.12 (2H, m), 2.42 (3H, s), 1.72-1.53 ( 10H, m). m / z (ES + , 70B) 458.0 (MH + ).
ПРИМЕР 31EXAMPLE 31
Этил (2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноатEthyl (2S) -2 - [(2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl } propanoate
К раствору, содержащему соединение примера 27 (500 мг, 0,97 ммоль) и триэтиламин (2 экв., 270 мкл) в ТГФ (10 мл) при 0°С, по каплям добавляли раствор брома (1,1 экв., 170 мг) в ТГФ (5 мл). Через 20 мин реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры, а затем разбавляли EtOAc (100 мл). Неочищенную реакционную смесь промывали насыщенным водным NaHCO3 (20 мл) и раствором соли (20 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаточную пену хроматографировали (SiO2; EtOAc) с получением целевого соединения в виде белого порошка (511 мг, 0,86 ммоль, 95%). δН (CDCl3, 300К) 8,48 (2Н, с), 8,05 (1Н, с ушир.), 7,52 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,04 (2Н, д, J 8,5 Гц), 5,81 (1Н, д ушир., J 8,3 Гц), 4,98-4,91 (1Н, м), 4,21 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,21 (2Н, д, J 5,3 Гц), 1,70-1,66 (4Н, м), 1,53-1,44 (4Н, м), 1,28 (3Н, т, J 7,1 Гц), 1,20-1,16 (2Н, м). m/z (ES+, 70B) 597,9 и 595,0 (MH+).To a solution containing the compound of Example 27 (500 mg, 0.97 mmol) and triethylamine (2 equiv., 270 μl) in THF (10 ml) at 0 ° C., a bromine solution (1.1 equiv., 170 was added dropwise) mg) in THF (5 ml). After 20 minutes, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature, and then diluted with EtOAc (100 ml). The crude reaction mixture was washed with saturated aqueous NaHCO 3 (20 ml) and brine (20 ml), dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated in vacuo. The residual foam was chromatographed (SiO 2 ; EtOAc) to give the title compound as a white powder (511 mg, 0.86 mmol, 95%). δH (CDCl 3 , 300K) 8.48 (2H, s), 8.05 (1H, s broad), 7.52 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.04 (2H, d, J 8.5 Hz), 5.81 (1 H, doublet, J 8.3 Hz), 4.98-4.91 (1 H, m), 4.21 (2 H, q, J 7.1 Hz) ), 3.21 (2H, d, J 5.3 Hz), 1.70-1.66 (4H, m), 1.53-1.44 (4H, m), 1.28 (3H, t , J 7.1 Hz), 1.20-1.16 (2H, m). m / z (ES + , 70B) 597.9 and 595.0 (MH + ).
ПРИМЕР 32EXAMPLE 32
(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота(2S) -2 - [(2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
Соединение примера 31 (511 мг, 0,86 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2 (1,3 экв., 50 мг), с получением целевого соединения в виде белого порошка (421 мг, 0,74 ммоль, 87%). δН (ДМСО d6, 390К) 10,34 (1Н, с), 8,67 (2Н, с), 7,53 (2Н, с ушир.), 7,26 (2Н, д, J 8,26 Гц), 4,67 (1Н, м), 3,26-3,22 (1Н, м), 3,13-3,08 (1Н, м), 1,67-1,21 (10Н, м). δС (ДМСО-d6, 300К) 23,86, 25,30, 30,75, 37,79, 57,98, 61,94, 67,02, 119,73, 128,47, 130,38, 133,46, 136,86, 142,85, 148,10, 160,11, 171,80, 173,96, 186,93. m/z (ES+, 70B) 569,9 и 567,9 (MH+).The compound of example 31 (511 mg, 0.86 mmol) was hydrolyzed by the method described in example 2 (1.3 eq., 50 mg) to obtain the target compound as a white powder (421 mg, 0.74 mmol, 87%) . δH (DMSO d 6 , 390K) 10.34 (1H, s), 8.67 (2H, s), 7.53 (2H, s broad), 7.26 (2H, d, J 8.26 Hz ), 4.67 (1H, m), 3.26-3.22 (1H, m), 3.13-3.08 (1H, m), 1.67-1.21 (10H, m). δC (DMSO-d 6 , 300K) 23.86, 25.30, 30.75, 37.79, 57.98, 61.94, 67.02, 119.73, 128.47, 130.38, 133 46, 136.86, 142.85, 148.10, 160.11, 171.80, 173.96, 186.93. m / z (ES + , 70B) 569.9 and 567.9 (MH + ).
ПРИМЕР 33EXAMPLE 33
Этил (2S)-2-[(2-бром-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноатEthyl (2S) -2 - [(2-bromo-4,4-dimethyl-3-oxo-1-cyclobutenyl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate
Бром (1,1 экв., 0,32 мл) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору соединения примера 5 (2,7 г, 5,67 ммоль) в ТГФ (25 мл) при комнатной температуре. Через 25 мин реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и неочищенную реакционную смесь промывали насыщенным водным NaHCO3 (20 мл) и раствором соли (20 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаточную пену хроматографировали (SiO2; EtOAc) с получением целевого соединения в виде светло-желтого порошка (2,51 г, 4,53 ммоль, 76%). δН (CDCl3, 300К) 8,46 (2Н, с), 8,17 (1Н, с ушир.), 7,51 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,04 (2Н, д, J 8,4 Гц), 6,05 (1Н, д ушир., J 8,4 Гц), 4,98-4,92 (1Н, м), 4,22 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,21 (2Н, д, J 5,4 Гц), 1,28 (3Н, т, J 7,1 Гц), 1,14 (3Н, с), 1,13 (3Н, с). m/z (ES+, 70B) 555,8 и 557,9 (MH+).Bromine (1.1 eq., 0.32 ml) was added dropwise to a stirred solution of the compound of Example 5 (2.7 g, 5.67 mmol) in THF (25 ml) at room temperature. After 25 min, the reaction mixture was diluted with EtOAc (100 ml) and the crude reaction mixture was washed with saturated aqueous NaHCO 3 (20 ml) and brine (20 ml), dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated in vacuo. The residual foam was chromatographed (SiO 2 ; EtOAc) to give the title compound as a light yellow powder (2.51 g, 4.53 mmol, 76%). δH (CDCl 3 , 300K) 8.46 (2H, s), 8.17 (1H, s broad), 7.51 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.04 (2H, d, J 8.4 Hz), 6.05 (1H, doublet, J 8.4 Hz), 4.98-4.92 (1H, m), 4.22 (2H, q, J 7.1 Hz ), 3.21 (2H, d, J 5.4 Hz), 1.28 (3H, t, J 7.1 Hz), 1.14 (3H, s), 1.13 (3H, s). m / z (ES + , 70B) 555.8 and 557.9 (MH + ).
ПРИМЕР 34EXAMPLE 34
(2S)-2-[(2-бром-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота(2S) -2 - [(2-bromo-4,4-dimethyl-3-oxo-1-cyclobutenyl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
Соединение примера 33 (198 мг, 0,36 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение в виде белого порошка (142 мг, 0,27 ммоль, 75%). δН (ДМСО-d6, 390К) 10,46 (1Н, с), 8,74 (2Н, с), 7,63 (2Н, д, J 5,74 Гц), 7,35 (2Н, д, J 8,26 Гц), 4,80 (1Н, с ушир.), 3,32 (1Н, дд, J 5,14, 14,2 Гц), 3,14 (1Н, дд, J 8,9 Гц, 14,2 Гц), 1,18 (3Н, с), 1,15 (3Н, с). m/z (ES+, 70B) 527,9 и 529,8 (MH+).The compound of example 33 (198 mg, 0.36 mmol) was hydrolyzed by the method described in example 2, to obtain the target compound in the form of a white powder (142 mg, 0.27 mmol, 75%). δH (DMSO-d 6 , 390K) 10.46 (1H, s), 8.74 (2H, s), 7.63 (2H, d, J 5.74 Hz), 7.35 (2H, d, J 8.26 Hz), 4.80 (1H, broad), 3.32 (1H, dd, J 5.14, 14.2 Hz), 3.14 (1H, dd, J 8.9 Hz , 14.2 Hz), 1.18 (3H, s), 1.15 (3H, s). m / z (ES + , 70B) 527.9 and 529.8 (MH + ).
ПРИМЕР 35EXAMPLE 35
Этил (2S)-2-[(3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4- [(2,7)нафтиридин-1-илокси]фенил}пропаноатEthyl (2S) -2 - [(3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4- [(2,7) naphthyridin-1-yloxy] phenyl} propanoate
Раствор этилового эфира промежуточного соединения 13 (565 мг, 1,68 ммоль) и 1-кето-3-гидроксиспиро[3,5]нон-2-ена (280 мг, 1,84 ммоль) в DCM (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 час. После концентрирования в вакууме и хроматографии (SiO2; EtOAc) получали целевое соединение в виде светло-желтого порошка (730 мг, 1,55 ммоль, 92%). δН (CDCl3, 300К) 9,82 (1Н, с), 8,82 (1Н, д, J 5,7 Гц), 8,14 (1Н, д, J 5,9 Гц), 7,64 (1Н, д, J 5,8 Гц), 7,25-7,17 (6Н, м), 5,77 (1Н, д, J 7,6 Гц), 4,60 (1Н, с), 4,25 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,30 (1Н, дд, J 5,5 Гц, 13,9 Гц), 3,18 (1Н, дд, J 5,5 Гц, 13,9 Гц), 1,84-1,53 (10Н, м), 1,35 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z(ES+, 70B) 472,1 (MH+).A solution of ethyl ester of intermediate 13 (565 mg, 1.68 mmol) and 1-keto-3-hydroxyspiro [3,5] non-2-ene (280 mg, 1.84 mmol) in DCM (20 ml) was stirred at room temperature for 24 hours. After concentration in vacuo and chromatography (SiO 2 ; EtOAc), the title compound was obtained in the form of a light yellow powder (730 mg, 1.55 mmol, 92%). δH (CDCl 3 , 300K) 9.82 (1H, s), 8.82 (1H, d, J 5.7 Hz), 8.14 (1H, d, J 5.9 Hz), 7.64 ( 1H, d, J 5.8 Hz), 7.25-7.17 (6H, m), 5.77 (1H, d, J 7.6 Hz), 4.60 (1H, s), 4, 25 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.30 (1H, dd, J 5.5 Hz, 13.9 Hz), 3.18 (1 H, dd, J 5.5 Hz, 13.9 Hz), 1.84-1.53 (10H, m), 1.35 (3H, t, J 7.1 Hz). m / z (ES + , 70B) 472.1 (MH + ).
ПРИМЕР 36EXAMPLE 36
Этил (2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-(2,7)нафтиридин-1-илокси]фенил}пропаноатEthyl (2S) -2 - [(2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4- (2,7) naphthyridin-1-yloxy] phenyl} propanoate
К перемешиваемому раствору соединения примера 35 (300 мг, 0,637 ммоль) и триэтиламина (1,2 экв., 100 мкл) при 0°С прикапывали раствор брома в DCM (2% мас./об., 2,1 мл, 1,2 экв.). Через 12 час реакционную смесь разбавляли DCM (50 мл) и тщательно промывали насыщенным водным NaHCO3, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаточную пену растирали с диизопропиловым эфиром и полученное твердое вещество собирали и сушили в вакууме с получением целевого соединения в виде светло-желтого порошка (325 мг, 0,59 ммоль, 95%). δН (CDCl3, 300К) 9,83 (1Н, с), 8,78 (1Н, д, J 5,8 Гц), 8,16 (1Н, д, J 5,8 Гц), 7,69 (1Н, д, J 5,7 Гц), 7,32 (1Н, д, J 5,8 Гц), 7,27 (4Н, с), 5,87 (1Н, д, J 8,4 Гц), 5,10-5,03 (1Н, м), 4,30 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,38-3,32 (2Н, м), 1,85-1,69 (4Н, м), 1,67-1,50 (6Н, м), 1,36 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES+, 70B) 552,0 (MH+).To a stirred solution of the compound of Example 35 (300 mg, 0.637 mmol) and triethylamine (1.2 eq., 100 μl), a solution of bromine in DCM (2% w / v, 2.1 ml, 1, 2 equiv.). After 12 hours, the reaction mixture was diluted with DCM (50 ml) and washed thoroughly with saturated aqueous NaHCO 3 , dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated in vacuo. The residual foam was triturated with diisopropyl ether and the resulting solid was collected and dried in vacuo to give the title compound as a light yellow powder (325 mg, 0.59 mmol, 95%). δH (CDCl 3 , 300K) 9.83 (1H, s), 8.78 (1H, d, J 5.8 Hz), 8.16 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.69 ( 1H, d, J 5.7 Hz), 7.32 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.27 (4H, s), 5.87 (1H, d, J 8.4 Hz), 5.10-5.03 (1H, m), 4.30 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.38-3.32 (2H, m), 1.85-1.69 (4H , m), 1.67-1.50 (6H, m), 1.36 (3H, t, J 7.1 Hz). m / z (ES + , 70B) 552.0 (MH + ).
ПРИМЕР 37EXAMPLE 37
(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(2,7)нафтиридин-1-илокси]фенил}пропановая кислота(2S) -2 - [(2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(2,7) naphthyridin-1-yloxy] phenyl} propanoic acid
Соединение примера 36 (220 мг, 0,40 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение в виде белого порошка (125 мг, 0,24 ммоль, 60%). δН (ДМСО d6, 300К) 9,27 (1Н, с), 8,88 (1Н, д, J 9,4 Гц), 8,83 (1Н, д, J 5,4 Гц), 8,12 (1Н, д, J 5,8 Гц), 7,90 (1Н, д, J 5,7 Гц), 7,55 (1Н, д, J 5,8 Гц), 7,38 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,27 (2Н, д, J 8,4 Гц), 4,83-4,79 (1Н, м), 3,08-3,03 (2Н, м), 1,80-1,37 (8Н, м), 1,19-1,12 (2Н, м). m/z (ES+, 70B) 523,9 (MH+).The compound of example 36 (220 mg, 0.40 mmol) was hydrolyzed by the method described in example 2, the desired compound was obtained in the form of a white powder (125 mg, 0.24 mmol, 60%). δH (DMSO d 6 , 300K) 9.27 (1H, s), 8.88 (1H, d, J 9.4 Hz), 8.83 (1H, d, J 5.4 Hz), 8.12 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.90 (1H, d, J 5.7 Hz), 7.55 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.38 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.27 (2H, d, J 8.4 Hz), 4.83-4.79 (1H, m), 3.08-3.03 (2H, m), 1, 80-1.37 (8H, m), 1.19-1.12 (2H, m). m / z (ES + , 70B) 523.9 (MH + ).
ПРИМЕР 38EXAMPLE 38
Этил (2S)-2-[(3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноатEthyl (2S) -2 - [(3-oxo-7-oxaspiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl } propanoate
Целевое соединение (3,31 г, 6,38 ммоль, 91%) получали из 7-оксаспиро[3,5]нонан-1,3-диона (1,2 г, 7,8 ммоль) и свободного амина промежуточного соединения 27 (2,67 г, 7,0 ммоль) способом, описанным в примере 11. δН (CDCl3, 300К) 8,61 (1Н, с), 8,33 (2Н, с), 7,41 (2Н, д, J 5 Гц), 6,94 (2Н, д, J 8,5 Гц), 6,30 (1Н, с ушир.), 4,35 (1Н, с), 4,11 (2Н, кв, J 7,1 Гц) и (1Н, м нечеткий), 5,72 (4Н, м), 3,07 (1Н, дд, J 14,0, 5,0 Гц), 2,94 (1Н, дд, J 14,0, 6,6 Гц), 1,75-1,66 (2Н, м), 1,55-1,48 (2Н, м), 1,17 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES+, 70B) 517,9 (MH+).The target compound (3.31 g, 6.38 mmol, 91%) was obtained from 7-oxaspiro [3,5] nonan-1,3-dione (1.2 g, 7.8 mmol) and the free amine of intermediate 27 (2.67 g, 7.0 mmol) by the method described in example 11. δH (CDCl 3 , 300K) 8.61 (1H, s), 8.33 (2H, s), 7.41 (2H, d , J 5 Hz), 6.94 (2H, d, J 8.5 Hz), 6.30 (1H, s broad), 4.35 (1H, s), 4.11 (2H, q, J 7.1 Hz) and (1 H, m fuzzy), 5.72 (4 H, m), 3.07 (1 H, dd, J 14.0, 5.0 Hz), 2.94 (1 H, dd, J 14.0, 6.6 Hz), 1.75-1.66 (2H, m), 1.55-1.48 (2H, m), 1.17 (3H, t, J 7.1 Hz) . m / z (ES + , 70B) 517.9 (MH + ).
ПРИМЕР 39EXAMPLE 39
Этил (2S)-2-[(2-бром-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноатEthyl (2S) -2 - [(2-bromo-3-oxo-7-oxaspiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl ) amino] phenyl} propanoate
К раствору соединения примера 38 (1,64 г, 3,17 ммоль) и триэтиламина (0,69 г, 970 мкл, 6,8 ммоль) в ТГФ (15 мл) при 0°С прикапывали раствор брома (506 мг, 3,1 ммоль) в ТГФ (2 мл). Через 1 час полученный осадок удаляли фильтрацией, несколько раз промывали холодным EtOAc и сушили с получением целевого соединения в виде белого порошка (1,53 г, 2,56 ммоль, 81%). δН (ДМСО d6, 300К) 10,90 (1Н, с), 9,07 (1Н, д, J 9,0 Гц), 8,81 (2Н, с), 7,60 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,28 (2Н, д, J 8,4 Гц), 4,85-4,80 (1Н, м), 4,21 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,81-3,76 (2Н, м), 3,63-3,58 (2Н, м), 3,23 (1Н, дд, J 13,8, 4,8 Гц), 3,05 (1Н, дд, J 13,8, 9,4 Гц), 2,07-1,94 (2Н, м), 1,52-1,49 (1Н, м), 1,34-1,31 (1Н, м), 1,24 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES+, 70B) 597,9 и 599,9 (MH+).To a solution of the compound of Example 38 (1.64 g, 3.17 mmol) and triethylamine (0.69 g, 970 μl, 6.8 mmol) in THF (15 ml), a solution of bromine (506 mg, 3 , 1 mmol) in THF (2 ml). After 1 hour, the resulting precipitate was removed by filtration, washed several times with cold EtOAc and dried to obtain the target compound as a white powder (1.53 g, 2.56 mmol, 81%). δH (DMSO d 6 , 300K) 10.90 (1H, s), 9.07 (1H, d, J 9.0 Hz), 8.81 (2H, s), 7.60 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.28 (2H, d, J 8.4 Hz), 4.85-4.80 (1H, m), 4.21 (2H, q, J 7.1 Hz), 3 81-3.76 (2H, m), 3.63-3.58 (2H, m), 3.23 (1H, dd, J 13.8, 4.8 Hz), 3.05 (1H, dd, J 13.8, 9.4 Hz), 2.07-1.94 (2H, m), 1.52-1.49 (1H, m), 1.34-1.31 (1H, m ), 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz). m / z (ES + , 70B) 597.9 and 599.9 (MH + ).
ПРИМЕР 40EXAMPLE 40
(2S)-2-[(2-бром-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота(2S) -2 - [(2-bromo-3-oxo-7-oxaspiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
Соединение примера 39 (575 мг, 0,96 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде белого порошка (283 мг, 0,50 ммоль, 52%). δН (ДМСО d6, 390К) 10,88 (1Н, с), 8,98 (1Н, д, J 9,2 Гц), 8,81 (2Н, с), 7,59 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,27 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,78-4,72 (1Н, м), 3,82-3,75 (2Н, м), 3,64-3,54 (2Н, м), 3,24 (1Н, дд, J 13,9, 4,5 Гц), 3,01 (1Н, дд, J 13,8, 9,5 Гц), 2,08-1,93 (2Н, м), 1,52-1,48 (1Н, м), 1,30-1,26 (1Н, м). m/z (ES+, 70B) 569,9 и 571,9 (MH+).The compound of example 39 (575 mg, 0.96 mmol) was hydrolyzed by the method described in example 2 to obtain the target compound as a white powder (283 mg, 0.50 mmol, 52%). δH (DMSO d 6 , 390K) 10.88 (1H, s), 8.98 (1H, d, J 9.2 Hz), 8.81 (2H, s), 7.59 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.27 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.78-4.72 (1H, m), 3.82-3.75 (2H, m), 3.64 -3.54 (2H, m), 3.24 (1H, dd, J 13.9, 4.5 Hz), 3.01 (1H, dd, J 13.8, 9.5 Hz), 2, 08-1.93 (2H, m), 1.52-1.48 (1H, m), 1.30-1.26 (1H, m). m / z (ES + , 70B) 569.9 and 571.9 (MH + ).
ПРИМЕР 41EXAMPLE 41
Метил (2S)-2-{(3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино}-3-(2,6-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)пропаноатMethyl (2S) -2 - {(3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino} -3- (2,6-dimethoxy- [1,1'-biphenyl] -4- sludge) propanoate
К раствору метил (2S)-2-амино-3-(2,6-диметокси[1,1'-бифенил]-4-ил)пропаноата (0,80 г, 2,5 ммоль) в DCM (10 мл) при комнатной температуре добавляли 1-кето-3-гидроксиспиро[3,5]нон-2-ен (0,38 г, 2,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение 48 час. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2; EtOAc), в результате чего получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (1,05 г, 92%). δН (CDCl3): 7,32-7,26 (3Н, м), 7,12 (2Н, д, J 8,2 Гц), 6,92 (2Н, д, J 8,3 Гц), 5,90 (1Н, ушир. д, J 8,2 Гц), 4,60 (1Н, с), 4,33 (1Н, ушир.), 3,86 (3Н, с), 3,73 (6Н, с), 3,30 (1Н, дд, J 13,9, 5,3 Гц), 3,13 (1Н, дд, J 13,9, 6,3 Гц), 1,82-1,33 (10Н, м). m/z (ES+, 70B) 450,1 (MH+).To a solution of methyl (2S) -2-amino-3- (2,6-dimethoxy [1,1'-biphenyl] -4-yl) propanoate (0.80 g, 2.5 mmol) in DCM (10 ml) at room temperature, 1-keto-3-hydroxyspiro [3,5] non-2-ene (0.38 g, 2.5 mmol) was added and the mixture was stirred for 48 hours. Volatiles were removed in vacuo and the residue was purified by column chromatography (SiO 2 ; EtOAc), whereby the target compound was obtained as a white solid (1.05 g, 92%). δH (CDCl 3 ): 7.32-7.26 (3H, m), 7.12 (2H, d, J 8.2 Hz), 6.92 (2H, d, J 8.3 Hz), 5 90 (1H, brd. D, J 8.2 Hz), 4.60 (1H, s), 4.33 (1H, br.), 3.86 (3H, s), 3.73 (6H, s), 3.30 (1H, dd, J 13.9, 5.3 Hz), 3.13 (1H, dd, J 13.9, 6.3 Hz), 1.82-1.33 (10H , m). m / z (ES + , 70B) 450.1 (MH + ).
ПРИМЕР 42EXAMPLE 42
(2S)-2-{(3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино}-3-(2,6-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)пропановая кислота(2S) -2 - {(3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino} -3- (2,6-dimethoxy- [1,1'-biphenyl] -4-yl ) propanoic acid
Соединение примера 41 (0,40 г, 0,9 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (0,19 г, 45%). δН (ДМСО d6) 8,25 (1Н, д, J 8,6 Гц), 7,29-7,19 (3Н, м), 7,07 (2Н, д, J 7,9 Гц), 6,70 (2Н, д, J 8,4 Гц), 4,32 (1Н, с), 4,11 (1Н, ушир.), 3,61 (6Н, с), 3,18 (1Н, дд, J 13,7, 4,7 Гц), 2,93 (1Н, дд, J 13,7, 9,9 Гц), 1,67-1,16 (10Н, м). m/z (ES+, 70B) 436,1 (MH+).The compound of example 41 (0.40 g, 0.9 mmol) was hydrolyzed by the method described in example 2 to obtain the target compound as a white solid (0.19 g, 45%). δH (DMSO d 6 ) 8.25 (1H, d, J 8.6 Hz), 7.29-7.19 (3H, m), 7.07 (2H, d, J 7.9 Hz), 6 70 (2H, d, J 8.4 Hz), 4.32 (1H, s), 4.11 (1H, broad), 3.61 (6H, s), 3.18 (1H, dd, J 13.7, 4.7 Hz), 2.93 (1H, dd, J 13.7, 9.9 Hz), 1.67-1.16 (10H, m). m / z (ES + , 70B) 436.1 (MH + ).
ПРИМЕР 43EXAMPLE 43
Метил (2S)-2-{(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино}-3-(2,6-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)пропаноатMethyl (2S) -2 - {(2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino} -3- (2,6-dimethoxy- [1,1'-biphenyl ] -4-yl) propanoate
К охлажденному раствору (0-5°С) соединения примера 41 (0,42 г, 0,93 ммоль) и триэтиламина (0,14 мл, 1,03 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли раствор брома (0,16 г, 1,0 ммоль) в DCM (1 мл). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 час, а затем распределяли между EtOAc (100 мл) и гидросульфитом натрия (100 мл, 5% водный). Органические экстракты отделяли, промывали водой (50 мл) и раствором соли (50 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде светло-желтой пены. После колоночной хроматографии (SiO2; EtOAc:гексаны, 1:1) получали целевое соединение в виде белой пены (0,45 г, 92%). δН (CDCl3): 7,32-7,26 (3Н, м), 7,13 (2Н, д, J 8,1 Гц), 6,66 (2Н, д, J 8,4 Гц), 5,80 (1Н, ушир. д, J 8,6 Гц), 5,15-5,08 (1Н, м), 3,87 (3Н, с), 3,73 (6Н, с), 3,35 (1Н, д, J 10,0 Гц), 3,31 (1Н, д, J 4,9 Гц), 1,80-1,33 (10Н, м). m/z (ES+, 70B) 529,0 и 530,0 (MH+).To a cooled solution (0-5 ° C.) of the compound of Example 41 (0.42 g, 0.93 mmol) and triethylamine (0.14 ml, 1.03 mmol) in THF (10 ml) was added a bromine solution (0.16 g, 1.0 mmol) in DCM (1 ml). The mixture was stirred at this temperature for 1 hour, and then partitioned between EtOAc (100 ml) and sodium hydrosulfite (100 ml, 5% aqueous). The organic extracts were separated, washed with water (50 ml) and brine (50 ml), dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated in vacuo to give the crude product as a light yellow foam. Column chromatography (SiO 2 ; EtOAc: hexanes, 1: 1) gave the title compound as a white foam (0.45 g, 92%). δH (CDCl 3 ): 7.32-7.26 (3H, m), 7.13 (2H, d, J 8.1 Hz), 6.66 (2H, d, J 8.4 Hz), 5 80 (1H, broad d, J = 8.6 Hz), 5.15-5.08 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.73 (6H, s), 3.35 (1H, d, J 10.0 Hz), 3.31 (1H, d, J 4.9 Hz), 1.80-1.33 (10H, m). m / z (ES + , 70B) 529.0 and 530.0 (MH + ).
ПРИМЕР 44EXAMPLE 44
(2S)-2-{(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино}-3-(2,6-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)пропановая кислота(2S) -2 - {(2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino} -3- (2,6-dimethoxy- [1,1'-biphenyl] -4-yl) propanoic acid
Соединение примера 43 (0,36 г, 0,7 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (0,23 г, 58%). δН (ДМСО d6) 8,83 (1Н, д, J 9,4 Гц), 7,28 (1Н, д, J 8,4 Гц), 7,24-7,20 (2Н, м), 7,10 (2Н, д, J 8,1 Гц), 6,70 (2Н, д, J 8,4 Гц), 4,83-4,77 (1Н, ушир.), 3,61 (6Н, с), 3,25 (1Н, дд, J 13,8, 9,8 Гц), 2,95 (1Н, дд, J 13,8, 10,3 Гц), 1,78-1,35 (10Н, м). m/z (ES+, 70B) 516,0 и 517,0 (MH+).The compound of example 43 (0.36 g, 0.7 mmol) was hydrolyzed by the method described in example 2 to obtain the target compound as a white solid (0.23 g, 58%). δH (DMSO d 6 ) 8.83 (1H, d, J 9.4 Hz), 7.28 (1H, d, J 8.4 Hz), 7.24-7.20 (2H, m), 7 10 (2H, d, J 8.1 Hz), 6.70 (2H, d, J 8.4 Hz), 4.83-4.77 (1H, broad), 3.61 (6H, s ), 3.25 (1H, dd, J 13.8, 9.8 Hz), 2.95 (1H, dd, J 13.8, 10.3 Hz), 1.78-1.35 (10H, m). m / z (ES + , 70B) 516.0 and 517.0 (MH + ).
ПРИМЕР 45EXAMPLE 45
Этил (2S)-2-[(3-оксоспиро[3,6]дек-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноатEthyl (2S) -2 - [(3-oxospiro [3,6] dec-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate
Целевое соединение (1,1 г, 20,7 ммоль, 86%) получали из промежуточного соединения 31 (400 мг, 2,4 ммоль) и свободного амина промежуточного соединения 27 (920 мг, 2,4 ммоль) способом, описанным в примере 11. δН (CDCl3, 300К) 8,57 (2Н, с), 8,28 (1Н, с), 7,61 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,14 (2Н, д, J 8,5 Гц), 5,76 (1Н, д, J 7,5 Гц), 4,33-4,23 (3Н, м), 3,25 (1Н, дд, J 5,3, 14,0 Гц), 3,12 (1Н, дд, J 5,7, 13,9 Гц), 1,95-1,89 (2Н, м), 1,79-1,70 (4Н, м), 1,71-1,50 (6Н, м), 1,36 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES+, 70B) 530,0 (MH+).The target compound (1.1 g, 20.7 mmol, 86%) was obtained from intermediate 31 (400 mg, 2.4 mmol) and the free amine of intermediate 27 (920 mg, 2.4 mmol) by the method described in example 11. δH (CDCl 3 , 300K) 8.57 (2H, s), 8.28 (1H, s), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.14 (2H, d, J 8.5 Hz), 5.76 (1H, d, J 7.5 Hz), 4.33-4.23 (3H, m), 3.25 (1H, dd, J 5.3, 14, 0 Hz), 3.12 (1H, dd, J 5.7, 13.9 Hz), 1.95-1.89 (2H, m), 1.79-1.70 (4H, m), 1 71-1.50 (6H, m); 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz). m / z (ES + , 70B) 530.0 (MH + ).
ПРИМЕР 46EXAMPLE 46
(2S)-2-[(3-оксоспиро[3,6]дек-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота(2S) -2 - [(3-oxospiro [3,6] dec-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
Соединение примера 45 (257 мг, 0,57 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде белого порошка (257 мг, 0,51 ммоль, 89%). δН (ДМСО d6, 390К) 10,83 (1Н, с), 8,84 (2Н, с), 7,39 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,29 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,30 (1Н, с), 4,12-3,98 (1Н, м), 3,15 (1Н, дд, J 13,9, 5,2 Гц), 2,97 (1Н, дд, J 13,8, 9,5 Гц), 1,85-1,78 (1Н, м), 1,77-1,38 (11Н, м). m/z (ES+, 70B) 502,0 (MH+).The compound of example 45 (257 mg, 0.57 mmol) was hydrolyzed by the method described in example 2 to obtain the target compound as a white powder (257 mg, 0.51 mmol, 89%). δH (DMSO d 6 , 390K) 10.83 (1H, s), 8.84 (2H, s), 7.39 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.29 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.30 (1H, s), 4.12-3.98 (1H, m), 3.15 (1H, dd, J 13.9, 5.2 Hz), 2.97 (1H, dd, J 13.8, 9.5 Hz), 1.85-1.78 (1H, m), 1.77-1.38 (11H, m). m / z (ES + , 70B) 502.0 (MH + ).
ПРИМЕР 47EXAMPLE 47
Этил (2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,6]дек-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноатEthyl (2S) -2 - [(2-bromo-3-oxospiro [3,6] dec-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl } propanoate
К раствору соединения примера 45 (988 мг, 1,87 ммоль) и триэтиламина (520 мкл, 3,7 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С прикапывали раствор брома (330 мг, 2,1 ммоль) в ТГФ (2 мл). Через 1 час неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл), насыщенным водным NaHCO3 (15 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (15 мл) и неочищенный продукт экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты сушили (MgSO4), концентрировали в вакууме и неочищенный остаток хроматографировали (SiO2, EtOAc:гексаны, 1:1), в результате чего получали целевое соединение в виде белого порошка (965 мг, 1,58 ммоль, 85%). δН (CDCl3, 300К) 8,61 (2Н, с), 8,45 (1Н, д, J 3,1 Гц), 7,63 (2Н, д, J 8,2 Гц), 7,15 (2Н, д, J 8,2 Гц), 5,91 (1Н, д, J 8,1 Гц), 5,05-5,00 (1Н, м), 4,30 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,30 (2Н, д, J 5,4 Гц), 1,98-1,90 (2Н, м), 1,89-1,60 (10Н, м), 1,22 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES+, 70B) 609,9 и 611,9 (MH+).To a solution of the compound of Example 45 (988 mg, 1.87 mmol) and triethylamine (520 μl, 3.7 mmol) in THF (20 ml), a solution of bromine (330 mg, 2.1 mmol) in THF was added dropwise at 0 ° C ( 2 ml). After 1 hour, the crude reaction mixture was diluted with EtOAc (50 ml), saturated aqueous NaHCO 3 (15 ml) and saturated aqueous sodium chloride (15 ml) and the crude product was extracted with EtOAc (3 × 20 ml). The combined extracts were dried (MgSO 4 ), concentrated in vacuo and the crude residue was chromatographed (SiO 2 , EtOAc: hexanes, 1: 1) to give the title compound as a white powder (965 mg, 1.58 mmol, 85%) . δH (CDCl 3 , 300K) 8.61 (2H, s), 8.45 (1H, d, J 3.1 Hz), 7.63 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.15 ( 2H, d, J 8.2 Hz), 5.91 (1H, d, J 8.1 Hz), 5.05-5.00 (1H, m), 4.30 (2H, q, J 7, 1 Hz), 3.30 (2H, d, J 5.4 Hz), 1.98-1.90 (2H, m), 1.89-1.60 (10H, m), 1.22 (3H , t, J 7.1 Hz). m / z (ES + , 70B) 609.9 and 611.9 (MH + ).
ПРИМЕР 48EXAMPLE 48
(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,6]дек-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота(2S) -2 - [(2-bromo-3-oxospiro [3,6] dec-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
Соединение примера 47 (560 мг, 0,92 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде белого порошка (412 мг, 0,71 ммоль, 77%). δН (ДМСО d6, 380К) 10,40 (1Н, с), 8,67 (2Н, с), 7,55 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,26 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,52 (1Н, ушир. с), 3,22 (1Н, дд, J 14,1, 5,3 Гц), 3,11 (1Н, дд, J 13,9, 8,0 Гц), 1,82-1,29 (12Н, м). m/z (ES+, 70B) 589,1 и 583,9 (MH+).The compound of example 47 (560 mg, 0.92 mmol) was hydrolyzed by the method described in example 2 to obtain the target compound as a white powder (412 mg, 0.71 mmol, 77%). δH (DMSO d 6 , 380K) 10.40 (1H, s), 8.67 (2H, s), 7.55 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.26 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.52 (1H, br s), 3.22 (1H, dd, J 14.1, 5.3 Hz), 3.11 (1H, dd, J 13.9, 8 , 0 Hz), 1.82-1.29 (12H, m). m / z (ES + , 70B) 589.1 and 583.9 (MH + ).
ПРИМЕР 49EXAMPLE 49
Этил (2S)-2-{[4,4-диметил-2-(фенилселененил)-3-оксо-1-циклобутенил]амино}-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноатEthyl (2S) -2 - {[4,4-dimethyl-2- (phenylselenyl) -3-oxo-1-cyclobutenyl] amino} -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate
К перемешиваемому раствору соединения примера 5 (630 мг, 1,41 ммоль) в ТГФ (15 мл) при комнатной температуре прикапывали раствор фенилселененилхлорида (283 мг, 1,48 ммоль). Через 10 мин неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc (30 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл) и раствором соли (50 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл), объединенные экстракты сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаточную суспензию хроматографировали (SiO2, EtOAc), в результате чего получали целевое соединение в виде белого порошка (812 мг, 1,29 ммоль, 91%). δН (CDCl3, 300К) 8,58 (2Н, с), 7,75 (1Н, с), 7,53 (2Н, д, J 8,3 Гц), 7,35-7,11 (5Н, м), 7,04 (2Н, д, J 8,3 Гц), 6,11 (1Н, д, J 8,5 Гц), 5,28-5,25 (1Н, м), 4,20 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,17 (2Н, м), 1,31 (6Н, с), 1,28 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES+, 70B) 631,9 (MH+).To a stirred solution of the compound of Example 5 (630 mg, 1.41 mmol) in THF (15 ml) was added dropwise a solution of phenyl selenyl chloride (283 mg, 1.48 mmol) at room temperature. After 10 minutes, the crude reaction mixture was diluted with EtOAc (30 ml), saturated aqueous NaHCO 3 (50 ml) and brine (50 ml). The mixture was extracted with EtOAc (3 × 50 ml), the combined extracts were dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo. The residual suspension was chromatographed (SiO 2 , EtOAc) to give the title compound as a white powder (812 mg, 1.29 mmol, 91%). δH (CDCl 3 , 300K) 8.58 (2H, s), 7.75 (1H, s), 7.53 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.35-7.11 (5H, m), 7.04 (2H, d, J 8.3 Hz), 6.11 (1H, d, J 8.5 Hz), 5.28-5.25 (1H, m), 4.20 ( 2H, q, J, 7.1 Hz), 3.17 (2H, m), 1.31 (6H, s), 1.28 (3H, t, J, 7.1 Hz). m / z (ES + , 70B) 631.9 (MH + ).
ПРИМЕР 50EXAMPLE 50
(2S)-2-{[4,4-диметил-2-(фенилселененил)-3-оксо-циклобутенил]амино}-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота(2S) -2 - {[4,4-dimethyl-2- (phenylselenyl) -3-oxo-cyclobutenyl] amino} -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
Соединение примера 49 (600 мг, 0,95 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде белого порошка (503 мг, 0,83 ммоль, 87%). δН (ДМСО d6, 300К) 10,86 (1Н, с), 9,11 (1Н, д, J 8,9 Гц), 8,81 (2Н, с), 7,50 (2Н, д, J 8,2 Гц), 7,21 (2Н, д, J 8,2 Гц), 4,96-4,92 (1Н, ушир. с), 3,13 (1Н, дд, J 13,8, 4,5 Гц), 2,94 (1Н, дд, J 13,6, 8,7 Гц), 1,22 (3Н, с), 1,14 (3Н, с). m/z (ES+, 70B) 603,9 (MH+).The compound of example 49 (600 mg, 0.95 mmol) was hydrolyzed by the method described in example 2 to obtain the target compound as a white powder (503 mg, 0.83 mmol, 87%). δH (DMSO d 6 , 300K) 10.86 (1H, s), 9.11 (1H, d, J 8.9 Hz), 8.81 (2H, s), 7.50 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.21 (2H, d, J 8.2 Hz), 4.96-4.92 (1H, br s), 3.13 (1H, dd, J 13.8, 4 5 Hz), 2.94 (1H, dd, J 13.6, 8.7 Hz), 1.22 (3H, s), 1.14 (3H, s). m / z (ES + , 70B) 603.9 (MH + ).
ПРИМЕР 51EXAMPLE 51
Этил (2S)-2-[(3-оксо-7-ацетил-7-азаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноатEthyl (2S) -2 - [(3-oxo-7-acetyl-7-azazpiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl ) amino] phenyl} propanoate
Целевое соединение (143 мг, 0,26 ммоль, 67%) получали из промежуточного соединения 33 (150 мг, 0,77 ммоль) и свободного амина промежуточного соединения 27 (150 мг, 0,39 ммоль) способом, описанным в примере 11. δН (ДМСО d6, 300К) 10,89 (1Н, с), 8,89 (2Н, с), 8,55-8,48 (1Н, м), 7,58 (2Н, д, J 7,9 Гц), 7,25 (2Н, д, J 7,9 Гц), 4,47 (1Н, с), 4,29-4,23 (1Н, м), 4,16 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,76-3,72 (1Н, м), 3,15 (1Н, дд, J 13,8, 5,2 Гц), 3,01-2,89 (2Н, м), 2,00 (3Н, с), 1,90-1,37 (6Н, м), 1,21 (3Н, кв, J 7,1 Гц). m/z (ES+, 70B) 559,0 (MH+).The target compound (143 mg, 0.26 mmol, 67%) was obtained from intermediate 33 (150 mg, 0.77 mmol) and the free amine of intermediate 27 (150 mg, 0.39 mmol) by the method described in example 11. δH (DMSO d 6 , 300K) 10.89 (1H, s), 8.89 (2H, s), 8.55-8.48 (1H, m), 7.58 (2H, d, J 7, 9 Hz), 7.25 (2H, d, J 7.9 Hz), 4.47 (1H, s), 4.29-4.23 (1H, m), 4.16 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.76-3.72 (1H, m), 3.15 (1H, dd, J 13.8, 5.2 Hz), 3.01-2.89 (2H, m) 2.00 (3H, s), 1.90-1.37 (6H, m), 1.21 (3H, q, J, 7.1 Hz). m / z (ES + , 70B) 559.0 (MH + ).
ПРИМЕР 52EXAMPLE 52
(2S)-2-[(3-оксо-7-ацетил-7-азаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота(2S) -2 - [(3-oxo-7-acetyl-7-azaspiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
Соединение примера 51 (200 мг, 0,35 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде белого порошка (91 мг, 0,16 ммоль, 46%). δН (CD3OD, 300К) 8,90 (2Н, с), 7,60 (2Н, д, J 8,2 Гц), 7,30 (2Н, д, J 8,2 Гц), 4,49 (1Н, с), 4,33-4,27 (2Н, м) 3,85-3,77 (1Н, м), 3,57-3,45 (1Н, м), 3,37-3,31 (1Н, м), 3,20-3,11 (1Н, м), 3,05-2,99 (1Н, м), 2,11 (3Н, с), 1,97-1,52 (4Н, м). m/z (ES+, 70B) 531,0 (MH+).The compound of example 51 (200 mg, 0.35 mmol) was hydrolyzed by the method described in example 2 to obtain the target compound as a white powder (91 mg, 0.16 mmol, 46%). δH (CD 3 OD, 300K) 8.90 (2H, s), 7.60 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.30 (2H, d, J 8.2 Hz), 4.49 (1H, s), 4.33-4.27 (2H, m) 3.85-3.77 (1H, m), 3.57-3.45 (1H, m), 3.37-3, 31 (1H, m), 3.20-3.11 (1H, m), 3.05-2.99 (1H, m), 2.11 (3H, s), 1.97-1.52 ( 4H, m). m / z (ES + , 70B) 531.0 (MH + ).
ПРИМЕР 53EXAMPLE 53
Этил (2S)-2-[(7-метокси-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноатEthyl (2S) -2 - [(7-methoxy-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl } propanoate
Целевое соединение в виде неразделяемой смеси изомеров 1:1 (1,23 г, 2,25 ммоль, 87%) получали из промежуточного соединения 35 (500 мг, 2,77 ммоль) и свободного амина промежуточного соединения 27 (980 мг, 2,6 ммоль) способом, описанным в примере 11. δН (CDCl3, 300К, 2 изомера) 9,12/8,99 (1Н, с), 8,51/8,50 (2Н, с), 7,59/7,56 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,08 (2Н, д, J 8,5 Гц), 6,21/5,98 (1Н, д, J 7,9 Гц/7,6 Гц), 4,46/4,43 (1Н, с), 4,29/4,10 (3Н, м), 3,13-3,08 (1Н, м), 3,39 (1Н, м), 3,30/3,29 (3Н, с), 3,23-3,18 (1Н, м), 3,13-3,08 (1Н, м), 1,97-1,58 (8Н, м), 1,35-1,34 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES+, 70B) 546,0 (MH+).The target compound as an indivisible mixture of 1: 1 isomers (1.23 g, 2.25 mmol, 87%) was obtained from intermediate 35 (500 mg, 2.77 mmol) and the free amine of intermediate 27 (980 mg, 2, 6 mmol) by the method described in example 11. δH (CDCl 3 , 300K, 2 isomers) 9.12 / 8.99 (1H, s), 8.51 / 8.50 (2H, s), 7.59 / 7.56 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.08 (2H, d, J 8.5 Hz), 6.21 / 5.98 (1H, d, J 7.9 Hz / 7, 6 Hz), 4.46 / 4.43 (1H, s), 4.29 / 4.10 (3H, m), 3.13-3.08 (1H, m), 3.39 (1H, m ), 3.30 / 3.29 (3H, s), 3.23-3.18 (1H, m), 3.13-3.08 (1H, m), 1.97-1.58 (8H , m) 1.35-1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz). m / z (ES + , 70B) 546.0 (MH + ).
ПРИМЕР 54EXAMPLE 54
(2S)-2-[(7-метокси-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота(2S) -2 - [(7-methoxy-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
Соединение примера 53 (950 мг, 1,7 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде белого порошка, представляющего собой смесь изомеров приблизительно 1:1 (812 мг, 1,57 ммоль, 92%). δН (ДМСО d6, 300К) 10,57 (1Н, с), 8,73 (2Н, с), 7,93 (1Н, ушир. с), 7,56 (2Н, д, J 8,2 Гц), 7,29-7,21 (2Н, м), 4,37 (1Н, с), 4,08-4,04 (1Н, м), 3,34 (1Н, м), 3,25 (3Н, с), 3,21-3,02 (2Н, м), 1,92-1,34 (8Н, м). m/z (ES+, 70B) 518,0 (MH+).The compound of example 53 (950 mg, 1.7 mmol) was hydrolyzed by the method described in example 2, to obtain the target compound in the form of a white powder, which is a mixture of approximately 1: 1 isomers (812 mg, 1.57 mmol, 92%). δH (DMSO d 6 , 300K) 10.57 (1H, s), 8.73 (2H, s), 7.93 (1H, br s), 7.56 (2H, d, J 8.2 Hz ), 7.29-7.21 (2H, m), 4.37 (1H, s), 4.08-4.04 (1H, m), 3.34 (1H, m), 3.25 ( 3H, s), 3.21-3.02 (2H, m), 1.92-1.34 (8H, m). m / z (ES + , 70B) 518.0 (MH + ).
ПРИМЕР 55EXAMPLE 55
Этил (2S)-2-[(2-бром-7-метокси-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноатEthyl (2S) -2 - [(2-bromo-7-methoxy-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl ) amino] phenyl} propanoate
Методом, описанным в примере 47, из соединения примера 53 (1,0 г, 1,83 ммоль) и брома (322 мг, 2,0 ммоль) получали целевое соединение в виде порошка (778 мг, 1,24 ммоль, 70%). [Разделение изомеров на этой стадии осуществляли с помощью хроматографии (SiO2; EtOAc:гексаны - 100% EtOAc, 1:1)]. δН (CDCl3, 300К, быстро элюирующийся изомер). δН 10,65 (1Н, с), 10,74 (1Н, д, J 9,2 Гц), 8,58 (2Н, c), 7,36 (2Н, д, J 8,6 Гц), 7,06 (2Н, д, J 8,6 Гц), 4,54-4,48 (1Н, м), 3,18 (1Н, м), 3,03-2,98 (1Н, м), 3,00 (3Н, с), 2,78 (1Н, дд, J 13,9, 10,0 Гц), 1,18-1,65 (2Н, м), 1,61-1,44 (4Н, м), 1,18-1,15 (1Н, м), 0,92 (1Н, м). m/z(ES+, 70B) 625,9 (MH+).By the method described in example 47, from the compound of example 53 (1.0 g, 1.83 mmol) and bromine (322 mg, 2.0 mmol) the target compound was obtained in the form of a powder (778 mg, 1.24 mmol, 70% ) [Isomer separation at this stage was carried out using chromatography (SiO 2 ; EtOAc: hexanes - 100% EtOAc, 1: 1)]. δH (CDCl 3 , 300K, rapidly eluting isomer). δH 10.65 (1H, s), 10.74 (1H, d, J 9.2 Hz), 8.58 (2H, s), 7.36 (2H, d, J 8.6 Hz), 7 06 (2H, d, J 8.6 Hz), 4.54-4.48 (1H, m), 3.18 (1H, m), 3.03-2.98 (1H, m), 3 , 00 (3H, s), 2.78 (1H, dd, J 13.9, 10.0 Hz), 1.18-1.65 (2H, m), 1.61-1.44 (4H, m), 1.18-1.15 (1H, m), 0.92 (1H, m). m / z (ES + , 70B) 625.9 (MH + ).
ПРИМЕР 56EXAMPLE 56
(2S)-2-[(2-бром-7-метокси-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота(2S) -2 - [(2-bromo-7-methoxy-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
Соединение примера 55 (650 мг, 1,04 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде белого порошка (512 мг, 0,86 ммоль, 83%). δН (ДМСО d6, 300К) 10,86 (1Н, с), 9,11 (1Н, д, J 8,9 Гц), 8,81 (2Н, с), 7,50 (2Н, д, J 8,2 Гц), 7,21 (2Н, д, J 8,2 Гц), 4,96-4,92 (1Н, ушир. с), 3,13 (1Н, дд, J 13,8, 4,5 Гц), 2,94 (1Н, дд, J 13,6, 8,7 Гц), 1,22 (3Н, с), 1,14 (3Н, с). m/z (ES+, 70B) 597,9 (MH+).The compound of example 55 (650 mg, 1.04 mmol) was hydrolyzed by the method described in example 2 to obtain the target compound as a white powder (512 mg, 0.86 mmol, 83%). δH (DMSO d 6 , 300K) 10.86 (1H, s), 9.11 (1H, d, J 8.9 Hz), 8.81 (2H, s), 7.50 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.21 (2H, d, J 8.2 Hz), 4.96-4.92 (1H, br s), 3.13 (1H, dd, J 13.8, 4 5 Hz), 2.94 (1H, dd, J 13.6, 8.7 Hz), 1.22 (3H, s), 1.14 (3H, s). m / z (ES + , 70B) 597.9 (MH + ).
ПРИМЕР 57EXAMPLE 57
Этил (2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3-метил[2,7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил}пропаноатEthyl (2S) -2 - [(2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3-methyl [2,7] naphthyridine -1-yl) oxy] phenyl} propanoate
К соединению примера 29 (0,54 г, 1,1 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (0,2 мл, 1,4 ммоль) и раствор брома (224 мг, 1,4 ммоль) в DCM (1 мл). Смесь перемешивали в течение ночи, а затем распределяли между EtOAc (50 мл) и водой (50 мл). Органические экстракты отделяли, промывали гидросульфитом натрия (2×50 мл, 5% водный), водой (50 мл) и раствором соли (50 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт подвергали колоночной хроматографии (SiO2; EtOAc) и получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (0,46 г, 73%). δН (CDCl3) 9,75 (1Н, с), 8,69 (2Н, д, J 5,9 Гц), 7,64 (2Н, д, J 6,0 Гц), 7,25 (2Н, д, J 8,2 Гц), 7,20 (2Н, д, J 8,2 Гц), 5,89 (1Н, д, J 8,3 Гц), 5,06 (1Н, дт, J 5,4, 8,2 Гц), 4,30 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,35 (2Н, м), 2,50 (3Н, с), 1,84-1,33 (10Н, м). m/z (ES+, 70B) 566,1 и 567,1(MH+).To the compound of Example 29 (0.54 g, 1.1 mmol) in THF (10 ml), triethylamine (0.2 ml, 1.4 mmol) and a bromine solution (224 mg, 1.4 mmol) in DCM (1 ml). The mixture was stirred overnight and then partitioned between EtOAc (50 ml) and water (50 ml). The organic extracts were separated, washed with sodium hydrosulfite (2 × 50 ml, 5% aqueous), water (50 ml) and brine (50 ml), dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated in vacuo. The crude product was subjected to column chromatography (SiO 2 ; EtOAc) to obtain the target compound as a white solid (0.46 g, 73%). δH (CDCl 3 ) 9.75 (1H, s), 8.69 (2H, d, J 5.9 Hz), 7.64 (2H, d, J 6.0 Hz), 7.25 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.20 (2H, d, J 8.2 Hz), 5.89 (1H, d, J 8.3 Hz), 5.06 (1H, dt, J 5, 4, 8.2 Hz), 4.30 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.35 (2H, m), 2.50 (3H, s), 1.84-1.33 (10H , m). m / z (ES + , 70B) 566.1 and 567.1 (MH + ).
ПРИМЕР 58EXAMPLE 58
(2S)-2-{(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино}-3-{4-[(3-метил[2,7]нафтиридин-1-ил)окси]фенил} пропановая кислота(2S) -2 - {(2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino} -3- {4 - [(3-methyl [2,7] naphthyridine- 1-yl) oxy] phenyl} propanoic acid
Соединение примера 57 (0,32 г, 0,6 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (0,20 г, 66%). δН (ДМСО d6) 9,61 (1Н, с), 8,88 (1Н, д, J 9,5 Гц), 8,72 (1Н, д, J 5,7 Гц), 7,74 (1Н, д, J 5,8 Гц), 7,35 (3Н, с), 7,24 (2Н, д, J 8,6 Гц), 4,77 (1Н, м), 3,18 (1Н, дд, J 13,7, 4,70 Гц), 3,01 (1Н, дд, J 13,7, 10,4 Гц), 2,49 (3Н, с), 1,78-1,12 (10Н, м). m/z (ES+, 70B) 537,1 и 538,1 (MH+).The compound of example 57 (0.32 g, 0.6 mmol) was hydrolyzed by the method described in example 2 to obtain the target compound as a white solid (0.20 g, 66%). δH (DMSO d 6 ) 9.61 (1H, s), 8.88 (1H, d, J 9.5 Hz), 8.72 (1H, d, J 5.7 Hz), 7.74 (1H d, J 5.8 Hz), 7.35 (3H, s), 7.24 (2H, d, J 8.6 Hz), 4.77 (1H, m), 3.18 (1H, dd , J 13.7, 4.70 Hz), 3.01 (1H, dd, J 13.7, 10.4 Hz), 2.49 (3H, s), 1.78-1.12 (10H, m). m / z (ES + , 70B) 537.1 and 538.1 (MH + ).
ПРИМЕР 59EXAMPLE 59
Этил (2S)-2-{[2-(фенилсульфанил)-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил]амино}-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноатEthyl (2S) -2 - {[2- (phenylsulfanyl) -4,4-dimethyl-3-oxo-1-cyclobutenyl] amino} -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate
К раствору соединения примера 5 (340 мг, 0,76 ммоль) в ТГФ (25 мл) при комнатной температуре прикапывали раствор, содержащий фенилсульфенилхлорид (122 мг, 0,84 ммоль) в ТГФ (2 мл). Через 10 мин реакционную смесь выливали в смесь EtOAc (150 мл) и насыщенного водного раствора NaHCO3 (50 мл). Органический слой экстрагировали и промывали раствором соли (25 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии (SiO2; 100% EtOAc) получали целевое соединение в виде белого порошка (346 мг, 0,59 ммоль, 78%). δН (CDCl3) 8,45 (2Н, с), 8,05 (1Н, с), 7,43 (1Н, д, J 8,4 Гц), 7,15 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,11-7,04 (5Н, м), 6,25 (1Н, д, J 8,5 Гц), 5,10-5,05 (1Н, м), 4,09 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,11-3,06 (2Н, м), 1,18 (3Н, с), 1,15 (3Н, с), 1,13 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES+, 70B) 584,0 (MH+).To a solution of the compound of Example 5 (340 mg, 0.76 mmol) in THF (25 ml), a solution containing phenylsulfenyl chloride (122 mg, 0.84 mmol) in THF (2 ml) was added dropwise at room temperature. After 10 min, the reaction mixture was poured into a mixture of EtOAc (150 ml) and saturated aqueous NaHCO 3 solution (50 ml). The organic layer was extracted and washed with brine (25 ml), dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated in vacuo. Chromatography (SiO 2 ; 100% EtOAc) gave the title compound as a white powder (346 mg, 0.59 mmol, 78%). δH (CDCl 3 ) 8.45 (2H, s), 8.05 (1H, s), 7.43 (1H, d, J 8.4 Hz), 7.15 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.11-7.04 (5H, m), 6.25 (1H, d, J 8.5 Hz), 5.10-5.05 (1H, m), 4.09 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.11-3.06 (2H, m), 1.18 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.13 (3H, t, J 7 , 1 Hz). m / z (ES + , 70B) 584.0 (MH + ).
ПРИМЕР 60EXAMPLE 60
(2S)-2-{[2-(фенилсульфанил)-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил]амино}-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота(2S) -2 - {[2- (phenylsulfanyl) -4,4-dimethyl-3-oxo-1-cyclobutenyl] amino} -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
После гидролиза этилового эфира (340 мг, 0,58 ммоль) гидроксидом лития (60 мг, 1,4 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение (296 мг, 0,53 ммоль, 90%) в виде белого порошка. δН (ДМСО d6 390К) 10,30 (1Н, ушир. с), 8,68 (2Н, с), 7,45 (2Н, ушир. с), 7,26-7,22 (2Н, м), 7,15-7,08 (7Н, м), 4,75-4,66 (1Н, м), 3,17 (1Н, дд, J 14,0, 5,3 Гц), 3,04 (1Н, дд, J 14,0, 7,7 Гц), 1,19 (3Н, с), 1,16 (3Н, с). m/z (ES+, 70B) 556,0, 557,9 (MH+).After hydrolysis of ethyl ether (340 mg, 0.58 mmol) with lithium hydroxide (60 mg, 1.4 mmol) by the method described in example 2, the target compound (296 mg, 0.53 mmol, 90%) was obtained as a white powder . δH (DMSO d 6 390K) 10.30 (1H, br s), 8.68 (2H, s), 7.45 (2H, br s), 7.26-7.22 (2H, m) 7.15-7.08 (7H, m), 4.75-4.66 (1H, m), 3.17 (1H, dd, J 14.0, 5.3 Hz), 3.04 ( 1H, dd, J 14.0, 7.7 Hz), 1.19 (3H, s), 1.16 (3H, s). m / z (ES + , 70B) 556.0, 557.9 (MH + ).
ПРИМЕР 61EXAMPLE 61
Этил (2S)-2-[(2-хлор-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноатEthyl (2S) -2 - [(2-chloro-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl } propanoate
Раствор соединения примера 27 (366 мг, 0,71 ммоль) в ТГФ (25 мл) при комнатной температуре порциями обрабатывали N-хлорсукцинимидом (100 мг, 0,75 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь выливали в смесь EtOAc (150 мл) и насыщенного водного раствора NaHCO3 (50 мл). Органический слой экстрагировали и промывали раствором соли (25 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии (SiO2, 70% EtOAc:гексаны) получали целевое соединение в виде белого порошка (312 мг, 0,56 ммоль, 80%). δН (CDCl3) 8,50 (2Н, с), 7,73 (1Н, с), 7,53 (1Н, д, J 8,4 Гц), 7,04 (2Н, д, J 8,4 Гц), 5,73 (1Н, д, J 8,0 Гц), 4,88-4,81 (1Н, м), 4,21 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,21-3,16 (2Н, м), 1,79-1,65 (4Н, м), 1,51-1,36 (6Н, м), 1,28 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES+, 70B) 550,0 (MH+).A solution of the compound of Example 27 (366 mg, 0.71 mmol) in THF (25 ml) was treated in portions with N-chlorosuccinimide (100 mg, 0.75 mmol) in portions. After 30 minutes, the reaction mixture was poured into a mixture of EtOAc (150 ml) and saturated aqueous NaHCO 3 solution (50 ml). The organic layer was extracted and washed with brine (25 ml), dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated in vacuo. Chromatography (SiO 2 , 70% EtOAc: hexanes) gave the title compound as a white powder (312 mg, 0.56 mmol, 80%). δH (CDCl 3 ) 8.50 (2H, s), 7.73 (1H, s), 7.53 (1H, d, J 8.4 Hz), 7.04 (2H, d, J 8.4 Hz), 5.73 (1H, d, J 8.0 Hz), 4.88-4.81 (1H, m), 4.21 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.21- 3.16 (2H, m), 1.79-1.65 (4H, m), 1.51-1.36 (6H, m), 1.28 (3H, t, J 7.1 Hz). m / z (ES + , 70B) 550.0 (MH + ).
ПРИМЕР 62EXAMPLE 62
(2S)-2-[(2-хлор-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота(2S) -2 - [(2-chloro-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
После гидролиза соединения примера 61 (300 мг, 0,54 ммоль) гидроксидом лития (60 мг, 1,4 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение. δН (ДМСО d6, 390К) 10,44 (1Н, ушир. с), 8,69 (2Н, с), 8,05-7,85 (1Н, с ушир.), 7,54 (2Н, д, J 7,8 Гц), 7,25 (2Н, д, J 7,8 Гц), 4,60-4,49 (1Н, м), 3,21 (1Н, дд, J 14,0, 5,3 Гц), 3,04 (1Н, дд, J 14,0, 5,1 Гц), 1,80-1,21 (10Н, м). m/z (ES+, 70B) 521,9, 525,9 (MH+).After hydrolysis of the compound of Example 61 (300 mg, 0.54 mmol) with lithium hydroxide (60 mg, 1.4 mmol) by the method described in Example 2, the desired compound was obtained. δH (DMSO d 6 , 390K) 10.44 (1H, broad s), 8.69 (2H, s), 8.05-7.85 (1H, s broad), 7.54 (2H, d , J 7.8 Hz), 7.25 (2H, d, J 7.8 Hz), 4.60-4.49 (1H, m), 3.21 (1H, dd, J 14.0, 5 , 3 Hz), 3.04 (1H, dd, J 14.0, 5.1 Hz), 1.80-1.21 (10H, m). m / z (ES + , 70B) 521.9, 525.9 (MH + ).
ПРИМЕР 63EXAMPLE 63
Этил (2S)-2-[(2-йод-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноатEthyl (2S) -2 - [(2-iodo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl } propanoate
К перемешиваемому раствору соединения примера 27 (1,0 г, 1,9 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли N-йодсукцинимид (460 мг, 2,0 ммоль). Через 5 мин смесь концентрировали в вакууме и остаток растирали со смесью простого эфира (10 мл) и воды (10 мл), а затем фильтровали и промывали простым эфиром и водой. После сушки в печи получали целевое соединение (802 мг, 66%) в виде желтого твердого вещества. δН (ДМСО d6) 8,90 (1Н, д, J 9,1 Гц), 8,78 (2Н, с), 7,58 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,25 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,91 (1Н, м), 4,20 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,30-3,00 (2Н, м), 1,80-1,24(10Н, м), 1,21 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES+, 70B) 642,0 (MH+).To a stirred solution of the compound of Example 27 (1.0 g, 1.9 mmol) in THF (10 ml) at room temperature, N-iodosuccinimide (460 mg, 2.0 mmol) was added in one portion. After 5 minutes, the mixture was concentrated in vacuo and the residue was triturated with a mixture of ether (10 ml) and water (10 ml), and then filtered and washed with ether and water. After drying in an oven, the title compound (802 mg, 66%) was obtained as a yellow solid. δH (DMSO d 6 ) 8.90 (1H, d, J 9.1 Hz), 8.78 (2H, s), 7.58 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.25 (2H d, J 8.5 Hz), 4.91 (1H, m), 4.20 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.30-3.00 (2H, m), 1.80 -1.24 (10H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz). m / z (ES + , 70B) 642.0 (MH + ).
ПРИМЕР 64EXAMPLE 64
Этил (2S)-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}-2-(3-оксо-2-пиридин-3-илспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропаноатEthyl (2S) -3- {4 - [(3,5-dichloropyridin-4-carbonyl) amino] phenyl} -2- (3-oxo-2-pyridin-3-ylspiro [3,5] non-1- en-1-ylamino) propanoate
Смесь соединения примера 63 (1,0 г, 1,6 ммоль), 10% палладия-на-угле (15 мг), трифенилфосфина (100 мг, 0,32 ммоль), иодида меди (1)(30 мг, 0,16 ммоль) и 3-пиридилтрибутилолова (560 мкл, 1,7 ммоль) в ДМФ (10 мл) нагревали до 100°С в атмосфере азота в течение 2 час. Растворитель удаляли путем выпаривания в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2; EtOAc:гексан:триэтиламин, 666:333:1) с получением целевого соединения в виде желтого масла (378 мг, 41%). δН (ДМСО d6) 8,76 (2Н, с), 8,60 (1Н, м), 8,30 (2Н, ушир. с), 7,94 (1Н, д, J 8,0 Гц), 7,54 (2Н, м), 7,34 (2Н, м), 7,10 (1Н, дд, J 8,4 Гц), 4,34 (1Н, м), 4,24 (2Н, кв, J 5,3 Гц), 3,25-2,95 (2Н, м), 1,86-1,40(10Н, м), 1,26 (3Н, т, J 5,3 Гц). m/z (ES+, 70B) 593,0 (MH+).A mixture of the compound of example 63 (1.0 g, 1.6 mmol), 10% palladium-on-carbon (15 mg), triphenylphosphine (100 mg, 0.32 mmol), copper iodide (1) (30 mg, 0, 16 mmol) and 3-pyridyltributyltin (560 μl, 1.7 mmol) in DMF (10 ml) were heated to 100 ° C in a nitrogen atmosphere for 2 hours. The solvent was removed by evaporation in vacuo and the residue was purified by column chromatography (SiO 2; EtOAc: hexane: triethylamine 666: 333: 1) to give the title compound as a yellow oil (378 mg, 41%). δH (DMSO d 6 ) 8.76 (2H, s), 8.60 (1H, m), 8.30 (2H, br s), 7.94 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.54 (2H, m), 7.34 (2H, m), 7.10 (1H, dd, J 8.4 Hz), 4.34 (1H, m), 4.24 (2H, q, J 5.3 Hz), 3.25-2.95 (2H, m), 1.86-1.40 (10H, m), 1.26 (3H, t, J 5.3 Hz). m / z (ES + , 70B) 593.0 (MH + ).
ПРИМЕР 65EXAMPLE 65
(2S)-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}-2-(3-оксо-2-пиридин-3-илспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропановая кислота(2S) -3- {4 - [(3,5-dichloropyridin-4-carbonyl) amino] phenyl} -2- (3-oxo-2-pyridin-3-ylspiro [3,5] non-1-ene -1-ylamino) propanoic acid
Соединение примера 64 гидролизовали способом, описанным в примере 2, в результате чего получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (76%). δН (ДМСО d6, 400К) 10,28 (1Н, с), 8,66 (2Н, с), 8,59 (1Н, с), 8,34 (1Н, м), 7,80 (1Н, м), 7,69 (1Н, м), 7,51 (2Н, м), 7,24 (4Н, м), 4,28 (1Н, м), 3,25-3,07 (2Н, м), 1,90-1,50 (10Н, м). m/z (ES+, 70B) 565,0 (MH+).The compound of Example 64 was hydrolyzed by the method described in Example 2, whereby the target compound was obtained as a white solid (76%). δH (DMSO d 6 , 400K) 10.28 (1H, s), 8.66 (2H, s), 8.59 (1H, s), 8.34 (1H, m), 7.80 (1H, m), 7.69 (1H, m), 7.51 (2H, m), 7.24 (4H, m), 4.28 (1H, m), 3.25-3.07 (2H, m) ), 1.90-1.50 (10H, m). m / z (ES + , 70B) 565.0 (MH + ).
ПРИМЕР 66EXAMPLE 66
Этил (2S)-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}-2-(2-иод-4,4-диметил-3-оксоциклобут-1-ениламино)пропаноатEthyl (2S) -3- {4 - [(3,5-dichloropyridin-4-carbonyl) amino] phenyl} -2- (2-iodo-4,4-dimethyl-3-oxocyclobut-1-enylamino) propanoate
Целевое соединение в виде белого твердого вещества (72%) получали из соединения примера 5 способом, описанным в примере 63. δН (ДМСО d6) 9,17 (1Н, д, J 9,1 Гц), 8,79 (2Н, с), 7,58 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,29 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,94 (1Н, м), 4,20 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,25-3,00 (2Н, м), 1,23 (3Н, т, J 7,1 Гц), 1,12 (3Н, с), 1,03 (3Н, с). m/z (ES+, 70B) 601,8 (MH+).The target compound in the form of a white solid (72%) was obtained from the compound of Example 5 by the method described in Example 63. δH (DMSO d 6 ) 9.17 (1H, d, J 9.1 Hz), 8.79 (2H, s), 7.58 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.29 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.94 (1H, m), 4.20 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.25-3.00 (2H, m), 1.23 (3H, t, J 7.1 Hz), 1.12 (3H, s), 1.03 (3H, from). m / z (ES + , 70B) 601.8 (MH + ).
ПРИМЕР 67EXAMPLE 67
Этил(2S)-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}-2-(4,4-диметил-3-оксо-2-пиридин-3-илциклобут-1-ениламино)пропаноатEthyl (2S) -3- {4 - [(3,5-dichloropyridin-4-carbonyl) amino] phenyl} -2- (4,4-dimethyl-3-oxo-2-pyridin-3-ylcyclobut-1- enylamino) propanoate
Целевое соединение в виде белого твердого вещества (41%) получали из соединения примера 66 способом, описанным в примере 64. δН (CDCl3) 8,85 (1Н, м), 8,57 (1Н, м), 8,34 (3Н, м), 7,92 (2Н, м), 7,73 (2Н, м), 7,28 (1Н, м), 4,33 (1Н, м), 4,15 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,32-3,09 (2Н, м), 1,71 (3Н, с), 1,33 (3Н, с), 1,27 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES+, 70B) 553,0 (MH+).The target compound in the form of a white solid (41%) was obtained from the compound of example 66 by the method described in example 64. δH (CDCl 3 ) 8.85 (1H, m), 8.57 (1H, m), 8.34 ( 3H, m), 7.92 (2H, m), 7.73 (2H, m), 7.28 (1H, m), 4.33 (1H, m), 4.15 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.32-3.09 (2H, m), 1.71 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.27 (3H, t, J 7.1 Hz ) m / z (ES + , 70B) 553.0 (MH + ).
ПРИМЕР 68EXAMPLE 68
(2S)-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}-2-(4,4-диметил-3-оксо-2-пиридин-3-ил-циклобут-1-ениламино)пропановая кислота(2S) -3- {4 - [(3,5-dichloropyridin-4-carbonyl) amino] phenyl} -2- (4,4-dimethyl-3-oxo-2-pyridin-3-yl-cyclobut-1 -enylamino) propanoic acid
Соединение примера 67 гидролизовали способом, описанным в примере 2, в результате чего получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (43%). δН (ДМСО d6, 400К) 10,28 (1Н, ушир. с), 8,66 (3Н, м), 8,33 (1Н, м), 8,09 (1Н, м), 7,75 (1Н, м), 7,52 (2Н, м), 7,27 (3Н, м), 4,25 (1Н, м),3,26 (1Н, м), 3,14 (1Н, м), 1,22 (3Н, с), 1,06 (3Н, с). m/z (ES+, 70B) 524,9 (MH+).The compound of Example 67 was hydrolyzed by the method described in Example 2, whereby the target compound was obtained as a white solid (43%). δH (DMSO d 6 , 400K) 10.28 (1H, br s), 8.66 (3H, m), 8.33 (1H, m), 8.09 (1H, m), 7.75 ( 1H, m), 7.52 (2H, m), 7.27 (3H, m), 4.25 (1H, m), 3.26 (1H, m), 3.14 (1H, m), 1.22 (3H, s); 1.06 (3H, s). m / z (ES + , 70B) 524.9 (MH + ).
ПРИМЕР 69EXAMPLE 69
(2S)-2-[(2-йод-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота(2S) -2 - [(2-iodo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
Соединение примера 63 гидролизовали способом, описанным в примере 2, в результате чего получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (98%). δН (ДМСО d6) 10,87 (1Н, с), 8,84 (1Н, д, J 9,3 Гц), 8,79 (2Н, с), 7,58 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,27 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,87 (1Н, м), 3,25 (1Н, м), 3,02 (1Н, м), 1,70-1,25 (10Н, м). m/z (ES+, 70B) 613,8 (MH+).The compound of Example 63 was hydrolyzed by the method described in Example 2, whereby the target compound was obtained as a white solid (98%). δH (DMSO d 6 ) 10.87 (1H, s), 8.84 (1H, d, J 9.3 Hz), 8.79 (2H, s), 7.58 (2H, d, J 8, 5 Hz), 7.27 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.87 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.02 (1H, m), 1.70- 1.25 (10H, m). m / z (ES + , 70B) 613.8 (MH + ).
ПРИМЕР 70EXAMPLE 70
(2S)-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}-2-(2-йод-4,4-диметил-3-оксоциклобут-1-ениламино)пропановая кислота(2S) -3- {4 - [(3,5-dichloropyridin-4-carbonyl) amino] phenyl} -2- (2-iodine-4,4-dimethyl-3-oxocyclobut-1-enylamino) propanoic acid
Соединение примера 66 гидролизовали способом, описанным в примере 2, в результате чего получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (95%). δH (ДМСО d6) 10.87 (1Н, с), 9.06 (1Н, д, J 9.3 Гц), 8.78 (2Н, с), 7.58 (2Н, д, J 8.5 Гц), 7.26 (2Н, д, J 8.5 Гц), 4.88 (1Н, м), 3.25 (1Н, м), 3.04 (1Н, м), 1.12 (3Н, с), 1.01 (3Н, с), m/z (ES+, 70В) 573.8 (МН+)The compound of Example 66 was hydrolyzed by the method described in Example 2, whereby the target compound was obtained as a white solid (95%). δH (DMSO d 6 ) 10.87 (1H, s), 9.06 (1H, d, J 9.3 Hz), 8.78 (2H, s), 7.58 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.26 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.88 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.04 (1H, m), 1.12 (3H, s), 1.01 (3H, s), m / z (ES + , 70V) 573.8 (MN + )
Пример 71Example 71
Этил (2S)-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}-2-[(3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]пропаноатEthyl (2S) -3- {5 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] pyridin-2-yl} -2 - [(3-oxospiro [3.5] non-1-en-1-yl) amino] propanoate
К раствору промежуточного соединения 43 (470 мг, 1,22 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли спиро[3.5]нонан-1,3-дион (187 мг, 1,23 ммоль), перемешивая в течение 18 час. После выпаривания растворителя неочищенный продукт очищали хроматографией (двуокись кремния, 3-4% MeOH/DCM) с получением целевого соединения в виде белой пены (610 мг, 96%). δН ЯМР (d6 ДМСО) 8.81 (2Н, с), 8.70 (1Н, с), 8.33 (1Н, д), 8.02 (1Н, д), 7.32 (1Н, д), 4.35 (1Н, м), 4.13 (2Н, м), 3.23 (2Н, м), 1.53 (8Н, ушир.), 1.37 (2Н, ушир.), 1.17 (3Н, т). m/z(ES+, 70В) 517 (МН+)To a solution of intermediate 43 (470 mg, 1.22 mmol) in DCM (10 ml) was added spiro [3.5] nonane-1,3-dione (187 mg, 1.23 mmol), stirring for 18 hours. After evaporation of the solvent, the crude product was purified by chromatography (silica, 3-4% MeOH / DCM) to give the target compound as a white foam (610 mg, 96%). δ H NMR (d 6 DMSO) 8.81 (2H, s), 8.70 (1H, s), 8.33 (1H, d), 8.02 (1H, d), 7.32 (1H, d), 4.35 (1H, m), 4.13 (2H, m), 3.23 (2H, m), 1.53 (8H, broad), 1.37 (2H, broad), 1.17 (3H, t). m / z (ES + , 70V) 517 (MH + )
Пример 72Example 72
Этил (2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропаноатEthyl (2S) -2 - [(2-bromo-3-oxospiro [3.5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {5 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] pyridin-2 -yl} propanoate
Раствор NBS (169 мг, 0,94 ммоль) в сухом DCM (5 мл) добавляли в перемешиваемому раствору соединения примера 71 (490 мг, 0,94 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°С (водяная баня со льдом). Через 30 мин растворитель выпаривали в вакууме и остаток распределяли между Et2O (80 мл) и насыщенным бикарбонатом натрия (20 мл). Фазы разделяли и водный слой снова экстрагировали Et2O (40 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2×10 мл), раствором соли (10 мл), сушили (Na2SO4) и выпаривали к вакууме, после чего остаток очищали хроматографией (двуокись кремния, 50-80% Et2O/гексан) с получением целевого соединения в виде бесцветной стеклообразной пены (501 мг, 88%). δН ЯМР (d6 ДМСО) 11.17 (1Н, с), 8.83 (2Н, с), 8.73 (1Н, с), 8.01 (1Н, д), 7.34 (1Н, д), 5.06 (1Н, дд), 4.20 (2Н, кв), 3.39-3.20 (2Н, ушир. м), 1.73 (1Н, м), 1.57 (8Н, ушир.), 1.34 (1Н, ушир.), 1.22 (3Н, т). m/z=(ES+, 70В) 596 (МН+)A solution of NBS (169 mg, 0.94 mmol) in dry DCM (5 ml) was added to a stirred solution of the compound of Example 71 (490 mg, 0.94 mmol) in DCM (10 ml) at 0 ° C. (ice water bath) . After 30 minutes, the solvent was evaporated in vacuo and the residue was partitioned between Et 2 O (80 ml) and saturated sodium bicarbonate (20 ml). The phases were separated and the aqueous layer was again extracted with Et 2 O (40 ml). The combined organic extracts were washed with water (2 × 10 ml), brine (10 ml), dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated in vacuo, after which the residue was purified by chromatography (silica, 50-80% Et 2 O / hexane) to obtain the target compound as a colorless glassy foam (501 mg, 88%). δH NMR (d 6 DMSO) 11.17 (1H, s), 8.83 (2H, s), 8.73 (1H, s), 8.01 (1H, d), 7.34 (1H, d), 5.06 (1H, dd), 4.20 (2H, q), 3.39-3.20 (2H, broad m), 1.73 (1H, m), 1.57 (8H, broad), 1.34 (1H, broad), 1.22 (3H, t). m / z = (ES + , 70V) 596 (MH + )
Пример 73Example 73
Гидрохлорид этил (2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропаноатаEthyl (2S) -2 - [(2-bromo-3-oxospiro [3.5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {5 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] pyridine hydrochloride 2-yl} propanoate
Соединение примера 72 (300 мг, 0,50 ммоль) растворяли в EtOAc (20 мл) и барботировали газообразный HCl в течение небольшого промежутка времени. Полученный бельм осадок собирали фильтрацией, промывали Et2О и сушили с получением целевого соединения в виде белого порошка (155 мг, 48%). δН ЯМР (d6 ДМСО) 11.32 (1Н, с), 8.84 (2Н, с), 8.81 (1Н, с), 8.13 (1Н, д), 7.43 (1Н, д), 5.06 (1Н, дд), 4.19 (2Н, кв), 3.39 (1Н, м), 3.28 (1Н, м), 1.74 (1Н, м), 1.57 (8Н, ушир.), 1.35 (1Н, ушир.), 1.22 (3Н, т), m/z (ES+, 70В) 631 (МН+)The compound of Example 72 (300 mg, 0.50 mmol) was dissolved in EtOAc (20 ml) and gaseous HCl was bubbled for a short period of time. The obtained belm precipitate was collected by filtration, washed with Et 2 O and dried to obtain the target compound as a white powder (155 mg, 48%). δ H NMR (d 6 DMSO) 11.32 (1H, s), 8.84 (2H, s), 8.81 (1H, s), 8.13 (1H, d), 7.43 (1H, d), 5.06 (1H, dd), 4.19 (2H, q), 3.39 (1H, m), 3.28 (1H, m), 1.74 (1H, m), 1.57 (8H, broad), 1.35 (1H, broad), 1.22 (3H, t), m / z (ES + , 70V) 631 (MH + )
Пример 74Example 74
(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропановая кислота(2S) -2 - [(2-bromo-3-oxospiro [3.5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {5 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] pyridin-2- silt} propanoic acid
Соединение примера 72 (370 мг, 0,62 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, в результате чего получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (200 мг, 56%). δН ЯМР (d6 ДМСО) 11.16 (1Н, с), 8.83 (2Н, с), 8.73 (1Н, с), 8.05 (1Н, д), 7.35 (1Н, д), 5.00 (1Н, дд), 2.76 (2Н, ушир.м), 1.55 (8Н, ушир.), 1.27 (1Н, ушир.), 1.12 (1Н, ушир.). m/z (ES+, 70В) 568 (МН+)The compound of Example 72 (370 mg, 0.62 mmol) was hydrolyzed by the method described in Example 2, whereby the target compound was obtained as a white solid (200 mg, 56%). δ H NMR (d 6 DMSO) 11.16 (1H, s), 8.83 (2H, s), 8.73 (1H, s), 8.05 (1H, d), 7.35 (1H, d), 5.00 (1H, dd), 2.76 (2H, broad m), 1.55 (8H, broad), 1.27 (1H, broad), 1.12 (1H, broad). m / z (ES + , 70V) 568 (MH + )
Пример 75Example 75
Этил (2S)-2-[(2-хлор-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропаноатEthyl (2S) -2 - [(2-chloro-3-oxospiro [3.5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {5 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] pyridin-2 -yl} propanoate
Раствор NCS (247 мг, 1,85 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) добавляли в перемешиваемому (охлажденному в водяной бане ее льдом) раствору соединения примера 71 (800 мг, 1,54 ммоль) в ТГФ (10 мл) и DCM (10 мл). Через 2 час растворитель выпаривали в вакууме и остаток распределяли между Et2O (250 мл) и насыщенным бикарбонатом натрия (30 мл). Фазы разделяли и органический слой промывали раствором соли (10 мл), сушили (Na2SO4) и выпаривали в вакууме, после чего остаток очищали хроматографией (двуокись кремния, 70-100% Et2O/гексан) с получением целевого соединения в виде белой пены (620 мг, 72%). δН ЯМР (d6 ДМСО) 8.96 (2Н, с), 8.86 (1Н, с), 8.20 (1Н, д), 7.50 (1Н, д), 5.08 (1Н, м), 4.32 (2Н, кв), 3.53-3.31 (2Н, ушир. м), 1.72 (9Н, м), 1.50 (1Н, ушир.), 1.34 (3Н, т), m/z (ES+, 70В) 551 (МН+)A solution of NCS (247 mg, 1.85 mmol) in dry THF (10 ml) was added to a stirred (ice-cooled in a water bath) solution of the compound of Example 71 (800 mg, 1.54 mmol) in THF (10 ml) and DCM (10 ml). After 2 hours, the solvent was evaporated in vacuo and the residue was partitioned between Et 2 O (250 ml) and saturated sodium bicarbonate (30 ml). The phases were separated and the organic layer was washed with brine (10 ml), dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated in vacuo, after which the residue was purified by chromatography (silica, 70-100% Et 2 O / hexane) to obtain the target compound as white foam (620 mg, 72%). δ H NMR (d 6 DMSO) 8.96 (2H, s), 8.86 (1H, s), 8.20 (1H, d), 7.50 (1H, d), 5.08 (1H, m), 4.32 (2H, q), 3.53 -3.31 (2H, broad m), 1.72 (9H, m), 1.50 (1H, broad), 1.34 (3H, t), m / z (ES + , 70V) 551 (MH + )
ПРИМЕР 76EXAMPLE 76
Гидрохлорид этил (2S)-2-[(2-хлор-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропаноатаEthyl (2S) -2 - [(2-chloro-3-oxospiro [3.5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {5 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] pyridine hydrochloride 2-yl} propanoate
Соединение примера 75 (269 мг, 0,48 ммоль) растворяли в FtOAc (20 мл) и барботировали газообразный HCl в течение небольшого промежутка времени. Полученный осадок собирали фильтрацией, промывали Et2O и сушили с получением целевого соединения (230 мг, 80,3%). δН ЯМР (d6 ДМСО) 11.21 (1Н, с), 8.83 (2Н, с), 8.75 (1Н, с), 8.08 (1Н, д), 7.39 (1Н, д), 4.95 (1Н, м), 4.20 (2Н, кв), 3.36 (1Н, м), 3.26 (1Н, м), 1.71 (1Н, м), 1.57 (8Н, ушир.), 1.35 (1Н, м), 1.21 (3Н, т), m/z (ES+, 70В) 587 (МН+)The compound of Example 75 (269 mg, 0.48 mmol) was dissolved in FtOAc (20 ml) and gaseous HCl was bubbled for a short period of time. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with Et 2 O and dried to obtain the target compound (230 mg, 80.3%). δH NMR (d 6 DMSO) 11.21 (1H, s), 8.83 (2H, s), 8.75 (1H, s), 8.08 (1H, d), 7.39 (1H, d), 4.95 (1H, m), 4.20 (2H, q), 3.36 (1H, m), 3.26 (1H, m), 1.71 (1H, m), 1.57 (8H, broad), 1.35 (1H, m), 1.21 (3H, t), m / z (ES + , 70V) 587 (MH + )
Пример 77Example 77
(2S)-2-[(2-хлор-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропановая кислота(2S) -2 - [(2-chloro-3-oxospiro [3.5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {5 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] pyridin-2- silt} propanoic acid
Соединение примера 72 (250 мг, 0,45 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, в результате чего получали целевое соединение в виде белого порошка (142 мг, 60%). δН ЯМР (d6 ДМСО) 11.19 (1Н, с), 8.83 (2Н, с), 8.74 (1Н, с), 8.07 (1Н, д), 7.35 (1Н, д), 4.90 (1Н, м), 3.37 (1Н, м), 3.19 (1Н, м), 1.71-1.28 (10Н, ушир. м). m/z (ES+, 70В) 523 (МН+)The compound of example 72 (250 mg, 0.45 mmol) was hydrolyzed by the method described in example 2, whereby the target compound was obtained in the form of a white powder (142 mg, 60%). δH NMR (d 6 DMSO) 11.19 (1H, s), 8.83 (2H, s), 8.74 (1H, s), 8.07 (1H, d), 7.35 (1H, d), 4.90 (1H, m), 3.37 (1H, m), 3.19 (1H, m), 1.71-1.28 (10H, broad m). m / z (ES + , 70V) 523 (MH + )
Пример 78Example 78
Этил (2S)-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил)-2-{[(2-(метилсульфанил)-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино)пропаноатEthyl (2S) -3- {5 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] pyridin-2-yl) -2 - {[(2- (methylsulfanyl) -3-oxospiro [3.5] non-1-en- 1-yl) amino) propanoate
Сульфурилхлорид (49 мкл) по каплям добавляли к перемешиваемому и охлажденному на ледяной бане раствору диметилсульфида (74 мкл) в ТГФ (5 мл). Ледяную баню удаляли и раствор перемешивали 45 мин. Этот раствор добавляли к перемешиваемому раствору соединения 71 (700 мг, 1,35 ммоль) в ТГФ (10 мл) и DCM (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывали способом, описанным в примере 79, в результате чего получали целевое соединение.Sulfuryl chloride (49 μl) was added dropwise to a solution of dimethyl sulfide (74 μl) in THF (5 ml), stirred and cooled in an ice bath. The ice bath was removed and the solution was stirred for 45 minutes. This solution was added to a stirred solution of compound 71 (700 mg, 1.35 mmol) in THF (10 ml) and DCM (10 ml) and stirred at room temperature. The reaction mixture was treated by the method described in example 79, whereby the desired compound was obtained.
ПРИМЕР 79EXAMPLE 79
Этил (2S)-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}-2-{[(2-(изопропилсульфанил)-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино}пропаноатEthyl (2S) -3- {5 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] pyridin-2-yl} -2 - {[(2- (isopropylsulfanyl) -3-oxospiro [3.5] non-1-en- 1-yl) amino} propanoate
Сульфурилхлорид (218 мкл) по каплям добавляли к перемешиваемому и охлажденному на ледяной бане раствору изопропилдисульфида (432 мкл) в ТГФ (10 мл). Ледяную баню удаляли и смесь оставляли на 35 мин. 5 мл этого раствора добавляли к перемешиваемому раствору соединения примера 71 (700 мг, 1,35 ммоль) в ТГФ (10 мл) и DCM (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Растворитель удаляли и остаток распределяли между Et2O (130 мл) и насыщенным бикарбонатом натрия (30 мл). Фазы разделяли и органический слой промывали раствором соли (10 мл), сушили (Na2SO4) и выпаривали н вакууме, после чего остаток очищали хроматографией (двуокись кремния, 2-3% EtOH/DCM) с получением целевого соединения в виде белой пены. m/z (ES+, 70В) 591 (МН+).Sulfuryl chloride (218 μl) was added dropwise to a solution of isopropyl disulfide (432 μl) in THF (10 ml), stirred and cooled in an ice bath. The ice bath was removed and the mixture was left for 35 minutes. 5 ml of this solution was added to a stirred solution of the compound of Example 71 (700 mg, 1.35 mmol) in THF (10 ml) and DCM (10 ml) and stirred at room temperature for 15 minutes. The solvent was removed and the residue was partitioned between Et 2 O (130 ml) and saturated sodium bicarbonate (30 ml). The phases were separated and the organic layer was washed with brine (10 ml), dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated in vacuo, after which the residue was purified by chromatography (silica, 2-3% EtOH / DCM) to obtain the target compound as a white foam . m / z (ES + , 70V) 591 (MH + ).
Пример 80Example 80
Этил (2S)-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}-2-{[(4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино}пропаноатEthyl (2S) -3- {5 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] pyridin-2-yl} -2 - {[(4,4-dimethyl-3-oxo-1-cyclobutenyl) amino} propanoate
К раствору промежуточного соединения 43 (792 мг, 2,06 ммоль) в DCM (15 мл) и ТГФ (5 мл) добавляли 2,2-диметил-1,3-циклобутандион (0,27 г, 2,41 ммоль), перемешивая в течение 24 час. После выпаривания растворителя неочищенный продукт очищали хроматографией (двуокись кремния, 4-8% EtOH/DCM) с получением целевого соединения в виде белой пены (926 мг, 93%). δН ЯМР (d6 ДМСО) 8,78 (2Н, с), 8,68 (1Н, с), 8,53 (1Н, д), 7,30 (1Н, д), 4,38 (1Н, с), 4,33 (1Н, м), 4,11 (2Н, кв), 3,38-3,10 (2Н, м), 1,14 (3Н, т), 1,04 (3Н, с), 0,94 (3Н, с). m/z (ES+, 70B) 477 (MH+).To a solution of intermediate 43 (792 mg, 2.06 mmol) in DCM (15 ml) and THF (5 ml) was added 2,2-dimethyl-1,3-cyclobutanedione (0.27 g, 2.41 mmol), stirring for 24 hours. After evaporation of the solvent, the crude product was purified by chromatography (silica, 4-8% EtOH / DCM) to give the target compound as a white foam (926 mg, 93%). δ H NMR (d 6 DMSO) 8.78 (2H, s), 8.68 (1H, s), 8.53 (1H, d), 7.30 (1H, d), 4.38 (1H, s ), 4.33 (1H, m), 4.11 (2H, q), 3.38-3.10 (2H, m), 1.14 (3H, t), 1.04 (3H, s) 0.94 (3H, s). m / z (ES + , 70B) 477 (MH + ).
ПРИМЕР 81EXAMPLE 81
Этил (2S)-2-[(2-бром-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропаноатEthyl (2S) -2 - [(2-bromo-4,4-dimethyl-3-oxo-1-cyclobutenyl) amino] -3- {5 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] pyridin-2-yl } propanoate
Целевое соединение (530 мг, 75%) в виде белой пены получали из соединения примера 80 (600 мг, 1,25 ммоль) способом, описанным в примере 72. δН ЯМР (d6 ДМСО) 9,20 (1Н, с), 8,95 (2Н, с), 8,87 (1Н, с), 8,20 (1Н, д), 7,51 (1Н, д), 5,19 (1Н, м), 4,32 (2Н, кв), 3,53-3,30 (2Н, м), 1,34 (3Н, т), 1,26 (3Н, с), 1,13 (3Н, с). m/z (ES+, 70B) 556 (MH+).The target compound (530 mg, 75%) as a white foam was obtained from the compound of Example 80 (600 mg, 1.25 mmol) by the method described in Example 72. δH NMR (d 6 DMSO) 9.20 (1H, s), 8.95 (2H, s), 8.87 (1H, s), 8.20 (1H, d), 7.51 (1H, d), 5.19 (1H, m), 4.32 (2H , q), 3.53-3.30 (2H, m), 1.34 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.13 (3H, s). m / z (ES + , 70B) 556 (MH + ).
ПРИМЕР 82EXAMPLE 82
Гидрохлорид этил (2S)-2-[(2-бром-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]-2-пиридинил}пропаноатаEthyl (2S) -2 - [(2-bromo-4,4-dimethyl-3-oxo-1-cyclobutenyl) amino] -3- {5 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] -2-pyridinyl hydrochloride } propanoate
Соединение примера 81 растворяли в EtOAc (10 мл) и барботировали газообразный HCl в течение небольшого промежутка времени. Полученный белый осадок собирали фильтрацией, промывали EtOAc и Et2O и сушили, в результате чего получали целевое соединение в виде белого порошка (252 мг). δН ЯМР (d6 ДМСО) 11,30 (1Н, с), 9,12 (1Н, д), 8,81 (2Н, с), 8,80 (1Н, с), 8,10 (1Н, д), 7,43 (1Н, д), 5,04 (1Н, м), 4,18 (2Н, кв), 3,30 (2Н, м), 1,20 (3Н, т), 1,12 (3Н, с), 1,00 (3Н, с). m/z (ES+, 70B) 592 (MH+).The compound of Example 81 was dissolved in EtOAc (10 ml) and gaseous HCl was bubbled for a short period of time. The resulting white precipitate was collected by filtration, washed with EtOAc and Et 2 O and dried, whereby the target compound was obtained in the form of a white powder (252 mg). δ H NMR (d 6 DMSO) 11.30 (1H, s), 9.12 (1H, d), 8.81 (2H, s), 8.80 (1H, s), 8.10 (1H, d ), 7.43 (1H, d), 5.04 (1H, m), 4.18 (2H, q), 3.30 (2H, m), 1.20 (3H, t), 1.12 (3H, s), 1.00 (3H, s). m / z (ES + , 70B) 592 (MH + ).
ПРИМЕР 83EXAMPLE 83
Этил (2S)-2-[(2-бром-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропановая кислотаEthyl (2S) -2 - [(2-bromo-4,4-dimethyl-3-oxo-1-cyclobutenyl) amino] -3- {5 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] pyridin-2-yl } propanoic acid
Соединение примера 81 (200 мг, 3,59 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, в результате чего получали целевое соединение в виде белого аморфного твердого вещества (110 мг, 58%). δН ЯМР (d6 ДМСО) 8,96 (1Н, д), 8,81 (2Н, с), 8,72 (1Н, с), 8,04 (1Н, д), 7,34 (1Н, д), 4,96 (1Н, м), 3,35-3,15 (2Н, м), 1,11 (3Н, с), 0,96 (3Н, с). m/z (ES+, 70B) 528 (MH+).The compound of Example 81 (200 mg, 3.59 mmol) was hydrolyzed by the method described in Example 2, whereby the target compound was obtained as a white amorphous solid (110 mg, 58%). δ H NMR (d 6 DMSO) 8.96 (1H, d), 8.81 (2H, s), 8.72 (1H, s), 8.04 (1H, d), 7.34 (1H, d ), 4.96 (1H, m), 3.35-3.15 (2H, m), 1.11 (3H, s), 0.96 (3H, s). m / z (ES + , 70B) 528 (MH + ).
ПРИМЕР 84EXAMPLE 84
Этил (2S)-2-[(2-хлор-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропаноатEthyl (2S) -2 - [(2-chloro-4,4-dimethyl-3-oxo-1-cyclobutenyl) amino] -3- {5 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] pyridin-2-yl } propanoate
Раствор NCS (294 мг, 2,20 ммоль) в сухом DCM (10 мл) добавляли к раствору соединения примера 80 (869 мг, 1,82 ммоль) в ТГФ (10 мл) при температуре от -10 до 10°С, перемешивая в течение 1,5 час. Через 30 мин растворитель выпаривали в вакууме и остаток очищали хроматографией (двуокись кремния, 4-8% EtOH/DCM) с получением целевого соединения в виде светло-желтой пены (786 мг, 84%). δН ЯМР (d6 ДМСО) 11,18 (1Н, с), 9,02 (1Н, д), 8,83 (2Н, с), 8,75 (1Н, с), 8,08 (1Н, д), 7,37 (1Н, д), 4,99 (1Н, м), 4,20 (2Н, кв), 3,40-3,21 (2Н, м), 1,22 (3Н, т), 1,13 (3Н, с), 1,01 (3Н, с). m/z (ES+, 70B) 511 (MH+).A solution of NCS (294 mg, 2.20 mmol) in dry DCM (10 ml) was added to a solution of the compound of Example 80 (869 mg, 1.82 mmol) in THF (10 ml) at a temperature of from -10 to 10 ° C, while stirring within 1.5 hours. After 30 minutes, the solvent was evaporated in vacuo and the residue was purified by chromatography (silica, 4-8% EtOH / DCM) to give the title compound as a pale yellow foam (786 mg, 84%). δ H NMR (d 6 DMSO) 11.18 (1H, s), 9.02 (1H, d), 8.83 (2H, s), 8.75 (1H, s), 8.08 (1H, d ), 7.37 (1H, d), 4.99 (1H, m), 4.20 (2H, q), 3.40-3.21 (2H, m), 1.22 (3H, t) 1.13 (3H, s), 1.01 (3H, s). m / z (ES + , 70B) 511 (MH + ).
ПРИМЕР 85EXAMPLE 85
(2S)-2-[(2-хлор-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}пропановая кислота(2S) -2 - [(2-chloro-4,4-dimethyl-3-oxo-1-cyclobutenyl) amino] -3- {5 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] pyridin-2-yl} propanoic acid
Соединение примера 84 (560 мг, 1,09 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, в результате чего получали целевое соединение в виде не совсем белого порошка (370 мг, 70%). δН ЯМР (d6 ДМСО) 11.17 (1Н, с), 9.94 (1Н, д), 8.83 (2Н, с), 8.75 (1Н, с), 8.06 (1Н, д), 7.35 (1Н, д), 4.91 (1Н, м), 3.37-3.16 (2Н, м), 1.12 (3Н, с), 0.97 (3Н, с), m/z (ES+, 70B) 483 (МН+).The compound of Example 84 (560 mg, 1.09 mmol) was hydrolyzed by the method described in Example 2, whereby the target compound was obtained as an off-white powder (370 mg, 70%). δH NMR (d 6 DMSO) 11.17 (1H, s), 9.94 (1H, d), 8.83 (2H, s), 8.75 (1H, s), 8.06 (1H, d), 7.35 (1H, d), 4.91 (1H, m), 3.37-3.16 (2H, m), 1.12 (3H, s), 0.97 (3H, s), m / z (ES + , 70B) 483 (MH + ).
Пример 86Example 86
Иодидная соль этил (2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-[2-(1-метилпиридин-3-ил)-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино]пропаноатаEthyl (2S) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} -2- [2- (1-methylpyridin-3-yl) -3-oxospiro [3.5] non-1- iodide salt en-1-ylamino] propanoate
К перемешиваемому раствору соединения примера 64 (126 мг, 0,21 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли йодметан (14 мл, 0,23 ммоль). Через 18 час растворитель удаляли в вакууме, получали неочищенное целевое соединение, которое использовали без дополнительной очистки, m/z (ES+, 70В) 607,0 (МН+).To a stirred solution of the compound of Example 64 (126 mg, 0.21 mmol) in DMF (1 ml) was added iodomethane (14 ml, 0.23 mmol). After 18 hours, the solvent was removed in vacuo to give the crude target compound, which was used without further purification, m / z (ES + , 70B) 607.0 (MH + ).
Пример 87Example 87
Этил (2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-[2-(1-метилпиперидин-3-ил)-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино]пропаноатEthyl (2S) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} -2- [2- (1-methylpiperidin-3-yl) -3-oxospiro [3.5] non-1-en- 1-ylamino] propanoate
Соединение примера 86 (127 мг, 0,21 ммоль) растворяли в EtOH (10 мл) и гидрировали над диоксидом платины (50 мг) при комнатной температуре и под давлением водорода в 1 атмосферу в течение 5 дней. Катализатор удаляли путем выпаривания в вакууме, в результате чего получали целевое соединение в виде желтого масла (129 мг, 100%). δН ЯМР (d6 ДМСО) 10.48 (1Н, ушир. с), 8.70 (2Н, с), 7.59 (2Н, д, J 8.1 Гц), 7.30 (2Н, д, J 8.1 Гц), 4.25 (1Н, м), 4.22 (2Н, кв, J 4.0 Гц), 3.23 (1Н, м), 3.08 (1Н, м), 1.70-1.50 (22Н, м), 1.26 (3Н, м). m/z (ES+, 70B) 613.2 (МН+).The compound of Example 86 (127 mg, 0.21 mmol) was dissolved in EtOH (10 ml) and hydrogenated over platinum dioxide (50 mg) at room temperature and under a hydrogen pressure of 1 atmosphere for 5 days. The catalyst was removed by evaporation in vacuo to give the title compound as a yellow oil (129 mg, 100%). δН NMR (d 6 DMSO) 10.48 (1Н, br.s), 8.70 (2Н, s), 7.59 (2Н, d, J 8.1 Hz), 7.30 (2Н, d, J 8.1 Hz), 4.25 (1Н, m ), 4.22 (2Н, q, J 4.0 Hz), 3.23 (1Н, m), 3.08 (1Н, m), 1.70-1.50 (22Н, m), 1.26 (3Н, m). m / z (ES + , 70B) 613.2 (MH + ).
ПРИМЕР 88EXAMPLE 88
(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-[2-(1-метилпиперидин-3-ил)-3-оксоспиро[3.5]нон-1-ен-1-иламино]пропановая кислота(2S) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} -2- [2- (1-methylpiperidin-3-yl) -3-oxospiro [3.5] non-1-en-1 -amylamino] propanoic acid
Соединение примера 87 гидролизовали способом, описанным Б примере 2. Этот продукт очищали путем пропускания через короткую коленку (RP-18-двуокись кремния; 5% водный ацетонитрил), в результате чего получали целевое соединение в виде желтого твердого вещества (52%). δН ЯМР (d6 ДМСО) 10.47 (1Н, ушир. с), 8.70 (2Н, с), 7.57 (2Н, д, J 7.7 Гц), 7.27 (2Н, д, J 7.7 Гц), 4.13 (1Н, м), 3.19 (1Н, м), 3.02 (1Н, м), 2.27 (3Н, с), 1.70-1.30 (10Н, м). m/z (ES+ 70B) 585.1 (MH+).The compound of Example 87 was hydrolyzed by the method described in Example B 2. This product was purified by passing through a short knee (RP-18 silica; 5% aqueous acetonitrile), whereby the desired compound was obtained as a yellow solid (52%). δН NMR (d 6 DMSO) 10.47 (1Н, br.s), 8.70 (2Н, s), 7.57 (2Н, d, J 7.7 Hz), 7.27 (2Н, d, J 7.7 Hz), 4.13 (1Н, m ), 3.19 (1Н, m), 3.02 (1Н, m), 2.27 (3Н, s), 1.70-1.30 (10Н, m). m / z (ES + 70B) 585.1 (MH + ).
ПРИМЕР 89EXAMPLE 89
(2S)-этил-2-[(2-хлор-3-оксо-7-оксаспиро[3.5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат(2S) -ethyl-2 - [(2-chloro-3-oxo-7-oxaspiro [3.5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate
Перемешиваемый раствор соединения примера 38 (800 мг, 1,54 ммоль) в ТГФ (25 мл) при комнатной температуре обрабатывали несколькими порциями N-хлорсукцинимида (226 мг, 1,69 ммоль). Через 1 час неочищенную реакционную смесь распределяли между EtOAc (150 мл) и раствором соли (100 мл). Органический слои удаляли и промывали еще 100 мл раствора соли, а затем органическую фазу сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии (SiO2, 50% EtOAc:гексаны) получали целевое соединение в виде белого порошка (625 мг, 1,13 ммоль, 67%). δН (ДМСО d6, 390К) 10,39 (1Н, ушир. с), 8,69 (2Н, с), 8,39 (1Н, д, J 8,8 Гц), 7,57 (2Н, с), 7,29 (2Н, д, J 8,4 Гц), 4,72 (1Н, м), 4,24 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,83-3,77 (2Н, м), 3,73-3,62 (2Н, м), 3,28 (1Н, дд, J 5,5, 14,2 Гц), 2,04-1,93 (2Н, м), 1,54-1,51 (1Н, м), 1,44-1,42 (1Н, м) 1,27 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES+, 70B) 554 (MH+).A stirred solution of the compound of Example 38 (800 mg, 1.54 mmol) in THF (25 ml) was treated with several portions of N-chlorosuccinimide (226 mg, 1.69 mmol) at room temperature. After 1 hour, the crude reaction mixture was partitioned between EtOAc (150 ml) and brine (100 ml). The organic layers were removed and washed with another 100 ml of brine, and then the organic phase was dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated in vacuo. Chromatography (SiO 2 , 50% EtOAc: hexanes) gave the title compound as a white powder (625 mg, 1.13 mmol, 67%). δH (DMSO d 6 , 390K) 10.39 (1H, br s), 8.69 (2H, s), 8.39 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.57 (2H, s ), 7.29 (2H, d, J 8.4 Hz), 4.72 (1H, m), 4.24 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.83-3.77 (2H , m), 3.73-3.62 (2H, m), 3.28 (1H, dd, J 5.5, 14.2 Hz), 2.04-1.93 (2H, m), 1 54-1.51 (1H, m); 1.44-1.42 (1H, m) 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz). m / z (ES + , 70B) 554 (MH + ).
ПРИМЕР 90EXAMPLE 90
(2S)-2-[(2-хлор-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота(2S) -2 - [(2-chloro-3-oxo-7-oxaspiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
После гидролиза соединения примера 89 (525 мг, 0,95 ммоль) гидроксидом лития (80 мг, 1,7 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение (412 мг, 0,79 моль, 83%). δН (ДМСО d6, 390К) 10,40 (1Н, с), 8,68 (2Н, с), 8,30 (1Н, ушир. с), 7,55 (2Н, д, J 5,8 Гц), 7,27 (2Н, д, J 5,8 Гц), 4,63 (1Н, м), 3,80-3,73 (2Н, м), 3,69-3,61 (2Н, м), 3,26 (1Н, дд, J 4,9, 14,1 Гц), 3,07 (1Н, дд, J 9,1, 14,1 Гц), 1,97-1,90 (2Н, м), 1,51-1,48 (1Н, м), 1,40-1,37 (1Н, м). m/z (ES+, 70B) 524,0 (MH+).After hydrolysis of the compound of Example 89 (525 mg, 0.95 mmol) with lithium hydroxide (80 mg, 1.7 mmol) by the method described in Example 2, the desired compound (412 mg, 0.79 mol, 83%) was obtained. δH (DMSO d 6 , 390K) 10.40 (1H, s), 8.68 (2H, s), 8.30 (1H, broad s), 7.55 (2H, d, J 5.8 Hz ), 7.27 (2H, d, J 5.8 Hz), 4.63 (1H, m), 3.80-3.73 (2H, m), 3.69-3.61 (2H, m ), 3.26 (1H, dd, J 4.9, 14.1 Hz), 3.07 (1H, dd, J 9.1, 14.1 Hz), 1.97-1.90 (2H, m), 1.51-1.48 (1H, m), 1.40-1.37 (1H, m). m / z (ES + , 70B) 524.0 (MH + ).
ПРИМЕР 91EXAMPLE 91
(2S)-этил-2-[(2-хлор-3-оксоспиро[3,6]дек-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат(2S) -ethyl-2 - [(2-chloro-3-oxospiro [3,6] dec-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate
Целевое соединение в виде белого порошка (625 мг, 1,11 ммоль, 74%) получали способом, описанным в примере 89, из соединения примера 45 (800 мг, 1,51 ммоль) и N-хлорсукцинимида (222 мг, 1,66 ммоль). δН (ДМСО d6, 390К) 10,40 (1Н, с), 8,70 (2Н, с), 8,11 (1Н, с ушир.), 7,57 (2Н, с ушир.), 7,29 (2Н, д, J 8,3 Гц), 4,68 (1Н, м), 4,24 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,28 (1Н, дд, J 5,5, 14,3 Гц), 3,12 (1Н, дд, J 9,1, 14,3 Гц), 1,82-1,52 (12Н, м), 1,27 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES+, 70B) 566,0 (MH+).The target compound in the form of a white powder (625 mg, 1.11 mmol, 74%) was obtained by the method described in example 89 from the compound of example 45 (800 mg, 1.51 mmol) and N-chlorosuccinimide (222 mg, 1.66 mmol). δH (DMSO d 6 , 390K) 10.40 (1H, s), 8.70 (2H, s), 8.11 (1H, s broad), 7.57 (2H, s broad), 7, 29 (2H, d, J 8.3 Hz), 4.68 (1H, m), 4.24 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.28 (1H, dd, J 5.5, 14.3 Hz), 3.12 (1H, dd, J 9.1, 14.3 Hz), 1.82-1.52 (12H, m), 1.27 (3H, t, J 7.1 Hz). m / z (ES + , 70B) 566.0 (MH + ).
ПРИМЕР 92EXAMPLE 92
(2S)-2-[(2-хлор-3-оксоспиро[3,6]дек-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота(2S) -2 - [(2-chloro-3-oxospiro [3,6] dec-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
После гидролиза соединения примера 91 (600 мг, 1,07 ммоль) гидроксидом лития (80 мг, 1,7 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение (512 мг, 0,95 моль, 89%). δН (ДМСО d6, 390К) 10,37 (1Н, с), 8,67 (2Н, с), 7,52 (2Н, м), 7,25 (2Н, д, J 8,3 Гц), 4,44 (1Н, м), 3,22 (1Н, дд, J 5,2, 14,0 Гц), 3,13 (1Н, дд, J 8,0, 13,9 Гц), 1,98-1,41 (12Н, м). m/z (ES+, 70B) 536,0 (MH+).After hydrolysis of the compound of Example 91 (600 mg, 1.07 mmol) with lithium hydroxide (80 mg, 1.7 mmol) by the method described in Example 2, the desired compound (512 mg, 0.95 mol, 89%) was obtained. δH (DMSO d 6 , 390K) 10.37 (1H, s), 8.67 (2H, s), 7.52 (2H, m), 7.25 (2H, d, J 8.3 Hz), 4.44 (1H, m), 3.22 (1H, dd, J 5.2, 14.0 Hz), 3.13 (1H, dd, J 8.0, 13.9 Hz), 1.98 -1.41 (12H, m). m / z (ES + , 70B) 536.0 (MH + ).
ПРИМЕР 93EXAMPLE 93
(2S)-этил-2-[4,4-диметил-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-илсульфанил)-3-оксоциклобут-1-ениламино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат(2S) -ethyl-2- [4,4-dimethyl-2- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylsulfanyl) -3-oxocyclobut-1-enylamino] -3- {4 - [(3,5 -dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate
Перемешиваемый раствор соединения примера 5 (1,03 г, 2,16 ммоль) в ТГФ (50 мл) при комнатной температуре обрабатывали суспензией 1-метил-1Н-тетразол-5-илсульфанилхлорида (360 мг, 2,4 ммоль) в DCM (2 мл). Через 30 мин неочищенную реакционную смесь распределяли между EtOAc (150 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Органическую фазу удаляли, промывали раствором соли (100 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. После хроматографии (SiO2; EtOAc) получали целевое соединение в виде белого порошка (1,12 г, 1,89 ммоль, 88%). δН (ДМСО d6, 390К) 10,40 (1Н, с), 9,08 (1Н, д, J 2,6 Гц), 8,67 (2Н, с), 7,55 (2Н, д, J 6,2 Гц), 7,24 (2Н, д, J 6,2 Гц), 5,06 (1Н, м), 4,17 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 4,05 (3Н, с), 3,27 (1Н, дд, J 5,5, 14,2 Гц), 3,12 (1Н, дд, J 8,9, 14,2 Гц), 1,23 (3Н, с), 1,22 (3Н, т, J 7,1 Гц), 1,20 (3Н, с). m/z (ES+, 70B) 590,0 (MH+).A stirred solution of the compound of Example 5 (1.03 g, 2.16 mmol) in THF (50 ml) was treated at room temperature with a suspension of 1-methyl-1H-tetrazol-5-ylsulfanyl chloride (360 mg, 2.4 mmol) in DCM ( 2 ml). After 30 minutes, the crude reaction mixture was partitioned between EtOAc (150 ml) and saturated aqueous sodium bicarbonate (100 ml). The organic phase was removed, washed with brine (100 ml), dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo. Chromatography (SiO 2 ; EtOAc) gave the title compound as a white powder (1.12 g, 1.89 mmol, 88%). δH (DMSO d 6 , 390K) 10.40 (1H, s), 9.08 (1H, d, J 2.6 Hz), 8.67 (2H, s), 7.55 (2H, d, J 6.2 Hz), 7.24 (2H, d, J 6.2 Hz), 5.06 (1H, m), 4.17 (2H, q, J 7.1 Hz), 4.05 (3H , s), 3.27 (1H, dd, J 5.5, 14.2 Hz), 3.12 (1H, dd, J 8.9, 14.2 Hz), 1.23 (3H, s) 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz); 1.20 (3H, s). m / z (ES + , 70B) 590.0 (MH + ).
ПРИМЕР 94EXAMPLE 94
(2S)-2-[4,4-диметил-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-илсульфанил)-3-оксоциклобут-1-ениламино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота(2S) -2- [4,4-dimethyl-2- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylsulfanyl) -3-oxocyclobut-1-enylamino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl ) amino] phenyl} propanoic acid
После гидролиза соединения примера 93 (640 мг, 1,08 ммоль) гидроксидом лития (80 мг, 1,7 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение (517 мг, 0,92 моль, 85%). δН (ДМСО d6, 390К) 10,41 (1Н, с), 9,35 (1Н, д, J 2,6 Гц), 8,67 (2Н, с), 7,51 (2Н, д, J 5,9 Гц), 7,22 (2Н, д, J 7,5 Гц), 4,93 (1Н, м), 3,97 (3Н, с), 3,26 (1Н, дд, J 5,5, 14,2 Гц), 3,09 (1Н, дд, J 8,9, 14,2 Гц), 1,17 (3Н, с), 1,10 (3Н, с). m/z (ES+, 70B) 562,0 (MH+).After hydrolysis of the compound of Example 93 (640 mg, 1.08 mmol) with lithium hydroxide (80 mg, 1.7 mmol) by the method described in Example 2, the desired compound (517 mg, 0.92 mol, 85%) was obtained. δH (DMSO d 6 , 390K) 10.41 (1H, s), 9.35 (1H, d, J 2.6 Hz), 8.67 (2H, s), 7.51 (2H, d, J 5.9 Hz), 7.22 (2H, d, J 7.5 Hz), 4.93 (1H, m), 3.97 (3H, s), 3.26 (1H, dd, J 5, 5, 14.2 Hz), 3.09 (1H, dd, J 8.9, 14.2 Hz), 1.17 (3H, s), 1.10 (3H, s). m / z (ES + , 70B) 562.0 (MH + ).
ПРИМЕР 95EXAMPLE 95
(2S)-этил-2-[(3,7,7-триоксо-7λ6-тиаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат(2S) -ethyl-2 - [(3,7,7-trioxo-7λ 6 -thiaspiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5 -dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate
Целевое соединение в виде белого порошка (712 мг, 1,25 ммоль, 23%) получали из промежуточного соединения 45 (1,1 г, 5,4 ммоль) и свободного основания промежуточного соединения 27 (2,08 мг, 5,5 ммоль) способом, описанным в примере 11. δН (CDCl3, 300К) 8,51 (1Н, с), 8,33 (2Н, с), 7,37 (2Н, д, J 8,2 Гц), 6,96 (2Н, д, J 8,2 Гц), 4,25 (1Н, с), 4,10 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 4,01 (1Н, м), 3,40-3,33 (2Н, м), 3,06 (1Н, дд, J 4,5, 14,2 Гц), 2,90 (1Н, дд, J 14,1, 8,0 Гц), 2,79-2,75 (2Н, м), 2,38-2,31 (2Н, м), 1,99-1,96 (1Н, м), 1,86-1,81 (1Н, м), 1,16 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES+, 70B) 565,9 (MH+).The target compound in the form of a white powder (712 mg, 1.25 mmol, 23%) was obtained from intermediate 45 (1.1 g, 5.4 mmol) and the free base of intermediate 27 (2.08 mg, 5.5 mmol ) by the method described in example 11. δH (CDCl 3 , 300K) 8.51 (1H, s), 8.33 (2H, s), 7.37 (2H, d, J 8.2 Hz), 6, 96 (2H, d, J 8.2 Hz), 4.25 (1H, s), 4.10 (2H, q, J 7.1 Hz), 4.01 (1H, m), 3.40 - 3.33 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J 4.5, 14.2 Hz), 2.90 (1H, dd, J 14.1, 8.0 Hz), 2.79 -2.75 (2H, m), 2.38-2.31 (2H, m), 1.99-1.96 (1H, m), 1.86-1.81 (1H, m), 1 16 (3H, t, J = 7.1 Hz). m / z (ES + , 70B) 565.9 (MH + ).
ПРИМЕР 96EXAMPLE 96
(2S)-этил-2-[(2-бром-3,7,7-триоксо-7λ6-тиаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат(2S) -ethyl-2 - [(2-bromo-3,7,7-trioxo-7λ 6 -thiaspiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4- [ (3,5-Dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate
Раствор соединения примера 95 (435 мг, 0,77 ммоль) в ТГФ (18 мл) при 0°С порциями обрабатывали N-бромсукцинимидом (151 мг, 0,85 ммоль). Через 10 мин реакционную смесь распределяли между EtOAc (100 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), органическую фазу удаляли, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. После хроматографии (SiO2, 50% EtOAc:гексаны) получали целевое соединение в виде белого порошка (411 мг, 0,64 ммоль, 83%). δН (ДМСО d6, 390К) 10,43 (1Н, с), 9,00 (1Н, д, J 8,4 Гц), 8,69 (2Н, с), 7,58 (2Н, д, J 6,8 Гц), 7,28 (2Н, д, J 6,8 Гц), 4,85 (1Н, м), 4,23 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,37-3,25 (3Н, м, перекрывающий), 3,13-3,03 (3Н, м, перекрывающий), 2,56-2,45 (2Н, м), 2,09-1,89 (2Н, м), 1,27 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES+, 70B) 645,9 (MH+).A solution of the compound of Example 95 (435 mg, 0.77 mmol) in THF (18 ml) at 0 ° C was treated in portions with N-bromosuccinimide (151 mg, 0.85 mmol). After 10 min, the reaction mixture was partitioned between EtOAc (100 ml) and saturated aqueous sodium bicarbonate (50 ml), the organic phase was removed, dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo. Chromatography (SiO 2 , 50% EtOAc: hexanes) gave the title compound as a white powder (411 mg, 0.64 mmol, 83%). δH (DMSO d 6 , 390K) 10.43 (1H, s), 9.00 (1H, d, J 8.4 Hz), 8.69 (2H, s), 7.58 (2H, d, J 6.8 Hz), 7.28 (2H, d, J 6.8 Hz), 4.85 (1H, m), 4.23 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.37-3 25 (3H, m, overlapping), 3.13-3.03 (3H, m, overlapping), 2.56-2.45 (2H, m), 2.09-1.89 (2H, m) 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz). m / z (ES + , 70B) 645.9 (MH + ).
ПРИМЕР 97EXAMPLE 97
(2S)-2-[(2-бром-3,7,7-триоксо-7λ6-тиаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота(2S) -2 - [(2-bromo-3,7,7-trioxo-7λ 6 -thiaspiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3 , 5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
После гидролиза соединения примера 96 (410 мг, 0,63 ммоль) гидроксидом лития (31 мг, 0,7 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение (371 мг, 0,60 моль, 95%). δН (ДМСО d6, 390К) 10,41 (1Н, с), 9,35 (1Н, д, J 2,6 Гц), 8,69 (2Н, с), 7,55 (2Н, д, J 6,7 Гц), 7,27 (2Н, д, J 6,7 Гц), 4,70 (1Н, м), 3,37-3,25 (5Н, м,), 3,05 (1Н, дд, J 5,4, 13,3 Гц), 2,3 (2Н, м), 2,02 (1Н, м), 1,92 (1Н, м). m/z (ES+, 70B) 617,8 (MH+).After hydrolysis of the compound of Example 96 (410 mg, 0.63 mmol) with lithium hydroxide (31 mg, 0.7 mmol) by the method described in Example 2, the target compound (371 mg, 0.60 mol, 95%) was obtained. δH (DMSO d 6 , 390K) 10.41 (1H, s), 9.35 (1H, d, J 2.6 Hz), 8.69 (2H, s), 7.55 (2H, d, J 6.7 Hz), 7.27 (2H, d, J 6.7 Hz), 4.70 (1H, m), 3.37-3.25 (5H, m,), 3.05 (1H, dd, J 5.4, 13.3 Hz), 2.3 (2H, m), 2.02 (1H, m), 1.92 (1H, m). m / z (ES + , 70B) 617.8 (MH + ).
ПРИМЕР 98EXAMPLE 98
(2S)-этил-2-[4,4-диметил-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-илсульфанил)-3-оксоциклобут-1-ениламино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат(2S) -ethyl-2- [4,4-dimethyl-2- (1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl) -3-oxocyclobut-1-enylamino] -3- {4 - [(3,5 -dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate
Целевое соединение в виде белого порошка (1,03 г, 1,75 ммоль, 83%) получали из соединения примера 5 (1,0 г, 2,1 ммоль) и 1-метил-1Н-имидазол-2-илсульфенилхлорида (340 мг, 2,3 ммоль) способом, описанным для получения соединения примера 93. δН (ДМСО d6, 390К) 10,84 (1Н, с), 9,19 (1Н, д, J 9,0 Гц), 8,79 (2Н, с), 7,53 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,23 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,21 (1Н, д, J 1,1 Гц), 6,88 (1Н, д, J 1,1 Гц), 5,46 (1Н, м), 4,16 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,62 (3Н, с), 3,26 (1Н, дд, J 5,2, 14,2 Гц), 3,06 (1Н, дд, J 8,9, 14,2 Гц), 1,20 (3Н, т, J 7,1 Гц), 1,09 (3Н, с), 0,97 (3Н, с). m/z (ES+, 70B) 590,0 (MH+).The target compound in the form of a white powder (1.03 g, 1.75 mmol, 83%) was obtained from the compound of Example 5 (1.0 g, 2.1 mmol) and 1-methyl-1H-imidazol-2-yl sulfenyl chloride (340 mg, 2.3 mmol) by the method described to obtain the compound of example 93. δH (DMSO d 6 , 390K) 10.84 (1H, s), 9.19 (1H, d, J 9.0 Hz), 8, 79 (2H, s), 7.53 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.23 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.21 (1H, d, J 1.1 Hz ), 6.88 (1H, d, J 1.1 Hz), 5.46 (1H, m), 4.16 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.62 (3H, s), 3.26 (1H, dd, J 5.2, 14.2 Hz), 3.06 (1H, dd, J 8.9, 14.2 Hz), 1.20 (3H, t, J 7.1 Hz), 1.09 (3H, s), 0.97 (3H, s). m / z (ES + , 70B) 590.0 (MH + ).
ПРИМЕР 99EXAMPLE 99
(2S)-2-[4,4-диметил-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-илсульфанил)-3-оксоциклобут-1-ениламино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота(2S) -2- [4,4-dimethyl-2- (1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl) -3-oxocyclobut-1-enylamino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl ) amino] phenyl} propanoic acid
После гидролиза соединения примера 98 (760 мг, 1,29 ммоль) гидроксидом лития (100 мг, 2,2 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение (412 мг, 0,74 моль, 57%). δН (ДМСО d6, 390К) 10,83 (1Н, с), 9,11 (1Н, д, J 9,0 Гц), 8,79 (2Н, с), 7,51 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,23 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,21 (1Н, д, J 1,1 Гц), 6,90 (1Н, д, J 1,1 Гц), 5,38 (1Н, м), 3,63 (3Н, с), 3,25 (1Н, дд, J 5,2, 14,2 Гц), 3,05 (1Н, дд, J 8,9, 14,2 Гц), 1,07 (3Н, с), 0,96 (3Н, с). m/z (ES+, 70B) 562,0 (MH+).After hydrolysis of the compound of Example 98 (760 mg, 1.29 mmol) with lithium hydroxide (100 mg, 2.2 mmol) by the method described in Example 2, the target compound (412 mg, 0.74 mol, 57%) was obtained. δH (DMSO d 6 , 390K) 10.83 (1H, s), 9.11 (1H, d, J 9.0 Hz), 8.79 (2H, s), 7.51 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.23 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.21 (1H, d, J 1.1 Hz), 6.90 (1H, d, J 1.1 Hz) , 5.38 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.25 (1H, dd, J 5.2, 14.2 Hz), 3.05 (1H, dd, J 8.9 , 14.2 Hz), 1.07 (3H, s), 0.96 (3H, s). m / z (ES + , 70B) 562.0 (MH + ).
ПРИМЕР 100EXAMPLE 100
(2S)-этил-2-[(3-тиоксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат(2S) -ethyl-2 - [(3-thioxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate
Раствор соединения примера 27 (700 мг, 1,36 ммоль) и реагента Лавессона [2,4-бис(4-метоксифенил)-1,2,3,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид](561 мг, 1,38 ммоль) в толуоле (25 мл) нагревали до 80°С в течение 24 час. Затем неочищенную реакционную смесь распределяли между EtOAc (100 мл) и раствором соли (100 мл). Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. После хроматографии (SiO2; EtOAc) получали целевое соединение в виде желтого порошка (621 мг, 1,17 ммоль, 86%). δН (ДМСО d6, 390К) 10,84 (1Н, с), 8,96 (1Н, д, J 8,9 Гц), 8,78 (2Н, с), 7,56 (2Н, д, J 7,9 Гц), 7,25 (2Н, д, J 7,9 Гц), 5,48 (1Н, c), 4,37 (1Н, м), 4,18 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,20 (1Н, дд, J 4,9, 13,9 Гц), 3,04 (1Н, дд, J 9,9, 13,9 Гц), 1,96-1,87 (2Н, м), 1,63-1,42 (8Н, м), 1,21 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z(ES+, 70B) 532,0, 534,0 (MH+).A solution of the compound of example 27 (700 mg, 1.36 mmol) and Lawesson's reagent [2,4-bis (4-methoxyphenyl) -1,2,3,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide] (561 mg, 1, 38 mmol) in toluene (25 ml) was heated to 80 ° C for 24 hours. The crude reaction mixture was then partitioned between EtOAc (100 ml) and brine (100 ml). The organic phase was separated, dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo. Chromatography (SiO 2 ; EtOAc) gave the title compound as a yellow powder (621 mg, 1.17 mmol, 86%). δH (DMSO d 6 , 390K) 10.84 (1H, s), 8.96 (1H, d, J 8.9 Hz), 8.78 (2H, s), 7.56 (2H, d, J 7.9 Hz), 7.25 (2H, d, J 7.9 Hz), 5.48 (1H, s), 4.37 (1H, m), 4.18 (2H, q, J 7, 1 Hz), 3.20 (1H, dd, J 4.9, 13.9 Hz), 3.04 (1H, dd, J 9.9, 13.9 Hz), 1.96-1.87 ( 2H, m), 1.63-1.42 (8H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz). m / z (ES + , 70B) 532.0, 534.0 (MH + ).
ПРИМЕР 101EXAMPLE 101
(2S)-2-[(3-тиоксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота(2S) -2 - [(3-thioxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
После гидролиза соединения примера 100 (340 мг, 0,66 ммоль) гидроксидом лития (30 мг, 0,67 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение (287 мг, 0,57 моль, 86%). δН (ДМСО d6, 390К) 10,84 (1Н, с), 8,87 (1Н, д, J 8,8 Гц), 8,77 (2Н, с), 7,54 (2Н, д, J 8,3 Гц), 7,24 (2Н, д, J 8,3 Гц), 5,45 (1Н, с), 4,23 (1Н, м), 3,21 (1Н, дд, J 4,4, 13,9 Гц), 3,00 (1Н, дд, J 9,9, 13,9 Гц), 1,96-1,87 (2Н, м), 1,67-1,41 (8Н, м). m/z (ES+, 70B) 562,0 (MH+).After hydrolysis of the compound of Example 100 (340 mg, 0.66 mmol) with lithium hydroxide (30 mg, 0.67 mmol) by the method described in Example 2, the target compound (287 mg, 0.57 mol, 86%) was obtained. δH (DMSO d 6 , 390K) 10.84 (1H, s), 8.87 (1H, d, J 8.8 Hz), 8.77 (2H, s), 7.54 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.24 (2H, d, J 8.3 Hz), 5.45 (1H, s), 4.23 (1H, m), 3.21 (1H, dd, J 4, 4, 13.9 Hz), 3.00 (1H, dd, J 9.9, 13.9 Hz), 1.96-1.87 (2H, m), 1.67-1.41 (8H, m). m / z (ES + , 70B) 562.0 (MH + ).
ПРИМЕР 102EXAMPLE 102
(2S)-2-[(3-оксоспиро[3,4]окт-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат(2S) -2 - [(3-oxospiro [3,4] oct-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate
Раствор 3-гидроксиспиро[3,4]окт-2-ен-1-она (330 мг, 2,39 ммоль) [полученного методом, описанным Wasserman H.H. et al., J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973)] и свободного основания промежуточного соединения 27 (911 мг, 2,39 ммоль) в DCM (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток хроматографировали (SiO2; EtOAc) с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (1,03 г, 2,05 ммоль, 86%). δН (CDCl3, 300К) 8,97 (1Н, с), 8,41 (2Н, с), 7,51 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,01 (2Н, д, J 8,5 Гц), 5,89 (1Н, д, J 7,5 Гц), 4,39 (1Н, с), 4,21 (3Н, нечеткий м), 3,15 (1Н, дд, J 5,3, 14,0 Гц), 3,03 (1Н, дд, J 5,8, 14,0 Гц), 1,74-1,49 (10Н, м), 1,27 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z(ES+, 70B) 502,0 (MH+).A solution of 3-hydroxyspiro [3,4] oct-2-en-1-one (330 mg, 2.39 mmol) [obtained by the method described by Wasserman HH et al., J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973)] and the free base of intermediate 27 (911 mg, 2.39 mmol) in DCM (5 ml) was stirred at room temperature for 48 hours. Volatiles were removed in vacuo and the residue was chromatographed. (SiO 2 ; EtOAc) to obtain the target compound as a white solid (1.03 g, 2.05 mmol, 86%). δH (CDCl 3 , 300K) 8.97 (1H, s), 8.41 (2H, s), 7.51 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.01 (2H, d, J 8 5 Hz), 5.89 (1H, d, J 7.5 Hz), 4.39 (1H, s), 4.21 (3H, fuzzy m), 3.15 (1H, dd, J 5, 3, 14.0 Hz), 3.03 (1H, dd, J 5.8, 14.0 Hz), 1.74-1.49 (10H, m), 1.27 (3H, t, J 7 , 1 Hz). m / z (ES + , 70B) 502.0 (MH + ).
ПРИМЕР 103EXAMPLE 103
(2S)-2-[(3-оксоспиро[3,4]окт-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота(2S) -2 - [(3-oxospiro [3,4] oct-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
После гидролиза соединения примера 102 (150 мг, 0,30 ммоль) гидроксидом лития (30 мг, 0,67 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение (112 мг, 0,23 моль, 79%). δН (ДМСО d6, 390К) 13,08 (1Н, с), 10,87 (1Н, с), 8,79 (2Н, с), 8,39 (1Н, д, J 8,5 Гц), 7,57 (2Н, д, J 8,2 Гц), 7,26 (2Н, д, J 8,2 Гц), 4,39 (1Н, с), 4,14 (1Н, м), 3,16 (1Н, дд, J 4,7, 13,8 Гц), 2,98 (1Н, дд, J 9,4, 13,8 Гц), 1,73-1,58 (10Н, м). m/z (ES+, 70B) 473,9 (MH+).After hydrolysis of the compound of Example 102 (150 mg, 0.30 mmol) with lithium hydroxide (30 mg, 0.67 mmol) by the method described in Example 2, the desired compound (112 mg, 0.23 mol, 79%) was obtained. δH (DMSO d 6 , 390K) 13.08 (1H, s), 10.87 (1H, s), 8.79 (2H, s), 8.39 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.57 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.26 (2H, d, J 8.2 Hz), 4.39 (1H, s), 4.14 (1H, m), 3, 16 (1H, dd, J 4.7, 13.8 Hz), 2.98 (1H, dd, J 9.4, 13.8 Hz), 1.73-1.58 (10H, m). m / z (ES + , 70B) 473.9 (MH + ).
ПРИМЕР 104EXAMPLE 104
(2S)-этил-2-[(2-хлор-3-оксоспиро[3,4]окт-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат(2S) -ethyl-2 - [(2-chloro-3-oxospiro [3,4] oct-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate
Целевое соединение в виде белого порошка (1,13 г, 2,1 ммоль, 84%) получали из соединения примера 102 (1,25 г, 2,49 ммоль) и N-хлорсукцинимида (333 мг, 2,7 ммоль) способом, описанным в примере 61. δН (ДМСО d6, 390К) 10,41 (1Н, с), 8,68 (2Н, с), 8,33 (1Н, д, J 5,9 Гц), 7,57 (2Н, м), 7,27 (2Н, м), 4,66 (1Н, м), 4,21 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,26 (1Н, дд, J 5,3, 14,1 Гц), 3,11 (1Н, дд, J 9,0, 14,1 Гц), 1,98-1,58 (10Н, м), 1,23 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES+, 70B) 535,9 (MH+).The target compound in the form of a white powder (1.13 g, 2.1 mmol, 84%) was obtained from the compound of Example 102 (1.25 g, 2.49 mmol) and N-chlorosuccinimide (333 mg, 2.7 mmol) by the method described in Example 61. δH (DMSO d 6 , 390K) 10.41 (1H, s), 8.68 (2H, s), 8.33 (1H, d, J 5.9 Hz), 7.57 (2H, m), 7.27 (2H, m), 4.66 (1H, m), 4.21 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.26 (1H, dd, J 5, 3, 14.1 Hz), 3.11 (1H, dd, J 9.0, 14.1 Hz), 1.98-1.58 (10H, m), 1.23 (3H, t, J 7 , 1 Hz). m / z (ES + , 70B) 535.9 (MH + ).
ПРИМЕР 105EXAMPLE 105
(2S)-2-[(2-хлор-3-оксоспиро[3,4]окт-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропановая кислота(2S) -2 - [(2-chloro-3-oxospiro [3,4] oct-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloropyridin-4-carbonyl) amino] phenyl} propanoic acid
После гидролиза соединения примера 104 (1,10 г, 2,05 ммоль) гидроксидом лития (100 мг, 2,2 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение (976 мг, 1,92 моль, 94%). δН (ДМСО d6, 390К) 10,41 (1Н, с), 8,69 (2Н, с), 8,26 (1Н, с), 7,57 (2Н, д, J 6,2 Гц), 7,28 (2Н, д, J 6,2 Гц), 4,61 (1Н, м), 3,26 (1Н, дд, J 5,0, 14,1 Гц), 3,08 (1Н, дд, J 9,1, 14,1 Гц), 1,92-1,60 (10Н, м). m/z (ES+, 70B) 509,9 (MH+).After hydrolysis of the compound of Example 104 (1.10 g, 2.05 mmol) with lithium hydroxide (100 mg, 2.2 mmol) by the method described in Example 2, the desired compound (976 mg, 1.92 mol, 94%) was obtained. δH (DMSO d 6 , 390K) 10.41 (1H, s), 8.69 (2H, s), 8.26 (1H, s), 7.57 (2H, d, J 6.2 Hz), 7.28 (2H, d, J 6.2 Hz), 4.61 (1H, m), 3.26 (1H, dd, J 5.0, 14.1 Hz), 3.08 (1H, dd , J 9.1, 14.1 Hz), 1.92-1.60 (10H, m). m / z (ES + , 70B) 509.9 (MH + ).
ПРИМЕР 106EXAMPLE 106
(2S)-этил-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,4]окт-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат(2S) -ethyl-2 - [(2-bromo-3-oxospiro [3,4] oct-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate
Раствор соединения примера 102 (1,25 г, 2,49 ммоль) в ТГФ (25 мл) при комнатной температуре обрабатывали N-бромсукцинимидом (443 мг, 2,49 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и органическую фазу отделяли, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. После хроматографии (SiO2, EtOAc) получали целевое соединение в виде белого порошка (1,27 г, 2,18 ммоль, 87%). δН (ДМСО d6, 390К) 10,43 (1Н, с), 8,69 (2Н, с), 8,42 (1Н, д, J 8,9 Гц), 7,58 (2Н, д, J 6,7 Гц), 7,29 (2Н, д, J 6,7 Гц), 4,77 (1Н, с), 4,22 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,26 (1Н, дд, J 5,4, 14,1 Гц), 3,12 (1Н, дд, J 9,0, 14,1 Гц), 1,98-1,62 (8Н, м), 1,25 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES+, 70B) 582,0 (MH+).A solution of the compound of Example 102 (1.25 g, 2.49 mmol) in THF (25 ml) was treated with N-bromosuccinimide (443 mg, 2.49 mmol) at room temperature. After 30 minutes, the reaction mixture was diluted with EtOAc (100 ml), washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (50 ml) and the organic phase was separated, dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo. Chromatography (SiO 2 , EtOAc) gave the title compound as a white powder (1.27 g, 2.18 mmol, 87%). δH (DMSO d 6 , 390K) 10.43 (1H, s), 8.69 (2H, s), 8.42 (1H, d, J 8.9 Hz), 7.58 (2H, d, J 6.7 Hz), 7.29 (2H, d, J 6.7 Hz), 4.77 (1H, s), 4.22 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.26 (1H , dd, J 5.4, 14.1 Hz), 3.12 (1H, dd, J 9.0, 14.1 Hz), 1.98-1.62 (8H, m), 1.25 ( 3H, t, J 7.1 Hz). m / z (ES + , 70B) 582.0 (MH + ).
ПРИМЕР 107EXAMPLE 107
(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,4]окт-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота(2S) -2 - [(2-bromo-3-oxospiro [3,4] oct-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
После гидролиза соединения примера 106 (900 мг, 1,54 ммоль) гидроксидом лития (100 мг, 2,2 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение (721 мг, 1,3 моль, 84%). δН (ДМСО d6, 390К) 10,39 (1Н, с), 8,68 (2Н, с), 8,12 (1Н, с ушир.), 7,54 (2Н, д, J 8,2 Гц), 7,27 (2Н, д, J 8,2 Гц), 4,64 (1Н, м), 3,25 (1Н, дд, J 5,1, 14,1 Гц), 3,11 (1Н, дд, J 8,6, 14,1 Гц), 1,92-1,62 (8Н, м). m/z (ES+, 70B) 553,9 (MH+).After hydrolysis of the compound of Example 106 (900 mg, 1.54 mmol) with lithium hydroxide (100 mg, 2.2 mmol) by the method described in Example 2, the target compound (721 mg, 1.3 mol, 84%) was obtained. δH (DMSO d 6 , 390K) 10.39 (1H, s), 8.68 (2H, s), 8.12 (1H, s broad), 7.54 (2H, d, J 8.2 Hz ), 7.27 (2H, d, J 8.2 Hz), 4.64 (1H, m), 3.25 (1H, dd, J 5.1, 14.1 Hz), 3.11 (1H dd, J = 8.6, 14.1 Hz), 1.92-1.62 (8H, m). m / z (ES + , 70B) 553.9 (MH + ).
ПРИМЕР 108EXAMPLE 108
(2S)-этил-2-[(2-метилсульфанил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат(2S) -ethyl-2 - [(2-methylsulfanyl-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate
К раствору соединения примера 27 (1,0 г, 1,94 ммоль) в ТГФ (25 мл) при комнатной температуре прикапывали раствор метансульфенилхлорида в DCM (2,13 мл, 1,0М) [полученного методом, описанным Still I.W.J., et al., J. Org. Chem., 1982, 47, 560]. Через 20 мин реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии (SiO2, 60% EtOAc:гексаны) получали целевое соединение в виде белого порошка (1,03 г, 1,83 ммоль, 94%). δН (ДМСО d6, 390К) 10,86 (1Н, с), 8,78 (2Н, с), 8,70 (1Н, д, J 9,2 Гц), 7,57 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,26 (2Н, д, J 8,4 Гц), 5,11 (1Н, м), 4,18 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,20 (1Н, дд, J 4,6, 13,9 Гц), 3,00 (1Н, дд, J 9,8, 13,9 Гц), 1,93 (3Н, с), 1,66-1,33 (10Н, м), 1,21 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES+, 70B) 562,1 (MH+).To a solution of the compound of Example 27 (1.0 g, 1.94 mmol) in THF (25 ml) at room temperature was added a solution of methanesulphenyl chloride in DCM (2.13 ml, 1.0 M) [obtained by the method described by Still IWJ, et al ., J. Org. Chem., 1982, 47, 560]. After 20 minutes, the reaction mixture was diluted with EtOAc (100 ml) and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (50 ml). The organic phase was separated, dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated in vacuo. Chromatography (SiO 2 , 60% EtOAc: hexanes) gave the title compound as a white powder (1.03 g, 1.83 mmol, 94%). δH (DMSO d 6 , 390K) 10.86 (1H, s), 8.78 (2H, s), 8.70 (1H, d, J 9.2 Hz), 7.57 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.26 (2H, d, J 8.4 Hz), 5.11 (1H, m), 4.18 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.20 (1H dd, J 4.6, 13.9 Hz), 3.00 (1H, dd, J 9.8, 13.9 Hz), 1.93 (3H, s), 1.66-1.33 ( 10H, m), 1.21 (3H, t, J 7.1 Hz). m / z (ES + , 70B) 562.1 (MH + ).
ПРИМЕР 109EXAMPLE 109
(2S)-2-[(2-метилсульфанил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-пропановая кислота(2S) -2 - [(2-methylsulfanyl-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
После гидролиза соединения примера 108 (600 мг, 1,07 ммоль) гидроксидом лития (100 мг, 2,2 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение в виде белого порошка (421 мг, 0,79 моль, 73%). δН (ДМСО d6, 390К) 10,84 (1Н, с), 8,77 (2Н, с), 8,44 (1Н, д, J 8,8 Гц), 7,54 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,23 (2Н, д, J 8,4 Гц), 4,90 (1Н, м), 3,19 (1Н, дд, J 4,4, 13,7 Гц), 2,98 (1Н, дд, J 9,1, 13,7 Гц), 1,93 (3Н, с), 1,79-1,54 (8Н, м), 1,36-1,22 (2Н, м). m/z (ES+, 70B) 534,0 (MH+).After hydrolysis of the compound of Example 108 (600 mg, 1.07 mmol) with lithium hydroxide (100 mg, 2.2 mmol) by the method described in Example 2, the target compound was obtained in the form of a white powder (421 mg, 0.79 mol, 73%) ) δH (DMSO d 6 , 390K) 10.84 (1H, s), 8.77 (2H, s), 8.44 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.54 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.23 (2H, d, J 8.4 Hz), 4.90 (1H, m), 3.19 (1H, dd, J 4.4, 13.7 Hz), 2 98 (1H, dd, J 9.1, 13.7 Hz), 1.93 (3H, s), 1.79-1.54 (8H, m), 1.36-1.22 (2H, m). m / z (ES + , 70B) 534.0 (MH + ).
ПРИМЕР 110EXAMPLE 110
(2S)-этил-2-[(2-фтор-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат(2S) -ethyl-2 - [(2-fluoro-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate
Раствор соединения примера 27 (2,02 г, 3,91 ммоль) в ТГФ (55 мл) обрабатывали реагентом Selectfluorтм (1,38 г, 3,89 ммоль) и нагревали до 70°С. Через 48 час реакционную смесь разбавляли EtOAc (300 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Органическую фазу сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии (SiO2, 60% EtOAc:гексаны) получали целевое соединение в виде белого порошка (1,87 г, 3,50 ммоль, 89%). δН (ДМСО d6, 390К) 10,89 (1Н, с), 8,81 (2Н, с), 8,47 (1Н, д, J 8,7 Гц), 7,59 (12Н, д, J 8,5 Гц), 7,27 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,26 (1Н, м), 4,19 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,21 (1Н, дд, J 4,9, 13,8 Гц), 2,98 (1Н, дд, J 9,8, 13,8 Гц), 1,70-1,38 (10Н, м), 1,22 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES+, 70B) 534,1 (MH+).A solution of the compound of Example 27 (2.02 g, 3.91 mmol) in THF (55 ml) was treated with Selectfluor ™ reagent (1.38 g, 3.89 mmol) and heated to 70 ° C. After 48 hours, the reaction mixture was diluted with EtOAc (300 ml) and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (50 ml). The organic phase was dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated in vacuo. Chromatography (SiO 2 , 60% EtOAc: hexanes) gave the title compound as a white powder (1.87 g, 3.50 mmol, 89%). δH (DMSO d 6 , 390K) 10.89 (1H, s), 8.81 (2H, s), 8.47 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.59 (12H, d, J 8.5 Hz), 7.27 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.26 (1H, m), 4.19 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.21 (1H dd, J 4.9, 13.8 Hz), 2.98 (1H, dd, J 9.8, 13.8 Hz), 1.70-1.38 (10H, m), 1.22 ( 3H, t, J 7.1 Hz). m / z (ES + , 70B) 534.1 (MH + ).
ПРИМЕР 111EXAMPLE 111
(2S)-2-(2-фтор-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота(2S) -2- (2-fluoro-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
После гидролиза соединения примера 110 (273 мг, 0,51 ммоль) гидроксидом лития (60 мг, 1,3 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение в виде белого порошка (197 мг, 0,39 моль, 76%). δН (ДМСО d6, 390К) 10,87 (1Н, с), 8,80 (2Н, с), 8,30 (1Н, д, J 8,7 Гц), 7,58 (2Н, д, J 8,2 Гц), 7,25 (2Н, д, J 8,2 Гц), 4,15 (1Н, м), 3,19 (1Н, дд, J 4,5, 13,8 Гц), 2,96 (1Н, дд, J 9,5, 13,8 Гц), 1,92-1,49 (8Н, м), 1,37-1,16 (2Н, м). m/z (ES+, 70B) 506,0 (MH+).After hydrolysis of the compound of Example 110 (273 mg, 0.51 mmol) with lithium hydroxide (60 mg, 1.3 mmol) by the method described in Example 2, the target compound was obtained in the form of a white powder (197 mg, 0.39 mol, 76% ) δH (DMSO d 6 , 390K) 10.87 (1H, s), 8.80 (2H, s), 8.30 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.58 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.25 (2H, d, J 8.2 Hz), 4.15 (1H, m), 3.19 (1H, dd, J 4.5, 13.8 Hz), 2 96 (1H, dd, J 9.5, 13.8 Hz), 1.92-1.49 (8H, m), 1.37-1.16 (2H, m). m / z (ES + , 70B) 506.0 (MH + ).
ПРИМЕР 112EXAMPLE 112
(2S)-2-[(2-фтор-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота(2S) -2 - [(2-fluoro-3-oxo-7-oxaspiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
Смесь соединения примера 38 (1,0 г, 1,93 ммоль) и реагента Selectfluorтм (1,0 г, 2,8 ммоль) в ТГФ (25 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 72 час. Затем неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Органическую фазу сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением смолы. Затем эту смолу снова растворяли в ТГФ (20 мл) и обрабатывали гидроксидом лития (80 мг, 1,78 ммоль) и водой (1 мл), после чего перемешивали в течение 24 час при комнатной температуре. Затем смесь подкисляли несколькими каплями АсОН, после чего концентрировали в вакууме и хроматографировали (SiO2, МеОН:DCM:АсОН:Н2О, 10:90:3:2), в результате чего получали целевое соединение в виде белого порошка (561 мг, 1,1 ммоль, 57%). δН (ДМСО d6, 390К) 10,89 (1Н, с), 8,80 (2Н, с), 8,58 (1Н, д, J 8,8 Гц), 7,59 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,27 (2Н, д, J 8,4 Гц), 4,23 (1Н, м), 3,76 (2Н, м), 3,60 (2Н, м), 3,23 (1Н, дд, J 4,4, 13,9 Гц), 2,96 (1Н, дд, J 9,8, 13,9 Гц), 1,98-1,93 (2Н, м), 1,47 (1Н, м), 1,30 (1Н, м). m/z (ES+, 70B) 508.0 (МН+).A mixture of the compound of Example 38 (1.0 g, 1.93 mmol) and Selectfluor ™ reagent (1.0 g, 2.8 mmol) in THF (25 ml) was refluxed for 72 hours. The crude reaction mixture was then diluted with EtOAc (100 ml) and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (50 ml). The organic phase was dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated in vacuo to give a gum. Then this resin was again dissolved in THF (20 ml) and treated with lithium hydroxide (80 mg, 1.78 mmol) and water (1 ml), after which it was stirred for 24 hours at room temperature. The mixture was then acidified with several drops of AcOH, then concentrated in vacuo and chromatographed (SiO 2 , MeOH: DCM: AcOH: H 2 O, 10: 90: 3: 2), whereby the target compound was obtained in the form of a white powder (561 mg 1.1 mmol, 57%). δH (DMSO d 6 , 390K) 10.89 (1H, s), 8.80 (2H, s), 8.58 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.59 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.27 (2H, d, J 8.4 Hz), 4.23 (1H, m), 3.76 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3, 23 (1H, dd, J 4.4, 13.9 Hz), 2.96 (1H, dd, J 9.8, 13.9 Hz), 1.98-1.93 (2H, m), 1 47 (1H, m), 1.30 (1H, m). m / z (ES + , 70B) 508.0 (MH + ).
ПРИМЕР 113EXAMPLE 113
(2S)-2-(2-фтор-4,4-диметил-3-оксоциклобут-1-ениламино1-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота(2S) -2- (2-fluoro-4,4-dimethyl-3-oxocyclobut-1-enylamino1-3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
Целевое соединение в виде белого порошка (1,13 г, 2,1 ммоль, 84%) получали из соединения примера 5 (1,25 г, 2,49 ммоль), реагента Selectfluor™ (1,0 г, 2,8 ммоль) и гидроксида лития (80 мг, 1,8 ммоль) способами, описанными в примерах 61 и 2. δН (ДМСО d6, 390К) 10.88 (1Н, с), 8.80 (2Н, с), 8.65 (1Н, д, J 8.7 Гц), 7.60 (2Н, д, J 8.2 Гц), 7.27 (2Н, д, J 8.2 Гц), 4.25 (1Н, м), 3.22 (1Н, дд, J 4.5, 13.9 Гц), 2.98 (1Н, дд, J 9.3, 13.9 Гц), 1.11 (3Н, с), 1.03 (3Н, с), m/z (ES+, 70B) 466.0 (МН+).The target compound in the form of a white powder (1.13 g, 2.1 mmol, 84%) was obtained from the compound of Example 5 (1.25 g, 2.49 mmol), Selectfluor ™ reagent (1.0 g, 2.8 mmol) ) and lithium hydroxide (80 mg, 1.8 mmol) by the methods described in examples 61 and 2. δH (DMSO d 6 , 390K) 10.88 (1H, s), 8.80 (2H, s), 8.65 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.60 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.27 (2H, d, J 8.2 Hz), 4.25 (1H, m), 3.22 (1H, dd, J 4.5, 13.9 Hz), 2.98 (1H , dd, J 9.3, 13.9 Hz), 1.11 (3H, s), 1.03 (3H, s), m / z (ES + , 70B) 466.0 (MH + ).
ПРИМЕР 114EXAMPLE 114
(2S)-2-[(4,4-диметил-2-метилсульфанил-3-оксоциклобут-1-енил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота(2S) -2 - [(4,4-dimethyl-2-methylsulfanyl-3-oxocyclobut-1-enyl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
Раствор соединения примера 5 (700 мг, 1,47 ммоль) в ТГФ (15 мл) обрабатывали при комнатной температуре 1,0 М раствором метансульфенилхлорида в DCM (1,5 мл, 1,5 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь распределяли между EtOAc (50 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (25 мл). После отделения органической фазы с последующей сушкой (MgSO4), фильтрацией и концентрированием в вакууме получали твердое вещество, которое имело чистоту приблизительно 90%. Это неочищенное твердое вещество снова растворяли в ТГФ (20 мл) и обрабатывали гидроксидом лития (60 мг, 1,3 ммоль) и водой (1 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 24 час. Реакционную смесь подкисляли несколькими каплями АсОН и концентрировали в вакууме. После хроматографии (SiO2, МеОН:DCM:АсОН:Н2О, 10:90:3:2) получали целевое соединение в виде белого порошка (289 мг, 0,59 ммоль, 40%). δН (ДМСО d6, 390К) 10,85 (1Н, с), 8,87 (1Н, д, J 9,2 Гц), 8,80 (2Н, с), 7,59 (2Н, д, J 8,0 Гц), 7,29 (2Н, д, J 8,0 Гц), 5,04 (1Н, м), 2,25 (1Н, дд, J 3,5, 13,5 Гц), 3,00 (1Н, дд, J 9,8, 13,5 Гц), 2,00 (3Н, с), 1,11 (3Н, с), 1,02 (3Н, с). m/z(ES+, 70B) 493,9 (MH+).A solution of the compound of Example 5 (700 mg, 1.47 mmol) in THF (15 ml) was treated at room temperature with a 1.0 M solution of methanesulphenyl chloride in DCM (1.5 ml, 1.5 mmol). After 30 minutes, the reaction mixture was partitioned between EtOAc (50 ml) and saturated aqueous sodium bicarbonate (25 ml). After separation of the organic phase, followed by drying (MgSO 4 ), filtration and concentration in vacuo, a solid was obtained which was approximately 90% pure. This crude solid was redissolved in THF (20 ml) and treated with lithium hydroxide (60 mg, 1.3 mmol) and water (1 ml), and then stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was acidified with several drops of AcOH and concentrated in vacuo. Chromatography (SiO 2 , MeOH: DCM: AcOH: H 2 O, 10: 90: 3: 2) gave the target compound as a white powder (289 mg, 0.59 mmol, 40%). δH (DMSO d 6 , 390K) 10.85 (1H, s), 8.87 (1H, d, J 9.2 Hz), 8.80 (2H, s), 7.59 (2H, d, J 8.0 Hz), 7.29 (2H, d, J 8.0 Hz), 5.04 (1H, m), 2.25 (1H, dd, J 3.5, 13.5 Hz), 3 00 (1H, dd, J 9.8, 13.5 Hz), 2.00 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.02 (3H, s). m / z (ES + , 70B) 493.9 (MH + ).
ПРИМЕР 115EXAMPLE 115
(2S)-2-[(2-изопропилсульфанил-4,4-диметил-3-оксоциклобут-1-енил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота(2S) -2 - [(2-isopropylsulfanyl-4,4-dimethyl-3-oxocyclobut-1-enyl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
Целевое соединение в виде светло-желтого порошка (305 мг, 0,58 ммоль, 39%) получали в две стадии из соединения примера 5 (700 мг, 1,47 ммоль), 1,0М раствора изопропилсульфенилхлорида в DCM (1,5 мл, 1,5 ммоль) и гидроксида лития (80 мг, 1,8 ммоль) способом, описанным в примере 114. δН (ДМСО d6, 390К) 13,24 (1Н, с ушир.), 10,87 (1Н, с), 8,92 (1Н, д, J 9,5 Гц), 8,80 (2Н, с), 7,58 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,28 (2Н, д, J 8,4 Гц), 5,16 (1Н, м), 3,22 (1Н, дд, J 3,9, 13,8 Гц), 2,97 (1Н, дд, J 9,7, 13,8 Гц), 2,67 (1Н, м), 1,14 (3Н, с), 1,06-1,04 (9Н, м). m/z (ES+, 70B) 522,0 (MH+).The target compound in the form of a light yellow powder (305 mg, 0.58 mmol, 39%) was obtained in two stages from the compound of Example 5 (700 mg, 1.47 mmol), a 1.0 M solution of isopropylsulfenyl chloride in DCM (1.5 ml , 1.5 mmol) and lithium hydroxide (80 mg, 1.8 mmol) by the method described in example 114. δH (DMSO d 6 , 390K) 13.24 (1H, broad), 10.87 (1H, s), 8.92 (1H, d, J 9.5 Hz), 8.80 (2H, s), 7.58 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.28 (2H, d, J 8.4 Hz), 5.16 (1H, m), 3.22 (1H, dd, J 3.9, 13.8 Hz), 2.97 (1H, dd, J 9.7, 13, 8 Hz), 2.67 (1H, m), 1.14 (3H, s), 1.06-1.04 (9H, m). m / z (ES + , 70B) 522.0 (MH + ).
ПРИМЕР 116EXAMPLE 116
(2S)-этил-2-[(2-изопропилсульфанил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат(2S) -ethyl-2 - [(2-isopropylsulfanyl-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate
К перемешиваемому раствору соединения примера 27 (1,0 г, 1,93 ммоль) в ТГФ (50 мл) при комнатной температуре прикапывали 1,0М раствора изопропилсульфенилхлорида в DCM до тех пор, пока реакционная смесь не приобретала стойкую желтую окраску. Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc (200 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии (SiO2, 100% EtOAc) получали целевое соединение в виде светло-желтого порошка (987 мг, 87%). δН (ДМСО d6, 390К) 10,85 (1Н, с), 8,79 (2Н, с), 8,73 (1Н, д, J 9,5 Гц), 7,56 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,25 (2Н, д, J 8,5 Гц), 5,20 (1Н, м), 4,17 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,18 (1Н, дд, J 4,3, 13,8 Гц), 2,97 (1Н, дд, J 10,2, 13,8 Гц), 2,65 (1Н, м), 1,73-1,57 (8Н, м), 1,36-1,33 (1Н, м), 1,21 (3Н, т, J 7,1 Гц), 1,17-1,14 (1Н, м), 1,02 (6Н, д, J 6,6 Гц). m/z (ES+, 70B) 590,0 (MH+).To a stirred solution of the compound of Example 27 (1.0 g, 1.93 mmol) in THF (50 ml), a 1.0 M solution of isopropylsulphenyl chloride in DCM was added dropwise at room temperature until the reaction mixture turned a stable yellow color. Then the reaction mixture was diluted with EtOAc (200 ml) and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (50 ml). The organic phase was separated, dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated in vacuo. Chromatography (SiO 2 , 100% EtOAc) gave the title compound as a light yellow powder (987 mg, 87%). δH (DMSO d 6 , 390K) 10.85 (1H, s), 8.79 (2H, s), 8.73 (1H, d, J 9.5 Hz), 7.56 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.25 (2H, d, J 8.5 Hz), 5.20 (1H, m), 4.17 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.18 (1H dd, J 4.3, 13.8 Hz), 2.97 (1 H, dd, J 10.2, 13.8 Hz), 2.65 (1 H, m), 1.73-1.57 ( 8H, m), 1.36-1.33 (1H, m), 1.21 (3H, t, J 7.1 Hz), 1.17-1.14 (1H, m), 1.02 ( 6H, d, J 6.6 Hz). m / z (ES + , 70B) 590.0 (MH + ).
ПРИМЕР 117EXAMPLE 117
(2S)-2-[(2-изопропилсульфанил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота(2S) -2 - [(2-isopropylsulfanyl-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
После гидролиза соединения примера 116 (400 мг, 0,68 ммоль) гидроксидом лития (100 мг, 2,2 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение в виде белого порошка (333 мг, 0,59 моль, 89%). δН (ДМСО d6, 390К) 10,84 (1Н, с), 8,78 (2Н, с), 8,62 (1Н, д, J 9,4 Гц), 7,55 (2Н, д, J 8,1 Гц), 7,25 (2Н, д, J 8,1 Гц), 5,12 (1Н, м), 3,20 (1Н, дд, J 3,6, 13,7 Гц), 2,94 (1Н, дд, J 10,2, 13,7 Гц), 2,62 (1Н, м), 1,91-1,64 (8Н, м), 1,59-1,56 (1Н, м), 1,36-1,33 (1Н, м), 1,02 (6Н, д, J 6,6 Гц). m/z (ES+, 70B) 562,0 (MH+).After hydrolysis of the compound of Example 116 (400 mg, 0.68 mmol) with lithium hydroxide (100 mg, 2.2 mmol) by the method described in Example 2, the target compound was obtained in the form of a white powder (333 mg, 0.59 mol, 89%) ) δH (DMSO d 6 , 390K) 10.84 (1H, s), 8.78 (2H, s), 8.62 (1H, d, J 9.4 Hz), 7.55 (2H, d, J 8.1 Hz), 7.25 (2H, d, J 8.1 Hz), 5.12 (1H, m), 3.20 (1H, dd, J 3.6, 13.7 Hz), 2 94 (1H, dd, J 10.2, 13.7 Hz), 2.62 (1H, m), 1.91-1.64 (8H, m), 1.59-1.56 (1H, m), 1.36-1.33 (1H, m), 1.02 (6H, d, J = 6.6 Hz). m / z (ES + , 70B) 562.0 (MH + ).
ПРИМЕР 118EXAMPLE 118
(2S)-этил-2-[(2-изопропилсульфанил-4,4-диметил-3-оксоциклобут-1-енил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропаноат(2S) -ethyl-2 - [(2-isopropylsulfanyl-4,4-dimethyl-3-oxocyclobut-1-enyl) amino] -3- [4 - ([2,7] naphthyridin-1-ylamino) phenyl] propanoate
Раствор 3-гидрокси-4,4-диметил-2-циклобутенона (333 мг, 2,97 ммоль) и промежуточного соединения 12 (1,0 г, 2,98 ммоль) в ТГФ (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 час. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток хроматографировали (SiO2; EtOAc) с получением 970 мг продукта реакции сочетания с чистотой приблизительно 90%. Это промежуточное соединение снова растворяли в ТГФ (35 мл) и обрабатывали 1,0М раствора изопропилсульфенилхлорида в DCM (3,0 мл, 3,0 ммоль) при комнатной температуре. Через 60 мин реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия (50 мл), органическую фазу сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии (SiO2, EtOAc) получали целевое соединение в виде белого порошка (817 мг, 1,62 ммоль, 54%). δН (ДМСО d6, 390К) 9,83 (1Н, с), 9,52 (1Н, с), 9,01 (1Н, д, J 9,4 Гц), 8,65 (1Н, д, J 5,7 Гц), 8,16 (1Н, д, J 5,7 Гц), 7,81 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,68 (1Н, д, J 5,7 Гц), 7,23 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,13 (1Н, д, J 5,7 Гц), 5,24 (1Н, м), 4,19 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,20 (1Н, дд, J 4,5, 13,8 Гц), 2,97 (1Н, дд, J 10,0, 13,8 Гц), 2,76 (1Н, м), 1,22 (3Н, т, J 7,1 Гц), 1,13 (3Н, с), 1,05 (6Н, д,J 6,7 Гц), 1,04 (3Н, с). m/z (ES+, 70B) 505,2 (MH+).A solution of 3-hydroxy-4,4-dimethyl-2-cyclobutenone (333 mg, 2.97 mmol) and intermediate 12 (1.0 g, 2.98 mmol) in THF (25 ml) was stirred at room temperature for 48 hours Volatiles were removed in vacuo and the residue was chromatographed (SiO 2 ; EtOAc) to give 970 mg of the coupling reaction product with a purity of approximately 90%. This intermediate was redissolved in THF (35 ml) and treated with a 1.0 M solution of isopropylsulphenyl chloride in DCM (3.0 ml, 3.0 mmol) at room temperature. After 60 minutes, the reaction mixture was diluted with EtOAc (100 ml) and washed with saturated aqueous sodium carbonate (50 ml), the organic phase was dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated in vacuo. Chromatography (SiO 2 , EtOAc) gave the title compound as a white powder (817 mg, 1.62 mmol, 54%). δH (DMSO d 6 , 390K) 9.83 (1H, s), 9.52 (1H, s), 9.01 (1H, d, J 9.4 Hz), 8.65 (1H, d, J 5.7 Hz), 8.16 (1H, d, J 5.7 Hz), 7.81 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.68 (1H, d, J 5.7 Hz) 7.23 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.13 (1H, d, J 5.7 Hz), 5.24 (1H, m), 4.19 (2H, q, J 7 , 1 Hz), 3.20 (1H, dd, J 4.5, 13.8 Hz), 2.97 (1H, dd, J 10.0, 13.8 Hz), 2.76 (1H, m ), 1.22 (3H, t, J 7.1 Hz), 1.13 (3H, s), 1.05 (6H, d, J 6.7 Hz), 1.04 (3H, s). m / z (ES + , 70B) 505.2 (MH + ).
ПРИМЕР 119EXAMPLE 119
(2S)-2-[(2-изопропилсульфанил-4,4-диметил-3-оксоциклобут-1-енил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропаноат(2S) -2 - [(2-isopropylsulfanyl-4,4-dimethyl-3-oxocyclobut-1-enyl) amino] -3- [4 - ([2,7] naphthyridin-1-ylamino) phenyl] propanoate
После гидролиза соединения примера 118 (400 мг, 0,79 ммоль) гидроксидом лития (100 мг, 2,2 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение в виде белого порошка (231 мг, 0,49 ммоль, 62%). δН (ДМСО d6, 390К) 9,83 (1Н, с), 9,51 (1Н, с), 8,89 (1Н, д, J 9,5 Гц), 8,65 (1Н, д, J 5,6 Гц), 8,15 (1Н, д, J 5,7 Гц), 7,78 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,22 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,11 (1Н, д, J 5,7 Гц), 5,16 (1Н, м), 3,21 (1Н, дд, J 4,1, 13,8 Гц), 2,94 (1Н, дд, J 6,7, 13,8 Гц), 2,75 (1Н, м), 1,13 (3Н, с), 1,06 (6Н, д, J 6,6 Гц), 1,03 (3Н, с). m/z (ES+, 70B) 477,1 (MH+).After hydrolysis of the compound of Example 118 (400 mg, 0.79 mmol) with lithium hydroxide (100 mg, 2.2 mmol) by the method described in Example 2, the target compound was obtained in the form of a white powder (231 mg, 0.49 mmol, 62% ) δH (DMSO d 6 , 390K) 9.83 (1H, s), 9.51 (1H, s), 8.89 (1H, d, J 9.5 Hz), 8.65 (1H, d, J 5.6 Hz), 8.15 (1H, d, J 5.7 Hz), 7.78 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.22 (2H, d, J 8.5 Hz) 7.11 (1H, d, J 5.7 Hz), 5.16 (1H, m), 3.21 (1H, dd, J 4.1, 13.8 Hz), 2.94 (1H, dd, J 6.7, 13.8 Hz), 2.75 (1H, m), 1.13 (3H, s), 1.06 (6H, d, J 6.6 Hz), 1.03 ( 3H, s). m / z (ES + , 70B) 477.1 (MH + ).
ПРИМЕР 120EXAMPLE 120
(2S)-этил-2-[(2-изопропилсульфанил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропаноат(2S) -ethyl-2 - [(2-isopropylsulfanyl-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- [4 - ([2,7] naphthyridin-1- ilamino) phenyl] propanoate
Целевое соединение в виде желтого порошка (931 мг, 1,71 ммоль, 58%) получали в две стадии из промежуточного соединения 12 (1,0 г, 2,98 ммоль), 1-кето-3-гидроксиспиро[3,5]нон-2-ена (452 мг, 2,97 ммоль) [полученного методом, описанным Wasserman H.H. et al., J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973)] и 1,0М раствора изопропилсульфенилхлорида в DCM (3,5 мл, 3,5 ммоль) способом, описанным в примере 118. (ДМСО d6, 390К) 9,89 (1Н, с), 9,58 (1Н, с), 8,82 (1Н, д, J 9,4 Гц), 8,71 (1Н, д, J 5,6 Гц), 8,21 (1Н, д, J 5,6 Гц), 7,85 (2Н, д, J 8,3 Гц), 7,74 (1Н, д, J 5,6 Гц), 7,28 (2Н, д, J 8,3 Гц), 7,18 (1Н, д, J 5,6 Гц), 5,31 (1Н, м), 4,24 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,24 (1Н, дд, J 4,1, 13,7 Гц), 3,03 (1Н, дд, J 10,3, 13,7 Гц), 2,80 (1Н, м), 1,80-1,71 (8Н, м), 1,46-1,43 (1Н, м), 1,28 (3Н, т, J 7,1 Гц), 1,24-1,21 (1Н, м), 1,11 (6Н, д, J 6,5 Гц). m/z (ES+, 70B) 545,2 (MH+).The target compound in the form of a yellow powder (931 mg, 1.71 mmol, 58%) was obtained in two stages from intermediate 12 (1.0 g, 2.98 mmol), 1-keto-3-hydroxyspiro [3,5] non-2-ena (452 mg, 2.97 mmol) [obtained by the method described by Wasserman HH et al., J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973)] and a 1.0 M solution of isopropylsulphenyl chloride in DCM (3.5 ml, 3.5 mmol) by the method described in Example 118. (DMSO d 6 , 390K) 9.89 (1H , s), 9.58 (1H, s), 8.82 (1H, d, J 9.4 Hz), 8.71 (1H, d, J 5.6 Hz), 8.21 (1H, d , J 5.6 Hz), 7.85 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.74 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.28 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.18 (1H, d, J 5.6 Hz), 5.31 (1H, m), 4.24 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.24 (1H, dd, J 4.1, 13.7 Hz), 3.03 (1H, dd, J 10.3, 13.7 Hz), 2.80 (1H, m), 1.80-1.71 (8H, m ), 1.46-1.43 (1H, m), 1.28 (3H, t, J 7.1 Hz), 1.24-1.21 (1H, m), 1.11 (6H, d , J 6.5 Hz). m / z (ES + , 70B) 545.2 (MH + ).
ПРИМЕР 121EXAMPLE 121
(2S)-2-[(2-изопропилсульфанил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропановая кислота(2S) -2 - [(2-isopropylsulfanyl-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- [4 - ([2,7] naphthyridin-1-ylamino) phenyl] propanoic acid
После гидролиза соединения примера 120 (900 мг, 1,62 ммоль) гидроксидом лития (150 мг, 3,3 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение в виде ярко-желтого порошка (790 мг, 1,53 моль, 94%). δН (ДМСО d6, 390К) 9,83 (1Н, с), 9,51 (1Н, с), 8,67 (1Н, д, J 5,6 Гц), 8,65 (1Н, д, J 5,6 Гц), 8,15 (1Н, д, J 5,7 Гц), 7,77 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,68 (1Н, д, J 5,7 Гц), 7,23 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,12 (1Н, д, J 5,7 Гц), 5,20 (1Н, м), 3,22 (1Н, дд, J 3,9, 13,8 Гц), 2,94 (1Н, дд, J 10,4, 13,8 Гц), 1,79-1,66 (8Н, м), 1,40-1,35 (1Н, м), 1,20-1,15 (1Н, м), 1,05 (3Н, д, J 6,3 Гц), 1,03 (3Н, д, J 6,3 Гц). m/z (ES+, 70B) 517,2 (MH+).After hydrolysis of the compound of Example 120 (900 mg, 1.62 mmol) with lithium hydroxide (150 mg, 3.3 mmol) by the method described in Example 2, the target compound was obtained in the form of a bright yellow powder (790 mg, 1.53 mol, 94%). δH (DMSO d 6 , 390K) 9.83 (1H, s), 9.51 (1H, s), 8.67 (1H, d, J 5.6 Hz), 8.65 (1H, d, J 5.6 Hz), 8.15 (1H, d, J 5.7 Hz), 7.77 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.68 (1H, d, J 5.7 Hz) 7.23 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.12 (1H, d, J 5.7 Hz), 5.20 (1H, m), 3.22 (1H, dd, J 3 9, 13.8 Hz), 2.94 (1H, dd, J 10.4, 13.8 Hz), 1.79-1.66 (8H, m), 1.40-1.35 (1H , m), 1.20-1.15 (1H, m), 1.05 (3H, d, J 6.3 Hz), 1.03 (3H, d, J 6.3 Hz). m / z (ES + , 70B) 517.2 (MH + ).
ПРИМЕР 122EXAMPLE 122
(2S)-этил-2-[(2-изопропилсульфанил-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропаноат(2S) -ethyl-2 - [(2-isopropylsulfanyl-3-oxo-7-oxaspiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- [4 - ([2,7] naphthyridin-1-ylamino) phenyl] propanoate
Целевое соединение в виде желтого порошка (1,15 г, 2,1 ммоль, 36%) получали в две стадии из промежуточного соединения 12 (1,96 г, 5,8 ммоль), 7-оксаспиро[3,5]нонан-1,3-диона (1,0 г, 6,5 ммоль) [полученного методом, описанным Wasserman H.H. et al., J. Org. Chem., 38, 1451-1455, (1973)] и 1,0М раствора изопропилсульфенилхлорида в DCM (5,4 мл, 5,4 ммоль) способом, описанным в примере 118. δН (ДМСО d6, 390К) 9,83 (1Н, с), 9,52 (1Н, с), 8,94 (1Н, д, J 9,5 Гц), 8,65 (1Н, д, J 5,6 Гц), 8,15 (1Н, д, J 5,7 Гц), 7,78 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,68 (1Н, д, J 5,6 Гц), 7,23 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,12 (1Н, д, J 5,7 Гц), 5,26 (1Н, м), 4,19 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,81-3,76 (2Н, м), 3,64-3,55 (2Н, м), 3,20 (1Н, дд, J 4,3, 13,8 Гц), 2,96 (1Н, дд, J 10,3, 13,8 Гц), 2,81-2,74 (1Н, м), 2,06-1,93 (2Н, м), 1,50-1,47 (1Н, м), 1,32-1,28 (1Н, м), 1,23 (3Н, т, J 7,1 Гц), 1,07 (3Н, д, J 6,6 Гц), 1,05 (3Н, д, J 6,6 Гц). m/z (ES+, 70B) 547,2 (MH+).The target compound in the form of a yellow powder (1.15 g, 2.1 mmol, 36%) was obtained in two stages from intermediate 12 (1.96 g, 5.8 mmol), 7-oxaspiro [3,5] nonane- 1,3-dione (1.0 g, 6.5 mmol) [obtained by the method described by Wasserman HH et al., J. Org. Chem., 38, 1451-1455, (1973)] and a 1.0 M solution of isopropylsulphenyl chloride in DCM (5.4 ml, 5.4 mmol) by the method described in Example 118. δH (DMSO d 6 , 390K) 9.83 (1H, s), 9.52 (1H, s), 8.94 (1H, d, J 9.5 Hz), 8.65 (1H, d, J 5.6 Hz), 8.15 (1H d, J 5.7 Hz), 7.78 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.68 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.23 (2H, d, J 8 5 Hz), 7.12 (1H, d, J 5.7 Hz), 5.26 (1H, m), 4.19 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.81-3, 76 (2H, m), 3.64-3.55 (2H, m), 3.20 (1H, dd, J 4.3, 13.8 Hz), 2.96 (1H, dd, J 10, 3, 13.8 Hz), 2.81-2.74 (1H, m), 2.06-1.93 (2H, m), 1.50-1.47 (1H, m), 1.32 -1.28 (1H, m), 1.23 (3H, t, J 7.1 Hz), 1.07 (3H, d, J 6.6 Hz), 1.05 (3H, d, J 6 , 6 Hz). m / z (ES + , 70B) 547.2 (MH + ).
ПРИМЕР 123EXAMPLE 123
(2S)-2-[(2-изопропилсульфанил-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропановая кислота(2S) -2 - [(2-isopropylsulfanyl-3-oxo-7-oxaspiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- [4 - ([2,7] naphthyridine- 1-ylamino) phenyl] propanoic acid
После гидролиза соединения примера 122 (906 мг, 1,66 ммоль) гидроксидом лития (150 мг, 3,3 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение в виде светло-желтого порошка (801 мг, 1,54 моль, 93%). δН (ДМСО d6, 390К) 9,82 (1Н, с), 9,51 (1Н, с), 8,86 (1Н, д, J 9,5 Гц), 8,65 (1Н, д, J 5,5 Гц), 8,14 (1Н, д, J 5,6 Гц), 7,76 (2Н, д, J 8,1 Гц), 7,68 (1Н, д, J 5,5 Гц), 7,28 (2Н, д, J 8,1 Гц), 7,12 (1Н, д, J 5,6 Гц), 5,24-5,19 (1Н, м), 3,78 (2Н, м), 3,61 (2Н, м), 3,21 (1Н, дд, J 3,5, 13,8 Гц), 2,91 (1Н, дд, J 10,7, 13,8 Гц), 2,77-2,71 (1Н, м), 2,05-1,91 (2Н, м), 1,49-1,46 (1Н, м), 1,30-1,26 (1Н, м), 1,07 (3Н, с), 1,03 (3Н, с). m/z (ES+, 70B) 519,1 (MH+).After hydrolysis of the compound of Example 122 (906 mg, 1.66 mmol) with lithium hydroxide (150 mg, 3.3 mmol) by the method described in Example 2, the target compound was obtained in the form of a light yellow powder (801 mg, 1.54 mol, 93%). δH (DMSO d 6 , 390K) 9.82 (1H, s), 9.51 (1H, s), 8.86 (1H, d, J 9.5 Hz), 8.65 (1H, d, J 5.5 Hz), 8.14 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.76 (2H, d, J 8.1 Hz), 7.68 (1H, d, J 5.5 Hz) 7.28 (2H, d, J 8.1 Hz), 7.12 (1H, d, J 5.6 Hz), 5.24-5.19 (1H, m), 3.78 (2H, m), 3.61 (2H, m), 3.21 (1H, dd, J 3.5, 13.8 Hz), 2.91 (1H, dd, J 10.7, 13.8 Hz), 2.77-2.71 (1H, m), 2.05-1.91 (2H, m), 1.49-1.46 (1H, m), 1.30-1.26 (1H, m) ), 1.07 (3H, s), 1.03 (3H, s). m / z (ES + , 70B) 519.1 (MH + ).
ПРИМЕР 124EXAMPLE 124
(2S)-этил-2-[(3-оксоспиро[3,4]окта-1,6-диен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат(2S) -ethyl-2 - [(3-oxospiro [3,4] octa-1,6-dien-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate
Раствор промежуточного соединения 47 (1,0 г, 7,3 ммоль) и свободного основания промежуточного соединения 27 (2,48 г, 7,3 ммоль) в DCM (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 час. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток хроматографировали (SiO2; EtOAc) с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (2,14 г, 4,28 ммоль, 59%). δН (CDCl3, 300К) 9,02 (1Н, с), 8,38 (2Н, с), 7,49 (2Н, д, 8,5 Гц), 7,00 (2Н, д, J 8,5 Гц), 6,03 (1Н, д, J 7,8 Гц), 5,54 (2Н, с), 4,41 (1Н, с), 4,21 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 4,20 (1Н, м), 3,15 (1Н, дд, J 5,2, 14,0 Гц), 3,03 (1Н, дд, J 6,1, 14,0 Гц), 1,56-1,51 (2Н, м), 2,38-2,34 (2Н, м), 1,18 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES+, 70B) 500,0 (MH+).A solution of intermediate 47 (1.0 g, 7.3 mmol) and the free base of intermediate 27 (2.48 g, 7.3 mmol) in DCM (25 ml) was stirred at room temperature for 48 hours. Volatiles were removed in vacuo and the residue was chromatographed (SiO 2 ; EtOAc) to give the title compound as a white solid (2.14 g, 4.28 mmol, 59%). δH (CDCl 3 , 300K) 9.02 (1H, s), 8.38 (2H, s), 7.49 (2H, d, 8.5 Hz), 7.00 (2H, d, J 8, 5 Hz), 6.03 (1H, d, J 7.8 Hz), 5.54 (2H, s), 4.41 (1H, s), 4.21 (2H, q, J 7.1 Hz ), 4.20 (1H, m), 3.15 (1H, dd, J 5.2, 14.0 Hz), 3.03 (1H, dd, J 6.1, 14.0 Hz), 1 56-1.51 (2H, m), 2.38-2.34 (2H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz). m / z (ES + , 70B) 500.0 (MH + ).
ПРИМЕР 125EXAMPLE 125
(2S)-2-[(3-оксоспиро[3,4]окта-1,6-диен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота(2S) -2 - [(3-oxospiro [3,4] octa-1,6-dien-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
После гидролиза соединения примера 124 (970 мг, 1,94 ммоль) гидроксидом лития (100 мг, 2,2 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение (896 мг, 1,90 моль, 98%). δН (ДМСО d6, 390К) 10,87 (1Н, с), 8,80 (2Н, с), 8,45 (1Н, д, J 8,4 Гц), 7,57 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,27 (2Н, д, J 8,5 Гц), 5,63 (2Н, с), 4,41 (1Н, с), 4,11 (1Н, м), 3,17 (1Н, дд, J 4,8, 13,9 Гц), 2,98 (1Н, дд, J 9,3, 13,9 Гц), 2,46-2,42 (2Н, м), 2,36-2,25 (2Н, м). m/z (ES+, 70B) 471,9 (MH+).After hydrolysis of the compound of Example 124 (970 mg, 1.94 mmol) with lithium hydroxide (100 mg, 2.2 mmol) by the method described in Example 2, the desired compound (896 mg, 1.90 mol, 98%) was obtained. δH (DMSO d 6 , 390K) 10.87 (1H, s), 8.80 (2H, s), 8.45 (1H, d, J 8.4 Hz), 7.57 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.27 (2H, d, J 8.5 Hz), 5.63 (2H, s), 4.41 (1H, s), 4.11 (1H, m), 3, 17 (1H, dd, J 4.8, 13.9 Hz), 2.98 (1H, dd, J 9.3, 13.9 Hz), 2.46-2.42 (2H, m), 2 36-2.25 (2H, m). m / z (ES + , 70B) 471.9 (MH + ).
ПРИМЕР 126EXAMPLE 126
(2S)-этил-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,4]окта-1,6-диен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-пропаноат(2S) -ethyl-2 - [(2-bromo-3-oxospiro [3,4] octa-1,6-dien-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate
Целевое соединение в виде белого твердого вещества (116 мг, 0,20 ммоль, 50%) получали в результате бромирования соединения примера 124 (206 мг, 0,41 ммоль) N-бромсукцинимидом (75 мг, 0,57 ммоль). δН (ДМСО d6, 390К) 10,36 (1Н, с), 8,67 (2Н, с), 8,45 (1Н, д, J 9,0 Гц), 7,58 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,28 (2Н, д, J 8,5 Гц), 5,67-5,63 (2Н, м), 4,50 (1Н, с ушир.), 4,23 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,28 (1Н, дд, J 6,3, 14,1 Гц), 3,15 (1Н, дд, J 9,0, 14,1 Гц), 2,52-2,42 (4Н, м), 1,28 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z(ES+, 70B) 579,0 (MH+).The target compound as a white solid (116 mg, 0.20 mmol, 50%) was obtained by brominating the compound of Example 124 (206 mg, 0.41 mmol) with N-bromosuccinimide (75 mg, 0.57 mmol). δH (DMSO d 6 , 390K) 10.36 (1H, s), 8.67 (2H, s), 8.45 (1H, d, J 9.0 Hz), 7.58 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.28 (2H, d, J 8.5 Hz), 5.67-5.63 (2H, m), 4.50 (1H, broad), 4.23 (2H q, J, 7.1 Hz), 3.28 (1H, dd, J 6.3, 14.1 Hz), 3.15 (1H, dd, J 9.0, 14.1 Hz), 2, 52-2.42 (4H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz). m / z (ES + , 70B) 579.0 (MH + ).
ПРИМЕР 127EXAMPLE 127
(2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,4]окта-1,6-диен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота(2S) -2 - [(2-bromo-3-oxospiro [3,4] octa-1,6-dien-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
После гидролиза соединения примера 126 (190 мг, 0,33 ммоль) гидроксидом лития (60 мг, 1,3 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение (162 мг, 0,29 моль, 88%). δН (ДМСО d6, 390К) 10,89 (1Н, с), 9,09-9,04 (1Н, м), 8,81 (2Н, с), 7,62 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,29 (2Н, д, J 8,5 Гц), 5,69-5,60 (2Н, м), 4,72 (1Н, м), 3,03 (1Н, дд, J 9,0, 14,1 Гц), 2,98 (1Н, дд, J 6,7, 14,1 Гц), 2,62-2,20 (4Н, м). m/z (ES+, 70B) 551,8 (MH+).After hydrolysis of the compound of Example 126 (190 mg, 0.33 mmol) with lithium hydroxide (60 mg, 1.3 mmol) by the method described in Example 2, the target compound (162 mg, 0.29 mol, 88%) was obtained. δH (DMSO d 6 , 390K) 10.89 (1H, s), 9.09-9.04 (1H, m), 8.81 (2H, s), 7.62 (2H, d, J 8, 5 Hz), 7.29 (2H, d, J 8.5 Hz), 5.69-5.60 (2H, m), 4.72 (1H, m), 3.03 (1H, dd, J 9.0, 14.1 Hz), 2.98 (1H, dd, J 6.7, 14.1 Hz), 2.62-2.20 (4H, m). m / z (ES + , 70B) 551.8 (MH + ).
ПРИМЕР 128EXAMPLE 128
(2S)-этил-2-[(4,4-диметил-3-оксо-2-пентафторфенилсульфанилциклобут-1-енил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат(2S) -ethyl-2 - [(4,4-dimethyl-3-oxo-2-pentafluorophenylsulfanylcyclobut-1-enyl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate
Целевое соединение в виде белого порошка (459 мг, 0,68 ммоль, 64%) получали из соединения примера 5 (500 мг, 1,06 ммоль) и пентафторфенилсульфенилхлорида (273 мг, 1,17 ммоль) способом, описанным в примере 93. δН (CDCl3, 300К); 8,41 (2Н, с), 7,41 (2Н, д, J 8,4 Гц), 6,99 (2Н, д, J 8,4 Гц), 5,98 (1Н, д, J 8,8 Гц), 5,18-5,12 (1Н, м), 4,12 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,17 (1Н, дд, J 5,6, 14,1 Гц), 3,10 (1Н, дд, J 5,7, 14,1 Гц), 1,18 (3Н, т, J 7,1 Гц), 1,03 (3Н, с), 1,01 (3Н, с). m/z (ES+, 70B) 673,9 (MH+).The target compound in the form of a white powder (459 mg, 0.68 mmol, 64%) was obtained from the compound of example 5 (500 mg, 1.06 mmol) and pentafluorophenyl sulfenyl chloride (273 mg, 1.17 mmol) by the method described in example 93. δH (CDCl 3 , 300K); 8.41 (2H, s), 7.41 (2H, d, J 8.4 Hz), 6.99 (2H, d, J 8.4 Hz), 5.98 (1H, d, J 8, 8 Hz), 5.18-5.12 (1H, m), 4.12 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.17 (1H, dd, J 5.6, 14.1 Hz) , 3.10 (1H, dd, J 5.7, 14.1 Hz), 1.18 (3H, t, J 7.1 Hz), 1.03 (3H, s), 1.01 (3H, from). m / z (ES + , 70B) 673.9 (MH + ).
ПРИМЕР 129EXAMPLE 129
(2S)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-2-пентафторфенилсульфанилциклобут-1-енил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота(2S) -2 - [(4,4-dimethyl-3-oxo-2-pentafluorophenylsulfanylcyclobut-1-enyl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
После гидролиза соединения примера 128 (440 мг, 0,65 ммоль) гидроксидом лития (60 мг, 1,4 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение в виде белого порошка (372 мг, 0,57 моль, 88%). δН (ДМСО d6, 390К) 13,75 (1Н, ушир. с), 10,62 (1Н, с), 9,16 (1Н, д, J 9,5 Гц), 8,54 (2Н, с), 7,30 (2Н, д, J 8,5 Гц), 6,97 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,83-4,77 (1Н, м), 3,0 (1Н, дд, J 4,1, 14,0 Гц), 2,71 (1Н, дд, J 10,0, 14,0 Гц), 0,83 (3Н, с), 0,75 (3Н, с). m/z (ES+, 70B) 645,9 (MH+).After hydrolysis of the compound of Example 128 (440 mg, 0.65 mmol) with lithium hydroxide (60 mg, 1.4 mmol) by the method described in Example 2, the target compound was obtained in the form of a white powder (372 mg, 0.57 mol, 88% ) δH (DMSO d 6 , 390K) 13.75 (1H, br s), 10.62 (1H, s), 9.16 (1H, d, J 9.5 Hz), 8.54 (2H, s ), 7.30 (2H, d, J 8.5 Hz), 6.97 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.83-4.77 (1H, m), 3.0 (1H , dd, J 4.1, 14.0 Hz), 2.71 (1H, dd, J 10.0, 14.0 Hz), 0.83 (3H, s), 0.75 (3H, s) . m / z (ES + , 70B) 645.9 (MH + ).
ПРИМЕР 130EXAMPLE 130
(2S)-этил-2-(4,4-диметил-3-оксо-2-пиразин-2-илциклобут-1-ениламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-пропаноат(2S) -ethyl-2- (4,4-dimethyl-3-oxo-2-pyrazin-2-ylcyclobut-1-enylamino) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} - propanoate
Раствор, содержащий винилиодид (500 мг, 0,81 ммоль), дихлорид палладия (14 мг), трифениларсин (101 мг), 2-трибутилолово-1,4-пиридазин (307 мг) и иодид меди (15 мг) в ДМФ, нагревали до 95°С в течение 3 час. Затем реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и EtOAc (100 мл). Органическую фазу удаляли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии (SiO2, 50% EtOAc:гексаны) получали целевое соединение (127 мг, 0,23 ммоль, 28%). δН (CDCl3, 330К); 9,51 (1Н, с), 8,72 (1Н, с), 8,26 (1Н, м), 8,11 (1Н, д, J 2,7 Гц), 7,97 (1Н, д, J 10,9 Гц), 7,54 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,24-4,15 (3Н, м), 3,18 (1Н, дд, J 5,2, 13,9 Гц), 3,11 (1Н, дд, J 4,6, 13,9 Гц), 1,23 (3Н, т, J 7,1 Гц), 1,22 (3Н, с), 0,98 (3Н, с). m/z (ES+, 70B) 554,1 (MH+).A solution containing vinyl iodide (500 mg, 0.81 mmol), palladium dichloride (14 mg), triphenylarsine (101 mg), 2-tributyltin-1,4-pyridazine (307 mg) and copper iodide (15 mg) in DMF, heated to 95 ° C for 3 hours. Then the reaction mixture was diluted with saturated aqueous sodium bicarbonate (50 ml) and EtOAc (100 ml). The organic phase was removed, dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated in vacuo. Chromatography (SiO 2 , 50% EtOAc: hexanes) gave the title compound (127 mg, 0.23 mmol, 28%). δH (CDCl 3 , 330K); 9.51 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.26 (1H, m), 8.11 (1H, d, J 2.7 Hz), 7.97 (1H, d, J 10.9 Hz), 7.54 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.24-4.15 (3H, m), 3.18 (1H, dd, J 5.2, 13, 9 Hz), 3.11 (1H, dd, J 4.6, 13.9 Hz), 1.23 (3H, t, J 7.1 Hz), 1.22 (3H, s), 0.98 (3H, s). m / z (ES + , 70B) 554.1 (MH + ).
ПРИМЕР 131EXAMPLE 131
(2S)-2-(4,4-диметил-3-оксо-2-пиразин-2-илциклобут-1-енил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат(2S) -2- (4,4-dimethyl-3-oxo-2-pyrazin-2-ylcyclobut-1-enyl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate
После гидролиза соединения примера 130 (50 мг, 0,09 ммоль) гидроксидом лития (10 мг, 0,23 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение в виде белого порошка (33 мг, 0,064 ммоль, 71%). ЖХМС указывала на присутствие двух отдельных атропоизомеров. δН (ДМСО, d6, 390К, 1 атропоизомер) 10,49 (1Н, с), 8,90 (1Н, ушир. м), 8,69 (2Н, с), 8,42 (1Н, ушир. м), 8,21 (1Н, ушир. м), 7,43 (2Н, д, J 8,3 Гц), 7,21 (2Н, д, J 8,3 Гц), 5,95 (1Н, ушир. с), 4,20 (1Н, м), 3,27-3,22 (1Н, м), 3,06 (1Н, м), 1,28 (3Н, с), 1,19 (3Н, с). m/z (ES+, 70B) 526,0 (MH+).After hydrolysis of the compound of Example 130 (50 mg, 0.09 mmol) with lithium hydroxide (10 mg, 0.23 mmol) by the method described in Example 2, the target compound was obtained in the form of a white powder (33 mg, 0.064 mmol, 71%). LCMS indicated the presence of two separate atropisomers. δH (DMSO, d 6 , 390K, 1 atropisomer) 10.49 (1H, s), 8.90 (1H, broad m), 8.69 (2H, s), 8.42 (1H, broad m ), 8.21 (1H, broad m), 7.43 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.21 (2H, d, J 8.3 Hz), 5.95 (1H, broad s), 4.20 (1H, m), 3.27-3.22 (1H, m), 3.06 (1H, m), 1.28 (3H, s), 1.19 (3H, from). m / z (ES + , 70B) 526.0 (MH + ).
ПРИМЕР 132EXAMPLE 132
(2S)-этил-2-[(4-метил-3-оксо-4-фенилциклобут-1-енил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат(2S) -ethyl-2 - [(4-methyl-3-oxo-4-phenylcyclobut-1-enyl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate
Целевое соединение, представляющее собой смесь диастереомеров примерно 1:1 (329 мг, 0,61 ммоль, 59%), получали в виде белого порошка из промежуточного соединения 49 (300 мг, 1,72 ммоль) и свободного основания промежуточного соединения 27 (400 мг, 1,04 ммоль) способом, описанным для получения соединения примера 11. δН (CDCl3, 300К) 10,95 (1Н, с), 10,88 (1Н, с), 8,89 (1Н, д, J 8,6 Гц), 8,81 (2Н, с), 8,80 (2Н, с), 8,74 (1Н, д, J 8,8 Гц), 7,63 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,59 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,34-7,10 (5Н, м), 6,89 (2Н, д, J 8,5 Гц), 6,85 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,71 и 4,66 (1Н, с), 4,48-4,42 и 4,38-4,33 (1Н, м), 4,21 (2Н, т, J 7,1 Гц), 3,31-3,01 (2Н, м), 1,52 и 1,42 (3Н, с), 1,25 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES+, 70B) 537,9 (MH+).The target compound, which is a mixture of diastereomers of about 1: 1 (329 mg, 0.61 mmol, 59%), was obtained as a white powder from intermediate 49 (300 mg, 1.72 mmol) and the free base of intermediate 27 (400 mg, 1.04 mmol) by the method described to obtain the compound of example 11. δH (CDCl 3 , 300K) 10.95 (1H, s), 10.88 (1H, s), 8.89 (1H, d, J 8.6 Hz), 8.81 (2H, s), 8.80 (2H, s), 8.74 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.63 (2H, d, J 8, 5 Hz), 7.59 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.34-7.10 (5H, m), 6.89 (2H, d, J 8.5 Hz), 6.85 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.71 and 4.66 (1H, s), 4.48-4.42 and 4.38-4.33 (1H, m), 4.21 ( 2H, t, J 7.1 Hz), 3.31-3.01 (2H, m), 1.52 and 1.42 (3H, s), 1.25 (3H, t, J 7.1 Hz) ) m / z (ES + , 70B) 537.9 (MH + ).
ПРИМЕР 133EXAMPLE 133
(2S)-этил-2-[(4-метил-3-оксо-4-фенилциклобут-1-енил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат(2S) -ethyl-2 - [(4-methyl-3-oxo-4-phenylcyclobut-1-enyl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate
Соединение примера 132 (100 мг, 0,18 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, в результате чего получали целевое соединение в виде тонкодисперсного белого вещества, представляющего собой смесь диастереомеров, примерно 1:1 (79 мг, 0,15 ммоль, 86%). δН (ДМСО, d6, 390К) 10,95 и 10,88 (1Н, с), 8,82 и 8,81 (2Н, с), 8,65 (1Н, д, J 8,7 Гц), 7,63 и 7,59 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,23-7,10 (5Н, м), 6,88 и 6,85 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,70 и 4,63 (1Н, с), 4,36-4,25 и 4,25-4,23 (1Н, м), 3,31-3,00 (2Н, м), 1,41 и 1,25 (3Н, с). m/z (ES+, 70B) 509,9 (MH+).The compound of example 132 (100 mg, 0.18 mmol) was hydrolyzed by the method described in example 2, whereby the target compound was obtained in the form of a finely divided white substance, which is a mixture of diastereomers, about 1: 1 (79 mg, 0.15 mmol, 86%). δH (DMSO, d 6 , 390K) 10.95 and 10.88 (1H, s), 8.82 and 8.81 (2H, s), 8.65 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.63 and 7.59 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.23-7.10 (5H, m), 6.88 and 6.85 (2H, d, J 8.5 Hz) 4.70 and 4.63 (1H, s), 4.36-4.25 and 4.25-4.23 (1H, m), 3.31-3.00 (2H, m), 1, 41 and 1.25 (3H, s). m / z (ES + , 70B) 509.9 (MH + ).
ПРИМЕР 134EXAMPLE 134
(2S)-этил-2-[(7-ацетил-2-бром-3-оксо-7-азаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат(2S) -ethyl-2 - [(7-acetyl-2-bromo-3-oxo-7-azaspiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [( 3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate
Раствор соединения примера 51 (100 мг, 0,18 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре обрабатывали N-бромсукцинимидом (32 мг, 0,19 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл) и органическую фазу отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии (SiO2, EtOAc) получали целевое соединение в виде белого порошка (79 мг, 0,12 ммоль, 67%). δН (CDCl3, 300К); 9,54 (1Н, с), 8,65 (1Н, д, J 9,4 Гц), 8,19 (2Н, с), 7,49 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,07 (2Н, д, J 8,4 Гц), 4,91-4,81 (1Н, м), 4,11 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,49-3,44 (1Н, м), 3,25-2,66 (5Н, м), 1,89 (3Н, с), 1,86-1,25 (4Н, м), 1,18 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES+, 70B) 639,0 (MH+).A solution of the compound of Example 51 (100 mg, 0.18 mmol) in THF (10 ml) was treated with N-bromosuccinimide (32 mg, 0.19 mmol) at room temperature. After 30 minutes, the reaction mixture was diluted with EtOAc (50 ml), washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (30 ml) and the organic phase was separated, dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated in vacuo. Chromatography (SiO 2 , EtOAc) gave the title compound as a white powder (79 mg, 0.12 mmol, 67%). δH (CDCl 3 , 300K); 9.54 (1H, s), 8.65 (1H, d, J 9.4 Hz), 8.19 (2H, s), 7.49 (2H, d, J 8.4 Hz), 7, 07 (2H, d, J 8.4 Hz), 4.91-4.81 (1H, m), 4.11 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.49-3.44 (1H , m), 3.25-2.66 (5H, m), 1.89 (3H, s), 1.86-1.25 (4H, m), 1.18 (3H, t, J 7, 1 Hz). m / z (ES + , 70B) 639.0 (MH + ).
ПРИМЕР 135EXAMPLE 135
(2S)-2-[(7-ацетил-2-бром-3-оксо-7-азаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота(2S) -2 - [(7-acetyl-2-bromo-3-oxo-7-azaspiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3, 5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
Соединение примера 134 (50 мг, 0,078 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, в результате чего получали целевое соединение в виде белого порошка (21 мг, 0,034 ммоль, %). δН (ДМСО, d6, 390К) 10,38 (1Н, с), 8,96 (2Н, с), 7,57 (2Н, с ушир.), 7,28 (2Н, д, J 7,9 Гц), 4,78 (1Н, м), 3,99-3,96 (2Н, м), 3,30-3,06 (4Н, м), 2,00 (3Н, с), 1,94-1,84 (2Н, м), 1,48-1,21 (2Н, м). m/z (ES+, 70B) 610,9 (MH+).The compound of Example 134 (50 mg, 0.078 mmol) was hydrolyzed by the method described in Example 2, whereby the target compound was obtained in the form of a white powder (21 mg, 0.034 mmol,%). δH (DMSO, d 6 , 390K) 10.38 (1H, s), 8.96 (2H, s), 7.57 (2H, s broad), 7.28 (2H, d, J 7.9 Hz), 4.78 (1H, m), 3.99-3.96 (2H, m), 3.30-3.06 (4H, m), 2.00 (3H, s), 1.94 -1.84 (2H, m), 1.48-1.21 (2H, m). m / z (ES + , 70B) 610.9 (MH + ).
ПРИМЕР 136EXAMPLE 136
Этил (2S)-2-(2-бензил-4,4-диметил-3-оксоциклобут-1-ениламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноатEthyl (2S) -2- (2-benzyl-4,4-dimethyl-3-oxocyclobut-1-enylamino) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate
Раствор свободной кислоты промежуточного соединения 27 (0,82 г, 2,1 ммоль) и промежуточного соединения 72 (0,48 г, 2,3 ммоль, 1,1 экв.) в нитрометане (8 мл) обрабатывали уксусной кислотой (1 капля). Полученную смесь нагревали до 100°С в течение 2 час, а затем распределяли между EtOAc (50 мл) и водой (25 мл), органические фазы отделяли, промывали водой (25 мл), Na2CO3 (25 мл, насыщенный водный) и раствором соли (25 мл), после чего сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырой пены. Эту пену очищали колоночной хроматографией (SiO2; градиентное элюирование смесью гексан:EtOAc - EtOAc, 1:1), в результате чего получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (0,71 г, 59%). δН ЯМР (ДМСО, d6, 400 М Гц) 10,87 (1Н, с), 8,81 (2Н, с), 8,38 (1Н, д, J 9,3 Гц), 7,53 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,33 (2Н, м), 7,15 (2Н, м), 7,09 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,03 (2Н, д, J 7,2 Гц), 4,15 (1Н, м), 4,04 (2Н, д кв, J 1,6, 7,1 Гц), 3,19 (2Н, м), 3,04 (1Н, дд, J 13,8, 5,0 Гц), 2,89 (1Н, дд, J 9,5, 4,8 Гц), 1,02-1,26 (8Н, м). m/z (ESI, 70B) (MH+) 566.A solution of the free acid of intermediate 27 (0.82 g, 2.1 mmol) and intermediate 72 (0.48 g, 2.3 mmol, 1.1 eq.) In nitromethane (8 ml) was treated with acetic acid (1 drop ) The resulting mixture was heated to 100 ° C for 2 hours, and then was distributed between EtOAc (50 ml) and water (25 ml), the organic phases were separated, washed with water (25 ml), Na 2 CO 3 (25 ml, saturated aqueous) and brine (25 ml), then dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated in vacuo to give a crude foam. This foam was purified by column chromatography (SiO 2 ; gradient elution with hexane: EtOAc - EtOAc, 1: 1), whereby the target compound was obtained as a white solid (0.71 g, 59%). δ H NMR (DMSO, d 6 , 400 M Hz) 10.87 (1H, s), 8.81 (2H, s), 8.38 (1H, d, J 9.3 Hz), 7.53 (2H d, J 8.4 Hz), 7.33 (2H, m), 7.15 (2H, m), 7.09 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.03 (2H, d , J 7.2 Hz), 4.15 (1H, m), 4.04 (2H, d q, J 1.6, 7.1 Hz), 3.19 (2H, m), 3.04 ( 1H, dd, J 13.8, 5.0 Hz), 2.89 (1H, dd, J 9.5, 4.8 Hz), 1.02-1.26 (8H, m). m / z (ESI, 70B) (MH + ) 566.
ПРИМЕР 137EXAMPLE 137
2-(2-бензил-4,4-диметил-3-оксоциклобут-1-ениламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота2- (2-benzyl-4,4-dimethyl-3-oxocyclobut-1-enylamino) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
К раствору соединения примера 136 (210 мг, 0,4 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли раствор гидрата гидроксида лития (25 мг, 0,6 ммоль, 1,5 экв.) в воде (1 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток снова растворяли в воде (15 мл) и промывали диэтиловым эфиром (10 мл). Водный раствор концентрировали приблизительно до 5 мл и подкисляли HCl (2М, водной) до рН 4. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой на воронке из спеченного стекла и диэтиловым эфиром, а затем сушили в вакууме с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (170 мг, 85%). δН (400 М Гц, ДМСО d6, 380К) 10,42 (1Н, ушир.), 8,70 (2Н, с), 7,64 (1Н, д, J 9,4 Гц), 7,52 (2Н, д, J 6,6 Гц), 7,25 (2Н, м), 7,13-7,18 (5Н, м), 4,13 (1Н, м), 3,26 (2Н, д, J 2,9 Гц), 3,13 (1Н, дд, J 14,0, 4,9 Гц), 2,97 (1Н, дд, J 14,0, 9,0 Гц), 1,12 (3Н, с), 1,09 (1Н, д, J 15,7 Гц). m/z (ESI, 70B) MH+ 538.To a solution of the compound of Example 136 (210 mg, 0.4 mmol) in THF (2 ml) was added a solution of lithium hydroxide hydrate (25 mg, 0.6 mmol, 1.5 eq.) In water (1 ml). The solution was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was again dissolved in water (15 ml) and washed with diethyl ether (10 ml). The aqueous solution was concentrated to approximately 5 ml and acidified with HCl (2M, aqueous) to pH 4. The resulting solid was filtered, washed with water on a sintered glass funnel and diethyl ether, and then dried in vacuum to obtain the target compound as a white solid ( 170 mg, 85%). δH (400 M Hz, DMSO d 6 , 380K) 10.42 (1H, broad), 8.70 (2H, s), 7.64 (1H, d, J 9.4 Hz), 7.52 ( 2H, d, J 6.6 Hz), 7.25 (2H, m), 7.13-7.18 (5H, m), 4.13 (1H, m), 3.26 (2H, d, J 2.9 Hz), 3.13 (1H, dd, J 14.0, 4.9 Hz), 2.97 (1H, dd, J 14.0, 9.0 Hz), 1.12 (3H , s), 1.09 (1H, d, J 15.7 Hz). m / z (ESI, 70B) MH + 538.
ПРИМЕР 138EXAMPLE 138
Изопропил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноатIsopropyl (2S) -2- (2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate
К раствору соединения примера 32 (0,5 г, 0,9 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли EDC (185 мг, 1,1 экв.), НОВТ (135 мг, 1,1 экв.) и изопропанол (0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 час, затем распределяли между EtOAc (100 мл) и водой (50 мл). Водный слой отделяли, а органические слои промывали водой (5×30 мл), раствором соли (30 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного твердого вещества. Это неочищенное вещество растирали с диэтиловым эфиром и получали целевое соединение в виде белого порошка (0,35 г, 65%). δН ЯМР (300 М Гц, ДМСО d6) 10,69 (1Н, ушир.), 8,68 (1Н, д, J 9,1 Гц), 8,60 (2Н, с), 7,39 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,08 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,78 (1Н, септет, J 6,3 Гц), 4,53 (1Н, м), 3,01 (1Н, дд, J 4,9, 13,8 Гц), 2,83 (1Н, дд, J 9,5, 13,9 Гц), 1,36-1,60 (9Н, м), 1,19 (1Н, д, J 12,7 Гц), 0,98-1,05 (6Н, дд). m/z (ESI, 70B) MH+ 608.To a solution of the compound of Example 32 (0.5 g, 0.9 mmol) in DMF (5 ml) was added EDC (185 mg, 1.1 eq.), HOBT (135 mg, 1.1 eq.) And isopropanol (0 5 ml). The mixture was stirred at room temperature for 48 hours, then partitioned between EtOAc (100 ml) and water (50 ml). The aqueous layer was separated, and the organic layers were washed with water (5 × 30 ml), brine (30 ml), dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated in vacuo to give a crude solid. This crude material was triturated with diethyl ether to give the title compound as a white powder (0.35 g, 65%). δH NMR (300 M Hz, DMSO d 6 ) 10.69 (1H, broad), 8.68 (1H, d, J 9.1 Hz), 8.60 (2H, s), 7.39 (2H , d, J 8.5 Hz), 7.08 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.78 (1H, septet, J 6.3 Hz), 4.53 (1H, m), 3 01 (1H, dd, J 4.9, 13.8 Hz), 2.83 (1H, dd, J 9.5, 13.9 Hz), 1.36-1.60 (9H, m), 1.19 (1H, d, J 12.7 Hz), 0.98-1.05 (6H, dd). m / z (ESI, 70B) MH + 608.
ПРИМЕР 139EXAMPLE 139
1-метилпиперидин-4-иловый эфир (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановой кислоты(2S) -2- (2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) 1-methylpiperidin-4-yl ester ) amino] phenyl} propanoic acid
С использованием процедуры, описанной для получения соединения примера 138, из соединения примера 32 (0,5 г, 0,89 ммоль), EDC (185 мг, 1,1 экв.), НОВТ (135 мг, 1,1 экв.), 4-гидрокси-1-метилпиперидина (0,5 мл) и ДМФ (2 мл) получали целевое соединение (0,21 г, 36%). δН ЯМР (300 М Гц, ДМСО d6) 11,01 (1Н, ушир.), 9,01 (1Н, д, J 9,4 Гц), 8,92 (2Н, с), 7,71 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,40 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,90 (1Н, ушир.), 3,33 (1Н, дд, J 13,8, 4,8 Гц), 3,16 (1Н, дд, J 13,8, 9,6 Гц), 2,55 (2Н, ушир.), 2,40 (2Н, ушир.), 2,24 (3Н, д, J 8,0 Гц), 1,64-1,95 (12Н, м), 1,50 (2Н, д, J 12,1 Гц), 1,23 (2Н, ушир.). m/z (ESI, 70B) MH+ 664.Using the procedure described for the preparation of the compound of Example 138, from the compound of Example 32 (0.5 g, 0.89 mmol), EDC (185 mg, 1.1 eq.), HOBT (135 mg, 1.1 eq.) , 4-hydroxy-1-methylpiperidine (0.5 ml) and DMF (2 ml) gave the target compound (0.21 g, 36%). δH NMR (300 M Hz, DMSO d 6 ) 11.01 (1H, broad), 9.01 (1H, d, J 9.4 Hz), 8.92 (2H, s), 7.71 (2H d, J 8.5 Hz), 7.40 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.90 (1H, broad), 3.33 (1H, dd, J 13.8, 4, 8 Hz), 3.16 (1H, dd, J 13.8, 9.6 Hz), 2.55 (2H, broad), 2.40 (2H, broad), 2.24 (3H, d , J 8.0 Hz), 1.64-1.95 (12H, m), 1.50 (2H, d, J 12.1 Hz), 1.23 (2H, broad). m / z (ESI, 70B) MH + 664.
ПРИМЕР 140EXAMPLE 140
Циклопентиловый эфир (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановой кислоты(2S) -2- (2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino-3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid cyclopentyl ester
С использованием процедуры, описанной для получения соединения примера 138, из соединения примера 32 (0,5 г, 0,89 ммоль), EDC (600 мг, 3 экв.), НОВТ (400 мг, 3 экв.), циклопентанола (0,5 мл) и ДМФ (5 мл) получали целевое соединение. δН ЯМР (400 М Гц, ДМСО d6) 10,88 (1Н, с), 8,85 (1Н, д, J 9,0 Гц), 8,78 (2Н, с), 7,58 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,26 (2Н, д, J 8,5 Гц), 5,15 (1Н, м), 4,71 (1Н, м), 3,18 (1Н, дд, J 5,2, 13,9 Гц), 3,02 (1Н, дд, J 9,5, 13,9 Гц), 1,17-1,84 (18Н, м), 1,14 (1Н, м). m/z (ESI, 70B) MH+ 634Using the procedure described for the preparation of the compound of Example 138, from the compound of Example 32 (0.5 g, 0.89 mmol), EDC (600 mg, 3 equiv.), HOBT (400 mg, 3 equiv.), Cyclopentanol (0 , 5 ml) and DMF (5 ml) received the target compound. δ H NMR (400 M Hz, DMSO d 6 ) 10.88 (1H, s), 8.85 (1H, d, J 9.0 Hz), 8.78 (2H, s), 7.58 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.26 (2H, d, J 8.5 Hz), 5.15 (1H, m), 4.71 (1H, m), 3.18 (1H, dd, J 5.2, 13.9 Hz), 3.02 (1H, dd, J 9.5, 13.9 Hz), 1.17-1.84 (18H, m), 1.14 (1H, m ) m / z (ESI, 70B) MH + 634
ПРИМЕР 141EXAMPLE 141
Тетрагидрофуран-3-иловый эфир (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановой кислоты(2S) -2- (2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino tetrahydrofuran-3-yl ester ] phenyl} propanoic acid
С использованием процедуры, описанной для получения соединения примера 138, из кислотного соединения примера 32 (0,5 г, 0,89 ммоль), EDC (600 мг, 3 экв.), НОВТ (400 мг, 3 экв.), (S)-3-гидрокситетрагидрофурана (0,5 мл) и диметилформамида (5 мл) получали целевое соединение. δН ЯМР (300 М Гц, ДМСО d6) 8,87 (1Н, д, J 8,9 Гц), 8,79 (2Н, с), 7,58 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,27 (2Н, д, J 8,5 Гц), 5,30 (1Н, м), 4,77 (1Н, м), 3,72-3,83 (3Н, м), 3,65 (1Н, д, J 10,4 Гц), 3,20 (1Н, дд, J 14,0, 5,1 Гц), 3,04 (1Н, дд, J 14,0, 9,7 Гц), 2,11-2,27 (1Н, м), 1,87-1,99 (1Н, м), 1,37-1,78 (9Н, м), 1,07-1,17 (1Н, м). m/z (ESI, 70B) MH+ 636.Using the procedure described for preparing the compound of Example 138, from the acidic compound of Example 32 (0.5 g, 0.89 mmol), EDC (600 mg, 3 equiv.), HOBT (400 mg, 3 equiv.), (S ) -3-hydroxytetrahydrofuran (0.5 ml) and dimethylformamide (5 ml) gave the target compound. δ H NMR (300 M Hz, DMSO d 6 ) 8.87 (1H, d, J 8.9 Hz), 8.79 (2H, s), 7.58 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.27 (2H, d, J 8.5 Hz), 5.30 (1H, m), 4.77 (1H, m), 3.72-3.83 (3H, m), 3.65 ( 1H, d, J 10.4 Hz), 3.20 (1H, dd, J 14.0, 5.1 Hz), 3.04 (1H, dd, J 14.0, 9.7 Hz), 2 , 11-2.27 (1H, m), 1.87-1.99 (1H, m), 1.37-1.78 (9H, m), 1.07-1.17 (1H, m) . m / z (ESI, 70B) MH + 636.
ПРИМЕР 142EXAMPLE 142
1-метилпирролидин-3-иловый эфир 2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановой кислоты2- (2-Bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl 1-methylpyrrolidin-3-yl ester } propanoic acid
С использованием процедуры, описанной для получения соединения примера 138, из соединения примера 32 (0,5 г, 0,89 ммоль), EDC (600 мг, 3 экв.), НОВТ (400 мг, 3 экв.), 1-метил-3-пирролидинола (0,6 мл) и ДМФ (5 мл) получали целевое соединение. δН ЯМР (400 М Гц, ДМСО d6) 10,88 (1Н, с), 8,87 (1Н, д, J 9,0 Гц), 8,78 (2Н, с), 7,58 (2Н, д, J 8,3 Гц), 7,26 (2Н, д, J 8,5 Гц), 5,13 (1Н, м), 4,74 (1Н, м), 3,16 (1Н, м), 3,04 (1Н, м), 2,43-2,73 (2Н, м), 2,07-2,26 (2Н, м), 1,55-1,75 (11Н, м), 1,11(1Н, м). m/z (ESI, 70B) MH+ 649.Using the procedure described for preparing the compound of Example 138, from the compound of Example 32 (0.5 g, 0.89 mmol), EDC (600 mg, 3 eq.), HOBT (400 mg, 3 eq.), 1-methyl -3-pyrrolidinol (0.6 ml) and DMF (5 ml) gave the target compound. δ H NMR (400 M Hz, DMSO d 6 ) 10.88 (1H, s), 8.87 (1H, d, J 9.0 Hz), 8.78 (2H, s), 7.58 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.26 (2H, d, J 8.5 Hz), 5.13 (1H, m), 4.74 (1H, m), 3.16 (1H, m) 3.04 (1H, m), 2.43-2.73 (2H, m), 2.07-2.26 (2H, m), 1.55-1.75 (11H, m), 1 11 (1H, m). m / z (ESI, 70B) MH + 649.
ПРИМЕР 143EXAMPLE 143
Фениловый эфир 2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропановой кислоты2- (2-Bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- {4 - [(3,5-dichloropyridin-4-carbonyl) amino] phenyl} propane phenyl ether acid
С использованием процедуры, описанной для получения соединения примера 138, из соединения примера 32 (0,5 г, 0,89 ммоль), EDC (500 мг, 2,6 экв.), НОВТ (350 мг, 2,6 экв.), фенола (0,5 г) и ДМФ (5 мл) получали целевое соединение (0,17 г, 29%). δН (300 М Гц, ДМСО d6) 11,10 (1Н, ушир.), 9,24 (1Н, д, J 8,8 Гц), 8,98 (2Н, с), 7,81 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,47-7,67 (5Н, с), 7,31 (2Н, дд, J 8,4, 0,9 Гц), 6,93 (1Н, д, J 8,1 Гц), 5,20 (1Н, ушир.), 3,59 (1Н, дд, J 9,3, 6,0 Гц), 3,40 (1Н, дд, J 14,0, 9,3 Гц), 1,60-1,97 (10Н, м). m/z (ESI, 70B) MH+ 644.Using the procedure described for the preparation of the compound of Example 138, from the compound of Example 32 (0.5 g, 0.89 mmol), EDC (500 mg, 2.6 eq.), HOBT (350 mg, 2.6 eq.) phenol (0.5 g) and DMF (5 ml) gave the target compound (0.17 g, 29%). δH (300 M Hz, DMSO d 6 ) 11.10 (1H, broad), 9.24 (1H, d, J 8.8 Hz), 8.98 (2H, s), 7.81 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.47-7.67 (5H, s), 7.31 (2H, dd, J 8.4, 0.9 Hz), 6.93 (1H, d, J 8.1 Hz), 5.20 (1H, broad), 3.59 (1H, dd, J 9.3, 6.0 Hz), 3.40 (1H, dd, J 14.0, 9, 3 Hz), 1.60-1.97 (10H, m). m / z (ESI, 70B) MH + 644.
ПРИМЕР 144EXAMPLE 144
Пиридин-4-илметиловый эфир 2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановой кислотыPyridin-4-ylmethyl ether 2- (2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
С использованием процедуры, описанной для получения соединения примера 138, из соединения примера 32 (0,60 г, 1,1 ммоль), EDC (222 мг, 1,1 экв.), НОВТ (162 мг, 1,1 экв.), 4-пиридинметанола (0,36 г, 3,2 ммоль) и ДМФ (5 мл) получали целевое соединение (0,48 г, 66%). δН ЯМР (400 М Гц, ДМСО d6, 380К) 10,43 (1Н, ушир.), 8,69 (2Н, с), 8,57 (2Н, д, J 6,0 Гц), 8,38 (2Н, д, J 8,1 Гц), 7,57 (2Н, м), 7,30 (4Н, м), 5,26 (2Н, с), 4,95 (1Н, ушир.), 3,32 (1Н, дд, J 14,2, 5,4 Гц), 3,17 (1Н, дд, J 14,1, 9,1 Гц), 1,46-1,71 (9Н, м), 1,21 (1Н, ушир. м). m/z (ESI, 70B) MH+ 657.Using the procedure described for the preparation of the compound of Example 138, from the compound of Example 32 (0.60 g, 1.1 mmol), EDC (222 mg, 1.1 eq.), HOBT (162 mg, 1.1 eq.) , 4-pyridinomethanol (0.36 g, 3.2 mmol) and DMF (5 ml) gave the target compound (0.48 g, 66%). δH NMR (400 M Hz, DMSO d 6 , 380K) 10.43 (1H, broad), 8.69 (2H, s), 8.57 (2H, d, J 6.0 Hz), 8.38 (2H, d, J 8.1 Hz), 7.57 (2H, m), 7.30 (4H, m), 5.26 (2H, s), 4.95 (1H, broad), 3 32 (1H, dd, J 14.2, 5.4 Hz), 3.17 (1H, dd, J 14.1, 9.1 Hz), 1.46-1.71 (9H, m), 1.21 (1H, broad m). m / z (ESI, 70B) MH + 657.
ПРИМЕР 145EXAMPLE 145
Метил (2S)-2-[(3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-(2,6-диметокси[1,1'-бифенил]-4-ил)пропаноатMethyl (2S) -2 - [(3-oxo-7-oxaspiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- (2,6-dimethoxy [1,1'-biphenyl] -4-yl) propanoate
С использованием процедуры, описанной для получения соединения примера 38, из метил (2S)-2-амино-3-(2,6-диметокси[1,1'-бифенил]-4-ил)пропаноата (2,0 г, 6,3 ммоль) и 7-оксаспиро[3,5]нонана-1,3-диона (1,1 г, 1,1 экв.) в DCM (30 мл) получали целевое соединение в виде белой пены (2,4 г, 86%). δН ЯМР (300 М Гц, ДМСО d6) 8,53 (1Н, д, J 8,7 Гц), 7,20-7,30 (3Н, м), 7,08 (2Н, д, J 8,1 Гц), 6,70 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,44 (1Н, с), 4,30 (1Н, м), 3,72 (3Н, с), 3,61 (6Н, с), 3,32 (1Н, дд, J 13,7, 5,0 Гц), 2,98 (1Н, дд, J 13,8, 10,1 Гц), 1,74-1,99 (2Н, м), 1,48 (1Н, д, J 13,6 Гц), 1,31 (1Н, д, J 13,0 Гц). m/z (ESI, 70B) MH+ 439.Using the procedure described for the preparation of the compound of Example 38, from methyl (2S) -2-amino-3- (2,6-dimethoxy [1,1'-biphenyl] -4-yl) propanoate (2.0 g, 6 , 3 mmol) and 7-oxaspiro [3,5] nonane-1,3-dione (1.1 g, 1.1 eq.) In DCM (30 ml), the title compound was obtained as a white foam (2.4 g , 86%). δ H NMR (300 M Hz, DMSO d 6 ) 8.53 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.20-7.30 (3H, m), 7.08 (2H, d, J 8, 1 Hz), 6.70 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.44 (1H, s), 4.30 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.61 ( 6H, s), 3.32 (1H, dd, J 13.7, 5.0 Hz), 2.98 (1H, dd, J 13.8, 10.1 Hz), 1.74-1.99 (2H, m), 1.48 (1H, d, J 13.6 Hz), 1.31 (1H, d, J 13.0 Hz). m / z (ESI, 70B) MH + 439.
ПРИМЕР 146EXAMPLE 146
Метил (2S)-2-{[2-(изопропилсульфанил)-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)]амино}-3-(2,6-диметокси[1,1'-бифенил]-4-ил)пропаноатMethyl (2S) -2 - {[2- (isopropylsulfanyl) -3-oxo-7-oxaspiro [3,5] non-1-en-1-yl)] amino} -3- (2,6-dimethoxy [ 1,1'-biphenyl] -4-yl) propanoate
Целевое соединение в виде белой пены (0,42 г, 73%) получали из бромпроизводного соединения примера 145 (0,5 г, 1,1 ммоль) способом, описанным для получения соединения примера 70. δН ЯМР (400 М Гц, ДМСО d6) 8,91 (1Н, д, J 9,4 Гц), 7,29-7,21 (3Н, м), 7,09 (2Н, д, J 8,2 Гц), 6,70 (2Н, д, J 8,4 Гц), 5,32 (1Н, ушир.), 3,74-3,80 (5Н, м), 3,54-3,64 (8Н, м), 3,28 (1Н, дд, J 4,2, 16,4 Гц), 2,97 (1Н, дд, J 10,8, 13,6 Гц), 2,76 (1Н, септет, J 6,7 Гц), 1,99 (1Н, дт, J 11,5, 4,8 Гц), 1,84 (1Н, дт, J 4,8, 13,0 Гц), 1,48 (1Н, д, J 12,1 Гц), 1,25 (1Н, д, J 12,2 Гц), 1,05 (3Н, д, J 6,7 Гц), 1,02 (3Н, д, J 6,7 Гц). m/z (ESI, 70B) MH+ 526.The target compound as a white foam (0.42 g, 73%) was obtained from the bromine derivative of Example 145 (0.5 g, 1.1 mmol) by the method described for the preparation of Example 70. δH NMR (400 M Hz, DMSO d 6 ) 8.91 (1H, d, J 9.4 Hz), 7.29-7.21 (3H, m), 7.09 (2H, d, J 8.2 Hz), 6.70 (2H d, J 8.4 Hz), 5.32 (1H, broad), 3.74-3.80 (5H, m), 3.54-3.64 (8H, m), 3.28 ( 1H, dd, J 4.2, 16.4 Hz), 2.97 (1H, dd, J 10.8, 13.6 Hz), 2.76 (1H, septet, J 6.7 Hz), 1 99 (1H, dt, J 11.5, 4.8 Hz), 1.84 (1H, dt, J 4.8, 13.0 Hz), 1.48 (1H, d, J 12.1 Hz ), 1.25 (1H, d, J 12.2 Hz), 1.05 (3H, d, J 6.7 Hz), 1.02 (3H, d, J 6.7 Hz). m / z (ESI, 70B) MH + 526.
ПРИМЕР 147EXAMPLE 147
Этил (2S)-2-[(4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-(2,6-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)пропаноатEthyl (2S) -2 - [(4,4-dimethyl-3-oxo-1-cyclobutenyl) amino] -3- (2,6-dimethoxy- [1,1'-biphenyl] -4-yl) propanoate
Целевое соединение в виде белой пены (1,8 г, 93%) получали из этил (2S)-2-амино-3-(2,6-диметокси[1,1'-бифенил]-4-ил)пропаноата (1,5 г, 4,5 моль) и 3-гидрокси-4,4-диметил-2-циклобутенона (0,5 г, 4,5 ммоль) в DCM (15 мл) способом, описанным для получения соединения примера 41. δН ЯМР (300 М Гц, ДМСО d6) 8,68 (1Н, д, J 8,6 Гц), 7,22-7,37 (3Н, м), 7,18 (2Н, д, J 8,3 Гц), 6,78 (2Н, д, J 8,4 Гц), 4,46 (1Н, с), 4,32 (1Н, м), 4,21 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,69 (6Н, с), 3,24 (1Н, дд, J 13,8, 5,9 Гц), 3,09 (1Н, дд, J 13,8, 9,1 Гц), 1,24 (3Н, т, J 7,1 Гц), 1,16 (3Н, с), 1,08 (3Н, с). m/z (ESI, 70B) MH+ 424.The target compound in the form of a white foam (1.8 g, 93%) was obtained from ethyl (2S) -2-amino-3- (2,6-dimethoxy [1,1'-biphenyl] -4-yl) propanoate (1 5 g, 4.5 mol) and 3-hydroxy-4,4-dimethyl-2-cyclobutenone (0.5 g, 4.5 mmol) in DCM (15 ml) by the method described for preparing the compound of Example 41. δH NMR (300 M Hz, DMSO d 6 ) 8.68 (1H, d, J 8.6 Hz), 7.22-7.37 (3H, m), 7.18 (2H, d, J 8.3 Hz), 6.78 (2H, d, J 8.4 Hz), 4.46 (1H, s), 4.32 (1H, m), 4.21 (2H, q, J 7.1 Hz) 3.69 (6H, s), 3.24 (1H, dd, J 13.8, 5.9 Hz), 3.09 (1H, dd, J 13.8, 9.1 Hz), 1, 24 (3H, t, J 7.1 Hz), 1.16 (3H, s), 1.08 (3H, s). m / z (ESI, 70B) MH + 424.
ПРИМЕР 148EXAMPLE 148
Этил (2S)-2-{[2-(изопропилсульфанил)-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил]амино}-3-(2,6-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)пропаноатEthyl (2S) -2 - {[2- (isopropylsulfanyl) -4,4-dimethyl-3-oxo-1-cyclobutenyl] amino} -3- (2,6-dimethoxy- [1,1'-biphenyl] - 4-yl) propanoate
Целевое соединение в виде белой пены (0,52 г, 87%) получали способом, описанным для получения соединения примера 70. δН ЯМР (400 М Гц, ДМСО d6, 380К) 8,99 (1Н, д, J 9,5 Гц), 7,21-7,29 (3Н, м), 7,10 (2Н, д, J 8,1 Гц), 6,70 (2Н, д, J 8,4 Гц), 5,29 (1Н, м), 4,17 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,60 (6Н, с), 3,23 (1Н, дд, J 13,8, 5,0 Гц), 2,99 (1Н, дд, J 13,8, 10,4 Гц), 2,79 (1Н, септет, J 6,6 Гц), 0,99-1,25 (15Н, м). m/z (ESI, 70B) MH+ 498.The target compound in the form of a white foam (0.52 g, 87%) was obtained by the method described for the preparation of the compound of Example 70. δH NMR (400 M Hz, DMSO d 6 , 380K) 8.99 (1H, d, J 9.5 Hz), 7.21-7.29 (3H, m), 7.10 (2H, d, J 8.1 Hz), 6.70 (2H, d, J 8.4 Hz), 5.29 ( 1H, m), 4.17 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.60 (6H, s), 3.23 (1H, dd, J 13.8, 5.0 Hz), 2, 99 (1H, dd, J 13.8, 10.4 Hz), 2.79 (1H, septet, J 6.6 Hz), 0.99-1.25 (15H, m). m / z (ESI, 70B) MH + 498.
ПРИМЕР 149EXAMPLE 149
(2S)-2-{[2-(изопропилсульфанил)-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-енил)амино}-3-(2,6-диметокси[1,1'-бифенил]-4-ил)пропановая кислота(2S) -2 - {[2- (isopropylsulfanyl) -3-oxo-7-oxaspiro [3,5] non-1-enyl) amino} -3- (2,6-dimethoxy [1,1'-biphenyl ] -4-yl) propanoic acid
Целевое соединение в виде белого порошка (0,21 г, 89%) получали из соединения примера 146 (0,25 г, 0,46 ммоль) способом, описанным в примере 2. δН ЯМР (400 М Гц, ДМСО d6) 8,80 (1Н, д, J 9,5 Гц), 7,21-7,28 (3Н, м), 7,08 (2Н, д, J 8,1 Гц), 6,70 (2Н, д, J 8,4 Гц), 5,25 (1Н, м), 3,76 (2Н, м), 3,59 (8Н, м), 3,30 (1Н), 2,93 (2Н, дд, J 10,9, 13,6 Гц), 2,76 (1Н, септет, J 6,8 Гц), 1,99 (1Н, м), 1,86 (1Н, м), 1,46 (1Н, д, J 13,1 Гц), 1,23 (1Н, д, J 12,7 Гц), 1,06 (3Н, д, J 7,8 Гц), 1,03 (3Н, д, J 7,8 Гц). m/z (ESI, 70B) MH+ 512.The target compound in the form of a white powder (0.21 g, 89%) was obtained from the compound of example 146 (0.25 g, 0.46 mmol) by the method described in example 2. δH NMR (400 M Hz, DMSO d 6 ) 8 80 (1H, d, J 9.5 Hz), 7.21-7.28 (3H, m), 7.08 (2H, d, J 8.1 Hz), 6.70 (2H, d, J 8.4 Hz), 5.25 (1H, m), 3.76 (2H, m), 3.59 (8H, m), 3.30 (1H), 2.93 (2H, dd, J 10.9, 13.6 Hz), 2.76 (1H, septet, J 6.8 Hz), 1.99 (1H, m), 1.86 (1H, m), 1.46 (1H, d , J 13.1 Hz), 1.23 (1H, d, J 12.7 Hz), 1.06 (3H, d, J 7.8 Hz), 1.03 (3H, d, J 7.8 Hz). m / z (ESI, 70B) MH + 512.
ПРИМЕР 150EXAMPLE 150
(2S)-2-{[2-(изопропилсульфанил)-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил]амино}-3-(2,6-диметокси[1,1'-бифенил]-4-ил)пропановая кислота(2S) -2 - {[2- (isopropylsulfanyl) -4,4-dimethyl-3-oxo-1-cyclobutenyl] amino} -3- (2,6-dimethoxy [1,1'-biphenyl] -4- sludge) propanoic acid
Целевое соединение в виде белого порошка (0,13 г, 44%) получали из соединения примера 148 (0,31 г, 0,64 ммоль) способом, описанным в примере 2. δН ЯМР (400 М Гц, ДМСО d6) 8,85(1Н, ушир. д), 7,21-7,29 (3Н, м), 7,08 (2Н, д, J 8,0 Гц), 6,70 (2Н, д, J 8,4 Гц), 5,15 (1Н, ушир.), 3,61 (6Н, с), 3,91 (1Н, дд, J 13,9, 8,6 Гц), 2,77 (1Н, септет), 0,98-1,14 (6Н, м). m/z (ESI, 70B) MH+ 470.The target compound in the form of a white powder (0.13 g, 44%) was obtained from the compound of example 148 (0.31 g, 0.64 mmol) by the method described in example 2. δH NMR (400 M Hz, DMSO d 6 ) 8 85 (1H, broad d), 7.21-7.29 (3H, m), 7.08 (2H, d, J 8.0 Hz), 6.70 (2H, d, J 8.4 Hz), 5.15 (1H, broad), 3.61 (6H, s), 3.91 (1H, dd, J 13.9, 8.6 Hz), 2.77 (1H, septet), 0.98-1.14 (6H, m). m / z (ESI, 70B) MH + 470.
ПРИМЕР 151EXAMPLE 151
Этил (2S)-2-[(2-циклогексил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноатEthyl (2S) -2 - [(2-cyclohexyl-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl } propanoate
Смесь свободного амина промежуточного соединения 27 (1000 мг, 2,61 ммоль), промежуточного соединения 52 (611 мг, 2,61 ммоль) и нитрометана (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 час. Растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении и остаток хроматографировали (SiO2, гексан:EtOAc, 3:2), в результате чего получали целевое соединение в виде бесцветного масла (310 мг, 20%). δН ЯМР (CDCl3) 8,51(2Н, с), 7,80 (1Н, ушир. с), 7,52 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,07 (2Н, д, J 8,5 Гц), 5,15 (1Н, д, J 7,6 Гц), 4,32 (1Н, м), 4,20 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,07 (2Н, д, J 5,6 Гц), 1,75-1,40 (20Н, м), 1,19 (3Н, т, J 7,1 Гц).A mixture of the free amine of intermediate 27 (1000 mg, 2.61 mmol), intermediate 52 (611 mg, 2.61 mmol) and nitromethane (10 ml) was refluxed for 5 hours. The solvent was removed by evaporation under reduced pressure and the residue was chromatographed (SiO 2 , hexane: EtOAc, 3: 2), whereby the target compound was obtained as a colorless oil (310 mg, 20%). δ H NMR (CDCl 3 ) 8.51 (2H, s), 7.80 (1H, br s), 7.52 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.07 (2H, d, J 8.5 Hz), 5.15 (1H, d, J 7.6 Hz), 4.32 (1H, m), 4.20 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.07 (2H d, J 5.6 Hz), 1.75-1.40 (20H, m), 1.19 (3H, t, J 7.1 Hz).
ПРИМЕР 152EXAMPLE 152
(2S)-2-[(2-циклогексил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановая кислота(2S) -2 - [(2-cyclohexyl-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoic acid
Соединение примера 151 гидролизовали способом, описанным в примере 2, в результате чего получали целевое соединение с выходом 78%. δН ЯМР (d6 ДМСО) 10,84(1Н, ушир. с), 8,78 (2Н, с), 7,60 (1Н, с), 7,56 (2Н, д, J 8,2 Гц), 7,25 (2Н, д, J 7,9 Гц), 4,06 (1Н, м), 3,12 (1Н, дд, J 3,9, 13,6 Гц), 2,92 (1Н, дд, J 9,8, 13,4 Гц), 1,80-1,00 (21Н, м). m/z (ES+, 70B) 570,1 (MH+).The compound of Example 151 was hydrolyzed by the method described in Example 2, whereby the desired compound was obtained in 78% yield. δH NMR (d 6 DMSO) 10.84 (1H, br s), 8.78 (2H, s), 7.60 (1H, s), 7.56 (2H, d, J 8.2 Hz) 7.25 (2H, d, J 7.9 Hz), 4.06 (1H, m), 3.12 (1H, dd, J 3.9, 13.6 Hz), 2.92 (1H, dd, J 9.8, 13.4 Hz), 1.80-1.00 (21H, m). m / z (ES + , 70B) 570.1 (MH + ).
ПРИМЕР 153EXAMPLE 153
Этил (2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(2,4,4-триметил-3-оксоциклобут-1-ениламино)пропаноатEthyl (2S) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} -2- (2,4,4-trimethyl-3-oxocyclobut-1-enylamino) propanoate
Целевое соединение с выходом 70% получали из промежуточного соединения 59 способом, описанным для получения соединения примера 151. δН ЯМР (CDCl3) 8,78 (1Н, ушир. с), 8,44 (2Н, с), 7,52 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,04 (2Н, д, J 8,3 Гц), 5,55 (1Н, д, J 9,0 Гц), 4,39 (1Н, м), 4,20 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,07 (2Н, м), 1,41 (3Н, с), 1,26 (3Н, т, J 7,1 Гц), 1,05 (6Н, с). m/z (ES+, 70B) 490,0 (MH+).The target compound with a yield of 70% was obtained from intermediate compound 59 by the method described for preparing the compound of Example 151. δH NMR (CDCl 3 ) 8.78 (1H, br s), 8.44 (2H, s), 7.52 ( 2H, d, J 8.4 Hz), 7.04 (2H, d, J 8.3 Hz), 5.55 (1H, d, J 9.0 Hz), 4.39 (1H, m), 4.20 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.07 (2H, m), 1.41 (3H, s), 1.26 (3H, t, J 7.1 Hz), 1, 05 (6H, s). m / z (ES + , 70B) 490.0 (MH + ).
ПРИМЕР 154EXAMPLE 154
(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(2,4,4-триметил-3-оксоциклобут-1-ениламино)пропановая кислота(2S) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} -2- (2,4,4-trimethyl-3-oxocyclobut-1-enylamino) propanoic acid
Соединение примера 153 гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения с выходом 69%. δН ЯМР (d6 ДМСО) 7,86 (2Н, с), 6,82 (2Н, д, J 8,5 Гц), 6,54 (2Н, д, J 8,5 Гц), 3,69 (1Н, м), 2,57 (1Н, м), 2,25 (1Н, м), 0,68 (3Н, с), 0,38 (3Н, с), 0,29 (с, 3Н). m/z (ES+, 70B) 462,0 (MH+).The compound of example 153 was hydrolyzed by the method described in example 2, to obtain the target compound with a yield of 69%. δ H NMR (d 6 DMSO) 7.86 (2H, s), 6.82 (2H, d, J 8.5 Hz), 6.54 (2H, d, J 8.5 Hz), 3.69 ( 1H, m), 2.57 (1H, m), 2.25 (1H, m), 0.68 (3H, s), 0.38 (3H, s), 0.29 (s, 3H). m / z (ES + , 70B) 462.0 (MH + ).
ПРИМЕР 155EXAMPLE 155
Этил (2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-этил-4,4-диметил-3-оксоциклобут-1-ениламино)пропаноатEthyl (2S) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} -2- (2-ethyl-4,4-dimethyl-3-oxocyclobut-1-enylamino) propanoate
Целевое соединение с выходом 73% получали из промежуточного соединения 60 способом, описанным для получения соединения примера 151. δН ЯМР (d6 ДМСО) 8,78 (2Н, с), 8,13 (1Н, д, J 9,0 Гц), 7,59 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,30 (2Н, д, J 8,3 Гц), 4,25 (1Н, м), 4,17 (2Н, кв, J 7,0 Гц), 3,12 (1Н, м), 3,00 (1Н, м), 1,83 (2Н, м), 1,20 (4Н, м), 1,06 (3Н, м), 0,98 (3Н, с), 0,84 (3Н, т, J 7,5 Гц). m/z (ES+, 70B) 504,0 (MH+).The target compound in 73% yield was obtained from intermediate 60 by the method described for the preparation of the compound of Example 151. δH NMR (d 6 DMSO) 8.78 (2H, s), 8.13 (1H, d, J 9.0 Hz) 7.59 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.30 (2H, d, J 8.3 Hz), 4.25 (1H, m), 4.17 (2H, q, J 7 , 0 Hz), 3.12 (1H, m), 3.00 (1H, m), 1.83 (2H, m), 1.20 (4H, m), 1.06 (3H, m), 0.98 (3H, s); 0.84 (3H, t, J 7.5 Hz). m / z (ES + , 70B) 504.0 (MH + ).
ПРИМЕР 156EXAMPLE 156
(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-этил-4,4-диметил-3-оксоциклобут-1-ениламино)пропановая кислота(2S) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} -2- (2-ethyl-4,4-dimethyl-3-oxocyclobut-1-enylamino) propanoic acid
Соединение примера 155 гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения с выходом 78%. δН ЯМР (d6 ДМСО) 7,83 (2Н, с), 6,81 (2Н, д, J 8,5 Гц), 6,51 (2Н, д, J 8,4 Гц), 3,52 (1Н, м), 2,51 (1Н, м), 2,21 (1Н, м), 1,10 (2Н, кв, J 7,3 Гц), 0,36 (3Н, с), 0,26 (3Н, с), 0,10 (3Н, т, J 7,5 Гц). m/z (ES+, 70B) 476,0 (MH+).The compound of example 155 was hydrolyzed by the method described in example 2, to obtain the target compound with a yield of 78%. δ H NMR (d 6 DMSO) 7.83 (2H, s), 6.81 (2H, d, J 8.5 Hz), 6.51 (2H, d, J 8.4 Hz), 3.52 ( 1H, m), 2.51 (1H, m), 2.21 (1H, m), 1.10 (2H, q, J 7.3 Hz), 0.36 (3H, s), 0.26 (3H, s), 0.10 (3H, t, J 7.5 Hz). m / z (ES + , 70B) 476.0 (MH + ).
ПРИМЕР 157EXAMPLE 157
Этил (2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(4,4-диметил-3-оксо-2-пропилциклобут-1-ениламино)пропаноатEthyl (2S) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} -2- (4,4-dimethyl-3-oxo-2-propylcyclobut-1-enylamino) propanoate
Целевое соединение с выходом 75% получали из промежуточного соединения 61 способом, описанным для получения соединения примера 151. δН ЯМР (d6 ДМСО) 8,80 (2Н, с), 8,11 (1Н, д, J 9,3 Гц), 7,59 (2Н, д, J 8,3 Гц), 7,30 (2Н, д, J 8,3 Гц), 4,26 (1Н, м), 4,15 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,12 (1Н, м), 3,00 (1Н, м), 1,75 (2Н, м), 1,23 (2Н, м), 1,07 (3Н, с), 0,99 (3Н, с), 0,73 (3Н, т, J 7,3 Гц). m/z (ES+, 70B) 518,0 (MH+).The target compound with a yield of 75% was obtained from intermediate compound 61 by the method described to obtain the compound of example 151. δH NMR (d 6 DMSO) 8.80 (2H, s), 8.11 (1H, d, J 9.3 Hz) 7.59 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.30 (2H, d, J 8.3 Hz), 4.26 (1H, m), 4.15 (2H, q, J 7 , 1 Hz), 3.12 (1H, m), 3.00 (1H, m), 1.75 (2H, m), 1.23 (2H, m), 1.07 (3H, s), 0.99 (3H, s); 0.73 (3H, t, J = 7.3 Hz). m / z (ES + , 70B) 518.0 (MH + ).
ПРИМЕР 158EXAMPLE 158
(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(4,4-диметил-3-оксо-2-пропилциклобут-1-ениламино)пропановая кислота(2S) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} -2- (4,4-dimethyl-3-oxo-2-propylcyclobut-1-enylamino) propanoic acid
Соединение примера 157 гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения с выходом 93%. δН ЯМР (d6 ДМСО) 8,78 (2Н, с), 8,05 (1Н, д, J 9,2 Гц), 7,58 (2Н, д, J 8,3 Гц), 7,30 (2Н, д, J 8,3 Гц), 4,15 (1Н, м), 3,13 (1Н, м), 2,95 (1Н, м), 1,75 (2Н, м), 1,23 (2Н, кв, J 7,3 Гц), 1,06 (3Н, с), 0,98 (3Н, с), 0,72 (3Н, т, J 7,3 Гц). m/z (ES+, 70B) 490,0 (MH+).The compound of example 157 was hydrolyzed by the method described in example 2, to obtain the target compound with a yield of 93%. δ H NMR (d 6 DMSO) 8.78 (2H, s), 8.05 (1H, d, J 9.2 Hz), 7.58 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.30 ( 2H, d, J 8.3 Hz), 4.15 (1H, m), 3.13 (1H, m), 2.95 (1H, m), 1.75 (2H, m), 1.23 (2H, q, J, 7.3 Hz), 1.06 (3H, s), 0.98 (3H, s), 0.72 (3H, t, J, 7.3 Hz). m / z (ES + , 70B) 490.0 (MH + ).
ПРИМЕР 159EXAMPLE 159
Этил (2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-метил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропаноатEthyl (2S) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} -2- (2-methyl-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) propanoate
Целевое соединение с выходом 68% получали из промежуточного соединения 64 способом, описанным для получения соединения примера 151. δН ЯМР (d6 ДМСО) 8,79 (2Н, с), 7,93 (2Н, д, J 8,9 Гц), 7,58 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,29 (2Н, д, J 8,4 Гц), 4,33 (1Н, м), 4,16 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,10 (1Н, м), 2,99 (1Н, м), 1,60 (10Н, м), 1,37 (3Н, с), 1,18 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES+, 70B) 530,1(MH+).The target compound in 68% yield was obtained from intermediate 64 in the manner described for the preparation of the compound of Example 151. δH NMR (d 6 DMSO) 8.79 (2H, s), 7.93 (2H, d, J, 8.9 Hz) 7.58 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.29 (2H, d, J 8.4 Hz), 4.33 (1H, m), 4.16 (2H, q, J 7 , 1 Hz), 3.10 (1H, m), 2.99 (1H, m), 1.60 (10H, m), 1.37 (3H, s), 1.18 (3H, t, J 7.1 Hz). m / z (ES + , 70B) 530.1 (MH + ).
ПРИМЕР 160EXAMPLE 160
(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-метил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропановая кислота(2S) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} -2- (2-methyl-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) propanoic acid
Соединение примера 159 гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения с выходом 86%. δН ЯМР (d6 ДМСО) 8,82 (2Н, с), 7,81 (2Н, д, J 9,1 Гц), 7,57 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,30 (2Н, д, J 8,4 Гц), 4,28 (1Н, м), 3,13 (1Н, м), 2,96 (1Н, м), 1,70-1,49 (8Н, м), 1,38 (3Н, с), 1,14 (2Н, м). m/z (ES+, 70B) 501,9(MH+).The compound of example 159 was hydrolyzed by the method described in example 2, to obtain the target compound with a yield of 86%. δ H NMR (d 6 DMSO) 8.82 (2H, s), 7.81 (2H, d, J 9.1 Hz), 7.57 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.30 ( 2H, d, J 8.4 Hz), 4.28 (1H, m), 3.13 (1H, m), 2.96 (1H, m), 1.70-1.49 (8H, m) 1.38 (3H, s); 1.14 (2H, m). m / z (ES + , 70B) 501.9 (MH + ).
ПРИМЕР 161EXAMPLE 161
Этил (2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(3-оксо-2-пропилспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропаноатEthyl (2S) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} -2- (3-oxo-2-propylspiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) propanoate
Целевое соединение с выходом 76% получали из промежуточного соединения 65 способом, описанным для получения соединения примера 151. δН ЯМР (CDCl3) 8,58 (2Н, с), 8,44 (1Н, с), 7,65 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,16 (2Н, д, J 8,4 Гц), 5,38 (1Н, м), 4,46 (1Н, м), 4,30 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,17 (2Н, м), 1,85-1,42 (14Н, м), 1,38 (3Н, т, J 7,1 Гц), 0,90 (3Н, т, J 7,3 Гц). m/z (ES+, 70B) 558,1 (MH+).The target compound in 76% yield was obtained from intermediate 65 by the method described for the preparation of the compound of Example 151. δH NMR (CDCl 3 ) 8.58 (2H, s), 8.44 (1H, s), 7.65 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.16 (2H, d, J 8.4 Hz), 5.38 (1H, m), 4.46 (1H, m), 4.30 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.17 (2H, m), 1.85-1.42 (14H, m), 1.38 (3H, t, J 7.1 Hz), 0.90 (3H, t, J 7.3 Hz). m / z (ES + , 70B) 558.1 (MH + ).
ПРИМЕР 162EXAMPLE 162
(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(3-оксо-2-пропилспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропановая кислота(2S) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} -2- (3-oxo-2-propylspiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) propanoic acid
Соединение примера 161 гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения с выходом 84%. δН ЯМР (d6 ДМСО, 380К) 10,42 (1Н, ушир. с), 8,69 (2Н, с), 7,57 (2Н, д, J 7,3 Гц), 7,28 (д, 2Н, J 8,3 Гц), 7,12 (1Н, д, J 9,1 Гц), 4,21 (1Н, м), 3,20 (1Н, дд, J 4,9, 14,0 Гц), 3,06 (1Н, дд, J 8,8, 14,0 Гц), 1,87 (2Н, м), 1,72-1,45 (10Н, м), 1,36 (2Н, м), 1,23 (1Н, м), 0,82 (3Н, т, J 7,4 Гц). m/z (ES+, 70B) 530,1 (MH+).The compound of example 161 was hydrolyzed by the method described in example 2, to obtain the target compound with a yield of 84%. δ H NMR (d 6 DMSO, 380K) 10.42 (1H, br s), 8.69 (2H, s), 7.57 (2H, d, J 7.3 Hz), 7.28 (d, 2H, J 8.3 Hz), 7.12 (1H, d, J 9.1 Hz), 4.21 (1H, m), 3.20 (1H, dd, J 4.9, 14.0 Hz ), 3.06 (1H, dd, J 8.8, 14.0 Hz), 1.87 (2H, m), 1.72-1.45 (10H, m), 1.36 (2H, m ), 1.23 (1H, m), 0.82 (3H, t, J 7.4 Hz). m / z (ES + , 70B) 530.1 (MH + ).
ПРИМЕР 163EXAMPLE 163
Этил (2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-метил-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропаноатEthyl (2S) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} -2- (2-methyl-3-oxo-7-oxaspiro [3,5] non-1-en-1- ilamino) propanoate
Целевое соединение с выходом 71% получали из промежуточного соединения 68 способом, описанным для получения соединения примера 151. δН ЯМР (d6 ДМСО) 8,80 (2Н, с), 8,11 (1Н, д, J 9,1 Гц), 7,59 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,30 (2Н, д, J 8,4 Гц), 4,38 (1Н, м), 4,17 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,75 (2Н, м), 3,60 (2Н, м), 3,15 (1Н, дд, J 5,1, 13,7 Гц), 2,99 (1Н, дд, J 9,2, 13,6 Гц) 1,90 (2Н, м), 1,39 (3Н, с), 1,19 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES+, 70B) 532,0 (MH+).The target compound in 71% yield was obtained from intermediate 68 by the method described for the preparation of the compound of Example 151. δH NMR (d 6 DMSO) 8.80 (2H, s), 8.11 (1H, d, J 9.1 Hz) 7.59 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.30 (2H, d, J 8.4 Hz), 4.38 (1H, m), 4.17 (2H, q, J 7 , 1 Hz), 3.75 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3.15 (1H, dd, J 5.1, 13.7 Hz), 2.99 (1H, dd, J 9.2, 13.6 Hz) 1.90 (2H, m), 1.39 (3H, s), 1.19 (3H, t, J 7.1 Hz). m / z (ES + , 70B) 532.0 (MH + ).
ПРИМЕР 164EXAMPLE 164
(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-метил-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропановая кислота(2S) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} -2- (2-methyl-3-oxo-7-oxaspiro [3,5] non-1-en-1-ylamino ) propanoic acid
Соединение примера 163 гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения с выходом 89%. δН ЯМР (d6 ДМСО) 8,81 (2Н, с), 8,05 (1Н, д, J 9,2 Гц), 7,60 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,32 (2Н, д, J 8,4 Гц), 4,25 (1Н, м), 3,75 (2Н, м), 3,58 (2Н, м), 3,13 (1Н, дд, J 4,6, 13,8 Гц), 2,98 (1Н, дд, J 9,5, 13,8 Гц) 1,94 (2Н, м), 1,40 (3Н, с), 1,29 (2Н, м). m/z (ES+, 70B) 504,0 (MH+).The compound of example 163 was hydrolyzed by the method described in example 2, to obtain the target compound with a yield of 89%. δ H NMR (d 6 DMSO) 8.81 (2H, s), 8.05 (1H, d, J 9.2 Hz), 7.60 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.32 ( 2H, d, J 8.4 Hz), 4.25 (1H, m), 3.75 (2H, m), 3.58 (2H, m), 3.13 (1H, dd, J 4.6 , 13.8 Hz), 2.98 (1H, dd, J 9.5, 13.8 Hz) 1.94 (2H, m), 1.40 (3H, s), 1.29 (2H, m ) m / z (ES + , 70B) 504.0 (MH + ).
ПРИМЕР 165EXAMPLE 165
Этил (2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(3-оксо-2-пропил-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропаноатEthyl (2S) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} -2- (3-oxo-2-propyl-7-oxaspiro [3,5] non-1-en-1- ilamino) propanoate
Целевое соединение с выходом 59% получали из промежуточного соединения 69 способом, описанным для получения соединения примера 151. δН ЯМР (d6 ДМСО) 8,78 (2Н, с), 8,08 (1Н, д, J 8,8 Гц), 7,55 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,29 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,23 (1Н, м), 4,16 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,76 (2Н, м), 3,58 (2Н, м), 3,15 (1Н, дд, J 4,8, 13,6 Гц), 2,98 (1Н, дд, J 9,7, 13,6 Гц) 1,80 (2Н, м), 1,18 (6Н, м), 0,73 (3Н, т, J 7,4 Гц). m/z (ES+, 70B) 560,0 (MH+).The target compound with a yield of 59% was obtained from intermediate compound 69 by the method described for obtaining the compound of example 151. δH NMR (d 6 DMSO) 8.78 (2H, s), 8.08 (1H, d, J 8.8 Hz) 7.55 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.29 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.23 (1H, m), 4.16 (2H, q, J 7 , 1 Hz), 3.76 (2H, m), 3.58 (2H, m), 3.15 (1H, dd, J 4.8, 13.6 Hz), 2.98 (1H, dd, J 9.7, 13.6 Hz) 1.80 (2H, m), 1.18 (6H, m), 0.73 (3H, t, J 7.4 Hz). m / z (ES + , 70B) 560.0 (MH + ).
ПРИМЕР 166EXAMPLE 166
Этил (2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(3-оксо-2-пропил-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропаноатEthyl (2S) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} -2- (3-oxo-2-propyl-7-oxaspiro [3,5] non-1-en-1- ilamino) propanoate
Соединение примера 165 гидролизовали способом, описанным в примере 2, с получением целевого соединения с выходом 82%. δН ЯМР (d6 ДМСО, 380К) 10,39 (1Н, ушир. с), 8,68 (2Н, с), 7,57 (2Н, м), 7,33 (3Н, м), 4,23 (1Н, м), 3,70 (4Н, м), 3,21 (1Н, дд, J 4,8, 14,0 Гц), 3,04 (1Н, дд, J 9,0, 14,0 Гц), 2,10 (1Н, с), 1,88 (4Н, м), 1,87 (3Н, т, J 7,0 Гц), 1,40 (4Н, м). m/z (ES+, 70B) 532,1 (MH+).The compound of example 165 was hydrolyzed by the method described in example 2, to obtain the target compound with a yield of 82%. δ H NMR (d 6 DMSO, 380K) 10.39 (1H, br s), 8.68 (2H, s), 7.57 (2H, m), 7.33 (3H, m), 4.23 (1H, m), 3.70 (4H, m), 3.21 (1H, dd, J 4.8, 14.0 Hz), 3.04 (1H, dd, J 9.0, 14.0 Hz), 2.10 (1H, s), 1.88 (4H, m), 1.87 (3H, t, J 7.0 Hz), 1.40 (4H, m). m / z (ES + , 70B) 532.1 (MH + ).
ПРИМЕР 167EXAMPLE 167
2-имидазол-1-илэтиловый эфир (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропановой кислоты(2S) -2- (2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl 2-imidazol-1-yl-ethyl ester) ) amino] phenyl} propanoic acid
Целевое соединение с выходом 48% получали из N-2-гидроксиэтилимидазола (полученного методом, описанным Yoshino et al., J.C.S. Perkin Trans. 1, 1977, 1266-72] способом, описанным для получения соединения примера 138. δН ЯМР (d6 ДМСО) 10,88 (1Н, с), 8,88 (1Н, д, J 9,1 Гц), 8,79 (2Н, с), 7,66 (1Н, с), 7,58 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,29 (2Н, д, J 8,5 Гц), 6,89 (1Н, с), 4,84 (1Н, м), 4,39 (2Н, м), 4,29 (2Н, м), 3,16 (1Н, дд, J 4,6, 13,9 Гц), 2,96 (1Н, дд, J 9,7, 13,9 Гц), 1,75-1,45 (8Н, м), 1,35 (1Н, м), 1,13 (1Н, м). m/z (ES+, 70B) 662,1 (MH+).The target compound with a yield of 48% was obtained from N-2-hydroxyethylimidazole (obtained by the method described by Yoshino et al., JCS Perkin Trans. 1, 1977, 1266-72] by the method described for obtaining the compound of example 138. δH NMR (d 6 DMSO ) 10.88 (1H, s), 8.88 (1H, d, J 9.1 Hz), 8.79 (2H, s), 7.66 (1H, s), 7.58 (2H, d , J 8.5 Hz), 7.29 (2H, d, J 8.5 Hz), 6.89 (1H, s), 4.84 (1H, m), 4.39 (2H, m), 4.29 (2H, m), 3.16 (1H, dd, J 4.6, 13.9 Hz), 2.96 (1H, dd, J 9.7, 13.9 Hz), 1.75 -1.45 (8H, m), 1.35 (1H, m), 1.13 (1H, m). M / z (ES + , 70B) 662.1 (MH + ).
ПРИМЕР 168EXAMPLE 168
2-(2-бром-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3-метил[2,7]нафтиридин-1-ил)амино]фенил}пропановая кислота2- (2-bromo-3-oxo-7-oxaspiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- {4 - [(3-methyl [2,7] naphthyridin-1-yl ) amino] phenyl} propanoic acid
Целевое соединение с выходом 77% получали описанными здесь методами. δН ЯМР (d6 ДМСО) 8,77 (1Н, с), 7,67 (1Н, д, J 6,3 Гц), 6,96 (2Н, д, J 8,5 Гц), 6,78 (1Н, д, J 5,8 Гц), 6,45 (2Н, д, J 8,5 Гц), 6,14 (1Н, с), 4,19 (1Н, м), 3,05-2,85 (4Н, м), 2,59 (1Н, дд, J 4,4, 14,0 Гц), 2,25 (1Н, дд, J 9,7, 13,9 Гц) 1,66 (3Н, с), 1,28 (1Н, м), 1,16 (1Н, м), 0,83 (1Н, д, J 13,5 Гц), 0,66 (1Н, д, J 13,5 Гц). m/z (ES+, 70B) 537,9 (MH+).The target compound with a yield of 77% was obtained by the methods described here. δ H NMR (d 6 DMSO) 8.77 (1H, s), 7.67 (1H, d, J 6.3 Hz), 6.96 (2H, d, J 8.5 Hz), 6.78 ( 1H, d, J 5.8 Hz), 6.45 (2H, d, J 8.5 Hz), 6.14 (1H, s), 4.19 (1H, m), 3.05-2, 85 (4H, m), 2.59 (1H, dd, J 4.4, 14.0 Hz), 2.25 (1H, dd, J 9.7, 13.9 Hz) 1.66 (3H, s), 1.28 (1H, m), 1.16 (1H, m), 0.83 (1H, d, J 13.5 Hz), 0.66 (1H, d, J 13.5 Hz) . m / z (ES + , 70B) 537.9 (MH + ).
ПРИМЕР 169EXAMPLE 169
Этил 3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-[1,3]дитиан-2-ил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропаноатEthyl 3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} -2- (2- [1,3] dithian-2-yl-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1 -amylamino) propanoate
К раствору соединения примера 27 (1,5 г, 2,9 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли тетрафторборат 1,3-дитиения (3 г, 14 ммоль) [полученный методом Paterson I; Price L.G. Tet. Lett. 1981, 22 (29), 2829]. Смесь перемешивали в течение ночи, а затем распределяли между EtOAc (200 мл) и карбонатом натрия (100 мл, насыщенный водный), после чего органические экстракты отделяли, промывали водой (3×50 мл) и раствором соли (50 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2; EtOAc:гексан, 4:1), и получали целевое соединение в виде светло-желтого твердого вещества (0,6 г, 86%). δН ЯМР (400 М Гц, d6 ДМСО, 300К) 8,67 (2Н, с), 8,15 (1Н, д, J 9,5 Гц), 7,67 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,12 (2Н, д, J 8,5 Гц), 5,06 (1Н, м), 4,65 (1Н, с), 1,1 (1Н, м), 4,08 (2Н, т, J 7,1 Гц) 3,17-2,72 (3Н, м), 2,65 (2Н, м), 1,95 (1Н, м), 1,87 (1Н, м), 1,78-1,46 (11Н, м), 1,25 (1Н, д, J 12,3 Гц). m/z (ESI, 70B) MH+ 634.To a solution of the compound of Example 27 (1.5 g, 2.9 mmol) in DCM (100 ml) was added 1,3-dithienium tetrafluoroborate (3 g, 14 mmol) [prepared by Paterson I; Price LG Tet. Lett. 1981, 22 (29), 2829]. The mixture was stirred overnight and then partitioned between EtOAc (200 ml) and sodium carbonate (100 ml, saturated aqueous), after which the organic extracts were separated, washed with water (3 × 50 ml) and brine (50 ml), dried ( Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by column chromatography (SiO 2 ; EtOAc: hexane, 4: 1) to obtain the target compound as a pale yellow solid (0.6 g, 86%). δH NMR (400 M Hz, d 6 DMSO, 300K) 8.67 (2H, s), 8.15 (1H, d, J 9.5 Hz), 7.67 (2H, d, J 8.5 Hz ), 7.12 (2H, d, J 8.5 Hz), 5.06 (1H, m), 4.65 (1H, s), 1.1 (1H, m), 4.08 (2H, t, J 7.1 Hz) 3.17-2.72 (3H, m), 2.65 (2H, m), 1.95 (1H, m), 1.87 (1H, m), 1, 78-1.46 (11H, m), 1.25 (1H, d, J 12.3 Hz). m / z (ESI, 70B) MH + 634.
ПРИМЕР 170EXAMPLE 170
(2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-[1,3]дитиан-2-ил-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропановая кислота(2S) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} -2- (2- [1,3] dithian-2-yl-3-oxospiro [3,5] non-1- en-1-ylamino) propanoic acid
К раствору соединения примера 169 (0,25 г, 0,4 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли раствор гидроксида лития (25 мг, 0,6 ммоль) в воде (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, концентрировали в вакууме и остаток распределяли в минимальном количестве воды. Затем добавляли HCl (2М, водную) с доведением раствора до рН 4, после чего полученное твердое вещество фильтровали, промывали простым эфиром и этилацетатом и получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (0,15 г, 63%). δН ЯМР (400 М Гц, d6 ДМСО, 300К) 10,85 (1Н, с), 8,78 (2Н, с), 8,28 (1Н, д, J 9,9 Гц), 7,55 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,31 (2Н, д, J 8,5 Гц), 5,06 (1Н, м), 4,75 (1Н, с), 3,21-2,78 (3Н, м), 2,67 (2Н, м), 1,99 (1Н, м), 1,75 (1Н, м), 1,57 (8Н, м), 1,22 (1Н, д, J 11,9 Гц), 1,08 (1Н, м). m/z (ESI, 70B) MH+ 606.To a solution of the compound of Example 169 (0.25 g, 0.4 mmol) in THF (2 ml) was added a solution of lithium hydroxide (25 mg, 0.6 mmol) in water (1 ml). The mixture was stirred at room temperature overnight, concentrated in vacuo and the residue was distributed in a minimal amount of water. Then, HCl (2M, aqueous) was added to adjust the solution to pH 4, after which the resulting solid was filtered, washed with ether and ethyl acetate, and the product was obtained as a light yellow solid (0.15 g, 63%). δH NMR (400 M Hz, d 6 DMSO, 300K) 10.85 (1H, s), 8.78 (2H, s), 8.28 (1H, d, J 9.9 Hz), 7.55 ( 2H, d, J 8.5 Hz), 7.31 (2H, d, J 8.5 Hz), 5.06 (1H, m), 4.75 (1H, s), 3.21-2, 78 (3H, m), 2.67 (2H, m), 1.99 (1H, m), 1.75 (1H, m), 1.57 (8H, m), 1.22 (1H, d , J 11.9 Hz), 1.08 (1H, m). m / z (ESI, 70B) MH + 606.
ПРИМЕР 171EXAMPLE 171
Этил (2S)-3-{4-[(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-карбонил)амино]фенил}-2-(2-метансульфинил-4,4-диметил-3-оксоциклобут-1-ениламино)пропаноатEthyl (2S) -3- {4 - [(3,5-dichloro-1-hydroxypyridin-4-carbonyl) amino] phenyl} -2- (2-methanesulfinyl-4,4-dimethyl-3-oxocyclobut-1- enylamino) propanoate
Раствор соединения примера 5 (800 мг, 1,68 ммоль) в ТГФ (20 мл) обрабатывали при комнатной температуре раствором метансульфенилхлорида в DCM (1,9 мл, 1,0М). Через 30 мин реакционную смесь распределяли между EtOAc (50 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (25 мл). После отделения органической фазы, сушки (MgSO4), фильтрации и концентрирования в вакууме получали твердое вещество, которое имело чистоту приблизительно 90%. Это неочищенное твердое вещество снова растворяли в DCM (20 мл) и обрабатывали m-СРВА (1,5 г, чистота 57-75%) и бикарбонатом натрия (500 мг), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл), промывали Н2О (50 мл), отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии (SiO2, EtOAc) получали целевое соединение в виде белого порошка (730 мг, 1,31 ммоль, 78%), представляющее собой смесь диастереомеров приблизительно 1:1. δН (CDCl3, 330К) 8,44 и 8,41 (2Н, с), 8,35 и 8,17 (1Н, с), 7,57 и 7,47 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,15 и 7,08 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,04 и 7,01 (1Н, д, J 8,9 Гц), 5,24-5,22 (1Н, м), 4,25-4,11 (3Н, м), 3,31-3,05 (2Н, м), 2,97 и 2,93 (3Н, с), 1,30-1,16 (9Н, м). m/z (ES+, 70B) 553,9 и 556,0 (MH+).A solution of the compound of Example 5 (800 mg, 1.68 mmol) in THF (20 ml) was treated at room temperature with a solution of methanesulphenyl chloride in DCM (1.9 ml, 1.0 M). After 30 minutes, the reaction mixture was partitioned between EtOAc (50 ml) and saturated aqueous sodium bicarbonate (25 ml). After separation of the organic phase, drying (MgSO 4 ), filtration and concentration in vacuo, a solid was obtained which had a purity of approximately 90%. This crude solid was redissolved in DCM (20 ml) and treated with m-CPBA (1.5 g, purity 57-75%) and sodium bicarbonate (500 mg), and then stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture diluted with EtOAc (100 ml), washed with H 2 O (50 ml), separated, dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated in vacuo. Chromatography (SiO 2 , EtOAc) gave the title compound as a white powder (730 mg, 1.31 mmol, 78%), which was a mixture of diastereomers of approximately 1: 1. δH (CDCl 3 , 330K) 8.44 and 8.41 (2H, s), 8.35 and 8.17 (1H, s), 7.57 and 7.47 (2H, d, J 8.4 Hz ), 7.15 and 7.08 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.04 and 7.01 (1H, d, J 8.9 Hz), 5.24-5.22 (1H, m), 4.25-4.11 (3H, m), 3.31-3.05 (2H, m), 2.97 and 2.93 (3H, s), 1.30-1.16 ( 9H, m). m / z (ES + , 70B) 553.9 and 556.0 (MH + ).
ПРИМЕР 172EXAMPLE 172
(2S)-3-{4-[(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-карбонил)амино]фенил}-2-(2-метансульфинил-4,4-диметил-3-оксоциклобут-1-ениламино)пропановая кислота(2S) -3- {4 - [(3,5-dichloro-1-hydroxypyridin-4-carbonyl) amino] phenyl} -2- (2-methanesulfinyl-4,4-dimethyl-3-oxocyclobut-1-enylamino ) propanoic acid
Соединение примера 171 (300 мг, 0,54 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, в результате чего получали целевое соединение в виде белого порошка, представляющее собой смесь диастереомеров примерно 1:1 (239 мг, 0,45 ммоль, 83%). δН (ДМСО d6, 390К) 9,75 (1Н, ушир. с), 8,77 (2Н, с), 7,56 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,25 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,99 (1Н, м), 3,18-2,98 (2Н, м), 2,85 (3Н, с) 1,18 (3Н, с), 1,06 (3Н, с). m/z (ES+, 70B) MH+ 525,9 и 527,9.The compound of example 171 (300 mg, 0.54 mmol) was hydrolyzed by the method described in example 2, whereby the target compound was obtained in the form of a white powder, which is a mixture of diastereomers of about 1: 1 (239 mg, 0.45 mmol, 83% ) δH (DMSO d 6 , 390K) 9.75 (1H, br s), 8.77 (2H, s), 7.56 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.25 (2H, d , J 8.5 Hz), 4.99 (1H, m), 3.18-2.98 (2H, m), 2.85 (3H, s) 1.18 (3H, s), 1.06 (3H, s). m / z (ES + , 70B) MH + 525.9 and 527.9.
ПРИМЕР 173EXAMPLE 173
(2S)-2-[2-(метилсульфанил)-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил]амино-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропановая кислота(2S) -2- [2- (methylsulfanyl) -3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl] amino-3- [4 - ([2,7] naphthyridin-1-ylamino) phenyl] propanoic acid
Этиловый эфир целевого соединения (1,53 г, 0,30 ммоль, 71%) получали в две стадии из свободного амина промежуточного соединения 12 (1,40 г, 0,41 ммоль), спиро[3,5]нонан-1,3-диона (650 мг, 0,42 ммоль) [полученного методом, описанным Wasserman H.H. et al., J. Org. Chem. 38, 1451-1455 (1973)] и 1,0М раствора метилсульфенилхлорида в DCM (0,5 мл, 0,5 ммоль) способом, описанным в примере 108. Этот сложный эфир гидролизовали способом, описанным в примере 2, в результате чего получали целевое соединение в виде желтого порошка (1,15 г, 0,23 ммоль, 57%). δН (ДМСО d6, 390К) 9,81 (1Н, с), 8,61 (1Н, д, J 5,6 Гц), 8,13 (2Н, д, J 5,4 Гц), 7,67 (2Н, д, J 8,3 Гц), 7,60 (1Н, д, J 5,5 Гц), 7,18 (1Н, д, J 8,3 Гц), 7,05 (1Н, д, J 5,5 Гц), 4,37 (1Н, м), 3,22-3,12 (2Н, м), 2,14 (3Н, с), 1,85-1,10 (10Н, м). m/z (ES+, 70B) 489,1 (MH+).The ethyl ester of the target compound (1.53 g, 0.30 mmol, 71%) was obtained in two stages from the free amine of intermediate 12 (1.40 g, 0.41 mmol), spiro [3,5] nonan-1, 3-dione (650 mg, 0.42 mmol) [obtained by the method described by Wasserman HH et al., J. Org. Chem. 38, 1451-1455 (1973)] and a 1.0 M solution of methylsulphenyl chloride in DCM (0.5 ml, 0.5 mmol) by the method described in Example 108. This ester was hydrolyzed by the method described in Example 2, whereby target compound in the form of a yellow powder (1.15 g, 0.23 mmol, 57%). δH (DMSO d 6 , 390K) 9.81 (1H, s), 8.61 (1H, d, J 5.6 Hz), 8.13 (2H, d, J 5.4 Hz), 7.67 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.60 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.18 (1H, d, J 8.3 Hz), 7.05 (1H, d, J 5.5 Hz), 4.37 (1H, m), 3.22-3.12 (2H, m), 2.14 (3H, s), 1.85-1.10 (10H, m) . m / z (ES + , 70B) 489.1 (MH + ).
ПРИМЕР 174EXAMPLE 174
Этил (2S)-2-[2-(метилсульфанил)-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил]амино-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропаноатEthyl (2S) -2- [2- (methylsulfanyl) -3-oxo-7-oxaspiro [3,5] non-1-en-1-yl] amino-3- [4 - ([2,7] naphthyridine -1-ylamino) phenyl] propanoate
Целевое соединение в виде желтого порошка (1,21 г, 0,23 ммоль, 55%) получали в две стадии из свободного амина промежуточного соединения 12 (1,40 г, 0,41 ммоль), 7-оксаспиро[3,5]нонан-1,3-диона (650 мг, 0,42 ммоль) [полученного методом, описанным Wasserman H.H. et al., J. Org. Chem., 38, 1451-1455, (1973)] и 1,0М раствора метилсульфенилхлорида в DCM (0,5 мл, 0,5 ммоль) способом, описанным в примере 108. δН (ДМСО d6, 390К) 9,82 (1Н, с), 9,55 (1Н, с), 8,93 (1Н, д, J 9,2 Гц), 8,65 (1Н, д, J 5,6 Гц), 8,15 (1Н, д, J 5,7 Гц), 7,78 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,68 (1Н, д, J 5,6 Гц), 7,23 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,13 (1Н, д, J 5,7 Гц), 5,16-5,10 (1Н, м), 4,20 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,77 (2Н, м), 3,59-3,52 (2Н, м), 3,21 (1Н, дд, J 4,5 Гц, 13,8 Гц), 2,98 (1Н, дд, J 10,2 Гц, 13,8 Гц), 1,96 (3Н, с), 1,48-1,32 (4Н, м), 1,23 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES+, 70B) 519,1 (MH+).The target compound in the form of a yellow powder (1.21 g, 0.23 mmol, 55%) was obtained in two stages from the free amine of intermediate 12 (1.40 g, 0.41 mmol), 7-oxaspiro [3.5] nonane-1,3-dione (650 mg, 0.42 mmol) [obtained by the method described by Wasserman HH et al., J. Org. Chem., 38, 1451-1455, (1973)] and a 1.0 M solution of methylsulphenyl chloride in DCM (0.5 ml, 0.5 mmol) by the method described in Example 108. δH (DMSO d 6 , 390K) 9.82 (1H, s), 9.55 (1H, s), 8.93 (1H, d, J 9.2 Hz), 8.65 (1H, d, J 5.6 Hz), 8.15 (1H d, J 5.7 Hz), 7.78 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.68 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.23 (2H, d, J 8 5 Hz), 7.13 (1H, d, J 5.7 Hz), 5.16-5.10 (1H, m), 4.20 (2H, q, J 7.1 Hz), 3, 77 (2H, m), 3.59-3.52 (2H, m), 3.21 (1H, dd, J 4.5 Hz, 13.8 Hz), 2.98 (1H, dd, J 10 , 2 Hz, 13.8 Hz), 1.96 (3H, s), 1.48-1.32 (4H, m), 1.23 (3H, t, J 7.1 Hz). m / z (ES + , 70B) 519.1 (MH + ).
ПРИМЕР 175EXAMPLE 175
(2S)-2-[2-(метилсульфанил)-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил]амино-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропановая кислота(2S) -2- [2- (methylsulfanyl) -3-oxo-7-oxaspiro [3,5] non-1-en-1-yl] amino-3- [4 - ([2,7] naphthyridine- 1-ylamino) phenyl] propanoic acid
После гидролиза соединения примера 174 (650 мг, 0,12 ммоль) гидроксидом лития (30 мг, 0,7 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение в виде бледно-желтого порошка (501 мг, 0,10 моль, 85%). δН (ДМСО d6, 390К) 9,83 (1Н, с), 9,54 (1Н, с), 8,70 (1Н, д, J 8,9 Гц), 8,65 (1Н, д, J 5,6 Гц), 8,14 (1Н, д, J 5,7 Гц), 7,75 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,68 (1Н, д, J 5,6 Гц), 7,21 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,11 (1Н, д, J 5,7 Гц), 4,92 (1Н, м), 3,76-3,73 (2Н, м), 3,62-3,54 (2Н, м), 3,23 (1Н, дд, J 3,9, 13,6 Гц), 2,94 (1Н, дд, J 9,9 Гц, 13,6 Гц), 1,91 (3Н, с), 1,47-1,28 (4Н, м). m/z(ES+, 70B) 491,1 (MH+).After hydrolysis of the compound of Example 174 (650 mg, 0.12 mmol) with lithium hydroxide (30 mg, 0.7 mmol) by the method described in Example 2, the target compound was obtained as a pale yellow powder (501 mg, 0.10 mol, 85%). δH (DMSO d 6 , 390K) 9.83 (1H, s), 9.54 (1H, s), 8.70 (1H, d, J 8.9 Hz), 8.65 (1H, d, J 5.6 Hz), 8.14 (1H, d, J 5.7 Hz), 7.75 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.68 (1H, d, J 5.6 Hz) 7.21 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.11 (1H, d, J 5.7 Hz), 4.92 (1H, m), 3.76-3.73 (2H, m), 3.62-3.54 (2H, m), 3.23 (1H, dd, J 3.9, 13.6 Hz), 2.94 (1H, dd, J 9.9 Hz, 13 6 Hz), 1.91 (3H, s), 1.47-1.28 (4H, m). m / z (ES + , 70B) 491.1 (MH + ).
ПРИМЕР 176EXAMPLE 176
Метил-(2S)-2-[(2-бром-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропаноатMethyl- (2S) -2 - [(2-bromo-4,4-dimethyl-3-oxo-1-cyclobutenyl) amino] -3- [4 - ([2,7] naphthyridin-1-yloxy) phenyl] propanoate
К перемешиваемому раствору, содержащему промежуточное соединение 13 (300 мг, 0,72 ммоль), в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре прикапывали 1,0М раствор брома в ТГФ (1,0 мл, 1 ммоль). Через 2 часа реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×25 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. После хроматографии (SiO2, EtOAc) получали целевое соединение в виде белого порошка (217 мг, 0,43 ммоль, 61%). δН (ДМСО d6, 360К) 9,71 (1Н, с), 8,71 (1Н, д, J 5,7 Гц), 8,04 (1Н, д, J 5,8 Гц), 7,56 (1Н, д, J 5,7 Гц), 7,23-7,13 (5Н, м), 6,19 (1Н, д, J 8,1 Гц), 5,06-5,02 (1Н, м), 3,79 (3Н, с), 3,26 (2Н, м), 1,19 (6Н, с). m/z (ES+, 70B) 497,9 (MH+).To a stirred solution containing intermediate 13 (300 mg, 0.72 mmol) in THF (10 ml), a 1.0 M solution of bromine in THF (1.0 ml, 1 mmol) was added dropwise at room temperature. After 2 hours, the reaction mixture was diluted with EtOAc (50 ml), washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (2 × 25 ml), dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo. Chromatography (SiO 2 , EtOAc) gave the title compound as a white powder (217 mg, 0.43 mmol, 61%). δH (DMSO d 6 , 360K) 9.71 (1H, s), 8.71 (1H, d, J 5.7 Hz), 8.04 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.56 (1H, d, J 5.7 Hz), 7.23-7.13 (5H, m), 6.19 (1H, d, J 8.1 Hz), 5.06-5.02 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.26 (2H, m), 1.19 (6H, s). m / z (ES + , 70B) 497.9 (MH + ).
ПРИМЕР 177EXAMPLE 177
(2S)-2-[(2-бром-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]пропановая кислота(2S) -2 - [(2-bromo-4,4-dimethyl-3-oxo-1-cyclobutenyl) amino] -3- [4 - ([2,7] naphthyridin-1-yloxy) phenyl] propanoic acid
После гидролиза соединения примера 176 (80 мг, 0,016 ммоль) LiOH (10 мг, 0,023 ммоль) способом, описанным в примере 2, получали целевое соединение в виде белого порошка (51 мг, 0,01 моль, 63%). δН (ДМСО d6, 360К) 9,71 (1Н, с), 8,81 (1Н, д, J 5,5 Гц), 8,14 (1Н, д, J 5,4 Гц), 7,87 (1Н, д, J 5,2 Гц), 7,52 (1Н, д, J 5,4 Гц), 7,38 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,28 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,87-4,84 (1Н, м), 3,31-3,15 (2Н, м), 1,18 (3Н, с), 1,10 (3Н, с). m/z (ES+, 70B) 483,9 (MH+).After hydrolysis of the compound of Example 176 (80 mg, 0.016 mmol) LiOH (10 mg, 0.023 mmol) by the method described in Example 2, the title compound was obtained in the form of a white powder (51 mg, 0.01 mol, 63%). δH (DMSO d 6 , 360K) 9.71 (1H, s), 8.81 (1H, d, J 5.5 Hz), 8.14 (1H, d, J 5.4 Hz), 7.87 (1H, d, J 5.2 Hz), 7.52 (1H, d, J 5.4 Hz), 7.38 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.28 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.87-4.84 (1H, m), 3.31-3.15 (2H, m), 1.18 (3H, s), 1.10 (3H, s) . m / z (ES + , 70B) 483.9 (MH + ).
ПРИМЕР 178EXAMPLE 178
N4-(4-[3-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)-5-оксо-1,3-оксазолан-4-ил]метилфенил)-3,5-дихлоризоникотинамидN 4 - (4- [3- (2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) -5-oxo-1,3-oxazolan-4-yl] methylphenyl) - 3,5-dichloroisonicotinamide
К раствору, содержащему соединение примера 32 (1,0 г, 1,76 ммоль), тонкоизмельченный карбонат калия (500 мг) и DMAP (50 мг, 0,4 ммоль) в ДМФ (14 мл) прикапывали хлорметилпивалат (0,5 мл) при комнатной температуре. Через 24 час реакционную смесь разбавляли EtOAc (150 мл), промывали раствором соли (3×50 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. После хроматографии (SiO2, EtOAc:гексаны, 1:1) получали целевое соединение в виде белого порошка (475 мг, 0,82 ммоль, 47%). δН (ДМСО d6, 390К) 10,97 (1Н, с), 8,80 (2Н, с), 7,63 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,17 (2Н, д, J 8,5 Гц), 5,41 (1Н, д, J 3,9 Гц), 4,95 (1Н, м), 4,69 (1Н, д, J 3,9 Гц), 3,39-3,29 (2Н, м), 1,99-1,06 (10Н, м). m/z (ES+, 70B) 580,9 (MH+).Chloromethyl pivalate (0.5 ml) was added dropwise to a solution containing the compound of Example 32 (1.0 g, 1.76 mmol), finely divided potassium carbonate (500 mg) and DMAP (50 mg, 0.4 mmol) in DMF (14 ml). ) at room temperature. After 24 hours, the reaction mixture was diluted with EtOAc (150 ml), washed with brine (3 × 50 ml), dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo. Chromatography (SiO 2 , EtOAc: hexanes, 1: 1) gave the title compound as a white powder (475 mg, 0.82 mmol, 47%). δH (DMSO d 6 , 390K) 10.97 (1H, s), 8.80 (2H, s), 7.63 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.17 (2H, d, J 8.5 Hz), 5.41 (1H, d, J 3.9 Hz), 4.95 (1H, m), 4.69 (1H, d, J 3.9 Hz), 3.39-3 29 (2H, m), 1.99-1.06 (10H, m). m / z (ES + , 70B) 580.9 (MH + ).
ПРИМЕР 179EXAMPLE 179
3-[2-(изопропилсульфанил)-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил]-4-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)бензил]-1,3-оксазолан-5-он3- [2- (isopropylsulfanyl) -3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl] -4- [4 - ([2,7] naphthyridin-1-ylamino) benzyl] -1, 3-oxazolan-5-one
Целевое соединение в виде не совсем белого порошка (390 мг, 0,73 ммоль, 84%) получали из соединения примера 121 (450 г, 0,88 ммоль) способом, описанным для получения соединения примера 178. δН (ДМСО d6, 390К) 9,57 (1Н, с), 8,64 (1Н, д, J 5,7 Гц), 8,24 (1Н, д, J 5,8 Гц), 8,17 (1Н, с), 7,74 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,53 (1Н, д, J 5,6 Гц), 7,16 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,06 (1Н, д, J 5,8 Гц), 5,20 (1Н, ушир. с), 4,93 (1Н, ушир. с), 4,26 (1Н, ушир. с), 3,58 (1Н, ушир. с), 3,33 (1Н, ушир. с), 3,27 (1Н, м), 1,99-1,06 (16Н, м). m/z (ES+, 70B) 529,2 (MH+).The target compound in the form of an off-white powder (390 mg, 0.73 mmol, 84%) was obtained from the compound of Example 121 (450 g, 0.88 mmol) by the method described for the preparation of the compound of Example 178. δH (DMSO d 6 , 390K ) 9.57 (1H, s), 8.64 (1H, d, J 5.7 Hz), 8.24 (1H, d, J 5.8 Hz), 8.17 (1H, s), 7 74 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.53 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.16 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.06 (1H, d, J 5.8 Hz), 5.20 (1H, broad s), 4.93 (1H, broad s), 4.26 (1H, broad s), 3.58 (1H, broad. s), 3.33 (1H, broad s), 3.27 (1H, m), 1.99-1.06 (16H, m). m / z (ES + , 70B) 529.2 (MH + ).
ПРИМЕР 180EXAMPLE 180
Неопентил (2S)-2-[(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-ил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноатNeopentyl (2S) -2 - [(2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-yl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl } propanoate
С использованием процедуры, описанной для получения соединения примера 138, из соединения примера 32 (0,5 г, 0,89 ммоль), EDC (191 мг, 1,0 ммоль), НОВТ (120 мг, 0,89 ммоль), неопентилового спирта (0,4 г, 4,5 ммоль) и ДМФ (15 мл) получали после очистки хроматографией (SiO2, EtOAc) целевое соединение в виде белого порошка (400 мг, 0,63 ммоль, 71%). δН (ДМСО d6, 390К) 10,87 (1Н, с), 8,92 (1Н, д, J 9,1 Гц), 8,79 (2Н, с), 7,58 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,32 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,88-4,82 (1Н, м), 3,86 (1Н, д, J 10,4 Гц), 3,80 (1Н, д, J 10,4 Гц), 3,26 (1Н, дд, J 13,9, 4,8 Гц), 3,03 (1Н, дд, J 13,9, 10,1 Гц), 1,99-1,06 (10Н, м), 0,91 (9Н, ушир. с). m/z (ES+, 70B) 638,0 (MH+).Using the procedure described to obtain the compound of example 138, from the compound of example 32 (0.5 g, 0.89 mmol), EDC (191 mg, 1.0 mmol), HOBT (120 mg, 0.89 mmol), neopentyl alcohol (0.4 g, 4.5 mmol) and DMF (15 ml) were obtained after purification by chromatography (SiO 2 , EtOAc) the target compound in the form of a white powder (400 mg, 0.63 mmol, 71%). δH (DMSO d 6 , 390K) 10.87 (1H, s), 8.92 (1H, d, J 9.1 Hz), 8.79 (2H, s), 7.58 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.32 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.88-4.82 (1H, m), 3.86 (1H, d, J 10.4 Hz), 3 80 (1H, d, J 10.4 Hz), 3.26 (1H, dd, J 13.9, 4.8 Hz), 3.03 (1H, dd, J 13.9, 10.1 Hz ), 1.99-1.06 (10H, m), 0.91 (9H, broad s). m / z (ES + , 70B) 638.0 (MH + ).
ПРИМЕР 181EXAMPLE 181
Изопропил (2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-метил-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропаноатIsopropyl (2S) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} -2- (2-methyl-3-oxo-7-oxaspiro [3,5] non-1-en-1- ilamino) propanoate
Целевое соединение с выходом 79% получали из соединения примера 164 способом, описанным для получения соединения примера 138. δН (ДМСО d6) 10,87 (1Н, с), 8,80 (2Н, с), 8,10 (1Н, д, J 8,9 Гц), 7,59 (д, 2Н, J 8,2 Гц), 7,31 (д, 2Н, J 8,2 Гц), 4,98 (1Н, м), 4,30 (1Н, м), 3,76 (2Н, м), 3,60 (2Н, м), 3,11 (1Н, дд, J 13,7, 5,3 Гц), 3,00 (1Н, дд, J 13,2, 9,1 Гц), 2,00-1,80 (2Н, м), 1,42 (3Н, с), 1,17 (6Н, м). m/z (ES+, 70B) 546,1 (MH+).The target compound in 79% yield was obtained from the compound of Example 164 by the method described for the preparation of the compound of Example 138. δH (DMSO d 6 ) 10.87 (1H, s), 8.80 (2H, s), 8.10 (1H, d, J 8.9 Hz), 7.59 (d, 2H, J 8.2 Hz), 7.31 (d, 2H, J 8.2 Hz), 4.98 (1H, m), 4, 30 (1H, m), 3.76 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3.11 (1H, dd, J 13.7, 5.3 Hz), 3.00 (1H, dd, J 13.2, 9.1 Hz), 2.00-1.80 (2H, m), 1.42 (3H, s), 1.17 (6H, m). m / z (ES + , 70B) 546.1 (MH + ).
ПРИМЕР 182EXAMPLE 182
5-метил-2-оксо[1,3]диоксол-4-илметил-(2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат5-methyl-2-oxo [1,3] dioxol-4-ylmethyl- (2S) -2- (2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- {4 - [(3,5-Dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate
К перемешиваемому раствору соединения примера 32 (1,0 г, 1,76 ммоль) и карбоната калия (484 мг, 3,52 ммоль) в ДМФ (20 мл) при 0°С одной порцией добавляли промежуточное соединение 73 (408 мг, 2,12 ммоль). Ледяную баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем эту смесь выливали в воду со льдом и экстрагировали EtOAc. Экстракт три раза промывали раствором соли, сушили (MgSO4) и растворитель удаляли в вакууме с получением желтого твердого вещества. После хроматографии (SiO2, гексан:EtOAc, 1:1) получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (686 мг, 57%). δН (ДМСО d6) 10,90 (1Н, с), 8,95 (1Н, д, J 8,9 Гц), 8,80 (2Н, с), 7,60 (2Н, д, J 8,3 Гц), 7,26 (2Н, д, J 8,3 Гц), 4,86 (1Н, м), 3,22 (1Н, м, J 4,0, 13,6 Гц), 3,06 (1Н, м, J 13,2, 10,7 Гц), 2,17 (3Н, с), 1,74-1,38 (10Н, м). m/z (ES+, 70B) 680,0 (MH+).To a stirred solution of the compound of Example 32 (1.0 g, 1.76 mmol) and potassium carbonate (484 mg, 3.52 mmol) in DMF (20 ml) at 0 ° C., intermediate 73 (408 mg, 2) was added in one portion. , 12 mmol). The ice bath was removed and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. This mixture was then poured into ice water and extracted with EtOAc. The extract was washed three times with brine, dried (MgSO 4 ) and the solvent was removed in vacuo to give a yellow solid. Chromatography (SiO 2 , hexane: EtOAc, 1: 1) gave the target compound as a white solid (686 mg, 57%). δH (DMSO d 6 ) 10.90 (1H, s), 8.95 (1H, d, J 8.9 Hz), 8.80 (2H, s), 7.60 (2H, d, J 8, 3 Hz), 7.26 (2H, d, J 8.3 Hz), 4.86 (1H, m), 3.22 (1H, m, J 4.0, 13.6 Hz), 3.06 (1H, m, J 13.2, 10.7 Hz), 2.17 (3H, s), 1.74-1.38 (10H, m). m / z (ES + , 70B) 680.0 (MH + ).
ПРИМЕР 183EXAMPLE 183
2,3-дигидроксипропил (2S)-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат2,3-dihydroxypropyl (2S) - (2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate
Целевое соединение с выходом 48% получали после хроматографии на силикагеле из соединения примера 32 и глицерина способом, описанным для получения соединения примера 138. δН (ДМСО d6) 10,91 (1Н, с), 8,91 (1Н, д, J 9,2 Гц), 8,80 (2Н, с), 7,60 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,28 (2Н, д, J 8,3 Гц), 5,01 (1Н, м), 4,85 (1Н, м), 4,71 (1Н, м), 4,20 (1Н, м), 4,09 (1Н, м), 3,71 (1Н, м), 3,57 (1Н, м), 3,26 (1Н, дд, J 13,8, 3,9 Гц), 3,04 (1Н, дд, J 13,8, 9,3 Гц), 1,80-1,45 (10Н, м). m/z (ES+, 70B) 640,0 (MH+).The target compound in 48% yield was obtained after chromatography on silica gel from the compound of Example 32 and glycerol in the manner described for the preparation of the compound of Example 138. δH (DMSO d 6 ) 10.91 (1H, s), 8.91 (1H, d, J 9.2 Hz), 8.80 (2H, s), 7.60 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.28 (2H, d, J 8.3 Hz), 5.01 (1H , m), 4.85 (1H, m), 4.71 (1H, m), 4.20 (1H, m), 4.09 (1H, m), 3.71 (1H, m), 3 , 57 (1H, m), 3.26 (1H, dd, J 13.8, 3.9 Hz), 3.04 (1H, dd, J 13.8, 9.3 Hz), 1.80- 1.45 (10H, m). m / z (ES + , 70B) 640.0 (MH + ).
ПРИМЕР 184EXAMPLE 184
Тетрагидрофуран-3-илметил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноатTetrahydrofuran-3-ylmethyl (2S) -2- (2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate
Целевое соединение с выходом 52% получали после хроматографии на силикагеле из соединения примера 32 и тетрагидрофурфурилового спирта способом, описанным для получения соединения примера 138. δН (ДМСО d6) 10,88 (1Н, с), 8,93 (1Н, д, J 9,1 Гц), 8,80 (2Н, с), 7,60 (2Н, д, J 8,3 Гц), 7,28 (2Н, д, J 6,9 Гц), 4,84 (1Н, м), 4,15 (2Н, м), 4,05 (1Н, м), 3,23 (1Н, дд, J 13,8, 4,4 Гц), 3,04 (1Н, дд, J 13,6, 9,6 Гц), 2,00-1,50 (14Н, м). m/z (ES+, 70B) 650,1 (MH+).The target compound with a yield of 52% was obtained after chromatography on silica gel from the compound of example 32 and tetrahydrofurfuryl alcohol in the manner described for the preparation of the compound of example 138. δH (DMSO d 6 ) 10.88 (1H, s), 8.93 (1H, d, J 9.1 Hz), 8.80 (2H, s), 7.60 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.28 (2H, d, J 6.9 Hz), 4.84 ( 1H, m), 4.15 (2H, m), 4.05 (1H, m), 3.23 (1H, dd, J 13.8, 4.4 Hz), 3.04 (1H, dd, J 13.6, 9.6 Hz), 2.00-1.50 (14H, m). m / z (ES + , 70B) 650.1 (MH + ).
ПРИМЕР 185EXAMPLE 185
Тетрагидропиран-4-ил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноатTetrahydropyran-4-yl (2S) -2- (2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate
Целевое соединение (0,42 г, 74%) получали из соединения примера 32 (0,5 г, 0,89 ммоль), EDC (300 мг), НОВТ (200 мг) и 4-гидрокситетрагидропирана (0,8 мл) в ДМФ (5 мл) способом, описанным для получения соединения примера 138. δН (300 М Гц, ДМСО d6) 11,02 (1Н, ушир.), 9,04 (1Н, д, J 9,0 Гц), 8,92 (2Н, с), 7,73 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,42 (2Н, д, J 8,5 Гц), 5,13 (1Н, ушир.), 4,93 (1Н, ушир.), 3,87 (2Н, ушир.), 3,60 (2Н, ушир.), 3,36 (1Н, дд, J 14,0, 5,1 Гц), 3,18 (1Н, дд, J 13,6, 9,3 Гц), 1,61-2,06 (12Н, м), 1,52 (2Н, д, J 12,6 Гц), 1,26 (2Н, ушир.). m/z (ES+, 70B) 652 (MH+).The target compound (0.42 g, 74%) was obtained from the compound of Example 32 (0.5 g, 0.89 mmol), EDC (300 mg), HOBT (200 mg) and 4-hydroxytetrahydropyran (0.8 ml) in DMF (5 ml) by the method described to obtain the compound of example 138. δH (300 M Hz, DMSO d 6 ) 11.02 (1H, broad), 9.04 (1H, d, J 9.0 Hz), 8 92 (2H, s), 7.73 (2H, d, J, 8.4 Hz), 7.42 (2H, d, J, 8.5 Hz), 5.13 (1H, broad), 4, 93 (1H, broad), 3.87 (2H, broad), 3.60 (2H, broad), 3.36 (1H, dd, J 14.0, 5.1 Hz), 3.18 (1H, dd, J 13.6, 9.3 Hz), 1.61-2.06 (12H, m), 1.52 (2H, d, J 12.6 Hz), 1.26 (2H, broad.). m / z (ES + , 70B) 652 (MH + ).
ПРИМЕР 186EXAMPLE 186
Изопропил (2S)-2-(2-бром-3-оксо-7-оксаспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноатIsopropyl (2S) -2- (2-bromo-3-oxo-7-oxaspiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate
К раствору изопропилового эфира соединения примера 40 (0,4 г, 8,1 ммоль) [полученного способом, описанным для соединения примера 138] в ТГФ (5 мл) при комнатной температуре добавляли NBS (0,3 г). Смесь перемешивали в течение 2 час, а затем распределяли между водой (100 мл) и EtOAc (100 мл), после чего органические экстракты отделяли и промывали водой (3×50 мл) и раствором соли (50 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного масла. После очистки колоночной хроматографией (гексан:EtOAc, 3:2) получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (0,24 г, 52%). δН (400 М Гц, ДМСО d6) 9,02 (1Н, д, J 9,0 Гц), 8,79 (2Н, с), 7,59 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,27 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,97 (1Н, м), 4,75 (1Н, м),3,80 (2Н, м), 3,58 (2Н, кв, J 11,7 Гц), 3,20 (1Н, дд, J 13,0, 5,0 Гц), 3,03 (1Н, дд, J 13,0, 9,4 Гц), 1,97 (2Н, м), 1,49 (1Н, дд J 13,0, 1,6 Гц), 1,33 (1Н, дд J 13,2, 1,6 Гц), 1,23 (3Н, д J 11,3 Гц), 1,19 (3Н, д J 11,4 Гц). m/z (ES+, 70B) (MH+) 612.To a solution of isopropyl ether of the compound of Example 40 (0.4 g, 8.1 mmol) [prepared by the method described for the compound of Example 138] in THF (5 ml), NBS (0.3 g) was added at room temperature. The mixture was stirred for 2 hours and then partitioned between water (100 ml) and EtOAc (100 ml), after which the organic extracts were separated and washed with water (3 × 50 ml) and brine (50 ml), dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated in vacuo to give a crude oil. After purification by column chromatography (hexane: EtOAc, 3: 2), the title compound was obtained as a white solid (0.24 g, 52%). δH (400 M Hz, DMSO d 6 ) 9.02 (1H, d, J 9.0 Hz), 8.79 (2H, s), 7.59 (2H, d, J 8.5 Hz), 7 , 27 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.97 (1H, m), 4.75 (1H, m), 3.80 (2H, m), 3.58 (2H, q, J 11.7 Hz), 3.20 (1H, dd, J 13.0, 5.0 Hz), 3.03 (1H, dd, J 13.0, 9.4 Hz), 1.97 (2H, m), 1.49 (1H, dd J 13.0, 1.6 Hz), 1.33 (1H, dd J 13.2, 1.6 Hz), 1.23 (3H, d J 11.3 Hz), 1.19 (3H, d J, 11.4 Hz). m / z (ES + , 70B) (MH + ) 612.
ПРИМЕР 187EXAMPLE 187
Этил (2S)-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}-2-(4,4-диметил-2-метилсульфанил-3-оксоциклобут-1-ениламино)пропаноатEthyl (2S) -3- {5 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] pyridin-2-yl} -2- (4,4-dimethyl-2-methylsulfanyl-3-oxocyclobut-1-enylamino) propanoate
Смесь промежуточного соединения 43 (0,44 г, 1,15 ммоль) и 3-гидрокси-4,4-диметил-2-циклобутенона (0,14 г, 1,1 экв.) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 час. Смесь концентрировали в вакууме и растирали с диэтиловым эфиром и полученное твердое вещество снова растворяли в ТГФ (10 мл). Раствор обрабатывали раствором метансульфенилхлорида при 0-5°С в DCM до тех пор, пока ТСХ-анализ этой смеси не указывал на израсходование всего исходного материала. Смесь распределяли между EtOAc (50 мл) и водой (50 мл) и органические экстракты отделяли, промывали водой (2×50 мл) и раствором соли (50 мл), а затем сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенной белой пены. После очистки колоночной хроматографией (EtOAc:гексан, 1:1) получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (0,55 г, 91%). δН (400 М Гц, ДМСО d6) 11,16 (1Н, ушир.), 8,87(1Н, д, J 9,0 Гц), 8,82 (с, 2Н), 8,72 (1Н, д, J 2,5 Гц), 8,05 (1Н, дд, J 8,4, 2,5 Гц), 7,35 (1Н, д, J 8,4 Гц), 5,33 (1Н, м), 4,18 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,36 (1Н, дд, J 14,1, 5,0 Гц), 3,32 (3Н, с), 3,20 (1Н, дд, J 14,1, 9,4 Гц), 0,94 (3Н, с), 1,09 (3Н, с), 1,21 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z(ES+, 70B) MH+ 523.A mixture of intermediate 43 (0.44 g, 1.15 mmol) and 3-hydroxy-4,4-dimethyl-2-cyclobutenone (0.14 g, 1.1 eq.) Was stirred at room temperature for 17 hours. The mixture was concentrated in vacuo and triturated with diethyl ether and the resulting solid was redissolved in THF (10 ml). The solution was treated with a solution of methanesulfenyl chloride at 0-5 ° C. in DCM until a TLC analysis of this mixture indicated that all of the starting material had been consumed. The mixture was partitioned between EtOAc (50 ml) and water (50 ml) and the organic extracts were separated, washed with water (2 × 50 ml) and brine (50 ml), then dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated to give a crude white foam. Purification by column chromatography (EtOAc: hexane, 1: 1) gave the target compound as a white solid (0.55 g, 91%). δH (400 M Hz, DMSO d 6 ) 11.16 (1H, broad), 8.87 (1H, d, J 9.0 Hz), 8.82 (s, 2H), 8.72 (1H, d, J 2.5 Hz), 8.05 (1H, dd, J 8.4, 2.5 Hz), 7.35 (1H, d, J 8.4 Hz), 5.33 (1H, m ), 4.18 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.36 (1H, dd, J 14.1, 5.0 Hz), 3.32 (3H, s), 3.20 (1H dd, J 14.1, 9.4 Hz), 0.94 (3H, s), 1.09 (3H, s), 1.21 (3H, t, J 7.1 Hz). m / z (ES + , 70B) MH + 523.
ПРИМЕР 188EXAMPLE 188
Изопропил (2S)-3-{5-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]пиридин-2-ил}-2-(4,4-диметил-2-метилсульфанил-3-оксоциклобут-1-ениламино)пропаноатIsopropyl (2S) -3- {5 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] pyridin-2-yl} -2- (4,4-dimethyl-2-methylsulfanyl-3-oxocyclobut-1-enylamino) propanoate
После гидролиза соединения примера 187 (0,35 г, 0,67 ммоль) способом, описанным в примере 2, и повторной этерификации изопропанолом (EDC, НОВТ, ДМФ) получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (65 мг, 18%). δН (400 М Гц, ДМСО d6) 11,16 (1Н, ушир.), 8,85 (1Н, д, J 8,9 Гц), 8,82 (2Н, с), 8,72 (1Н, д, J 1,8 Гц), 8,04 (1Н, м), 7,35 (1Н, д, J 8,3 Гц), 5,28 (1Н, м), 5,00 (1Н, м), 3,35 (1Н, дд, J 14,1, 5,0 Гц), 3,32 (3Н, с), 3,18 (1Н, дд, J 14,1, 9,3 Гц), 1,22 (6Н, м), 1,09 (3Н, д, J 1,2 Гц), 0,95 (3Н, д, J 1,2 Гц). m/z (ES+, 70B) MH+ 537.After hydrolysis of the compound of Example 187 (0.35 g, 0.67 mmol) by the method described in Example 2 and re-esterification with isopropanol (EDC, HOBT, DMF), the title compound was obtained as a white solid (65 mg, 18%). δH (400 M Hz, DMSO d 6 ) 11.16 (1H, broad), 8.85 (1H, d, J 8.9 Hz), 8.82 (2H, s), 8.72 (1H, d, J 1.8 Hz), 8.04 (1H, m), 7.35 (1H, d, J 8.3 Hz), 5.28 (1H, m), 5.00 (1H, m) , 3.35 (1H, dd, J 14.1, 5.0 Hz), 3.32 (3H, s), 3.18 (1H, dd, J 14.1, 9.3 Hz), 1, 22 (6H, m), 1.09 (3H, d, J 1.2 Hz), 0.95 (3H, d, J 1.2 Hz). m / z (ES + , 70B) MH + 537.
ПРИМЕР 190EXAMPLE 190
Этил (2S)-3-{4-[(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-карбонил)амино]фенил}-2-(3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропаноатEthyl (2S) -3- {4 - [(3,5-dichloro-1-hydroxypyridin-4-carbonyl) amino] phenyl} -2- (3-oxospiro [3,5] non-1-en-1- ilamino) propanoate
Промежуточное соединение 75 (170 мг, 0,42 ммоль) и 1-кето-3-гидрокси[3,5]нон-2-ен (200 мг, 1,3 ммоль) перемешивали вместе при комнатной температуре в течение ночи в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь разбавляли DCM (50 мл), промывали раствором бикарбоната натрия (насыщенным, 2×50 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением желтого твердого вещества. Остаток хроматографировали (SiO2, DCM:метанол, 98:2) с получением целевого соединения в виде белого порошка (120 мг). δН (CDCl3) 9,03 (1Н, ушир.), 8,11 (2Н, с), 7,64 (2Н, д, J 7,9 Гц), 7,18 (2Н, д, J 7,5 Гц), 5,01 (1Н, м), 4,22 (1Н, м),4,21 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,12 (2Н, м), 1,45 (10Н, м), 1,30 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES+, 70B) 532,0 (MH+).Intermediate 75 (170 mg, 0.42 mmol) and 1-keto-3-hydroxy [3,5] non-2-ene (200 mg, 1.3 mmol) were stirred together at room temperature overnight in THF ( 5 ml). The reaction mixture was diluted with DCM (50 ml), washed with sodium bicarbonate solution (saturated, 2 × 50 ml), dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo to give a yellow solid. The residue was chromatographed (SiO 2 , DCM: methanol, 98: 2) to give the title compound as a white powder (120 mg). δH (CDCl 3 ) 9.03 (1H, broad), 8.11 (2H, s), 7.64 (2H, d, J 7.9 Hz), 7.18 (2H, d, J 7, 5 Hz), 5.01 (1H, m), 4.22 (1H, m), 4.21 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.12 (2H, m), 1.45 ( 10H, m), 1.30 (3H, t, J 7.1 Hz). m / z (ES + , 70B) 532.0 (MH + ).
ПРИМЕР 191EXAMPLE 191
(2S)-3-{4-[(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-карбонил)амино]фенил}-2-(3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропановая кислота(2S) -3- {4 - [(3,5-dichloro-1-hydroxypyridin-4-carbonyl) amino] phenyl} -2- (3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino ) propanoic acid
Соединение примера 190 (30 мг, 0,056 ммоль) гидролизовали способом, описанным в примере 2, в результате чего получали целевое соединение в виде белого порошка (20 мг). δН (CD3OD) 8,46 (2Н, с), 7,47 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,18 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,14 (1Н, м), 3,21 (1Н, м), (скрыт МеОН/водой) 2,83 (1Н, дд, J 9,6, 4,2 Гц), 1,80-1,10 (9Н, м), 1,07 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES+, 70B) 505,0 (MH+).The compound of Example 190 (30 mg, 0.056 mmol) was hydrolyzed by the method described in Example 2, whereby the target compound was obtained in the form of a white powder (20 mg). δH (CD 3 OD) 8.46 (2H, s), 7.47 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.18 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.14 (1H , m), 3.21 (1H, m), (hidden by MeOH / water) 2.83 (1H, dd, J 9.6, 4.2 Hz), 1.80-1.10 (9H, m) 1.07 (3H, t, J = 7.1 Hz). m / z (ES + , 70B) 505.0 (MH + ).
ПРИМЕР 192EXAMPLE 192
Этил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропаноатEthyl (2S) -2- (2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- {4 - [(3,5-dichloro-1-hydroxypyridin-4- carbonyl) amino] phenyl} propanoate
Целевое соединение (80 мг) получали из соединения примера 190 (85 мг, 0,160 ммоль) способом, описанным для получения соединения примера 31. δН (CDCl3) 8,94 (1Н, ушир. с), 8,14 (2Н, с), 7,62 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,13 (2Н, д, J 8,3 Гц), 5,88 (1Н, м), 5,00 (1Н, м), 4,26 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,26 (2Н, м), 2,03-1,41 (10Н, м), 1,35 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES+, 70B) 612,0 (MH+).The target compound (80 mg) was obtained from the compound of Example 190 (85 mg, 0.160 mmol) by the method described for the preparation of the compound of Example 31. δH (CDCl 3 ) 8.94 (1H, br s), 8.14 (2H, s ), 7.62 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.13 (2H, d, J 8.3 Hz), 5.88 (1H, m), 5.00 (1H, m), 4.26 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.26 (2H, m), 2.03-1.41 (10H, m), 1.35 (3H, t, J 7.1 Hz) ) m / z (ES + , 70B) 612.0 (MH + ).
ПРИМЕР 193EXAMPLE 193
(2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропановая кислота(2S) -2- (2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- {4 - [(3,5-dichloro-1-hydroxypyridin-4-carbonyl ) amino] phenyl} propanoic acid
Соединение примера 192 гидролизовали способом, описанным в примере 2, в результате чего получали целевое соединение. δН (ДМСО d6) 10,80 (1Н, с), 8,73 (2Н, с), 7,55 (2Н, д, J 8,0 Гц), 7,24 (2Н, д, J 8,4 Гц), 4,65 (1Н, м), 3,22 (1Н, дд, J 13,8, 4,4 Гц), 3,00 (1Н, дд, J 13,7, 4,4 Гц), 1,82-1,00 (11Н, м).The compound of Example 192 was hydrolyzed by the method described in Example 2, whereby the desired compound was obtained. δH (DMSO d 6 ) 10.80 (1H, s), 8.73 (2H, s), 7.55 (2H, d, J 8.0 Hz), 7.24 (2H, d, J 8, 4 Hz), 4.65 (1H, m), 3.22 (1H, dd, J 13.8, 4.4 Hz), 3.00 (1H, dd, J 13.7, 4.4 Hz) 1.82-1.00 (11H, m).
ПРИМЕР 194EXAMPLE 194
Этил 2S)-2-(2-хлор-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропаноатEthyl 2S) -2- (2-chloro-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- {4 - [(3,5-dichloro-1-hydroxypyridin-4-carbonyl ) amino] phenyl} propanoate
Целевое соединение в виде белого порошка (220 мг) получали из соединения примера 190 (500 мг, 0,94 ммоль) и N-хлорсукцинимида (150 мг, 1,13 ммоль) способом, описанным для получения соединения примера 61. δН 10,85 (1Н, с), 8,84 (1Н, д, J 9,0 Гц), 8,75 (2Н, с), 7,58 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,27 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,68 (1Н, м), 4,20 (2Н, кв, J 7,0 Гц), 3,22 (1Н, дд, J 13,8, 4,7 Гц), 3,01 (1Н, дд, J 13,7, 9,7 Гц), 1,74-1,55 (9Н, м), 1,38 (1Н, м), 1,23 (3Н, м, J 7,1 Гц), 1,13 (1Н, м). m/z (ES+, 70B) 568,0 (MH+).The target compound in the form of a white powder (220 mg) was obtained from the compound of Example 190 (500 mg, 0.94 mmol) and N-chlorosuccinimide (150 mg, 1.13 mmol) by the method described for the preparation of the compound of Example 61. δH 10.85 (1H, s), 8.84 (1H, d, J 9.0 Hz), 8.75 (2H, s), 7.58 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.27 (2H d, J 8.5 Hz), 4.68 (1 H, m), 4.20 (2 H, q, J 7.0 Hz), 3.22 (1 H, dd, J 13.8, 4.7 Hz), 3.01 (1H, dd, J 13.7, 9.7 Hz), 1.74-1.55 (9H, m), 1.38 (1H, m), 1.23 (3H, m, J 7.1 Hz), 1.13 (1H, m). m / z (ES + , 70B) 568.0 (MH + ).
ПРИМЕР 195EXAMPLE 195
(2S)-2-(2-хлор-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропановая кислота(2S) -2- (2-chloro-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- {4 - [(3,5-dichloro-1-hydroxypyridin-4-carbonyl ) amino] phenyl} propanoic acid
Соединение примера 194 гидролизовали способом, описанным в примере 2, в результате чего получали целевое соединение. δН (ДМСО d6) 10,83 (1Н, с), 8,75 (м, 3Н), 7,57 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,26 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,63 (1Н, м), 3,22 (1Н, дд, J 13,8, 4,5 Гц), 3,00 (1Н, м), 1,64-1,55 (9Н, м), 1,35 (1Н, м), 1,15 (1Н, м). m/z (ES+, 70B) 538,0 (MH+).The compound of Example 194 was hydrolyzed by the method described in Example 2, whereby the desired compound was obtained. δH (DMSO d 6 ) 10.83 (1H, s), 8.75 (m, 3H), 7.57 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.26 (2H, d, J 8, 5 Hz), 4.63 (1H, m), 3.22 (1H, dd, J 13.8, 4.5 Hz), 3.00 (1H, m), 1.64-1.55 (9H , m), 1.35 (1H, m), 1.15 (1H, m). m / z (ES + , 70B) 538.0 (MH + ).
ПРИМЕР 196EXAMPLE 196
Этил (2S)-2-[(2-хлор-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноатEthyl (2S) -2 - [(2-chloro-4,4-dimethyl-3-oxo-1-cyclobutenyl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate
Целевое соединение в виде белого порошка (0,9 ммоль, 31%) получали из соединения примера 5 (3,2 ммоль) и N-хлорсукцинимида (3,5 ммоль) способом, описанным для получения соединения примера 61. δН (ДМСО d6, 300К) 9,05 (1Н, д, J 9,0 Гц), 8,79 (2Н, с), 7,60 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,25 (1Н, д, J 8,5 Гц), 4,70 (1Н, м), 4,19 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,22 (1Н, дд, J 13,9, 5,0 Гц), 3,02 (1Н, дд, J 13,9, 9,2 Гц), 1,21 (3Н, кв, J 7,1 Гц), 1,23 (3Н, с), 1,04 (3Н, с). m/z (ES+, 70B) 512,0 (MH+).The target compound in the form of a white powder (0.9 mmol, 31%) was obtained from the compound of Example 5 (3.2 mmol) and N-chlorosuccinimide (3.5 mmol) by the method described for the preparation of the compound of Example 61. δH (DMSO d 6 , 300K) 9.05 (1H, d, J 9.0 Hz), 8.79 (2H, s), 7.60 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.25 (1H, d, J 8.5 Hz), 4.70 (1H, m), 4.19 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.22 (1H, dd, J 13.9, 5.0 Hz), 3.02 (1H, dd, J 13.9, 9.2 Hz), 1.21 (3H, q, J 7.1 Hz), 1.23 (3H, s), 1.04 (3H, s ) m / z (ES + , 70B) 512.0 (MH + ).
ПРИМЕР 197EXAMPLE 197
1-метил-3-пирролидинил (2S)-2-[(2-бром-4,4-диметил-3-оксо-1-циклобутенил)амино]-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноат1-methyl-3-pyrrolidinyl (2S) -2 - [(2-bromo-4,4-dimethyl-3-oxo-1-cyclobutenyl) amino] -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino ] phenyl} propanoate
Целевое соединение (0,25 ммоль, 40%) получали из соединения примера 34 (0,65 ммоль), EDC (0,72 ммоль), НОВТ (0,72 ммоль) и 1-метил-3-пирролидинола (1,95 ммоль) в ДМФ (5 мл) способом, описанным для получения соединения примера 138. δН (CD3OD) 8,55 (2Н, с), 7,52 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,20 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,92 (1Н, м), 3,38 (1Н, дд, скрыт МеОН), 2,96 (1Н, дд, J 13,9, 9,2 Гц), 2,50-2,18 (4Н, м), 2,18 (3Н, с), 1,89-1,56 (м, 4Н), 1,12 (3Н, с), 1,00 (3Н, с). m/z (ES+, 70B) 625,0 (MH+).The target compound (0.25 mmol, 40%) was obtained from the compound of Example 34 (0.65 mmol), EDC (0.72 mmol), HOBT (0.72 mmol) and 1-methyl-3-pyrrolidinol (1.95 mmol) in DMF (5 ml) according to the method described for preparing the compound of Example 138. δH (CD 3 OD) 8.55 (2H, s), 7.52 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.20 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.92 (1H, dd), 3.38 (1H, dd, MeOH hidden), 2.96 (1H, dd, J 13.9, 9.2 Hz ), 2.50-2.18 (4H, m), 2.18 (3H, s), 1.89-1.56 (m, 4H), 1.12 (3H, s), 1.00 ( 3H, s). m / z (ES + , 70B) 625.0 (MH + ).
ПРИМЕР 198EXAMPLE 198
Изопропил (2S)-2-(2-бром-4,4-диметил-3-оксоциклобут-1-ениламино)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}пропаноатIsopropyl (2S) -2- (2-bromo-4,4-dimethyl-3-oxocyclobut-1-enylamino) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} propanoate
Целевое соединение (0,25 ммоль, 34%) получали из соединения примера 34 (0,65 ммоль), EDC (0,84 ммоль), НОВТ (0,84 ммоль) и изопропанола (2,28 ммоль) в ДМФ (5 мл) способом, описанным для получения соединения примера 138. δН (ДМСО d6) 10,88 (1Н, с), 9,69 (1Н, д, J 9,0 Гц), 8,79 (2Н, с), 7,59 (2Н, J 8,5 Гц), 7,28 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,97 (1Н, м), 4,75 (1Н, м), 3,20 (1Н, дд, J 13,9, 5,1 Гц), 3,03 (1Н, дд, J 14,0, 9,2 Гц), 1,24 (м, 6Н), 1,14 (3Н, с), 1,05 (3Н, с). m/z (ES+, 70B) 570,0 (MH+).The target compound (0.25 mmol, 34%) was obtained from the compound of Example 34 (0.65 mmol), EDC (0.84 mmol), HOBT (0.84 mmol) and isopropanol (2.28 mmol) in DMF (5 ml) by the method described for the preparation of the compound of Example 138. δH (DMSO d 6 ) 10.88 (1H, s), 9.69 (1H, d, J 9.0 Hz), 8.79 (2H, s), 7.59 (2H, J 8.5 Hz), 7.28 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.97 (1H, m), 4.75 (1H, m), 3.20 ( 1H, dd, J 13.9, 5.1 Hz), 3.03 (1H, dd, J 14.0, 9.2 Hz), 1.24 (m, 6H), 1.14 (3H, s ), 1.05 (3H, s). m / z (ES + , 70B) 570.0 (MH + ).
ПРИМЕР 199EXAMPLE 199
Этил (2S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]-2-(3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропаноатEthyl (2S) -3- [4- (2,6-dichlorobenzoylamino) phenyl] -2- (3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) propanoate
Целевое соединение в виде желтого порошка (1,1 ммоль, 66%) получали способом, описанным для получения соединения примера 27 (путем реакции сочетания этилового эфира аминокислоты (1,68 ммоль), диона (1,68 ммоль) в DCM (5 мл)). δН (CD3OD) 7,83 (2Н, д, J 8,3 Гц), 7,55-7,35 (4Н, м), 7,47 (2Н, д, J 8,4 Гц), 4,62 (1Н, с), 4,50 (3Н, м), 3,50 (1Н, м), 3,08 (1Н, м), 2,05-1,55 (11Н, м), 1,49 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES+, 70B) 501,0 (MH+).The target compound in the form of a yellow powder (1.1 mmol, 66%) was obtained by the method described for preparing the compound of Example 27 (by combining the amino acid ethyl ester (1.68 mmol), dione (1.68 mmol) in DCM (5 ml )). δH (CD 3 OD) 7.83 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.55-7.35 (4H, m), 7.47 (2H, d, J 8.4 Hz), 4 62 (1H, s), 4.50 (3H, m), 3.50 (1H, m), 3.08 (1H, m), 2.05-1.55 (11H, m), 1, 49 (3H, t, J = 7.1 Hz). m / z (ES + , 70B) 501.0 (MH + ).
ПРИМЕР 200EXAMPLE 200
Этил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропаноатEthyl (2S) -2- (2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- [4- (2,6-dichlorobenzoylamino) phenyl] propanoate
Целевое соединение в виде желтого порошка (0,86 ммоль, 80%) получали из соединения примера 199 (1,08 ммоль) способом, описанным для получения соединения примера 72. δН (CD3OD) 7,53 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,38-7,15 (4Н, м), 7,17 (2Н, д, J 8,4 Гц), 5,32 (1Н, м), 4,65 (1Н, м), 3,22 (1Н, дд, J 13,9, 4,4 Гц), 3,18 (кв, 2Н, J 7,1 Гц), 2,95 (1Н, дд, J 13,9, 9,5 Гц), 1,85-1,20 (14Н, м). m/z (ES+, 70B) 581,0 (MH+).The target compound in the form of a yellow powder (0.86 mmol, 80%) was obtained from the compound of Example 199 (1.08 mmol) by the method described for the preparation of the compound of Example 72. δH (CD 3 OD) 7.53 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.38-7.15 (4H, m), 7.17 (2H, d, J 8.4 Hz), 5.32 (1H, m), 4.65 (1H, m ), 3.22 (1H, dd, J 13.9, 4.4 Hz), 3.18 (q, 2H, J 7.1 Hz), 2.95 (1H, dd, J 13.9, 9 5 Hz), 1.85-1.20 (14H, m). m / z (ES + , 70B) 581.0 (MH + ).
ПРИМЕР 201EXAMPLE 201
(2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропановая кислота(2S) -2- (2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- [4- (2,6-dichlorobenzoylamino) phenyl] propanoic acid
Целевое соединение в виде белого порошка (0,60 ммоль, 60%) получали из соединения примера 200 (0,85 ммоль) способом, описанным для получения соединения примера 2. δН (ДМСО d6) 13,39 (1Н, ушир. с), 10,70 (1Н, д, J 6,1 Гц), 8,81 (1Н, д, J 9,2 Гц), 7,61 (3Н, м), 7,56 (1Н, м), 7,23 (2Н, д, J 8,2 Гц), 3,18 (1Н, дд, J 13,9, 4,4 Гц), 2,98 (1Н, дд, J 13,8, 9,6 Гц), 2,89-1,20 (11Н, м). m/z(ES+, 70B) 567,0 (MH+).The target compound in the form of a white powder (0.60 mmol, 60%) was obtained from the compound of Example 200 (0.85 mmol) by the method described for the preparation of the compound of Example 2. δH (DMSO d 6 ) 13.39 (1H, br s. ), 10.70 (1H, d, J 6.1 Hz), 8.81 (1H, d, J 9.2 Hz), 7.61 (3H, m), 7.56 (1H, m), 7.23 (2H, d, J 8.2 Hz), 3.18 (1H, dd, J 13.9, 4.4 Hz), 2.98 (1H, dd, J 13.8, 9.6 Hz), 2.89-1.20 (11H, m). m / z (ES + , 70B) 567.0 (MH + ).
ПРИМЕР 202EXAMPLE 202
Изопропил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-[4-(2,6-дихлорбензоиламино)фенил]пропаноатIsopropyl (2S) -2- (2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- [4- (2,6-dichlorobenzoylamino) phenyl] propanoate
Целевое соединение (0,49 ммоль, 63%) получали из соединения примера 201 (0,78 ммоль) способом, описанным для получения соединения примера 138. δН (ДМСО d6) 10,71 (1Н, с), 8,89 (1Н, д, J 9,0 Гц), 7,62-7,47 (5Н, см), 4,97 (1Н, м), 3,17 (1Н, дд, J 4,8 Гц, 13,8 Гц), 3,00 (1Н, дд, J 9,7 Гц, 13,8 Гц), 1,79-1,50 (8Н, с м), 1,35 (1Н, м), 1,24-1,11 (7Н, м). m/z (ES+, 70B) 609,0 (MH+).The target compound (0.49 mmol, 63%) was obtained from the compound of Example 201 (0.78 mmol) by the method described for the preparation of the compound of Example 138. δH (DMSO d 6 ) 10.71 (1H, s), 8.89 ( 1H, d, J 9.0 Hz), 7.62-7.47 (5H, cm), 4.97 (1H, m), 3.17 (1H, dd, J 4.8 Hz, 13.8 Hz), 3.00 (1H, dd, J 9.7 Hz, 13.8 Hz), 1.79-1.50 (8H, s m), 1.35 (1H, m), 1.24- 1.11 (7H, m). m / z (ES + , 70B) 609.0 (MH + ).
ПРИМЕР 203EXAMPLE 203
Этил (2S)-3-[4-(3-метил[2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]-2-(3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропаноатEthyl (2S) -3- [4- (3-methyl [2,7] naphthyridin-1-ylamino) phenyl] -2- (3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) propanoate
Целевое соединение в виде желтого порошка (1,5 ммоль, 76%) получали способом, описанным для получения соединения примера 3. δН (CDCl3) 9,56 (1Н, с), 8,53 (1Н, д, J 5,8 Гц), 7,78 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,45 (1Н, д, J 5,8 Гц), 7,08 (2Н, д, J 8,5 Гц), 6,89 (1Н, с), 5,77 (1Н, м), 4,57 (1Н, с), 4,27 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,10 (2Н, м), 2,54 (3Н, с), 1,84-1,23 (14Н, м). m/z (ES+, 70B) 485,2 (MH+).The target compound in the form of a yellow powder (1.5 mmol, 76%) was obtained by the method described for the preparation of the compound of Example 3. δH (CDCl 3 ) 9.56 (1H, s), 8.53 (1H, d, J 5, 8 Hz), 7.78 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.45 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.08 (2H, d, J 8.5 Hz), 6 89 (1H, s), 5.77 (1H, m), 4.57 (1H, s), 4.27 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.10 (2H, m), 2.54 (3H, s), 1.84-1.23 (14H, m). m / z (ES + , 70B) 485.2 (MH + ).
ПРИМЕР 204EXAMPLE 204
Этил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-[4-(3-метил[2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропаноатEthyl (2S) -2- (2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- [4- (3-methyl [2,7] naphthyridin-1-ylamino ) phenyl] propanoate
Целевое соединение в виде желтого порошка (0,25 ммоль, 40%) получали из соединения примера 203 (0,62 ммоль), брома (0,81 ммоль) и триэтиламина (0,81 ммоль) в DCM (5 мл) способом, описанным для получения соединения примера 31. δН (CD3OD) 9,44 (1Н, с), 8,34 (1Н, д, J 5,8 Гц), 7,43 (1Н, д, J 5,8 Гц), 7,09 (2Н, д, J 8,5 Гц), 6,81 (1Н, с), 4,87 (1Н, м), 4,89 (1Н, м), 4,13 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,22 (1Н, м), (скрыт преимущественно МеОН), 2,92 (1Н, дд, J 14,0, 9,7 Гц), 2,34 (3Н, с), 1,58-1,26 (10Н, м), 1,18 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES+, 70B) 564,2 (MH+).The desired compound in the form of a yellow powder (0.25 mmol, 40%) was obtained from the compound of Example 203 (0.62 mmol), bromine (0.81 mmol) and triethylamine (0.81 mmol) in DCM (5 ml), described for the preparation of the compound of Example 31. δH (CD 3 OD) 9.44 (1H, s), 8.34 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.43 (1H, d, J 5.8 Hz) ), 7.09 (2H, d, J 8.5 Hz), 6.81 (1H, s), 4.87 (1H, m), 4.89 (1H, m), 4.13 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.22 (1H, m), (mostly MeOH is hidden), 2.92 (1H, dd, J 14.0, 9.7 Hz), 2.34 (3H, s ), 1.58-1.26 (10H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz). m / z (ES + , 70B) 564.2 (MH + ).
ПРИМЕР 205EXAMPLE 205
Этил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-[4-(3-метил[2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропаноатEthyl (2S) -2- (2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- [4- (3-methyl [2,7] naphthyridin-1-ylamino ) phenyl] propanoate
Целевое соединение в виде желтого порошка (0,20 ммоль, 90%) получали из соединения примера 204 (0,22 ммоль) способом, описанным для получения соединения примера 2. δН (ДМСО d6) 9,76 (1Н, с), 9,70 (1Н, с), 8,87 (1Н, с, J 9,5 Гц), 8,56 (1Н, д, J 5,6 Гц), 7,87 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,56 (1Н, д, J 5,6 Гц), 7,20 (2Н, д, J 8,4 Гц), 6,96 (1Н, с), 4,73 (1Н, м), 3,22 (1Н, дд, J 13,9 Гц, 4,0 Гц), 2,93 (1Н, дд, J 13,5 Гц, 10,1 Гц), 2,42 (3Н, с), 1,80-1,00 (11Н, м). m/z (ES+, 70B) 535,0 (MH+).The target compound in the form of a yellow powder (0.20 mmol, 90%) was obtained from the compound of example 204 (0.22 mmol) by the method described for obtaining the compound of example 2. δH (DMSO d 6 ) 9.76 (1H, s), 9.70 (1H, s), 8.87 (1H, s, J 9.5 Hz), 8.56 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.87 (2H, d, J 8, 4 Hz), 7.56 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.20 (2H, d, J 8.4 Hz), 6.96 (1H, s), 4.73 (1H, m ), 3.22 (1H, dd, J 13.9 Hz, 4.0 Hz), 2.93 (1H, dd, J 13.5 Hz, 10.1 Hz), 2.42 (3H, s) 1.80-1.00 (11H, m). m / z (ES + , 70B) 535.0 (MH + ).
ПРИМЕР 206EXAMPLE 206
(2S)-3-[4-(3-метил[2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]-2-(3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропановая кислота(2S) -3- [4- (3-methyl [2,7] naphthyridin-1-ylamino) phenyl] -2- (3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) propanoic acid
Целевое соединение в виде белого порошка (0,27 ммоль, 43%) получали из соединения примера 203 (0,62 ммоль) способом, описанным для получения соединения примера 2. δН (ДМСО d6) 9,81 (1Н, с), 9,52 (1Н, с), 8,58 (1Н, д, J 5,6 Гц), 8,30 (1Н, J 8,6 Гц), 7,86 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,57 (1Н, д, J 5,6 Гц), 7,22 (2Н, д, J 8,5 Гц), 6,97 (1Н, с), 4,08 (1Н, м), 4,32 (1Н, с), 3,15 (1Н, дд, J 13,7, 4,7 Гц), 2,97 (1Н, дд, J 13,7, 9,5 Гц), 2,44 (3Н, с), 1,74-1,45 (9Н, м), 1,24-1,15 (2Н, м). m/z (ES+, 70B) 457,1 (MH+).The target compound in the form of a white powder (0.27 mmol, 43%) was obtained from the compound of Example 203 (0.62 mmol) by the method described for the preparation of the compound of Example 2. δH (DMSO d 6 ) 9.81 (1H, s), 9.52 (1H, s), 8.58 (1H, d, J 5.6 Hz), 8.30 (1H, J 8.6 Hz), 7.86 (2H, d, J 8.4 Hz ), 7.57 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.22 (2H, d, J 8.5 Hz), 6.97 (1H, s), 4.08 (1H, m), 4.32 (1H, d), 3.15 (1H, dd, J 13.7, 4.7 Hz), 2.97 (1H, dd, J 13.7, 9.5 Hz), 2.44 (3H, s), 1.74-1.45 (9H, m), 1.24-1.15 (2H, m). m / z (ES + , 70B) 457.1 (MH + ).
ПРИМЕР 207EXAMPLE 207
Этил (S)-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]-2-(3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропаноатEthyl (S) -3- [4 - ([2,7] naphthyridin-1-ylamino) phenyl] -2- (3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) propanoate
Целевое соединение в виде желтого порошка (1,4 ммоль, 73%) получали способом, описанным для получения соединения примера 3. δН (CDCl3) 9,61 (1Н, с), 8,65 (1Н, д, J 5,7 Гц), 8,25 (1Н, д, J 5,8 Гц), 7,71 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,63 (1Н, д, J 8,5 Гц), 7,12 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,05 (1Н, д, J 5,8 Гц), 5,80 (1Н, м), 4,55 (1Н, с), 4,29 (2Н, кв, J 7,2 Гц), 3,13 (2Н, м), 1,87-1,25 (14Н, м). m/z (ES+, 70B) 471,1 (MH+).The target compound in the form of a yellow powder (1.4 mmol, 73%) was obtained by the method described for the preparation of the compound of Example 3. δH (CDCl 3 ) 9.61 (1H, s), 8.65 (1H, d, J 5, 7 Hz), 8.25 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.71 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.63 (1H, d, J 8.5 Hz), 7 12 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.05 (1H, d, J 5.8 Hz), 5.80 (1H, m), 4.55 (1H, s), 4.29 (2H, q, J, 7.2 Hz), 3.13 (2H, m), 1.87-1.25 (14H, m). m / z (ES + , 70B) 471.1 (MH + ).
ПРИМЕР 208EXAMPLE 208
Этил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропаноатEthyl (2S) -2- (2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- [4 - ([2,7] naphthyridin-1-ylamino) phenyl] propanoate
Целевое соединение в виде желтого порошка (0,45 ммоль, 76%) получали из соединения примера 207 (0,64 ммоль) способом, описанным для получения соединения примера 31. δН (CDCl3) 9,81 (1Н, с), 8,64 (1Н, д, J 5,7 Гц), 8,29 (1Н, д, J 5,8 Гц), 7,75 (2Н, д, J 8,3 Гц), 7,60 (1Н, д, J 5,8 Гц), 7,12 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,08 (1Н, д, J 5,7 Гц), 5,91 (1Н, м), 5,03 (1Н, м), 4,28 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,29 (2Н, м), 1,81-1,39 (10Н, м), 1,35 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES+, 70B) 550 (MH+).The target compound in the form of a yellow powder (0.45 mmol, 76%) was obtained from the compound of Example 207 (0.64 mmol) by the method described for the preparation of the compound of Example 31. δH (CDCl 3 ) 9.81 (1H, s), 8 64 (1H, d, J 5.7 Hz), 8.29 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.75 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.60 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.12 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.08 (1H, d, J 5.7 Hz), 5.91 (1H, m), 5, 03 (1H, m), 4.28 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.29 (2H, m), 1.81-1.39 (10H, m), 1.35 (3H, t, J 7.1 Hz). m / z (ES + , 70B) 550 (MH + ).
ПРИМЕР 209EXAMPLE 209
(S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]пропионовая кислота(S) -2- (2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- [4 - ([2,7] naphthyridin-1-ylamino) phenyl] propionic acid
Целевое соединение в виде белого порошка (0,25 ммоль, 64%) получали из соединения примера 208 (0,40 ммоль) способом, описанным для получения соединения примера 2. δН (ДМСО d6, 300К) 9,90 (1Н, с), 9,56 (1Н, с), 8,86 (1Н, д, J 9,3 Гц), 8,66 (1Н, д, J 5,6 Гц), 8,17 (1Н, д, J 5,7 Гц), 7,81 (2Н, д, J 8,2 Гц), 7,70 (1Н, д, J 5,6 Гц), 7,24 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,14 (1Н, д, J 5,7 Гц), 4,78 (1Н, м), 3,23 (1Н, дд, J 13,9, 4,1 Гц), 2,99 (1Н, дд, J 13,7, 10,0 Гц), 1,81-1,04 (11Н, м). m/z (ES+, 70B) 522,0 (MH+).The target compound in the form of a white powder (0.25 mmol, 64%) was obtained from the compound of example 208 (0.40 mmol) by the method described for obtaining the compound of example 2. δH (DMSO d 6 , 300K) 9.90 (1H, s ), 9.56 (1H, s), 8.86 (1H, d, J 9.3 Hz), 8.66 (1H, d, J 5.6 Hz), 8.17 (1H, d, J 5.7 Hz), 7.81 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.70 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.24 (2H, d, J 8.4 Hz) 7.14 (1H, d, J 5.7 Hz), 4.78 (1H, m), 3.23 (1H, dd, J 13.9, 4.1 Hz), 2.99 (1H, dd, J 13.7, 10.0 Hz), 1.81-1.04 (11H, m). m / z (ES + , 70B) 522.0 (MH + ).
ПРИМЕР 210EXAMPLE 210
(2S)-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-иламино)фенил]-2-(3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропановая кислота(2S) -3- [4 - ([2,7] naphthyridin-1-ylamino) phenyl] -2- (3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) propanoic acid
Целевое соединение в виде белого порошка (0,21 ммоль, 33%) получали из соединения примера 207 (0,64 ммоль) способом, описанным для получения соединения примера 2. δН (ДМСО d6, 300К) 9,85 (1Н, с), 9,54 (1Н, с), 8,67 (1Н, д, J 5,6 Гц), 8,28 (1Н, д, J 8,6 Гц), 8,18 (1Н, д, J 5,6 Гц), 7,78 (2Н, д, J 8,3 Гц), 7,70 (1Н, д, J 5,6 Гц), 7,23 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,14 (1Н, д, J 5,7 Гц), 4,34 (1Н, с), 4,08 (1Н, м), 3,15 (1Н, дд, J 13,8, 4,8 Гц), 2,95 (1Н, дд, J 13,8, 9,4 Гц), 1,74-1,39 (9Н, м), 1,20 (2Н, м). m/z (ES+, 70B) 443,1 (MH+).The target compound in the form of a white powder (0.21 mmol, 33%) was obtained from the compound of example 207 (0.64 mmol) by the method described for obtaining the compound of example 2. δH (DMSO d 6 , 300K) 9.85 (1H, s ), 9.54 (1H, s), 8.67 (1H, d, J 5.6 Hz), 8.28 (1H, d, J 8.6 Hz), 8.18 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.78 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.70 (1H, d, J 5.6 Hz), 7.23 (2H, d, J 8.4 Hz) , 7.14 (1H, d, J 5.7 Hz), 4.34 (1H, s), 4.08 (1H, m), 3.15 (1H, dd, J 13.8, 4.8 Hz), 2.95 (1H, dd, J 13.8, 9.4 Hz), 1.74-1.39 (9H, m), 1.20 (2H, m). m / z (ES + , 70B) 443.1 (MH + ).
ПРИМЕР 211EXAMPLE 211
(2S)-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-илокси)фенил]-2-(3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропановая кислота(2S) -3- [4 - ([2,7] naphthyridin-1-yloxy) phenyl] -2- (3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) propanoic acid
Целевое соединение в виде белого порошка (0,56 ммоль, 80%) получали способом, описанным для получения соединения примера 2 (путем гидролиза соединения примера 35 (0,70 ммоль)). δН (ДМСО d6, 300К) 9,70 (1Н, с), 8,81 (1Н, д, J 5,7 Гц), 8,30 (1Н, д, J 8,8 Гц), 8,10 (1Н, д, J 5,8 Гц), 7,89 (1Н, д, J 5,7 Гц), 7,53 (1Н, д, J 5,9 Гц), 7,34 (1Н, д, J 8,5 Гц), 7,23 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,34 (1Н, с), 4,15 (1Н, м), 3,21 (1Н, дд, J 14,0, 4,8 Гц), 3,00 (1Н, дд, J 13,8, 9,7 Гц), 1,71-1,50 (11Н, м). m/z (ES+, 70B) 444,6 (MH+).The target compound in the form of a white powder (0.56 mmol, 80%) was obtained by the method described for the preparation of the compound of example 2 (by hydrolysis of the compound of example 35 (0.70 mmol)). δH (DMSO d 6 , 300K) 9.70 (1H, s), 8.81 (1H, d, J 5.7 Hz), 8.30 (1H, d, J 8.8 Hz), 8.10 (1H, d, J 5.8 Hz), 7.89 (1H, d, J 5.7 Hz), 7.53 (1H, d, J 5.9 Hz), 7.34 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.23 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.34 (1H, s), 4.15 (1H, m), 3.21 (1H, dd, J 14 0, 4.8 Hz), 3.00 (1H, dd, J 13.8, 9.7 Hz), 1.71-1.50 (11H, m). m / z (ES + , 70B) 444.6 (MH + ).
ПРИМЕР 212EXAMPLE 212
Этиловый эфир этил (2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-гидрокси-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропионовой кислотыEthyl ethyl (2S) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} -2- (2-hydroxy-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) propionic acid
К раствору соединения примера 27 (1,0 г, 1,9 ммоль) в DCM (40 мл) при -40°С добавляли тетраацетат свинца (0,94 г, 1,1 экв.). Смесь оставляли для нагревания до 0°С и перемешивали при этой температуре в течение 8 час. Реакционную смесь распределяли между EtOAc (200 мл) и водой (100 мл), органические экстракты отделяли, промывали водой (2×100 мл) и раствором соли (50 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного масла. Это неочищенное масло растворяли в этаноле (10 мл) и обрабатывали NaH (100 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока ТСХ-анализ этой смеси не указывал на израсходование всего исходного материала. Реакцию гасили добавлением NH4Cl (5 мл, насыщенный водный), смесь экстрагировали EtOAc (2×20 мл), а затем ее промывали водой (10 мл) и раствором соли (10 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (SiO2, EtOAc:гексан, 1:1), в результате чего получали целевое соединение в виде белой пены (0,89 г, 86%). δН (ДМСО d6, 400 М Гц) 10,83 (1Н, ушир.), 8,78 (2Н, с), 7,51 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,12 (2Н, д, J 8,5 Гц), 4,94 (1Н, дд, J 11,4, 5,0 Гц), 4,10 (2Н, м), 3,33 (1Н, дд, J 14,1, 4,9 Гц), 3,14 (1Н, дд, J 14,0, 11,4 Гц), 1,40-1,63 (4Н, м), 1,19-1,33 (6Н, м), 1,16 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES+, 70B) 532 (MH+).To a solution of the compound of Example 27 (1.0 g, 1.9 mmol) in DCM (40 ml) at -40 ° C was added lead tetraacetate (0.94 g, 1.1 eq.). The mixture was allowed to warm to 0 ° C and stirred at this temperature for 8 hours. The reaction mixture was partitioned between EtOAc (200 ml) and water (100 ml), the organic extracts were separated, washed with water (2 × 100 ml) and brine (50 ml), dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated in vacuo to give a crude oils. This crude oil was dissolved in ethanol (10 ml) and treated with NaH (100 mg). The mixture was stirred at room temperature until TLC analysis of this mixture indicated that all of the starting material had been consumed. The reaction was quenched by the addition of NH 4 Cl (5 ml, saturated aqueous), the mixture was extracted with EtOAc (2 × 20 ml), and then it was washed with water (10 ml) and brine (10 ml), dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated in vacuum to obtain a crude product which was purified by column chromatography (SiO 2 , EtOAc: hexane, 1: 1), whereby the target compound was obtained as a white foam (0.89 g, 86%). δH (DMSO d 6 , 400 M Hz) 10.83 (1H, broad), 8.78 (2H, s), 7.51 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.12 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.94 (1H, dd, J 11.4, 5.0 Hz), 4.10 (2H, m), 3.33 (1H, dd, J 14.1, 4.9 Hz), 3.14 (1H, dd, J 14.0, 11.4 Hz), 1.40-1.63 (4H, m), 1.19-1.33 (6H, m) 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz). m / z (ES + , 70B) 532 (MH + ).
ПРИМЕР 213EXAMPLE 213
Этил (2S)-3-{4-[(3,5-дихлоризоникотиноил)амино]фенил}-2-(2-метокси-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)пропионоатEthyl (2S) -3- {4 - [(3,5-dichloroisonicotinoyl) amino] phenyl} -2- (2-methoxy-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) propionoate
К раствору соединения примера 212 (0,8 г, 1,5 ммоль) в ацетоне (15 мл) добавляли К2CO3 (5 г) и метилиодид (2,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней. Затем смесь фильтровали, концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, EtOAc:гексан, 1:1), в результате чего получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (0,45 г, 55%). δН (ДМСО d6, 400 М Гц) 8,50 (2Н, д, J 4,8 Гц), 7,21 (2Н, д, J 8,4 Гц), 7,04 (2Н, д, J 8,4 Гц), 4,87 (1Н, дд, J 11,8, 4,9 Гц), 4,00-4,16 (2Н, м), 3,34 (3Н, с), 3,26 (1Н, дд, J 13,9, 4,9 Гц), 3,07 (1Н, дд, J 13,9, 11,6 Гц), 1,15-1,66 (10Н, м), 1,12 (3Н, т, J 7,0 Гц). m/z (ES+, 70B) 546 (MH+).To a solution of the compound of Example 212 (0.8 g, 1.5 mmol) in acetone (15 ml) was added K 2 CO 3 (5 g) and methyl iodide (2.5 ml). The mixture was stirred at room temperature for 5 days. The mixture was then filtered, concentrated in vacuo, and the residue was purified by column chromatography (SiO 2 , EtOAc: hexane, 1: 1), whereby the target compound was obtained as a white solid (0.45 g, 55%). δH (DMSO d 6 , 400 M Hz) 8.50 (2H, d, J 4.8 Hz), 7.21 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.04 (2H, d, J 8 4 Hz), 4.87 (1H, dd, J 11.8, 4.9 Hz), 4.00-4.16 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.26 ( 1H, dd, J 13.9, 4.9 Hz), 3.07 (1H, dd, J 13.9, 11.6 Hz), 1.15-1.66 (10H, m), 1.12 (3H, t, J = 7.0 Hz). m / z (ES + , 70B) 546 (MH + ).
ПРИМЕР 214EXAMPLE 214
Этил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-(2,4,6-триметокси[1,1'-бифенил]-4-ил)пропаноатEthyl (2S) -2- (2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- (2,4,6-trimethoxy [1,1'-biphenyl] - 4-yl) propanoate
Целевое соединение получали описанными здесь способами. δН (CDCl3) 7,19 (2Н, д, J 8,1 Гц), 7,04 (2Н, д, J 8,1 Гц), 6,14 (2Н, с), 5,84 (1Н, д, J 8,6 Гц), 4,98 (1Н, м), 4,20 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 3,78 (3Н, с), 3,62 (6Н, с), 3,21 (2Н, д), 1,97-1,40 (10Н, м), 1,24 (3Н, т, J 7,1 Гц). m/z (ES+, 70B) 572 (MH+).The target compound was prepared by the methods described herein. δH (CDCl 3 ) 7.19 (2H, d, J 8.1 Hz), 7.04 (2H, d, J 8.1 Hz), 6.14 (2H, s), 5.84 (1H, d, J 8.6 Hz), 4.98 (1H, m), 4.20 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.78 (3H, s), 3.62 (6H, s) 3.21 (2H, d), 1.97-1.40 (10H, m), 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz). m / z (ES + , 70B) 572 (MH + ).
ПРИМЕР 215EXAMPLE 215
(2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-(2,4,6-триметокси[1,1'-бифенил]-4-ил)пропановая кислота(2S) -2- (2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- (2,4,6-trimethoxy [1,1'-biphenyl] -4 -yl) propanoic acid
Целевое соединение получали из соединения примера 214 способом, описанным в примере 2. δН (ДМСО d6) 12,30 (1Н, ушир. с), 8,79 (2Н, д, J 10,0 Гц), 7,19 (2Н, д, J 8,1 Гц), 7,08 (2Н, д, J 8,1 Гц), 6,29 (2Н, с), 4,78 (1Н, м), 3,81 (3Н, с), 3,61 (6Н, с), 3,27 (1Н, м), 2,98 (1Н, дд, J 13,4, 10,2 Гц), 1,95-1,00 (10Н, м). m/z (ES+, 70B) 544 (MH+).The target compound was obtained from the compound of Example 214 by the method described in Example 2. δH (DMSO d 6 ) 12.30 (1H, br s), 8.79 (2H, d, J 10.0 Hz), 7.19 ( 2H, d, J 8.1 Hz), 7.08 (2H, d, J 8.1 Hz), 6.29 (2H, s), 4.78 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.61 (6H, s), 3.27 (1H, m), 2.98 (1H, dd, J 13.4, 10.2 Hz), 1.95-1.00 (10H, m). m / z (ES + , 70B) 544 (MH + ).
ПРИМЕР 216EXAMPLE 216
Тетрагидрофуран-2-илметил (2S)-2-(2-бром-3-оксоспиро[3,5]нон-1-ен-1-иламино)-3-{4-[(3,5-дихлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}пропаноатTetrahydrofuran-2-ylmethyl (2S) -2- (2-bromo-3-oxospiro [3,5] non-1-en-1-ylamino) -3- {4 - [(3,5-dichloropyridin-4- carbonyl) amino] phenyl} propanoate
В соответствии с процедурой, описанной для получения соединения примера 138, из соединения примера 32 (0,25 г, 0,44 ммоль), EDC (150 мг), НОВТ (100 мг) и тетрагидрофурфурилового спирта (0,5 мл) в ДМФ (2 мл) получали целевое соединение (0,15 г, 52%). δН (400 М Гц, ДМСО d6) 10,88 (1Н, с), 8,93 (1Н, д, J 9,1 Гц), 8,80 (2Н, с), 7,60 (2Н, д, J 8,3 Гц), 7,28 (2Н, д, J 6,9 Гц), 4,84 (1Н, м), 4,15 (2Н, м), 4,05 (1Н, м), 3,23 (1Н, дд, J 13,8, 4,4 Гц), 3,04 (1Н, дд, J 13,6, 9,6 Гц), 1,50-2,00 (14Н, м). m/z (ES+, 70B) 650 (MH+).In accordance with the procedure described for the preparation of the compound of Example 138, from the compound of Example 32 (0.25 g, 0.44 mmol), EDC (150 mg), HOBT (100 mg) and tetrahydrofurfuryl alcohol (0.5 ml) in DMF (2 ml) gave the target compound (0.15 g, 52%). δH (400 M Hz, DMSO d 6 ) 10.88 (1H, s), 8.93 (1H, d, J 9.1 Hz), 8.80 (2H, s), 7.60 (2H, d , J 8.3 Hz), 7.28 (2H, d, J 6.9 Hz), 4.84 (1H, m), 4.15 (2H, m), 4.05 (1H, m), 3.23 (1H, dd, J 13.8, 4.4 Hz), 3.04 (1H, dd, J 13.6, 9.6 Hz), 1.50-2.00 (14H, m) . m / z (ES + , 70B) 650 (MH + ).
Для того чтобы продемонстрировать эффективность и селективность соединений настоящего изобретения были осуществлены нижеследующие анализы. В каждом из этих анализов и для каждого тестируемого соединения были определены значения IC50, которые представляют собой концентрацию соединения, необходимого для достижения 50%-ного ингибирования адгезии клеток, где 100% = адгезия в отсутствие тестируемого соединения, а 0% = оптическая плотность в лунках, не содержащих клетки.In order to demonstrate the effectiveness and selectivity of the compounds of the present invention, the following assays were performed. In each of these assays and for each test compound, IC 50 values were determined, which are the concentration of the compound necessary to achieve 50% inhibition of cell adhesion, where 100% = adhesion in the absence of the test compound, and 0% = optical density in cell free wells.
α4β1-интегринзависимая адгезия клеток Jurkat к VCAM-Igα 4 β 1 integrin-dependent adhesion of Jurkat cells to VCAM-Ig
96-луночные планшеты NUNC, сенсибилизировали F(ab)2-фрагментом козьего античеловеческого IgG Fcγ-специфического антитела [Jackson Immuno Reasearch 109-006-098: 100 мкл при 2 мкг/мл в 0,1 М NaHCO3, рН 8,4] в течение ночи при 4°С. Эти планшеты промывали (3×) в забуференном фосфатом физиологическом растворе (PBS), а затем блокировали в течение 1 час в PBS/1% BSA при комнатной температуре на вращающейся платформе. После промывки (3× в PBS) добавляли 9 нг/мл очищенного 2d VCAM-Ig, разведенного в PBS/1% BSA, и планшеты оставляли на 60 мин при комнатной температуре на вращающейся платформе. Затем эти планшеты промывали (3× в PBS) и проводили анализ при 37°С в течение 30 мин при полном объеме 200 мкл, содержащем 2,5×105 клеток Jurkat в присутствии или в отсутствие титруемых тестируемых соединений.NUNC 96 well plates sensitized with F (ab) 2 goat anti-human IgG Fcγ-specific antibody fragment [Jackson Immuno Reasearch 109-006-098: 100 μl at 2 μg / ml in 0.1 M NaHCO 3 , pH 8.4 ] overnight at 4 ° C. These plates were washed (3 ×) in phosphate buffered saline (PBS) and then blocked for 1 hour in PBS / 1% BSA at room temperature on a rotating platform. After washing (3 × in PBS), 9 ng / ml of purified 2d VCAM-Ig diluted in PBS / 1% BSA was added, and the plates were allowed to stand for 60 min at room temperature on a rotating platform. These plates were then washed (3 × in PBS) and analyzed at 37 ° C. for 30 minutes with a total volume of 200 μl containing 2.5 × 10 5 Jurkat cells in the presence or absence of titratable test compounds.
Каждый планшет промывали (2×) средой и прилипшие клетки фиксировали 100 мкл метанола в течение 10 мин, после чего еще раз промывали. Затем в течение 5 мин при комнатной температуре добавляли 100 мкл 0,25% бенгальского розового (Sigma R4507) в PBS и планшеты промывали (3×) в PBS. После этого добавляли 100 мкл 50% (об/об) этанола в PBS и планшеты оставляли на 60 мин, после чего измеряли оптическую плотность (570 нм).Each plate was washed (2 ×) with medium and adherent cells were fixed with 100 μl of methanol for 10 min, after which they were washed again. Then, 100 μl of 0.25% Bengal pink (Sigma R4507) in PBS was added over 5 minutes at room temperature, and the plates were washed (3 ×) in PBS. After that, 100 μl of 50% (v / v) ethanol was added in PBS and the plates were left for 60 min, after which the optical density (570 nm) was measured.
α4β7-интегринзависимая адгезия клеток JY к MAdCAM-Igα 4 β 7 integrin-dependent adhesion of JY cells to MAdCAM-Ig
Этот анализ осуществляли так же, как и анализ для α4β1, за исключением того, что вместо 2d VCAM-Ig использовали MAdCAM-Ig (150 нг/мл), а вместо клеток Jurkat использовали сублинию β-лимфобластоидной клеточной линии JY. Для каждого тестируемого соединения были определены величины IC50, как описано в анализе для α4β1-интегрина.This assay was carried out in the same way as the assay for α 4 β 1 , except that instead of 2d VCAM-Ig, MAdCAM-Ig (150 ng / ml) was used, and instead of Jurkat cells, subline β-lymphoblastoid cell line JY was used. For each test compound, IC 50 values were determined as described in the assay for α 4 β 1 integrin.
α5β1-интегринзависимая адгезия клеток К562 к фибронектинуα 5 β 1 integrin-dependent adhesion of K562 cells to fibronectin
96-луночные планшеты для культивирования тканей сенсибилизировали фибронектином плазмы (Sigma F0895) при концентрации 5 мкг/мл в забуференном фосфатом физиологическом растворе (PBS) в течение 2 часов при 37°С. Затем планшеты промывали (3× в PBS) и блокировали в течение 1 час в 100 мкл PBS/1% BSA при комнатной температуре на вращающейся платформе. Блокированные планшеты промывали (3× в PBS) и проводили анализ при 37°С в полном объеме 200 мкл, содержащем 2,5×105 клеток К562, форбол-12-миристат-13-ацетат при 10 нг/мл, в присутствии или в отсутствие титруемых тестируемых соединений. Время инкубирования составляло 30 мин. Каждый планшет фиксировали и окрашивали как описано выше в анализе для α4β1-интегрина.96-well tissue culture plates were sensitized with plasma fibronectin (Sigma F0895) at a concentration of 5 μg / ml in phosphate buffered saline (PBS) for 2 hours at 37 ° C. The plates were then washed (3 × in PBS) and blocked for 1 hour in 100 μl of PBS / 1% BSA at room temperature on a rotating platform. The blocked plates were washed (3 × in PBS) and analyzed at 37 ° C. in full 200 μl containing 2.5 × 10 5 K562 cells, phorbol-12-myristate-13-acetate at 10 ng / ml, in the presence of or in the absence of titratable test compounds. The incubation time was 30 minutes. Each plate was fixed and stained as described above in the analysis for α 4 β 1 integrin.
αmβ2-интегринзависимая адгезия человеческих полиморфноядерных нейтрофилов к пластикуα m β 2 - integrin-dependent adhesion of human polymorphonuclear neutrophils to plastic
96-луночные планшеты для культивирования тканей покрывали RPMI 1640/10% FCS в течение 2 час при 37°С. Затем в лунки добавляли 2×105 свежевыделенных из вены человеческих полиморфноядерных нейтрофилов (ПЯН) в полном объеме 200 мкл в присутствии 10 нг/мл форбол-12-миристат-13-ацетата и в присутствии или в отсутствие тестируемых соединений, и инкубировали в течение 20 мин при 37°С, а затем в течение 30 мин при комнатной температуре. После этого планшеты промывали в среде и в каждую лунку добавляли 100 мкл 0,1% (мас./об.) НМВ (бромида гексадецилтриметиламмония, Sigma Н5882) в 0,05М фосфатно-калиевого буфера, pH 6,0. Затем планшеты оставляли на 60 мин на шейкере при комнатной температуре. После этого эндогенную пероксидазную активность оценивали с использованием тетраметилбензидина (ТМВ) следующим образом: образцы ПЯН-лизата смешивали с 0,22% Н2О2 (Sigma) и 50 мкг/мл ТМВ (Boehringer Mannheim) в 0,1 М буфере, содержащем ацетат/цитрат натрия, рН 6,0, и измеряли оптическую плотность при 630 нм.96-well tissue culture plates were coated with RPMI 1640/10% FCS for 2 hours at 37 ° C. Then, 2 × 10 5 freshly isolated human polymorphonuclear neutrophils (PNANs) were completely added to the wells in 200 μl in the presence of 10 ng / ml phorbol-12-myristate-13-acetate and in the presence or absence of test compounds, and incubated for 20 min at 37 ° C, and then for 30 min at room temperature. After this, the plates were washed in medium and 100 μl of 0.1% (w / v) NMB (hexadecyltrimethylammonium bromide, Sigma H5882) in 0.05 M potassium phosphate buffer, pH 6.0 was added to each well. Then the tablets were left for 60 min on a shaker at room temperature. After that, endogenous peroxidase activity was evaluated using tetramethylbenzidine (TMB) as follows: samples of the stain-lysate were mixed with 0.22% H 2 O 2 (Sigma) and 50 μg / ml TMB (Boehringer Mannheim) in 0.1 M buffer containing acetate / sodium citrate, pH 6.0, and absorbance was measured at 630 nm.
αIIb/β3-зависимая агрегация человеческих тромбоцитовαIIb / β 3 -dependent aggregation of human platelets
Агрегацию человеческих тромбоцитов оценивали с использованием импеданс-агрегации на люминесцентном агрегометре (Chronolog Whole Blood Lumiaggregometer). Плазму обогащенную человеческими тромбоцитами (PRP), получали путем центрифугирования при 220×g в течение 10 мин венозной человеческой крови, обработанной антикоагулянтом, 0,38% (об./об.) тринатрийцитратом и разведенной до клеточной плотности 6×108/мл в аутологичной плазме. Кюветы содержали равные количества PRP и отфильтрованного буфера Тироде (г/литр: NaCl 8,0; MgCl2.Н2О 0,427; CaCl2 0,2; KCl 0,2; D-глюкоза 1,0; NaHCO3 1,0; NaHPO4·2Н2О, 0,065). После добавления 2,5 мкМ ADP (Sigma) проводили мониторинг агрегации в присутствии или в отсутствие ингибиторов.Human platelet aggregation was evaluated using impedance aggregation on a luminescent aggregometer (Chronolog Whole Blood Lumiaggregometer). Human platelet-rich plasma (PRP) was obtained by centrifugation at 220 × g for 10 min of venous human blood treated with an anticoagulant, 0.38% (v / v) trisodium citrate and diluted to a cell density of 6 × 10 8 / ml autologous plasma. The cuvettes contained equal amounts of PRP and filtered Tyrode buffer (g / liter: NaCl 8.0; MgCl 2 .H 2 O 0.427; CaCl 2 0.2; KCl 0.2; D-glucose 1.0; NaHCO 3 1.0 ; NaHPO 4 · 2H 2 O, 0.065). After 2.5 μM ADP (Sigma) was added, aggregation was monitored in the presence or absence of inhibitors.
В вышеописанных анализах для предпочтительных соединений настоящего изобретения, таких как соединения, описанные в примерах, величины IC50 в α4β1-анализе составляли в основном 1 мкМ и ниже, а в α4β7-анализе они составляли 5 мкМ и ниже. В других анализах с использованием α-интегринов других подгрупп, те же самые соединения имели величины IC50 50 мкМ и выше, что свидетельствовало о их высокоэффективном и селективном действии против α4-интегринов.In the above assays for the preferred compounds of the present invention, such as the compounds described in the examples, the IC 50 values in the α 4 β 1 assay were mainly 1 μM and below, and in the α 4 β 7 assay they were 5 μM and below. In other assays using α-integrins of other subgroups, the same compounds had IC 50 values of 50 μM or higher, indicating their highly effective and selective action against α 4 -integrins.
Кроме того, соединения настоящего изобретения, такие как соединения, описанные в примерах, обладают преимущественными абсорбционными свойствами, как было определено в стандартных тестах, а поэтому они являются особенно подходящими для перорального введения.In addition, the compounds of the present invention, such as the compounds described in the examples, have predominant absorption properties, as defined in standard tests, and therefore they are especially suitable for oral administration.
Claims (26)
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0104418A GB0104418D0 (en) | 2001-02-22 | 2001-02-22 | Chemical compounds |
GB0104418.9 | 2001-02-22 | ||
GB0114000.3 | 2001-06-08 | ||
GB0114000A GB0114000D0 (en) | 2001-06-08 | 2001-06-08 | Chemical compounds |
GB0127562.7 | 2001-11-16 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2003128105A RU2003128105A (en) | 2005-04-10 |
RU2296753C2 true RU2296753C2 (en) | 2007-04-10 |
Family
ID=35611048
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2003128105/04A RU2296753C2 (en) | 2001-02-22 | 2002-01-18 | Derivatives of 3-oxo-1-cyclobutene and pharmaceutical composition based on thereof |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2296753C2 (en) |
-
2002
- 2002-01-18 RU RU2003128105/04A patent/RU2296753C2/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2003128105A (en) | 2005-04-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7645770B2 (en) | Phenylalanine enamide derivatives | |
AU2002225163A1 (en) | Phenylalanine enamide derivatives possessing a cyclobutene group, for use as integrin inhibitors | |
EP1332132B1 (en) | Enamine derivatives as cell adhesion molecules | |
US6593338B2 (en) | 3-substituted 2,7-naphthyridin-1-yl derivatives | |
US7557130B2 (en) | Bicyclic heteroaromatic alanines | |
RU2296753C2 (en) | Derivatives of 3-oxo-1-cyclobutene and pharmaceutical composition based on thereof | |
US6545013B2 (en) | 2,7-naphthyridine derivatives | |
US6403608B1 (en) | 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20091109 |
|
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20090902 |
|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110119 |