RU2292887C2 - Фармацевтический состав, применение карбоновой кислоты для стабилизации макролида в этом составе и способ стабилизации макролида - Google Patents
Фармацевтический состав, применение карбоновой кислоты для стабилизации макролида в этом составе и способ стабилизации макролида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2292887C2 RU2292887C2 RU2001121679/15A RU2001121679A RU2292887C2 RU 2292887 C2 RU2292887 C2 RU 2292887C2 RU 2001121679/15 A RU2001121679/15 A RU 2001121679/15A RU 2001121679 A RU2001121679 A RU 2001121679A RU 2292887 C2 RU2292887 C2 RU 2292887C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- composition
- macrolide
- rapamycin
- arthritis
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 129
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 title claims abstract description 58
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 title abstract description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 title abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 48
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims abstract 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims abstract 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 claims description 33
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 30
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims description 29
- -1 4-hydroxy-3-methoxy-cyclohexyl Chemical group 0.000 claims description 24
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 13
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 13
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims description 13
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 10
- ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N ascomycin Chemical group C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N 0.000 claims description 8
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N ascomycin Natural products CC[C@H]1C=C(C)C[C@@H](C)C[C@@H](OC)[C@H]2O[C@@](O)([C@@H](C)C[C@H]2OC)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@@H]3C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)CC1=O)C(=C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H](C4)OC)C ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N 0.000 claims description 7
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 7
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 claims description 7
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 5
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 4
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 3
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 claims 4
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims 4
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 claims 4
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 claims 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims 4
- HMQNKTUPRLKQMB-UHFFFAOYSA-N 7,20,26-trioxoheptacos-17-enal Chemical compound CC(=O)CCCCCC(=O)CC=CCCCCCCCCCC(=O)CCCCCC=O HMQNKTUPRLKQMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 claims 3
- 150000003627 tricarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims 2
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 claims 2
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 claims 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000007163 Dermatomycoses Diseases 0.000 claims 2
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 claims 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims 2
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 claims 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 claims 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 claims 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims 2
- 201000003929 dermatomycosis Diseases 0.000 claims 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 claims 2
- 208000016759 gingival fibromatosis-progressive deafness syndrome Diseases 0.000 claims 2
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 claims 2
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 2
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 claims 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims 2
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 claims 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 14
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 37
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical class CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 29
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 27
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 25
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 22
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 20
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 18
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 18
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 13
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 12
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 11
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 10
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 10
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 10
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 9
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 8
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 8
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 5
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 2
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 2
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 2
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 2
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000010494 opalescence Effects 0.000 description 2
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 2
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 2
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 2
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 1
- SYXYUKMELXLDBD-WKHWYDSQSA-N (3s,6r,9s,12s,15s,18s,24s,27s,30s,33s)-24-ethyl-27-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,6,9,13,19,22,28-octamethyl-3,12,18,33-tetrakis(2-methylpropyl)-15,30-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,2 Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O SYXYUKMELXLDBD-WKHWYDSQSA-N 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZNCKLMVPZWDN-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-n-[(2-fluorophenyl)methyl]-3,5-dimethylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(C(=O)NCC=2C(=CC=CC=2)F)C(C)=NN1CC1=CC=CC=C1 HDZNCKLMVPZWDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 1-octanoyloxypropan-2-yl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCC OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OURWLMNRUGYRSC-UHFFFAOYSA-N 12-(1-hydroxypropan-2-yloxy)octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCC(OC(C)CO)CCCCCCCCCCC(O)=O OURWLMNRUGYRSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBMYBOVJMOVVQW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[4-(2,2-difluoroethyl)piperazin-1-yl]methyl]-4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound FC(CN1CCN(CC1)CC1=NN(C=C1C=1C=NC(=NC=1)NC1CC2=CC=CC=C2C1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)F SBMYBOVJMOVVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WITKSCOBOCOGSC-UHFFFAOYSA-N 2-dodecanoyloxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCCCC WITKSCOBOCOGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 2-hydroxyethyl (z,12r)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCO XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- BJRXGOFKVBOFCO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BJRXGOFKVBOFCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEJYDZQQVZJMPP-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound COC1COC2C(OC)COC21 MEJYDZQQVZJMPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKOZVEHVVHCMGD-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-fluorophenyl)methyl]-n,n-dimethyltetrazole-1-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)N1N=NN=C1CC1=CC=C(F)C=C1 CKOZVEHVVHCMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 6-[5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC1CC(=NO1)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001133760 Acoelorraphe Species 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- SYXYUKMELXLDBD-UHFFFAOYSA-N Cyclosporin E Natural products CCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O SYXYUKMELXLDBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920002700 Polyoxyl 60 hydrogenated castor oil Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000320380 Silybum Species 0.000 description 1
- 235000010841 Silybum marianum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 241000187391 Streptomyces hygroscopicus Species 0.000 description 1
- 241001647839 Streptomyces tsukubensis Species 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000004945 acylaminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical class 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WMNULTDOANGXRT-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) butanedioate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CCC(=O)OCC(CC)CCCC WMNULTDOANGXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- PWEOPMBMTXREGV-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O PWEOPMBMTXREGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N linoleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 125000005481 linolenic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical class [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000002889 oleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002103 osmometry Methods 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010496 thistle oil Substances 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 125000002640 tocopherol group Chemical class 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 125000001020 α-tocopherol group Chemical group 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтическому составу, к применению фармацевтического состава, к применению карбоновой кислоты для стабилизации макролида в этом составе и способ стабилизации макролида. Изобретение предусматривает фармацевтический состав для энтерального или парентерального введения, содержащий макролид и кислоту. Изобретение позволяет решить проблему деградации макролидов во время хранения. 3 н. и 20 з.п. ф-лы, 5 ил.
Description
Настоящее изобретение касается новых галеновых составов, в частности, новых галеновых составов, в которых активный ингредиент представляет собой труднорастворимый активный агент, например, макролид, или, в частности, циклический поли-N-метилированный ундекапептид или пептолид класса циклоспоринов (см., например, публикации патентов Великобритании №2222770 и 2257359А и аналоги).
Из указанных публикаций патентов Великобритании известно, что использование циклоспоринов вызывает высокоспецифические затруднения в отношении введения их в целом и галеновых составов, в частности, например, проблемы стабильности, лекарственной биодоступности и непостоянства реакции на введенную дозу как у одного, так и у различных пациентов.
Для преодоления этих и подобных им трудностей в публикациях патентов Великобритании №2222770 и 2257359А предложены описание галеновых составов с циклоспорином в качестве активного ингредиента в форме микроэмульсии или микроэмульсионного предконцентрата. Подобные составы обычно включают 1) гидрофильную фазу, 2) липофильную фазу и 3) поверхностно-активное вещество.
В соответствии с настоящим изобретением неожиданно было обнаружено, что особо стабильная микроэмульсия или микроэмульсионный предконцентрат галеновых составов с труднорастворимыми активными агентами, обладающие наиболее интересными характеристиками в плане биодоступности и уменьшенным разбросом в показателях параметров биодоступности как у одного, так и у различных субъектов, могут быть получены с применением гидрофильной фазы, включающей диметилизосорбид.
Было предложено (WO 94/05312) применение диметилизосорбида для получения циклоспоринсодержащих составов, но только в форме комплексных составов. Круг компонентов этих рассмотренных составов точно определен, поэтому очевидно, что авторы WO 94/05312 полагали, что активными будет только ограниченное число составов на основе диметилизосорбида. Так, в примерах 1, 2 и 6 в WO 94/05312 описывается состав, содержащий диметилизосорбид с эмульгатором - олеиловым эфиром ангидроманнита (Montanide 103), другим эмульгатором - цитроглицеридом (Axol C62), липогелем - алюминий-магний гидроксистеаратом (Gilugel MIG) и глицеридом короткоцепочечной жирной кислоты (Miglyol 812) или маслом расторопши. Диметилизосорбид описан только как растворитель, и нет указания на то, что он может быть использован в качестве компонента гидрофильной фазы микроэмульсии. Авторы WO 94/05312 не сумели раскрыть его возможности в этом отношении.
В соответствии с настоящим изобретением неожиданно было установлено, что подобные микроэмульсионные составы вопреки накопленному в данной области опыту действительно могут быть приготовлены на практике с включением диметилизосорбида в качестве компонента гидрофильной фазы.
Настоящее изобретение в одном из своих аспектов охватывает фармацевтический состав, представляющий собой микроэмульсионный предконцентрат, включающий труднорастворимый активный агент и носитель, содержащий:
1) гидрофильную фазу, которая включает диметилизосорбид и/или низший алкилалкановый эфир;
2) липофильную фазу;
3) поверхностно-активное вещество.
Предпочтительным является состав в форме "микроэмульсионного предконцентрата" такого типа, который обеспечивает получение микроэмульсий типа м/в (масло-в-воде). Тем не менее состав может существовать и в форме микроэмульсии, которая дополнительно содержит водную фазу, предпочтительно воду.
"Микроэмульсионный предконцентрат" по определению, принятому в данном описании, представляет собой состав, который спонтанно образует микроэмульсию в водной среде, например, воде, при разведении, например, от 1:1 до 1:10, или в желудочном соке после перорального применения.
"Микроэмульсия" представляет собой прозрачную или в основном прозрачную коллоидную дисперсную систему, формирующуюся спонтанно или в основном спонтанно при приведении ее компонентов в контакт. Микроэмульсия термодинамически стабильна и содержит диспергированные частицы размером менее чем приблизительно 2000 Å. Как правило, микроэмульсии содержат капельки или частицы, имеющие среднее значение диаметра менее чем приблизительно 1500 Å, обычно менее 10 нм, как правило, более 10 нм, и стабильны свыше 24 часов. Дополнительные характеристики можно найти в вышеупомянутой заявке на патент Великобритании №2222770.
Указанная липофильная фаза может содержать от 5 до 85 вес.% носителя, например, от 10 до 85%; предпочтительно от 15 до 70 вес.%, более предпочтительно от 20 до 60 вес.% и еще более предпочтительно около 25 вес.%.
Указанное поверхностно-активное вещество может содержать от 5 до 80 вес.% носителя; предпочтительно от 10 до 70 вес.%, более предпочтительно от 20 до 60 вес.%, и еще более предпочтительно около 40 вес.%.
Указанная гидрофильная фаза может содержать от 5 до 50 вес.% носителя, например, от 10 до 50%; предпочтительно от 15 до 40 вес.%, более предпочтительно от 20 до 35 вес.%.
Указанный активный агент может быть представлен в весовом количестве приблизительно до 20% от веса состава. Указанный активный агент предпочтительно представлен в количестве от 1 до 15% от веса состава, например, приблизительно от 2 до 10%.
Предпочтительно, когда указанным труднорастворимым активным агентом является липофильное лекарственное средство, например циклоспорин или макролид. Используемый здесь термин "труднорастворимый" понимается в том смысле, что растворимость в воде при 20°С составляет менее 0,01 вес.%/объем.
Циклоспорины, к которым применимо настоящее изобретение, имеют фармацевтическое применение, например, в качестве иммуносупрессоров, антипаразитарных средств и средств реверсирования множественной лекарственной устойчивости, они известны из уровня техники, в частности, циклоспорин А (также известный как и обозначаемый здесь и далее как Ciclosporin); циклоспорин G, [O-(2-гидроксиэтил)-(D)Ser]8-Ciclosporin; и [3'-дезгидрокси-3'-кетоMeBmt]1-[Val]2-Ciclosporin. Предпочтительным является Ciclosporin.
Используемый здесь термин "макролид" относится к макроциклическому лактону, например, соединению, имеющему 12-членное или состоящее из большего числа членов лактоновое кольцо. Особый интерес представляют "лактамные макролиды", то есть макроциклические соединения, имеющие лактамную (амидную) связь в макроцикле в дополнение к лактоновой (эфирной) связи, например, лактамные макролиды, продуцируемые микроорганизмами рода Streptomyces, а именно рапамицин, аскомицин и FK506, а также их многочисленные производные и аналоги. Было показано, что подобные лактамные макролиды обладают интересными фармацевтическими свойствами, в частности, иммуносупрессорными и противовоспалительными.
Рапамицин является иммуносупрессорным лактамным макролидом, который продуцируется Streptomyces hygroscopicus. Структура рапамицина описана [Kesseler H. et al., 1993; Helv. Chim. Acta, 76, 117]. Указанная структура описана в формуле А:
[см., например, McAlpine J.B. et al., J. Antibiotics (1991) 44: 688; Schreiber S.L. et al., J. Am. Chem. Soc. (1991) 113: 7433; патент США №3929992]. (Для рапамицина были предложены различные схемы нумерации. При указании названия специфических производных рапамицина во избежание путаницы данные названия приводятся со ссылкой на рапамицин с использованием схемы нумерации формула А). Рапамицин является очень сильным иммуносупрессором и, как было также показано, обладает противоопухолевой и антигрибной активностями. Однако его применение в качестве фармацевтического средства ограничивается его очень низкой и изменчивой биодоступностью, равно как и его высокой токсичностью. Кроме того, рапамицин очень плохо растворим, что затрудняет приготовление стабильных галеновых составов. Известны многочисленные производные рапамицина. Известны [WO 94/02136] некоторые 16-О-замещенные рапамицины. Известны 40-О-замещенные рапамицины [US 5258389 и WO 94/09010 (О-арил- и О-алкилрапамицин); WO 92/05179 (эфиры карбоновых кислот), US 5118677 (амидные эфиры), US 5118678 (карбаматы), US 5100883 (фторированные эфиры), US 5151413 (ацетали), US 5120842 (силиловые эфиры), WO 93/11130 (метиленрапамицин и производные), WO 94/02136 (метоксипроизводные), WO 94/02385 и WO 95/14023 (алкенильные производные)]. Известен (US 5256790) 32-O-дигидрорапамицин или замещенный рапамицин, например, в US 5256790.
Рапамицин и его структурно-близкие аналоги и производные названы общим термином "рапамицины".
Аскомицины, среди которых наиболее хорошо известны FK506 и аскомицин, составляют другой класс лактамных макролидов, многие из которых обладают сильной иммуносупрессорной и противовоспалительной активностью. FK506 представляет собой лактамный макролидный иммуносупрессор, продуцируемый Streptomyces tsukubaensis №9993. Структура FK506 приведена в приложении к 11-ому изданию Мерк Индекса (1989) в пункте А5 (Merck Index). Аскомицин описан, например, в патенте США №3244592. Синтезировано большое число производных аскомицина и FK506, включая галогенированные производные, как, например, 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин (ЕР 427680). Аскомицин, FK506 и их структурно-близкие аналоги и производные названы общим термином "аскомицины".
Таким образом, макролид может являться рапамицином или его О-замещенным производным, в котором гидроксильная группа циклогексильного кольца рапамицина заменена на -OR1, где R1 является гидроксиалкилом, гидроалкоксиалкилом, ациламиноалкилом и аминоалкилом; например, 40-О-(2-гидрокси)-этилрапамицином, 40-О-(3-гидрокси)пропилрапамицином, 40-О-[2-(2-гидрокси)этокси]-этилрапамицином и 40-О-(2-ацетаминоэтил)рапамицином.
Предпочтительным соединением является 40-О-(2-гидрокси)этилрапамицин (WO 94/09010).
Примерами соединений класса FK506 являются соединения, упомянутые выше. Они включают, например, FK506, аскомицин и другие существующие в природе соединения. Кроме этого они включают синтетические аналоги.
Предпочтительное соединение класса FK506 описано (ЕР 427680, например, пример 66а), оно известно также как 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин. Другие предпочтительные соединения также описаны (ЕР 465426 и ЕР 569337, например, соединение примера 71 в ЕР 569337).
Компонент гидрофильной фазы включает диметилизосорбид и/или низший алкил-алкановый эфир. Термин низший алкил следует понимать как охватывающий алкилы, содержащие цепь от C1 до С4, например, этил. Термин алкановый эфир следует понимать как включающий ацетат и пропионат. Предпочтительным является этилацетат. Растворимость этилацетата в воде при комнатной температуре составляет 8,5 г на 100 мл. Предпочтительно, чтобы растворимость низший алкил-алкановых эфиров в воде при комнатной температуре составляла примерно от 1 до 30 г/100 мл.
Гидрофильная фаза может также включать дополнительный компонент, который может быть выбран из Transcutol (имеющего формулу С2Н5-[О(CH2)2]2-OH), Glycofurol (известного также как эфир тетрагидрофурфурилового спирта и полиэтиленгликоля) и 1,2-пропиленгликоля. Гидрофильная фаза может включать и другие гидрофильные дополнительные компоненты, например, низшие спирты типа этанола. Эти дополнительные компоненты обычно вводятся как частичные заменители других компонентов гидрофильной фазы. Несмотря на то, что применение этанола в составах не является существенным, было обнаружено, что он дает особое преимущество, когда необходимо приготовить составы в виде капсул из мягкого желатина. Это обусловлено улучшенными характеристиками хранения, в частности, уменьшением риска выпадения в осадок активного агента после инкапсуляции. Таким образом, устойчивость при хранении можно повысить путем применения этанола или какого-либо другого дополнительного компонента в качестве дополнительного ингредиента гидрофильной фазы. Этанол может составлять от 0 до 60% от веса гидрофильной фазы, предпочтительно от 20 до 55% по весу и более предпочтительно приблизительно от 50 до 50% по весу. В гидрофильную фазу также могут быть введены небольшие количества жидких полиэтиленгликолей.
Диметилизосорбид известен также как 3,6-диангидро-2,5-диО-метил-D-глюцит. Он производится фирмой ICI American Inc. под коммерческим названием Arlasolve DMI. Обладает следующими физико-химическими свойствами:
| Температура кипения | прибл. 234°С |
| Плотность (25°С) | 1,164 |
| Коэффициент преломления | 1,467 |
| Вязкость (25°С) | прибл. 5 мПа·с |
| Диэлектрическая постоянная | прибл. 7 |
Известно (GB 2222770) широкое разнообразие компонентов липофильной фазы, пригодных для использования в настоящем изобретении. Предпочтительными компонентами липофильной фазы являются триглицериды среднецепочечных жирных кислот, смешанные моно-, ди-, триглицериды и трансэтерифицированные этоксилированные растительные масла.
Известны соответствующие триглицериды среднецепочечных жирных кислот, они имеются в продаже под торговыми названиями Captex, Myritol, Capmul, Neobee и Mazol; наиболее предпочтителен Miglyol 812. Miglyol 812 представляет собой фракционированное кокосовое масло, содержащее триглицериды каприл-каприновой кислоты с приблизительным значением молекулярного веса, составляющим 520 дальтон. Состав жирных кислот: максимальное содержание С6 приблизительно 3%, С8 - приблизительно от 50 до 65%, С10 - приблизительно от 30 до 45%, максимальное содержание С12 составляет 5%; кислотное число равно приблизительно 0,1; число омыления равно приблизительно от 330 до 345; максимальное значение йодного числа равно 1. Mygliol 812 производится фирмой Huels.
Данные триглицериды описаны [Fielder H.P. "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, издание 3-е, исправленное и дополненное (1989)].
Смешанные моно-, ди-, триглицериды предпочтительно включают смеси моно-, ди- и триглицеридов С12-20 жирных кислот, главным образом смешанные моно-, ди- и триглицериды C16-18 жирных кислот. Жирные кислоты, входящие в состав смешанных моно-, ди- и триглицеридов, могут включать остатки как насыщенных, так и ненасыщенных жирных кислот. Предпочтительным, тем не менее, является преобладание остатков ненасыщенных жирных кислот, в частности, остатков С18 жирных кислот. Приемлемо, чтобы смешанные моно-, ди- и триглицериды содержали по меньшей мере 60%, предпочтительно по меньшей мере 75%, более предпочтительно по меньшей мере 85% по весу моно-, ди- и триглицеридов С18 ненасыщенных жирных кислот (например, линоленовой, линолевой и олеиновой кислот). Также приемлемо, чтобы смешанные моно-, ди- и триглицериды содержали менее 20%, например, приблизительно от 15% до 10% по весу или менее, моно-, ди- и триглицеридов насыщенных жирных кислот (например, пальмитиновой и стеариновой кислот).
Предпочтительным является преобладание в составе смешанных моно-, ди- и триглицеридов моно- и диглицеридов, например, когда моно- и диглицериды составляют по меньшей мере 50%, более предпочтительно по меньшей мере 70% от общего веса липофильной фазы. Более предпочтительным является содержание моно- и диглицеридов, составляющее по меньшей мере 75% (например, приблизительно 80% или 85%) от веса липофильной фазы.
Предпочтительно моноглицериды составляют приблизительно от 25 до 50%, в расчете на общий вес липофильной фазы всех смешанных моно-, ди-, триглицеридов. Более предпочтительным является содержание моноглицеридов, составляющее приблизительно от 30 до 40% (например, от 35 до 40%).
Предпочтительно диглицериды составляют приблизительно от 30 до 60% (в расчете на общий вес липофильной фазы) всех смешанных моно-, ди-, триглицеридов. Более предпочтительным является содержание диглицеридов, составляющее приблизительно от 40 до 55% (например, от 48 до 50%).
Приемлемым является содержание триглицеридов в составе смешанных моно-, ди-, триглицеридов, составляющее по меньшей мере 5%, но не более чем приблизительно 25%, в расчете на общий вес липофильной фазы. Более предпочтительным является содержание триглицеридов, составляющее приблизительно от 7,5 до 15% (например, от 9 до 12%).
Смешанные моно-, ди-, триглицериды могут быть получены путем смешивания индивидуальных моно-, ди- или триглицеридов в определенном соотношении. Обычно, однако, они содержат продукты трансэтерификации растительных масел, например, миндального, арахисового, оливкового, персикового, пальмового или предпочтительно кукурузного масла, масла подсолнечника или масла сафлора, и наиболее предпочтительно кукурузного масла, с глицерином.
Подобные продукты трансэтерификации обычно могут быть получены известными способами (GB 2257359 и/или WO 94/09211).
В случае изготовления мягких желатиновых капсул предпочтительным является предварительное удаление остатков глицерина для получения "по существу чистой от глицерина партии продукта".
Из очищенных продуктов трансэтерификации кукурузного масла и глицерина получают (GB 2257359 и/или WO 94/09211) наиболее подходящие смешанные моно-, ди- и триглицериды, называемые здесь в дальнейшем как "рафинированное масло".
В альтернативном случае липофильная фаза может содержать, например, фармацевтически приемлемое масло, предпочтительно с ненасыщенным компонентом, например, растительное масло или рыбий жир.
В альтернативном случае липофильная фаза может содержать соответствующим образом трансэтерифицированные этоксилированные растительные масла, получаемые, например, в результате взаимодействия различных натуральных растительных масел (например, кукурузного, косточкового, миндального, арахисового, оливкового, соевого, подсолнечного масла, масла сафлора, пальмового масла или их смесей) с полиэтиленгликолями со средним значением молекулярного веса от 200 до 800 в присутствии соответствующего катализатора. Такие способы получения известны из уровня техники (см., например, патент США 3288824). Наиболее предпочтительным является трансэтерифицированное этоксилированное кукурузное масло.
Трансэтерифицированные этоксилированные растительные масла известны и имеются в продаже под торговым названием LABRAFIL (H.Fiedler, loc cit, vol.2, page 707). Примеры включают LABRAFIL M 2125 CS (получаемый из кукурузного масла и имеющий значение кислотного числа менее 2, число омыления от 155 до 175, значение HLB (гидрофильно-липофильного баланса) от 3 до 4, а йодное число - от 90 до 100) и LABRAFIL M 1994 CS (получаемый из косточкового масла и имеющий значение кислотного числа около 2, число омыления от 145 до 175, йодное число от 60 до 90). Также может быть использован LABRAFIL М 2130 CS (представляющий собой продукт трансэтерификации C12-18 глицерида и полиэтиленгликоля, температура плавления которого составляет приблизительно от 35 до 40°С, значение кислотного числа менее 2, число омыления - от 185 до 200, а иодное число - менее 3). Предпочтительным трансэтерифицированным этоксилированным растительным маслом является LABRAFIL M2125 CS, который можно приобрести, например, в Gattefosse, Saint-Priest Cedex, Франция.
Примерами подходящих поверхностно-активных веществ для применения в соответствии с настоящим изобретением являются:
i) продукты взаимодействия природного или гидрогенизированного касторового масла и этиленоксида. Реакция взаимодействия между природным или гидрогенизированным касторовым маслом и этиленоксидом может быть осуществлена при приблизительном молярном соотношении реагентов от 1:35 до 1:60 и возможном удалении из продуктов полиэтиленгликольного компонента. Подобные разнообразные поверхностно-активные вещества имеются в продаже. Полиэтиленгликольгидрогенизированные касторовые масла, имеющиеся в продаже под торговым названием CREMOPHOR, являются особенно приемлемыми. Наиболее приемлемыми являются CREMOPHOR RH 40, имеющий число омыления приблизительно от 50 до 60, кислотное число менее 1, содержание воды (по Фишеру) приблизительно менее 2%, значение nD 60 приблизительно от 1,453 до 1,457 и HLB приблизительно от 14 до 16; и CREMOPHOR RH 60, имеющий число омыления приблизительно от 40 до 50, кислотное число менее 1, приблизительное значение йодного числа менее 1, содержание воды (по Фишеру) приблизительно от 4,5 до 5,5%, значения nD 25 приблизительно от 1,453 до 1,457 и HLB приблизительно от 15 до 17. Особенно предпочтительным продуктом данного класса является CREMOPHOR RH 40. Приемлемыми также являются полиэтиленгликолевые касторовые масла, такие как имеющиеся в продаже под торговым названием CREMOPHOR EL, имеющий значение молекулярного веса (по данным испарительной осмометрии), равное 1630, число омыления приблизительно от 65 до 70, кислотное число приблизительно 2, йодное число приблизительно от 28 до 32 и значение nD 25 приблизительно от 1,471.
Сходные или идентичные продукты, которые также можно использовать, имеются в продаже под торговыми названиями NIKKOL (например, NIKKOL НСО-40 и НСО-60), MAPEG (например, MAPEG CO-40h), INCROCAS (например, INCROCAS 40) и TAGAT (например, эфиры полиоксиэтиленглицерина и жирных кислот, а именно, TAGAT RH 40; и TAGAT ТО - триолеат полиоксиэтиленглицерина, имеющий значение HLB, равное 11,3; предпочтительным является TAGAT ТО). Более подробно описание этих поверхностно-активных веществ можно найти в Fiedler loc. cit.
ii) Эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, например, моно- и трилауриловые, пальмитиловые, стеариловые и олеиловые эфиры, известные (Fiedler, loc. cit., стр.1300-1304) и коммерчески доступные под торговым названием TWEEN, включая продукты TWEEN:
20 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмонолаурат],
21 [полиоксиэтилен(4)сорбитанмонолаурат],
40 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмонопальмитат],
60 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмоностеарат],
65 [полиоксиэтилен(20)сорбитантристеарат],
80 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмоноолеат],
81 [полиоксиэтилен(5)сорбитанмоноолеат],
85 [полиоксиэтилен(20)сорбитантриолеат].
Особенно предпочтительными продуктами данного класса являются TWEEN 40 и TWEEN 80.
iii) Эфиры жирных кислот и полиоксиэтилена, например, эфиры стеариновой кислоты и полиоксиэтилена, типа известного и имеющегося в продаже под торговым названием MYRJ (Fiedler, loc. cit. 2, стр.834-835). Особенно предпочтительным продуктом данного класса является MYRJ 52, имеющий значение D25 приблизительно равное 1,1, температуру плавления приблизительно от 40 до 44°С, величину HLB приблизительно равную 16,9, приблизительное значение кислотного числа от 0 до 1 и число омыления - от 25 до 35.
iv) Сополимеры и блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен типа известных и имеющихся в продаже под торговыми названиями PLURONIC, EMKALYX и POLOXAMER (Fiedler, loc. cit., 2, стр.959). Особенно предпочтительным продуктом данного класса является PLURONIC F68, имеющий температуру плавления приблизительно 52°С и молекулярный вес приблизительно от 6800 до 8975. Другим предпочтительным продуктом данного класса является POLOXAMER 188.
v) Диоктилсульфосукцинат или ди-(2-этилгексил)-сукцинат (Fiedler, loc. cit., 1, стр.107-108).
vi) Фосфолипиды, в особенности лецитины (Fiedler, loc. cit., 2, стр.943-944). Приемлемые лецитины включают, в частности, лецитины сои.
vii) Моно- и диэфиры жирных кислот и пропиленгликоля, например, пропиленгликольдикаприлат (также известный и имеющийся в продаже под торговым названием MIGLYOL 840), пропиленгликольдилаурат, пропиленгликольгидроксистеарат, пропиленгликольизостеарат, пропиленгликольлаурат, пропиленгликольрицинолеат, пропиленгликольстеарат и т.д. (Fiedler, loc. cit., 2, стр.808-809).
Предпочтительно отбираются поверхностно-активные вещества, имеющие значение гидрофильно-липофильного баланса (HLB), равное по меньшей мере 10, например, Cremophor.
Предпочтительно, чтобы относительное соотношение компонента(ов) гидрофильной фазы, липофильной фазы и поверхностно-активного вещества лежало внутри области "микроэмульсии" на стандартной тройной диаграмме. Полученные таким образом составы представляют собой микроэмульсионные предконцентраты высокой стабильности, при добавлении к воде способные образовывать микроэмульсии со средним размером частиц <1500 Å (150 нм).
Данные составы микроэмульсионных предконцентратов, например, составы из приводимых далее примеров, могут демонстрировать хорошие показатели стабильности, выявленные в стандартных проверках на стабильность, например, стабильность при хранении сроком до одного, двух или трех лет и даже более. Составы микроэмульсионных предконцентратов по данному изобретению образуют микроэмульсии, стабильные, например, до одного дня или более.
Фармацевтический состав также может включать другие добавки или ингредиенты, например, антиокислители (такие как аскорбилпальмитат, бутилгидроксианизол (ВНА), бутилгидрокситолуол (ВНТ) и токоферолы) и/или консерванты. Эти добавки или ингредиенты присутствуют в количестве приблизительно от 0,05 до 1% по весу от общего веса данного состава. Фармацевтический состав также может содержать подсластители или ароматизаторы в количестве приблизительно до 2,5 или 5% по весу, отнесенном к общему весу такого состава. Предпочтительным антиокислителем является α-токоферол (витамин Е).
Фармацевтические составы проявляют особо полезные свойства при пероральном применении; так, показатели консистенции и высокого уровня биодоступности, полученные в стандартных тестах на биодоступность, оказываются, например, в 2-4 раза выше, чем таковые для эмульсий. Эти тесты проводят на животных, например, крысах или собаках, либо на здоровых добровольцах с использованием ВЭЖХ или набора специфических или неспецифических моноклональных антител для определения уровня лекарственной субстанции, например, макролида, в крови. Так, указанный в примере 1 состав, введенный перорально собакам, может давать неожиданно высокие значения Cmax, определенные с помощью ELISA (иммуноферментный твердофазный анализ) с использованием моноклонального антитела.
Также неожиданной оказалась высокая прогнозируемость таких фармакокинетических параметров, как абсорбция и уровень в крови, что сделало возможным исключить или снизить проблемы при введении, связанные с мигрирующей абсорбцией. Кроме того, фармацевтические составы эффективно взаимодействуют с тензидными веществами, например, желчными солями, присутствующими в желудочно-кишечном тракте. Это означает, что фармацевтические составы полностью диспергируемы в водных системах, содержащих подобные природные тензиды, и, таким образом, способны к образованию микроэмульсионных систем in situ, которые оказываются стабильными и не характеризуются осаждением активного агента или другим разрушением тонкой структуры макрочастиц. Действие фармацевтических составов при пероральном введении остается в основном независимым и/или незатронутым относительным присутствием или отсутствием желчных солей в любой конкретный момент времени или у любого данного индивидуума.
Составы по данному изобретению уменьшают непостоянство реакции на введенную дозу как для одного, так и между различными пациентами.
В следующем аспекте данное изобретение предусматривает способ получения определенного выше фармацевтического состава, заключающийся в приведении (1) гидрофильной фазы; (2) липофильной фазы; и (3) поверхностно-активного вещества в состояние однородной смеси и добавлении активного агента, например, циклоспорина или соединения класса макролидов. При необходимости состав может быть сформирован в форме единичной дозы, например, расфасовкой данного состава в желатиновые капсулы.
Вместе с компонентами (1), (2) и (3) или вместе либо после добавления активного агента могут быть смешаны возможные дополнительные компоненты или добавки, в частности, дополнительный компонент гидрофильной фазы, например этанол.
С целью получения микроэмульсии указанный состав можно смешивать с водой или растворителем на основе воды.
Авторы настоящей заявки рассматривают также составы микроэмульсионных предконцентратов, которые могут не содержать рафинированного рыбьего жира и/или этанола, и/или трансэтерифицированного этоксилированного растительного масла.
Авторы установили, что макролиды, в частности, 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин, нестабильны в процессе хранения и могут быть подвержены целому ряду разнообразных реакций деградации. Так, например, после нескольких дней хранения можно идентифицировать один или большее число продуктов деградации, используя, например, ВЭЖХ. Хотя еще необходимо дальнейшее изучение путей деградации, авторы полагают, что может происходить разрыв лактонового кольца в макролиде.
Авторы настоящей заявки идентифицировали 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин-2,3,4-секокислоту как основной продукт деградации 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицина. 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин-2,34-секокислота, обозначаемая здесь и далее как секокислота, имеет следующую структуру:
К настоящему времени установлено, что стабильные составы, содержащие макролиды, могут быть получены помещением макролида в кислую среду. При этом подразумевается, что составы стабильны, если вещество лекарства-макролида остается в основном интактным рожденным после нескольких дней или недель хранения при комнатной температуре (25°С).
В другом аспекте данное изобретение предусматривает фармацевтический состав, содержащий макролид и кислоту.
Термин макролид употребляется в том же значении, которое описано ранее.
Предпочтительные макролиды имеют по меньшей мере одну структуру, изображенную на схеме:
В качестве примеров можно указать упомянутые выше и предпочтительно рапамицин или 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин.
Указанная кислота может быть растворима в липидах и/или этаноле. Кислота может быть, например, жирной кислотой, в частности, олеиновой кислотой. Указанная кислота может являться карбоновой кислотой, например, моно-, ди- или трикарбоновой кислотой, и предпочтительно моно- или дикарбоновой. Указанная кислота может содержать одну или несколько гидрофильных групп, например, гидроксильных групп, и предпочтительно одну или две гидрофильные группы. Приемлемые кислоты для использования в данном изобретении включают малоновую, фумаровую, малеиновую, D-яблочную, L-яблочную, лимонную, аскорбиновую, янтарную, щавелевую, бензойную или молочную кислоты, либо кислоту с подобным значением рКа, например, 2-7. Предпочтительными являются малоновая, щавелевая, лимонная и молочная кислоты. Малоновая кислота наиболее предпочтительна.
Предпочтительное количество кислоты можно определить с помощью обычных экспериментов. Весовое отношение макролида к кислоте в составе по данному изобретению может иметь значение до 20:1, например, от 1:5 до 5:1, в частности, 1:1. Указанная кислота может присутствовать в количестве между 0,05% и 5% от веса состава.
Макролид может присутствовать в количестве от 1 до 15% от веса состава.
Тип фармацевтического состава не является критичным. Он может представлять собой твердую субстанцию, но предпочтительной является жидкая форма. Макролид, например, может быть введен в микроэмульсионный предконцентрат или эмульсионный предконцентрат, определенные выше, и объединен с некоторым количеством кислоты. Такой стабилизированной кислотой состав можно вводить энтерально, например перорально, а именно в виде капсулы или раствора для питья, либо парентерально, а именно в виде инфузионного концентрата. Пероральное введение предпочтительно.
В следующем аспекте данное изобретение предусматривает применение кислоты для стабилизации макролида в фармацевтическом составе.
В другом аспекте данное изобретение предусматривает способ стабилизации макролида в фармацевтическом составе, включающий смешивание кислоты с макролидом.
Таким образом, данное изобретение предполагает получение стабильных составов, содержащих макролиды. Могут быть достигнуты хорошая биодоступность лекарства и снижение непостоянства реакции на введенную дозу как для одного, так и между различными пациентами.
Эффективность всех фармацевтических составов по настоящему изобретению можно наблюдать в стандартных клинических тестах, например, по известным показаниям о дозах активного агента, дающих его эквивалентные уровни в крови; например, при введении доз в интервале от 2,5 мг до 1000 мг активного агента в день на 75 кг веса млекопитающего, а именно взрослого человека, и на стандартных модельных животных. Повышенную биодоступность активного агента, обеспеченную данными составами, можно наблюдать в стандартных тестах на животных или в клинических испытаниях, например, описанных выше.
Оптимальная доза активного агента для введения конкретному пациенту должна быть тщательно подобрана, так как восприимчивость и метаболизм макролидного соединения, например рапамицина, у разных индивидуумов могут отличаться. Может оказаться целесообразным фиксировать уровни активного агента в плазме крови с помощью радиоиммуноанализа, анализа с использованием моноклональных антител либо другими приемлемыми традиционными способами. Доза макролида обычно варьирует в интервале от 1 до 1000 мг в день, например, от 2,5 мг до 1000 мг в день для взрослого пациента весом 75 кг, предпочтительно от 25 мг до 500 мг, с оптимальной дозой приблизительно от 50 до 100 мг в день. Успешные результаты получены при введении приблизительно 75 мг в день, например, в виде двух капсул, одной, содержащей 50 мг, и другой, содержащей 25 мг; или трех капсул, каждой по 25 мг. Дозы циклоспорина могут составлять от 25 до 1000 мг в день (предпочтительно от 50 мг до 500 мг), а доза FK506 - от 2,5 мг до 1000 мг в день (предпочтительно от 10 мг до 250 мг). Для введения 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицина рекомендована доза, лежащая между 0,5 и 5 мг/кг веса тела/день.
Фармацевтические составы предпочтительно объединяют в виде единичной дозы, например, заполняя ими оболочки капсул для перорального введения. Капсульные оболочки могут представлять собой капсульные оболочки из мягкого или твердого желатина. Если фармацевтический состав существует в виде единичной дозы, то каждая единичная доза будет содержать, соответственно, от 10 до 100 мг активного агента, более предпочтительно от 10 до 50 мг, например, 15, 20, 25 или 50 мг. Такие единичные дозы приемлемы для введения от одного до пяти раз ежедневно в зависимости от конкретной цели лечения, фазы лечения и т.п.
Однако, при необходимости, фармацевтические составы могут быть выполнены в виде растворов для питья и могут включать воду или любую другую водную систему, чтобы обеспечить получение микроэмульсионных систем, пригодных для питья.
Данные фармацевтические составы оказываются особенно полезными для лечения и профилактики состояний, описанных на стр.40 и 41 в ЕР 427680 и на стр.5 и 6 в РСТ/ЕР93/02604.
Указанные фармацевтические составы особо полезны для:
а) лечения и профилактики отторжения трансплантатов органов или тканей, например, для лечения реципиентов следующих трансплантатов: сердца, легкого, объединенных сердца и легкого, печени, почек, панкреатической железы, кожи или роговицы. Данные фармацевтические составы также показаны для предотвращения реакции "трансплантат против хозяина", каковая иногда имеет место при трансплантации костного мозга;
б) лечения и профилактики аутоиммунной болезни и воспалительных состояний, в частности, воспалительных состояний с этиологией, включающей аутоиммунную составляющую типа артрита (например, ревматоидного артрита, хронического прогрессирующего артрита и деформирующего артрита) и ревматических заболеваний; и
в) лечения множественной лекарственной устойчивости (MDR).
Кроме того, данные макролидные активные агенты проявляют противоопухолевую и антигрибную активность и, следовательно, указанные фармацевтические составы могут использоваться в качестве противоопухолевых и антигрибных агентов.
Содержание всех ссылок, упомянутых выше, особенно касающихся соединений, служащих примером (прототипом), дается здесь в виде справки, а каждое из приводимых в пример соединений может быть использовано в качестве макролида в примерах, проиллюстрированных ниже.
Примеры
Дальнейшее изложение представляет собой описание посредством примеров, относящееся только к составам по данному изобретению. Содержание компонентов, если не указано особо, представлено в весовых процентах для каждого состава.
Примеры 1-20
Дальнейшее изложение представляет собой описание посредством примеров, относящееся только к составам на основе микроэмульсионных предконцентратов по данному изобретению, в которых гидрофильная фаза включает в себя DMI или этилацетат.
Примеры 1 и 2 иллюстрируют составы в виде единичной дозы, пригодные для применения, например, для профилактики отторжения трансплантата или для лечения аутоиммунных заболеваний, и предназначенные для введения в количестве от 1 до 5 единичных доз в день. Примеры описаны с конкретной ссылкой на Ciclosporin, но эквивалентные составы могут быть получены с применением любого макролида или другого активного агента.
Пример 1
Приготовление единичных доз лекарственных форм для перорального введения
| Компонент | Количество (мг/капсула) |
| Циклоспорин, например, Ciclosporin | 100 |
| 1) Диметилизосорбид | 100-200, напр., 150 |
| 2) Рафинированное кукурузное масло или Labrafil M2125CS | 100-500, напр., 320 |
| 3) Cremophor RH40 | 100-500, напр., 380 |
| 4) Этанол | 10-100, напр., 50 |
| Всего 1000 (путем выбора подходящих количеств из интервалов) |
Готовится партия из 1000 капсул.
Циклоспорин растворяют при перемешивании при комнатной температуре в (1), к полученному раствору также при перемешивании добавляют (2) и (3). Порциями полученной смеси объемом по 0,5 мл заполняют либо капсулы размера 1 из твердого желатина, которые запечатывают, используя, например, технику QualiSeal, либо мягкие желатиновые капсулы.
Составы, содержащие 50 и 100 мг Ciclosporin, готовят аналогично, применяя остальные указанные ингредиенты в указанных количествах.
В данном примере рафинированное масло эквивалентно "рафинированному глицерин-трансэтерифицированному кукурузному маслу", не содержащему примесей глицерина (GB 2257359 и WO 94/09211).
Пример 2
Приготовление перорального раствора для питья
Состав готовят аналогично примеру 1 в расчете на объем 5 литров, этанол при желании может быть заменен на эквивалентное количество диметилизосорбида.
Примеры 3-19
Составы с циклоспорином А готовят с использованием в качестве липофильной фазы:
Miglyol 812 (от компании Huls) - в примерах 3-9;
глицерида кукурузного масла (моно-, ди- и триглицериды из рафинированного кукурузного масла) - в примерах 10-17; и
Labrafil 2125 CS (от компании Gattefosse) - в примерах 18 и 19.
В последующих примерах для обозначения диметилизосорбида используется сокращение DMI.
Наполнитель готовят путем смешивания компонентов друг с другом. Затем в носителе при перемешивании растворяют циклоспорин А.
На фиг.1-5 представлены тройные диаграммы относительных концентраций каждого из гидрофильных, липофильных и поверхностно-активных компонентов. Относительная концентрация DMI увеличивается от 0% у правого края диаграммы до 100% - в левом нижнем углу, как указано стрелкой. Относительная концентрация поверхностно-активного вещества, обозначенного на фиг.1-5 сокращенно буквой S, увеличивается от базовой линии диаграммы до 100% на вершине, как указано стрелкой. Относительная концентрация липофильной фазы увеличивается от 0% вдоль левого края диаграммы до 100% - в нижнем правом углу, как указано стрелкой. Линиями внутри диаграммы обозначен 10%-ный прирост от 0% в каждом углу до 100% в соответствующем верхнем положении.
Таким образом, теоретический состав, включающий 50% липофильной фазы и 50% DMI, изображается на диаграмме в виде точки посередине базовой линии.
Относительные соотношения главных компонентов наполнителя для предпочтительных составов по настоящему изобретению лежат внутри областей а и b, отмеченных, соответственно, линиями А и В на фиг.1; областей с, d' и d'', отмеченных, соответственно, линиями С, D' и D'' на фиг.2; области е, отмеченной линией Е на фиг.3; области f, отмеченной линией F на фиг.4, и области g, отмеченной линией G на фиг.5.
На фиг.1 и 2 Miglyol 812 обозначен сокращенно буквой М. На фиг.3 и 4 глицерид кукурузного масла обозначен сокращенно буквой CG. На фиг.5 Labrafil 2125 CS обозначен сокращенно буквой L.
Измерение размеров частиц проводят при 20°С при разведении 60 мкл состава в 1 мл воды методом корреляционной фотонной спектроскопии, используя, например, Malvern ZetaSizer №3 от Malvern Instruments.
Примеры 3-9
Последующие составы, содержащие циклоспорин А, готовят, используя Miglyol 812. Этанол в составах из примеров 3 и 4 присутствует в количестве 10% по весу.
| Пример | 3 | 4 |
| Cremophor RH 40 | 48 | 40 |
| Miglyol 812 | 24 | 32 |
| DMI | 8 | 8 |
| Этанол абс. | 10 | 10 |
| Ciclosporin | 10 | 10 |
Для составов 3 и 4 не наблюдается никакого разделения фаз, составы прозрачны. При разведении водой в отношении 1:1 и 1:10 по объему, состав из примера 3 остается прозрачным. Состав из примера 4 опалесцирует при разведении водой в отношении 1:1 и 1:10 (1 объемная часть состава, 10 объемных частей воды). На фиг.1 изображены тройные диаграммы для составов 3 (область а) и 4 (область b).
| Пример | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| Cremophor RH 40 | 36 | 36 | 45 | 54 | 54 |
| Miglyol 812 | 27 | 18 | 18 | 18 | 9 |
| DMI | 27 | 36 | 27 | 18 | 27 |
| Ciclosporin | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
Ни для одного из составов 5-9 не наблюдается никакого разделения фаз, составы прозрачны. При разведении водой в отношении 1:1 и 1:10 по объему, составы из примеров 5-9 остаются прозрачными. На фиг.2 изображены тройные диаграммы для каждого из составов 5-9 (области с, d' и d'').
Примеры 10-17
Составы, содержащие циклоспорин А, в примерах 10-17 готовят, используя глицерид кукурузного масла. Этанол в составах из примеров 10 и 11 присутствует в количестве 10% по весу.
| Пример | 10 | 11 |
| Cremophor RH 40 | 40 | 32 |
| Глицерид кукурузного масла | 32 | 40 |
| DMI | 8 | 8 |
| Этанол абс. | 10 | 10 |
| Ciclosporin | 10 | 10 |
Для составов 10 и 11 не наблюдается никакого разделения фаз, составы прозрачны. При разведении водой в отношении 1:1 и 1:10 по объему, составы из примеров 10 и 11 остаются прозрачными (1 часть состава, 10 частей воды). На фиг.3 изображены тройные диаграммы для составов 10 и 11 (область е).
| Пример | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 |
| Cremophor RH 40 | 27 | 45 | 36 | 45 | 45 | 36 |
| Глицерид кукурузного масла | 18 | 18 | 27 | 27 | 36 | 36 |
| DMI | 45 | 27 | 27 | 18 | 9 | 18 |
| Ciclosporin | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
Ни для одного из составов 12-17 не наблюдается никакого разделения фаз, составы прозрачны. При разведении водой в отношении 1:10 по объему (1 часть состава, 10 частей воды) составы из примеров 12-17 остаются прозрачными. При разведении водой в отношении 1:1 составов из примеров 12-15 и 17 остаются прозрачными, а в составе из примера 19 появляется опалеспенция.
На фиг.4 изображены тройные диаграммы составов 12-17 (область f).
Примеры 18 и 19
Составы, содержащие циклоспорин А, в примерах 18 и 19 готовят, используя в качестве липофильной фазы Labrafil 2125 CS.
| Пример | 18 | 19 |
| Cremophor RH 40 | 27 | 45 |
| Labrafil 2125 CS | 18 | 18 |
| DMI | 45 | 27 |
| Ciclosporin | 10 | 10 |
Для составов 18 и 19 не наблюдается никакого разделения фаз, составы прозрачны. При разведении водой в отношении 1:1 и 1:10 (1 часть состава, 10 частей воды по объему) состав из примера 19 остается прозрачным. При разведении водой в отношении 1:1 и 1:10 состава из примера 18 появляется опалеспенция. На фиг.5 изображена тройная диаграмма для состава 19 (область g).
Для составов 3-19 проводят измерение распределения частиц по размерам. Во всех составах максимальный размер частиц составляет менее 70 нм. Z-среднее значение размера частиц лежит в интервале от 22,0 до 32,6 нм. Значение индекса полидисперсности лежит в интервале от 0,076 до 1,164.
Примеры 20-24
Микроэмульсионные предконцентраты готовят, используя этилацетат в качестве гидрофильной фазы. Для образования эмульсии составы разводят водой в отношении 1:1, а также добавляя 10 частей воды на 1 часть состава.
| Пример | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 |
| Cremophor RH 40 | 40 | 45 | 45 | 54 | 48 |
| Глицерид кукурузного масла | 24 | 27 | |||
| Labrafil M2125 CS | 27 | ||||
| Miglyol 812 | 18 | 24 | |||
| Этилацетат | 16 | 18 | 18 | 18 | 18 |
| Этанол | 10 | 10 | |||
| Ciclosporin A | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| Разведение водой | |||||
| 1:1 | прозр. | прозр. | прозр. | прозр. | прозр. |
| 1:10 | прозр. | прозр. | прозр. | прозр. | прозр. |
| Z-средняя величина размера капель | 26,9 нм | 23,7 нм | 29,3 нм | 27,1 нм | 33,2 нм |
| Полидисперсность | 0,08 | 0,089 | 0,110 | 0,152 | 0,111 |
По данным визуального наблюдения каждый из составов 21-24 после разведения образует прозрачную и стабильную микроэмульсию.
Хранение
Неразбавленные составы из примеров 1-24 остаются стабильными, то есть не наблюдается никакого осаждения или кристаллизации по меньшей мере в течение одного месяца хранения при комнатной температуре. По истечении 2 месяцев хранения при комнатной температуре составы из примеров 5, 6, 7, 12 и 18 остаются прозрачными.
Примеры 25-27
Микроэмульсионные предконцентраты готовят и хранят при комнатной температуре в течение 12 месяцев:
Пример 25
| Количество в вес. % | |
| Cremophor RH 40 | 24 |
| Глицерид кукурузного масла | 48 |
| DMI | 8 |
| Этанол абс. | 10 |
| Циклоспорин А | 10 |
По истечении 12 месяцев хранения не наблюдается никакого осаждения или кристаллизации.
Пример 26
| Количество в вес. % | |
| Cremophor RH 40 | 27 |
| Глицерид кукурузного масла | 54 |
| DMI | 9 |
| Циклоспорин А | 10 |
По истечении 12 месяцев хранения не наблюдается никакого осаждения или кристаллизации.
Пример 27
| Количество в вес. % | |
| Cremophor RH 40 | 27 |
| Глицерид кукурузного масла | 45 |
| DMI | 18 |
| Циклоспорин А | 10 |
По истечении 12 месяцев хранения не наблюдается никакого осаждения или кристаллизации.
Циклоспорин А может быть заменен в любом из составов, описанных в примерах 1-27, другим циклоспорином или макролидом, например, рапамицином, 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицином, 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицином или соединением из примера 71 из ЕР 569337.
Примеры 28-32
Далее следует описание в примерах только составов на основе макролидов, стабилизированных кислотой.
Пример 28
Активный агент класса FK 506 или класса рапамицина, например, 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин, вводят в микроэмульсионный предконцентрат следующего состава, выраженного в весовых процентах: 2% активного агента, 2% малоновой, молочной или фамоновой кислоты, 44% Cremophor RH40, 26,4% моно-, ди-, триглицеридов кукурузного масла, 17,6% 1,2-пропиленгликоля и 10% этанола.
Тесты на стабильность по истечении 3 месяцев показали, что состав с малоновой кислотой содержал к этому времени 98% активного агента, а без малоновой кислоты - только 73%.
Примеры 29 и 30
Микроэмульсионные предконцентраты готовят, используя в качестве активного агента 40-O-(2-гидрокси)этилрапамипин в примерах 29а и 29б и рапамицин в примерах 30а и 30б. В примере 29 активный агент 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин сокращенно обозначен "активным агентом R".
Содержание интактного лекарственного средства и продукт деградации определяли методом ВЭЖХ с ошибкой измерения ±2%.
Содержание основного продукта деградации указано в скобках. Основной продукт деградации рапамицина назван секорапамицином.
Приведенные выше примеры демонстрируют, что малоновая кислота оказывает ярко выраженное стабилизирующее действие на 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин и рапамицин.
Пример 31
Состав из примера 29а смешивают с малоновой кислоты в концентрациях, лежащих в интервале между 0,05% и 5% по весу. Высокостабилизирующий эффект наблюдается с малоновой кислотой в интервале концентраций от 0,25 до 0,75% от веса состава.
Пример 32
Концентрат для инфузии готовят, используя следующий состав:
| 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин | 20 мг/мл |
| Cremophor EL | 600 мг/мл |
| лимонная кислота | 10 мг/мл |
| этанол | до 1 мл |
После хранения при 25°С в течение 4 недель измерение содержания активного ингредиента дает значение 99,6%. Данный результат демонстрирует стабилизирующее влияние лимонной кислоты на 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин.
В приведенных выше примерах 28-32 активный агент может быть заменен на 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин или на соединение 71 из ЕР 569337.
Claims (23)
1. Стабильная композиция, содержащая макролид и кислоту, где макролид введен в преконцентрат микроэмульсии или преконцентрат эмульсии, отличающаяся тем, что макролидом является
(i) рапамицин или его производное;
(ii) 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин или
(iii) {[1E-(1R,3R,4R)]1R,4S,5R,6S,9R,10E,13S,15S,16R,17S,19S,20S}-9-этил-6,16,20-тригидрокси-4-[2-(4-гидрокси-3-метокси-циклогексил)-1-метилвинил]-15,17-диметокси-5,11,13,19-тетраметил-3-окса-22-азатрицикло[18.6.1.0(1,22)]гептакос-10-ен-2,8,21,27-тетраон,
и, что кислотой является монокарбоновая кислота, включающая одну или более гидрофильных групп; дикарбоновая кислота; или трикарбоновая кислота, в которой кислота присутствует в количестве от 0,05 до 5% от общего веса композиции и весовое отношение макролида к кислоте составляет до 20:1.
2. Композиция по п.1, в которой кислота присутствует в количестве от 0,05 до 5% от общего веса композиции.
3. Композиция по п.1 или 2, в которой весовое отношение макролида к кислоте составляет до 20:1.
4. Композиция по п.3, в которой весовое отношение макролида к кислоте составляет от 1:5 до 5:1.
5. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой соединение рапамицин или его производное является 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин.
6. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в котором кислота выбрана из малоновой, фумаровой, малеиновой, D-яблочной, L-яблочной, лимонной, аскорбиновой, янтарной, щавелевой, бензойной и молочной кислоты.
7. Композиция по п.6, в которой кислота представляет собой малоновую кислоту.
8. Композиция по любому из предыдущих пунктов, которая является фармацевтической композицией для применения
a) в качестве иммуносупрессора;
б) в качестве противовоспалительного агента;
в) в качестве антипролиферативного агента.
9. Композиция по любому из предыдущих пунктов, которая является фармацевтический композицией и предназначена для
а) лечения и профилактики отторжения трансплантантов органов и тканей;
б) для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина»;
в) для лечения и профилактики аутоиммунной болезни и воспалительных состояний;
г) для лечения множественной лекарственной устойчивости (MDR);
д) в качестве противоопухолевого агента;
е) в качестве антигрибного агента.
10. Композиция по любому из пп.1-7, которая является фармацевтической композицией для применения в лечении и/или профилактики
a) реципиентов следующих трансплантатов сердца, легкого, объединенных сердца и легкого, печени, почек, панкреатической железы, кожи или роговицы;
б) реакции трансплантат против хозяина, каковая иногда имеет место при трансплантации костного мозга;
в) воспалительных состояний с этиологией включающей аутоиммунную составляющую типа артрита;
г) артриты, ревматоидные артриты, хронического прогрессирующего артрита, деформирующего артрита;
д) ревматических заболеваний;
е) аутоиммунных гематологических расстройств, гемофилическая анемия, апластическая анемия, чистая красная клеточная анемия и идиопластическая тромбоцитопения, системная эритематозная волчанка; полихондрия, скреродермия, грануломатоз Ведженера, дерматозмикоз, хронические активные гепатиты, миастения в тяжелой форме, псориаз, синдром Стивена-Джонса, идеопатический спру, аутоиммунное воспалительное кишечное заболевание, язвенные колиты, болезнь Крона, эндокринная окулонапатия, болезнь Грейва, саркоидоз, мультисклероз, первичные билатеральные циррозы, юношеские диабеты (диабеты меллитус типа I), уевит (передний и задний), сухие кератоконъюктевиты и весенние кератоконъюктевиты, внутритканевые легочные фиброзы, прориазные артриты, гломерунефриты (с и без нефротического синдрома, идиоматического нефротического синдрома или минимального изменения нефропатии) и юношеские дерматомикозы;
ж) астма;
з) опухоли, гиперпролиферативное расстройство кожи;
и) воспаление, вызванное действием стероидов;
к) инфекция;
л) передозировка FK-506, рапамицина, новых иммуносупрессивных соединений и других макрофилин-связывающих иммуносупрессантов, или для повышения эффективности других химиотерапевтических агентов при лечении и контроле мультиустойчивых условий, мультиустойчивого рака, мультиустойчивого СПИДа.
11. Применение монокарбоновой кислоты, включающей одну или более гидрофильных групп; дикарбоновой кислоты или трикарбновой кислоты для стабилизации лактамового макролида против разрушения в композиции, где макролидом является:
(i) рапамицин или его производное;
(ii) 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин или
(iii) {[1E-(1R,3R,4R)]1R,4S,5R,6S,9R,10E,13S,15S,16R,17S,19S,20S}-9-этил-6,16,20-тригидрокси-4-[2-(4-гидрокси-3-метокси-циклогексил)-1-метилвинил]-15,17-диметокси-5,11,13,19-тетраметил-3-окса-22-азатрицикло[18.6.1.0(1,22)]гептакос-10-ен-2,8,21,27-тетраон,
включающее получение композиции посредством смешивания макролида и кислоты с получением композиции, где кислота присутствует в количестве от 0,05 до 5% от общего веса композиции и весовое отношение макролида к кислоте составляет до 20:1.
12. Применение по п.11, в котором весовое отношение лактамового макролида к кислоте составляет от 1:5 до 5:1.
13. Применение по любому из пп.11-12, в котором лактамовый макролид представляет собой аскомицин, рапамицин или его производное.
14. Применение по любому из пп.11-13, в котором кислота выбрана из малоновой, фумаровой, малеиновой, D-яблочной, L-яблочной, лимонной, аскорбиновой, янтарной, щавелевой, бензойной и молочной кислоты.
15. Применение по п.14, в котором кислота представляет собой малоновую кислоту.
16. Способ стабилизации лактамового макролида против деградации в фармацевтическом составе, отличающийся тем, что макролидом является:
(i) рапамицин или его производное;
(ii) 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин или
(iii) {[1E-(1R,3R,4R)]1R,4S,5R,6S,9R,10E,13S,15S,16R,17S,19S,20S}-9-этил-6,16,20-тригидрокси-4-[2-(4-гидрокси-3-метокси-циклогексил)-1-метилвинил]-15,17-диметокси-5,11,13,19-тетраметил-3-окса-22-азатрицикло[18.6.1.0(1,22)]гептакос-10-ен-2,8,21,27-тетраон,
и предусматривающий получение композиции посредством смешивания макролида и монокарбоновой кислоты, включающей одну или более гидрофильных групп; дикарбоновой кислоты или трикарбоновой кислоты с получением композиции, где кислота присутствует в количестве от 0,05 до 5% от общего веса композиции и весовое отношение макролида к кислоте составляет до 20:1.
17. Способ п.16, в котором весовое отношение лактамового макролида к кислоте составляет от 1:5 до 5:1.
18. Способ по любому из п.16 или 17, в котором лактамовый макролид представляет собой аскомицин, рапамицин или его производное.
19. Способ по любому из пп.16-18, в котором кислота выбрана из малоновой, фумаровой, малеиновой, D-яблочной, L-яблочной, лимонной, аскорбиновой, янтарной, щавелевой, бензойной и молочной кислоты.
20. Способ по п.19, в которой кислота представляет собой малоновую кислоту.
21. Применение по любому из пп.11-15 или способ по любому из пп.16-20, где композиция является фармацевтической композицией для применения
а) в качестве иммуносупрессора,
б) в качестве противовоспалительного агента;
в) в качестве антипролиферативного агента.
22. Применение по любому из пп.11-15 или способ по любому из пп.16-20, где композиция является фармацевтический композицией и предназначена для
а) лечения и профилактики отторжения трансплантантов органов и тканей;
б) для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина»;
в) для лечения и профилактики аутоиммунной болезни н воспалительных состояний;
г) для лечения множественной лекарственной устойчивости (MDR);
д) в качестве противоопухолевого агента;
е) в качестве антигрибного агента.
23. Применение по любому из пп.11-15 или способ по любому из пп.16-20, где композиция которая является фармацевтической композицией для применения в лечении и/или профилактики
а) реципиентов следующих трансплантатов сердца, легкого, объединенных сердца и легкого, печени, почек, панкреатической железы, кожи или роговицы;
б) реакции трансплантат против хозяина, каковая иногда имеет место при трансплантации костного мозга;
в) воспалительных состояний с этиологией включающей аутоиммунную составляющую типа артрита;
г) артриты, ревматоидные артриты, хронические прогрессирующие артриты. деформирующего артрита;
д) ревматических заболеваний;
е) аутоиммунных гематологических расстройств, гемофилическая анемия, апластическая анемия, чистая красная клеточная анемия и идиопластическая тромбоцитопения, системная эритематозная волчанка; полиходрия, скреродома, грануломатоз Ведженера, дерматозмикози, хронические активные гепатиты, миастения в тяжелой форме, псориаз, синдром Стивена-Джонса, идеопатический спру, аутоиммунное воспалительное кишечное заболевание, язвенные колиты, болезнь Крона, эндокринная окулопатия, болезнь Грейва, саркоидоз, мультисклероз, первичные билатеральные циррозы, юношеские диабеты (диабеты меллитус типа I), уевнт (передний и задний), сухие кератоконъюктевиты и весенние кератоконъюктевиты, внутритканевые легочные фиброзы, прориазные артриты, гломерунефриты (с и без нефротического синдрома, идиоматического нефротического синдрома или минимального изменения нефропатии) и юношеские дерматомикозы;
ж) астма;
з) опухоли, гиперпролиферативное расстройство кожи;
и) воспаление, вызванное действием стероидов;
к) инфекция;
л) передозировка FK-506, рапамицина, новых иммуносупрессивных соединений и других макрофилин-связывающих иммуносупрессантов, или для повышения эффективности других химиотерапевтических агентов при лечении и контроле мультиустойчивых условий, мультиустойчивого рака, мультиустойчивого СПИДа.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9421613.2 | 1994-10-26 | ||
| GB9421613A GB9421613D0 (en) | 1994-10-26 | 1994-10-26 | Organic compounds |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU97108136A Division RU2181054C2 (ru) | 1994-11-02 | 1995-10-25 | Микроэмульсионный предконцентрат |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2001121679A RU2001121679A (ru) | 2003-09-20 |
| RU2292887C2 true RU2292887C2 (ru) | 2007-02-10 |
Family
ID=10763458
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001121679/15A RU2292887C2 (ru) | 1994-10-26 | 1995-10-25 | Фармацевтический состав, применение карбоновой кислоты для стабилизации макролида в этом составе и способ стабилизации макролида |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| CY (1) | CY2213B1 (ru) |
| GB (1) | GB9421613D0 (ru) |
| NZ (1) | NZ331835A (ru) |
| PL (1) | PL184766B1 (ru) |
| RU (1) | RU2292887C2 (ru) |
| ZA (1) | ZA959081B (ru) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11357805B2 (en) | 2018-07-27 | 2022-06-14 | Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. | Compositions and methods for treating the eye |
| RU2795913C2 (ru) * | 2019-11-19 | 2023-05-15 | Джонсон Энд Джонсон Серджикл Вижн, Инк. | Композиции и способы лечения глаз |
| US11806327B2 (en) | 2018-07-27 | 2023-11-07 | Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. | Compositions and methods for treating the eye |
| US11878042B2 (en) | 2018-07-27 | 2024-01-23 | Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. | Compositions and methods for treating the eye |
| US11878041B2 (en) | 2018-07-27 | 2024-01-23 | Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. | Compositions and methods for treating the eye |
| US11931331B2 (en) | 2018-07-27 | 2024-03-19 | Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. | Compositions and methods for treating the eye |
| US11969454B2 (en) | 2019-11-19 | 2024-04-30 | Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. | Compositions and methods for treating the eye |
| US11969451B2 (en) | 2019-11-19 | 2024-04-30 | Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. | Compositions and methods for treating the eye |
| US12377042B2 (en) | 2018-07-27 | 2025-08-05 | Kenvue Brands Llc | Botanical and bacterial extracts displaying retinol-like activity |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0569337A1 (en) * | 1992-05-07 | 1993-11-10 | Sandoz Ltd. | Heteroatoms-containing tricyclic compounds |
| WO1994005312A1 (en) * | 1992-09-07 | 1994-03-17 | Galena, A.S. | Medical preparations containing n-methylated cyclic undecapeptides |
| EP0589843A1 (en) * | 1992-09-25 | 1994-03-30 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
-
1994
- 1994-10-26 GB GB9421613A patent/GB9421613D0/en active Pending
-
1995
- 1995-10-25 PL PL95347874A patent/PL184766B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 NZ NZ331835A patent/NZ331835A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 RU RU2001121679/15A patent/RU2292887C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-10-26 ZA ZA959081A patent/ZA959081B/xx unknown
-
2000
- 2000-12-01 CY CY0000069A patent/CY2213B1/xx unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0569337A1 (en) * | 1992-05-07 | 1993-11-10 | Sandoz Ltd. | Heteroatoms-containing tricyclic compounds |
| WO1994005312A1 (en) * | 1992-09-07 | 1994-03-17 | Galena, A.S. | Medical preparations containing n-methylated cyclic undecapeptides |
| EP0589843A1 (en) * | 1992-09-25 | 1994-03-30 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993, ч.2, с.206-207. * |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11357805B2 (en) | 2018-07-27 | 2022-06-14 | Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. | Compositions and methods for treating the eye |
| US11806327B2 (en) | 2018-07-27 | 2023-11-07 | Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. | Compositions and methods for treating the eye |
| US11878042B2 (en) | 2018-07-27 | 2024-01-23 | Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. | Compositions and methods for treating the eye |
| US11878041B2 (en) | 2018-07-27 | 2024-01-23 | Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. | Compositions and methods for treating the eye |
| US11931331B2 (en) | 2018-07-27 | 2024-03-19 | Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. | Compositions and methods for treating the eye |
| US12377042B2 (en) | 2018-07-27 | 2025-08-05 | Kenvue Brands Llc | Botanical and bacterial extracts displaying retinol-like activity |
| RU2795913C2 (ru) * | 2019-11-19 | 2023-05-15 | Джонсон Энд Джонсон Серджикл Вижн, Инк. | Композиции и способы лечения глаз |
| RU2802625C2 (ru) * | 2019-11-19 | 2023-08-30 | Джонсон Энд Джонсон Серджикл Вижн, Инк. | Композиции и способы лечения глаз |
| US11969454B2 (en) | 2019-11-19 | 2024-04-30 | Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. | Compositions and methods for treating the eye |
| US11969451B2 (en) | 2019-11-19 | 2024-04-30 | Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. | Compositions and methods for treating the eye |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB9421613D0 (en) | 1994-12-14 |
| ZA959081B (en) | 1997-04-29 |
| PL184766B1 (pl) | 2002-12-31 |
| CY2213B1 (en) | 2002-11-08 |
| NZ331835A (en) | 2000-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0787011B1 (en) | microemulsion preconcentrate comprising a macrolide | |
| US7025975B2 (en) | Galenical formulations | |
| EP1059913B1 (en) | Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide | |
| US20110152201A1 (en) | Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide | |
| US20070208075A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| GB2278780A (en) | Macrolide antibiotic emulsions | |
| RU2292887C2 (ru) | Фармацевтический состав, применение карбоновой кислоты для стабилизации макролида в этом составе и способ стабилизации макролида | |
| RU2181054C2 (ru) | Микроэмульсионный предконцентрат | |
| GB2315216A (en) | Microemulsion preconcentrates comprising FK 506 | |
| CA2513441A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| MXPA97002701A (en) | Microemulsion preconcentrates that contain cyclosporine or a macról | |
| HK1034038B (en) | Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide | |
| PL184711B1 (pl) | Prekoncentrat mikroemulsji |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20091026 |